CZ296276B6 - Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy - Google Patents

Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy Download PDF

Info

Publication number
CZ296276B6
CZ296276B6 CZ20032641A CZ20032641A CZ296276B6 CZ 296276 B6 CZ296276 B6 CZ 296276B6 CZ 20032641 A CZ20032641 A CZ 20032641A CZ 20032641 A CZ20032641 A CZ 20032641A CZ 296276 B6 CZ296276 B6 CZ 296276B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vaccine
idiotypic
antibody
gangliosides
tumors
Prior art date
Application number
CZ20032641A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032641A3 (cs
Inventor
Molina@Luis Enrique Fernández
López@Ana Maria Vázquez
Rodriguez@Rolando Pérez
González@Alexis Pérez
Pérez@Adriana Carr
Rodríguez@Yildian Díaz
Fernández@Mauro A. Alfonso
Original Assignee
Centro De Inmunologia Molecular
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro De Inmunologia Molecular filed Critical Centro De Inmunologia Molecular
Publication of CZ20032641A3 publication Critical patent/CZ20032641A3/cs
Publication of CZ296276B6 publication Critical patent/CZ296276B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Predkládaný vynález souvisí s oborem imunologie azejména s imunoterapeutickými kombinacemi, pouzívanými pro kontrolu rustu anebo bunecné proliferaceu nádoru. Pomocí predkládaného vynálezu je pozorován terapeutický úcinek proti nádorum, kombinací idiotypových vakcín, jejichz základ aktivity je antigangliosidová protilátka (Ab1), s idiotypovými vakcínami, jejichz základ aktivity je antiidiotypováprotilátka (Ab2) získaná proti antigangliosidové protilátce nebo vakcíny, jejichz základ aktivity je jeden nebo více gangliosidu. Kombinace techto vakcín jsou popsány, ze zpusobují synergický terapeutický úcinek proti nádorum. Zminované kombinace mohou být aplikovány pacientum, kterí jsou v ruznýchklinických stavech nádoru, které exprimují gangliosidy.

Description

(57) Anotace:
Předkládaný vynález souvisí s oborem imunologie a zejména s imunoterapeutickými kombinacemi, používanými pro kontrolu růstu anebo buněčné proliferace u nádorů. Pomocí předkládaného vynálezu je pozorován terapeutický účinek proti nádorům, kombinací idiotypových vakcín, jejichž základ aktivity je antigangliosidová protilátka (Abl), s idiotypovými vakcínami, jejichž základ aktivity je antiidiotypová protilátka (Ab2) získaná proti antigangliosidové protilátce nebo vakcíny, jejichž základ aktivity je jeden nebo více gangliosidů. Kombinace těchto vakcín jsou popsány, že způsobují synergický terapeutický účinek proti nádorům. Zmiňované kombinace mohou být aplikovány pacientům, kteří jsou v různých klinických stavech nádorů, které exprimují gangliosidy.
Imunoterapeutické kombinace pro léčbu nádorů, nadměrně exprimujících gangliosidy
Oblast techniky
Tento vynález souvisí s lidskou medicínou a zejména s terapeutickými vakcínami, které indukují imunitní odpověď k nádorům, které nadměrně exprimují gangliosidy.
Dosavadní stav techniky
Gangliosidy jsou složky plazmatických membrán většiny savčích buněk. I když jsou tyto glykosfíngolipidy exprimovány v normálních tkáních, jsou velmi atraktivními cíly pro imunoterapii, díky expresním profilům během maligní transformace buněk (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985:2405-2414; Irie, R. F., et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C. A. K., and Larrick, J. W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, pp. 75-94). Charakter sacharidů gangliosidů, společně se skutečnosti, že jsou vlastní antigeny, z nich vytváří velmi málo imunogenní molekuly. Pro zvýšení imunogenity těchto antigenů bylo použito několik strategií. Jsou založeny na prezentaci gangliosidů imunitnímu systému v různém molekulovém prostředí. Jednou z těchto strategií bylo použití konjugovaných vakcín, ve kterých je sacharidový antigen kovalentně připojen k proteinovému nosiči, kde nosič je velmi imunogenní pro T buňky. Toto umožňuje získat silnou a dlouho trvající protilátkovou imunitní odpověď. Použitím tohoto postupu je možné zvýšit IgG protilátky proti takovým gangliosidům, ačkoliv titry proti reimunizacím byly menší ve srovnání s těmi, získanými klasickou imunitní odezvou proti antigenům, nezávislým na thymu (Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994:197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995:2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997:10-19).
Bylo publikováno, že nové složení vakcín indukuje imunitní odezvu proti N-acetylovaným a N-glykolylovaným gangliosidům. Tyto vakcíny jsou založeny na hydrofobním spojení mezi gangliosidy a proteoliposomy velmi malé velikosti (very smáli size proteoliposomes - VSSP), získaných ze seskupení proteinového komplexu vnější membrány (Outer Membrane Protein Complex - OMPC) z Neisseria meningitidis, Gram-negativní bakterie, s gangliosidy (gangliosidy / VSSP) (Estévez F. et al. Vaccine 18; 1999:190-197; Patenty US 5 788 985 a US 6 149 921). Vakcíny složené zGM3 gangliosidů / VSSP nebo (NeuGcGM3) gangliosidů/VSSP zvýšily vysoký titr IgM a IgG protilátek specifických proti GM3 a NeuGcGM3.
Jinak řečeno, vakcinace GM3 / VSSP zvýšila přežívání myší, nesoucích melanom B16, snížila také objemy nádoru a zvýšila míru nepřijetí subkutánní transplantace nádoru (Alonso et al. Int. J. Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, v tisku).
Teorie idiotypové sítě navržená Jemem 1974 (Jeme, N. K. Ann. Immunol. 125C; 1974:373-389), ukázala imunitní systém jako síť protilátek s komplexním interakčním vzorem mezi jimi a několika přirozenými antigeny, jejichž interakce se uskutečňují přes variabilní oblasti nebo idiotypy (Id) a propojením idiotyp-antiidiotyp, čímž je regulován imunitní systém. Jerneho teorie podporuje nové strategie pro aktivní imunoterapii rakoviny (AI - active immunotherapy), založenou na použití antiidiotypových vakcín. Vakcinace je provedena protilátkou (Abl), která rozpoznává s nádorem spojený antigen, což indukuje anti-idiotypové protilátky (Ab2). Tyto anti-idiotypové protilátky napodobují nominální antigen a následně vytváří anti-antiidiotypové protilátky (Ab3) proti antigenů spojeného s nádorem (Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995:183-186). Na druhé straně, byla publikována indukce imunitní odezvy proti antigenům spojených s nádorem po vakcinaci anti-Id protilátek (Ab2) (Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986:1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987:3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 139; 1987:1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 141; 1988:1398 -1403; Herlyn, D. et al. Intem. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm.
-1 CZ 296276 B6
Immunother. Cancer; 1990:351-359; Herlyn, D. et al. In vivo 5; 1991:615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992:27-32; Mittelman, A. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89; 1992:466470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994:4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res. 54; 1994:415 421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994:389-396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995:95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995:1525-1530; Foon, KA. et al. Clinc. Cancer Res. 1; 1995:1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995:159-166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995:167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996:65-76).
Další možnost, týkající se použití Ab2 protilátek a zvýšení imunogenity sacharidových zbytků, zahrnuje možnost, že takové sacharidové epitopy mohou být reprezentovány proteinovými epitopy na molekule protilátky. Ve skutečnosti bylo mnoho z těchto anti-Id protilátek získáno; napodobují gangliosidy, vysoce exprimované v nádorových buňkách jako GM3, GD3 a GD2 (Yamamoto, S et al. J. Nati. Cancer Inst. 82; 1990:1757-1760; Chapman, P. B. et al. J. Clin. Invest 88; 1991:186-192; Cheung N-KV, et al. Int. J Cancer 54; 1993:499-505; Saleh MN. et al. J Immunol 151; 1993:3390-3398; SenG. etal. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
Slibných výsledků bylo dosaženo z klinických pokusů u pacientů s rakovinou, použitím Ab2 protilátek současně s BCG nebo QS21, jako adjuvans (McCaffery M. et al. Clin Cancer Res 2; 1996: 679-686.; Foon KA. et al. Clin Cancer Res. 4; 1998:1117-1124).
V oboru je známa monoklonální protilátka P3 (depoziční číslo ECACC 94113026), která specificky rozpoznává kyselinu sialovou vmonosialo- a disialogangliosidech, obsahujících N-glykolyl. Tato Mab Abl rozpoznává antigeny na lidských nádorech a melanomech prsu (Patent US 5 788 985; Vázquez AM. et al. Hybridoma 14; 1995:551-556; Mořeno E. et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. et al. Cancer Res 56; 1996:5165-5171; Carr, A. etal. Hybridoma 19 (3); 2000:241-247).
Anti-idiotypová protilátka 1E10 (Ab2 MAb 1E10) (depoziční číslo ECACC 97112901), získaná imunizací MAb P3 je protilátka typu gama (bez vnitřního obrazu). Ab2MAb 1E10 ukázala protinádorový účinek na rostoucí nádory prsu a melanomy (Patent US 6 063 379; Vázquez et al. Hybridoma 14; 1995:183-186; Vázquez et al. Oncology Reports 7; 2000:751-756).
V oboru neexistují důkazy o použití kombinace mezi vakcínami, zahrnujícími gangliosidy a farmaceutickými směsmi, zahrnujícími protilátky, proti gangliosidům (Abl) nebo anti-idiotypové protilátky (Ab2), jmenovitě idiotypové vakcíny; ani použití kombinací idiotypové vakcíny Abl s idiotypovou vakcínou Ab2.
Předkládaný vynález popisuje použití všech možných popsaných kombinací vakcín, za účelem zesílit účinek, který každá z nich odděleně vytváří.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje farmaceutickou směs nebo kombinace farmaceutických směsí, užitečných pro imunoterapii rakoviny, zejména pro nádory, které nadměrně exprimují gangliosidy a která zahrnuje alespoň dvě z následujících sloučenin:
(A) Idiotypová vakcína zahrnující protilátku proti gangliosidu (Abl);
(B) Idiotypová vakcína zahrnující antiidiotypovou protilátku (Ab2) proti protilátce proti gangliosidu; a (C) Vakcína zahrnující gangliosid.
Farmaceutická směs nebo kombinace farmaceutických směsí mohou mít A plus B nebo A plus C nebo B plus C.
-2CZ 296276 B6
Výhodné je farmaceutická směs nebo kombinace farmaceutických směsí, kde A může být idiotypová vakcína zahrnující myší MAb P3 sdepozičním číslem ECACC 94113026; a kde B může být idiotypová vakcína zahrnující myší antiidiotypovou protilátku IE10 s depozičním číslem ECACC 97112901 a kde C může být vakcína zahrnující N-glykolyl GM3 (NeuGcGM3) nebo N-acetyl GM3 (NeuAcGM3) gangliosidy.
V předkládaném vynálezu mohou být A plus B nebo A plus C nebo B plus C podávány současně nebo alternativním způsobem. Směsi vynálezu mohou být užitečné při léčbě rakoviny, zejména takové, při které dochází k nadměrné expresi gangliosidů, stejně jako rakoviny plic, prsu, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou odvozeny z neuroektodermní tkáně.
Předkládaný vynález také popisuje schéma pro podávání farmaceutických směsí nebo kombinace farmaceutických směsí léčenému živočichu.
V předkládaném vynálezu je také popsán způsob, který zahrnuje podávání farmaceutické směsi nebo kombinace farmaceutických směsí živočichu, popsaný dříve pro prevenci nebo léčbu nádorů prsu, plic, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou neuroektodermního původu.
1. Příprava vakcíny zahrnující gangliosidy:
Vakcíny zahrnující gangliosidy jsou získány podle přesného popisu v Estevez a kol ve Vaccine 18, 1999: 190-197 a v patentech US 5 788 985 a US 6 149 921). Proteoliposomy s velmi malou velikostí (VSSP) jsou získány ze seskupení s proteinovým komplexem vnější membrány (OMPC) z Gram-negativní bakterie, kmene Neisseria meningitidis, se syntetickými nebo přírodními gangliosidy v nich inkorporovaných (VSSP-G). Gangliosidy mohou být (NeuGcGM3), GD3 nebo (NeuAcGM3).
2. Příprava idiotypových vakcín:
Farmaceutické směsi jsou získány podle specifikací patentů US 5 817 513 a US 6 063 379. Vakcína zahrnuje myší monoklonální protilátky proti gangliosidům, takové jako MAb P3 nebo myší anti-idiotypové monoklonální protilátky, takové jako Mab 1E10, které rozpoznávají monoklonální protilátky proti gangliosidům.
3. Imunoterapeutické kombinace, které zesilují imunitní odezvu a protinádorový účinek gangliosidových vakcín a idiotypových vakcín ve zvířecích modelech:
Zmiňované postupy mohou být použity v myších nebo v jakýchkoliv jiných druzích savců. Složkami kombinace jsou gangliosidová vakcína a idiotypová vakcína; tyto mohou být kombinovány různými způsoby.
V jedné kombinaci, mohou být zvířata imunizována 3 až 10 dávkami v rozmezí od 25 pg do 1 mg myší monoklonální protilátky proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou zvířata mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 pg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
V jiné kombinaci, mohou být zvířata imunizována 3 až 10 dávkami v rozmezí od 25 pg do 1 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou zvířata mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 pg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14dní.
Oba typy vakcín se mohou podávat současně nebo střídavě. Vakcíny mohou být vytvořeny jako oddělené produkty nebo jako vakcínová směs, kdy jsou podávány současně. Jsou-li vakcíny
-3CZ 296276 B6 podávány střídavě, intervaly mezi každým typem vakcíny mohou být 3 až 7 dní. Vakcíny jsou podávány v adjuvans, které může být hydroxid hlinitý (62,5 pg až 2,5 mg), Montanide ISA 51 (0,1 až 1,2 ml/dávky), nebo jakékoliv jiné vhodné adjuvans. Celkový objem každé dávky může být 10 pl až 2 ml.
Vakcíny zahrnující gangliosidy mohou být podávány intradermálně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intramukosně, nebo jejich kombinacemi. Stejné podávači způsoby mohou být použity pro vakcíny zahrnující protilátky.
Imunoterapeutické kombinace zvyšují protilátkovou imunitní odezvu stejně jako buněčnou imunitní odezvu v léčených zvířatech.
Čas objevení se lokálních nádorů, objemu nádoru a přežívání léčených subjektů je porovnáván se stejnými parametry pro kontrolní skupinu, za účelem vyhodnotit účinnost imunoterapeutických kombinací. Porovnáním těchto parametrů mezi léčenými a kontrolními skupinami lze pozorovat kratší čas objevení se lokálních nádorů, zmenšení objemu nádoru a zvýšení přežívání ve skupině, která je léčena terapeutickými kombinacemi předkládaného vynálezu. Kontrolní skupiny nejsou pouze ta zvířata, která byla léčena adjuvans, ale také ty skupiny, které byly léčeny pouze jednou vakcínou, místo jejich kombinacemi.
4. Imunoterapeutické kombinace, které zesilují imunitní odezvu a protinádorový účinek gangliosidových vakcín a idiotypových vakcín u lidských pacientů:
Dříve zmíněný postup může být také aplikován pacientům s rakovinou v různých klinických stádiích. Zejména těch nádorů, které nadměrně exprimují gangliosidy, stejně jako nádory plic, prsu, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou odvozeny z neuroektodermní tkáně.
V jedné kombinaci, mohou být pacienti imunizováni 3 až 10 dávkami v rozmezí od 0,1 mg do 5 mg myší monoklonální protilátky proti gangliosidu; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou pacienti mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 pg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
V druhé kombinaci, mohou být pacienti imunizováni 3 až 10 dávkami v rozmezí od 0,1 mg do 5 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou pacienti mezi 4 až 6 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 pg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14dní.
V třetí kombinaci mohou být pacienti imunizováni myší monoklonální protilátkou proti gangliosidu; dávky, frekvence a intervaly mohou být jako ty, popsané dříve. Během této periody dostanou pacienti mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 0,1 až 2 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům.
Oba typy vakcín se mohou podávat současně nebo střídavě. Vakcíny mohou být vytvořeny jako oddělené produkty nebo jako vakcínová směs, kdy jsou podávány současně. Jsou-li vakcíny podávány střídavě, intervaly mezi každým typem vakcíny mohou být 3 až 7 dní. Vakcíny jsou podávány v adjuvans, které může být hydroxid hlinitý (1 až 5 mg/dávky), Montanide ISA 51 (0,6 až 1,2 ml/dávky), nebo jakékoliv jiné vhodné adjuvans. Celkový objem každé dávky může být 10 pl až 2 ml.
Vakcíny zahrnující gangliosidy mohou být podávány intradermálně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intramukosně, nebo jejich kombinacemi. Stejné podávači způsoby mohou být použity pro vakcíny zahrnující protilátky.
-4CZ 296276 B6
Během vakcinace jsou monitorovány některé biochemické parametry a titr protilátek, měřením v krvi. Frekvence může být 1 týden až 3 měsíce. Buněčná imunita je studována použitím lymfocytů z pacientů. Extrakce jsou prováděny s frekvencí, která se pohybuje od jednoho týdne do tří měsíců.
Nakonec jsou pacienti re-imunizováni oběma vakcínami o dříve zmíněných koncentracích; intervaly mezi dávkami mohou být 1 až 6 měsíců. Mohou být podávány současně nebo ne a během 1 až 2 let.
Předkládané vakcinační schéma indukuje v pacientech zvýšenou protilátkovou a buněčnou imunitní odezvu a proto snižuje nádorovou zátěž.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aktivace anti-idiotypových T2 a anti- anti-idiotypových T3 buněk v syngenním modelu, indukované imunizací myší MAB P3.
Samičí Balb/c nahé myši stejného genetického základu, 6 až 8 týdnů staré, byly subkutánně imunizovány 100 pg myší MAb P3 (anti-N-glykolylovaný gangliosidu, depozitní číslo ECACC 94113026; Vázquez et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Mořeno et al. Glycobiology 8; 1998; 695-705) a kompletním Freundovým adjuvans (CFA). Za sedm dní byly myši re-imunizovány 50 pg protilátky v nekompletním Freundově adjuvans (IFA). V 10 dní byly odebrány drénující lymfatické uzliny a protlačením přes injekční stříkačku byly získány lymfocyty. Buněčná suspenze byla použita v experimentech buněčné proliferace, která byla měřena inkorporací 3H-thymidinu. Proliferace lymfocytů in vitro byla měřena kultivací suspenze lymfocytů v přítomnosti zvyšujících se koncentrací (25 až 150mg/ml) myší MAb P3 a její Ab2 MAb 1E10 (Depoziční číslo ECACC 97112901). Jako kontrol bylo použito izotypově shodných myších MAb. Stimulační indexy rovné nebo vyšší než 3 byly pokládány jako pozitivní. Lymfocyty získané po imunizaci Balb/c myší P3 MAb specificky proliferovaly v přítomnosti MAb a proliferace nebyla pozorována, byly-li buňky kultivovány v přítomnosti myší kontrolní MAb A3 (IgM) (Alfonso M. a kol.: Hybridoma 14; 1995: 209-216). Tato proliferace byla závislá na přítomnosti T buněk; protože nebyla získána z buněk lymfatických uzlin z P3 imunizovaných athymických nu/nu myší. Imunizace myší MAb P3 nejenže indukovala proliferaci T buněk proti idiotypu této Abl MAb (T2), ale také indukovala proliferaci anti-antiidiotypových T buněk (T3) specifických pro myší Ab2 MAb 1E10 (lgGl), a ne proti Mab C5 stejného izotypu (IgGl) (Obrázek 1).
Příklad 2
Aktivace anti-idiotypové (T2) a anti-anti-idiotypové (T3) indukované imunizaci chimémí protilátkou P3.
Chimérní protilátka P3, jejíž aminokyselinová sekvence jejích variabilních oblastí těžkého řetězce (VH) je ukázána Obrázku 8 a aminokyselinová sekvence jejích variabilních oblastí lehkého řetězce (VL) je ukázána na Obrázku 9, byla použita pro imunizaci samičích Balb/c myší, 6 až 8 týdnů starých. Pro první subkutánní dávku bylo použito 100 pg protilátky, emulgované v ACF. O sedm dnů později byla zvířata re-imunizována 50 pg protilátky emulgované v AIF. V 10 den byly odebrány drénující lymfatické uzliny (LN) a schopnost lymfoproliferace u LN buněk byla analyzována inkubací v přítomnosti myších a chimemích variant protilátek P3aAb2 1E10, jejichž sekvence variabilních oblastí jsou ukázány na Obrázcích 13 (těžký řetězec) a 14 (lehký řetězec). C5 myší MAb a její chimérní varianta byly použity jako izotypově+ shodné kontroly (Patentová žádost WO 97/33916 Al). Lymfocyty z myší, imunizovaných chimémí protilátkou P3, se specificky proliferovaly, když byly kultivovány v přítomnosti této protilátky nebo této
-5CZ 296276 B6 chiméry 1E10 MAb, a také, když byly kultivovány vpřítomnosti myších variant těchto protilátek. Specifita proliferace byla demonstrována použitím izotypově shodných kontrolních MAbs. Chimerní P3 MAb tedy udržuje schopnost myší varianty indukovat specifickou proliferaci antiidiotypových a anti-antiidiotypových T buněk (Obrázek 2).
Příklad 3
Zesílení protinádorového účinku GM3-VSSP/Montanid ISA 51 vakcíny pomocí její kombinace s vakcínou tvořenou myší MAb 1 El0 adsorbovanou vhydroxidu hlinitém.
Skupina 6 až 8 týdnů starých C57BL/6 samičích myší byla subkutánně imunizována ve dnech 0, 14, 28 a 42 50 pg of myší 1E10 MAb, adsorbované vhydroxidu hlinitém. Ve dnech 7, 21, 35 a 49 dostaly myši intramuskulámí dávky 120 pg GM3-VSSP/Montanid ISA 51. Další skupina myší byla imunizována podobným způsobem, ale imunizace začínaly vakcínovým preparátem, obsar hujícím GM3 gangliosid. Kontrolní skupiny byly odděleně imunizovány ve stejných časových intervalech a se stejným počtem dávek každé vakcíny nebo byl v těchto experimentech použit pouze fyziologický roztok pufrovaný fosfátem. V den 63, byly myši ve všech skupinách subkutánně naočkovány 10 000 buňkami myšího nádoru B16. Růst nádoru byl vyhodnocen ve všech skupinách.
Pro porovnání růstu nádoru byla použita statistická analýza dat „Smíšený přímkový vzorek“ (Mixed Lineal Pattem) mezi všemi skupinami a tou kontrolní skupinou, která dostala pouze PBS. Vakcinace samotnou 1E10 MAb neochránila myši před vyvoláním odezvy na 10 000 melanomových B16 buněk. Vakcína VSSP-GM3 způsobila zpomalení nádorového růstu (p <0,05). Kombinace vakcín GM3-VSSP a 1E10 MAb vedla ke zvýšení chránícího účinku, který byl pozorován u samotné vakcíny GM3-VSSP (p <0,05) (Obrázek 3).
Příklad 4
Imunizační rozpis pacientů s rakovinou pro gangliosidovou vakcínu NeuGc-GM3/VSSP použitím Montanid ISA 51 jako adjuvans.
S cílem prokázat bezpečnost a imunogenitu imunizace vakcínou NeuGc-GM3/VSSP použitím Montanide ISA 51 jako adjuvans (Patent US 5 788 985 a US 6 149 921), byla provedena klinická zkouška, ve které bylo touto vakcínou imunizováno 20 pacientů, s pokročilými zhoubnými melanomy, které nebyly vhodné pro žádnou jinou onkologickou specifickou léčbu.
Pacienti obdrželi 9 dávek vakcínového preparátu, obsahujícího 200 pg GM3 gangliosidu. Dávky byly podávány ve dnech 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140, a 168. Podle kritéria ošetřujícího lékaře, dostávali pacienti další dávky každý 28 den po šest měsíců, dokud nebyl dokončen jeden rok léčby.
Byly získány vzorky krve pro běžné biochemické testy a pro vyhodnocení titrů anti-NeuGcGM3 gangliosidových protilátek ve dnech 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280, a 332.
Titry protilátek byly měřeny pomocí ELISA. Ředění séra bylo byly pokládány za pozitivní, když OD hodnoty anti-gangliosidů byly rovny nebo vyšší než 0,1 (vztaženo kanti-methanol OD).
Toxicita vakcína NeuGcGM3-VSSP/Montanid ISA 51 byla sestavena z erytému, lokální bolesti, indurace v místě vpichu a horečky a toto dovolovalo klasifikaci toxicity jako slabou, stupně I/II, podle kritérií OMS.
U pacientů došlo k vyvolání titrů specifických protilátek proti NeuGcGMS (mezi 1:80 a 1:2560).
Detekovaný protilátkový izotyp zahrnoval IgG a IgM (u všech pacientů) a IgG (75 % pacientů;
Tabulka I).
-6CZ 296276 B6
U pacienta 01, který vstoupil do testu s diagnózou pokročilého zhoubného melanomu (Evolutionary Metastatic Disease, EMD), byla po dvou měsících léčby pozorována regrese a stabilizace některých kožních Iézí, s bezbarvými kruhovými okraji (halo) okolo těchto lézí, ve kterých byla prokázána přítomnost zánětlivého infiltrátu a nekrózy pomocí anatomopatologickými studiemi v biopsiích (Obrázek 4).
U pacienta 02, s diagnózou pokročilého zhoubného melanomu byla pozorována stabilizace plicní metastázové leze v pravém temeni hlavy 18 až 20 mm, během alespoň 4 měsíců (Obrázek5).
Tabulka I:
Titry protilátek proti NeuGcGMS u pacientů s pokročilým zhoubným melanomem imunizovaných NeuGcGM3/ VSSP/ Montanid ISA 51 vakcínou.
Pacienti Den IgM IgG IgA
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
Příklad 5
Imunizační schéma u pacientů s rakovinou idiotypovou vakcínou obsahující 1E10 Ab2Mab precipitát v hydroxidu hlinitém.
S cílem prokázat bezpečnost idiotypové vakcíny obsahující myší antiidiotypovou MAb 1E10 (patent US 5 817 513 a US 6 063 379) a hydroxid hlinitý jako adjuvans, byla provedena klinická zkouška s 20 pacienty s pokročilými zhoubnými melanomy, které nebyly vhodné pro žádnou jinou onkologickou specifickou léčbu.
Pacienti obdrželi 4 dávky vakcíny, sestávající z 2 mg 1E10 MAb. Byly získány vzorky krve před léčbou a 14 dní po každé imunizaci pro běžné biochemické testy a pro vyhodnocení titrů protilátek proti 1E10 MAb idiotypu a NeuGc-GM3 gangliosidu. Titry protilátek byly měřeny pomocí ELISA testu, vyhodnocující jako pozitivní hodnoty ty, které jsou rovny nebo vyšší než 0,15. Podávání vakcíny pacientům vyvolalo slabou toxicitu, klasifikovanou, podle OMS, jako stupeň I a II.
U 16 ze 17 vyhodnocovaných pacientů byly vyvolány silné IgG Ab3 protilátkové odezvy, detekovatelné po obdržení 2 nebo 3 dávek vakcíny. Analýza specifity této Ab3 ukázala přednostní rozpoznám 1E10 MAb pacientovým sérem, v porovnání s jinými izotypově shodnými kontrolními MAb, což naznačovalo indukci idiotypově-specifické složky v protilátkové odezvě k 1E10
MAb. Toto bylo potvrzeno silnou reaktivitou séra proti F(ab')2 fragmentům MAb, s průměrným titrem 1:15 000 (titry od 1:10 000 do více než 1:100 000), s malým nebo žádným rozpoznáním
-7CZ 296276 B6
F(ab')2 fragmentů kontrolních MAb, použitých jako kontroly (Obrázek 6). Protilátky vytvořené proti NeuGcGMS byly, ve většině případů, jak IgM, tak IgG, s titry 1:4000 pro IgM a 1:800 pro IgG (Obrázek 7).
V klinickém testu byl zahrnut pacient s diagnózou zhoubného melanomu a jatemích metastáz; po léčbě byla ukázána stabilizace onemocnění po 8 měsíců a pacient přežíval 15 měsíců.
Příklad 6
Kombinovaná imunizace antiidiotypovou vakcínou zahrnující Ab2 MAblElO a NeuGcGM3VSSP gangliosidovou vakcínu.
Pacient s melanomem a metastázemi, který byl jednou měsíčně podrobován operaci, obdržel po diagnóze 6 dávek idiotypové vakcíny obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého (2 mg MAb na dávku), dny 0, 14, 28, 42, 56. Během této periody byla pacientu také podávána gangliosidová vakcína, obsahující 200 pg NeuGcGM3-VSSP gangliosid a Montanid ISA 51, jako adjuvans, dny 7, 21, 35, 49, 63. Poté, co pacient obdržel toto imunizační schéma, byl znovu imunizován jednou za měsíc oběmi vakcínami současně po dva měsíce. Během periody vakcinace se neobjevily nové léze a pacientům stav byl dobrý.
Příklad 7
Rozpoznání nádorových tkání MAb 14F7.
NeuGcGM3 gangliosid je rozpoznáván MAb 14F7 (patentová přihláška WO 99/40119). Je ukázáno rozpoznání nádorových tkání protilátkou.
Formalinem fixované tkáně byly umístěny do parafinu. Histologie byla vyhodnocena v řezech barvených hematoxillin-eosinem. Tyto řezy byly barveny pomocí imunochemických technik, použitím komplexu biotin-estreptavidin- peroxidáza (Hsu, S. M. y Raine, L. 1981, J. Histochem Cytochem., 29:1349-1353). Stručně, parafin byl odstraněn a na vlhké řezy bylo působeno 3% H2O2 (v roztoku methanolu) po 30 minut, pro snížení endogenní peroxidázové aktivity. Po inkubaci s MAb 14F7 (čistou) po 1 hodinu při laboratorní teplotě, byly přidány biotinylované protimyší imunoglobuliny a streptavidin-peroxidázový komplex (Dakopatts) při laboratorní teplotě; mezi inkubačními časy byly řezy promyty roztokem, pufrovaným Tris-HCI. Reakce (POD) byla vyvolána 5 ml Tris-HCI, 0,005 ml roztoku pufru obsahujícího až 30% H2O2 a 3 mg 3-3 diaminobencidinu.
Po promytí hematoxylin-kontrastní vodou (Mayer), byly řezy pokryty balzámem a zakryty. Enzymová reakce poskytla hnědou barvu.
Čerstvé biopsie z patologických tkání byly získány jednu hodinu před operací. Všechny tkáně byly promyty fyziologickým roztokem a ihned zamraženy v kapalném dusíku a byly konzervovány mrazem při-80 °C.
Zmrzlé fragmenty byly nařezány v kryostatu Leica při -25 °C. Byla získána řada následujících 5 pm řezů, které byly vysušeny vzduchem a ihned použity nebo byly konzervovány při -20 °C, zabalené v hliníkovém papíru; poté byly řezy fixovány 4% paraformaldehydem po 20 minut.
V Tabulce lije ukázáno imunobarvení MAb 14F7 v několika lidských nádorech. Silné obarvení membrány a cytoplazmy je uspokojivé u více než 50 % nádorových buněk. Barva byla velmi intenzivní u rakovin tlustého střeva, dělohy, vaječníků, sarkomů, lymfatických uzlin a mozkových metastáz rakoviny prsu, stejně jako melanomových metastáz.
-8CZ 296276 B6
Tabulka II:
Nádor imunobarvený MAb 14F7
Nádor Imunobarveni (Pozitivní /Celkem)
Rakoviny tlustého střeva 9/9*
Rakoviny dělohy 2/2*
Rakoviny vaječniků 2/2*
Sarkomy 2/2*
Nádory prsu a metastáz! lymfatických uzlin 6/6*
Melanomové metastázy 2/2*
Více než 50 % buněk vykázalo intenzivně imunobarvenou membránu a cytoplazmu.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1: Myši Balb/c euthymické a athymické myši byly subkutánně imunizovány 100 pg myší MAb P3 v CFA, s následnou re-imunizací 50 pg MAb, emulgované v IFA. Po třech dnech, byly odebrány buňky lymfatických žláz a byl proveden test proliferace s různými koncentracemi MAbP3, A3, lE10aC5.
Obrázek 2: Myši Balb/c byly subkutánně imunizovány 100 pg chimemí protilátky P3 v CFA, s následnou re-imunizací 50 pg protilátky, emulgované v IFA. Po třech dnech, byly odebrány buňky lymfatických žláz a byl proveden test proliferace s různými koncentracemi, použitím myších a chimemích protilátek, jako kontroly.
Obrázek 3: Kinetiky růstu myšího B16 nádor u myší, imunizovaných imunoterapeutickými kombinacemi, zejména idiotypovou vakcínou zahrnující Ab2 MAblElO a GM3-VSSP gangliosidovou vakcínu, jak je detailně popsáno v Příkladu 3.
Obrázek 4: Vývoj kožních metastáz u pacienta s melanomem. Obrázky byly pořízeny před imunizací vakcínou NeuGcGMS / VSSP / ISA 51, 2 a 4 měsíce po léčbě. Jsou pozorovány bezbarvé zóny kolem některých lézí, stabilizace lézí, u jedné léze bylo pozorováno zmenšení velikosti a u jedné léze bylo detekováno zvětšení.
Obrázek 5: Vývoj plicních metastáz u pacienta s melanomem. Plicní pravý vertex pozorovaný počítačem řízenou axiální tomografií, velikost léze byla 18x20 mm před imunizací vakcínou NeuGcGMS / VSSP / ISA 51 a 4 měsíce po imunizaci byla pozorována stabilizace léze.
Obrázek 6: Rozpoznání F(ab')2 fragmentů z Ab2 MAblElO a dalších MAb se stejným izotypem sérem z pacientů, imunizovaných idiotypovou vakcínou, obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého, jako adjuvans.
Obrázek 7: Rozpoznání GM3(NeuGc) a GMS(NeuAc) gangliosidů sérem z pacientů, imunizovaných idiotypovou vakcínou, obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého, jako adjuvans.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Imunoterapeutická kombinace pro imunoterapii nádorů, které nadexprimují gangliosidy, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň dvě z následujících složek:
    (A) idiotypovou vakcínu, zahrnující myší anti-gangliosidovou protilátku (Abl);
    (B) idiotypovou vakcínu, zahrnující specifickou myší antiidiotypovou monoklonální protilátku (Ab2) proti antigangliosidové monoklonální protilátce; a (C) gangliosidovou vakcínu.
  2. 2. Imunoterapeutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že kombinace zahrnuje složky A plus B nebo A plus C nebo B plus C.
  3. 3. Imunoterapeutická kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vakcína A zahrnuje myší antigangliosidovou protilátku MAb P3 mající depozitní číslo ECACC 94 113 026.
  4. 4. Imunoterapeutická kombinace podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že vakcína B zahrnuje myší antiidiotypovou protilátku 1E10 mající depozitní číslo ECACC 97 112 901.
  5. 5. Imunoterapeutická kombinace podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že vakcína C zahrnuje NeuGcGM3 gangliosid.
  6. 6. Imunoterapeutická kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vakcína C zahrnuje NeuGcGM3 gangliosid.
  7. 7. Imunoterapeutická kombinace podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, kde složky A a B nebo A a C nebo B a C jsou určeny pro současné nebo střídavé podávání.
  8. 8. Použití imunoterapeutické kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, které nadexprimují gangliosidy.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde nádory zahrnují nádor prsu, plic, trávicího systému, urogenitálního systému, melanom, sarkom a nádory z neuroektodermních tkání.
  10. 10. Použití imunoterapeutické kombinace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro potlačování růstu anebo buněčné proliferace nádorů, které nadexprimují gangliosidy u savce.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde savcem je člověk.
CZ20032641A 2001-04-06 2002-04-08 Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy CZ296276B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032641A3 CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
CZ296276B6 true CZ296276B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032641A CZ296276B6 (cs) 2001-04-06 2002-04-08 Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy
CZ2003-2668A CZ304424B6 (cs) 2001-04-06 2002-04-08 Rekombinantní protilátky související s gangliosidy a jejich použití při diagnóze a léčbě nádorů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2668A CZ304424B6 (cs) 2001-04-06 2002-04-08 Rekombinantní protilátky související s gangliosidy a jejich použití při diagnóze a léčbě nádorů

Country Status (37)

Country Link
US (3) US20050069535A1 (cs)
EP (3) EP1384726B1 (cs)
JP (2) JP4366080B2 (cs)
KR (3) KR100863509B1 (cs)
CN (3) CN101054417B (cs)
AR (2) AR033123A1 (cs)
AT (3) ATE477279T1 (cs)
AU (3) AU2002308348B2 (cs)
BG (2) BG66293B1 (cs)
BR (3) BR0208676B1 (cs)
CA (2) CA2443372C (cs)
CU (1) CU23007A1 (cs)
CZ (2) CZ296276B6 (cs)
DE (2) DE60223547T2 (cs)
DK (2) DK1384726T3 (cs)
EA (2) EA006936B1 (cs)
EC (2) ECSP034788A (cs)
ES (2) ES2296986T3 (cs)
HK (3) HK1066818A1 (cs)
HR (2) HRP20030806B1 (cs)
HU (2) HU228106B1 (cs)
IL (2) IL158246A0 (cs)
IS (2) IS6965A (cs)
MX (2) MXPA03008739A (cs)
MY (3) MY145703A (cs)
NO (2) NO20034437L (cs)
NZ (2) NZ528598A (cs)
PE (1) PE20020972A1 (cs)
PL (2) PL208109B1 (cs)
PT (2) PT1384726E (cs)
SG (1) SG161737A1 (cs)
SI (2) SI1411064T1 (cs)
SK (2) SK287783B6 (cs)
UA (3) UA75393C2 (cs)
UY (2) UY27242A1 (cs)
WO (2) WO2002081496A2 (cs)
ZA (2) ZA200307585B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
CN101111260B (zh) * 2005-02-04 2013-03-20 萨瓦克公司 存活蛋白肽疫苗
FI20055398A0 (fi) 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
EP2594591B1 (en) * 2005-08-11 2018-06-06 Arpi Matossian-Rogers Tcr-v-beta related peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease
JP5415071B2 (ja) * 2005-08-19 2014-02-12 ワイス・エルエルシー Ｇｄｆ−８に対するアンタゴニスト抗体ならびにａｌｓおよびその他のｇｄｆ−８関連障害の処置における使用
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
WO2009104649A1 (ja) * 2008-02-22 2009-08-27 片山化学工業株式会社 合成糖脂質含有リポソーム
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
NZ594985A (en) * 2009-03-10 2013-07-26 Biogen Idec Inc Anti-bcma (b-cell maturation antigen, cd269, tnfrsf17) antibodies
SG174992A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
WO2011026242A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
WO2012096994A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
MY177331A (en) 2012-06-15 2020-09-12 Pfizer Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
UA120753C2 (uk) 2013-12-17 2020-02-10 Дженентек, Інк. Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20
JP2017512759A (ja) * 2014-04-10 2017-05-25 オービーアイ ファーマ インコーポレイテッド 抗体、前記抗体を産生するハイブリドーマ、前記抗体を含む薬学的組成物及びその用途
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
CA2986928A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
CA3044664C (en) 2016-11-30 2022-11-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
EP0586002B1 (en) * 1992-08-18 2000-01-19 CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
EP0657471B1 (en) * 1993-12-09 2001-10-24 Centro de Inmunologia Molecular Anti ganglioside monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumours
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
CA2441845C (en) 2011-06-07
NO20034436L (no) 2003-12-02
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (uk) 2006-09-15
BR0208676A (pt) 2008-04-08
CU23007A1 (es) 2004-12-17
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
NO331533B1 (no) 2012-01-23
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
BG108227A (bg) 2005-04-30
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
UY27242A1 (es) 2002-07-31
NZ528598A (en) 2005-03-24
CN101054417A (zh) 2007-10-17
MY157372A (en) 2016-06-15
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
CN1535282A (zh) 2004-10-06
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
MY137078A (en) 2008-12-31
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
CN1319991C (zh) 2007-06-06
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
HK1070080A1 (en) 2005-06-10
NZ528599A (en) 2005-03-24
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
IL158246A (en) 2010-05-31
IS2701B (is) 2010-11-15
IL158246A0 (en) 2004-05-12
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
IS6964A (is) 2003-09-23
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
NO20034437L (no) 2003-12-02
CN101054417B (zh) 2012-07-11
AR033122A1 (es) 2003-12-03
ECSP034787A (es) 2004-01-28
PT1411064E (pt) 2008-02-12
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
AR033123A1 (es) 2003-12-03
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
IS6965A (is) 2003-09-23
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
UY27243A1 (es) 2002-09-30
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
CN100349920C (zh) 2007-11-21
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
HRP20030806B1 (en) 2011-11-30
BG108228A (bg) 2005-04-30
PL371770A1 (en) 2005-06-27
BG66293B1 (en) 2013-02-28
CA2443372C (en) 2013-05-28
MY145703A (en) 2012-03-30
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
PT1384726E (pt) 2008-12-05
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
ZA200307585B (en) 2004-09-16
SG161737A1 (en) 2010-06-29
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
HK1066818A1 (cs) 2005-04-01
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
UA75393C2 (en) 2006-04-17
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
HU228106B1 (en) 2012-11-28
HRP20030805B1 (en) 2011-11-30
ZA200307679B (en) 2005-03-30
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
US8758753B2 (en) 2014-06-24
HU228105B1 (en) 2012-11-28
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
BR0208675A (pt) 2004-08-03
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
CN1507452A (zh) 2004-06-23
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
ECSP034788A (es) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296276B6 (cs) Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy
Díaz et al. Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides
Labrada et al. GM3 (Neu5Gc) ganglioside: an evolution fixed neoantigen for cancer immunotherapy
Diaz et al. Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma
DK1529060T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING AN IMMUNSTIMULATORY MUCIN (MUC1)
Becker et al. Phase I clinical trial on adjuvant active immunotherapy of human gliomas with GD2-conjugate
Sabel et al. Melanoma Vaccines: The Potential for Clinical Efficacy with Minimal Toxicity in the Adjuvant Setting
Lage Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180408