ES2820430T3 - Sistemas de fluidos para centros de atención y usos de los mismos - Google Patents
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- Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
Abstract
Un sistema para detectar un analito en un fluido corporal tomado de un sujeto, que comprende: a) un dispositivo externo; b) un dispositivo de fluidos (2), dicho dispositivo de fluidos comprende: un identificador para proporcionar una identidad del dispositivo de fluidos adaptado para activar la transmisión de un protocolo desde el dispositivo externo, una unidad de toma de muestras (4), y un conjunto de ensayo para que una muestra de fluido corporal de la unidad de toma de muestras reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal indicativa de la presencia de dicho analito; c) un conjunto lector que comprende: un conjunto de detección para detectar dicha señal, elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos, y un controlador para controlar los elementos de accionamiento en base a instrucciones para controlar los elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos; y d) un conjunto de comunicación para: recibir el protocolo desde dispositivo externo, el protocolo depende de la identidad del dispositivo de fluidos y comprende las instrucciones para controlar los elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos, y transmitir dicha señal a dicho dispositivo externo.
Description
DESCRIPCIÓN
Sistemas de fluidos para centros de atención y usos de los mismos
Campo técnico
Esta invención pertenece al campo de los dispositivos médicos. Específicamente, la presente invención proporciona dispositivos médicos portátiles que permiten la detección en tiempo real de analitos de un fluido biológico. Los métodos y dispositivos son particularmente útiles para proporcionar pruebas en centros de atención para una variedad de aplicaciones médicas.
Antecedentes de la invención
El descubrimiento de una gran cantidad de biomarcadores de enfermedades y el establecimiento de sistemas de micro fluidos miniaturizados han abierto nuevas vías para diseñar métodos y sistemas para la predicción, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades en las condiciones de un centro de atención. Las pruebas en el centro de atención son particularmente deseables porque brindan resultados rápidamente a los médicos y permiten consultas más rápidas. El diagnóstico temprano le permite al médico comenzar el tratamiento antes y así evitar el deterioro desatendido del padecimiento del paciente. Los ejemplos de análisis en el centro de atención incluyen pruebas de glucosa, abuso de drogas, colesterol sérico, embarazo y ovulación. Sin embargo, estos y otros métodos y sistemas actualmente disponibles en los centros de atención no proporcionan una solución integrada para la adquisición de muestras, las pruebas, el análisis y la comunicación de los resultados a los médicos o proveedores de salud cuando sea necesario. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad considerable de un instrumento de medición multiparamétrico portátil que proporcione una recopilación, transmisión y análisis de datos conveniente y rápida, así como consultas médicas o toma de decisiones en línea.
También se necesitan pruebas nuevas y mejoradas en los centros de atención para la investigación y el desarrollo de agentes terapéuticos, así como para supervisar las posibles reacciones adversas a los medicamentos (ADR), después de que un medicamento se comercializa.
La seguridad y eficacia de un fármaco está determinada por los parámetros farmacocinéticos (lo que el organismo hace con el fármaco) y los parámetros farmacodinámicos (lo que el fármaco le hace al organismo) del fármaco. Actualmente, los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) de un fármaco generalmente se determinan extrayendo primero muestras de sangre de un paciente y luego con análisis de laboratorio. Este enfoque tiene numerosas deficiencias. En primer lugar, generalmente se requiere que el paciente visite una clínica para proporcionar muestras clínicas como muestras de sangre u orina en múltiples momentos. En segundo lugar, la mayoría de las técnicas analíticas para determinar las concentraciones de analitos y biomarcadores diana que reflejan los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) requieren que las muestras de sangre se procesen previamente antes de que se puedan determinar los parámetros. Esto da como resultado un retraso en la respuesta de los datos, variabilidad en la distribución fisiológica y el metabolismo del fármaco (que justifica una dosificación deficiente), muestreo escaso y la falta de historial de dosificación. Notablemente, numerosos ensayos clínicos a menudo sufren de un número insuficiente de análisis de sangre debido al cumplimiento deficiente del paciente; los pacientes a menudo no regresan a un flebotomista para proporcionar las muestras de sangre requeridas por el ensayo.
Del mismo modo, las técnicas y los sistemas actuales de seguimiento de las ADR también son inadecuados. Las ADR son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la atención médica. El Instituto de Medicina informó en enero de 2000 que se produjeron entre 44000 y 98000 muertes debido a errores médicos, de las cuales 7000 muertes se debieron a ADR. Otros estudios realizados en poblaciones de pacientes hospitalizados han indicado una incidencia global cada vez mayor de varias ADR. Varias razones contribuyen a la prevalencia de las ADR. Primero, hay más terapias combinadas disponibles para los pacientes. En segundo lugar, existe una tendencia creciente hacia el uso crónico de fármacos (estatinas como Lipitor e inhibidores de Cox-2 como Vioxx). El uso crónico de fármacos también aumenta la posibilidad de que se produzcan cambios en el estilo de vida del paciente, el estado de salud y el uso de otros medicamentos. En las mujeres, el uso crónico de fármacos puede tener consecuencias imprevistas si la mujer queda embarazada. Estos riesgos son de especial preocupación para el feto, que es especialmente susceptible a las ADR, incluida la teratogenicidad.
Otro factor importante en la gestión de los riesgos y beneficios de la farmacoterapia es el cumplimiento del paciente. Los pacientes a menudo no toman la dosis programada del fármaco, toman más de la dosis prescrita o no completan un ciclo de terapia con fármacos (especialmente común en el tratamiento de enfermedades infecciosas). Estos comportamientos (deliberados o inadvertidos) dan como resultado niveles inadecuados de los fármacos en el cuerpo que pueden causar efectos adversos graves. El paciente suele ser ajeno a tales consecuencias y es poco probable que el médico que prescribe se percate del problema antes de que ocurran varias consecuencias.
Por tanto, sigue existiendo una necesidad urgente de métodos y aparatos que permitan la transmisión de datos en tiempo real entre el paciente y los médicos para permitir una comunicación eficiente y pruebas de alto flujo en el centro
de atención en un contexto ambulatorio. Un sistema beneficioso detectará las ADR y la eficacia y/o toxicidad de un agente terapéutico en tiempo real en condiciones ambulatorias. También puede facilitar a los médicos la evaluación de las condiciones fisiológicas de los pacientes en respuesta a agentes terapéuticos durante el curso de ensayos clínicos o tratamientos de seguimiento. La presente invención satisface estas necesidades y también proporciona ventajas relacionadas.
Cabe señalar que el documento US2004/086872 se refiere a un sistema de micro fluidos para el análisis de ácidos nucleicos, el documento WO2005/024437 se refiere a un sistema de medición, el documento US2004/260204 se refiere a una plataforma de diagnóstico universal y el documento US2002/120183 se refiere a una red para evaluar datos obtenidos en un dispositivo de medición de biochip.
Resumen de la invención
La invención se define en la reivindicación independiente 1. Las modalidades preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Cualquier otra modalidad que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones es meramente ilustrativa.
Un aspecto de la presente invención es el diseño de un sistema capaz de proporcionar transmisión de datos en tiempo real entre un paciente y los médicos para facilitar pruebas de alto flujo en el centro de atención en condiciones ambulatorias. Los sistemas y métodos proporcionados en la presente descripción simplifican los laboriosos y costosos procedimientos de procesamiento y análisis de las muestras tomadas de un sujeto (por ejemplo, un paciente) sin el uso de equipo o instalaciones de laboratorio. Los sistemas y métodos son particularmente útiles para la detección de un analito a partir de una muestra pequeña de fluido corporal para efectuar el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y desarrollo de terapias.
Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención proporciona un sistema para detectar un analito en un fluido corporal de un sujeto. El sistema comprende a) un dispositivo de fluidos, que comprende dicho dispositivo de fluidos una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo, en donde dicha unidad de toma de muestras permite que una muestra de fluido corporal de menos de 500 ul reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito tomado en dicha muestra de fluido corporal; b) un conjunto lector que comprende un conjunto de detección para detectar dicha señal detectable; y c) un conjunto de comunicación para transmitir dicha señal detectada a un dispositivo externo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un sistema que comprende un dispositivo de fluidos. El dispositivo de fluidos comprende los siguientes elementos: a) una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo, en donde dicha unidad de toma de muestras permite que una muestra de fluido corporal reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo en base a un protocolo transmitido desde un dispositivo externo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito; b) un conjunto lector que comprende un conjunto de detección para detectar dicha señal detectable; y c) un conjunto de comunicación para transmitir dicha señal detectada a un dispositivo externo.
En un aspecto, el sistema emplea un protocolo transmitido desde un dispositivo externo, preferentemente a través de un dispositivo inalámbrico tal como un teléfono celular. En otro aspecto, el dispositivo de fluidos comprende además un identificador para proporcionar la identidad de dicho dispositivo de fluidos que está adaptado para activar la transmisión del protocolo. Cuando se desee, el protocolo puede variar dependiendo de la identificación de dicho dispositivo de fluidos que sea reconocible por un detector de identificador.
La presente invención también proporciona un método para usar los sistemas y otros dispositivos proporcionados en la presente descripción. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar un analito en un fluido corporal de un sujeto. El método implica las etapas de a) proporcionar el sistema sujeto, b) permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito; y c) detectar dicha señal detectable. Cuando se desee, el método puede comprender además la etapa de cuantificar la cantidad de dicho analito presente en dicho fluido corporal. El método también puede comprender el paso de comparar la cantidad de dicho analito presente en dicho fluido biológico con una cantidad predeterminada de dicho analito. También se incluye opcionalmente en el método tomar una acción médica cuando la cantidad de dicho analito presente en dicho fluido corporal es estadísticamente diferente de dicha cantidad predeterminada. La acción médica puede implicar notificar a una farmacia que una receta para dicho sujeto debe modificarse.
La presente invención proporciona además un sistema para controlar más de un parámetro farmacológico útil para evaluar la eficacia y/o toxicidad de un agente terapéutico. El sistema comprende típicamente a) un dispositivo de fluidos que comprende un cartucho, comprendiendo dicho cartucho al menos una unidad de toma de muestras y un conjunto; en donde dicha unidad de toma de muestra permite que una muestra de fluido corporal que comprende una pluralidad de analitos indicativos o los más de un parámetro farmacológicos dichos reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo, dicha reacción produzca señales detectables indicativas de los valores de más de un parámetro farmacológico de dicha muestra de fluido corporal; b) un conjunto lector que
comprende un conjunto de detección para detectar dichas señales detectables; y c) un conjunto de comunicación para transmitir dichas señales detectadas a un dispositivo externo.
La presente invención también proporciona un método para usar tal sistema. En general, el método implica las etapas de a) someter una muestra de fluido corporal de un sujeto administrado con el agente farmacéutico a un dispositivo de fluidos para monitorear dichos más de un parámetro farmacológico, dicho dispositivo médico de fluidos comprende un cartucho, dicho cartucho comprende al menos una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo que comprende reactivos para la reacción; b) accionar dicho dispositivo de fluidos y dirigir dichos reactivos de inmunoensayo dentro de dicho dispositivo de fluidos; c) permitir que dicha muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de inmunoensayo para producir señales detectables indicativas de los valores de más de un parámetro farmacológico de dicha muestra; y d) detectar dicha señal detectable generada a partir de dicha muestra de fluido corporal.
Además, en la presente invención se proporciona un método para controlar automáticamente el cumplimiento del paciente con un tratamiento médico que implica un agente terapéutico. El método implica a) proporcionar una muestra de fluido corporal de dicho paciente; b) permitir que la muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de ensayo en un dispositivo de fluidos para detectar un analito indicativo de cumplimiento o incumplimiento del tratamiento médico; c) detectar la presencia o ausencia del analito; y d) notificar a dicho paciente o médico de dicho cumplimiento o incumplimiento
También se incluye un método comercial para ayudar a un médico a brindar un tratamiento médico individualizado. El método implica las etapas de a) tomar al menos un parámetro farmacológico de un individuo que recibe una medicación, dicha etapa de toma se efectúa sometiendo una muestra de fluido corporal a reactivos contenidos en un dispositivo de fluidos, que se proporciona a dicho individuo para producir una señal detectable indicativa de dicho al menos un parámetro farmacológico; b) hacer una referencia cruzada con la ayuda de un historial médico informático de dicho individuo con al menos un parámetro farmacológico de dicho individuo, ayudando de esta manera a dicho médico a proporcionar tratamiento médico individualizado.
La presente invención proporciona un método comercial de seguimiento de un ensayo clínico de un agente farmacéutico. El método típicamente comprende las etapas de a) tomar al menos un parámetro farmacológico de un sujeto en dicho ensayo clínico en una pluralidad de intervalos de tiempo, dicho paso de toma se efectúa en cada intervalo de tiempo sometiendo una muestra de fluido corporal de dicho sujeto a reactivos. contenido en un dispositivo de fluidos, en donde dicho dispositivo de fluidos se proporciona a dicho sujeto para producir señales detectables indicativas de los valores de dicho al menos un parámetro farmacológico en una pluralidad de intervalos de tiempo; b) comparar los valores detectados con un valor umbral predeterminado para dicho parámetro farmacológico; c) notificar a un médico y/o patrocinador involucrado en dicho ensayo clínico cuando exista una discrepancia estadísticamente significativa entre los valores detectados y el valor umbral.
En una modalidad separada, la presente invención proporciona además un método para obtener datos farmacológicos útiles para evaluar la eficacia y/o toxicidad de un agente terapéutico de un animal de prueba. El método normalmente implica las etapas de a) proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de ensayo; y una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de ensayo; b) permitir que una muestra de fluido biológico de menos de aproximadamente 50 ul reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable generada a partir de un analito tomado inicialmente en dicha muestra que es indicativo de un parámetro farmacológico; y c) detectar dicha señal detectable; y d) repetir las etapas de reacción y detección con una segunda muestra de fluido biológico del mismo animal de prueba. En una modalidad adicional, el método usa animales de prueba que no se someten a anestesia.
La presente invención proporciona un método para mejorar la precisión de la calibración de un sistema de fluidos, que comprende: a) proporcionar un sistema para detectar un analito en un fluido corporal de un sujeto que comprende un dispositivo de fluidos para proporcionar dicho fluido corporal, teniendo dicho dispositivo de fluidos un conjunto de calibración y un conjunto lector para detectar la presencia de dicho analito; b) medir uno o más parámetros de una curva de calibración asociada con dicho dispositivo de fluidos; c) comparar dicho uno o más parámetros con parámetros predeterminados asociados con dicho dispositivo de fluidos; d) ajustar una señal emitida por la razón entre dichos uno o más parámetros y dichos parámetros predeterminados. La presente invención también proporciona un método para mejorar la calibración de un sistema de fluidos. El método implica las etapas de a) medir una primera señal en una muestra original que comprende una cantidad conocida de un analito; b) medir una segunda señal después de añadir a dicha muestra original una cantidad conocida de dicho analito; c) trazar la diferencia entre dicha primera y segunda señales frente a un valor diana, en donde dicho valor diana es una señal esperada para dicha cantidad conocida de dicho analito; y d) llegar al mejor ajuste de los parámetros minimizando la suma del cuadrado de las diferencias entre dicho valor objetivo y los valores de analito calculados.
La presente invención proporciona además un método para evaluar la fiabilidad de un ensayo para un analito en un fluido corporal con el uso de un dispositivo de fluidos, que comprende: a) proporcionar un sistema, dicho sistema comprende un dispositivo de fluidos, dicho dispositivo de fluidos comprende una unidad de toma de muestras y un
conjunto de ensayo, en donde dicha unidad de toma de muestras permite que una muestra de fluido corporal reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo, para detectar la presencia de un analito en un fluido corporal de un sujeto, y un conjunto lector para detectar la presencia de dicho analito; b) detectar con un sensor un cambio en los parámetros de operación bajo los cuales el sistema opera normalmente
La presente invención también proporciona un método para realizar un análisis de tendencias sobre la concentración de un analito en un sujeto. El método implica las etapas de a) proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de inmunoensayo que contiene reactivos de inmunoensayo, una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de inmunoensayo; b) accionar dicho dispositivo de fluidos y dirigir dichos reactivos de inmunoensayo dentro de dicho dispositivo de fluidos; c) permitir que una muestra de fluido corporal de menos de aproximadamente 500 ul reaccione con dichos reactivos de inmunoensayo contenidos dentro de dicho conjunto de inmunoensayo de ensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito en dicha muestra; d) detectar dicha señal detectable generada a partir de dicho analito tomado en dicha muestra de fluido corporal; y e) repetir las etapas a) a d) para un solo paciente durante un período de tiempo para detectar concentraciones de dicho analito, realizando de esta manera dicho análisis de tendencias.
La presente invención proporciona un aparato para detectar un analito en un fluido biológico de un sujeto, en donde una pluralidad de sitios de reacción comprende una barrera óptica. En un aspecto, los reactivos unidos en al menos un sitio de reacción están distribuidos de manera desigual, por ejemplo, localizados alrededor del centro de dicho sitio de reacción. La presente invención también proporciona un método para usar tal aparato.
Finalmente, la presente invención proporciona un método de fabricación de un dispositivo de fluidos para detectar un analito en un fluido biológico de un sujeto. El método implica las etapas de a) proporcionar una pluralidad de capas de un dispositivo de fluidos; b) soldar ultrasónicamente dichas capas juntas de modo que exista una red de fluidos entre una unidad de toma de muestras, al menos una cámara de reactivo, al menos un lugar de reacción y al menos una cámara de residuos.
En la práctica, la presente invención, los reactivos contenidos en los dispositivos pueden comprender reactivos de inmunoensayo. En un aspecto, los reactivos de inmunoensayo detectan un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos. En otro aspecto, los reactivos de inmunoensayo pueden detectar una glucoproteína polipeptídica, un polisacárido, un lípido, un ácido nucleico y una combinación de los mismos. En otro aspecto, los reactivos de inmunoensayo detectan un miembro seleccionado del grupo que consiste en fármaco, metabolito de fármaco, biomarcador indicativo de una enfermedad, marcador específico de tejido y biomarcador específico para una célula o tipo celular. En aun otro aspecto, el inmunoensayo genera señales luminiscentes, preferentemente señales quimioluminiscentes. Cuando se desee, el presente dispositivo de fluidos puede configurarse para detectar una pluralidad de analitos. La pluralidad de analitos se puede identificar mediante distintas señales detectables en un rango de 3 órdenes de magnitud. La señal detectable puede ser una señal luminiscente, que incluye, pero no se limita a, fotoluminiscencia, electroluminiscencia, quimioluminiscencia, fluorescencia, fosforescencia.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención por referencia a la siguiente descripción detallada que establece modalidades ilustrativas, en donde se usan los principios de la invención y sus dibujos adjuntos:
La Figura 1 es una modalidad que muestra múltiples componentes del presente sistema.
La Figura 2 muestra diferentes capas de un dispositivo de fluidos ilustrativo antes del montaje.
Las Figuras 3 y 4 ilustran la red de fluidos dentro de un dispositivo de fluidos ilustrativo.
La Figura 5 muestra una vista superior, lateral e inferior de cámaras de reactivo ilustrativos de la presente invención.
La Figura 6 ilustra una vista lateral ilustrativa de una cámara de reactivo en comunicación de fluidos con un dispositivo de fluidos.
La Figura 7 ilustra cámaras de reactivos ilustrativos que se llenan con reactivos.
Las Figuras 8 y 9 ilustran una vista lateral de un dispositivo de fluidos ilustrativo en combinación con elementos de accionamiento del conjunto lector.
La Figura 10 compara un ensayo de dos etapas con un ensayo de unión competitiva.
La Figura 11 muestra un inmunoensayo enzimático de quimioluminiscencia de dos etapas ilustrativo.
La Figura 12 muestra la sensibilidad aumentada del inmunoensayo enzimático de quimioluminiscencia de dos etapas.
La Figura 13 muestra la capacidad de TOSCA para analizar muestras menos que ideales y mantener la sensibilidad deseada.
Las Figuras 14A-C ilustran canales de fluidos ilustrativos entre los sitios de reacción.
Las Figuras 15A y 15B ilustran los sitios de reacción para reducir la señal de los conjugados no unidos que quedan en los sitios de reacción.
La Figura 16 muestra una trampa o eliminador de burbujas ilustrativo para evitar que las burbujas entren en los sitios de reacción.
La Figura 17 muestra la mejora de la sensibilidad lograda mediante el uso de TOSCA en comparación con la unión competitiva.
La Figura 18 muestra dos analitos, el metabolito prostaciclina y el metabolito tromboxano, que han sido identificados y cuantificados y sus concentraciones son diferentes en más de 3 órdenes de magnitud.
La Figura 19 muestra un diagrama de flujo ilustrativo de un método comercial de seguimiento de un ensayo clínico de un agente terapéutico.
La Figura 20 muestra el intercambio simultáneo de la información detectada con un dispositivo de fluidos con varias partes interesadas.
La Figura 21 muestra datos de respuesta a la dosis de un ensayo típico para un ensayo de dos etapas para TxB2. La Figura 22 muestra las respuestas a las dosis calculadas con y sin errores en los parámetros de calibración. La Figura 23 muestra los errores de concentración calculados producidos por un error de estimación del 1% de los valores de calibración A y D.
La Figura 24 ilustra la calibración mediante el uso de un enfoque "diferencial".
La Figura 25 muestra la verificación de la calibración mediante el uso del método de “enriquecimiento de un punto” (escala logarítmica).
La Figura 26 muestra la verificación de la calibración mediante el uso del método “enriquecimiento de un punto” (escala lineal).
La Figura 27 muestra la respuesta a la dosis de ensayos calibrados frente a una muestra de plasma con una concentración de TxB2 muy baja.
La Figura 28 muestra el uso de recuperación de enriquecimiento para eliminar errores de calibración del parámetro "C".
La Figura 29 ilustra el cálculo de las diferencias de concentración entre dos muestras.
La Figura 30 ilustra un ensayo de muestras de plasma.
La Figura 31 muestra el curso temporal de la generación de la señal de ensayo.
La Figura 32 muestra el impacto del cambio en el parámetro de calibración "A" en la calibración del ensayo. La Figura 33 muestra cómo se calcularía un índice terapéutico de referencia.
La Figura 34 ilustra el cálculo del índice terapéutico.
La Figura 35 muestra el análisis de regresión múltiple del índice terapéutico calculado.
La Figura 36 es una ilustración de la relación entre la concentración de fármaco, analito y biomarcador medidos y el índice terapéutico.
La Figura 37 es una ilustración de la aplicación de esta invención para minimizar las reacciones adversas al fármaco.
La Figura 38 muestra ejemplos de valores de entrada del paciente.
La Figura 39 muestra el uso de un índice terapéutico para seguir la progresión del tratamiento en un paciente con autismo.
Descripción detallada de la invención
Sistema
Un aspecto de la presente invención es un sistema para detectar un analito en una muestra de fluido corporal. El sistema es capaz de detectar y/o cuantificar analitos que están asociados con procesos biológicos específicos, condiciones fisiológicas, trastornos o etapas de trastornos.
El sistema sujeto comprende un dispositivo de fluidos que tiene uno o más de los siguientes componentes: una unidad de toma de muestras, un conjunto de ensayo, un conjunto de lector y un conjunto de comunicación. La unidad de toma de muestras normalmente permite que una muestra de fluido corporal recogida de un sujeto reaccione con los reactivos contenidos dentro del conjunto de ensayo para generar una señal indicativa de la presencia del analito de interés. El conjunto lector detecta la señal, que luego se transmite a través del conjunto de comunicación a un dispositivo externo para su posterior procesamiento.
Cualquier fluido corporal que se sospeche que contiene un analito de interés se puede usar junto con el sistema o dispositivos en cuestión. Los fluidos corporales comúnmente empleados incluyen, pero no se limitan a, sangre, suero, saliva, orina, fluido gástrico y digestivo, lágrimas, heces, semen, fluido vaginal, fluidos intersticiales derivados de tejido tumoral y fluido cerebroespinal. En una modalidad preferida, los fluidos corporales se usan directamente para detectar los analitos presentes en ellos con el dispositivo de fluidos sujeto sin procesamiento adicional. Sin embargo, cuando se desee, los fluidos corporales pueden tratarse previamente antes de realizar el análisis con los dispositivos de fluidos sujeto. La elección de los pretratamientos dependerá del tipo de fluido corporal usado y/o de la naturaleza del analito bajo investigación. Por ejemplo, cuando el analito está presente en un nivel bajo en una muestra de fluido corporal, la muestra se puede concentrar mediante cualquier medio convencional para enriquecer el analito. Los métodos para concentrar un analito incluyen, pero no se limitan a secado, evaporación, centrifugación, sedimentación, precipitación y amplificación. Cuando el analito es un ácido nucleico, se puede extraer mediante el uso de varias enzimas líticas o soluciones químicas de acuerdo con los procedimientos establecidos en Sambrook y otros ("Clonación molecular: un manual de laboratorio"), o mediante el uso de resinas de unión de ácido nucleico siguiendo las instrucciones adjuntas
proporcionadas por los fabricantes. Cuando el analito es una molécula presente en o dentro de una célula, la extracción se puede realizar mediante el uso de agentes de lisis que incluyen, pero no se limitan a detergentes desnaturalizantes como SDS o detergentes no desnaturalizantes como thesit, desoxilato de sodio, tritón X-100 y tween-20.
El volumen de fluido corporal a usar con un dispositivo de fluidos de la presente invención es generalmente menor de aproximadamente 500 microlitros, típicamente entre aproximadamente 1 y 100 microlitros. Cuando se desee, se puede usar una muestra de 1 a 50 microlitros o de 1 a 10 microlitros para detectar un analito mediante el uso del dispositivo de fluidos sujeto.
Se puede extraer un fluido corporal de un paciente y llevarlo al dispositivo de fluidos de diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a, punción, inyección o pipeteo. En una modalidad, una lanceta perfora la piel y extrae la muestra hacia el dispositivo de fluidos mediante el uso, por ejemplo, de la gravedad, acción capilar, aspiración o fuerza de vacío. La lanceta puede ser parte del dispositivo de fluidos, o parte de un conjunto de lector, o un componente independiente. Cuando sea necesario, la lanceta puede activarse mediante una variedad de mecanismos de activación mecánicos, eléctricos, electromecánicos o cualquier otro mecanismo de activación conocido o cualquier combinación de tales métodos. En otra modalidad en donde no se requiere un mecanismo activo, un paciente puede simplemente proporcionar un fluido corporal al dispositivo de fluidos, como, por ejemplo, podría ocurrir con una muestra de saliva. El fluido recolectado se puede colocar en la unidad de toma de muestras dentro del dispositivo de fluidos. En aun otra modalidad, el dispositivo de fluidos comprende al menos una micro aguja que perfora la piel. La micro aguja puede usarse con un dispositivo de fluidos solo, o puede perforar la piel después de que el dispositivo de fluidos se inserta en un conjunto lector.
En algunas modalidades, una micro aguja tiene aproximadamente el tamaño de un cabello humano y tiene un micro depósito o cubeta integrado. La micro aguja puede penetrar la piel sin dolor y extraer una pequeña muestra de sangre. Aún con mayor preferencia, la micro aguja toma de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 microlitro, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 microlitros y aún con mayor preferencia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3 microlitros de sangre capilar. En algunas modalidades, una micro aguja puede construirse de silicio y tiene un diámetro de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 micrones, preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 micrones de diámetro, y con la máxima preferencia de aproximadamente 100 micrones de diámetro, lo que hace que su aplicación sobre la piel sea prácticamente indolora. Para asegurar que un capilar sea realmente golpeado por una aguja, se puede usar una pluralidad de micro agujas para la toma de muestras. Tales micro agujas pueden ser del tipo comercializado por Pelikan (Palo Alto, CA) y/o Kumetrix (Union City, CA). La Patente de Estados Unidos núm. 6,503,231 describe micro agujas que pueden usarse con la presente invención.
Los procesos de micro fabricación que pueden usarse para fabricar las micro agujas descritas en la presente descripción incluyen, sin limitación, litografía; técnicas de grabado, tales como eliminación química húmeda, seca y foto resistente; oxidación térmica de silicio; galvanoplastia y galvanoplastia; procesos de difusión como difusión de boro, fósforo, arsénico y antimonio; implantación de iones; deposición de película tal como evaporación (filamento, haz de electrones, flash y sombreado y cobertura de pasos), pulverización catódica, deposición de vapor químico (CVD), epitaxia (fase de vapor, fase líquida y haz molecular), galvanoplastia, serigrafía y laminación. Véase en general Jaeger, Introducción a la fabricación microelectrónica (Addison-Wesley Publishing Co., Reading Mass. 1988); Runyan y otros, Tecnología de procesamiento de circuitos integrados de semiconductores (Addison-Wesley Publishing Co., Reading Mass. 1990); Actas de la Conferencia de sistemas micro electromecánicos IEEE 1987-1998; Rai-Choudhury, ed., Manual de micro litografía, micro maquinado y micro fabricación (SPIE Optical Engineering Press, Bellingham, Washington, 1997). Alternativamente, las micro agujas se pueden moldear en obleas de silicio y luego enchaparse mediante el uso de técnicas convencionales de corte de alambre con níquel, oro, titanio o varios otros metales biocompatibles. En algunas modalidades, las micro agujas pueden fabricarse a partir de biopolímeros. En algunas modalidades, se pueden fabricar y emplear micro agujas para los dispositivos reivindicados según los métodos de Mukerjee y otros, Sensors and Actuators A: Physical, Volumen 114, Publicaciones 2-3, 1 de septiembre de 2004, páginas 267-275.
En modalidades preferidas, una micro aguja solo se usa una vez y luego se desecha. En algunas modalidades, un actuador mecánico puede insertar y retirar la micro aguja del paciente, desechar la aguja usada y recargar una nueva micro aguja. Las tecnologías mecánicas desarrolladas y fabricadas en volúmenes muy altos para unidades de disco muy pequeñas tienen un conjunto similar de movimientos y requisitos de bajo costo. En modalidades preferidas, el actuador es un dispositivo MEMS (sistema electromecánico micro mecanizado) fabricado mediante el uso de procesos por lotes de tipo semiconductor. Tales actuadores incluyen, sin limitación, dispositivos de aleación de níquel-titanio, neumáticos o piezoeléctricos. En algunas modalidades, las micro agujas tienen un espesor de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 6 micrómetros de espesor, y con la máxima preferencia de aproximadamente 4 micrómetros de espesor. En algunas modalidades, las micro agujas tienen una altura de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 60 micrómetros de altura y con la máxima preferencia de aproximadamente 40 micrómetros de altura.
La Figura 1 ilustra un sistema ilustrativo de la presente invención. Como se ilustra, un dispositivo de fluidos proporciona un fluido corporal de un paciente y se puede insertar en un conjunto lector. El dispositivo de fluidos puede adoptar una variedad de configuraciones y, en algunas modalidades, el dispositivo de fluidos puede tener la forma de un cartucho. Un detector de identificador (ID) puede detectar un identificador en el dispositivo de fluidos. El detector de identificador se comunica con un conjunto de comunicación a través de un controlador que transmite el identificador a un dispositivo externo. Cuando se desee, el dispositivo externo envía un protocolo almacenado en el dispositivo externo al conjunto de comunicación basado en el identificador. El protocolo que se ejecutará en el dispositivo de fluidos puede comprender instrucciones para el controlador del conjunto lector para realizar el protocolo en el dispositivo de fluidos, incluyendo, pero sin limitarse a, un ensayo particular que se realizará y un método de detección que se realizará. Una vez que se realiza el ensayo en el dispositivo de fluidos, se genera una señal indicativa de un analito en la muestra de fluido corporal y se detecta mediante un conjunto de detección. La señal detectada puede entonces comunicarse al conjunto de comunicaciones, donde puede transmitirse al dispositivo externo para su procesamiento, incluyendo, sin limitación, el cálculo de la concentración de analito en la muestra.
La Figura 2 ilustra capas ilustrativas de un dispositivo de fluidos de acuerdo con la presente invención antes del montaje del dispositivo de fluidos que se describe con más detalle a continuación. Las Figuras 3 y 4 muestran una vista superior e inferior, respectivamente, de un dispositivo de fluidos ilustrativo después de que se haya ensamblado el dispositivo. Las diferentes capas están diseñadas y ensambladas para formar una red de canales de fluidos tridimensional. Una unidad 4 de toma de muestras proporciona una muestra de fluido corporal de un paciente. Como se explicará con más detalle a continuación, un conjunto lector comprende elementos de accionamiento (no mostrados) que pueden accionar el dispositivo de fluidos para iniciar y dirigir el flujo de una muestra de fluido corporal y reactivos de ensayo en el dispositivo de fluidos. En algunas modalidades, los elementos de accionamiento primero provocan el flujo de muestra en el dispositivo de fluidos 2 desde la unidad de toma de muestra 4 a los sitios de reacción 6, mueven la muestra hacia arriba en el dispositivo de fluidos desde el punto G' al punto G, y luego a la cámara de desechos 8. A continuación, los elementos de accionamiento inician el flujo de reactivos desde las cámaras de reactivos 10 al punto B', punto C' y punto D ', luego hacia arriba a los puntos B, C y D, respectivamente, luego al punto A, hacia abajo al punto A', y luego a la cámara de desechos 8 de la misma manera que la muestra.
Una unidad 4 de toma de muestras en un dispositivo de fluidos 2 puede proporcionar una muestra de fluido corporal de un paciente mediante cualquiera de los métodos descritos anteriormente. Si es necesario, la muestra puede procesarse primero diluyendo el fluido corporal en una cámara de dilución, o puede filtrarse separando el plasma de los glóbulos rojos en una cámara de filtración. En algunas modalidades, la unidad de toma de muestras, la cámara de dilución y la cámara de filtración pueden ser el mismo componente y, en algunas modalidades, pueden ser componentes diferentes, o dos pueden ser el mismo componente y el otro puede ser un componente separado. En algunas modalidades, puede haber más de una unidad de toma de muestras en el dispositivo de fluidos.
En algunas modalidades, puede ser deseable detectar la presencia de analitos en la superficie de una célula, dentro de una membrana celular o dentro de una célula. La dificultad de detectar tales analitos es que las células y otros elementos formados son partículas y los componentes de las células no interactúan fácilmente con las químicas de ensayo tradicionales que están diseñadas para operar sobre analitos en solución. Los analitos de la superficie celular reaccionan lenta e ineficazmente con las sondas unidas a la superficie, y los analitos dentro de la célula no pueden reaccionar en absoluto con las sondas unidas. Para permitir la detección de tales analitos, en algunas modalidades el dispositivo de fluidos puede incluir un conjunto de lisis para lisar las células presentes en la muestra de fluido corporal. El conjunto de lisis se puede incorporar con la unidad de toma de muestras, una cámara de dilución y/o una cámara de filtración. En algunas modalidades, la unidad de toma de muestras, la cámara de dilución y el componente de lisis están dentro del mismo elemento en el dispositivo de fluidos. En algunas modalidades, el componente de lisis puede incorporarse con un reactivo de ensayo que se describe a continuación.
Cuando se desee, los agentes de lisis se pueden impregnar y luego secar en esterillas porosas, esterillas de fibra de vidrio, fritas sinterizadas o partículas tales como Porex, papel u otro material similar. Los agentes de lisis se pueden secar sobre superficies planas. Los agentes de lisis también se pueden disolver en diluyentes líquidos u otros reactivos líquidos. En modalidades preferidas se usan materiales porosos para almacenar los agentes de lisis porque pueden almacenar un agente de lisis en forma seca que probablemente sea muy estable. También facilitan la mezcla de la muestra de fluido corporal con el agente de lisis al proporcionar un camino tortuoso para la muestra a medida que se mueve a través del material poroso. En modalidades preferidas, dichos materiales porosos tienen una forma de disco con un diámetro mayor que su espesor. En algunas modalidades, los agentes de lisis se pueden secar sobre materiales porosos mediante el uso de liofilización, evaporación pasiva, exposición a gas seco caliente u otros métodos conocidos.
Una variedad de agentes de lisis se encuentra disponibles en la técnica y son adecuados para su uso en conexión con el dispositivo de fluidos sujeto. Los agentes de lisis preferidos son los no desnaturalizantes, como los detergentes no desnaturalizantes. Los ejemplos no limitantes de detergentes no desnaturalizantes incluyen thesit, desoxilato de sodio, tritón X-100 y tween-20. Los agentes son preferentemente no volátiles en modalidades en donde los agentes están impregnados en materiales porosos sólidos. En algunas modalidades, los agentes de lisis se mezclan entre sí. Se pueden mezclar otros materiales con los agentes de lisis para modificar los efectos líticos. Dichos materiales ilustrativos pueden ser, sin limitación, tampones, sales y proteínas. En modalidades preferidas, los agentes de lisis se
usarán en cantidades que excedan la cantidad mínima requerida para lisar las células. En algunas modalidades, se usarán agentes de lisis que pueden lisar tanto los glóbulos blancos como los rojos.
Una de las ventajas de la presente invención es que cualquier reactivo necesario para realizar un ensayo en un dispositivo de fluidos según la presente invención está preferentemente a bordo o alojado dentro del dispositivo de fluidos antes, durante y después del ensayo. De esta manera, la única entrada o salida del dispositivo de fluidos es preferentemente la muestra de fluido corporal proporcionada inicialmente por el dispositivo de fluidos. Este diseño también ayuda a crear un dispositivo de fluidos fácilmente desechable donde todos los fluidos o líquidos permanecen en el dispositivo. El diseño integrado también evita las fugas del dispositivo de fluidos en el conjunto lector, que debe permanecer libre de contaminación desde el dispositivo de fluidos.
En una modalidad preferida hay al menos una cámara de reactivo. En algunas modalidades puede haber dos, tres, cuatro, cinco, seis o más, o cualquier número de cámaras de reactivo que sean necesarias para cumplir los propósitos de la invención. Una cámara de reactivo está preferentemente en comunicación de fluidos con al menos un sitio de reacción, y cuando el dispositivo de fluidos se acciona como se describe en la presente descripción, los reactivos contenidos en dichas cámaras de reactivo se liberan en los canales de fluidos dentro del dispositivo de fluidos.
Los reactivos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, tampones de lavado, sustratos de enzimas, tampones de dilución, conjugados, conjugados marcados con enzimas, amplificadores de ADN, diluyentes de muestras, soluciones de lavado, reactivos de pretratamiento de muestras que incluyen aditivos tales como detergentes, polímeros, agentes quelantes, reactivos de unión a albúmina, inhibidores de enzimas, enzimas, anticoagulantes, agentes aglutinantes de glóbulos rojos, anticuerpos u otros materiales necesarios para ejecutar un ensayo en un dispositivo de fluidos. Un conjugado de enzima puede ser un anticuerpo policlonal o un anticuerpo monoclonal marcado con una enzima que puede producir una señal detectable tras la reacción con un sustrato apropiado. Ejemplos no limitantes de tales enzimas son la fosfatasa alcalina y la peroxidasa de rábano picante. En algunas modalidades, los reactivos comprenden reactivos de inmunoensayo.
En algunas modalidades, una cámara de reactivo contiene aproximadamente de 50 pl a aproximadamente 1 ml de fluido. En algunas modalidades, la cámara puede contener aproximadamente 100 pl de fluido. El volumen de líquido en una cámara de reactivo puede variar dependiendo del tipo de ensayo que se esté realizando o de la muestra de fluido corporal proporcionada. En algunas modalidades, los reactivos se almacenan inicialmente secos y se licuan al inicio del ensayo que se ejecuta en el dispositivo de fluidos.
Las Figuras 5 y 6 ilustran una modalidad ilustrativa de una cámara de reactivo sellada. La Figura 5 muestra una vista superior, lateral e inferior de una cámara de reactivo. Una capa superior 11 contiene una pluralidad de burbujas o bolsas 13. Una capa inferior 15 tiene una superficie inferior que está unida a la base 17 del dispositivo de fluidos como se muestra en la Figura 6. La capa inferior 15 tiene una pluralidad de canales de fluidos 19 dispersos por toda la superficie, donde cada canal atraviesa la capa inferior 15. El fluido en la cámara de reactivo está contenido dentro de la cámara mediante un sello 21 rompible a presión entre el canal 19 de fluidos y la cámara 13. El sello 21 rompible está diseñado de modo que, a una presión predeterminada, el sello estalla permitiendo que el fluido en la cámara 13 fluya hacia un canal 19 de fluidos.
La Figura 7 muestra un proceso ilustrativo de llenado de las cámaras de reactivo 13 con, por ejemplo, reactivos. Las cámaras de reactivo 13 pueden llenarse de fluido mediante el uso de un canal de llenado y un canal de aspiración de vacío. El proceso de llenado de los reactivos implica primero eliminar todo el aire de la cámara. Esto se hace aspirando un vacío a través del canal de extracción de vacío. Una vez que se genera el vacío, se coloca un sello permanente entre el canal de llenado y el canal de extracción de vacío. A continuación, los reactivos necesarios se dispensan en la cámara a través del canal de llenado. Luego, se coloca un sello permanente entre la cámara y el canal de llenado. Esto asegura que cuando la cámara está comprimida, el fluido puede fluir en una sola dirección, hacia el sello rompible. Si la compresión imparte una presión mayor que la presión de ruptura del sello, el sello estalla y el fluido fluye hacia el canal de fluidos.
Las Figuras 8 y 9 ilustran una modalidad de un dispositivo de fluidos en funcionamiento con elementos de accionamiento como se describe en la presente descripción. El dispositivo de fluido 2 contiene una cámara 10 de reactivo y una capa de hoja rompible 12 que encierra la cámara de reactivo. Por encima de la hoja 12 rompible hay una parte del circuito de micro fluidos 14. Una cubierta superior 16 resistente, pero elastomérica actúa como la capa superior del dispositivo de fluidos 2. El conjunto lector incluye una placa 18 de actuación de válvula. Una aguja 20 sin núcleo está unida de forma segura a la placa 18, de modo que cuando se baja la placa, el borde afilado de la aguja hace contacto con la cubierta 16 elastomérica. La cubierta superior también podría estar hecha de material de silicona flexible que actuaría como un sello impermeable a la humedad. Esta modalidad también proporciona una solución para la evaporación y fuga de líquidos de un dispositivo de fluidos aislando cualquier reactivo líquido en el dispositivo de fluidos de cualquier reactivo seco hasta que se inicie el ensayo.
En modalidades preferidas, la cámara de reactivo y la unidad de toma de muestras están conectadas de forma fluida a sitios de reacción donde las sondas unidas pueden detectar un analito de interés en la muestra de fluido corporal
mediante el uso del ensayo. Un sitio de reacción podría proporcionar una señal indicativa de la presencia del analito de interés, que luego puede detectarse mediante un dispositivo de detección descrito en detalle a continuación.
En algunas modalidades, los sitios de reacción son planos, pero pueden adoptar una variedad de configuraciones de superficie alternativas. El lugar de reacción forma preferentemente un soporte rígido sobre el que se puede inmovilizar un reactivo. La superficie del lugar de reacción también se elige para proporcionar características de absorción de luz apropiadas. Por ejemplo, el sitio de reacción puede ser vidrio funcionalizado, Si, Ge, GaAs, GaP, SiO2 , SiN4 , silicio modificado o cualquiera de una amplia variedad de geles o polímeros tales como (poli) tetrafluoroetileno, (poli) vinilidendifluoruro, poliestireno, policarbonato, polipropileno o sus combinaciones. Pueden usarse otros materiales apropiados de acuerdo con la presente invención.
Un reactivo inmovilizado en un sitio de reacción puede ser cualquier cosa útil para detectar un analito de interés en una muestra de fluido corporal. Por ejemplo, tales reactivos incluyen, sin limitación, sondas de ácido nucleico, anticuerpos, receptores de membrana celular, anticuerpos monoclonales y antisueros reactivos a un analito específico. Se pueden usar diversos reactivos disponibles comercialmente, tales como una gran cantidad de anticuerpos policlonales y monoclonales desarrollados específicamente para analitos específicos.
Un experto en la técnica apreciará que hay muchas formas de inmovilizar diversos reactivos sobre un soporte donde puede tener lugar la reacción. La inmovilización puede ser covalente o no covalente, a través de un grupo enlazador, o uniéndolos a un grupo inmovilizado. Estos métodos son bien conocidos en el campo de la síntesis en fase sólida y micromatrices (Beier y otros, Nucleic Acids Res. 27:1970-1-977 (1999). Ejemplos de grupos de unión no limitantes para unir ácidos nucleicos o moléculas proteínicas tales como anticuerpos a un soporte sólido incluyen estreptavidina o enlaces avidina/biotina, enlaces carbamato, enlaces éster, amida, tioléster, tiourea funcionalizada (N), maleimida funcionalizada, amino, enlaces disulfuro, amida, hidrazona, y entre otros. Además, se puede unir un grupo sililo a un ácido nucleico directamente a un sustrato tal como vidrio mediante el uso de métodos conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, hay más de un sitio de reacción que puede permitir la detección de múltiples analitos de interés de la misma muestra de fluido corporal. En algunas modalidades hay 2, 3, 4, 5, 6 o más sitios de reacción, o cualquier otro número de sitios de reacción que pueda ser necesario para llevar a cabo el propósito de la invención.
En modalidades con múltiples sitios de reacción en un dispositivo de fluidos, cada sitio de reacción puede inmovilizarse con un reactivo diferente de un reactivo en un sitio de reacción diferente. En un dispositivo de fluidos con, por ejemplo, tres sitios de reacción, puede haber tres sondas diferentes, cada una unida a un sitio de reacción diferente para unirse a tres analitos diferentes de interés en la muestra. En algunas modalidades, puede haber diferentes reactivos unidos a un único sitio de reacción si, por ejemplo, se usó un CCD con múltiples áreas de detección como dispositivo de detección, de manera que se podrían detectar múltiples analitos diferentes en un solo sitio de reacción. La capacidad de usar múltiples sitios de reacción además de múltiples sondas diferentes en cada sitio de reacción permite las características de alto rendimiento de la presente invención.
La presente invención permite la detección de múltiples analitos en el mismo dispositivo de fluidos. Si se realizan ensayos con diferentes intensidades luminiscentes en sitios de reacción adyacentes, los fotones (señales que emanan de las reacciones) pueden viajar desde un sitio de reacción a un sitio de reacción adyacente, ya que los sitios de reacción pueden estar construidos con materiales que permitan que los fotones viajen a través de los canales de fluido que conectan los sitios. Esta intercomunicación óptica puede comprometer la precisión de los fotones detectados. Las Figuras 14B y 14C ilustran diferentes modalidades de esta invención que pueden eliminar o reducir la cantidad de intercomunicación óptica. Los canales 22 no lineales no permitirán el paso de fotones (luz) por ellos. Por tanto, modalidades como las que se muestran en las Figuras 14B y 14C no permitirían que las señales de un sitio de reacción contaminen una señal producida desde un sitio adyacente desde el cual un dispositivo de detección puede estar detectando. Además, los bordes o las paredes de un sitio de reacción pueden construirse mediante el uso de materiales ópticamente opacos para que la luz no escape de los pozos. En algunas modalidades, los sitios de reacción son blancos u opacos.
En algunas modalidades, puede ser necesario lavar los conjugados no unidos de un sitio de reacción para evitar que los conjugados no unidos activen el sustrato y produzcan una señal inexacta. Puede ser difícil eliminar los conjugados que se pegan a los bordes de los sitios de reacción en un dispositivo de fluidos de este tipo si, por ejemplo, no hay un exceso de solución de lavado. Para disminuir la señal aportada por los conjugados no unidos atrapados hacia el borde de un sitio de reacción, puede ser ventajoso expandir el borde del sitio de reacción o el radio de la pared para alejar el conjugado pegado del área de detección real deseada, representada por el reactivo unido. Las Figuras 15A y 15B ilustran este concepto. El sitio de reacción 6 contiene la superficie de reacción 24 y la superficie de borde o pared 26. En la Figura 15B, se muestra una superficie de borde 26 a una distancia mayor del centro del sitio de reacción 6 que la superficie de borde del diseño de la técnica anterior. Esto permite que los conjugados no unidos se adhieran a las superficies de los bordes y se alejen de los conjugados unidos, que se concentran más cerca del centro del sitio de reacción 6.
En modalidades preferidas de la invención, el dispositivo de fluidos incluye al menos una cámara de desechos para atrapar o capturar todos los líquidos después de que se hayan usado en el ensayo. En modalidades preferidas, hay
más de una cámara de desechos, al menos una de las cuales se va a usar con un conjunto de calibración que se describe a continuación en la presente descripción. Las cámaras de residuos a bordo también permiten que el dispositivo sea fácilmente desechable. La cámara de desechos está preferentemente en comunicación de fluidos con al menos un sitio de reacción.
Al menos uno de estos canales tendrá típicamente pequeñas dimensiones en sección transversal. En algunas modalidades, las dimensiones son de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 5 mm, preferentemente de aproximadamente 0,03 mm a aproximadamente 3 mm, y con mayor preferencia de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 2 mm. Los canales de fluidos en el dispositivo de fluidos pueden crearse mediante por, por ejemplo, sin limitación, moldeo por inyección de precisión, grabado con láser o cualquier otra técnica conocida en la técnica para llevar a cabo el propósito de la invención.
Uno de los problemas comunes que se encuentran en un sistema de ensayo basado en micro fluidos es la presencia de burbujas de aire o gas. Es extremadamente difícil eliminar una burbuja una vez que está atrapada dentro de un canal de fluidos. Las burbujas presentes en cualquier parte del circuito de fluidos, particularmente en los sitios de reacción, pueden comprometer las capacidades del ensayo. Una burbuja puede terminar ocupando parte de toda la superficie de un sitio de reacción. En consecuencia, el lector puede terminar leyendo una señal silenciada o ninguna señal. La Figura 16 ilustra una modalidad en donde una burbuja podría quedar atrapada en un filtro 28 antes de que alcance un sitio de reacción 6. Puede colocarse una trampa de burbujas 28 entre una unidad de toma de muestras 4 y el sitio de reacción 6. La trampa de burbujas puede tener una geometría tal que las burbujas tiendan a migrar hacia los bordes de esta superficie y quedan pegadas en ese servicio, sin entrar así en los sitios de reacción.
Para asegurar que un recuento de fotones dado producido en un sitio de reacción se correlacione con una concentración precisa de un analito de interés en una muestra, es preferentemente ventajoso calibrar el dispositivo de fluidos antes de detectar los fotones. Calibrar un dispositivo de fluidos en el punto de fabricación, por ejemplo, puede ser insuficiente para asegurar que se determine una concentración de analito precisa porque un dispositivo de fluidos puede enviarse antes de su uso y puede sufrir cambios de temperatura, por ejemplo, de manera que una calibración realizada en la fabricación no toma en cuenta ningún cambio posterior en la estructura del dispositivo de fluidos o reactivos contenidos en el mismo. En una modalidad preferida de la presente invención, un dispositivo de fluidos tiene un conjunto de calibración que imita el conjunto de ensayo en componentes y diseño, excepto que no se introduce una muestra en el conjunto de calibración. Con referencia a las Figuras 3 y 4, un conjunto de calibración ocupa aproximadamente la mitad del dispositivo de fluidos 2 e incluye cámaras de reactivo 32, sitios de reacción 34, una cámara de desechos 36 y canales de fluidos 38. De forma similar al conjunto de ensayo, el número de cámaras de reactivo y sitios de reacción puede variar según el ensayo que se esté ejecutando en el dispositivo de fluidos y el número de analitos que se detecten.
Cuando se desee, se puede proporcionar un sensor para evaluar la fiabilidad de un ensayo para un analito en un fluido corporal con el uso del dispositivo de fluidos sujeto junto con el dispositivo de fluidos, el lector y/o dentro del envase del sistema sujeto. El sensor es capaz de detectar un cambio en los parámetros de operación bajo los cuales el sistema sujeto opera normalmente. Los parámetros de funcionamiento incluyen, pero no se limitan a, temperatura, humedad y presión, que pueden afectar el rendimiento del presente sistema.
Un dispositivo de fluidos y un conjunto lector pueden, después de la fabricación, enviarse al usuario final, juntos o individualmente. Como un conjunto lector se usa repetidamente con múltiples dispositivos de fluidos, puede ser necesario tener sensores tanto en el dispositivo de fluidos como en el conjunto lector para detectar tales cambios durante el envío, por ejemplo. Durante el envío, los cambios de presión o temperatura pueden afectar el rendimiento de varios componentes del presente sistema y, como tal, un sensor ubicado en el dispositivo de fluidos o en el conjunto lector puede transmitir estos cambios, por ejemplo, al dispositivo externo para que los ajustes puedan realizarse durante la calibración o durante el procesamiento de datos en el dispositivo externo. Por ejemplo, si la presión de un dispositivo de fluidos cayó a un cierto nivel durante el envío, un sensor ubicado en el dispositivo de fluidos podría detectar este cambio y transmitir esta información al conjunto lector cuando el usuario lo inserte en el conjunto del lector. Puede haber un dispositivo de detección adicional en el conjunto lector para realizar esto, o tal dispositivo puede incorporarse en otro componente del sistema. En algunas formas de modalidad, esta información puede transmitirse de forma inalámbrica al conjunto lector o al dispositivo externo. Asimismo, un sensor en el conjunto lector puede detectar cambios similares. En algunas modalidades, puede ser deseable tener un sensor también en el embalaje de envío, ya sea en lugar de en los componentes del sistema o además de los mismos.
La fabricación de los canales de fluidos se puede realizar generalmente mediante cualquier número de técnicas de micro fabricación que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las técnicas litográficas se emplean opcionalmente en la fabricación, por ejemplo, de sustratos de vidrio, cuarzo o silicio, mediante el uso de métodos bien conocidos en las industrias de fabricación de semiconductores tales como grabado fotolitográfico, grabado con plasma o grabado químico húmedo. Alternativamente, se emplean opcionalmente métodos de micro mecanizado tales como taladrado con láser, micro fresado y similares. De manera similar, para sustratos poliméricos, también se pueden usar técnicas de fabricación bien conocidas. Estas técnicas incluyen métodos de moldeo por inyección o moldeo por estampación en donde se producen opcionalmente un gran número de sustratos mediante el uso de, por ejemplo,
estampadores rodantes para producir láminas grandes de sustratos a microescala o técnicas de micro colado de polímeros en donde el sustrato se polimeriza dentro de un molde micro mecanizado.
En algunas modalidades, al menos una de las diferentes capas del dispositivo de fluidos puede estar construida con sustratos poliméricos. Los ejemplos no limitantes de materiales poliméricos incluyen poliestireno, policarbonato, polipropileno, polidimetilsiloxanos (PDMS), poliuretano, cloruro de polivinilo (PVC) y polisulfona.
El dispositivo de fluidos puede fabricarse mediante estampado, unión térmica, adhesivos o, en el caso de ciertos sustratos, por ejemplo, vidrio, o sustratos poliméricos semirrígidos y no rígidos, una adhesión natural entre los dos componentes. En algunas modalidades, el dispositivo de fluidos se fabrica mediante soldadura ultrasónica o acústica.
La Figura 2 muestra una modalidad de la invención en donde el dispositivo 2 para fluidos consta de 7 capas. Las características que se muestran son, por ejemplo, cortadas en el sustrato polimérico de tal manera que cuando las capas se colocan correctamente durante el ensamblaje se formará una red de fluidos. En algunas modalidades, se pueden usar más o menos capas para construir un dispositivo de fluidos para llevar a cabo el propósito de la invención.
Un objetivo de la presente invención es evitar que el fluido dentro de un dispositivo de fluidos entre en contacto con los componentes de un conjunto lector que puede necesitar permanecer seco o no contaminado, y también prevenir la contaminación de un dispositivo de detección dentro del conjunto lector. Una fuga en el dispositivo de fluidos podría provocar que líquidos, por ejemplo, reactivos o desechos, se escapen del dispositivo de fluidos y contaminen el lector. En otras modalidades, un material absorbente de líquidos, como los materiales poliméricos que se encuentran en los pañales, podrían colocarse dentro de una parte del canal de fluidos o la cámara de desechos para absorber el líquido de desecho. Un ejemplo no limitante de tal polímero es el poliacrilato de sodio. Dichos polímeros pueden absorber fluidos cientos de veces su peso. Por tanto, pueden requerirse sólo cantidades diminutas de tales materiales poliméricos para lograr el objetivo de absorber los fluidos filtrados. En algunas modalidades, una cámara de residuos se llena con un material supe absorbente. En algunas modalidades, el líquido filtrado se puede convertir en un gel u otra forma sólida o semisólida.
Otro objetivo del presente sistema es proporcionar un dispositivo de fluidos que pueda ejecutar una variedad de ensayos en un dispositivo de fluidos, independientemente del analito que se detecte en una muestra de fluido corporal. Un protocolo que depende de la identidad del dispositivo de fluidos puede transferirse desde un dispositivo externo donde se puede almacenar a un conjunto lector para permitir que el conjunto de lector lleve a cabo el protocolo específico en el dispositivo de fluidos. En modalidades preferidas, el dispositivo de fluidos tiene un identificador (ID) que es detectado o leído por un detector de identificador descrito en la presente descripción. Luego, el identificador se puede comunicar a un conjunto de comunicaciones, donde luego se puede transferir o transmitir a un dispositivo externo.
En algunas modalidades, el identificador puede ser un identificador de código de barras con una serie de líneas blancas y negras, que pueden ser leídas por un detector de identificadores, como un lector de códigos de barras, que son bien conocidos. Otros identificadores podrían ser una serie de valores alfanuméricos, colores, protuberancias en relieve o cualquier otro identificador que pueda ubicarse en un dispositivo de fluidos y ser detectado o leído por un detector de identificador. En algunas modalidades, el identificador puede comprender un dispositivo de almacenamiento o memoria y puede transmitir información a un detector de identificación. En algunas modalidades, se pueden usar ambas técnicas.
Una vez que se proporciona una muestra de fluido corporal a un dispositivo de fluidos, se inserta en un conjunto lector. En algunas modalidades, el dispositivo de fluidos se inserta parcialmente de forma manual y, a continuación, un interruptor mecánico en el conjunto lector coloca automáticamente el dispositivo de fluidos dentro del conjunto lector. También se puede usar cualquier otro mecanismo conocido en la técnica para insertar un disco o cartucho en un dispositivo. En algunas modalidades, puede solo ser necesaria la inserción manual.
En algunas modalidades, el conjunto lector comprende un detector de identificador para detectar o leer un identificador en el dispositivo de fluidos, un controlador para controlar automáticamente el conjunto de detección y también componentes mecánicos del conjunto lector, por ejemplo, bombas y/o válvulas para controlar o dirigir el fluido a través del dispositivo de fluidos, un dispositivo de detección para detectar una señal creada por un ensayo ejecutado en el dispositivo de fluidos y un conjunto de comunicación para comunicarse con un dispositivo externo.
Un detector de identificador detecta un identificador en el dispositivo de fluidos que se comunica a un conjunto de comunicación. En algunas modalidades, el detector de identificador puede ser un dispositivo similar a un escáner de código de barras, que lee un código de barras en un dispositivo de fluidos. El detector de identificador también puede ser un LED que emite luz que puede interactuar con un identificador que refleja la luz y es medido por el detector de identificador para determinar la identidad de un dispositivo de fluidos.
En modalidades preferidas, el conjunto lector aloja un controlador que controla una bomba y una serie de válvulas para controlar y dirigir el flujo de líquido dentro del dispositivo de fluidos. En algunas modalidades, el conjunto lector puede comprender múltiples bombas. La muestra y los reactivos se empujan preferentemente a través de los canales de
fluidos mediante una fuerza de vacío creada al abrir y cerrar secuencialmente al menos una válvula mientras se activa una bomba dentro del conjunto lector. Los métodos para usar al menos una válvula y al menos una bomba para crear una fuerza de vacío son bien conocidos. Aunque se puede usar una fuerza de tracción negativa, también se puede generar una fuerza de empuje positiva mediante al menos una bomba y una válvula según la presente invención. En otras modalidades, el movimiento del fluido en el dispositivo de fluidos puede ser por acción electroosmótica, capilar, piezoeléctrica o de un micro actuador.
Las Figuras 8 y 9 ilustran una secuencia ilustrativa para iniciar el flujo de un reactivo dentro del dispositivo de fluidos. Una placa de actuación 18 en el conjunto de lector comprende una aguja o clavija 20 sin núcleo que, cuando se baja, flexiona la cubierta superior 16, ya que preferentemente está hecha de material elastomérico flexible y resistente. Sin embargo, la hoja fácilmente rompible 12 se rompe debido a la tensión inducida por la flexión de la cubierta superior 16. Las válvulas ubicadas aguas abajo de la cámara de reactivo perforan diferentes áreas de la lámina en el dispositivo de fluidos y luego pueden trabajar en conjunto con una bomba dentro del conjunto del lector para crear una fuerza de vacío para sacar el reactivo de la cámara de reactivo 6 a un canal de fluidos y luego dirigir el flujo del reactivo a un sitio de reacción. Preferentemente, al menos una válvula está conectada de forma fluida a una bomba alojada dentro del conjunto lector. La aguja o clavija sin núcleo 20 se retira del dispositivo de fluidos cuando el dispositivo se retira del conjunto lector. Una de las ventajas de esta modalidad es que no se requiere una bomba en chip, lo que, al menos, reduce el tamaño y el costo del dispositivo de fluidos y permite que el dispositivo sea desechable.
Un conjunto de reacción aloja preferentemente un conjunto de detección para detectar una señal producida por al menos un ensayo en el dispositivo de fluidos. La Figura 1 ilustra una posición ilustrativa de un dispositivo de detección de la presente invención en relación con el dispositivo de fluidos que está debajo del dispositivo de fluidos. El conjunto de detección puede estar por encima del dispositivo de fluidos o en una orientación diferente en relación con el dispositivo de fluidos basándose, por ejemplo, en el tipo de ensayo que se realiza y el mecanismo de detección que se emplea.
En modalidades preferidas, se usa un detector óptico como dispositivo de detección. Los ejemplos no limitantes incluyen un fotodiodo, un tubo fotomultiplicador (PMT), un detector de conteo de fotones o un dispositivo de carga acoplada (CCD). En algunas modalidades se puede usar un diodo pin. En algunas modalidades, se puede acoplar un diodo pin a un amplificador para crear un dispositivo de detección con una sensibilidad comparable a un PMT. Algunos ensayos pueden generar luminiscencia como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades se detecta quimioluminiscencia. En algunas modalidades, un conjunto de detección podría incluir una pluralidad de cables de fibra óptica conectados como un haz a un detector c Cd o a una matriz PMT. El haz de fibra óptica podría construirse de fibras discretas o de muchas fibras pequeñas fusionadas para formar un haz sólido. Dichos haces sólidos están disponibles comercialmente y se conectan fácilmente a los detectores CCD.
En algunas modalidades, el sistema de detección puede comprender detectores o sensores no ópticos para detectar un parámetro particular de un paciente. Dichos sensores pueden incluir temperatura, conductividad, potenciométricos y amperométricos, para compuestos que están oxidados o reducidos, por ejemplo, O2 , H2O2 e I2 , o compuestos orgánicos oxidables/reducibles.
Un conjunto de comunicaciones se aloja preferentemente dentro del conjunto lector y es capaz de transmitir y recibir información de forma inalámbrica desde un dispositivo externo. Dicha comunicación inalámbrica puede ser tecnología bluetooth o RTM. Se pueden usar varios métodos de comunicación, como una conexión por cable de acceso telefónico con un módem, un enlace directo como T1, ISDN o línea de cable. En modalidades preferidas, se establece una conexión inalámbrica mediante el uso de ejemplos de redes inalámbricas tales como redes celulares, de satélite o de buscapersonas, GPRS o un sistema de transporte de datos local como Ethernet o token ring sobre una red de área local. En algunas modalidades, la información se cifra antes de transmitirse a través de una red inalámbrica. En algunas modalidades, el conjunto de comunicación puede contener un componente de comunicación inalámbrica por infrarrojos para enviar y recibir información.
En algunas modalidades, el conjunto de comunicación puede tener una memoria o un dispositivo de almacenamiento, por ejemplo, RAM localizada, en donde se puede almacenar la información recopilada. Es posible que se requiera un dispositivo de almacenamiento si la información no se puede transmitir en un momento dado debido, por ejemplo, a una incapacidad temporal para conectarse de forma inalámbrica a una red. La información se puede asociar con el identificador del dispositivo de fluidos en el dispositivo de almacenamiento. En algunas modalidades, el conjunto de comunicaciones puede volver a intentar enviar la información almacenada después de un cierto período de tiempo. En algunas modalidades, el dispositivo de memoria puede almacenar la información durante un período de diez días antes de que se borre.
En modalidades preferidas, un dispositivo externo se comunica con el conjunto de comunicaciones dentro del conjunto lector. Un dispositivo externo puede comunicarse de forma inalámbrica con un conjunto lector, pero también puede comunicarse con un tercero, incluidos, entre otros, un paciente, personal médico, médicos, personal de laboratorio u otros en la industria del cuidado de la salud.
En algunas modalidades, el dispositivo externo puede ser un sistema informático, servidor u otro dispositivo electrónico capaz de almacenar información o procesar información. En algunas modalidades, el dispositivo externo incluye uno o más sistemas informáticos, servidores u otros dispositivos electrónicos capaces de almacenar información o procesar información. En algunas modalidades, un dispositivo externo puede incluir una base de datos de información del paciente, por ejemplo, pero sin limitarse a, registros médicos o historial del paciente, registros de ensayos clínicos o registros de ensayos preclínicos. En modalidades preferidas, un dispositivo externo almacena protocolos que se ejecutarán en un dispositivo de fluidos los que se pueden transmitir al conjunto de comunicación de un conjunto lector cuando ha recibido un identificador que indica qué dispositivo de fluidos se ha insertado en el conjunto lector. En algunas modalidades, un protocolo puede depender de un identificador de dispositivo de fluidos. En algunas modalidades, el dispositivo externo almacena más de un protocolo para cada dispositivo de fluidos. En otras modalidades, la información del paciente en el dispositivo externo incluye más de un protocolo. En modalidades preferidas, el servidor externo almacena algoritmos matemáticos para procesar un recuento de fotones enviado desde un conjunto de comunicación y en algunas modalidades para calcular la concentración de analito en una muestra de fluido corporal.
En alguna modalidad, el dispositivo externo puede incluir uno o más servidores como se conocen en la técnica y están disponibles comercialmente. Dichos servidores pueden proporcionar equilibrio de carga, administración de tareas y capacidad de respaldo en caso de falla de uno o más de los servidores u otros componentes del dispositivo externo, para mejorar la disponibilidad del servidor. También se puede implementar un servidor en una red distribuida de almacenamiento y unidades de procesador, como se conoce en la técnica, en donde el procesamiento de datos según la presente invención reside en estaciones de trabajo tales como ordenadores, eliminando así la necesidad de un servidor.
Un servidor puede incluir una base de datos y procesos del sistema. Una base de datos puede residir dentro del servidor o puede residir en otro sistema de servidor que sea accesible para el servidor. Como la información de una base de datos puede contener información sensible, se puede implementar un sistema de seguridad que evite que usuarios no autorizados accedan a la base de datos.
Una ventaja de la presente invención es que la información se puede transmitir desde el dispositivo externo de vuelta no solo al conjunto del lector, sino a otras partes u otros dispositivos externos, por ejemplo, sin limitación, una PDA o un teléfono celular. Tal comunicación se puede lograr a través de una red inalámbrica como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, se puede enviar una concentración de analito calculada u otra información del paciente, por ejemplo, pero sin limitarse a, personal médico o el paciente.
Método de uso
El aparato y los sistemas del sujeto proporcionan un medio eficaz para la detección de alto flujo y en tiempo real de analitos presentes en un fluido corporal de un sujeto. Los métodos de detección se pueden usar en una amplia variedad de circunstancias, incluida la identificación y cuantificación de analitos que están asociados con procesos biológicos específicos, condiciones fisiológicas, trastornos o etapas de trastornos. Como tal, el aparato y los sistemas en cuestión tienen un amplio espectro de utilidad en, por ejemplo, exploración de fármacos, diagnóstico de enfermedades, clasificación filogenética, identificación parental y forense. Los aparatos y sistemas en cuestión también son particularmente útiles para avanzar en la etapa preclínica y clínica del desarrollo de terapias, mejorar el cumplimiento del paciente, controlar las ADR asociadas con un fármaco prescrito y desarrollar la medicina individualizada.
En consecuencia, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar un analito en un fluido corporal de un sujeto que comprende proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de inmunoensayo que contiene reactivos de inmunoensayo, una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de inmunoensayo; accionar dicho dispositivo de fluidos y dirigir dichos reactivos de inmunoensayo dentro de dicho dispositivo de fluidos; permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con dichos reactivos de inmunoensayo contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo de inmunoensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito en dicho fluido corporal; y detectar dicha señal detectable generada a partir de dicho analito tomado inicialmente en dicha muestra de fluido corporal. Preferentemente, se usa una muestra de fluido corporal de menos de aproximadamente 1 ml, preferentemente menos de aproximadamente 500 ul para una o más de estas aplicaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" o "paciente" se usa indistintamente en la presente descripción, que se refiere a un vertebrado, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, murinos, simios, humanos, animales de granja, animales deportivos y mascotas.
En algunas modalidades, primero se puede proporcionar una muestra de fluido corporal al dispositivo de fluidos mediante cualquiera de los métodos descritos en este documento. A continuación, el dispositivo de fluidos se puede insertar en el conjunto lector. Un detector de identificación alojado dentro del conjunto lector puede detectar un identificador del dispositivo de fluidos y comunicar el identificador a un conjunto de comunicación, que
preferentemente está alojado dentro del conjunto lector. El conjunto de comunicación luego transmite el identificador a un dispositivo externo que transmite un protocolo para ejecutar en el dispositivo de fluidos basado en el identificador al conjunto de comunicación. Un controlador alojado preferentemente dentro del conjunto lector controla los elementos de accionamiento que incluyen al menos una bomba y una válvula que interactúan con el dispositivo de fluidos para controlar y dirigir el movimiento del fluido dentro del dispositivo. En algunas modalidades, el primer paso del ensayo es un ciclo de lavado en donde todas las superficies dentro del dispositivo de fluidos se humedecen mediante el uso de un tampón de lavado. Luego, el dispositivo de fluidos se calibra mediante el uso de un conjunto de calibración haciendo pasar los mismos reactivos que se usarán en el ensayo a través de los sitios de reacción de calibración, y luego los medios de detección detectan una señal de luminiscencia de los sitios de reacción, y la señal se usa en calibrar el dispositivo de fluidos. La muestra que contiene el analito se introduce en el canal de fluidos. La muestra puede diluirse y separarse adicionalmente en plasma u otro componente deseado en un filtro. La muestra separada fluye ahora a través de los sitios de reacción y los analitos presentes en ellos se unirán a los reactivos unidos a los mismos. A continuación, el plasma de la muestra de fluido se expulsa de los pozos de reacción a una cámara de desechos. Dependiendo del ensayo que se esté ejecutando, los reactivos apropiados se dirigen a través de los sitios de reacción para realizar el ensayo. Todos los tampones de lavado y otros reactivos usados en los distintos pasos, incluido el paso de calibración, se recogen en tanques de lavado. La señal producida en los sitios de reacción se detecta luego mediante cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción.
Se pueden realizar una variedad de ensayos en un dispositivo de fluidos según la presente invención para detectar un analito de interés en una muestra. En la técnica se encuentra disponible una amplia diversidad de marcadores que pueden emplearse para realizar los ensayos sujeto. En algunas modalidades, los marcadores son detectables por medios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos o químicos. Por ejemplo, los marcadores de ácido nucleico útiles incluyen 32P, 35S, colorantes fluorescentes, reactivos densos en electrones, enzimas, biotina, dioxigenina o haptenos y proteínas para los que se encuentran disponibles antisueros o anticuerpos monoclonales. Se conoce una amplia variedad de marcadores adecuados para marcar componentes biológicos y se describen ampliamente tanto en la literatura científica como en la de patentes, y son generalmente aplicables a la presente invención para el marcado de componentes biológicos. Los marcadores adecuados incluyen radionucleótidos, enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, grupos fluorescentes, grupos quimioluminiscentes, marcadores bioluminiscentes, marcadores calorimétricos o partículas magnéticas. Los agentes de marcado incluyen opcionalmente, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, proteínas u otros polímeros tales como matrices de afinidad, carbohidratos o lípidos. La detección procede mediante cualquiera de una variedad de métodos conocidos, incluido el seguimiento espectrofotométrico u óptico de marcadores radiactivos o fluorescentes, u otros métodos que rastrean una molécula en función del tamaño, la carga o la afinidad. Un grupo detectable puede ser de cualquier material que tenga una propiedad física o química detectable. Tales marcadores detectables se han desarrollado bien en el campo de la electroforesis en gel, cromatografía en columna, sustratos sólidos, técnicas espectroscópicas y similares, y en general, los marcadores útiles en tales métodos pueden aplicarse a la presente invención. Por tanto, un marcador incluye, sin limitación, cualquier composición detectable por medios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos, eléctricos, térmicos ópticos o químicos.
En algunas modalidades, el marcador se acopla directa o indirectamente a una molécula a detectar, como un producto, sustrato o enzima, de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Como se indicó anteriormente, se usa una amplia variedad de etiquetas, y la elección de la etiqueta depende de la sensibilidad requerida, la facilidad de conjugación del compuesto, los requisitos de estabilidad, la instrumentación disponible y las disposiciones de eliminación. Los marcadores no radiactivos a menudo se adhieren por medios indirectos. Generalmente, una molécula de ligando está unida covalentemente a un polímero. A continuación, el ligando se une a una molécula anti ligando que es inherentemente detectable o está unida covalentemente a un sistema de señal, tal como una enzima detectable, un compuesto fluorescente o un compuesto quimioluminiscente. Pueden usarse varios ligandos y antiligandos. Cuando un ligando tiene un anti ligando natural, por ejemplo, biotina, tiroxina y cortisol, se puede usar junto con anti-ligandos marcados. Alternativamente, se puede usar cualquier compuesto hapténico o antigénico en combinación con un anticuerpo.
En algunas modalidades, el marcador también se puede conjugar directamente con compuestos generadores de señales, por ejemplo, por conjugación con una enzima o fluoróforo. Las enzimas de interés como marcadores serán principalmente hidrolasas, particularmente fosfatasas, esterasas y glicosidasas, u oxidorreductasas, particularmente peroxidasas. Los compuestos fluorescentes incluyen fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus derivados, dansilo y umbeliferona. Los compuestos quimioluminiscentes incluyen luciferina y 2,3-dihidroftalazinedionas, como luminol.
Los expertos en la técnica conocen bien los métodos de detección de marcadores. Así, por ejemplo, cuando el marcador es un marcador radiactivo, los medios de detección incluyen un contador de centelleo o una película fotográfica como en la autorradiografía. Cuando el marcador es un marcador fluorescente, puede detectarse excitando el fluorocromo con la longitud de onda de luz adecuada y detectando la fluorescencia resultante mediante, por ejemplo, microscopía, inspección visual, a través de una película fotográfica, mediante el uso de detectores electrónicos como cámaras digitales, dispositivos de carga acoplada (CCD) o fotomultiplicadores y fototubos, u otro dispositivo de detección. De manera similar, los marcadores enzimáticos se detectan proporcionando sustratos apropiados para la enzima y detectando el producto de reacción resultante. Finalmente, los marcadores colorimétricos
simples a menudo se detectan simplemente observando el color asociado con el marcador. Por ejemplo, el oro conjugado a menudo aparece rosado, mientras que varias cuentas conjugadas aparecen del color de la cuenta.
En algunas modalidades, la señal detectable puede ser proporcionada por fuentes de luminiscencia. "Luminiscencia" es el término comúnmente usado para referirse a la emisión de luz de una sustancia por cualquier motivo que no sea un aumento de su temperatura. En general, los átomos o moléculas emiten fotones de energía electromagnética (por ejemplo, luz) cuando luego pasan de un "estado excitado" a un estado de menor energía (normalmente el estado fundamental); este proceso a menudo se denomina "desintegración radiactiva". Hay muchas causas de excitación. Si la causa excitante es un fotón, el proceso de luminiscencia se denomina "fotoluminiscencia". Si la causa de excitación es un electrón, el proceso de luminiscencia se denomina "electroluminiscencia". Más específicamente, la electroluminiscencia resulta de la inyección directa y la eliminación de electrones para formar un par electrón-hueco y la posterior recombinación del par electrón-hueco para emitir un fotón. La luminiscencia que resulta de una reacción química se suele denominar "quimioluminiscencia". La luminiscencia producida por un organismo vivo se denomina habitualmente "bioluminiscencia". Si la fotoluminiscencia es el resultado de una transición con espín permitido (por ejemplo, una transición single-singlete, una transición triplete-triplete), el proceso de fotoluminiscencia se denomina normalmente "fluorescencia". Por lo general, las emisiones de fluorescencia no persisten después de que se elimina la causa excitante como resultado de estados excitados de corta duración que pueden relajarse rápidamente a través de tales transiciones con espín permitido. Si la fotoluminiscencia es el resultado de una transición de espín prohibido (por ejemplo, Una transición triplete-singlete), el proceso de fotoluminiscencia se denomina habitualmente "fosforescencia". Típicamente, las emisiones de fosforescencia persisten mucho después de que se elimina la causa excitante como resultado de estados excitados de larga duración que pueden relajarse solo a través de tales transiciones de espín prohibido. Un "marcador luminiscente" puede tener cualquiera de las propiedades descritas anteriormente.
Las fuentes quimioluminiscentes adecuadas incluyen un compuesto que se excita electrónicamente mediante una reacción química y luego puede emitir luz que sirve como señal detectable o dona energía a un aceptor fluorescente. Se ha descubierto que un número diverso de familias de compuestos proporcionan quimioluminiscencia en una variedad de condiciones. Una familia de compuestos es la 2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona. Un compuesto de uso frecuente es el luminol, que es un compuesto de 5-amino. Otros miembros de la familia incluyen el análogo 5-amino-6,7,8-trimetoxi y dimetilamino[ca]benz. Estos compuestos pueden hacerse luminiscentes con peróxido de hidrógeno alcalino o hipoclorito de calcio y una base. Otra familia de compuestos son los 2,4,5-trifenilimidazoles, con lofina como nombre común del producto original. Los análogos quimioluminiscentes incluyen sustituyentes para-dimetilamino y -metoxi. La quimioluminiscencia también se puede obtener con oxalatos, normalmente ésteres oxalil activos, por ejemplo, p-nitrofenilo y un peróxido como el peróxido de hidrógeno, en condiciones básicas. Otros compuestos quimioluminiscentes útiles que también se conocen incluyen ésteres de -N-alquil acridinio y dioxetanos. Alternativamente, las luciferinas pueden usarse junto con luciferasa o lucigéninas para proporcionar bioluminiscencia.
En algunas modalidades, se realizan inmunoensayos en el dispositivo de fluidos. Si bien los ensayos de unión competitiva, que son bien conocidos en la técnica, pueden realizarse en algunas modalidades, en las modalidades preferidas se usa un método de dos etapas que elimina la necesidad de mezclar un conjugado y una muestra antes de exponer la mezcla a un anticuerpo, que puede ser deseable cuando se usan volúmenes muy pequeños de muestra y conjugado, como en el dispositivo de fluidos de la presente invención. Un ensayo de dos etapas tiene ventajas adicionales sobre los ensayos de unión competitiva cuando se usa con un dispositivo de fluidos como se describe en la presente descripción. Combina la facilidad de uso y la alta sensibilidad de un inmunoensayo sándwich (unión competitiva) con la capacidad de analizar moléculas pequeñas.
En un ensayo de dos etapas ilustrativo mostrado en la Figura 10, la muestra que contiene el analito ("Ag") fluye primero sobre un sitio de reacción que contiene anticuerpos ("Ab"). Los anticuerpos se unen al analito presente en la muestra. Después de que la muestra pasa sobre la superficie, se pasa una solución con el analito conjugado a un marcador ("Ag marcado") a una alta concentración sobre la superficie. El conjugado satura cualquiera de los anticuerpos que aún no se han unido al analito. Antes de que se alcance el equilibrio y se produzca cualquier desplazamiento del analito no marcado previamente unido, se lava la solución de conjugado de alta concentración. La cantidad de conjugado unido a la superficie se mide luego mediante la técnica apropiada y el conjugado detectado es inversamente proporcional a la cantidad de analito presente en la muestra.
Una técnica de medición ilustrativa para un ensayo de dos etapas es un inmunoensayo enzimático de quimioluminiscencia como se muestra en la Figura 11. Como se conoce en el campo, el marcador puede ser un marcador disponible comercialmente como dioxitano-fosfato, que no es luminiscente, pero se vuelve luminiscente después de la hidrólisis mediante, por ejemplo, fosfatasa alcalina. Una enzima como la fosfatasa alcalina también se pasa sobre el sustrato para hacer que el marcador se ilumine. En algunas modalidades, la solución de sustrato se complementa con agentes potenciadores tales como, sin limitación, fluoresceína en micelas mixtas, polímeros solubles o PVC que crean una señal mucho más brillante que el luminóforo solo. Además, se emplea un conjugado de fosfatasa alcalina con un número de recambio superior al usado en el ensayo comercial. Esto permite que la generación de señales proceda mucho más rápidamente y se logre una señal general más alta. La mayor sensibilidad del inmunoensayo enzimático quimioluminiscente de dos etapas (TOSCA) se ilustra en la Figura 12. La Figura 12 muestra que para los analitos en la concentración picomolar, TOSCA es capaz de proporcionar una señal más robusta
(mayor sensibilidad) que un ensayo de unión competitiva. El uso de un ensayo de unión en dos etapas contribuye así a una mayor capacidad de sensibilidad de la presente invención.
Además, TOSCA es menos sensible a los efectos de la matriz que otras metodologías. Esto permite trabajar con muestras que no han sido pre procesadas extensivamente mediante el uso de técnicas estándar de laboratorio como, por ejemplo, extracción en fase sólida y cromatografía. La capacidad de TOSCA para analizar muestras menos que ideales y mantener la sensibilidad deseada se ilustra en la Figura 13. En comparación con el ensayo de unión competitiva, para todas las preparaciones de muestras (y diluciones), TOSCA tiene mejor sensibilidad que la unión competitiva. Esto también se ilustra en la Figura 17, donde se compara la mejora de la sensibilidad lograda mediante el uso de TOSCA con el ensayo de dos etapas.
El término "analitos" de acuerdo con la presente invención incluye, sin limitación, fármacos, pro-fármacos, agentes farmacéuticos, metabolitos de fármacos, biomarcadores tales como proteínas expresadas y marcadores celulares, anticuerpos, proteínas séricas, colesterol, polisacáridos, ácidos nucleicos, analitos biológicos, biomarcadores, genes, proteína u hormona, o cualquier combinación de los mismos. A nivel molecular, los analitos pueden ser una glicoproteína polipeptídica, un polisacárido, un lípido, un ácido nucleico y una combinación de los mismos.
Son de particular interés los biomarcadores asociados con una enfermedad particular o con una etapa específica de la enfermedad. Dichos analitos incluyen, pero no se limitan a, aquellos asociados con enfermedades autoinmunes, obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedades neuronales y/o degenerativas musculares, enfermedades cardíacas, trastornos endocrinos, cualquier combinación de los mismos.
También son de interés los biomarcadores que están presentes en abundancia variable en uno o más de los tejidos corporales, incluidos corazón, hígado, próstata, pulmón, riñón, médula ósea, sangre, piel, vejiga, cerebro, músculos, nervios y tejidos seleccionados que son afectados por diversas enfermedades, como diferentes tipos de cáncer (maligno o no metastásico), enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias o degenerativas.
También son de interés los analitos que son indicativos de un microorganismo. Los microorganismos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, bacterias, virus, hongos y protozoos. Los analitos que pueden detectarse mediante el método en cuestión también incluyen patógenos de origen sanguíneo seleccionados de un grupo no limitante que consiste en Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MSRA), Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus capitis, Staphylococcus warneri, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influnzae, Staphylococcus simulans, Streptococcus pneumoniae y Candida albicans.
Los analitos que pueden detectarse mediante el método en cuestión también abarcan una variedad de enfermedades de transmisión sexual seleccionadas entre las siguientes: gonorrea (Neisseria gorrhoeae), sífilis (Treponena pallidum), clamidia (Clamyda tracomitis), uretritis no gonocócica (Ureaplasm urealyticum), infección por levaduras (Candida albicans), chancroide (Haemophilus ducreyi), tricomoniasis (Trichomonas vaginalis), herpes genital (VHS tipo I y II), VIH I, VIH II y hepatitis A, B, C, G, así como hepatitis causada por TTV.
Los analitos adicionales que pueden detectarse mediante los métodos en cuestión abarcan una diversidad de patógenos respiratorios que incluyen, entre otros, Pseudomonas aeruginosa, Staphlococccus aureus resistente a la meticilina (MSRA), Klebsiella pneumoniae, Haemophilis influenzae, Staphlococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Serratia marcescens, Haemophilis parahaemolyticus, Enterococcus cloacae, Candida albicans, Moraxiella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterococcus faecium, Klebsella oxytoca, Pseudomonas fluorscens, Neiseria meningitidis, Streptococcus pyogenes, Pneumocystis carinii, Klebsella pneumoniae Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis.
A continuación, se enumeran marcadores ilustrativos adicionales de acuerdo con la presente invención: teofilina, CRP, CKMB, PSA, mioglobina, CA125, progesterona, TxB2, 6-ceto-PGF-1-alfa y teofilina, estradiol, hormona luteinizante, CRP de alta sensibilidad, triglicéridos, triptasa, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol, IGFR.
Los marcadores hepáticos ilustrativos incluyen, sin limitación, LDH, (LD5), (ALT), arginasa 1 (tipo hígado), alfa-fetoproteína (AFP), fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, lactato deshidrogenasa y bilirrubina.
Los marcadores renales ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor de TNFa, cistatina C, prostaglandina D urinaria de tipo lipocalina, sintatasa (LPGDS), receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, policistina 2, policistina 1, fibrocistina, uromodulina, alanina, aminopeptidasa, N-acetilidasa-BD-glucosamina, albúmina y proteína de unión a retinol (RBP).
Los marcadores ilustrativos del corazón incluyen, sin limitación, troponina I (TnI), troponina T (TnT), CK, CKMB, mioglobina, proteína de unión a ácidos grasos (FABP), CRP, dímero D, proteína S-100, BNP, NT-proBNP, PAPP-A,
mieloperoxidasa (MPO), glucógeno fosforilasa isoenzima BB (GPBB), inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI), fibrinógeno, albúmina modificada por isquemia (IMA), cardiotrofina-1 y MLC-I (cadena ligera de miosina-I).
Los marcadores de páncreas ilustrativos incluyen, sin limitación, amilasa, proteína asociada a pancreatitis (PAP-1) y proteínas regeneradoras (REG).
Los marcadores de tejido muscular ilustrativos incluyen, sin limitación, miostatina.
Los marcadores sanguíneos ilustrativos incluyen, sin limitación, eritropoyetina (EPO).
Ejemplos de marcadores óseos incluyen, sin limitación, N-telopéptidos reticulados de colágeno de tipo I óseo (NTx) telopéptido de reticulación carboxiterminal de colágeno óseo, lisilpiridinolina (desoxipiridinolina), piridinolina, fosfatasa ácida resistente al tartrato, propéptido de procolágeno tipo IC, procolágeno tipo IN propéptido, osteocalcina (proteína gla ósea), fosfatasa alcalina, catepsina K, COMP (proteína de matriz oligimérica de cartílago), osteocrina osteoprotegerina (OPG), RANKL, sRANK, TRAP 5 (TrACP 5), factor específico de osteoblastos 1 (OSF) -1, pleiotrofina), moléculas de adhesión celular solubles, sTfR, sCD4, sCD8, sCD44 y factor 2 específico de osteoblastos (OSF-2, periostina).
En algunas modalidades, los marcadores de acuerdo con la presente invención son específicos de una enfermedad. Los marcadores de cáncer ilustrativos incluyen, sin limitación, PSA (antígeno prostático específico total), creatinina, fosfatasa de ácido prostático, complejos de PSA, gen 1 específico de próstata, CA 12-5, antígeno carcinoembrionario (CEA), alfa feto proteína (AFP), hCG (Gonadotropina coriónica humana), inhibina, CAA ovárico C1824, CA 27.29, CA 15-3, CAA mama C1924, Her-2, pancreático, CA 19-9, antígeno carcinoembrionario, CAA pancreático, enolasa específica de neurona, angiostatina DcR3 (señuelo soluble receptor 3), endostatina, Ep-CAM (MK-1), inmunoglobulina libre de cadena ligera Kappa, inmunoglobulina libre de cadena ligera Lambda, herstatina, cromogranina A, adrenomedulina, integrina, receptor del factor de crecimiento epidérmico, receptor del factor de crecimiento epidérmico-tirosina quinasa, Pro-péptido de adrenomedulina N-terminal 20, factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de células madre, c-kit/KDR, KDR y Midkine.
Los marcadores ilustrativos de enfermedades infecciosas incluyen, sin limitación, viremia, bacteriemia, sepsis, PMN elastasa, PMN elastasa/complejo a1-PI, proteína tensioactiva D (SP-D), antígeno del VHB, antígeno del VHB, anti-VHB, anti-VIH, supresor de T antígeno celular, relación de antígeno de células T, antígeno de células T colaboradoras, Anti-VHC, pirógenos, antígeno p24, dipéptido de muramilo.
Los marcadores de diabetes ilustrativos incluyen, sin limitación, péptido C, hemoglobina A1c, albúmina glicosilada, productos finales de glicosilación avanzada (AGE), 1,5-anhidroglucitol, polipéptido inhibidor gástrico, glucosa, hemoglobina, ANGPTL3 y 4.
Los marcadores de inflamación ilustrativos incluyen, sin limitación, factor reumatoide (RF), anticuerpo antinuclear (ANA), proteína C reactiva (CRP), proteína de células Clara (Uteroglobina).
Los marcadores de alergia ilustrativos incluyen, sin limitación, IgE total e IgE específica.
Los marcadores de autismo ilustrativos incluyen, sin limitación, ceruloplasmina, metalotioneína, zinc, cobre, B6, B12, glutatión, fosfatasa alcalina y activación de apo-fosfatasa alcalina.
Los marcadores de trastornos de la coagulación ilustrativos incluyen, sin limitación, b-tromboglobulina, factor plaquetario 4, factor de von Willebrand.
En algunas modalidades, un marcador puede ser específico de la terapia. Los inhibidores de COX incluyen, entre otros, TxB2 (Cox-1), 6-ceto-PGF-1-alfa (Cox 2), 11-Dehydro-TxB-1a (Cox-1).
Otros marcadores de la presente incluyen, sin limitación, leptina, receptor de leptina y procalcitonina, proteína S100 del cerebro, sustancia P, 8-Iso-PGF-2a.
Los marcadores geriátricos ilustrativos incluyen, sin limitación, enolasa específica de neurona, GFAP y S100B.
Los ejemplos de marcadores del estado nutricional incluyen, sin limitación, prealbúmina, albúmina, proteína de unión al retinol (RBP), transferrina, proteína estimulante de la acilación (ASP), adiponectina, proteína relacionada con agouti (AgRP), proteína 4 similar a angiopoyetina (ANGPTL4, FIAF), Péptido C, AFABP (proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos, FABP4) proteína estimulante de la acilación (ASP), EFABP (proteína de unión de ácidos grasos epidérmicos, FABP5), glicentina, glucagón, péptido similar al glucagón-1, péptido similar al glucagón- 2, Grelina, Insulina, Leptina, Receptor de Leptina, PYY, RELM, Resistina y sTfR (Receptor de Transferrina soluble).
Los marcadores ilustrativos del metabolismo de los lípidos incluyen, sin limitación, Apolipoproteínas (varias), Apo-A1, Apo-B, Apo-C-CII, Apo-D, Apo-E.
Ejemplos de marcadores del estado de la coagulación incluyen, sin limitación, Factor I: Fibrinógeno, Factor II: Protrombina, Factor III: Factor tisular, Factor IV: Calcio, Factor V: Proacelerina, Factor VI, Factor VII: Proconvertina, Factor VIII:, Factor anti-hemolítico, Factor IX: factor Christmas, factor X: factor Stuart-Prower, factor XI: antecedente de tromboplastina plasmática, factor XII: factor de Hageman, factor XIII: factor estabilizador de fibrina, precalicreína, cininógeno de alto peso molecular, proteína C, proteína S, Dímero D, activador tisular del plasminógeno, plasminógeno, a2-antiplasmina, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI1).
Los anticuerpos monoclonales ilustrativos incluyen los de EGFR, ErbB2 e IGF1R.
Los inhibidores de tirosina cinasa ilustrativos incluyen, sin limitación, Ab1, Kit, PDGFR, Src, ErbB2, ErbB 4, EGFR, EphB, VEGFR1-4, PDGFRb, FLt3, FGFR, PKC, Met, Tie2, RAF y TrkA.
Los inhibidores de serina/treonina cinasa ilustrativos incluyen, sin limitación, AKT, Aurora A/B/B, CDK, CDK (pan), CDK1-2, VEGFR2, PDGFRb, CDK4/6, MEK1-2, mTOR y PKC-beta.
Los blancos de GPCR incluyen, sin limitación, receptores de histamina, receptores de serotonina, receptores de angiotensina, Adrenorreceptores, Receptores Muscarínicos de Acetilcolina, Receptores de GnRH, Receptores de Dopamina, Receptores de Prostaglandinas y Receptores de ADP.
En una modalidad separada, la presente invención proporciona un método de seguimiento de más de un parámetro farmacológico útil para evaluar la eficacia y/o toxicidad de un agente terapéutico. El método comprende someter una muestra de fluido corporal de un sujeto administrado con el agente terapéutico a un dispositivo de fluidos para monitorizar dichos más de un parámetro farmacológico, comprendiendo dicho dispositivo de fluidos al menos una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo que comprende reactivos de reacción; accionar dicho dispositivo de fluidos y dirigir dichos reactivos de inmunoensayo dentro de dicho dispositivo de fluidos; permitir que dicha muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de inmunoensayo para producir señales detectables indicativas de los valores de más de un parámetro farmacológico de dicha muestra; y detectar dicha señal detectable generada a partir de dicha muestra de fluido corporal. Cuando se desee, el método implica además repetir las etapas en un intervalo de tiempo indicado por una señal inalámbrica comunicada al sujeto.
Para los propósitos de esta invención, se pretende que un "agente terapéutico" incluya cualquier sustancia que tenga utilidad y/o potencial terapéutico. Tales sustancias incluyen, pero no se limitan a, compuestos biológicos o químicos tales como moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, péptidos, proteínas (por ejemplo, anticuerpos) o polinucleótidos (por ejemplo, anti-sentido). Se puede sintetizar una amplia gama de compuestos, por ejemplo, polímeros, tales como polipéptidos y polinucleótidos, y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras centrales, y estos también se incluyen en el término "agente terapéutico". Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para exploración, como extractos de plantas o animales, y similares. Debe entenderse, aunque no siempre se indica explícitamente, que el agente se usa solo o en combinación con otro agente, que tiene la misma o diferente actividad biológica que los agentes identificados por la exploración inventiva. Los agentes y métodos también están destinados a combinarse con otras terapias.
Los parámetros farmacodinámicos (PD) de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, parámetros físicos tales como temperatura, frecuencia cardíaca/pulso, presión sanguínea y frecuencia respiratoria, y biomarcadores tales como proteínas, células y marcadores celulares. Los biomarcadores podrían ser indicativos de enfermedad o podrían ser el resultado de la acción de un fármaco. Los parámetros farmacocinéticos (PK) según la presente invención incluye, sin limitación, el fármaco y la concentración de metabolito del fármaco. La identificación y cuantificación de los parámetros farmacocinéticos en tiempo real a partir de un volumen de muestra es extremadamente deseable para la seguridad y eficacia adecuadas de los medicamentos. Si las concentraciones de fármaco y metabolito están fuera del rango deseado y/o se generan metabolitos inesperados debido a una reacción inesperada al fármaco, puede ser necesaria una acción inmediata para garantizar la seguridad del paciente. De manera similar, si alguno de los parámetros farmacodinámicos (PD) cae fuera del rango deseado durante un régimen de tratamiento, es posible que también se deba tomar una acción inmediata.
En modalidades preferidas, los datos de parámetros físicos se almacenan o se comparan con los perfiles almacenados de datos de parámetros físicos en un sistema bioinformático que puede estar en un dispositivo externo que incorpora datos farmacogenómicos y farmacocinéticos en sus modelos para la determinación de toxicidad y dosificación. Esto no solo genera datos para ensayos clínicos años antes que los procesos actuales, sino que también permite eliminar las disparidades actuales entre la eficacia aparente y la toxicidad real de los medicamentos a través de un monitoreo continuo en tiempo real. Durante el proceso de decisión de avanzar/no avanzar en los estudios clínicos, se pueden realizar estudios comparativos de población a gran escala con los datos almacenados en la base de datos. Esta recopilación de datos y monitoreo en tiempo real permite que más pacientes ingresen a los ensayos clínicos de manera segura antes de lo permitido actualmente. En otra modalidad, los biomarcadores descubiertos en estudios de tejidos humanos pueden ser dirigidos por el dispositivo para mejorar la precisión en la determinación de las rutas de los fármacos y la eficacia en los estudios del cáncer.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar al menos dos analitos distintos de diferentes concentraciones en un fluido corporal de un sujeto comprende proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende una unidad de toma de muestras, un conjunto de ensayo y una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de ensayo; permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con una pluralidad de reactivos contenidos en dicho conjunto de ensayo para producir señales indicativas de las concentraciones de dichos al menos dos analitos; y detectar dichas señales que son indicativas de la presencia o ausencia de al menos dos analitos distintos, en donde dichas señales son detectables en un rango de 3 órdenes de magnitud.
Actualmente, existe la necesidad de detectar más de un analito cuando los analitos están presentes en un intervalo de concentración muy variable, por ejemplo, un analito está en la concentración de pg/ml y otro está en la concentración de ng/ml. El TOSCA descrito en la presente descripción tiene la capacidad de analizar simultáneamente analitos que están presentes en la misma muestra en un amplio rango de concentración. La Figura 18 muestra una modalidad en donde se han identificado y cuantificado dos analitos, el metabolito de prostaciclina y el metabolito de tromboxano, y sus concentraciones son diferentes en más de 3 órdenes de magnitud. Otra ventaja de poder detectar concentraciones de diferentes analitos presentes en un amplio rango de concentración es la capacidad de relacionar las proporciones de la concentración de estos analitos con la seguridad y eficacia de múltiples fármacos administrados a un paciente. Por ejemplo, las interacciones medicamentosas inesperadas pueden ser una causa común de reacciones adversas a los medicamentos. Una técnica de medición simultánea en tiempo real para medir diferentes analitos ayudaría a evitar las consecuencias potencialmente desastrosas de las interacciones farmacológicas adversas.
Ser capaz de monitorear la tasa de cambio de una concentración de analito o PD o PK durante un período de tiempo en un solo sujeto, o realizar análisis de tendencias en la concentración, PD o PK, ya sean concentraciones de fármacos o sus metabolitos, puede ayudar a prevenir situaciones potencialmente peligrosas. Por ejemplo, si la glucosa fuera el analito de interés, la concentración de glucosa en una muestra en un momento dado, así como la velocidad de cambio de la concentración de glucosa durante un período de tiempo dado, podrían ser muy útiles para predecir y evitar, por ejemplo, eventos hipoglucémicos. Este análisis de tendencias tiene implicaciones beneficiosas generalizadas en el régimen de dosificación de fármacos. Cuando se trata de múltiples fármacos y sus metabolitos, a menudo es deseable la capacidad de detectar una tendencia y tomar medidas proactivas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para realizar un análisis de tendencias sobre la concentración de un analito en un sujeto. El método comprende a) proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de inmunoensayo que contiene reactivos de inmunoensayo, una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de inmunoensayo; b) accionar dicho dispositivo de fluidos y dirigir dichos reactivos de inmunoensayo dentro de dicho dispositivo de fluidos; c) permitir que una muestra de fluido corporal de menos de aproximadamente 500 ul reaccione con dichos reactivos de inmunoensayo contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo de inmunoensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito en dicha muestra; d) detectar dicha señal detectable generada a partir de dicho analito tomado en dicha muestra de fluido corporal; y e) repetir las etapas a) a d) para un solo paciente durante un período de tiempo para detectar concentraciones de dicho analito, realizando de esta manera dicho análisis de tendencias.
En algunas modalidades, se proporciona un método para detectar un analito en un fluido corporal de un sujeto mediante el uso de un ensayo transmitido desde un dispositivo externo. El método comprende proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras y un conjunto de inmunoensayo que contiene reactivos de inmunoensayo; detectar dicho dispositivo de fluidos y transmitir de forma inalámbrica un protocolo de inmunoensayo a dicho dispositivo; permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de inmunoensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito mediante el uso de dicho protocolo de inmunoensayo transmitido; y detectar dicha señal detectable.
La comunicación entre un conjunto lector y un dispositivo de almacenamiento externo permite que un conjunto lector de la presente invención descargue un protocolo específico de dispositivo de fluidos para que se ejecute en el dispositivo de fluidos basándose en la identidad del dispositivo de fluidos. Esto permite que un conjunto lector se use indistintamente con cualquier dispositivo de fluidos apropiado descrito en la presente descripción. Además, el dispositivo externo puede almacenar una pluralidad de protocolos asociados con un dispositivo de fluidos dado, y dependiendo, por ejemplo, del régimen o plan de tratamiento de un sujeto, se pueden comunicar diferentes protocolos desde el dispositivo externo al conjunto lector para que se ejecuten en el dispositivo de fluidos para detectar una variedad de analitos. El dispositivo externo también puede almacenar una pluralidad de protocolos asociados no solo con un dispositivo de fluidos, sino también con un sujeto o sujetos en particular, de modo que un protocolo se puede asociar con un sujeto, así como con un dispositivo de fluidos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método comercial para ayudar a un médico a proporcionar un tratamiento médico individualizado que comprende tomar al menos un parámetro farmacológico de un individuo que recibe un medicamento, dicho paso de toma se efectúa sometiendo una muestra de fluido corporal a los reactivos contenidos en un dispositivo de fluidos, que se proporciona a dicho individuo para producir una señal detectable indicativa de dicho al menos un parámetro farmacológico; y hacer referencias cruzadas con la ayuda de un
historial médico informático de dicho individuo con al menos un parámetro farmacológico de dicho individuo, ayudando así a dicho médico a proporcionar un tratamiento médico individualizado.
La presente invención permite la cuantificación automática de un parámetro farmacológico de un paciente, así como la comparación automática del parámetro con, por ejemplo, los registros médicos del paciente que pueden incluir un historial del parámetro monitoreado o registros médicos de otro grupo de sujetos. Acoplar el seguimiento de analitos en tiempo real con un dispositivo externo que puede almacenar datos y realizar cualquier tipo de procesamiento de datos o algoritmo, por ejemplo, proporciona un dispositivo que puede ayudar con la atención típica del paciente que puede incluir, por ejemplo, comparar datos actuales del paciente con datos de pacientes anteriores. Por tanto, la presente invención crea un método comercial que realiza de forma eficaz al menos parte del seguimiento de un paciente que actualmente realiza el personal médico.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método comercial para el seguimiento de un ensayo clínico de un agente farmacéutico que comprende tomar al menos un parámetro farmacológico de un sujeto en dicho ensayo clínico en una pluralidad de intervalos de tiempo, dicho paso de toma se efectúa en cada intervalo de tiempo sometiendo una muestra de fluido corporal de dicho sujeto a reactivos contenidos en un dispositivo de fluidos, en donde dicho dispositivo de fluidos se proporciona a dicho sujeto para producir señales detectables indicativas de los valores de dicho al menos un parámetro farmacológico en una pluralidad de intervalos de tiempo; comparar los valores detectados con un valor umbral predeterminado para dicho parámetro farmacológico; notificar a un médico y/o patrocinador involucrado en dicho ensayo clínico cuando existe una discrepancia estadísticamente significativa entre los valores detectados y el valor umbral.
La Figura 19 muestra un diagrama de flujo ilustrativo de un método comercial de seguimiento de un ensayo clínico de un agente farmacéutico. Como se describe en la presente descripción, un dispositivo de fluidos recopila parámetros de PK y/o PD relacionados con un paciente de interés. Los datos se transmiten de forma segura, por ejemplo, a través de una red celular o Internet, y las interpretaciones de los datos se derivan a través de cálculos en una serie de algoritmos bioestadísticos en el dispositivo externo que correlacionan los perfiles farmacodinámicos, farmacocinéticos y farmacogenéticos. Además, los datos se pueden comparar con la información almacenada en bases de datos. La información almacenada podría ser datos de PK y PD del propio paciente sobre un régimen de tratamiento anterior, datos relacionados con el placebo, datos farmacogenómicos que son relevantes para el paciente en particular o datos relacionados con un grupo de sujetos. Si el análisis realizado en la etapa 2 sugiere que no hay una diferencia significativa entre los datos del paciente y los datos almacenados, según se determina mediante el uso de algoritmos apropiados, entonces se selecciona "No acción". Sin embargo, si hay una diferencia significativa, entonces la etapa 4 determina el tamaño de la diferencia. Si la diferencia es grande, se toman medidas inmediatas. Un tipo ilustrativo de acción inmediata podría ser proporcionar una alerta de emergencia al proveedor de atención médica del paciente. Otro tipo de acción inmediata podría ser enviar instrucciones al dispositivo de fluidos para alterar la dosificación del agente farmacéutico. Si en la etapa 4 la diferencia es pequeña, entonces el algoritmo podría determinar si continuar monitoreando los parámetros y/o alterar una dosis del agente farmacéutico. Este método proporciona una notificación automática al menos al personal médico o al sujeto de una posible necesidad de tomar medidas médicas adicionales.
Cuando exista una discrepancia estadísticamente significativa entre los valores detectados y el valor umbral, un médico puede tomar una acción adicional. Tal acción puede implicar una acción médica tal como ajustar la dosis del agente terapéutico; también puede involucrar una decisión comercial como continuar, modificar o finalizar el ensayo clínico.
Una de las ventajas importantes de la red prevista se ilustra en la Figura 20. Como toda la información se canaliza de forma segura a través de Internet, esto permite compartir la información simultáneamente con varias partes interesadas, al tiempo que se satisfacen las necesidades clínicas, reglamentarias y comerciales adecuadas. Por ejemplo, el diagrama de flujo muestra cómo se satisfacen las necesidades clínicas del paciente. La capacidad de la empresa que patrocina un estudio de un fármaco, por ejemplo, un ensayo clínico o una vigilancia de fase IV posterior a la comercialización, para controlar en tiempo real la seguridad y eficacia del rendimiento del fármaco, proporciona información regulatoria y comercial extremadamente valiosa. De manera similar, la capacidad de un pagador para monitorear la eficacia, y quizás la rentabilidad, de un tratamiento se mejora mucho por su capacidad para obtener datos en tiempo real.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de transmisión de un parámetro farmacológico de un paciente a través de un dispositivo de mano que comprende proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo; permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable indicativa de la presencia de dicho analito; detectar dicha señal detectable; transmitir dicha señal a un dispositivo externo; procesar dicha señal en dicho dispositivo externo; y transmitir dicha señal procesada a través de un dispositivo de mano.
Una ventaja de la presente invención es que los resultados del ensayo se pueden comunicar de forma sustancialmente inmediata a cualquier tercero que pueda beneficiarse de la obtención de los resultados. Por ejemplo, una vez que se determina la concentración del analito en el dispositivo externo, se puede transmitir a un paciente o al personal médico
que puede necesitar tomar medidas adicionales. El paso de comunicación a un tercero se puede realizar de forma inalámbrica como se describe en este documento, y al transmitir los datos al dispositivo portátil de un tercero, el tercero puede ser notificado de los resultados del ensayo prácticamente en cualquier momento y en cualquier lugar. Por lo tanto, en un escenario sensible al tiempo, se puede contactar a un paciente de inmediato en cualquier lugar si se requiere una acción médica urgente.
En algunas modalidades, un método para seleccionar automáticamente un protocolo para ejecutar en un dispositivo de fluidos comprende proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende un detector de identificador y un identificador; detectar dicho identificador con dicho detector de identificador; transferir dicho identificador a un dispositivo externo; y seleccionar un protocolo a ejecutar en dicho dispositivo de fluidos de una pluralidad de protocolos en dicho dispositivo externo asociado con dicho identificador.
Al detectar cada dispositivo de fluidos basándose en un identificador asociado con el dispositivo de fluidos después de que se inserta en el conjunto lector, el sistema de la presente invención permite descargar protocolos específicos del dispositivo de fluidos desde un dispositivo externo y ejecutarlo en el dispositivo de fluidos. En algunas modalidades, el dispositivo externo puede almacenar una pluralidad de protocolos asociados con el dispositivo de fluidos o asociados con un paciente o grupo de pacientes en particular. Por ejemplo, cuando el identificador se transmite al dispositivo externo, el software del dispositivo externo puede obtener el identificador. Una vez obtenido, el software del dispositivo externo, tal como una base de datos, puede usar el identificador para identificar los protocolos almacenados en la base de datos asociada con el identificador. Si solo un protocolo está asociado con el identificador, por ejemplo, la base de datos puede seleccionar el protocolo y el software en el dispositivo externo puede luego transmitir el protocolo al conjunto de comunicación en el conjunto lector. La capacidad de usar protocolos asociados específicamente con un dispositivo de fluidos permite usar cualquier dispositivo de fluidos apropiado con un solo conjunto lector y, por lo tanto, virtualmente cualquier analito de interés se puede detectar con un solo conjunto lector.
En algunas modalidades, se pueden asociar múltiples protocolos con un único identificador. Por ejemplo, si es beneficioso detectar del mismo paciente un analito una vez a la semana y otro analito dos veces a la semana, los protocolos en el dispositivo externo asociado con el identificador también pueden asociarse con un día diferente de la semana, de modo que cuando se detecta el identificador, el software del dispositivo externo puede seleccionar un protocolo específico asociado con el día de la semana.
En algunas modalidades, se puede proporcionar a un paciente una pluralidad de dispositivos de fluidos para usar para detectar una variedad de analitos. Un sujeto puede, por ejemplo, usar diferentes dispositivos de fluidos en diferentes días de la semana. En algunas modalidades, el software en el dispositivo externo que asocia el identificador con un protocolo puede incluir un proceso para comparar el día actual con el día en que se usará el dispositivo de fluidos basado en un ensayo clínico, por ejemplo. Si, por ejemplo, los dos días de la semana no son idénticos, el dispositivo externo puede enviar una notificación de forma inalámbrica al sujeto mediante el uso de cualquiera de los métodos descritos en este documento o conocidos en la técnica para notificarle que hay un dispositivo de fluidos incorrecto en el conjunto del lector y también del dispositivo de fluidos correcto para usar ese día. Este ejemplo es solo ilustrativo y puede extenderse fácilmente a, por ejemplo, notificar a un sujeto que un dispositivo de fluidos no se está mediante el uso de en el momento correcto del día.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de fabricación de un dispositivo de fluidos para detectar un analito en un fluido biológico de un sujeto que comprende proporcionar una pluralidad de capas de un material. El método comprende proporcionar una pluralidad de capas de un dispositivo de fluidos y soldar ultrasónicamente dichas capas entre sí de manera que exista una red de fluidos entre una unidad de toma de muestras, al menos una cámara de reactivo, al menos un sitio de reacción y al menos una cámara de desechos. Cuando se desee, el dispositivo de fluidos fabricado por este método comprende en al menos una de dichas capas una unidad de toma de muestra, al menos una de dichas capas comprende un sitio de filtración, y al menos una de dichas capas comprende una cámara de reactivo, y al menos una de dichas capas comprende un canal de fluidos, y al menos una de dichas capas comprende un sitio de reacción, y al menos una de dichas capas comprende una cámara de desechos.
En modalidades preferidas, las diferentes capas del dispositivo de fluidos se sueldan entre sí ultrasónicamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Las capas también se pueden acoplar mediante el uso de otros métodos, que incluyen, entre otros, estampado, unión térmica, adhesivos o, en el caso de ciertos sustratos, por ejemplo, vidrio o sustratos poliméricos semirrígidos y no rígidos, una adhesión natural entre los dos componentes.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para obtener datos farmacológicos útiles para evaluar la eficacia y/o toxicidad de un agente farmacéutico de un animal de prueba. El método implica las etapas de a) proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de ensayo; y una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de ensayo; b) permitir que una muestra de fluido biológico de menos de aproximadamente 50 ul reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable generada a partir de un analito tomado inicialmente en dicha muestra que es indicativo de un parámetro farmacológico; y c) detectar dicha señal detectable; y d) repetir las etapas de reacción y detección con una segunda muestra de fluido biológico del
mismo animal de prueba. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método que comprende a) proporcionar un dispositivo de fluidos que comprende al menos una unidad de toma de muestras, un conjunto de ensayo; y una pluralidad de canales en comunicación de fluidos con dicha unidad de toma de muestras y/o dicho conjunto de ensayo; b) permitir que una muestra de fluido biológico reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal detectable generada a partir de un analito tomado inicialmente en dicha muestra que es indicativa de un parámetro farmacológico; y c) detectar dicha señal detectable; y d) repetir las etapas de reacción y detección con una segunda muestra de fluido biológico del mismo animal de prueba, en donde el animal no se somete a anestesia.
Cuando se usan animales de laboratorio en pruebas preclínicas de un agente farmacéutico, a menudo es necesario matar al sujeto de la prueba para extraer suficiente sangre para realizar un ensayo y detectar un analito de interés. Esto tiene implicaciones tanto económicas como éticas y, como tal, puede resultar ventajoso poder extraer una cantidad de sangre de un animal de prueba de modo que no sea necesario matar al animal. Además, esto también puede permitir que el mismo animal de prueba sea probado con múltiples agentes farmacéuticos en diferentes momentos, permitiendo así un ensayo preclínico más efectivo. En promedio, el volumen de sangre total en un ratón, por ejemplo, es de 6 a 8 ml de sangre por 100 gramos de peso corporal. Un beneficio de la presente invención es que solo se requiere un volumen muy pequeño de sangre para realizar ensayos preclínicos en ratones u otros animales de laboratorio pequeños. En alguna modalidad, se extraen entre aproximadamente 1 microlitro y aproximadamente 50 microlitros. En una modalidad preferida se extraen entre aproximadamente 1 microlitro y 10 microlitros. En modalidades preferidas se extraen aproximadamente 5 microlitros de sangre.
Una ventaja adicional de mantener vivo al animal de prueba es evidente en un estudio de curso temporal preclínico. Cuando, por ejemplo, se usan varios ratones para controlar los niveles de un analito en el fluido corporal de un sujeto de prueba a lo largo del tiempo, se introduce en el ensayo la variable adicional de usar varios sujetos. Sin embargo, cuando se puede usar un solo animal de prueba como su propio control a lo largo del tiempo, se puede realizar un ensayo preclínico más preciso y beneficioso.
En algunas modalidades, un método de monitorización automática del cumplimiento del paciente con un tratamiento médico mediante el uso de un dispositivo de fluidos comprende permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de ensayo en un dispositivo de fluidos para producir una señal detectable indicativa de la presencia de un analito en dicha muestra; detectar dicha señal con dicho dispositivo de fluidos; comparar dicha señal con un perfil conocido asociado con dicho tratamiento médico para determinar si dicho paciente cumple o no con dicho tratamiento médico; y notificar a un paciente de dicho cumplimiento o incumplimiento.
El incumplimiento de un tratamiento médico, incluido un ensayo clínico, puede socavar gravemente la eficacia del tratamiento o ensayo. Como tal, en algunas modalidades, el sistema de la presente invención puede usarse para monitorear el cumplimiento del paciente y notificar al paciente u otro personal médico de dicho incumplimiento. Por ejemplo, un paciente que toma un agente farmacéutico como parte del plan de tratamiento médico puede tomar una muestra de fluido corporal que se analiza cómo se describe en la presente descripción, pero una concentración de metabolitos, por ejemplo, detectada por el conjunto lector puede estar en un nivel elevado en comparación con un perfil conocido que indicará que se han tomado múltiples dosis del agente farmacéutico. El paciente o el personal médico pueden ser notificados de dicho incumplimiento a través de cualquiera de los métodos inalámbricos que se discuten en la presente descripción, incluida, entre otros, la notificación a través de un dispositivo de mano como una PDA o un teléfono celular. Dicho perfil conocido puede ubicarse o almacenarse en un dispositivo externo descrito en la presente descripción.
En algunas modalidades, el incumplimiento puede incluir tomar una dosis inadecuada de un agente farmacéutico que incluye, sin limitación, múltiples dosis y ninguna dosis, o puede incluir una mezcla inadecuada de agentes farmacéuticos. En modalidades preferidas, se notifica al paciente sustancialmente inmediatamente después de comparar la señal con un perfil conocido.
Un paciente o sujeto de un ensayo clínico puede olvidarse de tomar una muestra de fluido corporal como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, un método para alertar a un paciente para que analice una muestra de fluido corporal mediante el uso de un dispositivo de fluidos como se describe en el presente documento comprende proporcionar un protocolo para ejecutar en dicho dispositivo de fluidos, dicho protocolo ubicado en un dispositivo externo, asociado con dicho paciente, y que comprende una hora y una fecha para analizar dicha muestra de fluido corporal; y notificar al paciente que analice dicho fluido corporal en dicha fecha y hora si dicha muestra no ha sido analizada. En algunas modalidades, se puede notificar a un paciente de forma inalámbrica como se describe en el presente documento.
A un paciente se le puede proporcionar un dispositivo o dispositivos fluidos cuando obtiene una receta de medicamentos mediante cualquier método común, por ejemplo, en una farmacia. Asimismo, a un sujeto de ensayo clínico se le pueden proporcionar dichos dispositivos al iniciar un ensayo clínico. La información de contacto del paciente o del sujeto, incluidos, entre otros, el teléfono celular, la dirección de correo electrónico, la dirección de mensajería de texto u otros medios de comunicación inalámbrica, pueden ingresarse en ese momento en el dispositivo externo y asociarse con el paciente o sujeto como se describe en este documento, por ejemplo, en una base de datos.
El software en el dispositivo externo puede incluir un script u otro programa que pueda detectar cuando una señal generada desde un dispositivo de detección aún no se ha enviado al dispositivo externo, por ejemplo, en un momento dado, y el dispositivo externo puede enviar una alerta notificando que el paciente tome una muestra de fluido corporal.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para evaluar la fiabilidad de un ensayo para un analito en un fluido corporal con el uso de un dispositivo de fluidos. El método comprende las etapas de a) proporcionar un sistema, comprendiendo dicho sistema un dispositivo de fluidos, comprendiendo dicho dispositivo de fluidos una unidad de toma de muestras y un conjunto de ensayo, en donde dicha unidad de toma de muestras permite que una muestra de fluido corporal reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo, para detectar la presencia de un analito en un fluido corporal de un sujeto, y un conjunto lector para detectar la presencia de dicho analito; y b) detectar con un sensor un cambio en los parámetros de operación bajo los cuales el sistema opera normalmente.
En algunos aspectos, un sensor puede estar presente en el dispositivo de fluidos, el conjunto lector, ambos, o en algunos casos puede ser ventajoso incluir un sensor en el embalaje en donde se empaquetan el dispositivo de fluidos y/o el conjunto lector. El sensor puede, por ejemplo, sin limitación, detectar cambios de temperatura o presión que pueden proporcionar un cálculo de concentración de analito inexacto. Por ejemplo, si la temperatura de los reactivos almacenados en dicho dispositivo de fluidos cae fuera de un rango de temperatura aceptable, esto puede indicar que la detección no será precisa mediante el uso de los algoritmos de calibración y procesamiento existentes en ese momento, por ejemplo. Asimismo, por ejemplo, la presión en la bomba en el conjunto del lector puede caer fuera de un rango aceptable. En algunas modalidades, se proporciona un sensor de humedad para detectar la presencia de humedad en el cartucho antes de que comience el ensayo. En algunas modalidades, puede haber tiocianato en una capa del dispositivo de fluidos y una sal de hierro en otra capa, en donde se forma un tinte cuando se mezclan, por lo que el tinte es una indicación visual de la presencia de humedad.
En algunos sistemas desechables, particularmente en aquellos en donde el paciente o el usuario final realizan la adquisición de muestras, los errores de medición no son infrecuentes. Los errores importantes debidos, por ejemplo, a la manipulación de la muestra por parte del paciente, podrían deberse al método de toma de la muestra. Es posible que un paciente no tome el volumen correcto de la muestra, que la toma no se realice en el momento apropiado o que la muestra no se manipule de manera adecuada, comprometiendo así la integridad de la muestra. Cuando se usa un sistema desechable en donde el paciente controla la toma y manipulación iniciales de la muestra, puede resultar ventajoso usar métodos para minimizar las consecuencias de dichos errores, por ejemplo, alertando al paciente para que repita la prueba o mediante el uso de pasos de calibración para compensar tales errores.
Por lo tanto, existe una necesidad significativa de métodos que mejoren la calibración en unidades de ensayo de mano o desechables, particularmente en aquellas unidades donde los volúmenes de muestra y reactivo están en los rangos de micro litros y nano litros, donde mantener una temperatura controlada no es práctico, donde la muestra no está "limpia" de modo que los errores se deben a sustancias que interfieren, como el hematocrito, por ejemplo, o cuando es difícil mantener las condiciones deseadas como la temperatura o la calidad del reactivo, incluido el volumen de muestra adecuado y la manipulación por parte del usuario.
Los inmunoensayos tienen una respuesta característica similar en forma a la conocida isoterma de unión de Scatchard (Límite/Límite máximo (B/B0)=Concentración de ligando/(K+Concentración de ligando) donde B es la cantidad de analito marcado unido a una fase sólida cuando hay analito presente, B0 es la cantidad unida cuando no hay analito presente y K es la constante de disociación. La forma matemática de tales respuestas de ensayo es hiperbólica.
Los resultados de los inmunoensayos de los tipos descritos anteriormente se analizan típicamente mediante el uso de las funciones conocidas (In-logit) o (log-logit), en donde el marcador del ensayo (por ejemplo, en un proceso de dos etapas, el analito marcado con fosfatasa alcalina) se une a una fase sólida cuando el analito está presente en el ensayo ("B") se compara con la cantidad unida cuando no hay analito presente ("B0)" para proporcionar la relación B/B0. Luego, la función "logit" (logit=Log[(B/B0)/(1-BB0)]) se traza frente a Log (Concentración del analito), lo que da como resultado una línea recta. (También se pueden usar logaritmos naturales en lugar de logaritmos en base 10). La pendiente y la intersección de este gráfico se pueden usar para derivar ecuaciones simples que permitan el cálculo de (a) la señal de ensayo como una función de la concentración de analito, o (b) la concentración de analito como una función de la señal de ensayo. En la Figura 21 se muestra un ejemplo de dicho análisis mediante el uso de tromboxano como analito de interés. El mejor ajuste a los datos viene dado por la Ecuación 1:
Señal = (AD)/(l (Analito concentrado/C)AB) D [Ecuación 1],
donde A es la señal a una concentración nula de analito, D es la señal a una concentración infinita de analito, C es la concentración de analito alcanzada a un nivel de señal a medio camino entre A y D, y B es un parámetro de forma. La relación entre la concentración de analito y la señal viene dada por:
Concentración de analito = C * ((((A - D)/(Señal - D) -1 ) a (1/B)) [Ecuación 2],
donde A, B, C y D son idénticos a los parámetros usados en la Ecuación 1.
Es posible calcular los errores que se producen por una mala calibración mediante el uso de las ecuaciones descritas aquí anteriormente. (La función de concentración de analito de la ecuación 2 se diferencia con respecto a cada variable potencial A, B, C, D y señal). Las estimaciones de la diferencia entre el valor ideal de la variable y el valor real en el sistema se usan como valores A en el cálculo (A(concentración) = (d(Concentración)/d(Param.))*AParam.). Los errores en la calibración se reflejan en valores erróneos de A, B, C y D. Cada uno de estos parámetros está influenciado por un factor diferente. Por ejemplo, los efectos de la temperatura en la calibración de los inmunoensayos tendrán el mayor impacto en los parámetros A, C y D de la calibración ln-logit, mientras que probablemente tendrán un impacto mínimo en el parámetro de forma B. La señal detectada, que a su vez puede ser usada para determinar la concentración de analito, está sesgada por una o más de las siguientes características del conjunto lector y del dispositivo de fluidos: óptica usada en el instrumento para la medición de señales; control de temperatura; la mayoría de los procesos químicos son muy sensibles a la temperatura, incluidas las reacciones enzimáticas y el equilibrio entre antígenos y anticuerpos; tiempo de las etapas del ensayo; calibración relativa a un instrumento "ideal"; la incapacidad del paciente para recalibrar manualmente el dispositivo de fluidos cuando se usa; dimensiones del dispositivo de fluidos; volumen del conjunto de ensayo y su forma; movimiento del fluido dentro del dispositivo; sincronización y uniformidad del movimiento del fluido; eficiencia en la mezcla (la mayoría de los métodos de ensayo usados en desechables y emplean micro fluidos implican cierta mezcla). Las siguientes variaciones de reactivo también pueden contribuir a una señal detectada sesgada: cantidad de reactivo; disolución del reactivo (si está en forma seca); cambios en la actividad de los reactivos después de la fabricación (inestabilidad) (Esto es particularmente importante para "sistemas distribuidos" donde la vida útil desechable está determinada típicamente por reactivos que pueden, por ejemplo, perder un 20% de su actividad. Si se pueden usar sin comprometer significativamente el rendimiento del ensayo, la vida útil de muchos productos desechables costosos podría extenderse varias veces y las restricciones severas sobre el almacenamiento desechable (refrigeración y similares) se pueden relajar). Además, cuando la calibración se realiza en la fábrica, pequeños errores en la estimación de los parámetros de calibración pueden resultar en errores en la concentración de analito calculada.
La magnitud de estos errores de calibración y, en consecuencia, los errores introducidos al estimar las concentraciones de analito pueden ser bastante significativos. La Figura 21 muestra los datos de respuesta a la dosis para un ensayo de dos etapas para el tromboxano. La curva superior (prueba Logit) en la Figura 22 muestra una respuesta de ensayo típica (ln-logit). Cuando ajustamos el nivel de la señal más alta (A) y la señal más baja (D), mostradas como "Desplazamiento de la señal cero" y "Desplazamiento de la señal 100 %", respectivamente, las curvas se desplazan como se ve en la Figura 22. Los correspondientes valores de error calculados en la concentración que se calcularían a partir de la Ecuación 2 serían grandes (> 20 % en todo el rango del ensayo) como se muestra en la Figura 23. En la Figura 22, la señal se normaliza restando el valor D de la señal y dividiendo la diferencia entre (AD):(Señal - D)/(A - D). Esto produce lo que normalmente se describe como B/B0 (la relación entre el marcador unido a una concentración de analito dada y el nivel de analito cero). La función ln-logit se modificó sumando el 10% de (A -D) a D o restando el 10% de (A - D) de A antes de volver a calcular las señales normalizadas (correspondientes a dos tipos de error de calibración significativo (cambiando el valor de A o D respectivamente). A niveles de señal intermedios entre A y D, el cambio realizado se ajustó en un 10%*(Señal original - D)/(A-D). La Figura 23 muestra que cuando se hicieron modificaciones de solo el 1%*(A - D) y se calculó la concentración del analito, los errores de concentración aún eran significativos en ciertas partes del rango de concentración del analito.
En un entorno de laboratorio, los errores en la medición de los parámetros bioquímicos de la sangre y otros fluidos corporales debidos a errores de calibración se tratan mediante el uso de muchos mecanismos de compensación conocidos. Una de las técnicas más simples es agregar una cantidad conocida de una cantidad mínima de un analito radiomarcado y construir una curva de calibración basada en esas lecturas. Otros métodos incluyen agregar una cantidad conocida de un estándar a la solución de analito que necesita analizarse. Sin embargo, tales técnicas no son prácticas en un sistema portátil desechable para análisis, sin una adaptación particular de esas técnicas para tratar con pequeños volúmenes de muestra, la falta de grandes cantidades de otras soluciones (como tampones) y la capacidad de ejercer controles precisos sobre los volúmenes de las muestras y sus diluciones.
De manera convencional, se realiza un ejercicio de calibración en paralelo con el análisis de la muestra. Sin embargo, esto no es práctico en un sistema de ensayo desechable autónomo destinado a ser compacto y económico. Para abordar cualquier desafío de calibración que pueda ocurrir mientras se analizan los analitos mediante el uso de un dispositivo de fluidos de la presente invención, en algunas modalidades los parámetros A, o en las modalidades preferidas A y D, de la Ecuación 1 descrita anteriormente en el presente documento, se miden dentro del dispositivo de fluidos en lugar de usar valores del fabricante o un dispositivo externo. El valor o valores se comparan con los valores de los parámetros estimados cuando el fabricante calibró el dispositivo de fluidos. A continuación, los resultados de la señal se ajustan mediante el uso de la siguiente ecuación: S e ñ a la d a = Señal*(Acalibración de fábrica/Amedida dentro del ensayo) y la ecuación de calibración original (Ecuación 1) se usa para calcular la concentración de analito. Alternativamente, los valores A y D medidos en el momento del ensayo se sustituyen por los valores A y D obtenidos durante la calibración de fábrica. Normalmente la medición de calibración (A/D) se realizaría en una muestra de tampón, preferentemente para cada analito (en un dispositivo de ensayo de múltiples analitos), o solo un analito, si cada ensayo responde de manera similar a los diversos factores que alteran los parámetros de calibración.
En algunas modalidades de esta invención, los parámetros de calibración de la Ecuación 1 se corrigen mediante el uso de una calibración diferencial. El siguiente ejemplo que usa Tromboxano B2 como analito ilustra este enfoque. Se disolvió tromboxano B2 (TxB2) (1,25 mg) en una mezcla de dimetilsulfóxido (342 j l ) y agua (342 jl). A estos, 5 pl de una solución de clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodiimida en agua (0,1 g/ml) y l0 pl de una solución de n-hidroxisuccinimida en agua (0,1 g/ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se utilizó el éster NHS de TxB2 resultante en la preparación de TxB2 marcado con fosfatasa alcalina (descrita a continuación) sin purificación adicional. Se disolvió fosfatasa alcalina (intestino bovino, Sigma-Aldrich) en solución salina tamponada con fosfato a 1 mg/ml. A 1 ml de esta solución se le añadieron 120 j l del éster NHS de TxB2 y la mezcla se dejó reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. El conjugado enzima-TxB2 se purificó por diálisis durante la noche frente a solución salina tris-tamponada que contiene MgCh.
Se describe un ejemplo de un inmunoensayo enzimático de dos etapas en donde TxB2 es el analito. Se añadieron muestras y anti-TxB2 monoclonal de ratón (15 pl de Cayman Chemical Kit número de catálogo 10005065, diluido adecuadamente en tampón Assay Designs) a placas de 384 pocillos en donde se había inmovilizado IgG anti-ratón ((Becton Dickenson 356177)). La muestra fue 30 pl de plasma diluido 1:4 con tampón de ensayo (Assay Designs Correlate-CLIA™ kit 910-002) y complementado con concentraciones conocidas de TxB2. Se pueden sustituir otros tipos de muestras (por ejemplo, TxB2 disuelto en tampón de ensayo).
Las placas se cubrieron para evitar la evaporación y se incubaron a temperatura ambiente con mezcla suave (100 rpm) en un agitador orbital durante 12 horas. A continuación, se extrajo el contenido de los pocillos mediante aspiración. Se añadió tromboxano marcado con fosfatasa alcalina (25 j l diluido 1: 1500 con tampón de ensayo) y se incubó a temperatura ambiente durante 2 minutos. El contenido de los pocillos se eliminó por aspiración y los pocillos se lavaron tres veces con 100 j l de tampón de lavado (del Assay Designs Kit 910-002).
Luego se midió la enzima unida a los pocillos mediante la adición de 40 pl de solución de sustrato Lumiphos™ 530 que contiene (4-metoxi-4-(3-fosfato-fenil-espiro-[1,2-dioxetano-3,2'-adamantano])). Se dejó transcurrir la incubación durante 1 hora con mezcla orbital y se midió el producto luminiscente en un espectrómetro Molecular Devices MD5 (tiempo de integración de 0,5 segundos).
La Figura 21 muestra los datos típicos de la respuesta a la dosis del ensayo para un ensayo de dos etapas para TxB2. Mediante el uso de la Ecuación 1, los parámetros A, B, C y D se ajustan a la curva que se muestra en la Figura 21. Como se describe en la presente descripción, incluso pequeños cambios en los valores de los parámetros A y D pueden tener un impacto significativo en la concentración medida. Por tanto, cualquier error en el cálculo de A y D se magnifica en la concentración estimada de analito (TxB2). Este concepto se ilustra en las Figuras 22 y 23, donde incluso un cambio del 1% en (A-D) resultó en errores significativos en la estimación de las concentraciones de TxB2 en las muestras. En la Figura 22, la señal se normaliza restando el valor D y dividiendo la diferencia por (A-D) a saber: (Señal - D)/(A - D). Esto calcula lo que se describe comúnmente como B/B0 (la relación entre el marcador unido a una concentración de analito dada y el nivel cero de analito). La función (ln-logit) se modificó sumando el 10% de (A - D) a D o restando el 10% de (A - D) de A antes de volver a calcular las señales normalizadas (correspondientes a dos tipos de error de calibración significativo (cambiando el valor de A o D respectivamente). A niveles de señal intermedios entre A y D, el cambio realizado se ajustó en un 10%*(Señal original - D)/(A-D). La Figura 23 muestra los errores calculados al estimar las concentraciones de analito para un error del 1% en la estimación de A y D. Como puede verse para las concentraciones bajas de analito, los errores son pronunciados incluso para pequeños errores en los parámetros de calibración A y D.
Las Figuras 24-27 ilustran una modalidad de esta invención en donde la muestra que contiene una concentración de analito desconocida se enriquece con una concentración conocida del analito para minimizar los errores de calibración. El repunte se puede lograr mediante una variedad de métodos, por ejemplo, incorporando analito en cantidades conocidas al pozo de ensayo durante la fabricación del dispositivo de fluidos. También se podrían acomodar pozos enriquecidos separados en el dispositivo de fluidos descrito en la presente descripción. La Figura 24 muestra la calibración mediante el uso de las diferencias entre la respuesta de la señal entre las muestras no enriquecidas y enriquecidas. La cantidad de analito enriquecido se indica mediante x2 y la concentración original (concentración endógena en la muestra) se indica como concentración original o x1 (pg/ml). La diferencia en la señal entre la muestra no enriquecida y la muestra enriquecida se representa frente a la señal de la concentración original para varias cantidades de cantidad conocida de analito (enriquecimiento) introducida en la muestra. Los parámetros (ln-logit) (para la curva superior en la FIG.24) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Parámetros de calibración originales para los datos mostrados en la Figuras 24
Los datos que se muestran en la curva superior de la Figura 24 se usaron en un ejercicio de recalibración calibrando contra la diferencia en la señal para cada nivel de concentración original y cada nivel enriquecido con 200 pg / ml de analito. La ecuación 3 que se muestra a continuación se obtuvo empíricamente y es útil para calcular la concentración endógena original de analito. Los valores de los parámetros de mejor ajuste en la Tabla 2 se calcularon minimizando la suma del cuadrado de las diferencias entre los valores de analito diana y calculados.
entre los valores de analito diana y calculados.
Concentración = C*((A - D)/((Señal - D)A(1/B)) E [Ecuación 3].
Tabla 2: Valores de parámetros calculados para la calibración de enriquecimientos de 1 punto
Esta calibración se verificó como se muestra en la Figura 25 (escala logarítmica) y la Figura 26 (escala lineal). Tenga en cuenta que la ecuación de regresión se calculó para datos en forma lineal. La fórmula produjo resultados casi perfectos.
[0001] Los resultados de una modalidad de esta invención se muestran en la Figura 27, donde se usa el grado de recuperación de la señal de enriquecimiento para corregir la concentración del valor de la muestra sin enriquecer. Este método tiene la ventaja de que se tienen en cuenta los cambios en el parámetro C en la ecuación (ln-logit) debidos, por ejemplo, a la inestabilidad del reactivo. El método implica los siguientes pasos: calcular x1 (concentración endógena) y x2 (concentración de enriquecimiento) mediante el uso de la calibración original; calcular la recuperación del enriquecimiento como
% (x2 - x1)/enriquecimiento [Ecuación 4];
Corregir x1 por el factor de recuperación:
(x1*100/Recuperación de enriquecimiento) [Ecuación 5].
Esto se probó con la curva de calibración que se muestra en la Figura 24 y los parámetros de calibración originales de la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 3, fue posible usar valores de concentración de enriquecimiento de 100 a 500 pg/ml y valores de C que variaban de 500 a 50, de modo que las señales reales correspondientes a los valores de C modificados cambiaron de manera muy significativa con respecto a lo que había sido el caso con el valor C original y la recuperación del enriquecimiento (calculado con el valor C original que oscilaba entre 42 y 420% respectivamente, pero la recuperación de la muestra sin enriquecer (una vez corregida para la recuperación del enriquecimiento) fue del 100% en todo el rango de calibración. Este efecto se ilustra gráficamente en la Figura 28, donde el parámetro C varía entre 50 y 500 (un rango de diez veces), pero los valores corregidos para la concentración de analito (x1) reflejan con precisión la concentración de analito esperada.
Tabla 3: Efectos de los cambios en el parámetro C sobre el enriquecimiento y la recuperación del analito original a dos niveles de concentración originales:
En la Tabla 3, x1 es la concentración endógena y x2 es la concentración de enriquecimiento; S es el nivel de señal correspondiente a la concentración de analito designada; La recuperación x2 es la recuperación aparente de x2 y la recuperación x1 se calcula (mediante el uso de la Ecuación 5) después de compensar la recuperación x2 (mediante el uso de la Ecuación 4).
El nivel de enriquecimiento debe elegirse cuidadosamente. El nivel óptimo será un compromiso entre el rango operativo del ensayo y el rango probable de concentraciones de muestras. Si es demasiado bajo, el cambio en la señal causado por el enriquecimiento será demasiado pequeño para ser medido de manera confiable. Si es demasiado alto, la respuesta del ensayo será demasiado superficial para medir de manera confiable el enriquecimiento. El nivel de enriquecimiento ideal cambiaría la señal medida en mucho más que la desviación estándar de la señal. En el ejemplo anterior, el intervalo de ensayo se había ajustado para realizar mediciones para muestras con concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 500 pg/ml y probablemente serían útiles enriquecimientos de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 pg/ml.
En algunas modalidades, se pueden seguir las siguientes diversas pautas para elegir niveles de enriquecimiento: los enriquecimientos deben cambiar la señal observada en el rango deseado en al menos un 10%; los enriquecimientos deben estar en el mismo rango que el rango medio anticipado de concentraciones de muestra; los enriquecimientos deben ser menos de aproximadamente tres veces el valor C original. Tenga en cuenta que la parte útil de la respuesta a la dosis es de aproximadamente 0,2°C a aproximadamente 5°C.
El siguiente ejemplo ilustra la estimación de concentraciones endógenas de TxB2 mediante el uso de recuperación de enriquecimientos. Se analizaron dos muestras de plasma humano enriquecido en citrato mediante el ensayo de dos etapas. También se suplementaron (enriquecieron) alícuotas de las muestras con concentraciones conocidas de TxB2 antes del ensayo. Algunas muestras también se suplementaron con indometacina (0,1 mM) y/o EDTA (5 mM). Las muestras se almacenaron con congelación instantánea y luego se descongelaron o se refrigeraron sin congelar antes del ensayo. Estos procedimientos generaron un conjunto de muestras con diversas concentraciones endógenas originales (el almacenamiento y la congelación y descongelación tienden a provocar la activación plaquetaria y la producción de TxB2; la indometacina inhibe la producción de TxB2).
Los resultados del experimento anterior se muestran en la Figura 27. Se sabía que la muestra 5A tenía una concentración de TxB2 muy baja (estimada en <10 pg/ml). Cuando se utilizó la dosis-respuesta del ensayo en la muestra 5 para calibrar el ensayo, se asumió que la concentración era cero. Las respuestas a la dosis para las otras muestras 4A, 4N, 5N se representaron gráficamente y se observó que su respuesta correspondía a concentraciones más altas de TxB2 y podía ajustarse a la respuesta 5n moviendo cada una hacia la izquierda (en la dirección de la concentración más baja) por una cantidad correspondiente a eliminar una cierta concentración fija de TxB2 de cada uno de los niveles de enriquecimiento conocidos. Todas las muestras tuvieron respuestas de forma casi idéntica a la de la muestra 5N. Cuando las curvas se ajustan lo más posible a la curva A5, la concentración de TxB2 eliminada teóricamente corresponde a la estimación de la concentración de TxB2 en la muestra.
Los datos originales de la Figura 27 se representaron en la Figura 29 mediante la aproximación de mejor ajuste (ln-logit). La función Solver en Microsoft Excel se utilizó para calcular un valor de TxB2 que provocó que la respuesta A5 se aproximara a la de la muestra N5. Como puede verse, esto generó un buen ajuste y el valor calculado (471 pg/ml) es una estimación de la diferencia de concentración entre los niveles de TxB2 en las dos muestras.
En otra modalidad de nuestra invención, se puede usar un solo punto (todos los puntos se ajustan estrechamente a la curva de calibración, por lo que se podría haber usado cualquier punto) en lugar de múltiples puntos de enriquecimiento que se ilustran en las Figuras 24-27 anteriores. El siguiente experimento ilustra este concepto. Se enriquecieron dos muestras de plasma a muchos niveles de TxB2 y se analizaron mediante el método de dos etapas. Los ensayos se calibraron mediante el uso de calibradores tampón en lugar de materiales basados en plasma. Los resultados se presentan en la Figura 30. El plasma se analizó como se describió anteriormente. Los datos de la Figura 30 se representan en una escala logarítmica. La concentración de muestras no enriquecidas se calculó a partir de la calibración y la concentración de muestras enriquecidas se tomó como "endógeno enriquecido". Los resultados se grafican solo para las muestras enriquecidas. Como puede verse, existía una correlación deseable entre los valores calculados y conocidos en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 10000 pg/ml. Cuando se estimó la recuperación para los enriquecimientos en el rango de aproximadamente 40 a aproximadamente 2500 pg/ml, la correlación fue del 99,7%.
El método de recuperación de enriquecimientos para corregir los parámetros de calibración es útil para compensar los efectos de la temperatura en los inmunoensayos en sistemas analíticos desechables autónomos, también denominados en ocasiones sistemas analíticos o sistemas de ensayo portátiles. Como es bien sabido, las inestabilidades de temperatura durante un ensayo introducen errores significativos en la concentración de analito estimada. Los efectos de la temperatura en la calibración de los inmunoensayos tienen el mayor impacto en los parámetros A, C y D de la calibración (ln-logit). Es probable que el parámetro B (forma) se vea mínimamente afectado por los cambios de temperatura. Como se muestra arriba, el método de recuperación de enriquecimientos puede corregir los errores introducidos en el parámetro C y, por lo tanto, podría ser un enfoque excelente para corregir los
errores inducidos por la temperatura al calcular los parámetros de calibración de la ecuación (In-logit). De manera similar, la normalización de los niveles de señal al nivel cero del calibrador de analito, como se describió anteriormente, puede compensar los errores en los parámetros A y D, que nuevamente se ven influenciados negativamente por los cambios de temperatura.
Los medios de calibración de calibración interna y/o recuperación de enriquecimientos tienen ventajas significativas sobre los métodos convencionales de calibración de fábrica. Una ventaja obvia es que se usan dos cantidades de información relacionada con el ensayo para calcular el resultado del ensayo en lugar de una, lo que mejora la fiabilidad del ensayo. Una segunda ventaja es que este enfoque compensa, en gran medida, la inestabilidad del reactivo. Otra ventaja es que varios instrumentos, el entorno de ensayo y variables de procedimiento se tienen en cuenta en los resultados del ensayo.
Otros cambios incontrolados en la respuesta del sistema, además del cambio de temperatura, también pueden afectar negativamente los parámetros A y D calculados. Por ejemplo, la Figura 31 muestra el curso temporal de la generación de la señal durante un ensayo. Para corregir estos errores, una modalidad de la invención que se reivindica es comparar las señales de ensayo B en un dispositivo de fluidos con la señal B0 para eliminar los errores debidos a la variación del valor absoluto de las señales de ensayo debido a cambios incontrolados en la respuesta del sistema. Este concepto fue verificado por el siguiente experimento.
Se estableció un inmunoensayo competitivo para TxB2 mediante el uso del protocolo descrito en Assay Designs Product Literature para su correspondiente kit Correlate-CLEIA (catálogo 910-002). Se preparó un conjugado de fosfatasa alcalina como se describió anteriormente y se diluyó 1:112000 y se sustituyó por el conjugado del kit. Los parámetros A y D son los parámetros de calibración usados en el ajuste (log-logit) a la respuesta del ensayo. Los valores de mejor ajuste se obtuvieron en cada momento. Tenga en cuenta que en el tiempo cero los parámetros A y D no se miden, pero todos los valores de la señal serían (se sabe que son) cero. La relación D/A se multiplicó por 1e6 para que sea presentable en la misma escala. Los valores A y D cuando se grafican contra el tiempo varían significativamente, particularmente el valor A (cero del analito). Como se ve desde la línea recta con pendiente prácticamente cero, el D/A escalado permanece constante durante el período de tiempo.
Los datos experimentales anteriores se analizaron luego normalizando la señal de ensayo (B) a la señal a una concentración de analito cero (B0). Mediante el uso de esta señal normalizada (B/B0), se obtuvieron los mejores ajustes (log-logit) para cada punto de tiempo y se promediaron. Las concentraciones de analito se calcularon mediante el uso de estos parámetros de calibración para cada momento. La Figura 32 muestra las concentraciones derivadas que se graficaron frente al parámetro A derivado para cada punto de tiempo individual. Cada línea corresponde a diferentes niveles de analito (pg/ml) que van desde aproximadamente 39 hasta aproximadamente 10000 pg/ml. Como puede verse en la Figura 32, aunque los valores de la señal cambiaron aproximadamente 2 veces durante el transcurso del experimento, la concentración de analito derivado fue esencialmente constante sobre la concentración de analito que abarca un intervalo de aproximadamente 39 a aproximadamente 10000 pg / ml. Se calculó la variación de la concentración calculada y se encontró que promedia solo el 2,7% sobre el rango de calibración de 39-625 pg/ml (que abarca la mayor parte del rango).
Se puede habilitar un enriquecimiento de calibración agregando analito al anticuerpo (u otro agente de captura en fase sólida) durante la fabricación y luego secando, luego agregando analito al pocillo apropiado durante la fabricación (luego secando), o agregando analito a una porción del tampón de ensayo que luego se enruta al pozo apropiado. Los métodos 1 y 2 tienen el riesgo de que el analito enriquecido se elimine del pozo al entrar la muestra o el tampón. Esto se puede manejar de varias formas, tales como confiando en la fuerza de unión del antígeno: interacción del anticuerpo durante el breve tiempo que el pozo está sujeto a la muestra que fluye o el tampón (que sale del pozo), o un manejo cuidadoso del flujo del líquido y la introducción del enriquecimiento como lo más distal al líquido entrante (el último pozo en llenar tiene el menor flujo a través del mismo).
Los errores en la medición de las concentraciones de analitos también podrían deberse a la variabilidad en la fase de pre-análisis. La causa principal de este tipo de errores se debe a que el paciente toma un volumen incorrecto de muestra o cuando la integridad de la muestra se ha visto comprometida. Los errores debidos a un volumen de muestreo incorrecto pueden corregirse por diversos medios. Un método consiste en medir el volumen de la muestra durante un paso de pre-procesamiento. Si el volumen medido es significativamente diferente del volumen esperado, se le podría indicar al paciente que proporcione una nueva muestra. Esto podría lograrse, por ejemplo, mediante la comunicación inalámbrica con el dispositivo externo como se describe en este documento. Alternativamente, los métodos analíticos o algoritmos del dispositivo externo podrían recalibrarse para compensar el cambio en el volumen de la muestra. La recalibración podría estar mediante el uso de cualquiera de las técnicas de calibración estándar o las modificaciones al proceso de calibración, que se han descrito en la presente descripción.
La siguiente es una descripción de una modalidad de un método para determinar la precisión del volumen de la muestra proporcionada a la unidad de toma de muestras de un dispositivo de fluidos descrito en la presente descripción. La unidad de toma de muestras se puede revestir con elementos conductores separados en separaciones conocidas, similar a las graduaciones en un cilindro de medición o jarra. La ubicación de cada conductor puede corresponder a un volumen de muestra específico. A medida que el fluido entra en contacto con el conductor, la
conductividad medida de ese conductor aumentaría notablemente. Al identificar el conductor colocado más alto que ha sufrido el cambio de conductividad, se puede calcular el volumen de la muestra en la unidad de toma de muestras.
Alternativamente, si el volumen de la muestra debe alcanzar un mínimo, se podría colocar un elemento conductor al nivel apropiado en el pozo. Cuando se introduce el casete en el dispositivo portátil (o se introduce el portamuestras en el sistema analítico), la paciente ha indicado que ha completado el proceso de muestreo y, si la conductividad del sensor permanece en el nivel de la línea de base, se podría concluir fácilmente que el paciente no ha proporcionado el volumen de muestra requerido. El paciente podría recibir la retroalimentación adecuada, como reemplazar la muestra o reponerla. Alternativamente, el servidor de procesamiento o la computadora en la sede de la red podrían ser informados del problema y tomar las medidas correctivas apropiadas. Una alternativa a la detección eléctrica del volumen correcto podría ser el uso de medios de detección óptica conocidos.
La integridad de la muestra puede verse afectada por muchos factores, algunos intrínsecos al paciente y otros extrínsecos. A continuación, se presentan algunas de las fuentes de errores en la integridad de la muestra: (i) mezcla de líquido intersticial con sangre; (ii) variabilidad en la concentración de hematocrito; (iii) hemólisis; y (iv) activación de plaquetas y coagulación de la muestra.
Ocasionalmente, el líquido intersticial puede filtrarse de una herida por punción en el dedo y podría mezclarse con sangre. Alternativamente, si la paciente tenía líquido en las manos debido al lavado antes de obtener una muestra de sangre, dicho líquido también podría mezclarse con plasma sanguíneo. Ambos fluidos mencionados anteriormente, líquido intersticial y líquido de lavado, no contienen glóbulos rojos y se mezclarían con el plasma sanguíneo. Cuando la cantidad de líquido intersticial es grande y el hematocrito efectivo es muy bajo, la concentración medida del patrón externo (fluoresceína) sería baja. Esta señal podría usarse para concluir que la muestra es inapropiada para el análisis y que podría dar lugar a resultados incorrectos. Cuando la sangre está contaminada por agua (que tiene baja conductividad), sería posible detectar esto midiendo la conductividad de la parte fluida de la muestra (el plasma sanguíneo tiene una conductividad alta característica que no está sujeta a variación de un día a otro o de individuo a individuo). Si la conductividad medida de la muestra es menor que la conductividad del plasma es probable que la muestra se haya contaminado.
Los errores también pueden deberse a un funcionamiento incorrecto del instrumento y a continuación se describen los medios para detectar y compensar esos errores. Una fuente de error podría ser que el desechable no esté colocado correctamente en el sistema portátil. Tener un sensor que detecte e informe el acoplamiento adecuado del desechable en el dispositivo portátil sería una forma de evitar este problema. Otra fuente de errores es el sistema de fluidos, donde puede haber un problema con el lugar donde se aplica la muestra en el pozo de muestra y el volumen de la muestra aplicada. Esto podría abordarse nuevamente mediante el uso de sensores apropiados que detecten la aplicación de una muestra e informen sobre la adecuación del volumen que se aplica. Otros problemas relacionados con los fluidos podrían ser canales bloqueados, reactivos insuficientes, burbujas, etc., todo lo cual nuevamente podría ser detectado e informado mediante el uso de sensores apropiados.
En algunas modalidades, cualquiera de los errores descritos en el presente documento puede medirse mediante el uso de sensores ubicados en el dispositivo de fluidos o en el conjunto lector. En algunas modalidades, se podría mostrar un mensaje de error en una pantalla LCD en el conjunto del lector mediante el uso de la potencia de procesamiento del microchip en el dispositivo portátil. Alternativamente, se podría comunicar una señal de los sensores al dispositivo externo que luego puede transmitir un mensaje de error al conjunto lector o a un tercer dispositivo, como una PDA o un teléfono celular. Tal acción podría ser un mensaje comunicado al paciente en forma de audio, video o mensaje de texto simple que el paciente podría recibir. En algunas modalidades, el servidor externo puede transmitir parámetros de calibración corregidos al conjunto lector para compensar cualquiera de los errores descritos en la presente descripción.
En aun otra modalidad, después de que el identificador es detectado por un detector de identificador como se describe en la presente descripción para determinar, por ejemplo, un protocolo, si una señal transmitida por un sensor no coincide con el valor esperado para la señal del sensor, entonces el dispositivo externo puede transmitir una alerta pre programada basada en el código de barras de cada cartucho y la señal detectada tanto a, por ejemplo, una pantalla LCD en el conjunto del lector como a un dispositivo portátil, para realizar una acción designada. Ejemplos no limitativos de alertas de error, los problemas que indican y las acciones necesarias a tomar son, por ejemplo:
Después de que el detector de identificador detecta el identificador para determinar un protocolo y se detecta cualquier señal y se completa la notificación al paciente o se actualiza el parámetro de calibración, se puede realizar la calibración del dispositivo de fluidos, seguida del ensayo apropiado.
A pesar de las acciones correctivas descritas en la presente descripción, los valores de las concentraciones de analito generados aún podrían ser erróneos. Por ejemplo, la concentración real de analito podría estar muy fuera del rango esperado y, por lo tanto, los parámetros de calibración usados pueden ser incorrectos. Los valores que son poco probables, imposibles o inconsistentes con los datos anteriores de un paciente en particular pueden marcarse y someterse a una revisión de software. Los valores con precisión sospechosa se pueden comunicar al responsable de la toma de decisiones, como el médico del paciente.
El concepto de índice terapéutico de referencia (IT) y cómo se calcula se ilustra en las Figuras 33 y 34. Un TI se calcula a partir de un análisis retrospectivo de muchos parámetros medidos, incluidas las concentraciones en sangre de fármacos de interés, sus metabolitos, otros analitos y biomarcadores en sangre que cambian las concentraciones debido a los fármacos que consume el paciente, parámetros fisiológicos (como presión arterial, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, frecuencia cardíaca, etc.) y parámetros clínicos que indican la progresión de la enfermedad (como angina, accidente cerebrovascular, infarto, etc.). Normalmente, se realizarían muchas mediciones en serie para los muchos pacientes tratados y los controles correspondientes (no medicados o tratados con placebo). El parámetro clínico sería un "parámetro de salida" (OP). Los otros parámetros medidos pueden ser "parámetros de entrada" (IP).
Para el análisis retrospectivo y el cálculo de TI, los datos de muchos sujetos y sus respectivos parámetros de entrada y salida, incluidos los detalles relevantes del sujeto como altura, peso, raza, sexo, antecedentes familiares, etc., se completarían en una base de datos. Cada parámetro de salida candidato (accidente cerebrovascular, infarto, angina, muerte, etc.) estará sujeto a análisis de regresión múltiple contra parámetros de entrada.
El análisis de regresión múltiple se realiza para cada OP candidato frente a todas las IP disponibles. Las columnas de la base de datos se construyen mediante el uso de cada IP, cada IPA2 y todos los términos cruzados (IPi*IPj). Luego, el análisis se realiza mediante el uso de la ecuación:
OPi = (a*IPl+b* IP2 ... n*IPn) (aa*IPlA2+bb*IP2A2+...+im*IPnA2)
(aaa*IP 1 *IP2+bbb*IP 1 *IP3+...+nm*IPn-1 *IPn),
donde a...n, aa...nn, aaa...nnn son constantes arbitrarias.
El análisis de regresión múltiple establece el mejor ajuste a la ecuación e indica qué IP son buenos candidatos para la inclusión. Las IP débilmente correlacionadas se eliminan y el análisis se repite hasta que cada OP candidato tenga una relación óptima con las IP restantes. El índice terapéutico tendrá entonces la forma:
TI = a*IP+cc*IP3A2+nrm*IP3*IP5+... (Ecuación 6).
La Figura 34 ilustra el cálculo de un TI y el uso del concepto de TI para determinar la eficacia terapéutica (el índice terapéutico también está indicado por el término índice de eficacia). El ejemplo ilustrado en la Figura 34 muestra el curso temporal de la terapia farmacológica exitosa de un estado de enfermedad (como la aterosclerosis) que está indicado por tres analitos bioquímicos representados por los parámetros A, B y C. La enfermedad se trata (por ejemplo, con una estatina) a partir del día cero.
Los parámetros A, B y C se miden diariamente mediante el uso de un sistema ambulatorio como se describe en la presente descripción. Al principio, en relación con los "niveles ideales", el parámetro A (por ejemplo, colesterol LDL) está elevado, el parámetro B (por ejemplo, colesterol HDL) es bajo y el parámetro C (por ejemplo, alanina aminotransferasa, un indicador de daño hepático) es normal. Todos los parámetros (A, B, C) se presentan normalizados a su respectivo nivel ideal. A medida que avanza la terapia, el fármaco hace que los niveles de A y B se acerquen a los valores normales, pero a velocidades diferentes. El analito C permanece normal, lo que indica que el fármaco no causa daño hepático. El riesgo relativo de un resultado para el paciente está representado por un TI inicialmente desconocido. Como se describió anteriormente, la TI es un sustituto del parámetro de salida que refleja las funciones fisiológicas del paciente (presión arterial, etc.) u otros factores pre-identificados en un registro del paciente y puede ser indicativo de una mejora en la condición del paciente. Suponemos además que el parámetro TI está influenciado por los parámetros A y B. En ciertos casos, al comienzo del estudio, esta relación queda por determinar.
Los datos del (entrada del dispositivo) y la entrada del paciente se analizan mediante regresión múltiple de TI y valores medidos A, B y C, como se describe anteriormente. En el ejemplo que se muestra, estos datos se analizan mediante un análisis de regresión múltiple, que ajusta el parámetro TI en función de los parámetros A, B, C y sus cuadrados y los términos cruzados por pares (A*B, etc.) Como se muestra en la Figura 35, para los valores simulados que se muestran en la Figura 34, se obtuvo un ajuste excelente (RA2 = 0,99) cuando se incluyeron todos los parámetros. Es evidente a partir de la inspección del ajuste que la mayoría de los parámetros se pueden eliminar dejando solo A y A*B. Una vez hecho esto, el ajuste sigue siendo muy bueno (RA2 = 0,95).
La función derivada de la regresión múltiple no es idéntica a la función base que generó los primeros datos de TI candidatos, pero funciona bien para calcular una estimación de TI a partir de (normalmente, menos) parámetros medidos, antes de la validación clínica, si es necesario. Los niveles de umbral apropiados de TI, o el TI óptimo, se denominan TIref (o "valor umbral de acción"). La revisión de expertos puede entonces determinar el índice terapéutico óptimo para ese paciente o clase de pacientes en particular. Si el TI calculado excede la TIref preestablecida, se pueden tomar las medidas adecuadas. Una acción apropiada podría ser alertar al médico, suspender el medicamento o algo similar. Como puede entenderse, la TIref adecuada para un paciente se decidiría en función del criterio del proveedor de atención médica para ese paciente individual. La forma de la TI se deriva como un ejercicio de una sola vez que usa el análisis de expertos del conjunto de datos derivados de estudios clínicos y/o información clínica existente.
Una vez que se identifica la TIref, el uso de este parámetro se ilustra en la Figura 36. Los métodos para medir las concentraciones de fármacos, analitos y biomarcadores y realizar una comunicación bidireccional con una base de datos mediante el uso de un dispositivo de fluidos y un conjunto lector se describen en detalle en la presente descripción. El curso temporal de varios parámetros medidos y calculados se muestra en la Figura 36. La curva indicada como dosis de CBX ilustra el curso temporal de un fármaco que se toma de forma regular. Los valores graficados se normalizan a lo que se consideraría como "niveles ideales" para esa medición. Por ejemplo, si la concentración sanguínea ideal esperada de CBX es 100 ng/ml y si la concentración medida en sangre es 100 ng/ml, el valor del parámetro es 1,0 (sin compensación) para CBX. De manera similar, las concentraciones de CXB, un metabolito de CBX, los biomarcadores Tx-M y PGI-M, que varían en respuesta a las concentraciones del fármaco y al estado de la enfermedad, también se normalizan a sus valores ideales y se grafican. Todas las concentraciones de fármaco, analito y biomarcador podrían medirse mediante el uso de un sistema como se describe en la presente descripción. Como se explicó anteriormente, la TIref para este paciente en particular se grafica en la Figuras 36 como una línea plana. Mediante el uso de los valores de los parámetros (a....n, aa.....nn, aaa..nnn) de la Ecuación 6 y los parámetros de entrada medidos (IP), se calcula el TI actual para el paciente. Si el TI calculado supera el valor de TIref, se puede generar una alerta. La alerta podría estar dirigida al proveedor de atención médica del paciente, quien a su vez puede tomar las medidas adecuadas. Una acción apropiada podría ser vigilar al paciente de cerca en busca de otras indicaciones clínicas y/o alterar la dosis y los medicamentos que está tomando el paciente.
Las Figuras 36 y 37 ilustran el concepto de cómo cuando el TI calculado excede el TIref una acción proactiva podría evitar una ADR. En la Figura 36, el TI del paciente excedió la TIref alrededor del día 15. El paciente es monitoreado de cerca y como los valores de TI continúan aumentando después del día 30, el médico interviene y reduce la dosis. Esta acción comienza a reducir el TI para el paciente y finalmente se retira a un nivel aceptable alrededor del día 60.
Una o más personas o entidades involucradas en el cuidado del paciente (enfermeras, médicos, farmacéutico, etc.) pueden ser alertadas cuando el TI calculado excede la TIref para que puedan tomar la acción apropiada. Además, las tendencias se pueden discernir y se pueden tomar las medidas adecuadas antes de que una T i alcance un valor particular.
En algunas modalidades, se pueden medir e interpretar muchos analitos diferentes como parámetros de entrada, IP, mientras se calcula el TI. Los analitos que pueden usarse se describen en la presente descripción. Además, también se puede ampliar o modificar según el área de la enfermedad. La lista apropiada de parámetros relacionados con ciertas enfermedades y tratamientos farmacológicos, por ejemplo, cáncer y enfermedades infecciosas y pacientes con AINE, se describen en la presente descripción.
En otro aspecto de esta invención, el TI se calcula mediante el uso de información derivada de la muestra biológica del paciente y la información del paciente que no está relacionada con el fármaco, la entrada del dispositivo. Por ejemplo, en un entorno ambulatorio, la información relacionada con la concentración de fármaco, metabolito y otros marcadores biológicos se puede detectar en sangre como se describe en la presente descripción. El paciente también puede ingresar muchos parámetros personales no relacionados con los medicamentos. Esta "entrada del paciente" puede relacionarse con la información personal del paciente, por ejemplo, altura, peso, sexo, estado de ejercicio diario, ingesta de alimentos, etc. La entrada del paciente también podría ser proporcionada por el proveedor de atención médica del paciente. En la Figura 38 se muestra un ejemplo de un parámetro de entrada del paciente y los medios de entrada.
En algunas modalidades, la entrada del dispositivo y la entrada del paciente se usan para calcular el TI. Ya se conoce un TI de referencia para el paciente mediante el análisis retrospectivo de los datos contenidos en la base de datos. Al formular el TI mediante el uso de análisis de regresión múltiple, se usan parámetros como los que se muestran en la Ecuación 6. A continuación, se usan los mismos parámetros con la entrada del dispositivo y la entrada del paciente para calcular el TI. Comparando el TI con la TIref, es posible determinar la eficacia de la terapia. Si el TI cae dentro de un rango predeterminado de TIref, entonces el tratamiento se considera eficaz. Los valores por debajo de ese rango indican que el tratamiento es ineficaz y los valores más altos que el rango se consideran indeseables y podrían provocar eventos adversos.
Otro ejemplo ilustra la implementación de esta invención para estudiar la eficacia de la terapia en enfermedades en donde es difícil realizar mediciones frecuentes y la eficacia del tratamiento es difícil de cuantificar. Un ejemplo es determinar la eficacia de la terapia con medicamentos en niños con autismo. El muestreo frecuente y los análisis de laboratorio concomitantes no son prácticos para los niños. Las anomalías en las concentraciones sanguíneas de ciertos metales están implicadas en el autismo. Por lo tanto, seguir la concentración sanguínea de ciertos metales, por ejemplo, zinc, en niños autistas podría arrojar luz sobre la eficacia de una intervención. Sin embargo, se ha informado que las concentraciones reducidas de, digamos, Zn debido a un tratamiento no implica que la terapia esté funcionando. Es un indicador, pero no un sustituto definitivo para determinar la eficacia terapéutica. Calcular un TI y compararlo con un nivel de referencia indicaría mejor la eficacia. Esto se ilustra en la Figura 39 mediante la simulación de la concentración de varios marcadores pertinentes y su cambio debido a una intervención farmacológica en un niño autista.
El programa puede involucrar el seguimiento de sujetos e individuos control emparejados a lo largo del tiempo en busca de metales tóxicos, marcadores sustitutos de metales (metalotioneína, etc.) y otros marcadores bioquímicos. Los sujetos son aquellos propensos o afectados por el autismo; los controles son personas adaptadas a la situación. No es obligatorio que haya un control adaptado a la situación. El escenario asume que durante el estudio ocurre un "evento" significativo. Los eventos pueden ser el movimiento hacia un entorno más o menos riesgoso o el inicio de la terapia. Los sujetos podrían ser monitoreados frecuentemente en varios parámetros (entrada del dispositivo) mediante el uso del sistema ambulatorio descrito en la presente descripción. Se podrían realizar ensayos de laboratorio adicionales que no se puedan determinar en el sistema ambulatorio con una frecuencia más baja mediante el uso de ensayos de laboratorio. Se registrarán datos adicionales como información del paciente, entorno local, uso de medicamentos, dieta, etc. (entrada del paciente). De particular interés para este escenario es información como la exposición al plomo, mercurio, etc.
El curso temporal que se muestra en la Figura 39 prevé un evento (inicio de la terapia) a los 33 días. El sujeto que presenta niveles anormales de CP y MT regresa gradualmente a niveles normales de marcadores. El TI captura el riesgo o el nivel de seguridad del sujeto basándose en toda la información. El estudio definirá las mejores entradas para determinar el TI.
Como se describió anteriormente, la TI puede usarse para determinar la eficacia del tratamiento con medicamentos. Un enfoque similar también es adecuado para determinar la eficacia de los medicamentos durante los ensayos clínicos. Además, este enfoque podría usarse de manera beneficiosa para identificar subgrupos de pacientes que responden bien o mal a un régimen de tratamiento determinado. La capacidad de separar a los que responden de los que no responden es una herramienta extremadamente valiosa. El concepto de usar el TI puede usarse no solo durante un régimen terapéutico, sino también para realizar pruebas de diagnóstico para determinar, por ejemplo, si un paciente necesita o no una biopsia después de un examen completo de marcadores específicos de próstata.
Tabla 4: Analitos ilustrativos
Continuación
Claims (7)
- REIVINDICACIONESi . Un sistema para detectar un analito en un fluido corporal tomado de un sujeto, que comprende:a) un dispositivo externo;b) un dispositivo de fluidos (2), dicho dispositivo de fluidos comprende:un identificador para proporcionar una identidad del dispositivo de fluidos adaptado para activar la transmisión de un protocolo desde el dispositivo externo,una unidad de toma de muestras (4), yun conjunto de ensayo para que una muestra de fluido corporal de la unidad de toma de muestras reaccione con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir una señal indicativa de la presencia de dicho analito;c) un conjunto lector que comprende:un conjunto de detección para detectar dicha señal,elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos, y un controlador para controlar los elementos de accionamiento en base a instrucciones para controlar los elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos; y d) un conjunto de comunicación para:recibir el protocolo desde dispositivo externo, el protocolo depende de la identidad del dispositivo de fluidos y comprende las instrucciones para controlar los elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos, ytransmitir dicha señal a dicho dispositivo externo.
- 2. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las instrucciones son para controlar los elementos de accionamiento para bombear y/o interrumpir el fluido a través del dispositivo de fluidos.
- 3. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, los elementos de accionamiento comprenden una bomba y/o una válvula para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos.
- 4. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, el dispositivo de fluidos no comprende bomba.
- 5. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho protocolo se transmite de forma inalámbrica desde el dispositivo externo.
- 6. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho protocolo varía dependiendo de la identidad de dicho dispositivo de fluidos que es reconocible por un detector identificador.
- 7. Un método para detectar un analito en un fluido corporal tomado de un sujeto, que comprende:a) proporcionar un sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;b) recibir, por parte del conjunto de comunicaciones, el protocolo desde el dispositivo externo;c) controlar, mediante el controlador, en base a las instrucciones, los elementos de accionamiento para dirigir el flujo de fluido a través del dispositivo de fluidos;d) la muestra de fluido corporal de la unidad de toma de muestras reacciona con los reactivos contenidos dentro de dicho conjunto de ensayo para producir la señal indicativa de la presencia de dicho analito; y e) detectar, mediante el conjunto de detección, dicha señal.
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