JP6158078B2 - 薬物感受性、薬物抵抗性および疾患進行の予測のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、全体として、対象における薬物反応性の予測および疾患状態のモニタリングに関し、より具体的には、モジュレーション(modulation)に際しての癌細胞の機能的層別およびシグナル伝達プロファイルに関する。
従来の病理学試料は、主として、試料の生物学的健全性を損なわせる処理手法を用いて細胞を死滅させることを伴う方法を用いて処理されてきた。そのような方法は一般に、診療現場からかなり離れた検査室で行われる。これらの従来の方法では、動的な生細胞関連バイオマーカーを含む生細胞の検査は可能でなく、診療現場またはその付近で迅速な試料処理を行うことや分析結果を出すことも可能でない。このように情報を完備した形で迅速に入手できないことは、医師が適正な治療レジメンを特定すること、または、患者の生活の質に有害な影響を及ぼす過程を少なくとも遅くすることを妨げる恐れがある。
[本発明1001]
以下の段階を含む、疾患の診断のための方法:
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該差異が、疾患の存在を示す値、疾患の非存在を示す値または疾患を有するリスクを示す値として表される段階。
[本発明1002]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記疾患が、脳卒中、心血管疾患、慢性閉塞性肺障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫(心原性肺水腫を含む)、癌、病原体媒介性疾患、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫(癌などの病的状態に随伴する浮腫、および化学療法などの医学的介入によって誘導される浮腫を含む)、喘息、急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ループス、血管性漏出、移植片(例えば、臓器移植片、急性移植片または異種移植片または同種移植片(熱傷治療に使用されるものなど))拒絶反応;臓器移植中に受ける虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護、移植寛容誘導;血管形成術後の虚血傷害または再灌流傷害;関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など);多発性硬化症;潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患;ループス(全身性エリテマトーデス);移植片対宿主病;接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸症(セリアック病)を含むT細胞媒介性過敏性疾患;1型糖尿病;乾癬;接触性皮膚炎(ツタウルシに起因するものを含む);橋本甲状腺炎;シェーグレン症候群;グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症;アジソン病(副腎の自己免疫疾患);多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる);自己免疫性脱毛症;悪性貧血;白斑症;自己免疫性下垂体機能低下症;ギラン・バレー症候群;他の自己免疫疾患;Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されるものを含む癌、例えば結腸癌および胸腺腫など、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌;糸球体腎炎、血清病;蕁麻疹;呼吸器アレルギー(喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎)または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患;菌状息肉腫;急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群、および虚血/再灌流傷害など);皮膚筋炎;円形脱毛症;慢性光線性皮膚炎;湿疹;ベーチェット病;掌蹠膿疱症;壊疽性膿皮症;セザリー症候群;アトピー性皮膚炎;全身性硬化症;モルフェア;末梢性肢虚血および虚血性肢疾患;骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病および腎性骨ジストロフィーなどの骨疾患;化学療法またはIL-2などの免疫モジュレーターによって誘導される血管性漏出症候群を含む血管性漏出症候群;脊髄および脳の損傷または外傷;緑内障;黄斑変性症を含む網膜疾患;硝子体網膜疾患;膵炎;血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病を含む脈管炎(vasculatides);強皮症;子癇前症;サラセミア;カポジ肉腫;ならびにフォンヒッペル・リンダウ病からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記癌が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記病原体が、細菌、真菌、ウイルス、スピロヘータおよび寄生生物からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1(HSV1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV2)、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス(MV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ワクシニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)およびC型肝炎ウイルス(HCV)からなる群より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1003の方法。
[本発明1009]
前記腫瘍試料が、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記タンパク質が翻訳後修飾によって修飾されている、本発明1002の方法。
[本発明1011]
前記翻訳後修飾が、リン酸化、アセチル化、アミド化、メチル化、ニトロシル化、脂肪酸付加、脂質付加、グルコシル化およびユビキチン化からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記試料を治療用作用物質またはその組み合わせに曝露させる段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1001の方法。
[本発明1015]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1001の方法。
[本発明1016]
以下の段階を含む、疾患の予後予測のための方法:
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、予後を示す段階。
[本発明1017]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記疾患が、脳卒中、心血管疾患、慢性閉塞性肺障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫(心原性肺水腫を含む)、癌、病原体媒介性疾患、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、および、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、浮腫(癌などの病的状態に随伴する浮腫、および化学療法などの医学的介入によって誘導される浮腫を含む)、喘息、急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ループス、血管性漏出、移植片(例えば、臓器移植片、急性移植片または異種移植片または同種移植片(熱傷治療に使用されるものなど))拒絶反応;臓器移植中に受ける虚血傷害または再灌流傷害などの虚血傷害または再灌流傷害からの保護、移植寛容誘導;血管形成術後の虚血傷害または再灌流傷害;関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など);多発性硬化症;潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患;ループス(全身性エリテマトーデス);移植片対宿主病;接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン過敏性腸症(セリアック病)を含むT細胞媒介性過敏性疾患;1型糖尿病;乾癬;接触性皮膚炎(ツタウルシに起因するものを含む);橋本甲状腺炎;シェーグレン症候群;グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症;アジソン病(副腎の自己免疫疾患);多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる);自己免疫性脱毛症;悪性貧血;白斑症;自己免疫性下垂体機能低下症;ギラン・バレー症候群;他の自己免疫疾患;Srcファミリーキナーゼなどのキナーゼが活性化もしくは過剰発現されるものを含む癌、例えば結腸癌および胸腺腫など、またはキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌;糸球体腎炎、血清病;蕁麻疹;呼吸器アレルギー(喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎)または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患;菌状息肉腫;急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群または成人呼吸促迫症候群、および虚血/再灌流傷害など);皮膚筋炎;円形脱毛症;慢性光線性皮膚炎;湿疹;ベーチェット病;掌蹠膿疱症;壊疽性膿皮症;セザリー症候群;アトピー性皮膚炎;全身性硬化症;モルフェア;末梢性肢虚血および虚血性肢疾患;骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病および腎性骨ジストロフィーなどの骨疾患;化学療法またはIL-2などの免疫モジュレーターによって誘導される血管性漏出症候群を含む血管性漏出症候群;脊髄および脳の損傷または外傷;緑内障;黄斑変性症を含む網膜疾患;硝子体網膜疾患;膵炎;血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病を含む脈管炎;強皮症;子癇前症;サラセミア;カポジ肉腫;ならびにフォンヒッペル・リンダウ病からなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1020]
前記癌が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記病原体が、細菌、真菌、ウイルス、スピロヘータおよび寄生生物からなる群より選択される、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1(HSV1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV2)、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス(MV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ワクシニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)からなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
前記腫瘍試料が、細針吸引、コア生検、循環性腫瘍細胞、または外科的に切除された組織試料によって得られる、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記タンパク質が翻訳後修飾によって修飾されている、本発明1017の方法。
[本発明1026]
前記翻訳後修飾が、リン酸化、アセチル化、アミド化、メチル化、ニトロシル化、脂肪酸付加、脂質付加、グルコシル化およびユビキチン化からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1016の方法。
[本発明1028]
前記試料を治療用作用物質またはその組み合わせに曝露させる段階をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1029]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1016の方法。
[本発明1030]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、PCR、質量分析法、フローサイトメトリー、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1016の方法。
[本発明1031]
以下の段階を含む、作用物質の効果を予測するための方法:
試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、該作用物質の正または負の効果を示す値として表される段階。
[本発明1032]
前記作用物質が前記試料中の前記分子と直接相互作用する、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記効果が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路の活性化または阻害である、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1031の方法。
[本発明1035]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1036]
前記決定する段階がコンピュータを用いる、本発明1031の方法。
[本発明1037]
アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、PCR、質量分析法、フローサイトメトリー、およびRIAからなる群より選択される手法を用いて前記分子を分析する、本発明1031の方法。
[本発明1038]
以下の段階を含む、疾患、または、対象の治療過程をモニターする方法:
任意で治療過程の前、それと同時またはその後に、試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、ポジティブ(positive)治療またはネガティブ(negative)治療を示す、段階。
[本発明1039]
ポジティブ治療により、前記対象が前記治療過程のレスポンダーであることが示される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
ネガティブ治療により、前記対象が前記治療過程に対して抵抗性を有することが示される、本発明1038の方法。
[本発明1041]
以下の段階を含む、被験作用物質をある分子に対する効果についてスクリーニングする方法:
1つまたは複数の該分子を含む試料をエクスビボで該被験作用物質に接触させる段階;
該試料中の該分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、該被験作用物質に接触させる前および接触させた後の該分子の基礎レベルまたは基礎状態の差異が、該分子に対する効果を示す段階。
[本発明1042]
併用した2つの前記被験作用物質の効果を予測するために、機能的シグナル伝達回路を評価する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記試料が、組織、血液、腹水、唾液、尿、汗、涙液、精液、血清、血漿、羊水、胸水、脳脊髄液、細胞株、異種移植片、腫瘍、心膜液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1041の方法。
[本発明1045]
前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路を活性化または阻害する、本発明1041の方法。
[本発明1046]
前記被験作用物質が、低分子化学物質、化学療法剤、ホルモン、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質、抗体、核酸、RNAi分子およびアンチセンス分子からなる群より選択される、本発明1041の方法。
[本発明1047]
以下の段階を含む、治療用作用物質または治療レジメンに対する反応性に基づいて患者を層別するための方法:
対象由来の試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、該試料の一部分をエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子の該レベルまたは該状態との差異を決定する段階であって、値として表される、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、治療用作用物質または治療レジメンに対する正または負の反応を示す段階。
[本発明1048]
正の反応により、前記対象が前記治療用作用物質または前記治療レジメンに対するレスポンダーであることが示される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
負の反応により、前記対象が前記治療用作用物質または前記治療レジメンに対する抵抗性を有することが示される、本発明1047の方法。
[本発明1050]
対象由来の試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態を、刺激性化合物の存在下または非存在下におけるエクスビボ阻害後の該分子の該レベルまたは該状態と比較する段階を含む、薬物感受性または薬物抵抗性を判定する方法。
[本発明1051]
前記分子がタンパク質、核酸、脂質、糖、炭水化物または代謝産物分子を含む、本発明1050の方法。
[本発明1052]
以下の段階を含む、対象の腫瘍生試料の機能的層別を判定するためのエクスビボ方法:
増殖因子刺激の存在下におけるおよび増殖因子刺激の非存在下における、ならびに阻害物質の存在下におけるおよび阻害物質の非存在下における機能的シグナル伝達プロファイルを作成するために、少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階。
[本発明1053]
前記阻害物質がMEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記腫瘍生試料が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、本発明1052の方法。
[本発明1055]
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、本発明1052の方法。
[本発明1056]
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも2つの異なる群を特定する、本発明1052の方法。
[本発明1057]
機能的シグナル伝達プロファイルのうちの少なくとも4つの異なる群を特定する、本発明1052の方法。
[本発明1058]
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、本発明1052の方法。
[本発明1059]
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子(EGF)である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
以下の段階を含む、癌細胞モデルシステムを分類するための方法:
(a)癌細胞の選択された群に対して少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階;
(b)該癌細胞を、少なくとも1つの増殖因子または少なくとも1つの阻害物質に接触させる段階;
(c)段階(b)の後に少なくとも1つのシグナル伝達リンタンパク質レベルを測定する段階;
(d)段階(a)および段階(c)による測定に基づいてモジュレーションスコアを算出する段階;ならびに
(e)段階(d)の該モジュレーションスコアに基づいて該癌細胞を分類する段階。
[本発明1061]
腫瘍生試料の分類に基づいて対象の該腫瘍生試料の薬物抵抗性または薬物感受性を予測する段階をさらに含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記癌細胞が乳癌細胞、黒色腫細胞または膵癌細胞を含む、本発明1060の方法。
[本発明1063]
前記リンタンパク質が、p-Erk 1/2、p-AKT、p-EGFR、p-Stat3、pP70S6Kおよび/またはpGSK3βを含む、本発明1060の方法。
[本発明1064]
少なくとも2つの異なる癌細胞分類群を特定する、本発明1060の方法。
[本発明1065]
少なくとも4つの異なる癌細胞分類群を特定する、本発明1060の方法。
[本発明1066]
前記増殖因子刺激が上皮増殖因子受容体リガンドを含む、本発明1060の方法。
[本発明1067]
前記上皮増殖因子受容体リガンドが上皮増殖因子(EGF)である、本発明1066の方法。
[本発明1068]
以下の段階を含む、対象における治療レジメンの成績を予測するための方法:
(a)治療を必要とする疾患を有する対象に由来する少なくとも1つの細胞の少なくとも1つの分子の基礎レベルを測定する段階;
(b)少なくとも1つの該細胞をエクスビボでモジュレーターに曝露させる段階;
(c)段階(b)の後に少なくとも1つのシグナル伝達タンパク質のレベルを測定する段階;ならびに
(d)(a)および(b)で測定したレベル間の差異を、薬物抵抗性または薬物感受性に関する性質が公知である細胞と比較する段階であって、それにより、該対象における該治療レジメンの成績を予測する段階。
[本発明1069]
少なくとも1つの前記分子がシグナル伝達タンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
少なくとも1つの前記細胞が黒色腫細胞を含む、本発明1068の方法。
[本発明1071]
前記薬物がMEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1072]
少なくとも1つの前記細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ(a)および(b)における測定された前記レベルがエクスビボで行われる、本発明1068の方法。
[本発明1073]
前記腫瘍試料が固形腫瘍由来である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記薬物抵抗性がBRAF阻害物質抵抗性を含む、本発明1068の方法。
[本発明1076]
少なくとも1つの前記細胞がセリン/トレオニン-プロテインキナーゼB-Raf(BRAF)突然変異を含む、本発明1071の方法。
[本発明1077]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、BRAF突然変異およびCancer Osaka thyroid oncogene(COT)増幅を含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記BRAF突然変異がV600Eである、本発明1076の方法。
[本発明1079]
前記モジュレーターが物理的、生物的または化学的なモジュレーターから選択される、本発明1068の方法。
[本発明1080]
前記モジュレーターが、上皮増殖因子(EGF)、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)、他の増殖因子、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1081]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1082]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1068の方法。
[本発明1083]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1068の方法。
[本発明1084]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1068の方法。
[本発明1085]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1068の方法。
[本発明1086]
以下の段階を含む、黒色腫細胞を分類するための方法:
(a)少なくとも1つの該黒色腫細胞の少なくとも1つの分子の第1の基礎レベルを測定する段階;
(b)(a)で測定した該第1の基礎レベルを、分類群が公知である黒色腫細胞の少なくとも1つの該分子の第2の基礎レベルと比較する段階であって、それにより、少なくとも1つの該黒色腫細胞を分類する段階。
[本発明1087]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ前記第1の基礎レベルがエクスビボで測定される、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1087の方法。
[本発明1089]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1086の方法。
[本発明1090]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1086の方法。
[本発明1091]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1086の方法。
[本発明1092]
前記分類群が転移状態を含む、本発明1086の方法。
[本発明1093]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1086の方法。
[本発明1094]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1086の方法。
[本発明1095]
以下の段階を含む、黒色腫細胞を分類するための方法:
(a)少なくとも1つの黒色腫細胞の少なくとも1つの分子の基礎レベルを測定する段階;
(b)少なくとも1つの該黒色腫細胞を阻害性被験作用物質に曝露させる段階;
(c)段階(b)の後に少なくとも1つの該分子のレベルを測定する段階;ならびに
(d)(a)および(b)で測定したレベル間の差異を、分類群が公知である黒色腫細胞と比較する段階であって、それにより、少なくとも1つの該黒色腫細胞を分類する段階。
[本発明1096]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ測定がエクスビボで行われる、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1095の方法。
[本発明1098]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1095の方法。
[本発明1099]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1095の方法。
[本発明1100]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1095の方法。
[本発明1101]
前記阻害性被験作用物質が、MEK阻害物質、mTOR阻害物質、BRAF阻害物質、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1095の方法。
[本発明1102]
前記分類群が転移状態を含む、本発明1095の方法。
[本発明1103]
前記比較する段階がコンピュータを用いて行われる、本発明1095の方法。
[本発明1104]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1095の方法。
[本発明1105]
以下の段階を含む、黒色腫細胞の薬物抵抗性機構または癌遺伝子バイパス(oncogene bypass)機構を特定するための方法:
(a)少なくとも1つの黒色腫細胞を阻害性被験作用物質に曝露させる段階;
(b)(a)の曝露後の複数の分子の減少を測定する段階であって、それにより、薬物抵抗性機構または癌遺伝子バイパス機構を特定する段階。
[本発明1106]
少なくとも1つの前記黒色腫細胞が、対象由来の腫瘍試料を含み、かつ測定がエクスビボで行われる、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記腫瘍試料が、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、内分泌癌、泌尿器癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝癌、骨癌、胆道癌、小腸癌、造血器癌、膣癌、精巣癌、肛門癌、腎癌、脳癌、眼癌、白血病、リンパ腫、軟部組織癌、黒色腫、およびそれらの転移癌からなる群より選択される癌を含む、本発明1105の方法。
[本発明1108]
少なくとも1つの前記分子が、代謝経路、複製経路、細胞シグナル伝達経路、発癌シグナル伝達経路、アポトーシス経路および血管新生促進経路からなる群より選択される細胞経路に関与するタンパク質を含む、本発明1105の方法。
[本発明1109]
少なくとも1つの前記分子が、RAS-RAF-MEK-ERK経路に関与するタンパク質を含む、本発明1105の方法。
[本発明1110]
少なくとも1つの前記分子が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1105の方法。
[本発明1111]
前記測定が、アレイ、ELISA、bioplex、ルミネックス、質量分析法、フローサイトメトリー、PCR、およびRIAからなる群より選択されるアッセイ法を用いて行われる、本発明1105の方法。
[本発明1112]
前記モジュレーターが阻害物質である、本発明1001、1016、1031、1038、1041、1047または1068のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記モジュレーターが刺激物質である、本発明1001、1016、1031、1038、1041、1047または1068のいずれかの方法。
本組成物、方法および治療方法について説明する前に、本発明が、記載された特定の組成物、方法および実験条件に限定されず、したがって組成物、方法および条件を変更してもよいことが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲においてのみ限定されるため、本明細書で用いる専門用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
リンタンパク質アレイの機能的シグナルプロファイル
図1は、29種の異なるリンタンパク質を含むリンタンパク質アレイに由来するデータをまとめた棒グラフである。このデータは、EGFで処置した3種の乳癌細胞株に由来する。バーは、EGF刺激を行っていない基礎状態と比較したリンタンパク質の上方制御を表している。これらの細胞株が、これらの細胞のシグナル伝達ネットワークに関する情報を与える、EGF刺激に際して上方制御される極めて異なるリンタンパク質のセットを提示していることに注目されたい。
乳癌細胞の機能的層別は予測的治療戦略を可能にする
ほとんどの標的療法は、有効な予測的バイオマーカーを依然として有していない。既存のクラスのバイオマーカーの大きな限界は、分子標的薬によって標的化されるシグナル伝達ネットワークに関する機能的情報を持たないことである。本発明は、腫瘍生細胞によって産生されるエクスビボバイオマーカーに基づく機能的アッセイ法を提供する。プロファイルは、MEK阻害物質の存在下または非存在下における短期的な上皮増殖因子(EGF)刺激によって誘発される。その結果起こるシグナル伝達リンタンパク質レベルの変化を利用して、腫瘍細胞株を機能的群に層別する機能的シグナル伝達プロファイルを生成させる。この機能的シグナル伝達プロファイルは、腫瘍生検試料処理に適用しうる自動化プラットフォームによって実現可能である。
腫瘍生細胞から誘発したリンタンパク質の機能的シグナル伝達プロファイルに基づく乳癌の層別
異常なシグナル伝達ネットワークは、既存の分子標的剤(MTA)および間もなく登場する分子標的剤の一般的な標的である。残念ながら、治療選択の手引きとなるほとんどの予測的バイオマーカーは、シグナル伝達タンパク質それ自体の動的評価ではなく、DNA突然変異または転写プロファイルを介したシグナル伝達の間接的評価に基づく。乳癌生細胞の増殖因子刺激に際して誘導されるシグナル伝達リンタンパク質のセットに由来する機能的シグナル伝達プロファイルに基づく乳癌の分類は、固定組織または凍結組織を利用する間接的な方法よりも正確な、MTA選択のためのシステムをもたらす可能性が高い。
黒色腫の機能的シグナル伝達プロファイル
黒色腫は、細胞増殖、生存およびアポトーシスを制御するいくつかの分子経路の複雑かつ種々雑多な相互作用を通じて発症することが近年認識されている。
膵癌細胞の機能的シグナル伝達プロファイル
膵神経内分泌腫瘍(PancNET)は膵臓の腫瘍の中で2番目に頻度の高いものであるが、それらは関連性のある腫瘍の異種混交的な群である可能性が非常に高い。PancNETの悪性度には大きな違いがあり、増殖速度に関するものなどの、顕微鏡分析または標準的な免疫組織化学検査に基づいて予測することはできない。機能的シグナル伝達プロファイルは、予後不良な腫瘍を特定しうるという見込み、ならびに適切な標的化治療法の予測を可能にする分子的特徴を特定しうる可能性をもたらす。
Claims (3)
- 以下の段階を含む、疾患に対する対象の治療過程を検査する方法:
治療過程の前、それと同時またはその後に、乳癌細胞、黒色腫細胞、および膵癌細胞からなる群より選択される試料中の分子の基礎レベルまたは基礎状態と、モジュレーターの接触前にはインビボで細胞内に見られない機能的シグナル伝達プロファイルを惹起するために、該試料の一部分を自動化システムのカートリッジ内でエクスビボでモジュレーターに接触させた後の該分子のレベルまたは状態との差異を決定する段階であって、該分子の基礎レベルまたは基礎状態の該差異が、該試料を機能的群に層別する機能的シグナル伝達プロファイルを生成するために使用される値として表され、該治療過程に対するポジティブ(positive)反応またはネガティブ(negative)反応を示す、段階;
ここで、該疾患が、乳癌、黒色腫、および膵癌からなる群より選択され、該分子が、翻訳後にリン酸化されたタンパク質であり、該タンパク質が、pErk1/2、pAKT、pP70S6k、pGSK3α/β、pEGFR、pSTAT3、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、且つ該モジュレーターが、増殖因子である、前記方法。 - ポジティブ反応により、前記対象が前記治療過程のレスポンダーであることが示される、請求項1記載の方法。
- ネガティブ反応により、前記対象が前記治療過程に対して抵抗性を有することが示される、請求項1記載の方法。
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