DE19834044A1 - Neue substituierte Pyrazolderivate - Google Patents

Neue substituierte Pyrazolderivate

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DE19834044A1
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Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Huetter
Klaus Dembowsky
Elke Stahl
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach den Ansprüchen 1 bis 10.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbon­ säuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwas­ serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon­ säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon­ säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumar­ säure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl,- Furyl, Oxa­ zolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydro­ pyranyl.
Die unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der entsprechend substituierten Verbindungen nach ande­ ren bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Anstelle des Natriumsalzes des Enolats können für die erste Stufe auch Enolether, Ketone oder Enamine eingesetzt werden. Gleichfalls können auch Zwischenverbindungen wie Hydrazone und Diaziridine eingesetzt werden:
Für die Cyclisierung können anstelle Dimethylaminoacrolein auch andere Enamine, Enolether, Acetale eingesetzt werden.
Die Überführung des Esters in das Amid kann auch durch Verseifung mit Base zur Säure, deren Überführung in das Säurechlorid nach üblichen Methoden z. B. mittels SOCl2 oder POCl3 und anschließender Umsetzung mit Ammoniak erfolgen.
Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden.
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Säuren, wie z. B. mit HCl/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen.
Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.
Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z. B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen, Acetalen, Enolethern, Aldehyden oder Enolaten umsetzen.
Die Enamine können z. B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z. B. Bis(dimethylamino)tert-butoxymethan, Dialkoxy­ dialkylamino-methanen hergestellt werden.
Die Reaktion kann entweder in einem Schritt oder über offenkettige Verbindungen wie
ablaufen. Sie kann im Vakuum durchgeführt werden. Sie kann sowohl mit wie ohne Zusatz-von Lösungsmittel, Base oder Säure ablaufen. Als Lösungsmittel sind geeignet (. . .).
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylaminoacrylnitrilen
Zu einer Lösung von 5.95 g (50.0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50.0 mmol 2-substituiertes Acetonitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Beispiele
Darstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-3-carbonsäureethylester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonsäureethylester
Die obige Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieseigel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1 -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.83.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamid
10.18 g (34 mmol) des Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Darstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Tn.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.74.
Darstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-2(­ fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamidin
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4.b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 11 Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08.
Darstellung von 3-(4-Amino-5-methylsulfonylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
2 g (7.42 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 1.39 g (7 mmol) 3- (Dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2-propenenitril, 0.79 ml (7 mmol) Piperidin und 200 ml Isoamylalkohol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 0.94 g (31.8% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 272°C
Rf(SiO2, EE): 0.72.
Analog wurden dargestellt:
Darstellung von 3-[5-Cyano-4-(4-methylphenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 171 mg (0.8 mmol) (Dimethylamino)-2-(4-methylbenzoyl).2-propennitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 217 mg (69.5% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 229°C
Stimulation der GC < 1000.
Darstellung von 3-(4,6-Diamino-5-benzylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 125 mg (0.8 mmol) 2-Benzylmalodinitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 165 mg (52.2% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 193°C.
Darstellung von 3-(4,6-Diamino-5-N-morpholino-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 400 mg (2.65 mmol) 2-N-Morpholinomalonitril werden bei 105°C 12 h im Vakuum erhitzt. Man löst den festen Rückstand in DMF, gibt Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie erhält man 222 mg (71.1% d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Analog wurden dargestellt:
Darstellung von 3-(4,6-Bis(trifluormethyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
50 mg (19 mmol) 1-(2.Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 42 mg (20 mmol) 1.1.1.5.5.5.-Hexafluoracetylaceton werden bei 110°C 5 h erhitzt. Nach Chromatographie erhält man 33 mg (40.3 % d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
Darstellung von 3-(5-Ethoxycarbonyl-4-trifluormethyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
600 mg des rohen 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin Hydrochlorids werden in 30 ml Methanol mit 106 mg Natriummethanolat gerührt und mit 472 mg (1.96 mmol) 3-ethoxy-2-trifluoroacetyl­ acrylsäureethylester versetzt. Nach 12-stündigem Kochen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 249 mg (27.5% d. Th.) Kristalle.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1 : 0.76.
Darstellung von 3-(5-ethyl-4-(-2-hydroxy-N-ethylaminocarbonyl)pyrimidin-2-yl)-1-fluorbenzyl)1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin
Man löst 70.0 mg (0.179 mmol) Methylester in 109.3 mg (1.78 mmol) des Amins und rührt 3 Stunden bei 60°C. Man gibt Dichloromethan und wäscht einmal mit 0.5 N Salzäurelösung. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Ausbeute: 30.6 mg (40.7% d. Th).
Rf(SiO2, E) 0.31.
Darstellung von 3-(5-ethyl-4-imidazo-1-ylpyrimidin-2-yl)-1-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
60 mg (0.16 mmol) der Chlorverbindung und 22.2 mg (0.33 mmol) Imidazol werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 33.8 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei 100°C. Es wird abgekühlt, mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 47.4 mg (72.7% d. Th).
Darstellung von 3-(4-diacetylamino-5-ethyl-1-fluorobenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
50.0 mg (0.14 mmol) Amin werden in Dichlormethan gelöst und mit 33.8 mg (0.43 mmol) Acetylchlorid und 68.1 mg (0.86 mmol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird vier Stunden bei RT verrührt, einmal mit 1 N HCl, dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 33.2 mg (53.5% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.41.
Darstellung von 3-(4-(dihydroimidazo-2-yl)-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Man löst 68.9 mg (1.15 mmol) Ethylenediamin in 10 ml Toluol, gibt bei 0°C 0.60 ml (1.15 mmol) 2 M Trimethylaluminiumlösung in Toluol hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 155 mg (0.38 mmol) des Ethylesters zu. Man rührt fünf Tage bei 75°C, kühlt ab, wäscht einmal mit Natriumkaliumtartrat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 500 mg Kieselgel versetzt und einrotiert. Die Substanz wird zur Reinigung an 10 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Essigester bis Essigester/Methanol 9 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute 75.0 mg (49% d. Th.).
Rf(SiO2, C1E1): 0.04.
Darstellung von 3-(4-(dihydroimidazo-2-yl)-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
62 mg (0.15 mmol) Dihydroimidazol und 100 mg Palladium/Kohle (10%ig) in 5 ml Toluol werden zum Rückfluß erhitzen. Nach 6 Tagen filtriert man ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 2 : 1 bis 1 : 2 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 8.8 mg (14.3% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.24.
R1 substituiert mit acyloxy
Darstellung von 3-(4-acetoxy-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin und von 3- (3-acetyl-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-4-on-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
73.8 mg (0.21 mmol) der Hydroxypyrimidinverbindung werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 27.9 mg (0.27 mmol) Triethylamin und 25.9 mg (0.25 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden bei RT gerührt, in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 42.0 mg (50.8% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.5
R1 substituiert mit Sulfoxy oder Sulfon
Darstellung von 3-(4-methylsulfoxy-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin und von 3-(4-methylsulfon-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
45.2 mg (0.12 mmol) des Methylthioether und 30.8 mg (0.18 mmol) MCPBA in 2 ml Dichlormethan werden bei 0°C verrühren. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und Essigester versetzt, abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 bis 1 : 4 als Eluenten chromatographiert.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0,057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14,5% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0.79.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
1.2 g (2.86 mmol) 1-(2-Fluornbenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 4.8 ml Pyridin und 4.8 ml Ethanol gelöst. Dann gibt man 0.24 g (3.45 mmol) Hydroxylammoniumchlorid hinzu und rührt bei 60°C 20 Stunden lang. Der Ansatz wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether und Wasser versetzt zweimal mit 50 ml Ether extrahiert, die organische Phase mit 30 ml Wasser und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Essigester gelöst, mit Kieselgel versetzt eingedampft und auf eine Chromatographiesäule aufgetragen. Nach Elution mit einem Toluol → Toluol/Essigester (9 : 1) Gradienten erhält man 1.3 g (96% d.Th.) eines amorphen, silberweisen Feststoffs.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
1.25 g (3.1 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin werden in 5.5 ml Dichlormethan gelöst und mit 075 g Triethylamin und 19 mg 4- Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 0°C gibt man unter Rühren 0.63 g Tosylchlorid hinzu und rührt 6 Stunden wobei die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt wird. Man versetzt mit Dichlormethan und wäscht zweimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem Toluol → Toluol/Essigester (20 : 1)-Gradienten chromatographiert. Man erhält 1.53 g (88.6% d. Th.) eines rasch kristallisierenden Öls.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(3-trifluormethyl-3-H-diaziridin-3-yl)-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
Man löst 1.5 g 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in 30 ml Methylenchlorid, gibt unter Druck und Feuchtigkeitsauschluß ca. 7 ml flüssiges Ammoniak hinzu und rührt im Autoklaven bei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der feste Rückstand mit Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase 0.9 g (83% d.Th.) eines rasch kristallisierenden Öls mit einem Schmelzpunkt von 127°C. Rf (T1E1) 0.64.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlorme­ than, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra­ chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethyl­ formamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetra­ hydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Al­ kalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali­ hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbo­ nat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)- amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Na­ trium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C4-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogen­ kohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchge­ führt werden.
Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl3.
Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(O)cNR9R10 und -S(O)cNR9'R10' vorliegen, werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normal­ druck.
Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publizierten Methoden durchgeführt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch­ geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raum­ temperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlor­ ethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexa­ methylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch­ geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'- Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Für den Fall, daß typische Schutzgruppen im Rahmen von Derivatisierungsreak­ tionen eingesetzt werden, erfolgt deren Abspaltung im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdruck­ senkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intra­ zellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto­ porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran­ kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin­ suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß­ erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran­ kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischä­ mische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand­ lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels­ weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz und zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt wer­ den.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO- Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. - Bevorzugt sind Natriumnitroprossid, Nitro­ glycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Unter­ suchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ur­ sprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abbängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxie­ rende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaorten­ ringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C/5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Unter­ suchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (∼ 2×105 Zellen/Vertiefung). Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringer­ lösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) 10 Minuten bei 37°C/5% CO2 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylaminoacrylnitrilen
Zu einer Lösung von 5.95 g (50.0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50.0 mmol 2-substituiertes Acetonitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Beispiele
Darstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-3-carbonsäureethylester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonsäureethylester
Die obige Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und-unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1 -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d.Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrnzolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamid
10.18 g (34 mmol) des Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Darstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.
Darstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2- fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Darstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamidin
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf (SiO2, T1EtOH1): 0.08.
Darstellung von 3-(4-Amino-5-methylsulfonylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
2 g (7.42 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyndin-3-carboxamidin, 1.39 g (7 mmol) 3- (Dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2-propenenitril 0.79 ml (7 mmol) Piperidin und 200 ml Isoamylalkohol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 0.94 g (31.8% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 272°C
Rf (SiO2,EE): 0.72.
Analog wurden dargestellt:
Darstellung von 3-[5-Cyano-4-(4-methylphenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 171 mg (0.8 mmol) (Dimethyiamino)-2-(4-methylbenzoyl)-2-propennitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 217 mg (69.5% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 229°C
Stimulation der GC < 1000
Darstellung von 3-(4,6-Diamino-5-benzylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 125 mg (0.8 mmol) 2- Benzylmalodinitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 165 mg (52.2% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 193°C.
Darstellung von 3-(4,6-Diamino-5-N-morpholino-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 400 mg (2.65 mmol) 2-N- Morpholinomalonitril werden bei 105°C 12 h im Vakuum erhitzt. Man löst den festen Rückstand in DMF, gibt Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie erhält man 222 mg (71.1 % d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Analog wurden dargestellt:
Darstellung von 3-(4,6-Bis(trifluormethyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4.b]pyridin
50 mg (19 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 42 mg (20 mmol) 1.1.1.5.5.5.-Hexafluoracetylaceton werden bei 110°C 5 h erhitzt. Nach Chromatographie erhält man 33 mg (40.3 % d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
Darstellung von 3-(5-Ethoxycarbonyl-4-trifluortnethyl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
600 mg des rohen 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin Hydrochlorids werden in 30 ml Methanol mit 106 mg Natriummethanolat gerührt und mit 472 mg (1.96 mmol) 3.ethoxy-2-trifluoroacetyl­ acrylsäureethy]ester versetzt. Nach 12-stündigem Kochen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 249 mg (27.5% d. Th.) Kristalle.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1: 0.76.
Darstellung von 3-(5-ethyl-4-(-2-hydroxy-N-ethylaminocarbonyl)pyrimidin-2-yl)-1-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
Man löst 70.0 mg (0.179 mmol) Methylester in 109.3 mg (1.78 mmol) des Amins und rührt 3 Stunden bei 60°C. Man gibt Dichloromethan und wäscht einmal mit 0.5 N Salzäurelösung. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Ausbeute: 30.6 mg (40.7% d. Th).
Rf (SiO2, E) 0.31.
Darstellung von 3-(5-ethyl-4-imidazo-1-ylpyrimidin-2-yl)-1-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
60 mg (0.16 mmol) der Chlorverbindung und 22.2 mg (0.33 mmol) Imidazol werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 33.8 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei 100°C. Es wird abgekühlt, mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 47.4 mg (72.7% d. Th).
Darstellung von 3-(4-diacetylamino-5-ethyl-1-fluorobenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
50.0 mg (0.14 mmol) Amin werden in Dichlormethan gelöst und mit 33.8 mg (0.43 mmol) Acetylchlorid und 68.1 mg (0.86 mmol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird vier Stunden bei RT verrührt, einmal mit 1 N HCl, dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 33.2 mg (53.5% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.41.
Darstellung von 3-(4-(dihydroimidazo-2-yl)-5-ethyl-1fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Man löst 68.9 mg (1.15 mmol) Ethylenediamin in 10 ml Toluol, gibt bei 0°C 0.60 ml (1.15 mmol) 2 M Trimethylaluminiumlösung in Toluol hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 155 mg (0.38 mmol) des Ethylesters zu. Man rührt fünf Tage bei 75°C, kühlt ab, wäscht einmal mit Natriumkaliumtartrat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 500 mg Kieselgel versetzt und einrotiert. Die Substanz wird zur Reinigung an 10 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Essigester bis Essigester/Metbanol 9 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute 75.0 mg (49% d. Th.).
Rf (SiO2, C1E1): 0.04.
Darstellung von 3-(4-(dihydroimidazo-2-yl)-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
62 mg (0.15 mmol) Dihydroimidazol und 100 mg Palladium/Kohle (10%ig) in 5 ml Toluol werden zum Rückfluß erhitzen. Nach 6 Tagen filtriert man ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 2 : 1 bis 1 : 2 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 8.8 mg (14.3% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.24.
R1 substituiert mit acyloxy
Darstellung von 3-(4-acetoxy-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin und von von acetyl-5-ethyl-1-fluorbenzylpyrimidin-4-on-2-yl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
73.8 mg (0.21 mmol) der Hydroxypyrimidinverbindung werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 27.9 mg (0.27 mmol) Triethylamin und 25.9 mg (0.25 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden bei RT gerührt, in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 42.0 mg (50.8% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.5.
R1 substituiert mit Sulfoxy oder Sulfon
Darstellung von 3-(4-methylsulfoxy-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin und von 3-(4-methylsulfon-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)1-pyrazolo[3,4-b]pyridin
45.2 mg (0.12 mmol) des Methylthioether und 30.8 mg (0.13 mmol) MCPBA in 2 ml Dichlormethan werden bei 0°C verrühren. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und Essigester versetzt abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 bis 1 : 4 als Eluenten chromatographiert.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14.5% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.79.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl).3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
1.2 g (2.86 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 4.8 ml Pyridin und 4.8 ml Ethanol gelöst. Dann gibt man 0.24 g (3.45 mmol) Hydroxylammoniumchlorid hinzu und rührt bei 60°C 20 Stunden lang. Der Ansatz wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether und Wasser versetzt, zweimal mit 50 ml Ether extrahiert, die organische Phase mit 30 ml Wasser und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Essigester gelöst, mit Kieselgel versetzt eingedampft und auf eine Chromatographiesäule aufgetragen. Nach Elution mit einem Toluol → Toluol/Essigester (9 : 1) Gradienten erhält man 1.3 g (96% d.Th.) eines amorphen, silberweisen Feststoffs.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
1.25 g (3.1 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 5.5 ml Dichlormethan gelöst und mit 075 g Triethylamin und 19 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 0°C gibt man unter Rühren 0.63 g Tosylchlorid hinzu und rührt 6 Stunden wobei die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt wird. Man versetzt mit Dichlormethan und wäscht zweimal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem Toluol → Toluol/Essigester (20 : 1)- Gradienten chromatographiert. Man erhält 1.53 g (88.6% d. Th.) eines rasch kristallisierenden Öls.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Darstellung von 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(3.trifluormethyl-3-H-diaziridin-3-yl)-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
Man löst 1.5 g 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in 30 ml Methylenchlorid, gibt unter Druck und Feuchtigkeitsauschluß ca. 7 ml flüssiges Ammoniak hinzu und rührt im Autoklaven bei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der feste Rückstand mit Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase 0.9 g (83% d.Th.) eines rasch kristallisierenden Öls mit einem Schmelzpunkt von 127°C. Rf (T1E1) 0.64.

Claims (10)

1. Substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem R1 Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 substituiert ist,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR11 enthalten kann, worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome aus der Reihe, N,O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, der ggf. ein- oder mehrfach substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
wobei unter den oben genannten 3-8 gliedrigen Ringen besonders bevorzugt sind Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Trifluormethyldiaziridin, Trifluormethyldiazirin morpholino, piperidin, piperazin, pyrrolidin und
(C2-C10)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20)Alkyl stehen, das ggf. substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino, Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
(C1-C6)Alkyl substituiert durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino; Alkylamino, Cycloalkyl und
Acyl subst. durch Halogen(e), besonders bevorzugt COCF3, Acyloxy, Aiylthio, Heteroarylthio,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 bedeuten, worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 für Reste der Formeln:
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c' R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH- NR37R38 substituiert ist,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Akyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
2. Pyrazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-Rest bilden und
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder 5-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)hNR39R40 substituiert sind
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff; Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
3. Pyrazolderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze.
4. Pyrazolderivate nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
A für einen 5-Pyrimidinyl-Rest oder für einen 2-Fluor-Phenyl-Rest steht.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
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