DE19834044A1 - Neue substituierte Pyrazolderivate - Google Patents
Neue substituierte PyrazolderivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach den
Ansprüchen 1 bis 10.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte
Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbon
säuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwas
serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon
säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon
säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumar
säure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be
sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder
organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di-
bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin
oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in
die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben
aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen gesättigten oder aromatischen
5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N
und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses
gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl,
Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl,- Furyl, Oxa
zolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydro
pyranyl.
Die unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der
entsprechend substituierten Verbindungen nach ande
ren bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft
erläutert werden:
Anstelle des Natriumsalzes des Enolats können für die erste Stufe auch Enolether, Ketone oder Enamine
eingesetzt werden. Gleichfalls können auch Zwischenverbindungen wie Hydrazone und Diaziridine eingesetzt
werden:
Für die Cyclisierung können anstelle Dimethylaminoacrolein auch andere Enamine, Enolether, Acetale
eingesetzt werden.
Die Überführung des Esters in das Amid kann auch durch Verseifung mit Base zur Säure, deren Überführung in
das Säurechlorid nach üblichen Methoden z. B. mittels SOCl2 oder POCl3 und anschließender Umsetzung mit
Ammoniak erfolgen.
Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln
durchgeführt werden.
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Säuren, wie z. B. mit HCl/Alkohol-Gemischen
wie im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen.
Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.
Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z. B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen.
Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen
und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen, Acetalen, Enolethern, Aldehyden oder Enolaten
umsetzen.
Die Enamine können z. B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden
durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z. B. Bis(dimethylamino)tert-butoxymethan, Dialkoxy
dialkylamino-methanen hergestellt werden.
Die Reaktion kann entweder in einem Schritt oder über offenkettige Verbindungen wie
ablaufen. Sie kann im Vakuum durchgeführt werden. Sie kann sowohl mit wie ohne Zusatz-von Lösungsmittel,
Base oder Säure ablaufen. Als Lösungsmittel sind geeignet (. . .).
Zu einer Lösung von 5.95 g (50.0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol
werden unter Wasserkühlung 50.0 mmol 2-substituiertes Acetonitril-Derivat gegeben und 1 h bei
Raumtemperatur gerührt.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und
Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei
Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein
großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und
kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit
Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Die obige Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736
mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert
auf 2.5 kg Kieseigel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1 -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9%
d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.83.
Smp. 85°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.83.
10.18 g (34 mmol) des Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt.
Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid werden in 330 ml THF gelöst
und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341
mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei
Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester
extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Tn.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.74.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Tn.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.74.
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-2(
fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene
Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4.b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid
versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den
Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter
Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 11 Essigester, trocknet die organische
Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08.
2 g (7.42 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 1.39 g (7 mmol) 3-
(Dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2-propenenitril, 0.79 ml (7 mmol) Piperidin und 200 ml Isoamylalkohol
werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit
Diethylether gewaschen. Man erhält 0.94 g (31.8% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 272°C
Rf(SiO2, EE): 0.72.
Smp.: 272°C
Rf(SiO2, EE): 0.72.
Analog wurden dargestellt:
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 171 mg (0.8 mmol)
(Dimethylamino)-2-(4-methylbenzoyl).2-propennitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol
werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der
Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 217 mg (69.5% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 229°C
Stimulation der GC < 1000.
Smp.: 229°C
Stimulation der GC < 1000.
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 125 mg (0.8 mmol) 2-Benzylmalodinitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt.
Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 165 mg (52.2% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 193°C.
Smp.: 193°C.
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 400 mg (2.65 mmol)
2-N-Morpholinomalonitril werden bei 105°C 12 h im Vakuum erhitzt. Man löst den festen Rückstand in DMF,
gibt Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie erhält man 222 mg
(71.1% d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Analog wurden dargestellt:
50 mg (19 mmol) 1-(2.Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 42 mg (20 mmol) 1.1.1.5.5.5.-Hexafluoracetylaceton werden bei 110°C 5 h erhitzt. Nach Chromatographie erhält man 33 mg (40.3
% d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
600 mg des rohen 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin Hydrochlorids werden in 30 ml Methanol mit 106 mg Natriummethanolat gerührt und mit 472 mg (1.96 mmol) 3-ethoxy-2-trifluoroacetyl
acrylsäureethylester versetzt. Nach 12-stündigem Kochen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit
Ether gewaschen. Man erhält 249 mg (27.5% d. Th.) Kristalle.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1 : 0.76.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1 : 0.76.
Man löst 70.0 mg (0.179 mmol) Methylester in 109.3 mg (1.78 mmol) des Amins und rührt 3 Stunden bei 60°C.
Man gibt Dichloromethan und wäscht einmal mit 0.5 N Salzäurelösung. Die organische Phase wird mit
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Ausbeute: 30.6 mg (40.7% d. Th).
Rf(SiO2, E) 0.31.
Rf(SiO2, E) 0.31.
60 mg (0.16 mmol) der Chlorverbindung und 22.2 mg (0.33 mmol) Imidazol werden in 5 ml
Dimethylformamid gelöst und mit 33.8 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei
100°C. Es wird abgekühlt, mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 47.4 mg (72.7% d. Th).
50.0 mg (0.14 mmol) Amin werden in Dichlormethan gelöst und mit 33.8 mg (0.43 mmol) Acetylchlorid und
68.1 mg (0.86 mmol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird vier Stunden bei RT verrührt, einmal mit 1 N HCl, dann
mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit
Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 33.2 mg (53.5% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.41.
Rf(SiO2, C1E2): 0.41.
Man löst 68.9 mg (1.15 mmol) Ethylenediamin in 10 ml Toluol, gibt bei 0°C 0.60 ml (1.15 mmol) 2 M
Trimethylaluminiumlösung in Toluol hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 155 mg
(0.38 mmol) des Ethylesters zu. Man rührt fünf Tage bei 75°C, kühlt ab, wäscht einmal mit
Natriumkaliumtartrat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 500 mg Kieselgel versetzt und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 10 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Essigester bis
Essigester/Methanol 9 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute 75.0 mg (49% d. Th.).
Rf(SiO2, C1E1): 0.04.
Rf(SiO2, C1E1): 0.04.
62 mg (0.15 mmol) Dihydroimidazol und 100 mg Palladium/Kohle (10%ig) in 5 ml Toluol werden zum
Rückfluß erhitzen. Nach 6 Tagen filtriert man ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester
2 : 1 bis 1 : 2 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 8.8 mg (14.3% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.24.
Rf(SiO2, C1E2): 0.24.
73.8 mg (0.21 mmol) der Hydroxypyrimidinverbindung werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 27.9 mg
(0.27 mmol) Triethylamin und 25.9 mg (0.25 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden
bei RT gerührt, in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit
Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 42.0 mg (50.8% d. Th.)
Rf(SiO2, C1E2): 0.5
Rf(SiO2, C1E2): 0.5
45.2 mg (0.12 mmol) des Methylthioether und 30.8 mg (0.18 mmol) MCPBA in 2 ml Dichlormethan werden
bei 0°C verrühren. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und Essigester
versetzt, abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester
1 : 1 bis 1 : 4 als Eluenten chromatographiert.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0,057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14,5% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0.79.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0,057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14,5% d. Th.). Rf(SiO2, C1E2): 0.79.
1.2 g (2.86 mmol) 1-(2-Fluornbenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 4.8 ml
Pyridin und 4.8 ml Ethanol gelöst. Dann gibt man 0.24 g (3.45 mmol) Hydroxylammoniumchlorid hinzu und
rührt bei 60°C 20 Stunden lang. Der Ansatz wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether und
Wasser versetzt zweimal mit 50 ml Ether extrahiert, die organische Phase mit 30 ml Wasser und 50 ml
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in heißem Essigester gelöst, mit Kieselgel versetzt eingedampft und auf eine
Chromatographiesäule aufgetragen. Nach Elution mit einem Toluol → Toluol/Essigester (9 : 1) Gradienten erhält
man 1.3 g (96% d.Th.) eines amorphen, silberweisen Feststoffs.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
1.25 g (3.1 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-
b]pyridin werden in 5.5 ml Dichlormethan gelöst und mit 075 g Triethylamin und 19 mg 4-
Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 0°C gibt man unter Rühren 0.63 g Tosylchlorid hinzu und rührt 6 Stunden
wobei die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt wird. Man versetzt mit Dichlormethan und wäscht zweimal
mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kieselgel versetzt und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem Toluol →
Toluol/Essigester (20 : 1)-Gradienten chromatographiert. Man erhält 1.53 g (88.6% d. Th.) eines rasch
kristallisierenden Öls.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Man löst 1.5 g 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
in 30 ml Methylenchlorid, gibt unter Druck und Feuchtigkeitsauschluß ca. 7 ml flüssiges Ammoniak hinzu und
rührt im Autoklaven bei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der feste Rückstand mit Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Man
erhält nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase 0.9 g (83% d.Th.) eines rasch kristallisierenden
Öls mit einem Schmelzpunkt von 127°C. Rf (T1E1) 0.64.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren eignen sich hierbei inerte
organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan,
Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlorme
than, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra
chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethyl
formamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist
es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetra
hydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorga
nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Al
kalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali
hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbo
nat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali-
oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder
Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)-
amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin,
Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie
Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Na
trium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis
3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch
geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren.
Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder
Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls
substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit
C1-C4-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethan
sulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser
oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogen
kohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel,
Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchge
führt werden.
Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie
beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im
Rahmen der Erfindung POCl3.
Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(O)cNR9R10 und -S(O)cNR9'R10' vorliegen,
werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit
Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit
den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall
c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die
Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normal
druck.
Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen,
publizierten Methoden durchgeführt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet
sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe
nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit
komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi
niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt
wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durch
geführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin
dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raum
temperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogen
kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di
chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlor
ethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder
Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexa
methylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel
einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol,
Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch
geführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im
allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'-
Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder
Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Für den Fall, daß typische Schutzgruppen im Rahmen von Derivatisierungsreak
tionen eingesetzt werden, erfolgt deren Abspaltung im allgemeinen in einem der
oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise
Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure
in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur
und Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer
Gefäßrelaxation/Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdruck
senkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen
sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intra
zellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie
beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto
porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran
kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin
suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß
erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran
kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischä
mische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen
wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA),
percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behand
lung von Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels
weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion und Inkontinenz und zur
Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt wer
den.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-
Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im
allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre
therapeutische Wirkung entfalten. - Bevorzugt sind Natriumnitroprossid, Nitro
glycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den
Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind
insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach
Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren
wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der
gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Unter
suchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ur
sprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abbängige cGMP-Bildung mit
und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an
mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxie
rende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaorten
ringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten
untersucht.
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit
Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei
37°C/5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Unter
suchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und
bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (∼ 2×105 Zellen/Vertiefung). Zur
Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt
und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringer
lösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor
(Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) 10 Minuten bei 37°C/5% CO2 inkubiert. Im
Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den
Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit
wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen
gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend
wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die
cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler,
Braunschweig) bestimmt.
Zu einer Lösung von 5.95 g (50.0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden
unter Wasserkühlung 50.0 mmol 2-substituiertes Acetonitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und
Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei
Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein
großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und
kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt mit
Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Die obige Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736
mol) Trifluoressigsäure versetzt und-unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert
auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1 -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9%
d.Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.
10.18 g (34 mmol) des Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt.
Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid werden in 330 ml THF gelöst
und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341
mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei
Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester
extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-
fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene
Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid
versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den
Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter
Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische
Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf (SiO2, T1EtOH1): 0.08.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf (SiO2, T1EtOH1): 0.08.
2 g (7.42 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyndin-3-carboxamidin, 1.39 g (7 mmol) 3-
(Dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2-propenenitril 0.79 ml (7 mmol) Piperidin und 200 ml Isoamylalkohol
werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit
Diethylether gewaschen. Man erhält 0.94 g (31.8% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 272°C
Rf (SiO2,EE): 0.72.
Smp.: 272°C
Rf (SiO2,EE): 0.72.
Analog wurden dargestellt:
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 171 mg (0.8 mmol)
(Dimethyiamino)-2-(4-methylbenzoyl)-2-propennitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol
werden 12 h lang bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der
Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 217 mg (69.5% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 229°C
Smp.: 229°C
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin, 125 mg (0.8 mmol) 2-
Benzylmalodinitril, 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110°C gerührt.
Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 165 mg (52.2% d. Th.) der Titelverbindung.
Smp.: 193°C.
Smp.: 193°C.
200 mg (0.74 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 400 mg (2.65 mmol) 2-N-
Morpholinomalonitril werden bei 105°C 12 h im Vakuum erhitzt. Man löst den festen Rückstand in DMF, gibt
Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie erhält man 222 mg (71.1
% d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Smp: 261°C
Rf: (EE): 0.2.
Analog wurden dargestellt:
50 mg (19 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin und 42 mg (20 mmol)
1.1.1.5.5.5.-Hexafluoracetylaceton werden bei 110°C 5 h erhitzt. Nach Chromatographie erhält man 33 mg (40.3
% d.Th.) der Titelverbindung.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
Smp: 109°C
Rf: (Tol): 0.35.
600 mg des rohen 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin Hydrochlorids werden in 30 ml
Methanol mit 106 mg Natriummethanolat gerührt und mit 472 mg (1.96 mmol) 3.ethoxy-2-trifluoroacetyl
acrylsäureethy]ester versetzt. Nach 12-stündigem Kochen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit
Ether gewaschen. Man erhält 249 mg (27.5% d. Th.) Kristalle.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1: 0.76.
Smp.: 174°C
Rf: SiO2 T1E1: 0.76.
Man löst 70.0 mg (0.179 mmol) Methylester in 109.3 mg (1.78 mmol) des Amins und rührt 3 Stunden bei 60°C.
Man gibt Dichloromethan und wäscht einmal mit 0.5 N Salzäurelösung. Die organische Phase wird mit
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Ausbeute: 30.6 mg (40.7% d. Th).
Rf (SiO2, E) 0.31.
Rf (SiO2, E) 0.31.
60 mg (0.16 mmol) der Chlorverbindung und 22.2 mg (0.33 mmol) Imidazol werden in 5 ml Dimethylformamid
gelöst und mit 33.8 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei 100°C. Es wird
abgekühlt, mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 47.4 mg (72.7% d. Th).
50.0 mg (0.14 mmol) Amin werden in Dichlormethan gelöst und mit 33.8 mg (0.43 mmol) Acetylchlorid und
68.1 mg (0.86 mmol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird vier Stunden bei RT verrührt, einmal mit 1 N HCl, dann
mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit
Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 33.2 mg (53.5% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.41.
Rf (SiO2, C1E2): 0.41.
Man löst 68.9 mg (1.15 mmol) Ethylenediamin in 10 ml Toluol, gibt bei 0°C 0.60 ml (1.15 mmol) 2 M
Trimethylaluminiumlösung in Toluol hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 155 mg
(0.38 mmol) des Ethylesters zu. Man rührt fünf Tage bei 75°C, kühlt ab, wäscht einmal mit
Natriumkaliumtartrat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 500 mg Kieselgel versetzt und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 10 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Essigester bis
Essigester/Metbanol 9 : 1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute 75.0 mg (49% d. Th.).
Rf (SiO2, C1E1): 0.04.
Rf (SiO2, C1E1): 0.04.
62 mg (0.15 mmol) Dihydroimidazol und 100 mg Palladium/Kohle (10%ig) in 5 ml Toluol werden zum
Rückfluß erhitzen. Nach 6 Tagen filtriert man ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 2 : 1
bis 1 : 2 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 8.8 mg (14.3% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.24.
Rf (SiO2, C1E2): 0.24.
73.8 mg (0.21 mmol) der Hydroxypyrimidinverbindung werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 27.9 mg
(0.27 mmol) Triethylamin und 25.9 mg (0.25 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden
bei RT gerührt, in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit
Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 42.0 mg (50.8% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.5.
Rf (SiO2, C1E2): 0.5.
45.2 mg (0.12 mmol) des Methylthioether und 30.8 mg (0.13 mmol) MCPBA in 2 ml Dichlormethan werden bei
0°C verrühren. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und Essigester
versetzt abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1
bis 1 : 4 als Eluenten chromatographiert.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14.5% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.79.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.057
C: Ausbeute: 7.1 mg (14.5% d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.79.
1.2 g (2.86 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-(5-trifluoracetyl-2-furyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 4.8 ml
Pyridin und 4.8 ml Ethanol gelöst. Dann gibt man 0.24 g (3.45 mmol) Hydroxylammoniumchlorid hinzu und
rührt bei 60°C 20 Stunden lang. Der Ansatz wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether und Wasser
versetzt, zweimal mit 50 ml Ether extrahiert, die organische Phase mit 30 ml Wasser und 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether im Vakuum abgedampft. Der
Rückstand wird in heißem Essigester gelöst, mit Kieselgel versetzt eingedampft und auf eine
Chromatographiesäule aufgetragen. Nach Elution mit einem Toluol → Toluol/Essigester (9 : 1) Gradienten erhält
man 1.3 g (96% d.Th.) eines amorphen, silberweisen Feststoffs.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
Smp.: 236°C, Rf (T1E1): 0.8.
1.25 g (3.1 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-hydroximino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden in 5.5 ml Dichlormethan gelöst und mit 075 g Triethylamin und 19 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt.
Bei 0°C gibt man unter Rühren 0.63 g Tosylchlorid hinzu und rührt 6 Stunden wobei die Mischung auf
Raumtemperatur erwärmt wird. Man versetzt mit Dichlormethan und wäscht zweimal mit 50 ml Wasser. Die
organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird auf eine Chromatographiesäule aufgetragen und mit einem Toluol → Toluol/Essigester (20 : 1)-
Gradienten chromatographiert. Man erhält 1.53 g (88.6% d. Th.) eines rasch kristallisierenden Öls.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Smp: 113°C, Rf (T4E1): 0.7.
Man löst 1.5 g 1-(2-Fluorobenzyl)-3-[5-(2,2,2-trifluorethyl-1-O-tosylimino-2-furyl]1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in
30 ml Methylenchlorid, gibt unter Druck und Feuchtigkeitsauschluß ca. 7 ml flüssiges Ammoniak hinzu und rührt
im Autoklaven bei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, der feste Rückstand mit Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach
Trocknen und Verdampfen der organischen Phase 0.9 g (83% d.Th.) eines rasch kristallisierenden Öls mit
einem Schmelzpunkt von 127°C. Rf (T1E1) 0.64.
Claims (10)
1. Substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem R1 Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 substituiert ist,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR11 enthalten kann, worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome aus der Reihe, N,O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, der ggf. ein- oder mehrfach substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
wobei unter den oben genannten 3-8 gliedrigen Ringen besonders bevorzugt sind Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Trifluormethyldiaziridin, Trifluormethyldiazirin morpholino, piperidin, piperazin, pyrrolidin und
(C2-C10)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20)Alkyl stehen, das ggf. substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino, Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
(C1-C6)Alkyl substituiert durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino; Alkylamino, Cycloalkyl und
Acyl subst. durch Halogen(e), besonders bevorzugt COCF3, Acyloxy, Aiylthio, Heteroarylthio,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 bedeuten, worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 für Reste der Formeln:
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c' R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH- NR37R38 substituiert ist,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Akyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem R1 Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 substituiert ist,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR11 enthalten kann, worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome aus der Reihe, N,O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, der ggf. ein- oder mehrfach substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
wobei unter den oben genannten 3-8 gliedrigen Ringen besonders bevorzugt sind Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Trifluormethyldiaziridin, Trifluormethyldiazirin morpholino, piperidin, piperazin, pyrrolidin und
(C2-C10)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20)Alkyl stehen, das ggf. substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino, Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
(C1-C6)Alkyl substituiert durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino; Alkylamino, Cycloalkyl und
Acyl subst. durch Halogen(e), besonders bevorzugt COCF3, Acyloxy, Aiylthio, Heteroarylthio,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 bedeuten, worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 für Reste der Formeln:
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c' R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH- NR37R38 substituiert ist,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Akyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
2. Pyrazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unter
Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-Rest bilden und
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder 5-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)hNR39R40 substituiert sind
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff; Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder 5-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)hNR39R40 substituiert sind
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff; Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
3. Pyrazolderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß
A für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze.
A für Tetrahydropyranyl, Phenyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze.
4. Pyrazolderivate nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß
A für einen 5-Pyrimidinyl-Rest oder für einen 2-Fluor-Phenyl-Rest steht.
A für einen 5-Pyrimidinyl-Rest oder für einen 2-Fluor-Phenyl-Rest steht.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For
mel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man
mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4,
gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete
Applikationsform überführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit organischen
Nitraten oder NO-Donatoren.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit Verbindungen, die
den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834044A DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Neue substituierte Pyrazolderivate |
AU52840/99A AU751316B2 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings |
AT99938273T ATE313543T1 (de) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate |
SK130-2001A SK1302001A3 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS |
RU2001105938/04A RU2232161C2 (ru) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство |
IDW20010237A ID28240A (id) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Turunan-turunan pirazol substitut baru |
CNB99810504XA CN1165536C (zh) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | 与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物 |
BR9912562-5A BR9912562A (pt) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Derivados de pirazol substituìdos condensados com anéis heterocìclicos com seis elementos |
IL14058499A IL140584A0 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings |
PL99345675A PL345675A1 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings |
TR2001/00238T TR200100238T2 (tr) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Yeni sübstitüe edilmiş pirazol türevleri |
NZ509599A NZ509599A (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings useful for treating cardiovascular diseases |
ES99938273T ES2255288T3 (es) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Derivados de pirazol sustituidos condensados con anillos heterociclicos de seis miembros. |
JP2000562371A JP2002521483A (ja) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | 6−員複素環式環と縮合した置換ピラゾール誘導体 |
PCT/EP1999/005074 WO2000006569A1 (de) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate |
DE59912966T DE59912966D1 (de) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate |
EP99938273A EP1102768B1 (de) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate |
KR1020017001215A KR20010085314A (ko) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | 6원 헤테로시클릭 고리와 축합된 치환된 피라졸 유도체 |
HU0103815A HUP0103815A3 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA002339071A CA2339071A1 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings |
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PE1999000749A PE20000932A1 (es) | 1998-07-29 | 1999-07-27 | Nuevos derivados sustituidos de pirazol |
TW088112743A TW509691B (en) | 1998-07-29 | 1999-07-28 | Substituted pyrazole derivatives fused with a 6-membered heterocycle ring, and the pharmaceutical compositions comprising said derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
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