CZ240295A3

CZ240295A3 - INSOLVATED CRYSTALLINE 6-HYDROXY-2-(4-HYDOXYPHENYL)-3-/4-(2-PIPERIDINETHOXY)BENZOYL/BENZO/b/ THIOPHENE HYDROCHLORIDE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF

Info

Publication number: CZ240295A3
Application number: CZ952402A
Authority: CZ
Inventors: Elizabeth Smith Labell; Wayne Douglas Luke; John Mcneill Mcgill; Randal Scot Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1996-04-17
Also published as: JPH08193081A; PE32796A1; NO953658D0; AU3173195A; CH691125A5; CA2158400A1; FR2724655A1; DK102795A; WO1996009045A1; IE950721A1; GB2293602B; BG62793B1; PT101771A; BE1009625A3; SE9503214L; DK2797A; SI9500292A; HU9502721D0; MY116371A; AT407988B

Description

(57) Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)3-|4-(2-piperidinethoxy)benzoyl|benzo|b|thiofenhyd rochlorid farmaceutický prostředek s jeho obsahem

N e s o 1 v a t o vany, krystal ický 6 - h y d r o x y - 2 - ( 4 - h y d r o x y f e n y 1 ) - 3 - [ 4 - ( 2 pip e ri dinet ho xy)benz oy 1 ] be η ~ n[b ] t h í o f e n h y d r o c h 1 o r i d a f arma ceu· b r σ

o

C/X o<

fJUDr.Ol a

3rJŠV0RČÍK it i c kp r o s t ř o d ο 1; , k t e γ ý

Oblast techniky

Vynález se týká nové, nesolvatované, krystalické formy 6 - h y d r o x y - 2 - ( 4 - h y d r oxyfenyl)-3-[4-(2-piperidi n e 1 h 0 x y ) b e n z o y 1 ] b e n z o[b]t.hiofenhy drn chloridu, která je novou farmaceuticky účinnou látkou a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.

Do s a va d ní stav těch n i k y

Americký patentový spis číslo 4 4 1 8068 popisuje 6 -hydroxy- 2 ( 4 - h y d r c x y f e n y 1 ) - 3 - [ 4 - ( 2 - p i p e r i d i n e t h o x y ) b e n z o y 1 ] b e n z o [ b ] t h i o f e n hydrochlorid, známý jakožto raloxifenhydrochlorid, který se jeví jakožto farmaceu' ky obzvláště účinná látka. Tato sloučenin;

v šal; mimořádně obtížně čistí. Obzvláště v e1ký m problémem je z nečištění rozpouštědlem. Například způsob, popsán ý v časopise J o urna 1 of Medicína 1 Chemistry, 27(8), str. 1057 až 1066, pro přípravu ra 1ox1fenu trpí závažným omezením, že jím lze získat solvatovanou sloučeninu znečištěnou chlorbenzenem, který je známým karcinogenem. Jiné způsoby, popsané v literatuře, využívají klasické Friedel-Craftsovy acyláce katalýzováné chloridem hlinitým. Produkt těchto p r o c e sů o b s a hu j e jakožto nečistotu hliník a rů zné thioesterové vedlejší produkty, které se obtížně odstraňují. Takové produkty, známé z literatury mají nepříjený zbytkový t h i o 1 ov ý nebo sulfidový zápach.

Nyní byla s překvapením objevena nová nesolvatovaná krystalická forma raloxifenu, prostá například chlorbenzenu a hliníkových nečistot, získaná dosud nepopsaným způsobem.

P o d s t a t a vynálezu

Podstatou vynálezu je nesol vatovaný, krystalický 6-hydro?;y-2-(i-hydro?;yfenyl)~3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid mající rentgenový difrakční obrazec, získaný s vy z a ř o vá ηím mo di , uve dený v tabulce I.

Tabulka I

Re nt gen o vý d i fr akční obrazec n e s o 1 v a t o v a n é krystalické formy

nosí d - č a r	I /1 o
nm	(xlOO)
1,33864	71,31
0,93598	33,16
0,84625	2,08
0,73888	7 , 57
0,69907	5 , 80
0,66346	51,04
0,61717	29 , 57
0,59975	5 ,67
0,59135	9 , 87
0,56467	38,47
0,54773	10,54
0,52994	4 ,74
0,48680	4,03
0,47910	5 ,98
0,46614	57 , 50
0,45052	5,75
0,43701	9,03
0,42516	69 ,99
0,42059	57 ,64
0,41740	65,07
0,40819	12,44
0,39673	22,53
0,39318	100,00
0,38775	9,07
0,37096	33,38
0,36561	21,65
0,35576	3 ,36
0,35037	7 ,97

Tabulka I (pck:

v z d;

ováni

nost d-č a r	I/T □
n m	(xlOO)
0.34522	18,02
0,34138	4,65
0,32738	10,23
0,31857	8,90
7 1000 ' 5 ' -* ^; ’ '>	6 ,24
0,30831	9,43
0,30025	12,13
0,29437	4 ,96
0,28642	7,70
0,27904	11,95
0,27246	3,05
0,26652	3,32
0,25882	7 , 30

S výhodní! nová nesolvatovaná krystalická forma raloxifenb y d r o chloridu obsa h u j e 6 - h y d r o χ y - 2 - ( 4 - h ydroxyfeny 1)-3-(4-(2- p i ρ e r i d i n e t boxy ) be n z oy 1 ] b en z o [ b ] t h i o f enhy dr oc h 1 or i d v e hmo t. nos t η í m množství alespoň 95 % a s výhodou alespoň 98 % a především alespoň 99 %. Obzvláště výhodná forma je prostá chlorbenzenn. Kromě t ob o j <- tato výhodr.á forma také v podstatě prostá h 1 i ni týcb solí nebo organohlinitých nečistot. Tato výhodná forma je také v podstatě prosta zápachu.

Výrazem v podstatě prostý chlorbenzenu se zde vždy míní, že nesolvatováný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid jc sloučeninou obsahující méně než hmotnostně 5 % chlorbenzenu, vztaženo na produkt. S výhodou je množství chlorbenzenu menší než 2 % a především menší než 1 %. Nejvýhodněji je množství chlorbenzenu v nesol vato váném, krystalickém produktu menší než 0,6 %.

Výrazem v podstatě prostý hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot se zde vždy míní, že nesol vatovaný, krystalický 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je krystalickou sloučeninou obsahující méně než hmotnostně 5 % hlinitých solí nebo organohli nitých nečistot, vztaženo na produkt. Jakožto hlinité soli se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid hlinitý, oxidy hlinité a jejich hydratované formy. Jakožto organohlinité nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí alkoxidy hlinité a komplexy sloučenin ní že .uvedeného obecného vzorce I a obecného vzorce IV s trojmocným hliníkem a thioalumináty. S výhodou je množství hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot menší než 2 % a především menší než 1 X.

Výrazem v podstatě prostý zápachu se zde vždy míní, že nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je krystalickou sloučeninou obsahující méně než hmotnostně 3 X merkaptanových nebo sirníkových nečistot. S výhodou je množství merkaptanových nebo sirníkových nečistot menší než 2 X a především menší než 1 X. Jakožto merkaptanové nebo sirníkové nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení uvádějí alkylthioly s 1 až 6 atomy uhlíku a methylalkylsulfidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Tento nesolvatovaný, krystalický produkt podle vynálezu je mnohem čistší než produkt, připravovaný způsoby, popsanými v literatuře. Produkt podle vynálezu je prost hliníkových nečistot a rovněž chlorovaných alifatických uhlovodíkových rozpouštědel a aromatických rozpouštědel. Nesol vatováná, krystalická forma podle vynálezu je obzvláště výhodná pro výrobu farmaceutických prostředků .

Získání této nové krystalické formy raloxifenhydrochloridu vyžadovalo vývoj nového způsobu přípravy. Podle tohoto nového způsobu přípravy se

a) acyluje benzothiofen obecného vzorce II (II)

R⁵0‘

S‘

R⁴ kde znamená

R⁴ alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acylačním činidlem obecného vzorce III

R⁶ (III) r3 och₂ch₂n(^₂ · HX kde znamená

R⁶ atom chloru nebo bromu nebo hydroxylovou skupinu,

HX HC1 nebo HBr a

R² a R³ spolu s přilehlým atomem dusíku piperidinovou skupinu, v přítomnosti BX'3, kde znamená X' atom chloru nebo bromu,

b) dealkyluje se fenolická skupina acylačního produktu ze stupně (a) reakcí s přídavným BX'3, kde znamená X' atom chloru nebo bromu,

c) izoluje se krystalický solvát sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ hydroxylovou skupinu a

HX, R² a R³ mají shora uvedený význam,

d) získaný krystalický solvát se nechává reagovat v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody s přibližně jedním ekvivalentem zásady,

e) popřípadě se extrahuje roztok ze stupně (d) alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem,

merkaptanů a sirníků. Při způsobech podle zná mé ho stavu techniky se produkuje vysoké množství příbuzných látek, přičemž v konečném produktu zůstává zbytkové množství hlinitých solí. Jakožto takové representativní příbuzné látky se uvádějí:

6-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen,

2-(4-hydroxyfenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen

6-hydroxy-3-(4-hydroxybe nzoy1)-2-4~(hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen, propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoát, methyl-4-(2 — p i per i d i noethoxy)benzoát,

6-hydroxy-2-(4-hydroxyf enyl)-3-[4-(2-p i per i d i nethoxy)benzoyl]5- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a

6- hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]7- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.

Borité vedlejší produkty se z konečného produktu snadno odstraňují. Při novém způsobu tedy produkty. Pokud se reakce provádí v nevznikají odpadní hliníkové 1,2-dichlorethanu, je reakční směs homogenní a umožňuje používání vyšších koncentrací a produkuje krystalické solváty, které se snadno izolují.

Sloučeniny obecného vzorce II a III, které jsou výchozími látkami pro způsob podle vynálezu, se snadno připravují standardními způsoby přípravy organických sloučenin. Výchozí sloučenina obecného vzorce II se získá způsobem popsaným v níže uvedené Přípravě i a objasněným následujícím schéma I

Schéma I

II

Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R⁴ alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat tak, že se nejdříve nechává reagovat 3-a1koxybenzenthio 1 se 4'-a 1kóxyfenacy1bromidem v přítomnosti silné zásady. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid.sodný a hydroxid draselný. Reakce se zpravidla provádí v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody při teplotě přibližně O ’ C až přibližně 50 C. Dalším stupněm je cyklizace 3-alkoxyfenylfenacylsulfidu. Cyklizace se zpravidla provádí zahříváním 3-alkoxyfenylfenacylsulfidu v po 1yfosforečné kyselině. Cyklizace se zpravidla provádí při teplotě přibližně 80 °C až přibližně 120 C, s výhodou při teplotě 85 až 90 ’C. Benzothiofen obecného vzorce II se zpravidla čistí překrysta 1 ováním. Například v případě, kdy znamená R⁴ methoxyskupinu a R⁵ methylovou skupinu, může se sloučenina obecného vzorce II překrysta1 ovávat z ethy1acetátu.

Acylační činidlo pro způsob podle vynálezu, sloučenina obecného vzorce III, se může připravovat způsobem podle schéma II, přičemž symboly R², R³, R⁶ a HX mají shora uvedený význam a R. znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Schéma II

R\

R^b

III

Obecně se a 1kyl-4-hydroxybenzoát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu alkyluje za použití 1-(2-ch1orethy1)pi per idi nu v přítomnosti anorganické zásady a esterová skupina se hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R⁶ hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se uvádějí uhličitan sodný a uhličitan draselný. Vhodnými rozpouštědly pro tuto alkylační reakci jsou nereaktivní polární organická rozpouštědla, například methy1ethy1 keton a dimethylformamid. Ester se hydrolyzuje o sobě známými způsoby, například reakcí alkylovaného meziproduktu s vodnou kyselinou nebo zásadou. Například se ethylester snadno hydrolyzuje reakcí s 5N roztokem hydroxidu sodného v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, například v methanolu. Okyselením reakční směsi koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R⁶ hydroxylovou skupinu, ve formě hydrochloridové soli.

Sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R.⁶ atom chloru nebo bromu, se může připravovat halogenací sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R⁶ hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí oxalylchlorid, thionylchlorid, thi ony1bromid, bromid

S výhodou znamená R⁶ atom chloru reakci jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a 1,2-dichlorethan. S výhodou se halogenační reakce provádí ve stejném rozpouštědle jako následující acylační reakce. Do chlorační reakční směsi se přidává katalytické množství dimethylformamidu, přibližně 0,05 až 0,25 ekvivalentů. Pokud se reakce provádí v 1,2-dichlorethanu, je reakce ukončena za přibližně 2 až 5 hodin při teplotě přibližně 47 'C. Sloučenina obecného vzorce fosforitý, trifosgen a fosgen. Vhodnými rozpouštědly pro tuto

III, kde znamená R⁶ atom v kapalné formě nebo jako chloru, se může skladovat v pevné nebo směs v methylenchloridu, v chlorbenzenu, v- 1,2-dichlorbenzenu nebo v 1,2-dichlorethanu. S výhodou se chlorační reakce a acylační reakce provádějí následně v téže reakční nádobě.

2-Ary1-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl][b]thiofeny se mohou připravovat acylací a následnou dealkylací fenolických skupin ve dvou oddělených stupních nebo následnou reakcí v jedné nádobě. Dvoustupňový způsob je popsán v následujících odstavcích

Acylovaný benzothi ofenový meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV, se může připravovat způsobem podle schéma III, přičemž R² , R³, R⁴, R.⁵, R.^e, a HX mají shora uvedený význam.

R^fc

III

HX

och₂ch₂n:

R^J

Obecně se benzothi ofenový meziprodukt obecného vzorce II acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého jakožto acylačního katalyzátoru. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, methy1ench1 orid, 1,2-dich1 orbenzeη, 1,2dichlorethan, 1,2-dich1 orbenzeη, brombenzen, chloroform. 1,1,2,2tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen. S výhodou se acylace provádí v methylenchloridu, v chlorbenzenu nebo v 1,2dich1 oretha nu. Nejvýhodněji se acylace provádí v methylenchloridu. Rychlost acylace sloučeniny obecného vzorce II a rychlost dealkylace fenolických etherů obecného vzorce II a IV se mění v závislosti na zvoleném rozpouštědle, na teplotě reakční směsi a na volbě halogenidu boritého. Jelikož sloučeniny obecného vzorce II, které mají jednu nebo několik nechráněných fenolických skupin, se za těchto podmínek neacylují ochotně, musí být množství dealkylačního činidla minimalizováno. Jelikož je bromid boritý nejvýhodnějším pro dealkylaci fenolických etherů je výhodným halogenidem boritým pro katalýzu acylace chlorid boritý. V případě chloridem boritým kata 1yzovaných reakcí v methylenchloridu se acylač1 1 ní reakce může provádět při teplotě místnosti s minimen dealkylační sloučeniny obecného vzorce II a IV. V jiných rozpouštědlech se acylační reakce provádí při nižších teplotách, například -10 až 10 ’C k minimalizace rozsahu dealkylace reakčních výchozích látek a produktů. V případech, kdy znamená R⁶ atom chloru, je pro acylaci zapotřebí alespoň dvou molárních ekvivalentů halogenidu boritého. Jestliže se jako acylačního činidla použije kyseliny benzoové (R.⁶ znamená hydroxylovou skupinu), používá se zpravidla pěti ekvivalentů hylogenidu boritého. Sloučenina obecného vzorce IV se může izolovat ve formě hydrochlori dové nebo hydrobromidové soli, nebo jakožto volná zásada.

Pří způsobu prováděném ve stupních se acylovaný meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV) dealkyluje k získání sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle schéma IV, přičemž R¹ , R², R³, R⁴, R⁵ a HX mají shora uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce I se může připravovat reakcí hydrochlorídové nebo hydrobromidové soli sloučeniny obecného vzorce

IV s bromidem boritým nebo s chloridem boritým. Výhodným haloge1 2 nidem boritým pro dealkylaci je bromid boritý. Tato dealkylační reakce se může provádět v různých rozpouštědlech, jako jsou methylenchlorid, 1,2-dich1 oretha η, chloroform, 1, 1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen nebo fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem je 1,2-dichlorethan. Pokud se jako výchozí látky používá adiční soli s kyselinou, minimalizuje se množství vedlejších produktů dealkylace aminoethy1 ové skupiny. Jestliže se jakožto rozpouštědla používá methylenchloridu a chloridu boritého jakožto boritého reakčního činidla, provádí se reakce zpravidla při teplotě přibližně 55 až přibližně 75 °C za získání sloučeniny obecného vzorce I s nezjistitelným štěpením aminoethy1 ové skupiny. V jiných rozpouštědlech, jako jsou 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,2-dich1 orbenzen nebo fluorbenzen probíhá dealkylace ochotně při teplotách okolí. Například při použití 1,2-dich1 orethanu jakožto rozpouštědla se reakce provádí při teplotě 25 až 35 ’C s nezjistitelným štěpením aminoethylové skupiny. Zpravidla se používá alespoň čtyř ekvivalentů trihalogenidu boritého pro úplné proběhnutí reakce v rozumném čase.

S výhodou se sloučenina obecného vzorce I připravuje způsobem v jedné nádobě ze sloučeniny obecného vzorce II a III způsobem podle schéma V, přičemž R¹ , R.², R³, R.⁴ , R⁵, R.⁶ a HX mají shora uvedený význam.

Schéma V

iv i

_ 1 9 _

n .._r, + 1-, J	^p 0 η o ·.· ý m~z^; produkt obecného vzorce 11 se acyluje za
použití ?hn;ň	' 1 »· · i ]'’; 9' - . · b > · ? >- ,-ι ρ TTT V ?? y’ 7 ± F- T ti '''· C' y ’ Q j- 1 y· 4 1 -j V' r·. _
v. 4 1 z y. . _1;,..., V_:,, y, -· ._Λ n „ < _r z „i i	. y J r³': ^b ' ; ¹ é j b Γ O íTí i d h 0 Γ í t, V ' V ^T< h ud Π V ρ Γ 0 ” p 1 ^r-' Ί b Pcah': e může provádět v různých o r g a r i a ký z h

1^9 = ^4-.1-,1 _n μ ,._s >-.	i ° - j -· - r i _r, > - + v, i a _ j : ,. V, ¹ v i „ 1 1 9 9 - 4 . , i. , _ · a . ; . a u- L ’-i 11 <- i; , -* ) - i - ^l- - * ^; , i; _t. v : i ,
t e ‘ r a o li 1 c r e t h a	η, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbonzen. S výhodou
a ο a o y 1 a o e p> r o	v á d í v 1 , 2 - d i c h 1 o r e t h a n u . A c y 1 a č ní re a k c e s e ρ r o -

bližne 1,0 *4 .	Acylační reakce je obecně ukončena po př; hliněně
d--v “ .. r : ! ' ·	ňě osmi hod ; ná b .
i o v ¹ o v a r	ý b e n z o t b i o f e r: , sloučenina obecného vzorce IV, sa
p ř e á d ί η a s 1 -	učen'nu obecného vzorce I bez izolace. Tato konver-
7<: s e pro v a d:	přidáním přídavného halogenidu boritého a zahřátím
r a a k c η í s m ě s i .	S· výhodou se přidává 2 až 5 molárních ekvivalentů
chloridu boří	tého do reakční směsi, rte j výhodně j i 3 molární ekv i-
v a 1 er.‘ - . P e a k ·'	'? se provádí při teplotě přibližně 25 až přibližně
4 0 '0 s v v ho d	ou při teplotě 35 *C. Reakce je zpravidla ukončena
... ίς 4 V i 4 r i · <- ] 4 A ¹ - ’ 2 z. ·. '	a ž - ⁰ h o d i r. á ,? h . A o y 1 učni / d e a 1 k y 1 a č η í r e a k o e s e u -

ódě jí methanol, ethanol a iscpropanol .

m í s t n o s t i n o b o	teplotu zpětného toku směsi, s výhodou má teplotu
zpětné- h o t, o k u	směsi. Při ukončení reakce tímto způsobem sloučeni-

nš se používá	1,25 až 3,25 ml a 1 k. o b o 1 u n a mmol benz o t. h i o f e n o v é
v ý c h o z í 1 á t k y .
K WS ‘t R 1	ický produktu z tohoto způsobu v jedné nádobě při
použití uhlori	d u boritého se i z o 1 u j e j a k o ž t o s o]v á t hydrochlo r i -

podmínkami r i t é h o

t a 1 i c k v - o 1 vát z P r a c o v á π í . r o z ρ o u š t č d 1 a p η e 1 '· ^{p 1} uo r b o o z o n o b sa h u jící 1 , 2 - d i

Xapříklad když

chlor ethan, 1, jako acy 1 ačnikl oro^hsnv,, 1,2,3ým pobili- krys2,'’-trichlc· propan n e b o f ] n c r b

I Λ , 2-di chlor d o a ] k y 1 a č n z n a m e n á R ¹dusíku ^vyt 1 ,2-di chlor t a 1 i c k á s o 1 p ř i p r a v v j o chl o r i d Ο Γ; o t. h a η o 1 u a my. Tato z η o v γ m d i f r a o n z ·' z .

š t č u ž i t ρ č n v m s p t. h a n o v ý solvát ^u z. ; Ί „ 0 i- j , hydrczylovou sk v á ? e j i p i p e r i d i e t b a ηo v γ sol v á t vát o vá for ma , uk o n č oním a c y 1 ,7 Γ t 1 Π Γ ΐ d Ί Ώ í ir, c t b a. rolu (95 :

v ) á š f o n i k r y s t a kč n í m obrazeam,

o 1 v á t. p m s	louč en i n y obecného	v z o r c 0 ΐ je
. Tento solvát. se připravuje	a o y 1 a č η í m /
2-dichlor	ethanu v jedné ná	d obě. K d yž
upinu, R²	a R ³ spolu s ρ ř i 1e	b1ý m atomem
noskup i nu	a HX znamená HC1	, může být
v e d o u	o d 1 i š n ý o h f o r m á o h .	J e d n a k r y s -
o z n a č o v a n á j a k o k r y s t a I o v á	forma ^T , se

I a č ηí/d e a 1k vláční re a k c e katalýz o va n é m otkánolu. S výhodou se používá směsi 5 ) pro přípravu této krysta 1 i oké f orli oká forma je charakterizována r e n t g e u vedeným v t. a b u 1 c e . I .

a bul. k

Rentgene

ční obr a z e c	krystalické formy
nost d-č a r	I/Io
nm	(z; 100)
1,61265	3,80
1,03744	8,63
0,83746	5 , 29
0,79883	36,71
0,72701	5,06
0,65567	70,77
0,62531	6,79
0,55616	24,05
0,53879	100,00
0,50471	89,64
0,47391	8 5,96
0,46777	39 ,36
0,46332	62,60

r\ 0	κι ni ) U -y . , t .4 O 0 f, ⁿ 1 , <	7 9 3 C:	,56 ,32
r\	d o o £ tr	Ί T	,66
Q	4 1 O 1 P	l 9	, 6,0
0	, 1 0 9 0 π	1 1	0 p ) - ^v··
0	? π .ί π p	1 1	,35
0	j 9 7 p A Q	3 6	,35
f\	97 Γ 7 7	5 6	,16
0 ,	9 ρ ς n 0 i ' · -	4 0	,63
0	O ς 7 C 7 , · ' ¹ J	1 c	,65
0,	o r; i 01 \| V> v- í ' · t	0 1 í_ í	, 52
0,	,3196?	¹- V ,	r 0 3 ·’
	O d Q £ 1 , · -v ·. -· . i	o 9	pn » ‘ ’ -n
o,	o O P 7 O	6	9 7 1 - -L
0 1	,331 1 5	4_;	,95
n,	3 2 5 6 4	rr	, 3 6
!	o o n o	O	, 90
o	1 ·» Π	7 i U J	77 1
o,	o £\ o d r	i d - '^T !	,84
r\ '·^: )	0 07 i 1 _ ' ί	0 ·-' 3	c 7
n :	0 0 17-4	•10,	0 0 1 ^; · —
n ^; 1	070/20	11,	,51

Množ s t v í 6 - h y cl r o x o x y ) b ρ n z o y 1 ] b e ti z o [ b ] t h i je hmotnostně přibližně á ě· i η n o i; kapalinovou obr ⁺ hanu krystali ckóm p ’·· x 1 o n t. ů p o (i 1 e stanovení skopií.

y-2-(4-hydroxyfeny])-3-[4-(2-piperidinethofenhydrochloridu v krystalickém produktu

87,1 % podle níže popsané zkoušky vysoo'>

omotografií (HPI.C). Množství 1 , 2-cl i ch 1 c rr oduktu je přibližně 0,55 mo 1árη í ch ekv i nukleární magnetickou resonanění spektroVelký ana1yti cky čistý jednotlivý krys ta 1 f ormy ohlorethanového so 1vátu se připravuje pro rentgenov jed n o t .1 i v é h o k r y s t a 1 u . J e cl n o 11 i v ý k r y s t a 1 se p ř i ρ r a v u j nasyceného methanolického roztoku 6-hydroxy-2-(4-hydrox [ 1 - { 2 - piperidinet h o x y ) b e n z. o y 1 ] b e n z o [ b ] t h i o f e n h y d r o c h 1

I 1 ou a e v n

9
)		l
n a	] v	zu

9 '•V		1 aí
_γ 1		9 -

;! f’ Γ r o s t r e d i ’ a s v o e plo 1,2— d i '? h 1 o r e t h a η e m { ρ ř ' k 1 ί d 61. V z š k c r é P 4 ¹ íl

,-ofTc-p z 26 UCU?Í nz’ 116°	-⁴ s v a a ~ · a _Γ p a ž ' v - j ' p - v y ř - í a '
f. i. 4 ,, _v. _T. n ·»· _r z f χ.i	i .. ,, _ j ,_Ί y ₍.. ... ,, t, p y .... v p .. 4- i · ¹ -·,
Z⁴zr i ’ 1 -- j - T o - ’ i z¹ — ¹	i- .. z _f_. , i .. / 4- _τ i < 1 . z, _n
.. y ·- Xrl 1 1- ... . - X * X ,< _r, _r„ 1 ..	¹ ’.ήη. 'TOzuo+ické ror;l£-novr rrášku'
-i ; r ... i. x _r. ' , v _r ^y i- u ... _; p	ť ’ τ Γ· ^J' ť Τ' ^v'- ''' T + <5° C-, T- r- - / .·- Τη V ρ ,-¹ η p. } ’-· r
jednot¹ i vý ki-ysta¹; jsou -⁴	^r' jné , jako jo uvedeno v tabulce 11,
z o ž naznačuje, ž- j s z u o k a z	a 1 v á τ ' ‘ -at z ž n z ,
N o v ý . r, o s o ¹ v a t o v a n ý	1; r y s táli o k ý fi - h y d r o x y-2-(4-hydro x y f o -
n y 1 ) - 3 - [ 4 - ( 2 - ρ i p e r i d i n e t h o x y	) b e n z o y 1 ] b e n z o [ b ] t h i o f e n h v d r o c h 1 o r i d ,
připravený způsobem po d1 o vy	nálezu je vhodný pro výroku fariaceu-
i c k v c h Z z ⁴ ~ ; d ^v 0 . i z 1 i k z *	; ř í t o ir. r, >; s 1 roz p o u š t č d 1 a m ů ž e n e p ř í z -
n * p l°'t _S <· V ' + - -o - č- o, !- S ~ 1	jedí n z -- . T a t o k r y s t a 1 i o k á f o r m a s -
~ ů ž e p ř i ρ z v z v a 1 p ř o k r y s t. a 1 o	v á n í m s o 1 v ato v a n é h y d r o o h 1 o r i d o v e s , -
li, při pra v e n p sbor a p o psáno	u a c y1 a č n í/d o a 1k v 1 a č n í reakcí k a t a 1y-

z o v a n o ’^: c k ¹ z r· i d z m b o γ i t vm . 6b ργπ ? > f' so 1 vn 1 z váná h y d o z h 1 o r .i d z \ z.

sůl náš' do 'sivt-b, b-_rn...z	d z s o d n z k a v a z!ho n olu π ^ρ bo ve s a o s^:
m e t k a - ii ¹ i a ’ z d -.-. P a.· - -z í a a --	. i _c..... a ^: o .· - n r i-, i . i .- 4 ., f S a > ! , ,i Z C. p. , i . .1 l , U .. ·.
.._Q ,. _f,..., ,, ; , a..; i. _? ., i z i y <	... u.- c- k y d r z k 1 a a ; d a v á sůl 1100-/,^.1
fi \z- 1 ' au --á aadu . tkl J vr.vaná	uhlí s a popřípadě přidává do zisku-

t- h o z z ? t z ] v k - i s η a -- n p a í z d ⁴ a η ρ -i ' n i z t z t . Směs s z z f i 1t r u ⁴ e

lot. Filtrát se popřípadě	extrahuj? alifatickým uhlovodíkovým
rozponštědlom, například he?;	a nem n e b 0 hep t. a nem k od s hranění u r č i -
tých zbytkových rozpouštědel	P 0 u ž í v a ný0 h pro a cy1a ční/dealkylačπí

r e a k c i . Extra k č r. í stupeň je nutný , jestliže se acylační/deal k y lační reakce provádí v aromatických rozpouštědlech, například v o-dichlorhenzenu, Methanolový roztok sp okyselí kyselinou chlου o v o d í k o v z y , n a p ř í k 1 a d ρ- 1. y η n ý τη nebo ·? o d n ý m o h 1 oro v o d í k e m , č í m ž dojde k vykrysta 1 ování 6 - hy d r o-x y- 2 - ( 4-hyd r oxy f eny 1 ) - 3 - [ 4- ( 2 -p i ροζ i d i n e t h ox y ) b Ρ Π 7 O V 1 1 b Θ Γϊ Z O [ b ] t. h i o f e n u v e f o r mě n es c 1 v a t o v a n c h y d rochlorídové soli. lískaná suspenze krystalů se s výhodou míchá

hodin k zajištění úplné k r y	-s t a 1 i z ac c . Ncso 1 va tova né kr y s t.a 1 i c 1:á
forma se izoluje filtrací a	izolovaný produkt se vysuší, ve vakuu.

16-a.Nová, nesolvatovaná krystalická forma 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu se může připravovat druhým k r y s t. a 1 i z a č η í ra procesem z určitých forem 6 -hydr oxy- 2 - ( 4 -hydr oxy f eny 1 ) - 3 - [ 4 - ( 2 -p i per i d i ne t.hοχ y ) b e n z o y ] J b c n z o [ b ] t h i o f e n h ydro chlorid u ρ ro d u ko v a n ý c h acylačně/ dealkylačním procesem katalýzováným chloridem b o r i t ý m , jak shora popsáno. Obecně se solvatovaná hydrochloridová sůl rozpouští v horkém přibližně roztoku obsahujícím methanol vodu, přičemž vody je až 10 % , o teplotě přibližně 50 ’C až přibližně teplotě zpětného toku.Získaný roztok se může zfiltrovat k odstranění nerozpuštěných nečistot. Roztok nebo filtrát se zkoncentruje o d destilo váním rozpouštědla za získání nes o vat. ováného krystalického produktu. Tento n e s o1 vat ovany krystalický produkt se izoluje o sobě známými způsoby, jako jsou filtrace a sušení. Krystalického procesu s horkým systémem methanol/voda se může použít pro přípravu nesol vatované krystalické formy z určitých krystalických solvátů, přičemž je teplot.a varu rozpouštědla v solvátu nižší než přibližně 85 ’C.

Tímto druhým krystalizačním procesem se získá nová, nesolvatovaná krystalická forma 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2~piperidinethoxv)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu ve formě velkých pravoúhlých krystalů. Tyto krystaly jsou obzvláště výhodné pro provozní výrobu farmaceuticky vhodných sloučenin. Například velké pravoúhlé krystaly usnadňují oddělení a izolaci z rekrystalizačního prostředí a usnadňují manipulaci při sušení. Za použití laserové světelné difrakční techniky ke stanovení velikosti částic těchto velkých krystalů zjištěna střední velikost částic větší než 100 mikrometrů.

Ix í .

, - , < τ.

r i ⁴ ·; V

Υ C. ,7 Υ η

1.-1- ,, / ,. 1 . -1 .

, 11., 1 ,

Poklady

-·. 1•J ·> *'·· výjimko·: rozpouštědel pro HPL v z 'Jí .4 t spek t r f 1 IT VVD \ ana na Bnslerovp A.0-300 FTHM^P snektro trn při 300.1? 5 MH/. T^pkty tání jsou $••.o n y diferenciální p ou čití ~ a ř í z n ί T \ ! n a t r u® e r. t za rychlost i ohřívání 2 ‘C/m i n.

- - ρ - k t r a j s o u 7 í s k á n a z a ρ o u žití ítgenového p r í š k v. v <'b > h; P_n;;_:< ς j _f,,, pppQ v.u,- p_nw,j_r._r

-J X ' 4- ,, ,, p p c o a o o p ,, , I

P q 1 , , . : rp f -j f f !)Cf ) v c b rnoi: komů r v on - -á Š 1- i ' 7 d : ^c l·- r, ' τ- ; f ,, i i

J ,.4- ,, 1- 4

P r- f r· p b _r, -,,; ,- ·ι ( i c c j n se obvyklo m o n i t o r u j c ρ r o c k o π ” ^r n í r c ρ o i: ž vysec e výkonné k a p-a 1 i n c v ' c on a * o ? r c f i (HPIC). Reakce p. řfnr chl oři dli kysel i py, sloučeniny oheen'k - vzorce TTT, p d. _c mámená atoa chloru, se monitoruje za použití ~ loupe·' Z orbnx p^v--P (25 — ¹ , f o m vnitřní průměr, 5 μ m částice) za p o u ? i ' í j a h ' ^{x 4} · - ¹ u “ o ^< · ho o i n i d ¹ o směsi 6 0 mM fosfátu { m on oka 1 i um d i k vd r o í e n f os f á t u 1

SU 1 Fnríí >r.át (hodnota pH 2,0(/a oeton itri 1 (60:40).

¹ o ti o ri o v

X : i.

,1 srno r r. a n o 7 e m a a h s “ t ci m ⁴ o n d a r d u . R e a k o o o r o 7. t, o 1: u c h 1 o r i d π k y s e 1 i n y

Zís k a ná s m ě s se i nten z i vn ě τ ř V. I P S t monitoruje p^ři Pán Tm přibližně 0, k 1 ml methonalu čistoty pro HP I.f P rotrcp e a nec há se d er!vat izovat, Po 30 minutách se přidá acet o n i t r i 1 (6 ml) a pak se reakční směs zředí ri a 100 ml shora char ak t -? r i z o v a n ý m e 1 u čním činidlem.

A c y 1 ace, d e a 1 k y 1 a ο λ _n e b _o ,a o y 1 .a č n í / d e a 1 k y 1 a č n í re a k c e se m o ni toru je k ukončení chromatografií HPI.C. Vzorek reakční směsi se zkouší za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm vnitřní průměr, 5 pm částice) za použití v tabulce uvedeného gradientu elučního _ 1 Ρ

1- _T; Ω rn ]

·. ·-. 4 z _r

V . · ^r 4 „ é O . . f ...

e 4- 1 : . 1 - -r

M . . / v ' ..

Π C. l· s C - V

I Z .. r .. _r_. O í _n ,. ,-) < 1

II k £.· - -.·- i i novou chr

C r\ , ,1 r> _z. , i/bn 1 - nbn

X _c μ ... ť f ,..

H,) c r>

r ~

o o

Λ 5 r

6Ω <i...). . 4 - ... tt ⁿ r\ \ p í °V r\

-j '. · r>

C

Γ o r Γ rřc^rh ra O,¹ 0,2 ml vzcrbi — j 5,/r . r>j _ný_w ’ pů sol· cm se přípravo jí vzor,. _T.,,r _;,p _c + _Q ] _r, _v í _n <

- - ·»· - v o <> v _c ο \ Γ - b v λ ~ - f i - o v- λ .. - - v ^r p v ¹ - a - .· JO. - ‘ I, ,- -· T- \ O - ,x ,- 1 1 1

,. ,.. .4 l. + ,, i y .♦ _f. 4 „ 4 >

o [ b ] 1 l· i o f o π hr e^; o l· 1 o r ΐ cl v v ^00.0 ocel ,,Ο- Ή -<r ”r.^·

’.' 7 < r· r, b ] r· v e γ 1 ’ c ]; Z ?', o y τί p 1 n i ],* '' f y, O ' C 7 m Ρ Γ Ρ P l· P ř l· V

O Q τρ ! · L^: C ^: ” 'í ú 7 f i c p y θ - IÍS ě S ^Ί P l· j í? TT: ^:_ϊ V Ρ 7 O / ,? Q 7 ř ΓΪ1 V P “

Ovéh- yp— (o hPnPš pH ?,?) a a c e p-a H r i 1 u . Alikvcttohoto roztoku (10 μΐ) se zkouší vysokovýkonnou kapali· r.a t ogrn f i í HPI.C za použití sloupce Z o řka x RX-C8 (25 cn vnitřní průaěr, 5 pm částice) a UV detekcí (280 η®). Ροή á s 1 edvjícík'? g ·- n d i m n t n vého r o z p o u š t ?· d 1 o v é h o s y st énu : vý rc c ρ c nš t č d1 o vý systém (čistota) χ· η i o u t. á c b A (°í) B ( % )

30

5 7 5

0 2 0

O

I o

II

C

5 ka] imdikydrogen i t r i ] ostát (hodnota ρ H 2,0) ρ,. I V,,.-.V y p r ř ¹ - 7 7 p r a č η í 1; ř i v k v ' b s a b „ _v ί i p ,, _r a b 1 a s 1 i ;

Ti '1 £ ] ,C Η O ‘ 1

X- _v ,.J _v

Γ V Ί » V, 4 v;

. i , , ( pr <

(4-hydroxyfeny1)-9-[4-(2-p , y.. _T - ,J y, ('(‘bj Qr j J r_; y p -•ky (m) a záchytu (b) (ml) „I-,. f \ ' i - u < ín _o ;

.-I·’’·' μ _{? v e} + v , r n ‘ <_l J t k y ( 5 ⁿ

i. ... r.., o .. v .. i ý ch = ah) rozpouštědla, například jnetha . -1 , }·, 1 τ-, j-7, 4- 1. f, »·, i · .-. 1-. <*· ό ~ 'i ?··. rí ’ · 1 * >- 7· · hol - 1- ť . V ~ v 7.

> 9,' .-Pr“’'1 ,. ( r, nor

T) S> p i¹ 1 m S ! m 1 ) v d i m o t. h y 1 s u 1 f c μ τη r rA ρ μ p i. k 4 \ -,- -, / Cl ?- r, p -

Q 4 _p '

-1 v; í 9 - b y ⁴ t ok η p

- 1 ,-b u se analyzuje na plynovém chromatogra Var (90 m z 0,53 mm vnitřní průměr,.

o r; 1 / ,· »;n a plamen o v o u i oni

5 n? 2 3 0 C v p r u b § li u 1 • rc z p o u š1ě d1 a porovnáním vnitrníh z i t í n á ~ 1 c 9 u j í c í h o v z t a h u % rozpouštědla = p o m ě r r o z p o u š t č . d 1

D střední poměr standardu pro specifický objem F s tr e d,i í hm c t no s t s f and a rdu f hmotn o s t. vzor k u (mg) o h j e m vzorku (10 ml)

H objem standardu (10000 ml)

I čistota standardu (%)

P.ř.í.k 1 s dy.......provedení.........yyn.Ál.e z u

Příprava I

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen

Roztok 3-methoxybenzenthi o 1u (100 g) a hydroxidu draselného (39,1 g) ve vodě ( 300 ml) se vnese do denaturované ho ethanolu (750 ml) a získaná směs se ochladí na teplotu 0 ’C. Ochlazená reakční směs se zpracovává 4'-methoxyfenacylbromidem (164 g) v několika malých podílech. Po ukončeném přidávání se směs ochladí na dalších 10 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se zpracuje vodou (200 ml) Získaná reakční směs se zpracuje ethylacetátem a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a roztokem chloridu sodného (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získají 202 g a-(3-methoxyfeny11hi o)-4-methoxyacetofeno nu. Surový produkt se překrysta 1uje z metanolu a promyje se hexanem, čímž se získá 158 g produktu o teplotě tání 53 ’C.

Ρo 1yfosforečná kyselina ( 930 g) se zahřeje na teplotu 85 se shora připraveným meziproduktem (124 g) po v průběhu 30 minut. Když je přidávání ukončeno,

C a zpracovává malých podílech nechá se reakční směs při teplotě 90 C. Po dalších 45 minutách

Směs se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti zpracovává rozdrceným ledem za současného chlazení v ledové lázni. Získaná reakční směs se zpracuje vodou (100 ml) za vzniku lehce růžové sraženiny. Sraženina se izoluje odfiltrováním, promyje se vodou a methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 ’C, čímž se získá 119 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfeny1)benzo[b]thi o fenu. Tento surový produkt se suspenduje v horkém methanolu, zfiltruje se a promyje se studeným methanolem. Získaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu (4 litry), zfiltruje se, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 68 g 6methoxy-2-(4-methoxyfeny1)benzo[b]thiofenu o teplotě tání 187 až 190,5 ’C.

Příprava 2

Ethyl -4-( 2 — p i per i d i ne t ho xy) benzoát

Směs ethy1-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), 1-(2-ch1 orethy1)pípě r i d i nmo no hydr o c h 1 o r i du (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a met hýlethylketonu (60 ml) se zahřeje na teplotu 80 ’C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 55 °C a zpracovává se dalším 1-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochloridem (0,92 g). Získaná reakční směs se zahřeje na teplotu 80 ’C. Reakční směs se monitoruje c hr o ma t o gr a f i í v tenké vrstvě (TLC) za použití si 1 ikage1 ových destiček a systému ethy1 acetát/acetonitril/triethylamin (objemově 10 : 6 :1). Přidá se další 1-(2-chlorethy1)pi per idinmonohydrochl orid až do spotřebování výchozího ethyl -4-hydroxybenzoátového esteru. Po ukončení reakce se reakční směs zpracovává vodou (60 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti. Vodná vrstva se vyhodí a organická vstrva se zkoncentruje ve vakuu při teplotě 40 °C a tlaku 5,332 kPa. Získaný olej se používá v dalším stupni bez dalšího čištění.

P ř í pr a va 3

Hydrochlorid 4-(2-piperidinethoxy)benzoové kyseliny

Roztok ethy1-4-(2-piperidi nethoxy)benz oátu, připraveného podle shora uvedené Přípravy 2 (přibližně 13,87 g) v methanolu (30 ml) se zpracovává 3N roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a zahřeje se na teplotu 40 °C. Po 4,5 hodinách se přidá voda (40 ml). Získaná směs se ochladí na teplotu 5 až 10 °G a pomalu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). V průběhu okyselování vykrystaluje hydrochlorid 4-(2-piperidinethoxy)benzoové kyseliny. Krystalický produkt se oddělí odfiltrováním a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 až 50 ’C, čímž se získá v 83% výtěžku hydrochlorid 4-(2-piperidi nethoxy)benzoové kyseliny o teplotě tání 270 až 271 ’C.

Příprava 4

Hydrochlorid 4 - (2 — p i peridi nethoxy)benzoylchloridu

Roztok hydrochloridu 4-(2~piperidinethoxy)benzoové kyseliny, připraveného podle shora uvedené Přípravy 3 (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) se zpracovává oxa1y1ch1 oridem (10,5 ml) po dobu 30 až 35 minut. Míchá se po dobu přibližně 18 hodin, přičemž se reakční směs zkouší na ukončení reakce chromatografií HPLC. Může se přidat další oxa1y1ch1 orid do reakční směsi, pokud je ještě přítomna výchozí karboxylová kyselina. Po ukončení reakce se reakční roztok odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (200 ml) a získaný roztok se odpaří k suchu. Toto rozpouštění a odpařování se opakuje tak dlouho, až se získá hydrochlorid 4-(2-piperidinethoxy)benzoylchloridu v pevné podobě. Hydrochlorid 4-(2-píperidinethoxy)benzoylchloridu se může skladovat v podobě pevné látky nebo jakožto 0,2M roztok v methylenchloridu (500 ml).

Příklad 1

6~Methoxy~2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-pi per i d i nethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofe nhyd r o c h1 o r i d

Směs sloučeniny připravené způsobem podle Přípravy 1 (8,46 g) a hydrochloridu 4-(2-pi per idinethoxy)benzoy1chloridu, připraveného způsobem podle Přípravy 4 (350 ml) se ochladí na teplotu 20 až 25 'C se zpracovává chloridem boritým (2,6 ml) a nicky míchá. Reakce se monitoruje (10,0 g) v methylenchloridu Chladná reakční směs získaná směs se mechachromatografií HPLC za shora popsaných podmínek.Po 85 minutách je in šitu HPLC výtěžek se zřetelem na 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)~3-[4~(2~píperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenový standard 88%.

Příklad 2 ~Hydroxy-2-(4-hydroxyf enyl ) -3-[4-( 2-p i per idi nethoxy) benzoyl ]ben23 zo[b]thíofenhydrochlorid 1,2~dich1 oretha no 1vý solvát (krystalická f o rma I)

Roztok 6-methoxy~2-(4-methoxyfenyl )-3-[4 - (2 — p i per i d i nethoxy)benzoy1]benzo[b]thi ofenhydroch1 oridu (2,0 g) v 1, 2-dich1 oretha nu (20 ml) se zpracovává chloridem boritým (2,0 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 35 ’C. S touto reakční směsi se

5, P o př i

A) , čímž se reakční ukončeném přidávání zpracovává směs ethanolu a methanolu (10 ml, 95 :

směs se zahřeje na teplotu zpětného toku se získaná krystalická suspenze míchá teplotě 25 ⁰ C. Po jedné hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (10 ml) a vysuší se při teplotě 40 ’C ve vakuu, čímž se získá 1,78 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)3-[4-(2-piperi di nethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1 , 2 dichlorethano1vý solvát (krystalická forma I). Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I. Teplota tání je 255 °C. Čistota 80,2%.

1,2-dichlorethan: 7,5 % (plynová chromatografie)

Příklad 3

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4 - (2 — ρ i per i d i nethoxy)benzoyl] όβηζ o [ b ] t h i o f e nhydr o c h 1 o r i d 1 , 2-d i c h 1 o r e t ha no vý solvát (krystalická forma I)

Směs sloučeniny připravené způsobem podle Přípravy 3 (15

g) a dimethyl formamidu (0,2 ml) v 1 , 2-dich1 oretha nu ( 250 ml) se ochladí na teplotu O °C. Fosgen (8,25 ml) se kondenzuje ve studené, opláštěné dávkovači nálece (-10 ° C) a přidá se do chladné směsi v průběhu dvou minut. Získaná směs se zahřeje na teplotu 47 °C. Po přibližně dvou a půl hodinách se zkoumá, zdali je reakce ukončena chromatografií HPLC. Další fosgen se může přidat k dovedení reakce do konce. Nadbytek fosgenu se odstraní vakuovou destilací při teplotě 30 až 32 ° C a za tlaku 14 až 14,7 kPa.

Po třech až čtyřech hodinách se reakční roztok zpracovává sloučeninou podle Přípravy 1 (13,52 g). Získaný roztok se ochladí na teplotu O C. Chlorid boritý (12,8 ml) zkondenzuje v odměrném válci a přidá nach při teplotě 0 ° C ridem boritým (12,8 ’C. Po 15 hodinách se do chladné reakční směsi. Po osmi hodíse reakční roztok zpracuje přídavným c h1 o nl). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 30 se monitoruje ukončení reakce chromatografií

HPLC.

Směs ethanolu a methanolu (125 ml, 95 : 5, 3 A) se zahřeje na teplotu zpětného toku a přidává se do ní shora připravený produkt v průběhu 60 minut. Po ukončeném přidávání se acylační/demethylační reakční baňka propláchne přídavným 3A ethanolem (30 ml). Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, krystalický produkt se odfiltruje ml) a vysuší se při teplotě 40 °C

6-hydr oxy-2-( 4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2 -p i per i d i nethoxy)benzoyl ] be n z o[b]thi ofenhydroch1 oridu, 1,2-dichlorethanového solvátu (krysta

1ická forma I).Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je u vedeno v tabulce I. Teplota tání je 261 ^QC.

a promyje se 3A ethanolem (75 ve vakuu, čímž se získá 25,3 g

Čistota 87,1%.

1,2-dichlorethan: 0,55 molárních ekvivalentů (¹H NMR)

Příklad 4

-Hydr o xy-2 -( 4-hydroxyfen.yl ) -3 - [ 4 ~( 2 — p i per i di nethoxy) benzoyl ]benzo[b]thi ofenhydrochlorid 1 , 2~dichI oretha nový solvát (krystalická forma II)

Směs sloučeniny připravené způsobem podle Přípravy 1 (2,92 g), hydrochloridu 4~(2-pi per idinethoxy)benzoy1chloridu, připraveného způsobem podle Přípravy 4 (3,45 g) a 1,2-dich1 oretha nu (52 ml) se ochladí na teplotu O ’C. Plynný chlorid boritý se zkondenzuje ve chladném odměrném válci (2,8 ml) a přidá se do shora uvedené studené směsi. Po osmi hodinách při teplotě O °C se reakční směs zpracuje dalším chloridem boritým (2,8 ml). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 35 ’C. Po 16 hodinách je reakce ukončena.

Methanol (30 ml) se zpracovává s reakční směsí po dobu 20 minut, přičemž se methanol zahřeje na teplotu zpětného toku. Získaná suspenze se míchá při teplotě 25 ’C. Po jedné hodině se krystalický produkt se odfiltruje a promyje se studeným methanolem (8 ml) a vysuší se při teplotě 40 *C ve vakuu, čímž se získá

5, 14 g 6-hydroxy~2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2~piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu, 1,2-dichlorethanového solvátu (krystalická forma II). Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce II. Teplota tání je 225 ’C.

Čistota 86,8%.

1,2-dich1 orethan: 6,5 % (plynová chromatografie)

Příklad 5

6~Hydroxy~2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2 — p i per i di nethoxy)benzoyl]benzo [bjthiofenhydrochlorid

Sloučenina, připravená způsobem podle příkladu 3 (4,0 g), se suspenduje v methanolu (30 ml) při teplotě místnosti. Získaná směs se smíchá s roztokům hydroxidu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml). Po ukončené rn rozpouštění se do roztoku přidá aktivované uhlí (0,4 g, Darco 6-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI). Po 30 minutách se suspenze zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1, předběžně povlečený křemelinou (Hyflo Super Cel^R, Aldrich Chem. Co.). Filtrační koláč se promyje methanolem (10 ml). Spojený filtrát se zpracuje (po kapkách) 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml). Získaná suspenze se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje studeným methanolem (14 ml, O °C) a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin, čímž se získají 3 g nečistě bílého lehkého prášku. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I , Teplota tání je 262 ’C.

Čistota 99,1%.

Příbuzné látky: 0,85 %

Příklad 6

6-Hydroxy-2-(4~hydroxyfenyl)-3 4~(2-pi per i d i nethoxy)benzoyljbenzof b ] t h i o f e n hyd r ochlorid, 1 , 2 ~d i c h 1 o r e t ha n o vý s o 1vá t (krystalická forma I)

Připraví se nasycený roztok 6-hydroxy-2~(4-hydroxyfenyl)~3[4-(2~piperidinethoxy)benzoyl]benzofb]thÍofenhydrochloridu mícháním suspenze sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 6, v methanolu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1. Část filtrátu (20 až 25 ml) se vnese do E r 1 e nrna ye r o vy baňky o obsahu 50 ml. Baňka se umístí do skleněné nádoby (88,90 x 101,6 rnm) obsahující 1 , 2-d i c h 1 o r e t ha n (přibližně 10 ml). Nádoba se utěsní a souprava se nechá stát při teplotě místnosti. Po 24 hodinách jednotlivé krystaly vykrystalují z methane lového roztoku. Tyto krystaly se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu. Teplota tání je 273 ’C. Krystalická struktura se stanovuje automatizovaným difraktomerem společnosti Simens R3m/V za použití monochromatického záření mědi (lambda = 0,154178 nm). Krystalická struktura se řeší za použití přímých způsobů rutinního TREF programu SHELXTL PLUS. Posouzení matrice metodou nejmenanisotropickým teplotním faktorem pro vodíkových, které jsou zahrnuty ve vypočtených polohách s isotropickými teplotními faktory. Konečný Rfaktor je 8,02 %. Údaje o krystalu jsou následující:

ších čtverců se provádí s všechny atomy s výjimkou

Údaje o krystalu Prostorová skupina R o z rn ě r y m ř í ž k y

Objem

Hustota

Součinitel adsorpce

C2/C a = 2,0720 (7) nm b = 0,9492 (2) nm c = 2,8711 (4) nm fi = 96,50 ( 2) °

561 (2) nm³1,409 mg/m³3,951 mm-1

Rentgenová struktura jasně dokládá, že krystalickým produktem je 1,2-dichlorethanový solvát mající 1 : 2 poměr molekul 1,2· dichlorethanu k molekulám 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhvdrochloridu.

Příklad 7

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid

Roztok hydro?; idu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml) se zředí přidá vným methanolem (50 ml). Tento roztok se zpracovává sloučeninou, připravenou způsobem podle příkladu 5 (4,0 g ) . Po 45 minutách při teplotě místnosti se roztok zfiltruje (filtrační papír Whatman #1) a filtrační papír se promyje methanolem (3 ml). Filtrát se zpracuje 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml) za získání suspenze krystalů. Po jedné a půl hodině se krystalický produkt odfiltruje,promyje se methanolem (5 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 až 50 ’C, čímž se získá 2,103 g 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce IV. Teplota tání je 261 ’0.

Čistota 96,5%.

Příklad 8

6-Hvdroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid

Směs sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 3, (50 g) v methanolu (1125 ml) a vodě (60 ml) se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku až do chvíle, kdy je rozpouštění ukončeno. Horký roztok se zfiltruje (filtrační papír Whatman #1) a zbytek se promyje methanolem (200 ml). Spojený filtrát se zkoncentruje destilací za odvedení 1207 ml destilátu. V průpběhu destilace dojde ke krystalizací. Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Krystalický produkt se promyje studeným (0 ’C) methanolem (170 ml). Tento produkt se suší ve vakuu p ř i teplotě 60 ’ C ρ o dobu 18 hodin z a mírné h o p r o m ý v á η í dusíkem, čímž sc získá 3 8,79 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)henzcy1]henzo[h]thi ofenhydroch]oridu v podobě tříslo v ě zbarvené volně tekoucí pevné látky. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I.

Teplota tání je 275,6 ’C.

Čistota 99,4%.

Zbytkový methanol; méně než 0,6 % (plynová chromatografie) Příbuzné látky: 0,51 % (chromatografie HPLC)

Průmyslová využitelnost

7.3-Nesol vatováný, krystalický 6 -h ydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid vhodný pro vysokou čistotu pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . Neso 1 vat ováný, krystalický 6-hydrox\z~2-(4-hydroxyfenyl)“3E 4 ~ ( 2 ~ p i p e r i d ί n e t h o x y) b e n z o y i ) b e n z o E b ] t h i o f e n h y d r o c h 1 o r i d mající n á s1e d u j ící r e n t g e n o v ý d i f r a k č η í vzdálenost d~čar n rn obrazec pří ozáření

I /1 o (xlOO) mě d í

1,33864 O,93598 0,84625 0,73888 O,69907 0,66346 0,61717 0,59975 0,59135 0,56467 0,54773 0,52994 O,48680 0,47910 0,46614 O, 4 5 052 0,43701 0,42516 O, 42059 0,41740 0,40819 0,39673 O,393 1 8 0,38775 0,37096 O,36561 O,35576 O,35037 0,34522 O,34138

71 , 3 1 33 , 1 6 2 , 08 7, 57 5, 80 51 , 04
2 9,57 5,67 9,87

38,47

10,54

4,74 4,03 5 ,98

57,50 5,7 5 9,03

69,99 57,64 65,07 12,44 22,53

1 00,00 9,07 33,38 2 1,56 3,36 7,97 18,02 4 , 65 iidd

Ί ^J^13IN1SV1A OH 3Λ0 S

Q7V Cl

S 6 .X! S l

01S0Q

T'3

0,32738 0,31857 0,31333 0,30831 0,30025 0,29437 0,28642 O,27904 0,27246 0,26652 0,25882

1 0,23 8,90 6,24 9,43

12,13 4,96 7,70

11,95 3,05 3 ,32 7,30

2. Nesolvatovsný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[4- (2 -ρ i p e r i d i ne thoxy)benzoy! ]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle nároku 1 obsahující hmotnostně alespoň 95 % 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)- 3- [4- (2-piperidi nethoxy)benzoy1]benzo[b]thi ofenhydro chloridu.
3.. Nesolvatovsný, krystalický 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl) - 3 [4 - ( 2 - ρ i p e r i d i n e t h o x y) b e n z oyl]benzo[b]thiofen hydrochlorid podle nároku 1 a 2 v podstatě prostý chlorbenzenu.
4. Neso1 vat o váný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-3[4- (2-piper idinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle nároku 1 až 3 v podstatě prostý solí hliníku a organoh1 initých sloučenin.
5. Nesoluatovaný, krystalický 6-hydrpxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[ 4-( 2-p i pe r i d i ne t hoxy)be nz oy1]be nz o[b]t h i of e nhydroc h1 o r i d podle nároku 1 až 4 v podstatě prostý zápachu.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje neso1 vato váný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pi per i d i nethoxy)benzoyl]benzo [bjthiofenhydrochlorid podle nároku 1 až 5 a jeden nebo farmaceuticky vhodných nosičů, ředidel nebo excipientů.