CN1946772A - 具有增强的扩增性和内部官能度的树枝状聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有增强扩增性和内部官能度的树枝状聚合物。这些树枝状聚合物通过按可控方式结合使用快速反应性开环化学反应(或其它快速反应)与支化单元试剂，以快速和精确地构建一代代的树枝形大分子结构来制备，所述制备方法提供了精确的结构，化学过程更纯净，通常只有单一产品，只需要较低过量的试剂，较低的稀释度，更高生产能力，更容易放大到工业规模，提供了系列新型材料和具有更低的成本。所制备的树枝形大分子组合物具有新型内部官能团，更高的稳定性，例如热稳定性，很少或无反迈克尔反应，并且在较低的代数下达到包封表面密度。出乎意料的是，多官能支化单元试剂与多官能表面的这些反应没有产生凝胶状材料。这种树枝状聚合物可以用作油/水乳液的反乳化剂，造纸中的湿强度剂，质子清除剂，电子显微镜的校准标准，制备尺寸选择性膜以及水性配制剂例如漆料中的粘度改性剂。当这些树枝状聚合物的表面和/或内部与被运载材料结合时，它们具有由于该树枝状聚合物的独特特性带来的附加性能。

Description

具有增强的扩增性和内部官能度的树枝状聚合物 联邦资助研究声明
本发明是以国防部判授陆军研究实验室合同项目DAAL-01-1996-02-044和W911NF-04-2-0030在政府的支持下进行的。美国政府对本发明享有某些权利。
                     发明背景
发明领域
本发明涉及树枝状聚合物领域，其中树枝形大分子(dendrimer)是优选聚合物的一个实例。这些聚合物具有可以截留分子的空隙空间且它们的表面官能团可以进行进一步反应。
背景技术
支化聚合物开环反应
用于制备支化聚合物体系的多种开环反应是已知的。以下描述这些方法的几种。
使用开环的聚合反应是众所周知的，尤其使用环醚，酰胺，氮杂环丙烷类，硫化物，硅氧烷等通过阴离子、阳离子或其它机理。(GeorgeOdian， Principles of Polymerization，John Wiley and Sons出版，1993，第7章。)然而，在高度的支化聚合物的合成中的开环聚合的使用不太为公众所熟知。对于开环聚合在多种超支化聚合物的合成中的应用已经进行了研究。在大多数情况下，开环聚合是传统型的，获得了具有宽的多分散性的无规超支化的聚合物。
用于制备超支化聚合物的开环聚合的第一类实例之一是Oidan和Tomalia的著作[P.A.Gunatillake，G.Odian，D.A.Tomalia，Macromolecules，21，1556(1998)]，其中超支化材料由唑啉类制备。
开环反应已经用于形成作为单离子导体的线形或梳状支化聚醚[X.G.Sun，J.B.Kerr，C.L.Reeder，G.Liu，Y.Han，Macromolecules，37(14)，5133-5135(2004)]。
2-羟甲基氧杂环丁烷在碱性条件下的开环聚合试图用于获得超支化聚醚[Y.H.Kim，J.Polym.Sci，Polym.Chem.，36，1685(1998)]。
D.A.Tomalia的关于唑啉类的开环聚合的研究工作获得了超支化PEOX或PEI聚合物(参见US专利4,690,985、5,631,329和5,773,527)。
超支化的树枝状大分子已经使用多支化聚合(“MBP”)方法用引发剂在核上制备，该制备涉及开环聚合，例如包括环状氨基甲酸酯在引发剂的存在下使用嗪酮类的Pd催化的开环聚合[M.Suzuki；A.Ii，T.Saegusa，Macromolecules，25，7071-7072(1992)和M.Suzuki，S.Yoshida；K.Shiraga，T.Saegusa，Macromolecules，31，1716-19(1998)]。
环氧化物开环，包括AB2类单体聚合，通过添加催化量的引发剂，例如氢氧根离子来引发，并且经历了不同于涉及酸或碱催化的反应的其它超支化聚合物方法的新型增长模式[H.T.Chang，J.M.J.Frechet，J.Am.Chem.Soc，121，2313-2314(1999)]。AB2单体类缩水甘油通过受控阴离子开环聚合被聚合成超支化“聚甘油”，达到低于1.5的多分散性[A.Sunder，R.Hanselmann，H.Frey，R.Mulhaupt，Macromolecules，32，4240-4246(1999)]。使用二脱水-D-甘露醇的阳离子环化聚合来生产超支化碳水化合物聚合物[T.Imai，T.Satoh，H.Kaga，N.Kaneko，T.Kakuchi，Macromolecules，36，6359-6363(2003)；T.Imai，T.Satoh，H.Kaga，N.Kaneko，T.Kakuchi，Macromolecules，37，3113-3119(2004)]。
超支化聚合物通过将开环聚合和自缩合乙烯基聚合(“SCVP”)的-些特征结合来获得，己内酯的开环聚合获得了具有大约3.2的多分散性的超支化聚酯[M.Liu，N.Vladimirov，J.M.J.Frechet，Macromolecules，32，6881-6884(1999)]。
双(羟甲基)己内酯类的开环聚合获得了超支化的聚酯[M.Trollsas，P.Lowenhielm，V.Y.Lee，M.Moller，R.D.Miller，J.L.Hedrick，Macromolecules，32，9062-9066(1999)]。
乙基羟甲基氧杂环丁烷类的阳离子开环聚合获得了超支化聚醚，多分散性在1.33-1.61的范围内[Y.Mai，Y.Zhou，D.Yan，H.Lu，Macromolecules，36，9667-9669(2003)]。
使用3-乙基-3-(羟甲基)氧杂环丁烷开环来产生超支化聚醚[H.Magnusson，E.Malmstrom，A.Hult，Macromolecules，34，5786-5791(2001)]。
通过N-羧酸酐的开环聚合获得了树枝状多肽。该方法涉及N-羧基酸酐开环和末端偶联反应的重复序列。该方法获得了没有精确长度的、具有统计学驱动的平均链长/分支的聚合区域，并且获得了具有1.2-1.5的典型多分散性的聚合物。
精确的树枝形大分子开环反应
聚硫树枝形大分子可以通过让聚硫醇在碱性条件下与环硫氯丙烷(epichlorosulfide)反应以形成聚环硫化物来获得(参见US专利4,558,120和4,587,329)。这些专利还论述了制备聚氨基硫化物树枝形大分子的方法，包括使用聚氨基核与过量环硫乙烷的反应以形成聚硫化物，随后与过量氮杂环丙烷反应以形成更多的代。
N-甲苯磺酰氮杂环丙烷的添加被描述为产生部分保护的树枝形大分子表面的方式(US专利4,361,337；4,587,329；和4,568,737)，并且被延伸到氮杂环丁烷衍生物。
用于连接表面基团的精确的树枝形大分子开环反应
开环反应被描述为添加端基的一种方式。例如，US专利4,568,737公开了环氧烷类用于在树枝形大分子上产生多元醇表面的用途。
用于精确的树枝形大分子结构的方法
已经使用许多特定反应来产生广泛的精确的树枝形大分子结构。这些反应通常确定了核(“C”)，支化结构类型(“BR”)和末端官能团(“TF”)。已经使用被分类为“收敛合成”和“发散合成”的两大类方法来合成精确的树枝形大分子结构[ Dendrimers and other Dendritic Polymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia编辑，JohnWiley and Sons出版，(2001)]。在这两大类中，还与支化单元(branchcell)结构(branch cell construction)(即，原位形成和预形成)或树突(dendron)锚定结构的其它变化。
支化单元试剂的最早公布的用途之一涉及在核周围偶联预形成的支化单元，以形成低分子量树样(arborol)结构[G.R.Newkome，Z.-Q.Yao，G.R.Baker，V.K.Gupta，J.Org.Chem.，50，2003(1985)]。聚(硫醚)树枝形大分子使用以季戊四醇核；Nc＝4和4-乙酰基硫代甲基-2，6，7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷；Nb＝3为基础的保护的预形成支化单元试剂来合成。在该情况下，在树枝形大分子支化结构的构建中使用保护的支化单元试剂，这需要作为附加步骤的化学去保护，以快速构建结构。虽然所用试剂是多环类醚(即，原酸酯)，但该醚环没有应变，在聚合过程中不开环。
传统小分子化学的空间效应
在小分子化学中定义的空间效应归因于所有基础小分子“积木组成”(即，原子，官能团和烃支架等)占据的亚纳米级空间(即，0.05-1nm)的体积和它们在临界反应和组装事件中的相互关系。它们的相对尺寸对反应性、置换、取代、手性、缔合、组装、特定产物形成和可获得的结构的效应在学术界以及工业领域始终是非常重要的问题。例如，降低反应性的空间效应被称为“位阻”[参见P.Y.Bruice，Organic Chemistry，第二版(1998)，第362页，Prentice Hall]。位阻由阻碍反应部位的基团所导致。典型实例包括“新戊基效应”，其中位阻不断增加的烷基卤化物对SN2反应的相对反应性逐渐被抑制直到叔烷基卤化物(即，新戊基溴)太慢以致不能测定的程度。不只是连接于遭受亲核攻击的碳的烷基的数目决定反应速度；烷基的相对大小也是非常重要的。
克拉姆规则是小分子空间效应的另一典型实例。虽然不希望受理论的制约，但据信，空间效应控制导致手性引入的在羰基氧上的立体选择反应性。克拉姆规则阐述了亲核体沿着最小取代基排列攻击羰基。最大基团本身背离羰基排列，从而最大限度减小空间效应，使得亲核体优先从小取代基一侧攻击。[参见D.J.Cram，A.Elhafez，J.Am.Chem.Soc.74，5828(1952)]
以上这些简要的实例不仅预示了如果发现和定义纳米级(即，1-100nm)的临界结构组成可以提供这种类似的“空间效应”的可能性并且预示了其重要性。这些NSIS效应的纳米级规则基本上是未知的。NSIS与本发明如何相关在本说明书的具体实施方式中阐述。
聚(酰胺胺)树枝形大分子(“PAMAM”)合成
树枝形大分子合成中的一些困难在用于制备它们的方法中是固有的。例如，聚(酰胺胺)(“PAMAM”)树枝形大分子(这些树枝状聚合物的关键组成家族之一)的制备目前集中在支化单元(cell)原位形成的迈克尔加成化学过程[ Dendrimers and other Dendritic Polymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia编辑，John Wiley and Sons出版，(2001)，第25章]。通常的方法包括酰胺化步骤，这存在化学过程慢、反应时间长和具有无差别二官能中间体的问题。这些情况迫使该方法需要高稀释度，导致低生产能力和高成本，尤其在较高的代数时。另外，由于PAMAM树枝形大分子的特定酰胺结构，它们会进行通过反迈克尔加成反应和水解反应分解的低能途径。
显然，需要发现一种用更快的反应时间，更容易分离更少的副产物和生产成本低于目前使用的方法的制备精确树枝形大分子结构的方法。另外，还希望所述树枝形大分子是更稳定的，更容易确定大小。
发明简述
本发明的树枝状聚合物结构具有表现了令人惊奇的性能的几种独特组成(与传统树枝状结构相比)，并且它们的制备采用了独特的开环方法。
以下用通式(I)示出了这些树枝状聚合物的结构：
Figure A20058001256200131
(通式I)
其中：
(C)表示核；
(FF)表示所述核的焦点官能团组成；
(BR)表示支化单元(cell)，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的结构部分；
p是在树枝形大分子中的支化单元(BR)的总数，并且是通过下式得出的1-2000的整数：
Figure A20058001256200132
(IF)表示内部官能团，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的结构部分；
q独立地是0或1-2000的整数；
(EX)表示扩链剂，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的结构部分；
m独立地是0或1-1000的整数；
(TF)表示末端官能团，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的结构部分；
z表示表面基团的数目，为1到对于给定代数(G)的(BR)来说可能的理论值，由z＝NcNb G得出；
G是围绕所述核的同心支化单元外壳的数目；
Nb是支化单元多重性；和
Nc是核多重性，并且是1-1000的整数。
更优选地，本发明的树枝形大分子用通式(III)表示：
Figure A20058001256200141
其中：
Nb＝支化单元多重性
Nc＝核多重性
z＝NcNb Gi
G＝代数(即，1，2，3...i)
TF＝末端官能团
R’＝(BR)
Figure A20058001256200142
通式(III)
通式(I)的这些树枝状聚合物通过在本说明书中后面所述的方法来制备，并且用流程图I和II来示出。
通式(I)的这些树枝状聚合物可以如下面提到的那样使用，并在本说明书中进一步说明。据信，基于这些材料和类似的树枝状聚合物的知识，这些树枝状聚合物可以具有所有这些提到的用途和许多其它用途。在能源和电子市场，这些树枝状聚合物能够用于燃料电池(例如，膜，催化剂)，能量储存(氢，固态照明，设备的热管理，发光二极管，显示器，电子油墨，层间电介质，光刻胶，分子电子设备，电信设备(波导)，光子设备，照相材料和材料的暗中改进。
在环境领域，这些树枝状聚合物能够用作化学和生物传感器，电子鼻(阵列型传感器)，核片实验室，用于环境追踪和来源鉴别的材料的纳米编码，环境传感器的放大技术，生物杀伤材料，环境传感，纠正，清洁水(例如离子交换)，清洁空气(例如，超级吸收剂)和催化剂。
在个人/家庭领域，这些树枝状聚合物能够用作燃料，涂料和表面改性剂(例如提供抗划伤性，抗微生物表面，颜色改变，织物改性剂，防污，耐水剂)，清洁剂和洗液，化妆品，颜料和染料，紫外线吸收剂，营养物质的载体，表面活性剂和功能添加剂的环境品质提升，而不增加颜色。
在化学品和制造市场，这些树枝状聚合物可以用作改进的粘结剂，化学催化，化学分离材料，过滤系统，石化加工(纳米催化剂)和毒物漏出传感器。
还有，通式(I)的树枝状聚合物可以它们的内部空隙空间中存在多种被担载材料。这些树枝状聚合物可以在药物和农业领域中具有作为试剂的多种用途。
在人和动物医疗和健康领域，这些树枝状聚合物可以在体内诊断成像(例如，增加对比度的目标对照)，诊断感测(例如，信号增强器同时导向)，药物输送(例如，促进口服、静脉、皮肤、鼻部等的药物输送)，药物发现(例如小型化，生物阵列)，体外和在活体外诊断和治疗，医疗器械的耐蛋白涂层(例如体内和在活体外)，器械的抗生物结垢涂层和表面，透皮输送，肿瘤的化疗，体内遥控装置，多价药物应用，近红外吸收剂，非侵入性成像和感测，射靶治疗，磁力生物反应器(例如细胞生长和收获)，药物释放支架，表面涂层和控释(例如治疗剂，营养品等)。
在食品和农业市场，这些树枝状聚合物可以用作高选择性控制传感器，传感放大材料(例如，味觉，嗅觉，声音，视觉和触觉)，定向的无毒可生物降解杀虫剂，除草剂，缓释肥料和杀虫剂，包装材料(例如耐微生物的塑料)，新鲜度、污染和/或干扰传感器，以及药品在植物和动物中的输送。
另外，这些树枝状聚合物可以携带如在本文进一步论述的其它需要的材料。
用于这些用途的通式(I)的这些树枝状聚合物的配制料也在本文中论述。
附图说明
图1示出了通式(I)的树枝形大分子的树枝形大分子核-壳结构的三维投影，它具有下述组成核(C)，具有支化单元(BR)、内部官能团(IF)和扩链剂(EX)的内部，以及许多含有末端官能团(TF)的表面基团(z)。
图2示出了各种核组成(C)，它可以由一个或多个亲电结构部分(E)，亲核结构部分(Nu)或其它反应性结构部分(O)，或这些结构部分的结合组成。核的多重性被定义为Nc。除了用于这些结构部分的惯用结构部分以外，包括在这三个术语(E)、(Nu)和(O)内还有诸如具有所示的焦点官能团(FF)的树突(dendron)之类的基团。
图3示出了具有支化单元(BR)的通式(I)的树枝形大分子的内部部分，该支化单元(BR)具有以下的一个或多个：亲电结构部分(E)，亲核结构部分(Nu)或其它反应性结构部分(O)(即自由基)或这些结构部分的结合。另外，该内部可以任选具有提供内部官能团(IF)的基团，通常由开环反应获得，它可以具有以下的一个或多个：亲电结构部分(E)，亲核结构部分(Nu)或其它反应性结构部分(O)或这些结构部分的结合。在内部还任选存在扩链剂结构部分(EX)，它具有以下的一个或多个：亲电结构部分(E)，亲核结构部分(Nu)或其它反应性结构部分(O)或这些结构部分的结合。对于每一代的所述树枝形大分子来说，这些内部结构部分可以重复。
图4示出了支化单元，示出了四缩水甘油醚支化单元试剂的(BR)结构部分，(EX)结构部分和(TF)；其中Nb＝3。类似地，图1示出了Nb＝2的情况。
图5示出了具有末端官能团(TF)的表面基团(z)的数目。这些(TF)可以是相同或不同的。还有，这些(TF)可以具有一个或多个以下特征：亲电结构部分(E)，亲核结构部分(Nu)，或其它结构部分(O)，或这些可能结构部分的结合。
图6示出了从一代到下一代的树枝状聚合物的生长(即，树枝形大分子结构)。当树枝状聚合物生长时，它改变了纳米级分子形状，因为通过限定(C)＝三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯，根据代数来量化支化单元(BR)＝三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯，(EX)＝哌嗪，(IF)＝OH，(TF)的(z)基团＝哌嗪和分子量的数值，它被数学扩增。
图7示出了通式(I)的树枝形大分子/树突的NSIS特性，以显示当(BR)大于或小于(C)时的各种结构部分的反应性和NSIS对于可能基团的数目的效应。
图8示出了通式(I)的树突/树枝形大分子的NSIS特性，以显示当(BR)大于(C)时的各种结构部分的反应性，表明用较小反应剂的进一步的反应仍然是可能的。
图9示出了用于形成通式(I)的树突/树枝形大分子的(BR)、(EX)、(C)、(FF)和(TF)的(Nu)、(O)和(E)反应的组合反应性。
图10示出了通式(I)的树枝形大分子与传统PAMAM树枝形大分子相比热稳定性提高。在该图10中，编号线条表示这些树枝形大分子的数据：1是实施例7D，2是实施例13和3是PAMAM，G＝3，(C)＝DAB，(TF)＝胺。
图11示出了通式(I)的代表性产品[即，实施例13(#14)和14(#3)]的尺寸排阻色谱法(SEC)与平均分子量为5000(#2)和8000(#1)的两种相关的超支化树枝状聚缩水甘油比较。
发明详述
术语表
在本申请中使用的以下术语如以下所述被定义，对于这些术语来说，单数包括复数。
AFM表示原子力显微术。
AIBN表示2，2’-偶氮双异丁腈。
APS表示过二硫酸铵。
BGPM表示双(4-缩水甘油基苯基)甲烷。
BOC表示叔丁氧羰基。
Celite表示硅藻土(Fisher Scientific)。
DAB表示二氨基丁烷。
DCM表示二氯甲烷。
DEA表示二乙醇胺。
DI表示去离子水。
DME表示二甲氧基乙烷。
DMI表示衣康酸二甲基酯。
DMSO表示二甲亚砜；出自Acros Organics，在使用前进一步蒸馏。
DO3A表示1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三(乙酸)。
DOTA表示1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-四(乙酸)。
DTPA表示二亚乙基三胺五乙酸。
DTT表示二硫苏糖醇。
EA表示乙醇胺。
EDA表示乙二胺；Aldrich。
EDTA表示乙二胺四乙酸。
EPI表示表氯醇；出自Acros Organics，在使用前进一步蒸馏。
G表示树枝形大分子的代数，用围绕所述核的同心支化单元外壳的数目来表示(通常从核按序计数)。
g表示克。
HCl表示盐酸。
己烷类表示异构己烷的混合物(Fisher Scientific)。
IR表示红外光谱法。
KOH表示氢氧化钾；按85％粒料使用，出自Aldrich，在使用前粉碎。
L表示升。
MALDI-TOF表示飞行质谱法的基质辅助激光解吸电离时间。
MBDGA表示4，4’-亚甲基双(N，N’-二缩水甘油基苯胺)。
MBP表示多支化聚合反应。
MeOH表示甲醇。
mg表示毫克。
MIBK表示甲基异丁基酮。
Mins.表示分钟。
mL表示毫升。
NMR表示核磁共振。
NSIS表示纳米级空间诱导的化学计量。
PAGE表示聚丙烯酰胺凝胶电泳。
PAMAM表示聚(酰胺胺)树枝形大分子。
PEHAM表示聚(醚羟基胺)；通式(I)的树枝形大分子。
PETGE表示季戊四醇四缩水甘油醚。
百分数或％按重量计，除非另有说明。
PGA表示聚(缩水甘油)苯胺。
PGE表示聚(缩水甘油)醚。
Rf表示TLC中的相对流量。
RT表示室温，大约20-25℃。
SCVP表示自缩合乙烯基聚合。
SDS表示十二烷基硫酸钠。
SIS表示空间诱导的化学计量。
TBE表示三(羟甲基)酰胺基甲烷，硼酸和EDTA二钠缓冲液。
TGA表示热解重量分析。
TLC表示薄层色谱法；使用甲苯和丙酮(7∶3v/v)，由KMnO4染色观察斑点。
TMTPA表示三羟甲基丙烷三乙酸酯。
TMPTGE表示三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；Aldrich；首先蒸馏并通过上硅胶(200-400目)柱层析(1.75’×10’)来提纯，用1∶2∶2比率的己烷类、乙酸乙酯和氯仿作为洗脱剂。提纯5g TMPTGE获得了3.2g(64％收率)的纯(＞98％)材料。作为预防措施，反应保持60小时，或者过夜进行。
TPMTGE表示三苯基甲烷三缩水甘油醚。
TRIS表示三(羟甲基)氨基甲烷。
化学结构
本发明的树枝状聚合物结构具有表现了令人惊奇的性能的几种独特组成(与传统树枝状结构相比)，并且它们的制备采用了独特的开环方法。以下用通式(I)示出了这些树枝状聚合物的结构：
Figure A20058001256200201
(通式I)
其中：
(C)表示核；
(FF)表示所述核的焦点官能团组成；
(BR)表示支化单元，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的结构部分；
p是在树枝形大分子中的支化单元(BR)的总数，并且是通过下式得出的1-2000的整数：
(IF)表示内部官能团，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的结构部分；
q独立地是0或1-2000的整数；
(EX)表示扩链剂，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的结构部分；
m独立地是0或1-1000的整数；
(TF)表示末端官能团，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的结构部分；
z表示表面基团的数目，为1到对于给定代数(G)的(BR)来说可能的理论值，由z＝NcNb G得出；
G是围绕所述核的同心支化单元外壳的数目；
Nb是支化单元多重性；和
Nc是核多重性，并且是1-1000的整数。
在以上通式(I)中，所使用的术语进一步解释如下。(C)包括以下这些：
核包括简单核，支架核和超级核。
简单核是本领域众所周知的。简单核的一些实例包括、但不限于聚(缩水甘油醚)(例如，双酚缩水甘油醚，PETGE，TPTGE，TMPTGE，BGPM，四(环氧丙基)氰脲酸酯，亚甲基双(二缩水甘油苯胺)二缩水甘油苯胺，二缩水甘油环氧丙氧基苯胺，山梨醇，甘油，新戊基，叔丁基缩水甘油醚，烯丙基缩水甘油醚)，氨基乙醇，多胺[例如，氨，乙二胺，PAMAM，六亚甲基二胺，二亚乙基三胺，甲基异丙叉基二亚乙基三胺，哌嗪，氨基乙基哌嗪，超支化(例如，聚赖氨酸，聚乙烯亚胺，聚丙烯亚胺，三-2-(氨基乙基胺))]，线形聚乙烯亚胺，水，硫化氢，亚烷基/亚芳基二硫醇，胱胺，4，4’-二硫代二丁酸，异氰脲酸酯，杂环类，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯，聚(官能化丙烯酸酯)(例如，TMPTA，二烯丙基胺)，二乙基氨基二乙酸酯，聚(官能化丙酸酯)(例如，TMPTA，二烯丙基胺)，二乙基氨基二乙酸酯，三羟甲基氨基甲烷，膦，环氧烷类，环硫烷类(thioranes)，氧杂环丁烷类，氮杂环丙烷类，氮杂环丁烷类，硅氧烷类，唑啉类，氨基甲酸酯类或己内酯类。优选的核是胱胺，异氰脲酸酯，杂环，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，膦，具有单一或多个环氧官能团的线形、支化或环状结构部分。简单核用在US专利4,568,77；4,587,329；4,631,337；4,558,120；5,714,166；5,338,532，以及 Dendrimers and other Dendritic Polymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia编辑，John Wiley and Sons出版，(2001)中论述的那些来示出。
支架核是简单核连接有其它结构部分或实体的一种，它然后作为第一代的树枝状聚合物生长的平台。支架核的实例包括、但不限于封端材料，例如用哌嗪封端的三丙烯酸三甲基酯，用氨基乙基哌嗪封端的PETGE，用哌嗪或氨基乙基哌嗪封端的TMPTGE，二亚氨基二乙酸，环氧化物表面PEHAMS。
超级核是其中树枝形大分子作为核官能团并且可以连接或从其表面上生长其它树枝状结构的核，或者金颗粒或胶体，胶乳，金属氧化物，胶束，囊泡和脂质体，巴基球，碳纳米管(单壁和双壁)，碳纤维和硅石。超级核的一些实例是表面上生长有PEHAM的PAMAM，表面上生长有PEHAM和PAMAM的PEHAM。
核具有至少一个亲核或一个亲电结构部分；或键接于至少两个有序树枝状分支的多价核；或核原子或分子，它可以是任何单价或单官能结构部分或任何多价或多官能结构部分，优选具有可供与树枝状分支键合的官能部位的2-2300个价键的多官能结构部分。
亲核核的实例包括氨，水，硫化氢，膦，聚(亚烷基二胺)例如乙二胺，六亚甲基二胺和十二烷基二胺，聚亚烷基多胺例如二亚乙基三胺，三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，线形和支化聚乙烯亚胺，伯胺例如甲基胺，羟乙基胺，十八烷基胺，聚亚甲基二胺，大环多胺，聚氨基烷基芳烃，三(氨基烷基)胺，杂环胺和其它各种胺。其它亲核核是乙二醇，聚亚烷基多元醇，聚亚烷基多硫醇，苯硫酚类和苯酚类。
亲电核的实例包括环醚(环氧化物)，环氧烷类，环状硫化物(环硫氯丙烷)，氮杂环丙烷类，氮杂环丁烷类，硅氧烷类，氧杂环丁烷类，唑啉类，嗪类，氨基甲酸酯类，己内酯类，羧酸酐，硫代内酯，β-内酰胺，α，β-烯属不饱和羧酸酯例如丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯腈，衣康酸甲酯，富马酸二甲酯，马来酸酐以及酰胺例如丙烯酰胺。
还有多官能引发剂核(核化合物)，属于能够产生多价核或星形/梳状支化多胺的化合物。
核可以从如在US专利4,507,466；4,558,120；和4,631,337中所述的树枝状聚合物中得知。
还优选的这些核的结构部分是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三环氧化物，四环氧化物，二缩水甘油苯胺，氨基乙醇，乙二胺，三苯基甲烷，三缩水甘油醚，双(环氧丙氧基苯基)甲烷，亚甲基双(二缩水甘油基苯胺)，四环硫化物和三缩水甘油异氰脲酸酯(环氧丙基)氰脲酸酯。
图2示出了这些核。
(FF)的含义如下：
焦点官能团(FF)结构部分用于使树突能用作核，该核从而后来可以进一步反应，包括、但不限于将两个或多个树突连接在一起或与(BR)反应。
优选的(FF)结构部分是硫醇类，胺类，羧酸，酯类，醚类，环醚(例如，冠醚，穴状配体)，卟啉类，羟基，马来酰亚胺类，醛类，烷基卤化物，芳烷基卤化物，膦类，硼烷类，醇类，醛类，丙烯酸酯，链烯烃类，环酐，氮杂环丙烷类，吡啶类，腈类，衣康酸酯，环状硫代内酯，环硫烷类，氮杂环丁烷类，环状内酯，大环类化合物(例如DOTA，DO3A)，螯合配体(例如DTPA)异氰酸酯类，异硫氰酸酯类，炔类，咪唑类，叠氮化物类，巯基胺类，硅烷类，唑啉类，环氧烷类，氧杂环丁烷类，嗪类，亚胺类，甲苯磺酸酯类，保护基(例如BOC)和硅氧烷类或它们的衍生物，取代衍生物或结合物。如果存在的话，存在于这些结构部分每一种上的碳数是至少2-18；卤素是指氯，溴，氟或碘；杂原子是指S、N、O、Si、B或P。优选的是巯基，氨基，羧基，唑啉，异硫氰酸酯类，异氰酸酯类，羟基，环氧原酸酯，丙烯酸酯类。
图2示出了这些(FF)结构部分。
(BR)的含义如下：
能够与(C)、扩链剂(EX)、其它支化单元或支化单元试剂(BR)或末端官能团(TF)反应的任何亲核或亲电试剂。这些(BR)结构部分必须能进行这样的反应，为下一代(G)获得多个反应性基团。(BR)与较低代产物的(C)、扩链剂(EX)或(BR)键合，从而使该树枝形大分子生长到下一代。(参见US专利4,737,550。)选择这些(BR)，使得它们能够与先前的较低代树枝形大分子的核或末端官能团(TF)反应并成键，该较低代树枝形大分子现在进一步反应，从而生成较高的下一代。这样，任何多官能(C)还可以用作(BR)。
用来与亲电核键合的共反应剂的实例包括亲核结构部分例如裸露和部分保护的多胺(支化和线形的，伯胺和仲胺两者)，二亚乙基三胺，三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，聚乙烯亚胺，甲胺，羟乙基胺，十八烷基胺，聚亚甲基二胺例如六亚甲基二胺，聚氨基烷基芳烃，三(氨基烷基)胺例如三(氨基乙基)胺，杂环胺例如咪唑啉类，哌啶类，氨基烷基哌嗪类，以及多种其它胺例如羟乙基氨基乙基胺，巯基烷基胺，巯基乙基胺，吗啉，取代哌嗪，聚乙烯基苄基氯的氨基衍生物和其它苄基胺类例如三(1，3，5-氨基甲基)苯。其它适合的亲核性反应剂包括多元醇例如季戊四醇，乙二醇，聚亚烷基多元醇例如聚乙二醇，聚丙二醇，1，2-二巯基乙烷和聚亚烷基多硫醇；苯硫酚类和苯酚类。优选的是多胺。
或者，亲核性结构部分可以与亲电反应剂反应，从而形成核加合物，然后与适合的第二共反应剂反应，从而形成树枝形大分子。
当该(BR)结构部分是开环反应的一部分时，这种(BR)可以是环醚(环氧化物)，环氧烷类，硫化物(环硫氯丙烷)，氮杂环丙烷类，氮杂环丁烷类，硅氧烷类，氧杂环丁烷类，唑啉类，嗪类，氨基甲酸酯类，己内酯类，羧酸酐，硫代内酯类，和β-内酰胺类。
优选的(BR)结构部分是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三环氧化物，四环氧化物，二烯丙基胺，二乙醇胺，二乙基亚氨基二乙酸酯，三(羟甲基胺)，二乙基亚氨基二乙酸酯，和保护的DETA。另外，可以使用丙烯酸甲酯，包括原位。
图3和4示出了这些(BR)结构部分。
(IF)的含义如下：
该内部官能团(IF)是由适当的支化单元试剂的反应所产生的这些树枝形大分子的独特的非必要的特征，所述反应获得一代代生长的(BR)。这些内部反应性部位(即，羟基，巯基，胺，烷基硅烷，硅烷，硼烷类，羧基，或酰胺等)由开环反应获得。这提供了可以进一步反应的内部共价化学手柄(handle)，同时保持适于螯合或包封的重要内部胺官能团。(IF)还提供了用于调节树枝状聚合物的内部的疏水/亲水特征或用于连接作为前药的治疗实体的独特连接部位。
优选的(IF)结构部分是羟基，硫醇和胺。
图3示出了这些(IF)结构部分。
(EX)的含义如下：
扩链剂(EX)可以任选存在于树枝形大分子的内部。它们提供了延长距离从而增加树枝形大分子的各代之间的空间的手段。这种增加的空间内部体积提高了树枝形大分子包封以下进一步叙述的载体材料(M)的能力。这些(EX)可以在(BR)结构部分之前或之后出现，或者既在(BR)结构部分之前也在(BR)结构部分之后出现。这些(EX)还可以存在(IF)结构部分。这些(EX)具有至少两个反应部位。
优选的扩链剂(EX)是赖氨酸，其它聚(氨基酸)，低聚乙二醇，二亚乙基四胺和高级胺类似物，具有二个或更多个不同或相同官能团的脂肪酸，不饱和脂族和芳族二官能或多官能结构部分，以及不同不饱和脂族和芳族二官能或多官能结构部分。
还优选的(EX)的是二氨基烷烃，二酚类，二苯硫酚类，芳族聚(羧酸)，巯基胺类，巯基乙醇，烯丙基胺类，哌嗪，氨基乙基哌嗪，乙基-N-哌嗪羧酸酯，乙二胺，二乙基氨基二乙酸酯，和超支化树枝状聚合物例如聚赖氨酸。
图3示出了这些(EX)结构部分。
(TF)的含义如下：
具有足以进行加成或取代反应或开环反应的反应性的末端官能团(TF)，或者能够用于延长树枝状分支以形成下一代的任何官能活性结构部分。一些、但不是全部的(TF)结构部分可以起反应，形成下一代树枝形大分子，(TF)基团可以是相同或不同的。(TF)可以是聚合物引发基团。术语(z)是指在数学上由G限定的表面基团的数目。
这种端基的一些实例包括、但不限于氨基，包括伯和仲氨基，例如甲氨基，乙氨基，羟乙基氨基，苄基氨基，巯基乙基氨基，叔氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，双(羟乙基)氨基，N-烷基化、N-芳基化、N-酰化衍生物；羟基，巯基，羧基，链烯基，烯丙基，甲基烷基，乙烯基，酰胺基，卤素，脲，环氧烷基，氮杂环丙烷基，唑啉基，咪唑啉基，磺酸根，膦酸根，异氰酸根和异硫氰酸根。这些基团的碳数是2-18。端基可以使用常规工序用其它基团取代。[参见US专利4,507,466；4,558,120；4,631,337。]
优选的表面基团(TF)是聚乙二醇，吡咯烷酮，己基酰胺类，三(羟甲基)酰胺基甲烷，酰胺基乙基乙醇胺，甲酯基吡咯烷酮，琥珀酰胺酸，酰胺基乙醇，环氧化物，丙烯酸酯，胺，羧酸酯，阳离子、阴离子、中性芳族化合物，生物素，抗生物素蛋白，抗生物素蛋白链菌素，DOTA，DTPA，金属螯合物，有机发色团，多价连接的化合物，碳纳米管，富勒烯类，纳米复合材料，所有金属纳米颗粒，具有所有类型的核和壳的所有半导体纳米颗粒，放射性材料和它们的螯合类似物，荧光分子(金属盐，有机化合物)，导电分子，UV、VIS和IR吸收分子，量子点，多氟化分子，表面活性剂，树突，分化的树突，树枝形大分子，甲氧基乙氧基乙氧基，多偶氮化合物，聚磷腈，多氟化磺酸酯，杂原子链和分支，脂质体，淀粉，单糖，复糖，维生素(例如维生素E)，辅因子(例如NADH)或抗氧化剂。
还有，优选的(TF)基团是哌嗪，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，丙烯酰胺类，羟基，环氧化物，唑啉，氨基，乙基亚胺类，哌嗪，羧酸酯，烷基，氮杂环丙烷，烷基酯，环氧化物和醇基，环硫烷，吗啉，胺，羧基，烯丙基，羟基和环氧化物，甲酯，保护的EDTA，羧基烷基，吡咯烷酮和乙基哌嗪。
图5示出了这些(TF)基团。
通式(I)的树枝状聚合物优选具有以所需结构存在的(EX)或(IF)的至少一个。
这样制备的通式(I)的树枝形大分子可以与多种化合物反应，从而形成具有独特特性的多官能化合物。例如，具有末端胺结构部分的树枝形大分子可以与不饱和腈反应以获得聚腈，或者与α，β-烯属不饱和酰胺反应以形成聚酰胺，或者与α，β-烯属不饱和酯反应以形成酯终端的树枝形大分子，或者与环氧烷反应以形成多元醇，或者与烯属不饱和硫化物反应以形成硫醇终端的树枝形大分子。具有末端羟基结构部分的树枝形大分子可以与羧酸反应以形成酯终端的树枝形大分子，与醇或烷基卤化物反应以形成醚终端的树枝形大分子，与异氰酸酯反应以形成尿烷终端的树枝形大分子，与硫酰氯反应以形成氯终端的树枝形大分子，以及与甲苯磺酸酯反应以形成甲苯磺酰基终端的树枝形大分子。作为实例，以下用通式(II)示出了优选的通用结构：
Figure A20058001256200281
其中：
Nc＝核多重性；Nb＝分支多重性
Figure A20058001256200282
[TF]＝-CO2CH2CH3，H，-CH2-CH2-NH2
每一代的树枝形大分子生长的方法是众所周知的。图6示出了(Z)基团数目的这种生长和扩增以及增加的分子量。
更优选地，本发明的树枝形大分子用通式(III)表示：
Figure A20058001256200291
其中：
Nb＝支化单元多重性
Nc＝核多重性
z＝NcNb Gi
G＝代数(即，1，2，3...i)
TF＝末端官能团
R’＝(BR)
Figure A20058001256200292
                通式(III)
纳米级空间诱导的化学计量(“NSIS”)
简要地说，NSIS目前可以被定义为改变或影响纳米级试剂或反应性底物的反应性(即化合价/化学计量)的特定纳米级空间效应。这些NSIS性能基本上是未知的，至少在纳米级领域没有明确定义。只要将一定组合或排列的纳米级试剂、纳米级底物、亚纳米级试剂或亚纳米级底物聚集在一起形成化学键或形成超分子缔合或组装，它们似乎就显现。另外，微米级底物和纳米级试剂可以提供类似的效应。该原理的一个目前初步的见解假设，当某些纳米级反应组成体积的总和接近或超过反应部位周围的可获得的纳米级空间时，这种NSIS效应开始出现。例如，当某些树枝形大分子表面基团体积和引入的试剂体积接近一系列反应性树枝形大分子表面基团(TF)周围可获得的外部体积时，反应速度被急剧抑制，且某些基团的反应性显著受影响[D.A.Tomalia；A.M.Naylor；W.A.Goddard JR，Angew.Chem.Int.Ed.Engl，29，138-175(1990)]。因此，应该可以使用该NSIS效应来影响与合成多种核、支化单元试剂、树突、树枝形大分子和其它树枝状聚合物结构有关的反应参数，基于在这些结构中使用的特定纳米级和亚纳米级试剂和底物的相对大小、蓬松度、电子/亲水/疏水特征等。
制备方法
大多数的上述参考文献涉及聚合成为超支化聚合物的开环反应，而非高能开环反应在试剂向支化单元扩增中用于受控加成的应用。这些参考文献没有教导如现在由本发明所报告的反应性开环反应与高官能支化单元试剂的结合或提出使用反应性开环反应与高官能支化单元试剂。这些参考文献没有一个教导在支化单元试剂的分步受控加成中使用开环或其它高反应性的精确的化学过程。
PAMAM树枝形大分子的传统方法包括酰胺化步骤，这涉及到热力学驱动的低反应速率、伴有长反应时间的慢化学过程，涉及无差别的二官能中间体(即，乙二胺和丙烯酸甲酯)。这些工艺特征需要很大过量的试剂和高稀释度，导致单位反应器体积的生产能力低下和因此高成本，尤其在较高的代数时。
本发明涉及使用支化单元试剂构建树枝形大分子支化结构，与在典型发散型PAMAM合成方法中所述的小分子试剂(即，乙二胺和丙烯酸甲酯)相比，所述支化单元试剂常常是庞大的多官能分子。
本发明涉及以可控方式结合使用更快的动力学驱动的反应性开环化学过程(即“点击型”或其它快速反应)与更庞大的多官能支化单元试剂(BR)，以快速和精确地构建一代代的树枝形大分子结构。本发明方法提供了精确的结构，化学过程更纯净，通常只有单一产品，只需要较低过量的试剂，较低的稀释度，因此提供了更容易放大到工业规模的更高生产能力的方法、一系列新型材料和更低的成本。所制备的树枝形大分子组合物具有新颖的内部官能团，更高的稳定性，例如热稳定性，并且很少有或没有反迈克尔加成反应(与传统的PAMAM结构相比)。此外，与传统PAMAM结构相比，它们在更低的代数下(因此成本减少)达到了包封表面密度(即，获得了纳米容器性能)。出乎意料的是，即使在比传统PAMAM体系正常所需的更低的化学计量/过量下，这些具有高官能化表面的多官能支化单元试剂(BR)的反应没有导致凝胶化、桥连/交联的体系/材料。
末端表面基团(TF)可以按各种方式反应。例如，当(TF)是胺结构部分时，它可以与不饱和腈反应以获得腈终端的树枝形大分子；与α，β-烯属不饱和酰胺反应以形成酰胺终端的树枝形大分子；与α，β-烯属不饱和酯反应以形成酯终端的树枝形大分子；与环氧烷反应以形成羟基终端的树枝形大分子；或与烯属不饱和硫化物反应以形成硫醇终端的树枝形大分子。另外，树枝形大分子端基可以与二官能或三官能化合物例如烷基二卤化物或芳族二异氰酸酯反应以形成其中多个树枝形大分子通过多卤化物或多异氰酸酯连在一起的聚(树枝形大分子)或桥连树枝形大分子。桥连树枝形大分子还可以通过亲电表面树枝形大分子与亲核表面树枝形大分子的反应例如胺终端的表面与酯终端的表面的反应来形成。当发生该反应时，可以任选存在连接基，将这些树枝形大分子隔开。这样，可以制备连接的(相互缔合)的树枝形大分子的片或聚集体。
当用于合成树枝形大分子时，迈克尔加成反应是多官能亲核试剂的热力学驱动的加成(即，胺加成到不饱和迈克尔受体上)的一个实例。它们已知即使在适中条件下仍是可逆的，并且没有产生侧挂的内部官能团。因此，它们产生了缺乏由热重分析(TGA)所测定的高热稳健性和稳定性的树枝形大分子结构连接性。相反，采用同样或类似的多官能试剂的小的张力环开环反应通过动力学控制方法来驱动，从而产生热稳健性更高的树枝状结构，其耐热降解和热重排性能更强。使用这些动力控制开环反应的另一个优点是它们产生了侧挂的内部官能团(IF)，这在迈克尔加成反应中不会发生。
由于相对大小和有关的尺寸，NSIS似乎影响了(C)与(BR)或焦点官能化(FF)树突的反应性。如果(BR)大于(C)，那么较少的(BR)能够找到物理空间来允许化学键合，这导致了较大的可确定的NSIS效应。相反，如果(C)明显大于(BR)，产生的NSIS效应较小，更多的(BR)能够与(C)成键。为了减轻NSIS的效应，本发明使用(EX)。这种(EX)在(C)和(BR)之间提供了更多的物理空间，所以减小了NSIS效应。
图9示出了用于制备通式(I)的树枝形大分子的作为本发明一部分的各种反应。
NSIS的另一种用途是形成有差别的树枝状聚合物(即树突/树枝形大分子)。例如，NSIS能够用于控制单一焦点官能化(FF)树突与多官能(C)、支化单元(BR)、扩链剂(EX)、树突或树枝形大分子端基(TF)的反应以形成正交反应性、有差别的树枝状结构。这样，具有(FF)的树突可以与核和连接于(BR)的(EX)反应。(BR)可以进一步反应，该树突具有其自身表面端基(TF)(它也可以具有(TF)基团)。
可以精确地控制发散型树枝状生长，以便至少通过前几代的生长，形成服从数学公式的理想的树枝状聚合物。然而，因为树枝状大分子的分子半径在理想发散型生长期间随着代数增长以线性方式增加，而表面单元根据几何级数定律扩增，理想的树枝状生长不会无限延伸。有一个临界代，在该代时，起反应的树枝状大分子表面没有足够的空间来允许所有数学上需要的新单元(unit)的引入。理想树枝状生长中的该阶段被称为deGennes紧密填充阶段。在该阶段，表面挤满了末端官能团，使得虽然端基具有化学反应性，但它们在空间上被禁止进一步参与理想的树枝状生长。换句话说，当可供反应性表面基团利用的平均自由体积降低到低于将生长延伸到下一代的期望反应的过渡态所需的分子体积时，在发散型合成中达到了所述deGennes紧密填充阶段。虽然如此，在发散型合成中的deGennes紧密填充阶段的出现不排除超过该程度的进一步树枝状生长。通过质谱研究已经证明，可以发生超过deGennes紧密填充阶段的分子量的进一步增高。
由超过致密填充阶段的持续树枝状生长获得的产物在结构上是“不完美的”，因为在前代中的一些表面基团在空间上被阻止进行进一步反应。生长超过了所述deGennes紧密填充阶段的树枝形大分子上的官能团的数目将不会对应于该代的理想的数学预计值。这种不连续被认为是所述deGennes紧密填充阶段的标记。
反应性的差异
在以下反应路线中，研究了由不同参数获得的反应速率。
Figure A20058001256200341
聚缩水甘油醚；图1
Figure A20058001256200342
支化胞体试剂；图2
在以下论述中，粗体数字是指在以上这些反应路线中的结构。
1.电子密度对开环反应的影响
胺试剂(IIe-IIg)与聚(缩水甘油)醚(Ia和Ic-d)(PGE)的反应速度快于与聚(缩水甘油)苯胺(Ib)(PGA)的反应。TRIS(II-e)加成到缩水甘油苯胺(Ib)的反应即使在60℃下3天后也没有完成，所观察的产物含有大量的双加合物和三加合物。延长的加热导致起始原料的大量分解。与二乙醇胺(II-f)的反应获得了四加合物和三加合物；与II-g反应获得了四加合物，但延长的反应导致产物的分解。
虽然不希望受理论制约，但据信PGE类和PGA类的这种反应性差异可以根据氧和氮的相对负电性来解释。因为氧的负电性大于氮，所以(PGE类中的)环氧化物环上的电子密度低于环氧化物(PGA类)(即通过诱导效应)，因此相对于PGA类，PGE类的亲核开环更容易。因此，PGE类具有更快的反应时间。该数据表明，通式(I)的树枝形大分子具有更快的反应时间。
2.pKa对胺的反应性的影响
还发现，支化单元试剂(IIe-IIg)与PGE类和PGA类的反应性是不同的。所观察到的反应性是II-f＞IIg＞IIe。三种支化单元试剂的反应性的差异可以根据它们的pKa值来解释。三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)的pKa值是8.10，二乙醇胺(DEA)的pKa值是8.88。pKa值越高，碱性越强。因为DEA具有比TRIS更强的碱性，所以用DEA的反应更快。该基本原理得到实验证据的支持。因此，(BR)的pKa越高，反应更快。
3.质子溶剂和温度的影响
PGE类和PGA类与各种亲核支化单元(BR)试剂的反应性具有差异。研究了用各种溶剂和温度的反应。首先，在室温下在甲醇中研究了与底物Ia三(缩水甘油醚)的反应，发现该反应是缓慢的，反应时间需要多达10天。这些反应用不同溶剂和更高的温度重新检验。在60℃下以小规模(至多3g)下研究支化单元试剂(IIe-g)(BR)在所有缩水甘油醚上的加成。令人惊奇的是，在60℃下在甲醇中的所有反应在12-24小时内完成。然而，相反的是，与聚(缩水甘油苯胺)(Ib)的反应即使在60℃下也是非常缓慢的。因此，(BR)不是速度决定因素，而底物才是，其中PGE类是最快的。
在各种溶剂，即甲醇、二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)混合物和二甲氧基乙烷(DME)中研究这些反应。在DCM和DME中以及在室温下在MeOH中的反应是缓慢的。这些结果表明，优选使用质子溶剂用于促进快速亲核加成。
克拉姆规则
虽然不希望受理论制约，但据信空间效应控制羰基氧的立体选择反应性，导致手性引入。克拉姆规则规定亲核体沿着最小取代基排列攻击羰基。最大基团本身背离羰基排列，从而最大限度减小空间效应，使得亲核体优先从小取代基一侧攻击。[参见D.J.Cram，A.Elhafez，J.Am.Chem.Soc.74，5828(1952)。]
典型反应条件
本发明包括、但不限于包含(1)加成反应和(2)开环反应的两个主要的反应体系。加成反应实例包括、但不限于其中丙烯酸酯与胺反应的迈克尔加成反应。开环反应实例包括、但不限于其中胺与环氧、环硫烷或氮杂环丙烷官能团反应的开环反应。在所有这些情况下，胺、丙烯酸酯、环氧、环硫烷或氮杂环丙烷类基团可以是核(C)(包括简单核，支架核，或超级核)、扩链剂(EX)、支化单元试剂(BR)或末端官能团(TF)的官能部分。这两类反应，即加成反应和开环反应的反应条件可以用在文献中确定的用于加成到碳-碳双键上的条件范围来说明。[例如参见R.T.Morrison，R.N.Boyd， Organic Chemistry，第6章，Allyn and Bacon，Inc出版，New York，NY，(1966)或者一般开环反应，也在第6章]。进一步描述典型的反应条件范围。
丙烯酸酯-胺反应体系
丙烯酸酯-胺反应体系的一个实例是丙烯酸酯官能化核与胺官能化扩链剂的反应，例如以下所示的：
(C)+(EX)＝(C)(EX)(F1)  (1)
其中(C)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺。
丙烯酸酯-胺反应的另一个实例是胺官能化扩链的核试剂(C)(EX)(F1)与丙烯酸酯官能化的支化单元试剂的反应，例如：
(C)(EX)(F1)+(BR)＝(C)(EX)(BR)(F2)  (2)
其中(C)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺；(BR)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；和(F2)＝丙烯酸酯。
Figure A20058001256200371
为了将支化单元(BR)、扩链剂(EX)或官能团(F)加成到简单核、支架核、超级核或当前代的产物上，所要加成的该分子与简单核、支架核、超级核或当前代的产物上的反应性官能团的摩尔比是一个关键参数。例如，在将扩链剂基团加成到核上的反应中，(EX)/(C)的摩尔比被定义为扩链剂分子(EX)与简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应性官能团的摩尔比。类似地，对于将支化单元加成到简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应，(BR)/(C)被定义为支化单元分子(BR)/简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应性官能团的摩尔比。取决于所需的结构，支化单元或扩链剂在简单核、支架核、超级核或当前代产物上的加成水平可以通过添加的摩尔比或通过空间诱导的化学计量(例如NSIS)来控制。如果需要完全覆盖表面的话，该反应优选使用相对于在简单核、支架核或超级核上的官能团的过量的所要加成的基团的分子，例如扩链剂或支化单元试剂。
这些基团的加成顺序可以是将简单核、支架核、超级核或当前代产物加成到支化单元或扩链剂上，或者将支化单元或扩链剂加成到简单核、支架核、超级核或当前代产物上。优选的步骤是将简单核、支架核、超级核或当前代产物加成到扩链剂或支化单元上。
反应时间取决于反应条件、溶剂、温度、试剂的活性和其它因素，但一般可以通过本领域已知的足以在不饱和有机官能团上实现加成反应的典型反应条件来分类。反应时间可以是1分钟到几天，更大空间的庞大基团的反应或拥挤表面上的反应，例如表面基团在较高代产物上的加成反应需要更长的反应时间。
反应温度可以在碳-碳双键加成反应常用的温度范围内。温度范围受试剂在反应中的热稳定性和在反应所需的温度下的时间长度的限制，以下给出了典型的反应温度。
可以使用适于这些加成反应的任何有机溶剂或水，包括用于碳-碳双键的加成反应的典型溶剂。可以使用足以溶解试剂以达到适于进行反应的浓度的任何溶剂混合物。优选的溶剂是极性质子溶剂。还有用的是含有极性和非极性溶剂的溶剂混合物，以及质子和非质子溶剂或它们的结合。溶剂混合物可以主要是非质子溶剂与足以催化该反应的催化量的质子溶剂。这提供了允许低极性或非极性简单核、支架核、超级核、扩链剂或支化单元试剂溶解和反应，聚(缩水甘油)醚和聚(缩水甘油)苯胺与各种亲核体支化单元试剂的反应性有差异的条件。研究了采用各种溶剂和温度的反应。首先，在室温下在甲醇中研究了与底物Ia三(缩水甘油醚)的反应，发现是缓慢的，反应时间需要多达10天。这些反应采用不同溶剂和更高的温度重新检验。在60℃下以小规模(至多3g)研究了支化单元试剂(IIe-g)在所有缩水甘油醚上的加成，有趣的是，在60℃下在甲醇中的所有反应在12-24小时内完成。然而，与此相反，与聚(缩水甘油苯胺)(Ib)的反应即使在60℃下也是非常缓慢的。
可以添加催化剂以促进加成反应。适合的催化剂包括通常用于催化碳-碳双键的加成反应的任何催化剂。典型催化剂是金属盐，钛、镁和锂盐，以及适于有机加成反应的任何其它催化剂。
对于涉及胺官能化组分与丙烯酸酯官能化组分的反应的这些和其它反应，典型反应条件能够如下表所示总结：
                             胺-丙烯酸酯反应
  胺/丙烯酸酯或丙烯酸酯/胺的摩尔比范围   可用范围   0.1/1到20,000/1
  优选范围   1/1到100/1
  最优选范围   1/1到6/1
  反应时间   可用范围   1分钟到几天
  优选范围   1分钟到24小时
  最优选范围   1分钟到6小时
  反应温度   可用范围   0-180℃
优选范围 0-80℃
最优选范围 0-35℃
  溶剂   可用的   含有一些质子极性溶剂的溶剂混合物
优选的 质子极性溶剂和混合物
  最优选的   醇类，甲醇，乙醇，丙烷，丁醇，二醇类，含有醇的混合物，二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇，DME/甲醇
  催化剂   可用的   用于典型有机加成反应的催化剂
  优选的   金属盐
  最优选的   钛，镁和锂盐
开环反应体系
开环反应体系的一个实例是环氧官能化核与胺官能化扩链剂的反应，例如：
(C)+(EX)＝(C)(IF1)(EX)(F1)  (3)
其中(C)＝季戊四醇四缩水甘油醚；(IF1)＝内部羟基；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺。
环氧-胺反应的另一个实例是胺官能化扩链的核试剂(C)(IF1)(EX)(F1)与环氧官能化支化单元试剂的反应，例如：
(C)(IF1)(EX)(F1)+(BR)＝(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(F2)  (4)
其中(C)＝季戊四醇四缩水甘油醚；(IF1)＝内部羟基；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺；(BR)＝季戊四醇四缩水甘油醚；(IF2)＝内部羟基；(F2)＝胺。
Figure A20058001256200401
为了将支化单元(BR)、扩链剂(EX)或官能团(TF)加成到简单核、支架核、超级核或当前代产品上，所要加成的分子与在简单核、支架核、超级核或当前代产品上的反应性官能团的摩尔比是一个关键参数。例如，在将扩链剂基团加成到核的反应中，(EX)/(C)的摩尔比被定义为被定义为扩链剂分子(EX)与简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应性官能团的摩尔比。类似地，对于将支化单元加成到简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应，(BR)/(C)被定义为支化单元分子(BR)/简单核、支架核、超级核或当前代结构上的反应性官能团的摩尔比。取决于所需的结构，支化单元或扩链剂在简单核、支架核、超级核或当前代产物上的加成水平可以通过添加的摩尔比或通过空间诱导的化学计量来控制。如果需要完全覆盖表面的话，优选使用相对于在简单核、支架核或超级核上的官能团的过量的所要加成的基团的分子，例如扩链剂或支化单元试剂。
加成顺序可以是将简单核、支架核、超级核或当前代产物加成到支化单元或扩链剂上，或者将支化单元或扩链剂加成到简单核、支架核、超级核或当前代产物上。优选的是将简单核、支架核、超级核或当前代产物加成到扩链剂或支化单元上。
反应时间取决于反应条件、溶剂、温度、试剂的活性和其它因素，但一般可以通过足以在有张力的环氧或其它环状官能团上实现开环反应的反应条件范围来分类。反应时间可以是1分钟到几天，空间庞大基团的反应或拥挤表面上的反应，例如表面基团在较高代产物上的加成反应需要更长的反应时间。
反应温度可以在张力环开环反应常用的温度范围内。温度范围受试剂在反应中的热稳定性和反应时间的限制，以下给出了典型的反应温度。
适合于开环加成反应的任何有机溶剂或水包括用于张力环开环反应的典型溶剂。可以使用足以溶解试剂以达到适于进行反应的浓度的任何溶剂混合物。优选的溶剂是极性质子溶剂。还有用的是含有极性和非极性溶剂的溶剂混合物，以及质子和非质子溶剂或它们的结合。溶剂可以是非质子溶剂与足以允许该反应进行的催化量的质子溶剂。这些试剂在溶剂中的浓度可以显著变化。在一些情况下，可以使用过量的反应试剂作为溶剂。溶剂混合物可以主要是非质子溶剂与足以催化该反应的催化量的质子溶剂。这提供了允许低极性或非极性简单核、支架核、超级核、扩链剂或支化单元试剂溶解和反应的条件。例如，聚(缩水甘油)醚和聚(缩水甘油)苯胺与各种亲核体支化单元试剂的反应性差异需要研究多种溶剂和温度。对于要求较高温度的反应，需要较少的挥发性溶剂。
在多种溶剂即甲醇、二氯甲烷(DCM)/甲醇混合物和二甲氧基乙烷(DME)中研究这些反应。反应在DCM和DME中以及在室温下在甲醇中是缓慢的。这些结果表明，必需使用质子溶剂来促进该亲核加成。
可以添加催化剂来促进加成反应。适合的催化剂包括通常用于催化开环反应的任何催化剂。典型催化剂是路易斯酸和路易斯酸盐例如LiBF4，BF3或该类别中的其它催化剂。
对于涉及胺官能化组分与丙烯酸酯官能化组分的反应的这些和其它反应，典型反应条件可以总结如下：
                             胺开环反应
  胺/环或环/胺的摩尔比范围   可用范围   0.1/1到20,000/1
  优选范围   1/1到100/1
  最优选范围   1/1到6/1
  反应时间   可用范围   1分钟到几天
  优选范围   1分钟到24小时
  最优选范围   1分钟到6小时
  反应温度   可用范围   0-300℃
  优选范围   0-120℃
  最优选范围   0-60℃
  溶剂   可用的   含有一些质子极性溶剂的溶剂混合物
  优选的   质子极性溶剂和混合物
  最优选的   醇类，甲醇，乙醇，丙烷，丁醇，二醇类，含有醇的混合物，二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇，DME/甲醇
  催化剂   可用的   用于典型张力环开环反应的催化剂
  优选的   路易斯酸和路易斯酸盐
  最优选的   LiBF4，BF3和该类别中的其它化合物
分离和提纯这两类反应的产物的方法包括用于碳-碳双键加成反应和张力环开环加成反应的典型分离方法。另外，使用已知的分离典型树枝状分子的方法。优选的是超滤，渗析，使用硅胶或Sephadex的柱分离，沉淀，溶剂分离或蒸馏。分离方法可以随产品的规模和代数而改变。当聚合物颗粒的尺寸增长时，更优选的树枝形大分子分离方法包括超滤和渗析。在某些情况下，可以使用在起反应和未反应的物质之间的溶解度差来促进产品的分离。例如，在分离方法中可以利用在环氧化物(基本非极性的)和开环多元醇(更高极性的)之间的溶解度差。
用于促进反应的方法可以包括使用微波辅助的或超声辅助的反应。
本发明的理论
虽然不希望受理论的制约，但据信，因为NSIS控制了可以与任何给定代数的特定尺寸的核或树枝形大分子支架反应的支化单元试剂(BR)、扩链剂(EX)或末端官能团(TF)的数目，导致了本发明的一些有利结果。这些反应的化学计量似乎通过纳米底物(即，核或不同树枝形大分子/树突代的表面)的相对尺寸(即，S1比S2)和反应试剂(即，支化单元试剂(BR)或焦点(FF)反应性树突)的空间尺寸来纳米空间控制。NSIS可能与本发明有关，因为在本发明中使用的庞大支化单元试剂(BR)和它们的加成产物表现了出乎意料的特性。更显著的是，它们在反应期间不引起相邻结构部分之间的交联，尽管它们是高反应性多官能实体。这与直觉相反，但可能与支化单元试剂反应性(它们的反应性比丙烯酸酯胺反应或代表PAMAM反应的酯的酰胺化要高得多)和可动性(例如，较大的支化单元试剂移动比小分子胺试剂缓慢(即，较慢的扩散常数))之间的平衡的移动有关。
实用性
通式(I)的树枝形大分子的用途与PAMAM树枝形大分子和其它树枝状聚合物的用途一样多。以下的用途举例没有全部包括，而仅仅是举例。因为通式(I)的这些树枝形大分子具有精确的尺寸，所以它们能够用作尺寸选择性膜，高效质子清除剂以及电子显微镜的校准标准。这些通式(I)的树枝形大分子可以用作油/水乳液的反乳化剂，造纸中的湿强度剂以及水性配制剂例如漆料和其它类似溶液、悬浮液和乳液中的粘度改性剂。
通式(I)的这些树枝形大分子的独特性能是：它们对热降解的稳定性更高，当使用开环反应时不进行反迈克尔加成反应；它们存在(IF)结构部分(来源于开环反应)，后者可以进一步反应，从而提供材料的进一步结合；它们是非常纯的，多分散性范围低；并且它们的生产成本较低(例如，因为快速反应时间与需要较少的试剂和较少的步骤)。
除了以上给出的通式(I)的树枝形大分子的用途以外，通式(I)的这些树枝形大分子适用于需要特定输送材料(M)的各种应用。
通式(I)的这些树枝状大分子具有内部空隙空间，它们能够用于包封材料(M)。US专利5,338,532提供了这种担载材料(M)的实例。这些材料可以具有农业的、药物的、生物的或其它的活性。
在足够的起反应的支化单元代数之后，发生了表面基团(Z)的deGennes致密填充，表面变得拥挤并且包封了能够提供分子水平屏障的内部空隙空间，该屏障能够用于控制材料向树枝形大分子内部扩散或者从树枝形大分子内部向外扩散。这些树枝形大分子的增高的官能团密度可以允许每一树枝形大分子携带更大量的材料。因为可以控制树枝形大分子上的官能团表面(Z)上和内部(IF)内的数目，所以它还提供了例如用于控制每一树枝形大分子输送的材料(M)的量的手段。例如，这些树枝形大分子可以是能够将生物活性剂输送到特定目标生物体或目标生物体中的特定决定基或部位，例如动物，人，植物或昆虫的生物活性剂靶向载体。
表面基团(Z)能够具有以预定方式通过选择含有所需化学官能团的重复单元或通过化学改性全部或一部分的这些(Z)基团以产生新表面官能团来控制的化学结构。这些表面可以向特定部位导向或者使之耐受特定细胞例如网状内皮细胞的摄取。
另外，当制备含有一个或多个通式(I)的树枝形大分子的桥连树枝形大分子时，这些多树枝状结构部分也适合作为材料的载体。
这些树枝形大分子的内部具有可能的内部官能团(IF)，其中这些内部基团具有与材料反应和用作运载材料的更强键合体系的能力。该材料与这些树枝形大分子的内部、表面或内部与表面两者结合，这些基团可以是相同或不同的。本文所使用的“与...结合”是指被运载材料(M)能够在树枝形大分子内部包封或截留，部分或完全分散在树枝形大分子上，或附着或连接于树枝形大分子，或它们的任何结合物，其中该附着或连接借助共价键合，氢键键合，吸附，吸收，金属键合，范德华力或离子键合，或它们的任何结合。被运载材料和树枝形大分子的结合可以任选使用连接基和/或间隔基或螯合剂，以有利于这些缀合物的制备或使用。适合的连接基是将靶导向剂(即，T)连接于树枝形大分子(即，D)，而不显著损害导向剂的效力或存在于结合的树枝形大分子和材料(“缀合物”)中的任何其它被运载材料(即，M)的效力的基团。这些连接基可以是可裂解的或不可裂解的，通常用于避免靶导向剂和树枝形大分子之间的位阻，优选地，所述连接基是稳定的(即，不可裂解的)，除非输送部位存在可裂解的连接基(例如，细胞表面的酸可裂解连接基)。因为这些树枝形大分子的尺寸、形状和官能团密度能够严格控制，所以具有能够将被运载材料与树枝形大分子连接的许多方式。例如，(a)在被运载材料和位于树枝形大分子表面或表面附近的实体(通常是官能团)之间可以具有共价、库仑、疏水或螯合类结合；(b)在被运载材料和位于树枝形大分子内部的结构部分之间可以具有共价、库仑、疏水或螯合类结合；(c)树枝形大分子可以制备成具有主要为中空的内部，使得被运载材料在该内部(空隙体积)物理截留，其中可以任选通过使该树枝形大分子的表面充满扩散控制结构部分来控制被运载材料的释放，(d)所述树枝形大分子存在内部官能团(IF)，它还可以与被运载材料结合；或(e)可以使用上述现象的各种组合。
用这些树枝形大分子包封或与这些树枝形大分子结合的材料(M)可以是满足所需目的一大类可能结构部分。这些材料包括、但不限于体内或体外或在活体外用作动物或植物或微生物、病毒和任何生物系统的诊断或治疗剂的药物材料，该材料可以与这些树枝形大分子结合，而不显著干扰该树枝形大分子的物理整体性。
在一个优选实施方案中，被运载材料(这里用“M”表示)是药物材料。适用于树枝形大分子缀合物的这种材料包括体内和体外用于哺乳动物的诊断或治疗的任何材料，它们可以与树枝形大分子结合，而不显著影响该树枝形大分子的物理完整性，例如是：药物，比如抗生素，止痛药，高血压药物，强心药等，比如对乙酰氨基酚，阿昔洛韦，爱克兰，阿米卡星，氨苄西林，阿司匹林，比生群，博来霉素，新制癌菌素(neocardiostatin)，苯丁酸氮芥，氯霉素，阿糖胞苷，柔红霉素，多柔比星，氟尿嘧啶，庆大霉素，布洛芬，卡那霉素，甲丙氨酯，甲氨喋呤，米托蒽醌，制霉素，硫酸长春新碱，苯巴比妥，多粘菌素，丙丁酚，丙卡巴肼(procarbabizine)，利福平，链霉素，大观霉素，金刚烷胺，硫鸟嘌呤，妥布霉素，甲氧苄啶以及valbanl；毒素，比如白喉毒素，gelonin，外毒素A(exotoxin A)，红豆毒素，modeccin，篦麻毒蛋白或它们的毒素片段；金属离子，例如碱金属和碱土金属；放射性核素，例如由锕系或镧系或其它类似过渡元素或由其它元素产生的那些，例如47Sc，67Cu，67Ga，82Rb，89Sr，88Y，90Y，99mTc，105Rh，109Pd，111In，115mIn，125I，131I，140Ba，140La，149Pm，153Sm，159Gd，166Ho，175Yb，177Lu，186Re，188Re，194Ir和199Au，优选88Y，90Y，49mTc，125I，131I，153Sm，166Ho，177Lu，186Re，67Ga，111In，115In和140La；信号产生剂，包括由于它的存在而导致体系产生可检测和可测定的扰动的任何物质，例如发荧光体，磷光体和辐射；信号反射剂，例如顺磁体，例如Fe，Gd或Mn；螯合金属，例如，以上给出的任何金属，不论在与螯合剂结合时它们是否是放射性的；信号吸收剂，例如造影剂和电子束不透明剂，例如Fe，Gd或Mn；抗体，包括单克隆抗体和抗独特型抗体；抗体片段；激素；生物应答修饰剂例如白介素，干扰素，病毒和病毒片段；诊断不透明剂；和荧光结构部分。被运载的药物材料包括清除剂，例如螯合剂，抗原，抗体或任何能够选择性清除治疗剂或诊断剂的结构部分。
在另一个实施方案中，这里用“M”表示的被运载材料是农用材料。适用于这些缀合物的这种材料包括能够与所述树枝形大分子结合而不显著干扰所述树枝形大分子的物理完整性的体内或体外治疗、诊断或应用于植物或非哺乳动物(包括微生物)的任何材料。例如，被运载材料可以是毒素，例如，比如白喉毒素，gelonin，外毒素A，红豆毒素，modeccin，篦麻毒蛋白或它们的毒素片段；金属离子，例如碱金属和碱土金属；放射性核素，例如由锕系或镧系或其它类似过渡元素或由其它元素产生的那些，例如47Sc，67Cu，67Ga，82Rb，89Sr，88Y，90Y，99mTc，105Rh，109Pd，111In，115mIn，125I，131I，140Ba，140La，149Pm，153Sm，159Gd，166Ho，175Yb，177Lu，186Re，188Re，194Ir和199Au；信号产生剂，包括由于它的存在而导致体系产生可检测和可测定的扰动的任何物质，例如发荧光体，磷光体和辐射；信号反射剂，例如顺磁体，例如Fe，Gd或Mn；信号吸收剂，例如造影剂和电子束不透明剂，例如Fe，Gd或Mn；激素；生物应答修饰剂例如白介素，干扰素，病毒和病毒片段；杀虫剂，包括抗微生物剂，杀藻剂，arithelmetics，杀螨剂，II杀虫剂，引诱剂，驱除剂，除草剂和/或杀菌剂，比如乙酰甲胺磷，三氟羧草醚，甲草胺，莠去津，苯菌灵，灭草松，克菌丹，虫百威，氯化苦，毒死蜱，绿黄隆，氰草津，三环锡，氯氰菊酯，2，4-二氯苯氧乙酸，茅草枯，麦草畏，氯甲草甲基(diclofop methyl)，除虫脲，地乐酚，茵多杀，福美铁，吡氟禾草灵(fluazifop)，草甘膦，吡氟氯禾灵，马拉硫磷，萘草胺；二甲戊乐灵，氯菊酯，毒莠定，毒草胺，敌稗，稀禾定(sethoxydin)，双硫磷，特丁磷，氟乐灵，嗪氨灵，代森锌等等。被运载的农用材料包括清除剂，例如螯合剂，螯合金属(不论它们是否是放射性的)或任何能够选择性清除治疗剂或诊断剂的结构部分。
在另一个实施方案中，在这里用(M)表示的被运载材料是免疫增效剂。适用于这些缀合物的这种材料包括产生免疫应答的任何抗原，半抗原，有机结构部分或有机或无机化合物，它们可以与所述树枝形大分子结合，而不明显扰乱所述树枝形大分子的物理完整性。例如，运载材料可以是用于生产抗疟疾(US专利4,735,799)、霍乱(US专利4,751,064)和尿道感染(US专利4,740,585)的疫苗的合成肽，用于生产抗菌疫苗(US专利4,965,624)的细菌多糖以及用于生产预防疾病例如AIDS和肝炎的抗病毒疫苗的病毒蛋白或病毒颗粒。
这些缀合物作为免疫增效剂的载体的应用避免了与用于将大分子结构提供给辅助载体的通常已知或合成的聚合物缀合物有关的容量和结构不明确的缺点。使用这些树枝形大分子作为免疫增效剂的载体可以控制缀合物的尺寸、形状和表面组成。这些选择可以优化对生物体的抗原呈递，因此与普通助剂相比获得了具有更高选择性和更高亲和性的抗体。还可以理想地将多抗原肽或基团连接于该树枝形大分子，例如同时连接T细胞表位和B细胞表位。这种设计将获得改进的疫苗。
还可以理想地将能够引起免疫应答的杀虫剂或污染物，例如含有氨基甲酸酯、三嗪或有机磷酸酯成分的那些缀合于树枝形大分子。针对所需杀虫剂或污染物产生的抗体可以通过标准工序提纯，固定在适合的载体上，再用于后续检测环境或生物体中的所述杀虫剂或污染物。
在又一个实施方案中，适用于这些缀合物的这里用“M”表示的被运载材料包括除了农用或药物材料以外的任何材料，它们能够与这些树枝形大分子结合，而不明显扰乱所述树枝形大分子的物理完整性，例如：金属离子，例如碱金属和碱土金属；信号产生剂，包括由于它的存在而导致体系产生可检测和可测定的扰动的任何物质，例如发荧光体，磷光体和辐射；信号反射剂，例如顺磁体，例如Fe，Gd或Mn；信号吸收剂，例如造影剂和电子束不透明剂，例如Fe，Gd或Mn；信息素结构部分；芳香剂结构部分；染料结构部分等。被运载材料包括清除剂例如螯合剂或任何能够选择性清除多种试剂的结构部分。
优选地，被运载材料(M)是生物活性剂。这里使用的“生物活性”是指能够检测、鉴定、抑制、处理、催化、控制、杀灭、增强或修饰目标实体例如蛋白、糖蛋白、脂蛋白、脂质体，目标细胞，目标器官，目标生物体[例如微生物，植物或动物(包括哺乳动物例如人)]或其它目标结构部分的活性实体例如分子，原子，离子和/或其它实体。作为生物活性剂，还包括在基因治疗、分析、修饰、活化、反义、沉默、性状和序列的诊断等领域中具有广泛应用的基因材料。这些缀合物包括实现包含树枝状聚合物和基因材料的复合物的基因材料的细胞转染和生物利用，并且使该复合物可为所要转染的细胞利用。
这些缀合物可以在各种体内、活体外或体外诊断或治疗应用中使用。一些实例是治疗疾病例如癌症，自身免疫病，基因缺陷，中枢神经系统疾病，传染性疾病和心脏病，诊断用途例如放射免疫测定，电子显微术，酶联免疫吸附试验，核磁共振谱法，造影，免疫闪烁照相术，和输送杀虫剂，例如除草剂，杀真菌剂，驱除剂，引诱剂，抗微生物剂或其它毒素。还包括非基因材料，例如白介素，干扰素，肿瘤坏死因子，粒细胞集落刺激因子以及其它蛋白或任何这些蛋白的片段，抗病毒剂。
这些缀合物可以使用本领域技术人员已知的粘结剂配制为片剂。这种剂型在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990Mack Publishing Company出版，Easton，PA中有述。适合的片剂包括压缩片剂，糖衣片剂，薄膜包衣片剂，肠溶衣片剂，复压片剂，控释片剂等。还可以使用安瓿、软膏、凝胶、悬浮液、乳液、注射剂(肌内、静脉内、腹腔内)作为适合的制剂。在这些制剂中可以使用常用的药学可接受的盐、助剂、稀释剂和赋型剂。对于农用用途，这些缀合物可以用通常适合的赋型剂或农业可接受的载体或稀释剂配制，例如可乳化的浓缩物、溶液和悬浮液。
关于以下实施例，以下描述用于进行各种试验的各种设备和方法。
设备和方法
尺寸排阻色谱法(SEC)
将Sephadex提纯的树枝形大分子的甲醇溶液蒸发，用在SEC实验中使用的流动相重新构成(1mg/mL浓缩物)。所有样品新鲜制备，立即用于SEC。
通过尺寸排阻色谱法(SEC)定量分析树枝形大分子。SEC系统(Waters 1515)以等浓度模式操作，具有折射指数检测器(Waters2400)和Waters 717Plus自动取样器。在室温下对两根连续排列的TSK凝胶柱(Supelco)G3000PW和G2500PW(粒径10μm，30cm×7.5mm)进行分析。以1ml/min的流速泵送醋酸盐缓冲液(0.5M)的流动相。发现树枝形大分子的洗脱体积为11-16ml，根据树枝形大分子的代数。
薄层色谱法(TLC)
使用薄层色谱法来监控化学反应的进程。将1滴物质，通常在有机溶剂中的0.05-0.4M溶液，加入到硅胶板上，放入到溶剂室内，使之显影通常10-15分钟。在洗脱溶剂之后，通常将TLC板干燥，然后染色(如下所述)。因为硅胶是极性聚合物载体，低极性分子将在板上进一步向上行进。使用“Rf”值来鉴定物质在TLC板上行进了多远。改变溶剂条件随后改变了Rf值。该Rf通过产物行进的长度与溶剂行进的长度的比率来测定。
材料：所使用的TLC板是(1)“薄层色谱板-Whatman”PK6F硅胶玻璃背衬，尺寸20×20cm，层厚度：1000μm，分类号：4861:840或(2)“薄层色谱板塑料片材-EM Science”氧化铝(Alumna)背衬，尺寸20×20cm，层厚度200μm，分类号：5547-7。
染色条件是：(1)茚三酮：用1.5g的茚三酮、5mL的乙酸和500mL的95％乙醇制备溶液。将板浸没在茚三酮溶液中，干燥，用空气加热枪加热，直到发生颜色改变(粉红色或紫色点表示胺的存在)。(2)碘室：将2-3g的I2投入到封闭容器。将TLC板投入到该室内并保持15分钟，产品点将被染成棕色。(3)KMnO4染色：用1.5g的KMnO4，10g的K2CO3，2.5mL的5％NaOH和150mL的H2O制备溶液。将TLC板浸没在KMnO4溶液中，产品点变成黄色。(4)紫外线检查：使用紫外线(UV)灯来照亮产品点。同时使用短波(254nm)和长波(365nm)来进行产品鉴定。
MALDI TOF质谱
用具有脉冲离子萃取(Pulsed Ion Extraction)的BrukerAutoflex LRF MALDI-TOF质谱仪获取质谱。使用19kV采样电压和20kV反射器电压以反射器模式获取低于20kDa的质量范围。使用聚氧化乙烯来校准。使用20kV采样电压以线性模式获取更高的质量范围。更高的质量范围用牛血清白蛋白校准。
通常，通过将1μL等份的分析物的5mg/mL溶液与10μL的基质溶液合并来制备样品。除非另有规定，基质溶液是在3∶7乙腈∶水中的10mg/mL的2，5-二羟基苯甲酸。将等份(2μL)的样品/基质溶液点在目标板上，在室温下风干。
渗析分离
在典型渗析实验中，通过具有保留产品但滤除杂质的适当孔径的渗析膜将大约500mg的产品渗析。用两种变化的渗析液在水中渗析大约21小时。用旋转蒸发仪从保留物中蒸发掉水，产品在高真空下干燥，获得固体。
Sephadex分离
将大约640mg的产品溶解在2mL甲醇中，用Sephadex LH-20在甲醇(v/v 105mL)中提纯。在用足够溶剂洗脱以获得产品带后，按大约4mL等份收集级分。使用TLC(溶于CH3OH中的50％NH4OH)来鉴定含有类似产品混合物的级分。将类似级分混合，蒸发掉溶剂，获得固体产品。
NMR
样品制备：向50-100mg的干燥样品添加800-900μL的氘化溶剂中以便溶解。典型溶剂是CDCl3，CD3OD，DMSO和丙酮-d6。将溶解样品转移到NMR管中，在管内达到～5.5cm的高度。
设备：(1)用具有自动化三重共振宽带(ATB)探头H/X(其中X可由15N调至31P)的300MHz双通道Varian Mercury Plus核磁共振波谱仪系统和获取300MHz NMR数据。用具有Solaris 9操作系统的Sun Blade 150计算机进行数据采集。所使用的软件是VNMR v6.1C。(2)用采用可变换的探头H/X(X可由15N调至31P)的500MHz三通道Varian Inova 500MHz核磁共振波谱仪系统获取500MHz NMR数据。用具有Solaris 9操作系统的Sun Blade 150计算机进行数据采集。所使用的软件是VNMR v6.1C。
动力显微镜检查
所有图像采用多用途大型扫描仪和MAC模式Tips[MAClevers II型，厚度：3μm，长度：225μm，宽度：28μm，共振频率：大约45KHz和力常数：大约2.8N/m(Molecular Imaging，USA)]，用PicoSPMLEAFM(Molecular Imaging，US)在去离子水中以轻叩模式获得。通常，使用3行/秒扫描速度来扫描不同区域，自由状态下的悬臂振荡幅度的设定值为0.90。为了避免薄气隙的流体动力效应，以小的尖-样品距离仔细测定共振。
溶解度
通式(I)的树枝形大分子通常是白色或浅黄色固体，与PAMAM树枝形大分子相反，后者是凝胶样固体。这些树枝形大分子往往保持干燥，不象PAMAM树枝形大分子那样容易吸收水。目前，这些树枝形大分子以固体形式或作为甲醇溶液储存。发现在这两种储存方法之间没有差别。这些树枝形大分子在水中溶解比PAMAM树枝形大分子更快和更容易。PAMAM树枝形大分子可全部溶于水，但由于该系列材料的凝胶样状态，通常更难溶解到水中。通式(I)的这些树枝形大分子几乎立即溶解到水中，并且还发现可溶于许多有机溶剂中，包括、但不限于以下溶剂：甲醇，乙醇，异丙醇，二甲氧基乙烷，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲氧基丙醇，甲基异丁基酮和二甲亚砜。
热重分析(TGA)
用Universal V3.9A TA仪器获得热重分析数据。温度扫描范围是20-520℃，升温速率为10℃/分钟。样品量一般是大约10mg的固体产品。
凝胶电泳
将在溶剂中储存的树枝形大分子在真空下干燥，然后用水溶解或稀释至大约100mg/4mL水的浓度。该水溶液用干冰冷冻，该样品用冷冻干燥机(冻干仪)(LABCONCO Corp.，型号是Free Zone 4.5升，冷冻干燥系统77510)在大约-47℃和60×10-3毫巴下干燥。冻干的树枝形大分子(1-2mg)用水稀释至1mg/mL的浓度。以10％v/v浓度将示踪染料加入到每一种树枝形大分子样品中，包括(1)亚甲蓝染料(1％w/v)作为碱性化合物，(2)溴酚蓝染料(0.1％w/v)作为酸性化合物，(3)具有0.1％SDS的溴酚蓝染料(0.1％w/v)作为中性化合物。
预制的4-20％梯度凝胶从ISC BioExpress购买。凝胶尺寸为100mm(W)×80mm(H)×1mm(厚度)，在盒内形成10个预编号的样品孔。样品孔的体积是50μL。非市场上购买的凝胶使用30％丙烯酰胺(3.33mL)，4×TBE缓冲液(2.5mL)，水(4.17mL)，10％APS(100μL)，TEMED(3.5μL)作为10％均匀凝胶制备。用于凝胶电泳的TBE缓冲液使用三(羟甲基)氨基甲烷(43.2g)，硼酸(22.08g)，EDTA二钠(3.68g)在1L水中制备，形成pH8.3的溶液。该缓冲液在使用前稀释4倍。
电泳使用PowerPac 300 165-5050电源和BIO-RAD Mini Protean3电泳槽进行。凝胶在组装之前用去离子水冲洗。将缓冲液装载到内室，以覆盖外室的金属丝，除去气泡。将所制备的树枝形大分子/染料混合物(各5μL)装载到单独的样品孔内，进行电泳实验。具有胺表面的树枝形大分子用戊二醛溶液固定大约1小时，然后用CoomassieBlue R-250染色大约1小时。然后使用冰醋酸溶液将凝胶脱色大约1小时。使用hp Scanjet 5470C扫描仪记录图像。
红外光谱方法
红外光谱数据用Nicolet傅里叶变换红外分光计，Model G SeriesOmnic，System 20 DXB，序号ADU9700220获得。产品使用盐板(saltplates)纯化。
以下进一步通过实施例来进一步阐释本发明。这些实施例仅仅是本发明的示例。标有字母的实施例是起始原料的合成；数字编号的实施例是本发明的那些实施例；罗马数字编号的实施例是对比例。
起始原料
用作起始原料的三缩水甘油醚可以从Aldrich获得，但它们具有大约70％的低纯度。四缩水甘油醚的合成和/或提纯基于使用表氯醇、KOH和DMSO的在“ Synthesis”1993，第487页中的工序。
实施例A：由季戊四醇和表氯醇(EPI)制备季戊四醇四缩水甘油醚
[(C)＝PETGE]
向设有大的搅拌棒的100mL圆底烧瓶内添加4.1g的季戊四醇(30.1mmol，120mmol OH)(Aldrich)以及30mL的DMSO(15.85g)与KOH(13.47g)的混合物(240mmol，2当量/OH)。用60-90分钟向在室温下在水浴中的该快速搅拌的混合物滴加(大约1滴/10-15秒)表氯醇(34g，367mmol，3当量/OH)(Aldrich)。每隔10分钟监控温度，以便保持温度低于35℃。在另一小时后，放热平息，将该混合物加热到35℃，并保持5-6小时。使用甲苯-丙酮(7∶3)通过TLC监控该反应。由KMnO4染色观察斑点。将等份试样加入到醚-盐水混合物中，以除去DMSO，醚层用Na2SO4干燥。在添加结束后，该反应混合物的TLC显示了5个点，然后在7小时后显示2个点。该混合物用粗孔玻璃漏斗过滤，用60mL二乙醚洗涤两次。过滤的液体与150mL二乙醚混合，再与洗液合并。该醚层用80mL盐水洗涤。该盐水层用另外150mL二乙醚洗涤。合并的醚层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，获得12g的粗物料。将该粗物料溶于9∶1甲苯-丙酮混合物中，再加入到相同溶剂中的140g硅胶(60，230-400目)中。前两个级分是200mL，各自含有非常高的Rf的材料(TLC)。接下来的30个级分是50mL，在级分7-10中，各自具有纯产物。收集产物级分，抽空，获得4.0g(37％收率，10.85g理论)；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.593(dd，J＝6.5Hz，4H)，2.773(t，J＝6.5Hz)，2.922(m，4H)，3.10(m，4H)，3.37(ddd，J＝7.0，3.7，1.5Hz，4H)，3.475(d，J＝12Hz，4H)，3.515(d，J＝12Hz，4H)，3.70(dd，J＝12和7.0Hz，4H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ44.17，45.75，50.822，69.93，72.013，72.036，72.055，72.078；和
MALDI-TOF：计算值360.47；实测值360amu。
实施例B：由季戊四醇和表氯醇(EPI)制备季戊四醇四缩水甘油醚
[(C)＝PETGE]
该方法根据Mitsuo等人，Synthesis，487(1993)进行，并在以下通过反应路线A示出：
Figure A20058001256200551
反应路线A
将季戊四醇I(13.6g，400mmol，OH mmol)和DMSO(100mL)投入到1L三颈圆底烧瓶内，然后一次性添加52.7g KOH(800mmol，2当量/OH)。用机械搅拌器强烈搅拌该反应混合物，用冰浴冷却到15-20℃。在150分钟的过程中在压力平衡漏斗中滴加表氯醇II(110.4g或93.55mL，1.2mol，3当量/OH)。在表氯醇的添加过程中，温度保持在15-20℃。反应混合物的颜色由无色变为浅黄色。在添加结束后，将反应混合物加热到室温，继续搅拌过夜。通过TLC监控反应的进程。在3小时后，TLC显示了季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)III和季戊四醇三缩水甘油醚IV的色谱斑点。通过继续反应，预计三缩水甘油醚IV被转化为产物III；然而，发现了III的一些二聚，这形成了产物V。
用Büchner漏斗过滤反应混合物，固体用二氯甲烷(100mL)(DCM)洗涤。用旋转蒸发仪去除挥发性级分DCM。粗反应混合物用饱和盐水(2×100mL)处理，再用二乙醚(2×100mL)萃取。合并的醚层用Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，获得深黄色/浅棕色液体。将粗产物分为两个等份，用硅胶柱层析。将硅胶(300g)装载到柱子(10”高度×2.2”宽度)中。在用500ml溶剂洗脱后，收集了40mL级分。起先的级分是表氯醇，随后是PETGE(III)(Rf＝0.62)，然后是二聚体(V)(Rf＝0.44)，最后是三缩水甘油醚(IV)(Rf＝0.33)。分离的纯PETGE收率是45-60％(一些量被其它副产物污染)。光谱分析与III的报告数据一致，对于产品IV和V的分析也是令人满意的。
实施例C：由PETGE制备四(环硫化物)：制备环硫化物支化单元
[(C)＝四环硫丙烷(tetrathiorane)；(TF)＝环硫丙烷]
在用烘箱干燥过的100mL单颈圆底烧瓶内装入PETGE 1(1.8g，5mmol)，再添加干燥乙腈(40mL)。将硫脲(3.04g，40mmol)一齐加入到以上反应混合物中，随后添加LiBF4(0.372g)。在该烧瓶上安装回流冷凝器，并在60℃下加热。在加热5小时后，TLC显示了痕量的PETGE 1和在上部的两种其它新色谱斑。继续在氮气氛围下加热过夜。该反应混合物然后用50mL水淬灭，再用CHCl3(3×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，再用旋转蒸发仪浓缩，获得液体。粗反应混合物通过硅胶柱层析和用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿(1∶2∶2)洗脱来提纯，获得了0.610g(29％收率)的无色液体状的纯(四环硫化物)。(四环硫化物不溶于甲醇，但可溶于氯仿。)它的谱如下所示：
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ2.17(dd，J＝1.20 & 5.40Hz，4H)，2.50(d，J＝6.00Hz，4H)，3.05(五重峰，J＝6.00Hz，4H)，3.43-3.50(m，14H)，3.56(五重峰，J＝6.00Hz，4H)；和
13C NMR：(75MHz，CDCl3)：δ23.90，32.56，45.99，69.67，76.85；和
MALDI-TOF：C17H28O4S4；计算值424，实测值447(M+Na)amu。
以下反应路线B示出了该反应：
实施例1：迈克尔加成反应
A.用哌嗪将三丙烯酸酯封端来形成三胺官能化核
[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加13g的无水哌嗪(151mmol，5当量/丙烯酸酯)(Aldrich)和45g甲醇。将该混合物混合均匀，在氮气氛围下冷却到4℃。使用滴液漏斗经大约10分钟向该搅拌混合物添加溶于20g甲醇中的3g的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(10.12mmol，30.4mmol丙烯酸酯)(TMPTA)(Aldrich)。将该混合物在4℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌1小时。用旋转蒸发仪从该混合物中蒸发出挥发物。将所得残留物溶于氯仿中，再用水萃取(4×20mL)。TLC(溶于甲醇的5％NH4OH)显示哌嗪完全去除。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉挥发物，获得3.2g(60％收率)的粘稠无色固体状所需产物；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.89(qt，3H，CH3)，1.49(t，2H，CH2)，2.42(bs，12H，CH2)，2.52(t，6H，CH2)，2.66(t，6H，CH2)，2.86(t，12H，CH2)，4.05(s，6H，CH2)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：7.49，22.77，32.16，40.91，45.93，54.03，54.93，63.57，63.57，172.04；和
MALDI-TOF：计算值554.4，实测值556amu。
以上反应进一步用以下反应路线1来图示：
Figure A20058001256200581
                    反应路线1
B.丙烯酸酯支化单元试剂在实施例1A获得的三官能化哌嗪核上的加成：聚(酯胺)树枝形大分子，G＝1
[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(TF)＝丙烯酸酯]
向含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加6.4g的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(21.7mmol，2当量/NH)(Aldrich)和5g的甲醇。经大约5分钟向冷却到4℃的该混合物添加溶于2g甲醇中的2.0g的三羟甲基丙烷三(3-哌嗪基丙酸酯)(3.6mmol，10.8mmol NH)(由实施例1A制备)。将该混合物在25℃下避光搅拌20小时。该混合物用己烷(3×30mL)萃取，用旋转蒸发仪去除所得甲醇层中的挥发物。抽空到高真空30分钟，获得4.9g的产物。
产品的(TF)具有在表面上的六个丙烯酸酯；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.42，7.47，23.11，23.25，32.27，32.32，40.92，50.59，52.76，53.44，64.14，127.97，128.01，131.31，165.79，165.80，171.96，172.04
MALDI-TOF：计算值1442；实测值1443amu。
C.由实施例1B获得的G＝1丙烯酸酯表面用哌嗪封端：
聚(酯胺)树枝形大分子，G＝1
[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加8.8g的哌嗪(102mmol，5当量/丙烯酸酯)(Aldrich)和38g甲醇。向冷却到4℃的该混合物添加溶于10g甲醇中的4.9g的聚(酯胺)树枝形大分子，G＝1，丙烯酸酯表面(3.4mmol，21mmol丙烯酸酯)(由实施例1B制备)。将该混合物在4℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去该混合物的挥发物。在高真空下，用球管-球管(bulb-to-bulb)蒸馏装置蒸馏出所得粗混合物中的哌嗪，获得5.5g的所需材料。1g的该材料用1K再生纤维素膜在甲醇中渗析，四次更换渗析液，在排空挥发物之后，获得了400mg的产物。13C和1H NMR谱法显示，该产物是所需的产品。
该材料的PAGE显示了对应于G＝1三表面PAMAM树枝形大分子的紧密带；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.89(bt，12H)，1.47(bqt，8H)，2.3-2.6(bm，72H)，2.65(t，J＝7Hz，24H)，2.86(t，J＝7Hz，24H)，4.04(s，24H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ7.41，7.42，22.54，22.78，32.25，32.33，40.85，40.91，45.92，52.65，52.82，53.45，54.09，54.14，54.19，63.60，64.16，171.99，172.08，172.40，172.50，172.88。
以下反应路线2示出了以上反应的该步骤：
反应路线2
D.三官能化丙烯酸酯支化单元在实施例1C获得的哌嗪树枝形大分子上的加成：聚(酯胺)树枝形大分子，G＝2
[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(EX2)＝哌嗪；(BR2)＝TMPTA；(TF)＝丙烯酸酯]
向设有包裹了铝箔的搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加3.64g的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(12.3mmol，4当量/NH)(Aldrich)和8mL的甲醇。经大约5分钟向该搅拌混合物添加溶于6mL甲醇的1.0g聚(酯胺)树枝形大分子，G＝1，三羟甲基丙烷核，哌嗪表面(5.1×10-4mol，3.1mmol NH)(实施例1C制备)。将该混合物在25℃下搅拌24小时。该混合物用3×30mL己烷萃取。用10分钟将甲醇层加入到冷却到4℃的3.0g哌嗪(34.8mmol，大约6当量/丙烯酸酯)在10g甲醇中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌大约2小时。该混合物用甲醇稀释至大约5％w/w固体，用1K再生纤维素膜在甲醇中渗析36小时，5次更换渗析液。从保留物中除去挥发物，获得900mg(47％收率)的所需产物。该材料的TLC(溶于甲醇的10％NH4OH)显示仅一个色谱斑，没有低分子量材料存在；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.82-0.94(m，30H)，1.34(q，2H)，1.38(q，6H)，1.49(bq，12H)，2.42(m，84H)，2.51(t，J＝7Hz，60H)，2.65(t，J＝7Hz，60H)，2.86(bs，84H)，4.05(bs，60H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ7.36，7.44，22.40，22.71，31.97，32.11，32.18，32.30，32.38，40.81，40.87，40.92，45.73，45.84，52.63，52.70，52.74，53.40，54.05，54.10，63.50，64.06，64.47，171.88，171.95，172.03。
实施例2：使用环氧化物开环反应的加成
A.用哌嗪封端三环氧化物以获得三胺官能化核：三羟甲基丙烷三(2-羟丙基-3-哌嗪)
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加17g的无水哌嗪(198mmol，5当量/环氧基)(Aldrich)和50g甲醇。将该混合物混合均匀。经大约5分钟向该混合物添加溶于20g甲醇中的4.0g三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(13.2mmol，40mmol环氧基)。将该混合物在氮气下在50℃下加热20小时。该粗混合物的TLC(5％NH4OH/MeOH)和用KMnO4显影表明不存在环氧化物。用旋转蒸发仪蒸馏掉该混合物中的挥发物。用球管-球管蒸馏装置在高真空下蒸馏出所得残留物中的哌嗪，在140℃下加热30分钟。该粗混合物的TLC(5％NH4OH/MeOH)显示残留哌嗪保留在该混合物中。将该残留物溶于20g甲醇中，再与60g甲苯混合。该均匀混合物用旋转蒸发仪蒸馏以除去共沸物哌嗪。该工序重复三次，以获得根据TLC无哌嗪的产品。在25℃下高真空抽空过夜，获得6.8g(92％收率)的所需产物；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(qt，J＝7.5Hz，2H)，2.3-2.5(bm，12H)，2.7-3.0(bm，12H)，3.3-3.5(m，5H)，3.88(m，6H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ7.71，23.14，43.40，46.03，54.61，61.48，66.35，71.96，73.14，和
MALDI-TOF：计算值560.4，实测值560amu。
以下反应路线3示出了以上反应：
Figure A20058001256200621
                    反应路线3
B.三官能化环氧化物支化单元在三官能化哌嗪核上的加成，G＝1
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF)＝OH]
向含有搅拌棒的100mL圆底烧瓶内添加4.4g的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(14.6mmol，3.9当量/NH)(Aldrich)和20mL甲醇。向该混合物添加溶于10mL甲醇中的700mg的三羟甲基丙烷三(2-羟丙基-3-哌嗪)(1.25mmol，3.75mmol NH)(由实施例2A制备)。将该混合物在氮气笼罩下在50℃加热3天。用旋转蒸发仪在高真空下除去挥发物，获得6.3g的粗材料。用Sephadex LH-20在甲醇中提纯600mg的等份试样。收集级分1-14，除去挥发物，获得220mg(92％收率)的产物。用13C和1H NMR谱法分析显示，该产物是环氧环被甲醇打开的所需产品。该材料的PAGE显示了对应于G＝1，EDA核，TRIS PAMAM树枝形大分子(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)的紧密带；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.84(bs，12H)，1.38(bs，8H)，2.3-2.9(m，12H)，3.37(s，18H)，3.4-3.7(bm，48H)，3.93(bs，18H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ8.13，23.95，44.62，54.12，59.49，61.23，62.28，65.83，68.20，68.94，70.49，71.89，72.68，73.88，75.15，75.40，80.20。
C.三官能化环氧化物支化单元在哌嗪封端的三官能化哌嗪核上的加成，G＝1
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加873mg的三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(2.9mmol，3当量/环氧基)和5g甲醇。将该混合物混合均匀，冷却到4℃。经5分钟向该混合物添加溶于3g甲醇中的180mg的三羟甲基丙烷三(2-羟丙基-3-哌嗪)(3.2×10-4mol，9.64×10-4mol NH)(由实施例2B制备)。在25℃下1小时后的该反应混合物的TLC(30％NH4OH/MeOH)显示了从基线到Rf大约0.6的线条与在Rf＝0.9的过量环氧化物。该混合物的TLC显示没有起始胺保留(无基线斑点)和在Rf0.9处的几个(couple)色谱斑。在25℃下8小时后，用10分钟将该反应混合物加入到溶于28g甲醇中的14.5g的哌嗪(168mmol，20当量/环氧基)中。将该混合物在25℃下搅拌24小时。用旋转蒸发仪去除挥发物，获得白色固体。通过在高真空和160℃下球管-球管蒸馏30分钟来除去哌嗪，获得透明无色材料，重2.2g。该材料作为在MeOH中的5％w/w溶液用1K再生纤维素膜渗析24小时，更换三次MeOH(4L每次)，在抽空后获得508mg(80％收率)的所需产品。该材料的PAGE显示了对应于G＝1，EDA核，TRIS PAMAM树枝形大分子(DendriticNanotechnologies，Inc.)的紧密带；和
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7Hz，12H)，1.41(q，J＝7Hz，8H)，2.34(m，60H)，2.84(m，12H)，3.34(bs，12H)，3.36(bs，6H)，3.37(bs，6H)，3.89(bs，12H)；和
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ8.04，8.07，23.91，44.59，46.21，49.82，54.61，55.49，62.66，63.28，68.49，68.67，72.68，75.43。
以下反应路线4示出了以上反应：
                    反应路线4
D.三官能化环氧化物在G＝1，哌嗪表面树枝形大分子上的加成和用哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝2
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝TMPTGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加2.3g的三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(7.6mmol，10当量/NH)和12g的甲醇。经5分钟向冷却到4℃的该搅拌混合物添加溶于3g甲醇中的250mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(1.26×10-4mol，7.5×10-4mol NH)(由实施例2C制备)。将该混合物在密封容器中在氮气氛围和25℃下搅拌24小时。经10分钟将该混合物加入到10g哌嗪(116mmol，5当量/环氧基)在30g甲醇中的混合物中。将该混合物在25℃下搅拌18小时。用旋转蒸发仪除去该混合物的挥发物，获得白色固体。用球管-球管蒸馏在高真空和140℃下1小时来除去哌嗪，获得6g的透明无色粘稠材料。将该材料溶于100g甲醇中，用1K再生纤维素膜在4L甲醇中渗析24小时，2次更换渗析液，这样获得了1.4g的产物。TLC(NH4OH/MeOH)显示存在一些低分子量材料。在相同条件下进一步渗析另外24小时，获得了360mg(59％收率)的产物，TLC显示没有任何低分子量杂质。
1H NMR(500Mz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.0Hz，12H)，1.41(q，J＝7.0Hz，8H)，2.32-2.45(m，H)，2.5(bs，H)，2.60(bs，H)，2.84(t，J＝7.0Hz，H)，3.33-3.35(bs，H)，3.64(b8，H)，3.37(bs，H)，3.89(m，H)；和
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ8.04，8.07，23.91，44.59，46.21，54.61，55.49，62.66，63.28，68.49，68.67，72.68，75.43。
实施例3：其它开环反应和封端
A.使用氨基二醇支化单元试剂的开环：羟基表面树枝形大分子(G＝1)，得自三羟甲基丙烷三缩水甘油醚和二乙醇胺
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]
将均未进一步提纯的二乙醇胺II(7.82g，74.47mmol)(Aldrich)和干燥甲醇(120mL)(Aldrich)投入到烘箱干燥的250mL单颈圆底烧瓶内。该烧瓶装有搅拌棒和隔膜。将三羟甲基丙烷三缩水甘油醚I(5g，16.55mmol)溶解于干燥甲醇(40mL)，再在室温下通过压力平衡漏斗用1小时滴加到以上搅拌溶液中。用回流冷凝器替换该漏斗，在氮气氛围下在60℃加热60小时。
用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂，这获得了无色透明液体。将整个反应混合物转移到100mL单颈圆底烧瓶内。在减压和180-190℃下通过Kugelrohr蒸馏装置分离过量的二乙醇胺(II)。(该蒸馏过程花费大约45分钟。)馏出的二乙醇胺重3.11g，未馏出的材料III重9.76g(95.53％收率)，呈透明的粘稠液体。
馏出材料的分析数据(1H和13C)显示了二乙醇胺的信号。未馏出材料在CD3OD溶剂中的13C NMR显示了六羟基表面树枝形大分子(G＝1)III的9个信号，在这些级分的任何一个中均没有发现污染。化合物III在0℃的甲醇中储存。化合物(III)的波谱如下所示：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ0.87(t，J＝7.50Hz，3H，CH3)，1.43(q，CH2，J＝7.20Hz，2H)，2.52-2.79(m，18H)，3.32(s，3H，3×OH)，3.50(s，6H)，3.40(d，J＝5.10Hz，6H)，3.54-3.67(m，12H)，3.93(六重峰，J＝5.10Hz，3H)，4.85(s，6H，6×OH)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ6.93，22.76，43.43，57.42，58.51，59.47，68.32，71.56，73.72；and
IR(纯)：λmax3354，2939，2817，1454，1408，1367，1321，1280，1111，1081，1070，871，778cm-1；和
MALDI-TOF MS：C27H59N3O12的计算值：617和实测值641(M+Na)amu。
以下反应路线5示出了该反应：
                    反应路线5
B.使用氨基二酯支化单元试剂的开环；酯表面树枝形大分子，G＝1，得自三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(TMPTGE)和亚氨基二乙酸二乙酯
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙基酯]
将亚氨基二乙酸二乙酯II(14.07g，74.47mmol)(Aldrich)和干燥甲醇(120mL)(Aldrich)投入到烘箱干燥的250mL单颈圆底烧瓶内。该烧瓶装有搅拌棒和隔膜。将三羟甲基丙烷三缩水甘油醚I(5g，16.55mmol)溶于40mL干燥甲醇中，然后在室温下通过压力平衡漏斗用1小时滴加到以上搅拌溶液中。用回流冷凝器替换该漏斗，将该烧瓶在氮气氛围下在60℃加热60小时。
用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂，这获得了无色透明液体。将整个反应混合物转移到100mL单颈圆底烧瓶内。在减压和150-160℃下通过Kugelrohr蒸馏来馏出过量的亚氨基二乙酸二乙酯(II)。(该蒸馏过程花费大约45分钟。)馏出的亚氨基二乙酸二乙酯重4.71g，未馏出的材料III重12.59g(87.55％收率)，呈浅黄色的粘稠液体。化合物III在0℃的乙醇中储存。
馏出材料的1H和13C NMR与亚氨基二乙酸二乙酯(II)一致。未馏出材料在CD3OD溶剂中的1H和13C NMR显示了一些特性。13C NMR显示了在168.67，170.25和172.31ppm处的三个酯羰基碳和在脂族区域的19个信号。化合物(III)的波谱如下所示：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ4.65(六重峰，J＝4.20Hz，3H)，4.16(m，12H)，3.59(s，12H)，3.36(s，6H)，3.30(s，6H)，3.05(dd，J＝3.60Hz，3H)，2.95(dd，J＝3.90Hz，2H)，2.81(dt，J＝1.80Hz & 9.90Hz，3H)，2.67(dd，J＝8.40 & 8.10Hz，2H)，1.37(q，J＝7.50Hz，2H)，1.26(t，J＝7.20Hz，6H，2×CH3)，1.25(J＝7.20Hz，12H，6×CH3)，0.85(t，J＝7.50Hz，3H，CH3)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ6.81，13.36，13.40，22.66，43.48，49.85，53.62，55.76，56.21，58.00，60.55，60.68，68.72，71.17，71.33，71.50，73.40，78.43，78.48，168.67，170.25，172.31；和
IR(纯)：λmax2980，2934，2904，2868，1741，1460，1408，1378，1342，1250，1198，1111，1065，1024，983，927，860，784cm-1；和
MALDI-TOF MS：C39H71N3O18的计算值：869和实测值893(M+Na)和847，801，779，775amu。(该谱显示了消除OC2H5基团的典型碎裂过程图形。)
以下反应路线6示出了该反应：
Figure A20058001256200681
                    反应路线6
C.酯表面G＝1用开环支化单元反应的酰胺化：六胺表面的合成，G＝1，树枝形大分子
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]
酯表面树枝形大分子III-g(G＝1)(由实施例3B制备)用乙二胺(200mol当量/酯)处理，获得六胺表面树枝形大分子(G＝1)V。该反应在标准条件下进行。在常规后处理后，收集粗样品分析数据，结果发现它与结构一致。样品用红外分析显示不存在酯羰基(C＝O)，但存在酰胺(C＝O)官能团。MALDI-TOF：MS显示了预计分子离子的纯净峰。1H和13C NMR也与胺表面树枝形大分子V的结构一致。该产物具有在羟基结构部分中的(IF)。
将乙二胺(180mL，77％甲醇溶液，200mol当量/酯)加入到500mL单颈圆底烧瓶内。该烧瓶用N2吹扫，安装搅拌棒、压力平衡漏斗，再用冰浴冷却到0℃。经20分钟添加六乙基酯表面树枝形大分子III(0.869g，1mmol，在10mL甲醇中)。取走压力平衡漏斗，用隔膜封闭该圆底烧瓶，在4℃下储存40小时。将该烧瓶加热到室温，用旋转蒸发仪除去过量的乙二胺和甲醇，获得无色的透明液体，六氨基表面(G＝1)；树枝形大分子V，它进一步在高真空下干燥。通过在甲醇和甲苯中共沸蒸馏来分离残留EDA，这获得了0.95g产物(＞99％收率)。树枝形大分子V的波谱如下所示：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.8-0.9(t，J＝Hz，3H)，1.30-1.42(q，J＝Hz，2H)，1.94(s，3H，3OH)，2.64-2.80(m，24H)，3.26-3.40(m，30H)，3.82(m，3H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ6.70，6.95，21.42，40.77，40.81，41.70，41.94，43.41，43.71，59.41，59.59，68.05，71.58，73.79，172.86；和
IR(纯)：νmax 3290，3068，2930，2863，1659，1542，1437，1360，1292，1110，919，603cm-1。
MALDI-TOF MS：C39H83N15O12的计算值954；实测值977(M+Na)amu。
以下反应路线7图示了该反应：
Figure A20058001256200691
                    反应路线7
实施例4：使用三(羟甲基胺)(TRIS)支化单元试剂的开环：羟基表面树枝形大分子，G＝1，得自TMPTGE和TRIS
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝TRIS；(TF)＝OH]
将TMPTGE(I)(2.66g，8.8mmol)和甲醇(50mL)投入到烘箱干燥的100mL单颈圆底烧瓶内。给该烧瓶装配搅拌棒和塞子。在室温下，将TRIS(II)(4.79g，39.6mmol)(Fisher Scientific Company)一齐加入到以上搅拌反应混合物中。在该烧瓶上安装回流冷凝器，并且在氮气氛围下在60℃加热60小时。在加热大约15分钟后TRIS完全溶解。
将该反应混合物冷却到室温，再转移到500mL Erlenmeyer烧瓶内，然后添加120mL的氯仿。将己烷(300mL)缓慢加入到以上混合物中，用刮刀持续搅拌。在添加己烷的同时，发现白色沉淀形成。将该混合物再次彻底混合，在室温下静置过夜。看见固体作为薄片存在于烧瓶的壁和底部。将该溶液轻轻混合，以便分离该固体。用Buchner漏斗过滤该溶液，分离出该固体，称重，1.7g。在烧瓶的底部，留有无色膏状物，即使在分离该固体之后。该膏状物重5.2g(1H和13C NMR显示了树枝形大分子-III与痕量的TRIS的信号)。蒸发该溶液，获得1.14g的吸湿性固体，树枝形大分子-III为主要组分。
将以上膏状物(5.2g)溶于5mL甲醇中，装载到Sephadex LH-20柱子上。该烧瓶用2×2ml甲醇冲洗，洗液装载到该柱子中。在用600mL甲醇洗脱后，收集15mL等份的多个级分。树枝形大分子存在于级分18-47中，TRIS存在于级分48-58中。根据在20-30分钟后在管的顶部形成固体可以容易地鉴定TRIS。将级分18-47混合，用旋转蒸发仪在减压下蒸发溶剂，获得了4.202g(71.82％)的吸湿性固体，(G＝1)树枝形大分子-III。从级分48-58中蒸发溶剂，获得了0.592g的无色固体状的TRIS II。
谱分析(1H和13C)显示，没有污染，产物是纯的分离化合物。它们的波谱数据与结构一致。一些量的树枝形大分子-III仍然含有TRIS。该样品的分析显示，主要组分是显示了以下波谱的树枝形大分子-III：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.20Hz，3H)，1.42(q，J＝6.90Hz，2H)，2.64(dd，J＝7.80 & 8.10Hz，3H)，2.78(dd，J＝3.60 & 3.60Hz，3H)，3.34(s，6H)，3.35(s，6H)，3.41(d，5.10Hz，6H)，3.48(s，1H，OH)，3.50(s，1H，OH)，3.53(d，J＝3.00Hz，12H)，3.58(s，1H，OH)，3.67(bt，J＝3.00Hz3H，3×NH)，3.79(六重峰，J＝3.60Hz，3H)，4.81(s，9H，9×OH)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ6.91，22.72，43.41，44.34，59.83，61.49，70.07，71.57，74.27；和
IR(纯)：νmax 3354，2919，2873，1460，1424，1408，1367，1296，1234，1106，1029，866，773cm-1。
MALDI-TOF MS：C27H59N3O15的计算值：665和实测值689(M+Na)amu。
以下反应路线8图示了该反应：
Figure A20058001256200711
                    反应路线8
实施例5：使用吗啉的开环：可供选择的仲胺
[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝吗啉；(TF)＝环醚]
在室温下，向1.044g的吗啉II-d(12mmol)在8mL干燥甲醇中的搅拌溶液一齐添加溶于2mL干燥甲醇中的0.604g三羟甲基丙烷三缩水甘油醚I(2mmol)。通过TLC监控反应的进程。在搅拌3小时后，TLC显示TMPTGE完全消耗。继续在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂，在高真空下干燥，以除去过量吗啉，获得无色透明液体。用硅胶柱层析法，通过增加氯仿中的甲醇量(5-10％MeOH/CHCl3)，提纯该粗反应混合物(8.5”高度×1.25”宽度)。IIId+IVd的收率为25％，800mg，它含有产物IIId和IVd以及一些未分辨的材料(71％收率)。总收率是96％。IIId+IVd(两种化合物的混合物)＝221mg，III-d(纯级分)＝66mg。
IIId的波谱是：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.81(t，J＝7.50Hz，3H)，1.36(q，J＝7.50Hz，2H)，2.32-2.43(m，12H)，2.52-2.59(五重峰，J＝4.50Hz，6H)，3.28-3.47(m，12H)，3.52(s，3H，OH)，3.64-3.71(m，12H)，3.87(五重峰，J＝4.50Hz，3H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ7.91，23.39，43.61，54.10，61.54，66.41，67.09，72.22，74.02；和
MALDI-TOF：C27H53N3O9的计算值563，实测值587(M+Na)amu。
IV-d的波谱是：
MALDI-TOF：C23H44N2O8的计算值476，实测值500(M+Na)amu(级分-II)。
反应路线9示出了该反应：
Figure A20058001256200721
                    反应路线9
实施例6：具有三官能化分支的四官能化核
A.用哌嗪封端四环氧化物，核
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有大的搅拌棒的500mL圆底烧瓶内添加26g哌嗪(310mmol，8当量/环氧基)(Aldrich)和45g甲醇。经5分钟向该均匀混合物滴加3.5g季戊四醇四缩水甘油醚(9.71mmol，38.8mmol环氧基)(由实施例A制备)在10g甲醇中的混合物。将该混合物在氮气氛围下在25℃搅拌24小时。用旋转蒸发仪除去挥发物，获得白色固体残留物。使用球管-球管蒸馏装置在高真空和140℃下用30-40分钟从该残留物中蒸馏掉哌嗪。根据TLC测定结果(30％NH4OH/MeOH)，所得到的罐残留物含有少量哌嗪。通过用30mL甲醇和90ml甲苯进行三次共沸蒸馏脱除该残留哌嗪。该产物用高真空在25℃下干燥过夜，获得6.7g(97％收率)的所需产物。该混合物的TLC(30％NH4OH/MeOH)显示了一些低聚物。通过尺寸排阻色谱法用Sephadex LH-20/MeOH提纯等份的该混合物(700mg)。在取走空隙体积之后，收集各8mL的48个级分。级分1-3是空的，级分4-7仅含有低聚物，级分8是产品和低聚物的混合物。级分9-48含有产品，收集该产品，去除挥发物，获得400mg的产品。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δδ2.36-2.44(bm，2H)，2.53-2.60(bm，2H)，2.82(m，4H)，3.45(m，4H)，3.88(m，2H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ45.62，46.02，46.02，54.72，61.52，66.18，70.49，74.27和
MALDI-TOF：计算值704.5，实测值705amu。
B.将四官能化环氧化物支化单元试剂加成到四官能化哌嗪核上和哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子G＝1
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向设有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加溶于8mL甲醇中的2.45g的季戊四醇四缩水甘油醚(6.8mmol，5.44当量/NH)(由实施例A制备)。用大约5分钟向该混合物滴加200mg季戊四醇四(2-羟丙基-3-哌嗪)(3.1×10-4mol，1.25mmol NH)(由实施例6A制备)在3g甲醇中的混合物。将该混合物在氮气氛围下在25℃搅拌8.5小时。用大约5分钟将该混合物滴加到含有搅拌棒、35g哌嗪(406mmol，15当量/环氧基)和70g甲醇的250mL圆底烧瓶内。将所得混合物在氮气氛围下在25℃搅拌18小时。使用旋转蒸发仪从该混合物中去除挥发物，获得白色固体残留物。使用球管-球管蒸馏装置，在高真空和140℃的罐温度下，从反应粗物料中去除过量哌嗪，时间为大约1小时，或者直到罐内的残留物在烧瓶内部形成透明均匀的薄膜为止。该粗残留物为5.0g。将该物料溶解在100g甲醇中，置于1K再生纤维素膜中，在2L容器内渗析48小时，四次更换渗析液。TLC(30％NH4OH/MeOH)显示一些低分子量材料存在于该混合物中。从保留物中除去挥发物，获得1.3g产物(理论：992mg)。已经完全去除挥发物的渗析液的TLC显示，所需产物没有与MeOH一起通过膜迁移。将该物料渗析另外24小时。该物料的TLC显示几乎完全去除了低分子量残留物。去除保留物中的挥发物，获得900mg产物。为了完全去除所有低分子量杂质，将该物料进一步在去离子水中渗析24小时。保留物的TLC显示低分子量残留物完全去除，并且显示了一个色谱斑。该物料的重量为360mg(36％收率)。去除了挥发物的含水渗析液的TLC显示，大量的产品已经随低分子量杂质通过膜迁移，获得了520mg(～45％收率)的重量；和
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.3-2.7(m，21H)，2.7-2.8(bt，43H)，3.34(s，H)，3.38(s，H)，3.45(bt，43H)，3.89(bm，22H)；和
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ46.21，46.78，46.92，54.61，55.46，62.58，63.19，68.55，68.65，71.27，75.54，和
MALDI-TOF：计算值3180，实测值3143amu。
C.将四官能化环氧化物支化单元试剂加成到哌嗪上
官能化聚(氨基醇醚)树枝形大分子
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加2.8g的季戊四醇四缩水甘油醚(7.8mmol，10当量/NH)(由实施例6A制备)和8g甲醇。经大约5分钟，向该搅拌的混合物添加溶于3g甲醇中的200mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，季戊四醇核，G＝1，哌嗪表面(6.3×10-5mol，7.6×10-4mol NH)(实施例6B制备)。将该混合物在氮气氛围下在25℃搅拌24小时。在25℃下，用大约5分钟将该混合物滴加到40g哌嗪(464mmol，15当量/环氧基)溶于80mL甲醇中的搅拌混合物中。将该混合物搅拌24小时。用旋转蒸发仪去除所得混合物的挥发物，获得白色固体残留物。使用球管-球管蒸馏装置在高真空和140℃下用1小时从该粗残留物中除去哌嗪，直到该罐残留物为透明粘稠材料为止。将重量5.65g的该粗残留物溶于20g甲醇中，加入到内含MeOH的Sephadex LH-20柱子中。取500mL和3×25mL的空隙体积级分。根据TLC(30％NH4OH/MeOH)，在最后两个空隙体积级分中观测到了产物，不存在可见的低分子量材料。在空隙体积之后，取各15ml的总共49个级分。在级分1-7中发现了纯产物，与所述两个空隙体积合并，去除挥发物，获得390mg的产物。将较低分子量材料与级分8-21中的产物合并。将它们合并，脱除挥发物，用1K再生纤维素膜渗析，3次更换渗析液(每次2L)。脱除保留物中的挥发物，获得200mg的产物。级分22-49不含产物，只有低分子量材料。脱除这些级分中的挥发物，获得4.5g。产品的总重量为590mg(88％收率)。该产品在具有0.1％SDS的15％均匀凝胶上的PAGE显示了对应于G＝4，EDA核，TRIS PAMAM树枝形大分子(MW＝18000)(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)，来自PAMAM树枝形大分子梯级(ladder)G＝2-6，和G＝1的二聚体的带。发现了在凝胶中迁移到对应于该梯级中G＝5和6之间的中心的斑点的另一个带。该带可能是G＝2的二聚体。在没有迁移的道(lane)的顶部发现了更多材料。发现了以下波谱：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ46.28，46.98，54.69，55.58，62.66，63.28，68.52，68.72，71.32，75.30，75.61。
D.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝2上的加成及哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝3
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(EF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加溶于15mL甲醇中的5.2g的季戊四醇四缩水甘油醚(由实施例A制备)。经大约5分钟，向该搅拌混合物滴加溶于3g甲醇中的200mg聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝2，哌嗪表面(1.88×10-5mol，6.7×10-4mol NH)(由实施例6C制备)。将该混合物在氮气氛围下在25℃搅拌24小时。在25℃下，用大约10分钟将所得混合物滴加到73g哌嗪(847mmol，15当量/环氧基)溶于140mL甲醇中的混合物中。在24小时之后，用旋转蒸发仪去除甲醇，获得白色固体残留物。使用球管-球管蒸馏装置在高真空和140℃下用1小时除去哌嗪，或者直到该罐残留物变成透明粘稠材料为止。该材料的重量为10.2。将该材料溶于30g甲醇中，加入到内含MeOH的Sephadex LH-20柱子中。在空隙体积之后，根据TLC测定结果(30％NH4OH/MeOH)，发现前9个级分含有未被低分子量材料污染的产物。从这些收集级分中除去挥发物，获得820mg(80％收率)的产品。级分10-22含有被低分子量材料污染的产品。发现了以下波谱：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ46.29，46.89，47.00，54.70，55.59，62.67，63.29，68.53，68.73，70.41，71.34，74.06，75.45，75.62。
E.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝2[用渗析去除过量环氧化物]
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加5.7g的季戊四醇四缩水甘油醚(15.8mmol，16当量/NH)(由实施例A制备)和20g的甲醇。经5分钟向该搅拌混合物滴加在5g甲醇中的260mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(8.2×10-5mol，9.8×10-4mol NH)(由实施例6B制备)。将该混合物在25℃搅拌24小时。用甲醇将该混合物稀释至大约100mL，获得了5％固体溶液，置于1K再生纤维素膜中，在2L甲醇中渗析24小时，两次更换渗析液。将该保留混合物加入到溶于140g甲醇中的75g哌嗪(848mmol，341当量/环氧基)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。通过旋转蒸发仪除去挥发物，获得白色固体。使用球管-球管蒸馏在高真空和140℃下用1小时除去哌嗪，获得不透明的粘稠材料，该材料在甲醇中的溶解度不高。将该混合物在甲醇中搅拌16小时，随后过滤和从滤液中蒸发掉挥发物，获得360mg(理论1.2g)的所需材料。
F.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝2，(C)＝季戊四醇，(TF)＝哌嗪[淬灭]
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加4.9g的季戊四醇四缩水甘油醚(13.6mmol，10当量/环氧基)和20g的甲醇。经大约5分钟向该快速搅拌混合物滴加溶于3g甲醇中的360mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(1.13×10-4mol，1.36mmol NH)(由实施例6B制备)。在氮气氛围下将该混合物密封，在25℃下搅拌6小时。经大约10分钟将该混合物加入到溶于250g甲醇中的250g哌嗪(2.9mol，50当量/环氧基)。将该混合物在氮气氛围下在25℃下搅拌18小时。用旋转蒸发仪去除挥发物，获得白色固体。使用球管-球管蒸馏装置在高真空和140℃下除去哌嗪，获得10g的透明粘稠材料。将该材料溶于30g甲醇中，用含有甲醇的Sephadex LH-20柱提纯。根据TLC测定结果(30％NH4OH/MeOH)，发现级分1-9含有纯产物，级分10-19是混合的产物和低分子量材料。用旋转蒸发仪在高真空下脱除收集的级分1-9中的挥发物，获得950mg(80％收率)的透明粘稠材料。脱除所收集的级分10-19中的挥发物，获得1.6g。该材料用1K再生纤维素膜在甲醇中渗析，直到低分子量材料被去除，获得150mg的纯产物。
G.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端：聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝2[超滤，以去除过量环氧化物]
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加4.2g的季戊四醇四缩水甘油醚(11.6mmol，16当量/NH)(由实施例A制备)和15g的甲醇。经大约5分钟向该均匀的混合物滴加溶于3g甲醇中的180mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，季戊四醇核，G＝1，哌嗪表面(6.29×10-5mol，7.55×10-4mol NH)(由实施例6B制备)。将该混合物在25℃搅拌4小时。该混合物用100mL甲醇稀释，获得5％w/w溶液，用不锈钢切向流超滤装置在甲醇中在20psi(138kPa)下超滤，温度稳定在35℃。渗透物收集2.75小时，对于1.4个再循环达到225mL的体积。然后用10分钟将该混合物滴加到溶于140g甲醇的75g哌嗪(871mmol)中。将该混合物在25℃下搅拌18小时。用旋转蒸发仪除去挥发物，获得白色固体残留物。用球管-球管蒸馏在高真空和140℃下用1小时除去哌嗪，获得6g的透明粘稠残留物。该残留物不是透明粘稠液体，而是多孔固体，它在搅拌几分钟后在甲醇中不溶。将该混合物在100mL甲醇中在25℃下搅拌20小时。滗析透明液体，蒸发挥发物，获得360mg。该材料使用Sephadex LH-20在甲醇中提纯，同时用TLC(30％NH4OH/MeOH)监控各8mL的级分。级分1-9含有如由PAGE确定的所需产物，总量260mg，具有相当量的存在于PAGE基线上的低聚材料。
H.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端[保留物温度控制]
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内添加3.80g的季戊四醇四缩水甘油醚(10.5mmol，15当量/NH)(由实施例A制备)和12g的甲醇。向该均匀的、快速搅拌的混合物滴加溶于3g甲醇中的180mg的聚(氨基醇醚)树枝形大分子，G＝1，季戊四醇核(5.66×10-5mol，6.8×10-4molNH)(由实施例6B制备)。将该混合物在密封容器内在氮气氛围下在25℃搅拌4小时。将该混合物加入到切向流超滤装置中，该装置含有1K再生纤维素膜和甲醇，保持保留物的体积为80mL，大约5％w/w，温度为25-27℃。3.4个再循环获得了总共280mL的渗透物(4.5小时)。脱除该渗透物中的挥发物，获得1.9g(50％回收率)。取出该保留物，超滤装置用3×80mL甲醇洗涤。经15分钟将合并的溶液滴加到75g哌嗪(871mmol)在140g甲醇中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌18小时。从该混合物中除去挥发物，获得白色固体。使用球管-球管蒸馏在高真空和140℃下用1小时从该混合物中除去哌嗪，获得4g的透明粘稠残留物。将该混合物溶于9g甲醇中，用含有甲醇的Sephadex LH-20尺寸排阻柱提纯。在取走575mL的空隙体积之后，收集各8mL的48个级分。在级分1-12中发现了纯产物，除去挥发物，获得540mg(90％收率)的产品。收集级分13-22中的产物和季戊四醇四(2-羟丙基-3-哌嗪)醚的混合级分，在甲醇中用再生纤维素膜渗析，获得40mg(6％)。收集级分23-32中的基本上纯的季戊四醇四(2-羟丙基-3-哌嗪)醚，用于再循环。
实施例7：在环氧化物环开环反应中使用单保护胺的具有三官能化分支的四官能化核
A.用单保护哌嗪封端四环氧化物，核：聚(醚羟基胺)树枝形大分子，G＝0，得自季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)和N-哌嗪羧酸乙酯
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]
将N-哌嗪羧酸乙酯(6.32g，40mmol，1当量/环氧基)和40mL的甲醇投入到100mL圆底烧瓶内，给烧瓶装配搅拌棒。将季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)(3.6g，10mmol)溶解于10mL甲醇中，通过滴液漏斗用20分钟滴加到以上搅拌溶液中。在搅拌2小时之后，TLC显示PETGE完全消耗，Rf＝0.80(3∶1的CH2Cl2：CH3OH)，使用碘蒸汽来显现色谱斑。继续在室温下搅拌过夜，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，获得了无色液体。用Kugelrohr蒸馏装置在180℃下在20分钟内蒸馏出痕量的N-哌嗪羧酸乙酯，这样获得了酯表面(G＝0)树枝形大分子2，9.47g(95％)，粘稠液体。
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ1.24(t，J＝6.90Hz，12H)，2.36-2.55(m，24H)，3.29-3.49(m，36H)，3.89(五重峰，J＝4.80Hz，4H)，4.10(q，J＝7.20Hz，8H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ13.80，43.50，45.80，53.42，61.31，61.53，67.55，70.15，74.30，155.95；和
IR(纯)：λmax 3446，2975，2863，2801，1695，1536，1456，1424，1378，1352，1244，1116，1034，876，830，758cm-1；和
MALDI-TOF：C45H84N8O16的计算值993，实测值1017(M+Na)amu。
以下反应路线10图示了以上反应：
Figure A20058001256200801
                   反应路线10
B.由实施例7A获得的封端四环氧化物核的去保护：酯表面(G＝0)树枝形大分子用KOH水解
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]
将树枝形大分子(G＝0)(9.4g，9.46mmol)(由实施例7A制备)投入到250mL圆底烧瓶内，溶于85mL甲醇中。给烧瓶配备搅拌棒。在室温下将45％氢氧化钾溶液(28.2g的KOH(90％)溶解于56.4mL水中)加入到以上搅拌溶液中。在该烧瓶上安装回流冷凝器，保持在85-90℃的预热油浴中。用TLC监控反应进程。在2小时后，TLC显示了三个色谱斑，继续加热过夜。该产物在接触茚三酮溶液时显示了粉红色色谱斑(Rf＝0.17，50％NH4OH/MeOH)。用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂和水，这获得了浓稠液体。将该液体转移到分离漏斗内，用DCM(3×50mL)萃取。在上部发现了DCM层。合并的DCM层用Na2SO4干燥，用celite过滤(1cm高)，用DCM彻底洗涤Celite。用旋转蒸发仪除去DCM，这获得了无色粘稠液体状树枝形大分子(G＝0)3(6.01g，90％收率)。在高真空下干燥2小时之后，获得了吸湿性固体。从光谱数据看，该材料是非常纯的，在没有进一步提纯的情况下在后续合成中使用。
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ3.46(s，8H)，3.39(d，J＝2.10Hz，8H)，2.84(t，J＝4.80Hz，16H)，2.51(bs，16H)，2.41(d，J＝3.90Hz，8H)，2.40(s，4H，NH)，2.37(s，4H，OH)，3.89(六重峰，J＝4.80Hz，4H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ45.06，45.80，54.33，62.07，67.37，70.14，74.41；和
IR(纯)：λmax 3456，2936，2817，1595，1457，1319，1111，1005，859，732，697cm-1；和
MALDI-TOF：C33H68N8O8的计算值704，实测值727(M+Na)，743(M+K)amu。
以下反应路线11示出了以上反应：
Figure A20058001256200821
                   反应路线11
C.四官能化环氧化物支化单元试剂在哌嗪官能化G＝0的加成及单保护哌嗪封端：聚(醚-羟基胺)树枝形大分子(G＝1.5)
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪羧酸酯；(TF)＝羧酸酯]
将PETGE 1(5.05g，14.04mmol)和35mL甲醇投入到安装了搅拌棒的100mL单颈圆底烧瓶内。用冰浴将烧瓶冷却到4℃。将树枝形大分子(G＝0)(1.65g，2.34mmol)(由实施例7B制备)溶解于10mL甲醇中，通过滴液漏斗用20分钟滴加到以上搅拌溶液中。移走冰浴，将反应混合物在室温下搅拌20小时。MALDI-TOF显示了双加成物、三加成物和四加成物的信号。将该反应混合物在室温下搅拌2天。
在保持温度在25℃同时，然后将以上反应混合物进行超滤(1K)，以除去过量PETGE。在6个再循环(6×120mL)之后，TLC显示，在保留物中仅有痕量的PETGE。将该保留物转移到圆底烧瓶(250mL)内，用N-哌嗪羧酸乙酯(1.5当量/环氧基)淬灭。用旋转蒸发仪在减压下用最小的加热(45℃)将该反应混合物浓缩至50mL。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过在室温下超滤来除去过量的N-哌嗪羧酸乙酯(6×120mL)。用旋转蒸发仪在减压下从该保留物中除去溶剂，在高真空下干燥，获得了吸湿性固体。
D.封端乙酯基的去保护：酯表面(G＝1)树枝形大分子用KOH水解
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]
将酯表面树枝形大分子(5.2g)(由实施例7C制备)投入到250mL单颈圆底烧瓶内，溶于47mL甲醇中。给该烧瓶配备搅拌棒。将KOH(90％)(15.6g)溶于31mL水中，在室温下用5分钟加入到以上搅拌溶液中。将该烧瓶保持在的预热油浴(85-90℃)中，并加热22小时。TLC显示此时没有留下酯表面树枝形大分子(G＝0)。用旋转蒸发仪除去过量甲醇，水相用DCM(3×150mL)萃取。合并的滤液用Na2SO4干燥，用Celite床过滤。用DCM彻底洗涤Celite，用旋转蒸发仪蒸发，这样获得了吸湿性固体，然后在高真空下干燥，获得哌嗪表面树枝形大分子4(G＝1)1.7g(27％收率)。
后来，通过用6N HCl酸化反应混合物，随后过滤KCl和用1K超滤来进一步改进以上后处理，这获得了＞90％收率。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.37-2.46(m，H)，2.51(bs，H)，2.59(bs，H)，2.84(t，J＝3.90Hz，H)，3.30(m，H)，3.35(bs，H)，3.45(bs，H)，3.83-3.90(五重峰，J＝5.40Hz，20H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD+D2O(两滴)：δ44.97，45.79，53.40，54.29，58.37，61.43，62.06，67.34，67.54，69.20，70.11，72.83，74.16，74.43；和
IR(纯)：λmax 3385，2939，2873，2811，1649，1634，1454，1367，1321，1301，1111，1009，963，860，830，789cm-1；和
MALDI-TOF：C149H300N32O40计算值3180，实测值3202.4(M+Na)amu。
以下反应路线12示出了以上反应：
                   反应路线12
实施例8：使用环氧化物开环的氨基乙基哌嗪保护
A.保护氨基乙基哌嗪，用于封端四官能化环氧化物：一种伯胺
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]
在安装了狄安-斯达克分水器和冷凝器的250mL圆底烧瓶内，在氩气氛围下将8.075g的1-(2-氨基乙基)哌嗪(0.0625mol)(Acros)在4-甲基-2-戊酮(Aldrich)中的混合物加热到回流。在共沸掉理论量的水(1.12mL)之后，将该反应冷却到室温。将该反应混合物(4mL)投入到25mL圆底烧瓶内，添加溶于4mL甲醇中的由实施例B制备的季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)(1.5当量仲胺/环氧基)。将该混合物加热到60℃过夜。然后，在真空下除去溶剂。将2-丙醇(20mL)和水(3mL)加入到该残留物中，将该混合物加热到50℃，保持2.5小时。除去溶剂，获得黄色油状产物。
MALDI-TOF：877.759(M+H)，899.752(M+Na)，748.621(三取代产物)amu。
以下反应路线13示出了以上反应：
Figure A20058001256200851
                   反应路线13
B.保护二亚乙基三胺的伯胺和使用仲胺来封端四官能化环氧化物：两种伯胺
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]
将二亚乙基三胺(6.563g，63.6mmol)(Aldrich)和125mL的4-甲基-2-戊酮(Aldrich)投入到安装了狄安-斯达克分水器的250mL圆底烧瓶内，并在氩气氛围下加热到140℃。在共沸出理论量的水(2.20mL)之后，将反应冷却到室温。混合物的重量是77.37g，含有63.6mmol的仲胺。将该混合物(12.16g)转移到50mL圆底烧瓶内。用旋转蒸发仪去除溶剂，获得油。向该油添加360mg的PETGE(1mmol)(由实施例B制备)在5.5mL干燥甲醇中的溶液。将该反应加热到75℃，保持23小时。除去该溶剂，将25mL 2-丙醇和3.0mL水加入到残留物中。将该反应加热到50℃，保持2小时。使用旋转蒸发仪去除溶剂。通过Kugelrohr蒸馏(150℃)除去过量二亚乙基三胺，获得呈微黄色粘稠油的产物，它具有以下波谱：
MALDI-TOF：计算值773，实测值795.784(M+Na)amu。
以下反应路线14示出了以上反应：
                   反应路线14
实施例9：环氧环开环反应/试剂与迈克尔加成反应/试剂结合
A.四环氧化物与二烯丙基胺的反应：表面烯丙基化
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝二烯丙基胺；(TF)＝烯丙基]
向816mg的二烯丙基胺(8.40mmol)(Aldrich)在4mL甲醇中的溶液添加360mg的PETGE(1.0mmol)(由实施例B制备)在1mL甲醇中的溶液。将该混合物在60℃下加热64小时。然后，脱除溶剂，获得透明无色油状产物(657mg，89％收率)，具有以下波谱：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.47(m，8H)，3.06(q，8H)，3.21(q，8H)，3.39(m，20H)，3.83(4H)，5.15(m，16H)，5.81(m，8H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ45.54，55.63，56.86，66.75，70.54，74.11，117.73，135.12，和
MALDI-TOF：计算值748，实测值749.588(M+H)，771.583(M+Na)amu。
以下反应路线15示出了该反应：
Figure A20058001256200871
                   反应路线15
B.四环氧化物与氮杂环丙烷的反应：仲胺的反应
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(TF)＝氮杂环丙烷]
向913mg 2-甲基氮杂环丙烷(16mmol)(Aldrich)在2mL甲醇中的溶液添加360mg PETGE(1.0mmol)(由实施例B制备)在1mL甲醇中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，除去溶剂，获得产物透明无色油。(550mg，93％收率)。
MALDI-TOF：计算值588，实测值589.430(M+H)，611.422(M+Na)amu。
以下反应路线16示出了以上反应：
Figure A20058001256200872
                   反应路线16
实施例10：胺的烷基化
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(BR1)原位＝丙烯酸甲酯；(TF)＝甲酯]
将丙烯酸甲酯(861mg，10mmol)(Acros)溶于1.0mL甲醇中，并冷却到0℃。然后，滴加先前制备的四胺(489mg，0.56mmol)(由实施例8A)在4mL甲醇中的溶液。在添加后，将反应加热到室温。然后将该混合物加热到40℃，保持48小时。去除溶剂，获得浅黄色油状产物(820mg，89％收率)，具有以下波谱：
MALDI：计算值1565，实测值1566.67(M+H)，188.69(M+Na)amu。
反应路线17示出了该反应：
Figure A20058001256200881
                   反应路线17
实施例11：由伯胺制备酯衍生物
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝二亚乙基三胺；(BR2)原位＝丙烯酸甲酯；(TF)＝甲酯]
在0℃下，将所述八胺(由实施例8B制备)在甲醇中的溶液滴加到丙烯酸甲酯(Acros)在甲醇中的溶液中(1.5当量/NH)。在添加之后，将反应加热到室温。然后将该混合物加热到40℃，保持24小时。然后，去除溶剂，获得黄色油状的产物，具有以下波谱：
MALDI-TOF：计算值2146，实测值2169.662(M+Na)amu。
反应路线18示出了该反应：
Figure A20058001256200891
                   反应路线18
实施例12：由伯胺制备吡咯烷酮衍生物
[(C)＝PETGE；(IF1)＝羟基；(BR1)＝二亚乙基三胺；(EX1)＝吡咯烷酮；(TF)＝吡咯烷酮]
将衣康酸二甲酯(1.0g，6.32mmol)(Acros)溶于2.5mL的甲醇中，并冷却到0℃。然后，将所述八胺(由实施例8B制备)在7mL甲醇中的溶液加入到先前的溶液中。在添加之后，将反应加热到室温，搅拌24小时。在去除溶剂之后，测定MALDI-TOF。
MALDI-TOF：计算值1771，实测值1804.246(M+Na)amu。
反应路线19示出了该反应：
Figure A20058001256200892
                   反应路线19
实施例13：由树枝形大分子(G＝1)和PETGE合成聚(醚-羟胺)树枝形大分子(G＝2)
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]
将季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)(4.40g，12.24mmol)溶于甲醇(20mL)中，将烧瓶在冰浴中冷却到4℃。将G＝1树枝形大分子(0.54g，0.17mmol，2.04-(NH)-mmol)(由实施例7D制备)溶解于甲醇(10mL)中，再用15分钟滴加到以上搅拌溶液中。取走冰浴，将该混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物制成5％甲醇溶液，进行超滤(1K截止)。在5个循环(5×120mL)之后，排出超滤的保留物。超滤滤液用甲醇(2×20mL)洗涤，用N-哌嗪羧酸乙酯(3.38g，21.44mmol，3.5当量/环氧基)淬灭，用旋转蒸发仪在减压下用最小的加热浓缩至15mL。
将该反应混合物在室温下搅拌16小时。通过超滤(1K截止)分离过量的N-哌嗪羧酸乙酯(从渗透物中回收了2.33g N-哌嗪羧酸乙酯)。用旋转蒸发仪去除溶剂，在高真空下干燥，获得2.3g的酯表面树枝形大分子。
将酯表面G＝2(树枝形大分子(2.3g)溶于21mL甲醇中。用5分钟将KOH水溶液(6.9g的90％KOH溶于14mL水中)滴加到以上搅拌溶液中。在该烧瓶上安装回流冷凝器，放入预热油浴(85-90℃)中，加热20小时。用旋转蒸发仪除去甲醇，所形成的含水反应混合物用20mL的水进-步稀释，用冰浴冷却到10℃，再在持续搅拌下用6N HCl中和。将pH调至9，用旋转蒸发仪浓缩，获得了固体。用轻微的加热(通过空气加热枪)将固体再溶解于120mL甲醇中，在室温下放置。用Buchner漏斗过滤固体，用甲醇洗涤。用旋转蒸发仪浓缩滤液，获得固体材料(3g)。将该材料进行超滤(1K截止)(5×120mL)，以除去痕量的KCl。从保留物中蒸发溶剂，获得呈浅黄色固体的哌嗪表面G＝2树枝形大分子(1.66g，91.76％收率)，具有以下波谱：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ2.37-2.42(m，144H)，2.51(bs，144H)，2.58(bs，136H)，2.83(bs，128H)，3.30(bs，68H，-OH)，3.34(s，36H，-NH)，2.37(d，J＝4.50Hz，136H)，3.42-3.45(bs，136H)，3.90(bs，68H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ45.09，45.80，53.50，54.40，61.47，62.10，67.35，67.55，69.24，70.12，72.85，74.20，74.42；和
IR(Neat)：λmax 3385，2929，2924，2817，1649，1557，1454，1362，1321，1367，1106，1029，1004，860，825，784cm-1；和
MALDI-TOF：C497H996N104O136计算值10605；实测值4000-10000amu；和
由AFM测定多分散性，值为1.091。
实施例14：由树枝形大分子(G＝2)和PETGE制备聚(醚-羟基胺)树枝形大分子(G＝3)
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
在单颈100mL圆底烧瓶内加入季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)(15.55g，43.2mmol)和35mL的甲醇。用冰浴将该烧瓶冷却到10℃。将树枝形大分子G＝2(1.06g，0.1mmol，3.6-(NH)-mmol)(由实施例13制备)溶于15mL甲醇中，通过滴液漏斗经20分钟加入到以上搅拌溶液中。取走冰浴，在室温下搅拌42小时。该反应混合物用320mL的甲醇稀释，以提供5％甲醇溶液，进行超滤(1K截止)。在5次再循环(5×120mL)之后，TLC显示保留物中仅有痕量的PETGE(从渗透物中回收了11.78g的PETGE)。
从超滤液中吸取保留物；该超滤液用甲醇(2×20mL)洗涤。保留物的总量是150mL，用N-哌嗪羧酸乙酯(23g，145.56mmol，13.47当量/环氧基)淬灭，在室温下搅拌4天。用甲醇稀释该反应混合物，以提供5％甲醇溶液，通过超滤(1K截止)(14×120mL)分离过量的N-哌嗪羧酸乙酯(从渗透物中回收了19.15g的N-哌嗪羧酸乙酯)。从保留物中蒸发溶剂，获得5.57g的呈泡沫状固体的酯表面G＝3树枝形大分子。
将酯表面G＝3树枝形大分子(5.38g)投入250mL圆底烧瓶内，溶于48mL甲醇中。用5分钟将KOH水溶液(45％)(16.14g的90％KOH溶于32mL水中)加入到以上搅拌溶液中。在烧瓶上安装回流冷凝器，放入预热(85-90℃)油浴中，加热36小时。TLC显示没有G＝0酯留下，它预计作为副产物形成。将该反应混合物冷却到室温，用旋转蒸发仪浓缩。用冰浴将含水反应混合物冷却到10℃。添加6N HCl，偶尔摇动。在添加40mL之后，用pH试纸发现pH从碱性变为酸性。添加另外6mL的HCl，调至pH5。然后用旋转蒸发仪在减压下浓缩该溶液(浴温为70℃)。在蒸发一半的溶液后，发现在烧瓶内形成了固体。完全除去水至干燥。从旋转蒸发仪上取下烧瓶，通过用空气加热枪轻微加热，将残留物溶于150mL甲醇中。将烧瓶放置在桌面放置几分钟。用Buchner漏斗过滤固体材料，用甲醇(100mL)彻底洗涤。固体不完全溶于甲醇中，发现超滤的速度是非常缓慢的。在通过1K膜六次再循环后，用旋转蒸发仪浓缩保留物，获得了哌嗪表面，5.36g的浅黄色泡沫状固体(理论产量是3.206g)。
CD3OD中的1H NMR揭示，表面哌嗪的所有质子向低磁场移动＝0.55ppm。该材料没有完全溶于甲醇中。这可能是在空穴/内部捕集客体分子的结果。这还可以从＞100％的最终收率看出。
以上样品用1K膜在水中渗析，渗析21小时，两次更换渗析液。用旋转蒸发仪从保留物中蒸发出水，在高真空下干燥，这获得了2.34g(71％收率)的浅黄色固体状的G＝3树枝形大分子。浓缩第一渗析液，获得了固体。
对渗析液的MALDI-TOF分析表明，客体分子是G＝0树枝形大分子，痕量的G＝0酯和几种其它未鉴定的化合物。
记录由保留物获得的化合物的1H NMR，结果发现来自表面哌嗪的质子向高磁场移动0.55ppm。
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ2.53(bs，H)，2.81(bs，H)，3.23(bs，H)，3.30(bs，H)，3.45(bs，H)，3.90(bs，H)，4.07(bs，H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD+3滴D2O)：δ43.53，45.77，50.22，51.46，58.47，59.74，60.62，66.16，67.45，69.18，70.17，72.83，74.09；和
MALDI-TOF：C1541H3084N320O424计算值32882实测值49617amu；
由AFM测定多分散性，为1.117。
                   表：聚(醚-羟胺)树枝形大分子
  代数   分子式   分子量   表面基团   核
  0   C33H68N8O8   704   4   PETGE
  1   C149H300N32O40   3180   12   PETGE
  2   C497H996N104O136   10605   36   PETGE
  3   C1541H3084N320O424   32882   108   PETGE
实施例15：季戊四醇四(2-羟基-3-哌嗪-N-乙基羧酸酯)的乙酰化
[(C)＝PETGE；(IF1)＝乙酰基；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]
向含有搅拌棒的10mL圆底烧瓶内添加季戊四醇四(2-羟基-3-哌嗪-N-乙基羧酸酯)(800mg，8.1×10-4mol，3.2mmol OH)，二甲基氨基吡啶(23mg，1.9×10-4mol，3mol％，基于酸酐)(Acros)和6mL的二氯甲烷。经2-3分钟，向冷却到4℃的该均匀混合物滴加乙酸酐(550mg，5.4mmol，1.7当量/OH)。将该混合物在氮气下在25℃下搅拌16小时，用20mL二氯甲烷稀释该混合物，用2×3mL饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4洗涤，过滤，脱除挥发物，获得930mg(理论940mg：99％收率)产物，具有以下波谱：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7Hz，12H)，2.06(s，9H)，2.38-2.43(m，8H)，2.5-2.7(m，16H)，3.5-4.0(m，8H)，4.1-4.5(m，16H)，3.5-3.7(m，8H)，4.127(qt，J＝7Hz，8H)，5.12(pt，J＝6.5Hz，4H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.67，21.23，39.01，43.74，45.77，53.34，58.52，61.29，70.04，71.41，155.45，170.25；和
MALDI-TOF：计算值1160，实测值1160amu。
实施例16：聚(醚羟胺)树枝形大分子的乙酰化，G＝1，Nc＝4，Nb＝2，乙酯基表面
[(C)＝PETGE；(IF1)＝乙酰基；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝乙酰基；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝乙酰基；(EX2)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]
向含有搅拌棒的25mL的圆底烧瓶内添加聚(醚羟基胺)树枝形大分子，G＝1，Nc＝4，Nb＝2，乙酯基表面(500mg，1.92×10-4mol，2.3mmolOH)，二甲基氨基吡啶(Acros)和15mL二氯甲烷。向在4℃下冷却的该均匀溶液添加500mg乙酸酐。将该混合物在氮气下在25℃下搅拌24小时。该混合物用25mL CH2Cl2稀释，用2×5mL饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥。将该混合物过滤，抽空挥发物，获得260mg粗产物。该材料用硅胶层析，用CH2Cl2∶MeOH(3∶1v/v)洗脱，收集前两个级分，抽空挥发物，获得230mg(95％收率)，具有以下波谱：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ7.71，14.69，21.25，22.96，39.39，43.46，43.75，53.34，53.66，58.48，59.26，61.29，69.74，70.08，70.24，71.24，71.36，71.64，155.49，169.75，170.41。
实施例17：含苯基的缩水甘油醚类的聚(环氧化物)与各种胺反应
A.三苯基甲烷三缩水甘油醚(TPMTGE)(I-d)与三羟甲基甲基胺(II-e)的反应
[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝三(羟甲基胺)；(TF)＝OH]
将三苯基甲烷三缩水甘油醚I-d(0.46，1mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL单颈圆底烧瓶内。将三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)(0.726g，6mmol)(Aldrich)一齐加入到以上反应混合物中。首先，这两种起始原料没有完全溶解，但在加热大约10-15分钟后溶解。继续在60℃下加热过夜。TLC显示，起始原料缩水甘油醚在该时间完全消耗。用旋转蒸发仪去除溶剂，获得无色固体。在热条件下(通过用空气加热枪加热)将整个反应混合物溶于溶剂的混合物(CHCl3和CH3OH，60mL，3∶1v/v)，然后冷却到室温，添加己烷，形成沉淀物。用Buchner漏斗过滤固体，除去过量的TRIS。蒸发滤液，获得羟基终端的(G＝1)树枝形大分子III-e(产量，0.815g，99％)，具有以下波谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28-1.171(t，J＝6.00Hz，3H)，1.48(bs，9H)，2.47(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.22(m，18H)，4.98(bs，3H)，5.72(s，1H)，6.62-6.88(m，8H)，6.92(m，4H)；和
1H NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ44.72，55.59，60.08，61.64，69.86，71.31，114.74，114.87，128.02，130.48，137.17，157.51；和
MALDI-TOF：C40H61N3O15的计算值823；实测值847(M+Na)amu。
反应路线20示出了该反应：
Figure A20058001256200951
                   反应路线20
实施例18：TPMTGE与二乙醇胺的反应
[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]
将三苯基甲烷三缩水甘油醚(TPMTGE)I-d(0.92，2mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL单颈圆底烧瓶内，随后添加0.785g二乙醇胺(7.5mmol)在10mL甲醇中的溶液。给烧瓶装配搅拌棒和回流冷凝器，然后在60℃下加热。通过TLC监控反应进程。在3小时后，TLC显示了一些量的未反应三缩水甘油醚。继续在相同的温度下加热过夜。在此时，用MALDI-TOF质谱法分析显示了树枝形大分子III-f的分子离子峰。然后在减压下用旋转蒸发仪除去溶剂，这获得了透明液体。将整个反应混合物(1.746g)溶于10mL甲醇中，随后添加50mL乙酸乙酯，并偶尔摇动。在添加乙酸乙酯过程中发现了无色沉淀的形成。将烧瓶在室温下放置2小时。在2小时后，发现了油在烧瓶的底部分离。然后通过滗析分离该混合物，用乙酸乙酯(2×1mL)洗涤该油。通过在高真空下干燥来固化该油，获得1.242g的固体。该级分用13C NMR分析显示，过量的二乙醇胺被分离，波谱数据与树枝形大分子-III一致。
该溶液用旋转蒸发仪浓缩，获得0.522g的无色透明液体，它是产物III-f和二乙醇胺的混合物。III-f的波谱是：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.92-2.58(m，6H)，2.60-2.77(m，12H)，3.29-3.31(五重峰，J＝1.50Hz，3H)，3.46-3.67(m，6H)，3.57-3.67(m，6H)，3.80-4.00(m，10H)，4.84(s，6H)，6.02-6.86(m，6H)，6.90-6.97(m，4H)，7.08-7.20(m，2H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ57.51，58.28，59.64，67.97，68.13，70.23，114.12，130.10，137.27，157.52；和
MALDI-TOF：C40H61N3O12的计算值775；实测值799(M+Na)amu。
反应路线21示出了该反应：
Figure A20058001256200961
                   反应路线21
实施例19：TPMTGE与亚氨基二乙酸二乙酯的反应
[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]
将三苯基甲烷三缩水甘油醚(TPMTGE)I-d(0.92g，2mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL单颈圆底烧瓶内，随后一齐添加1.417g亚氨基二乙酸二乙酯(7.5mmol)(Aldrich)在10mL甲醇中的溶液。给烧瓶装配搅拌棒和回流冷凝器，在60℃下加热过夜。在加热过夜后，MALDI-TOF质谱法显示了树枝形大分子III-g的峰。继续加热24小时，用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂，这获得了浅黄色液体。整个反应混合物用硅胶柱层析法提纯(9’高度×1.5宽度)。首先，使用30％乙酸乙酯/己烷来洗脱过量亚氨基二乙酸二乙酯，随后使用5％CH3OH/CHCl3来洗脱产物III-g(1.929g，93.91％收率)。III-g的波谱是：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝6.90Hz，18H)，3.34-3.55(m，12H)，3.61(s，3H)，3.65-3.79(m，6H)，3.88-4.04(m，9H)，4.13-4.22(m，13H)，6.71-6.35(m，6H)，6.89-6.99(m，6H)；和
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.44，48.91，50.09，50.26，50.36，51.05，52.11，54.38，56.34，57.03，58.28，58.74，61.16，67.44，69.85，77.05，111.45，114.44，120.69，127.79，130.21，130.40，130.48，130.55，157.30，169.61，172.18，172.59；和
MALDI-TOF：C52H73N3O15的计算值1027；实测值1050(M+Na)amu。
以下反应路线22示出了该反应：
Figure A20058001256200971
                   反应路线22
实施例20：由酯终端的G＝1树枝形大分子合成己胺终端的G＝1树枝形大分子
[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]
将乙二胺(EDA)(168.3g，2244mmol)投入到烘箱干燥的500mL单颈圆底烧瓶内，该烧瓶安装了搅拌棒，用冰浴冷却到0℃。将酯终端(G＝1)树枝形大分子III-g(1.929g，1.87mmol)(由实施例19制备)溶解在10mL甲醇中，再经15分钟通过压力平衡漏斗加入到以上搅拌的冷却溶液中。用氮气吹扫该烧瓶，用隔膜封闭。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，并在0℃下储存2天。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。样品用MALDI-TOF质谱法分析，显示了六胺表面(G＝1)树枝形大分子IV-d的分子离子峰。用旋转蒸发仪在减压下去除过量EDA，这获得了浅黄色液体。将整个反应混合物溶于30mL甲醇中，添加70mL甲苯，以便通过形成共沸物去除剩余EDA。该过程重复三次，将该混合物在高真空下干燥，这获得了浅黄色吸湿性固体。分析数据(IR，1H和13C)与六胺终端的(G＝1)树枝形大分子IV-d一致，2.073g(99％收率)。IV-d的波谱是：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.68-2.84(m，12H)，2.84-2.90(m，3H)，3.11-3.18(m，6H，NH)，3.22-3.30(m，18H)，3.31-3.35(m，12H)，3.80-4.14(m，10H)，4.82(s，12H，NH2)，6.58-6.98(m，12H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ40.74，41.58，51.99，59.20，59.52，67.69，70.30，114.13，127.57，130.14，136.77，137.35，157.43，172.74，172.89；and
IR(纯)：νmax 3303(br)，2933，2863，1652，1543，1508，1451，1242，1176，1109，1033，968，829，757cm-1；和
MALDI-TOF：C52H55N15O12的计算值1111；实测值1134(M+Na)amu。
反应路线23示出了该反应：
Figure A20058001256200991
                   反应路线23
实施例21：双(4-缩水甘油氧基苯基)甲烷(BGPM)与三羟甲基甲基胺的反应
[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝TRIS；(TF)＝OH]
将双(4-缩水甘油氧基苯基)甲烷I-c(0.624g，2mmol)和20mL的甲醇投入到100mL单颈圆底烧瓶内。将TRIS(0.605g，5mmol)一齐加入到以上反应中。在50℃下搅拌5-10分钟后，两种起始原料完全溶解。继续在50℃下加热42小时，此后，TLC显示双缩水甘油醚(I-c)完全消耗，然而，继续搅拌另外6小时。用旋转蒸发仪去除溶剂，获得无色固体。在加热条件下(通过用空气加热枪加热)将整个粗反应混合物溶于溶剂CHCl3(60mL)+和CH3OH(15mL)的混合物中，然后冷却到室温，添加30mL己烷。在添加己烷的过程中发现形成了沉淀。将该烧瓶保持在桌面上，过滤出固体。将溶液浓缩，获得吸湿性固体III-e(1.044g，94％收率)，具有以下波谱：
MALDI-TOF：C27H42N2O10计算值554.63，实测值578.608(M+Na)amu。
反应路线24示出了该反应：
                   反应路线24
实施例22：双(4-缩水甘油氧基苯基)甲烷(BGPM)与亚氨基二乙酸二乙酯的反应
[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]
将双(4-缩水甘油氧基苯基)甲烷I-c(1.248g，4mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到装有搅拌棒的100mL单颈圆底烧瓶内。将亚氨基二乙酸二乙酯(1.965g，10.4mmol)(Aldrich)溶于10mL甲醇中，一齐加入到以上反应混合物中。在烧瓶上安装回流冷凝器，在60℃下加热36小时。在加热过夜后，MALDI-TOF质谱法显示了双加成物和单加成物的峰。TLC还显示了两个新色谱斑。继续在该温度下加热36小时，TLC显示仅一个色谱斑。用旋转蒸发仪去除溶剂，这获得了透明液体。该反应混合物进行硅胶柱层析(9’高度，1.5’宽度)。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷来洗脱过量的亚氨基二乙酸二乙酯(0.447g，98％回收率)，随后用5％甲醇/氯仿来洗脱四酯表面(G＝1)树枝形大分子III-g(2.57g，93％收率)，具有以下波谱：
1H NMR(300MHz，CD3Cl)：δ1.20-1.30(m，12H)，2.60-2.74(m，2H)，3.13-3.24(m，2H)，3.34(s，2H)，3.45-3.72(m，8H)，3.80-4.00(m，6H)，4.07-4.22(m，8H)，4.75-4.83(m，2H)，6.76-6.84(m，4H)，7.01-7.09(m，4H)；和
13C NMR(75MHz，CD3Cl)：δ14.43，35.59，35.72，40.31，50.36，52.09，54.39，56.36，57.03，58.74，61.15，67.45，67.61，69.77，69.90，77.07，111.35，111.50，114.58，114.70，120.96，121.49，127.65，127.84，129.76，129.93，130.02，130.09，130.57，131.09，130.57，131.01，134.16，156.50，157.27，166.97，169.61，172.16；和
MALDI-TOF：C35H50N2O12的计算值690；实测值714(M+Na)amu。
以下反应路线25示出了该反应：
Figure A20058001256201011
                   反应路线25
实施例23：由酯终端(G＝1)树枝形大分子合成四胺终端(G＝1)树枝形大分子
[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]
将乙二胺(EDA)(111.6g，1488mmol)投入到烘箱干燥的单颈500mL圆底烧瓶内，并冷却到0℃。将酯终端(G＝1)树枝形大分子(III-g)(2.57g，3.72mmol)(由实施例22制备)溶于10mL甲醇中，用滴液漏斗经20分钟滴加到以上冷溶液中。用氮气吹扫该烧瓶，在该温度下搅拌1小时，在0℃下储存2天。将烧瓶加热到室温，并搅拌1小时。分析样品显示了六胺表面(G＝1)树枝形大分子IV-g的分子离子峰。用旋转蒸发仪在减压下除去过量EDA，这获得了浅黄色液体。将整个反应混合物溶于30mL甲醇中，再添加70mL甲苯，以便通过形成共沸物来除去残留EDA。将该方法重复三次，然后在真空下干燥该混合物，获得浅黄色吸湿性固体。分析数据(IR，1H和13C)与六胺终端的(G＝1)树枝形大分子IV-g(2.687g，96.77％收率)一致。具有以下波谱：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ2.54-2.62(m，4H，NH)，2.67-2.75(m，8H)，2.83-2.88(m，4H)，3.22-3.31(m，8H)，3.33-3.36(m，8H)，3.80(s，2H)，3.88-4.02(m，8H)，4.80(s，8H，NH2)，6.79-6.94(m，4H)，7.03-7.19(m，4H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ40.76，41.66，59.21，59.53，67.55，67.69，70.27，111.32，114.25，114.36，120.65，127.51，129.49，129.61，129.92，130.50，133.87，134.44，156.64，157.22，157.366，172.78，172.85；和
IR(纯)：νmax 3286(br)，3071，2932，2872，1653，1541，1509，1452，1242，1175，1114，966，822，756，602cm-1；和
MALDI-TOF：C35H58N10O8的计算值746；实测值770(M+Na)amu。
反应路线26示出了该反应：
Figure A20058001256201021
                   反应路线26
实施例24：4，4’-亚甲基双(N，N’-二缩水甘油苯胺)(MBDGA)与二乙醇胺的反应
[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]
将缩水甘油苯胺I-b(0.844g，2mmol)和30mL的甲醇投入到装有搅拌棒的100mL单颈圆底烧瓶内。将二乙醇胺(1.68g，16mmol)溶于甲醇(10mL)中，再在室温下加入到以上搅拌溶液中。在该烧瓶上安装回流冷凝器，并在氮气氛围和60℃下加热2天。在2天后，TLC显示起始原料I-b完全消耗，MALDI-TOF MS显示了八羟基终端(G＝1)树枝形大分子III-f和六羟基终端产物的分子离子峰。用旋转蒸发仪去除溶剂，这获得了透明液体。III-f的波谱是：
MALDI-TOF：C41H74N6O12的计算值843；实测值866(M+Na)和761(M+Na)amu(三加成产物)。
以下反应路线27示出了该反应：
Figure A20058001256201031
                   反应路线27
实施例25：4，4’-亚甲基双(N，N’-二缩水甘油苯胺)(MBDGA)与三(羟甲基)甲基胺(TRIS)的反应
[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝TRIS；(Z1)＝OH；(Z2)＝环氧基]
将四缩水甘油苯胺I-b(0.422g，1mmol)称量到50mL单颈圆底烧瓶内，再添加15mL甲醇和5mL二氯甲烷。将TRIS(0.121g，1mmol)加入到以上反应混合物中。在烧瓶上装配回流冷凝器，并且在40℃下加热3小时。用旋转蒸发仪去除溶剂，这获得了无色蜡状固体，该固体进一步在高真空下干燥。在使用空气加热枪加热的条件下将整个反应混合物溶解于溶剂(CHCl3+和CH3OH；3∶1)的混合物中。将该烧瓶加热到室温，添加30mL己烷。在添加己烷的同时发现了沉淀形成。在3小时后，用Buchner漏斗过滤出固体，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，获得了粘稠液体，对其进行硅胶柱层析。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷来洗脱痕量的四缩水甘油苯胺，随后用5％CH3OH/CHCl3洗脱化合物-III。蒸发纯级分(用TLC测定)，这获得了37mg的吸湿性固体。分析数据MALDI-TOF，1H和13C NMR揭示，它是化合物-III。还用在甲醇和二氯甲烷的混合物中的2当量的TRIS/环氧基研究了该反应，并且以良好的收率获得了化合物-III。该反应不在二甲氧基乙烷(DME)中进行，而是用2当量的TRIS在甲醇中在60℃下进行一整夜，获得了双加成物和三加成物。与2当量的TRIS在60℃下反应3天也获得了具有痕量四加成物的双加成物和三加成物。III-e的波谱是：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.50(q，J＝2.40Hz，2H)，2.70(q，J＝4.50Hz，2H)，2.82(bs，1H)，3.07(s，4H)，3.24-3.37(m，7H)，3.58-3.66(m，9H)，3.95(s，2H)，4.59(s，6H)，6.65(d，J＝8.40Hz，4H)，6.98(d，J＝8.10Hz，4H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ39.98，45.58，45.71，50.92，51.03，53.35，55.08，57.84，63.40，71.03，112.85，112.93，129.84，131.02，146.76，148.08；和
MALDI-TOF：C29H41N3O7的计算值543；实测值567(M+Na)amu。
反应路线28示出了该反应：
Figure A20058001256201041
                   反应路线28
实施例26：缩水甘油苯胺I-b与亚氨基二乙酸二乙酯的反应
[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]
将亚氨基二乙酸二乙酯(1.512g，8mmol)投入到单颈100mL圆底烧瓶内，添加12mL甲醇。将缩水甘油苯胺I-b(0.422g，1mmol)溶解于溶剂(3mL DCM和5mL MeOH)的混合物中，再用30分钟加入到以上反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2天之后，MALDI-TOF质谱法显示了单加成物和双加成物的分子离子峰。在烧瓶上装配回流冷凝器。在40℃下加热3天。用旋转蒸发仪去除溶剂，这获得了浅黄色液体。整个反应混合物用硅胶柱层析(7”×1.5”)。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷来洗脱过量的亚氨基二乙酸二乙酯，随后用5％甲醇/氯仿来洗脱八酯终端(G＝1)树枝形大分子III-g，0.92g(78％收率)，具有以下波谱：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.40-3.80(m，H)，3.90-4.3(m，16H)，4.7(m，4H)，6.60-6.76(m，4H)，6.90-7.10(m，4H)；和
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.43，21.29，39.90，45.57，45.71，45.91，50.64，50.79，50.88，51.18，51.97，52.06，53.22，53.03，53.54，53.97，54.23，54.62，55.00，55.88，56.07，56.48，56.59，56.92，58.68，58.98，59.28，59.63，60.63，60.99，61.11，66.60，66.92，67.13，67.62，112.33，112.76，112.98，113.12，113.33，129.67，129.79，129.91，167.37，169.66，171.92，171.97，172.02(指示酯交换的碳数)；
和
MALDI-TOF：C57H90N6O20的计算值1178；实测值1201(M+Na)amu。
反应路线29示出了该反应：
Figure A20058001256201061
                   反应路线29
实施例27：由酯终端的(G＝1)树枝形大分子合成八胺终端的(G＝1)树枝形大分子
[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝亚氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]
将乙二胺(66g，200mol当量)投入到烘箱干燥的500mL单颈圆底烧瓶内，该烧瓶装有搅拌棒并且用橡胶隔膜密封，并且用冰浴冷却到0℃。将酯表面树枝形大分子III-g(0.65g，0.55mmol)(来自实施例26)溶于10mL甲醇中，再用20分钟通过压力平衡漏斗加入到以上溶液中。取下漏斗，用氮气吹扫该烧瓶，用橡胶隔膜封闭，在冰箱中在0℃下储存2天。在2天后，将该反应混合物加热到室温。用旋转蒸发仪在减压下除去过量EDA，这获得了蜡状无色化合物。将整个反应混合物溶于30mL甲醇中，添加70mL甲苯，然后用旋转蒸发仪蒸发。该方法重复三次，以便除去残留量的EDA，这获得了浅黄色固体，胺表面树枝形大分子IV(0.825g，98％收率)，具有以下波谱：
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ41.97，42.53，49.27，52.96，54.09，56.76，57.56，59.90，60.44，66.76，112.57，112.71，129.71，171.16；和
IR(纯)：νmax 3291(br)，2933，1653，1545，1517，1440，1358，1232，1189，1000，962，799，7322cm-1；和
MALDI-TOF：C57H106N22O12的计算值1290；实测值1313(M+Na)amu。
反应路线30示出了该反应：
Figure A20058001256201071
                   反应路线30
实施例28：二环氧化物的开环：4，4’-亚甲基-双(N，N-二-2-羟丙基-3-哌嗪基苯胺)
[(C)＝二缩水甘油苯胺；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加溶解于85g的乙二醇二甲醚中的16g哌嗪(189mmol，5当量/环氧基)和4g 4，4’-亚甲基-双(N，N-二缩水甘油苯胺)(9.5mmol，37.8mmol环氧基)(Aldrich)。通过添加45g甲醇使该混合物均匀。将该混合物在氮气氛围下在60℃加热65小时。将该混合物冷却，用旋转蒸发仪抽空挥发物。使用球管-球管蒸馏在高真空和140-180℃的温度下从该混合物中蒸馏出哌嗪。该混合物的TLC(使用5％NH4OH/MeOH)显示了残留哌嗪。通过将该残留物溶于称量的MeOH中，添加甲苯和用旋转蒸发仪蒸馏，将残留哌嗪与70wt％甲苯-30wt％MeOH混合物共沸。在25℃和高真空下将该哌嗪游离产物抽空一整夜，获得6.8g(94％收率)的所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.3-2.6(bm，8H)，2.8-2.9(bs，8H)，3.35(dd，J＝7Hz，1H)，3.15(dd，J＝7Hz，1H)，3.65(d，J＝7Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.04(bd，2H)，6.44(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，7.02(t，J＝7Hz，2H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ39.78，46.08，46.13，54.81，54.99，57.20，59.32，62.52，65.33，65.79，111.98，113.34，129.29，129.34，129.44，129.47，129.69，129.75，130.28，130.32，146.18，147.22；和
MALDI-TOF：计算值768.6，实测值767amu。
以下反应路线31示出了该反应：
                   反应路线31
实施例29：杂缩水甘油醚与N-哌嗪羧酸乙酯的反应
[(C)＝二缩水甘油基缩水甘油氧基苯胺；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(Z1)＝羧酸酯；(Z2)＝环氧基]
在室温下用0.33当量N-哌嗪羧酸乙酯(Aldrich)/环氧基研究了N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油氧基苯胺1(Aldrich)的反应。在1天后，MALDI-TOF质谱法显示了作为主产物的单加成物2以及-些量的双加成物2a的峰(比率是11∶1，根据1H NMR)。用1.1当量的N-哌嗪羧酸乙酯/环氧基在室温下研究使全部三个环氧基反应，以优异收率获得产物3(92％)。化合物3的碱水解以89％分离收率获得了化合物4。(反应性差异与在本说明书中阐述的结果一致，即，缩水甘油醚的反应性高于苯胺类。)该方法可以合成具有各种支化单元试剂的有差别产品。
A.向N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油氧基苯胺1(1.38g，5mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液添加N-哌嗪羧酸乙酯(0.79g，5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，在室温下搅拌1天。然而，用硅胶柱层析该产物获得了开环产物2，具有以下波谱：
MALDI-TOF：C22H33N3O6计算值435，实测值436(M+H)和458(M+Na)amu。
B.向N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油氧基苯胺1(2.77g，10mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液添加N-哌嗪羧酸乙酯(5.21g，33mmol)的溶液，在室温下搅拌2天。起始原料被完全消耗。用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。通过Kugelrohr蒸馏去除过量N-哌嗪羧酸乙酯，这获得了纯化合物3(6.91g，92％)，具有以下波谱：
MALDI-TOF：C36H61N7O10计算值751，实测值774(M+Na)amu。
C.在圆底烧瓶(250mL，单颈)内添加化合物3(6.91g，9.2mmol)，溶于42mL的甲醇中。在室温下用5分钟将KOH(45％)(将20.73g的90％KOH溶于42mL水中)加入到以上搅拌溶液中。在烧瓶上安装回流冷凝器，放入预热油浴(85-90℃)中，加热过夜。用TLC监控反应进程。用旋转蒸发仪去除甲醇，含水层用DCM(3×50mL)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，用Celite过滤，用旋转蒸发仪浓缩，然后在高真空下干燥，这获得了作为固体的浅黄色哌嗪表面，G＝0树枝形大分子4(4.86g，89％收率)，具有以下波谱：
MALDI-TOF：C27H49N7O4计算值535，实测值536(M+H)和558(M+Na)amu。
反应路线32示出了该反应：
                   反应路线32
实施例30：用封闭哌嗪封端四环硫化物支化单元，核G＝0
[(C)＝四环硫丙烷；(IF1)＝SH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]
将N-哌嗪羧酸乙酯(0.91g，5.76mmol，1当量/环硫基)和甲醇(5mL)投入到装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶内，并冷却到4℃。将四环硫化物(0.610g，1.44mmol(由实施例C制备)溶于5mL氯仿(四环硫化物不溶于甲醇)，再用5分钟滴加到以上搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌36小时。用旋转蒸发仪蒸发溶剂，粗反应混合物通过硅胶柱层析法提纯，用3∶1比率的DCM和甲醇洗脱，这获得了具有以下波谱的纯四酯2：
1H NMR：(300MHz，CD3Cl)：δ1.24(J＝6.90Hz，12H)，2.44(m，26H)，2.61(4H，SH)，3.22(五重峰，J＝6.00Hz，4H)，3.44-3.59(m，30H)，4.09(q，J＝7.20Hz，8H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3Cl)：δ13.79，37.53，43.64，53.08，61.54，62.08，69.39，74.42，76.10，155.95；和
MALDI-TOF：C45H84O12S4计算值1057，实测值1079(M+Na)amu。
以下反应路线33图示了该反应：
Figure A20058001256201111
                   反应路线33
实施例31：三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯与N-哌嗪羧酸乙酯的反应
[(C)＝四(环氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]
向N-哌嗪羧酸乙酯(1.422g，9mmol)在6mL甲醇中的搅拌溶液一齐添加三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯(0.594g，2mmol)，然后添加4mL的二氯甲烷。(异氰脲酸酯不溶于甲醇。)在搅拌大约3小时后，该异氰脲酸酯完全溶解。将反应混合物在室温下搅拌2天。TLC(1∶2∶2己烷∶乙酸乙酯∶CHCl3)显示异氰脲酸酯完全消耗，粗产物的MALDI-TOF显示了仅仅终产物的峰。使用旋转蒸发仪去除溶剂，获得无色透明液体。通过在170℃下(15分钟)Kugelrohr蒸馏去除过量N-哌嗪羧酸乙酯，获得了浅黄色高粘稠液体状的化合物2(1.54g，100％收率)，具有以下波谱：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ1.24(t，J＝7.20Hz，9H)，2.41-2.54(m，18H)，3.45(bs，12H)，3.90-4.04(m，6H)，4.07-4.16(m，3H)，4.11(q，J＝7.20Hz，6H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ13.79，43.52，46.96，53.28，61.54，62.15，65.54，150.11，155.94；和
IR(纯)：λmax 3344，2986，2934，2858，2806，1685，1465，1434，1388，1357，1383，1244，1173，1127，1096，1034，1004，881，835，768cm-1；和
MALDI-TOF：C33H57N9O12计算值771，实测值794(M+Na)amu。
反应路线34图示了该反应：
                   反应路线34
实施例32：将异氰脲酸酯G＝0树枝形大分子碱催化降解为脲衍生物
[(C)＝四(环氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]
在圆底烧瓶内添加化合物2(由实施例31制备)，并溶于14mL甲醇中，在室温下用5分钟将KOH水溶液(4.5g的90％KOH溶于9mL水中)以上搅拌溶液中。将烧瓶放入预热油浴(85-90℃)中，加热过夜。TLC显示(3∶1的DCM∶CH3OH)不存在起始原料，阳性茚三酮试验(Rf＝0.41，50％NH4OH/MeOH)。用旋转蒸发仪除去甲醇，含水层用DCM(2×30mL)萃取，合并萃取物用Na2SO4干燥，用Celite垫过滤，用旋转蒸发仪浓缩，在高真空下干燥，获得了透明液体。从分析发现，化合物2在水解步骤中由于碱的作用而开环。由MALDI-TOF被确定为脲衍生物化合物4为主产物，具有以下波谱：
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ45.13，45.81，54.27，63.02，68.48，160.40；和
IR(纯)：λmax 3272，2929，2847，2811，1659，1567，1454，1367，1321，1270，1132，1065，1009，855，794，702cm-1；和
MALDI-TOF：C15H32N6O3计算值344，实测值367(M+Na)amu。
反应路线35示出了该反应：
Figure A20058001256201131
                   反应路线35
实施例33：异氰脲酸酯与保护二亚乙基三胺的反应
[(C)＝四(环氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(BR1)＝二亚氨基胺；(EX1)＝吡咯烷酮；(TF)＝吡咯烷酮]
A.在室温下向1，7-双(甲基-异丙叉基)二亚乙基三胺(2.151g，9mmol)在15mL甲醇中的搅拌溶液同时添加三(2，3-环氧丙基)异氰脲酸酯(0.594g，2mmol)。异氰脲酸酯起初不溶，但在50℃下加热大约3小时之后溶解。继续加热2天。TLC(1∶2∶2的己烷∶乙酸乙酯∶氯仿)显示，异氰脲酸酯完全被消耗。用旋转蒸发仪去除溶剂，然后在高真空下干燥，获得黄色液体。MALDI-TOF质谱法显示了化合物3的质量，但没有显示化合物2和几种其它化合物的质量。
B.将以上反应混合物溶于10％水/异丙醇(30mL)中，在50℃下加热1天。用旋转蒸发仪去除异丙醇和水，通过Kugelrohr蒸馏法蒸馏的残留物为黄色粘稠液体(1.83g)。理论产量是1.212g。1H和13CNMR不是很纯净的，但MALDI-TOF显示了化合物3的质量：
MALDI-TOF：C24H54N12O6计算值606，实测值607(M+H)和629(M+Na)amu。
C.经10分钟，向衣康酸二甲酯(DMI)(1.896g，12mmol)在冰浴中的冷(4℃)溶液滴加化合物3(0.606g，1mmol)在4mL甲醇中的溶液。移走冰浴，在室温下搅拌。在1天后，MALDI-TOF质谱法显示了在1364和1386amu处的质量。继续搅拌2天，用旋转蒸发仪去除溶剂，粗反应混合物用硅胶柱层析法提纯。首先用1∶2∶2的己烷∶乙酸乙酯∶氯仿洗脱过量DMI，随后用DCM和甲醇(5∶1)洗脱，这获得了作为吸湿性固体的六吡咯烷酮表面树枝形大分子4，具有以下波谱：
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：δ2.52-2.60(m，18H)，2.66(d，J＝8.70Hz，6H)，2.73(d，J＝4.80Hz，6H)，3.47-3.34(m，12H)，3.72(s，18H)，3.76-3.90(m，12H)，3.64-3.70(m，12H)，4.00(五重峰，J＝3.30Hz，3H)；和
13C NMR：(75MHz，CD3OD)：δ33.90，35.85，40.53，40.58，47.02，49.79，51.79，58.10，66.93，150.20，173.91，174.17；和
IR(纯)：λmax 3374，3052，2952，2842，2822，1735，1686，1495，1461，1363，1271，1203，1072，1024，937，847，766，732，700cm-1；和
MALDI-TOF：C60H90N12O24计算值1363，实测值1364(M+H)和1386(M+Na)amu。
反应路线36示出了该反应：
Figure A20058001256201141
                   反应路线36
实施例34：使用乙二胺的开环：二官能伯胺：3环氧基
[(C)＝EDA；(IF1)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF)＝环氧基]
经15分钟，向1.81g的三缩水甘油醚(6mmol)在12mL甲醇中的搅拌溶液滴加溶于3mL甲醇的0.06g的乙二胺(1mmol)。继续在室温下搅拌24小时，MALDI-TOF质谱法显示了树枝形大分子III-a与痕量的树枝形大分子IV-a。在室温下搅拌3天后，MALDI-TOF质谱法显示了复合峰。
用旋转蒸发仪在减压下蒸发溶剂，获得无色透明液体，这在高真空下干燥。将整个反应混合物溶于15mL的乙酸乙酯中，再滴加40mL己烷，并偶尔摇动。在此期间，发现了沉淀形成。将该烧瓶在室温下保持2小时，通过滗析分离该溶液，沉淀用己烷洗涤，获得浅黄色固体(0.716g)。(由于不知道III-a和IV-a的混合物的比率，所以％收率不能计算)。所形成的固体在高真空下干燥，收集了波谱数据。在室温下蒸馏TMPTGE，获得了非常纯净的产物。在1天后，MALDI-TOF质谱法显示了作为主产物的树突(双树突)树枝形大分子III-a(G＝1)，还有痕量的(三树突)树枝形大分子IV-a。
III-a的波谱是：
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ7.92，14.36，22.87，23.07，31.80，43.60，44.32，51.22，71.81，72.19，73.87；和
MALDI-TOF：C30H56N2O12的计算值642，实测值666(M+Na)amu。
以下反应路线37图示了该反应：
Figure A20058001256201151
                   反应路线37
实施例35：乙二胺，G＝1，树枝状{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC＝(O)CH＝CH2)2}2(六丙烯酸酯加合物)的制备
[(C)＝EDA；(BR1)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]
经大约5分钟，向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶内添加冷却到大约4℃的溶于5mL甲醇的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(29.6g，0.10mol(Aldrich))，以及溶于5mL甲醇的乙二胺(EDA)(1.2g，0.02mol)。将该混合物在30℃下搅拌18小时。将该混合物冷却到20℃，再倒入150g搅拌甲醇中。在不搅拌的情况下将该混合物在室温下放置1小时后，产物相分离。滗析上清甲醇层，该过程再重复两次。所得透明的粘稠相在高真空(2-3mm)下抽空3小时，同时用铝箔包裹反应容器以使反应物质避光，获得20g产物。按三加合物计，收率是100％，按四加合物计，收率为80％。分离的产物重量表明，大多数的材料是由三个三羟甲基丙烷三丙烯酸酯加成到一个EDA上形成的六丙烯酸酯产物(三加合物)。该产物的MALDI-TOF质谱显示了在950amu处的主峰对应于六丙烯酸酯三加合物产物，具有949的理论分子量。观察到了与八丙烯酸酯(四加合物)产物一致的在1245amu处的小峰。
13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45，23.00，23.14，32.38，40.77，40.86，49.48，63.88，64.05，128.04，131.26，165.69，172.10。
实施例36：六巯基乙醇表面的制备
[(C)＝EDA；(BR1)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX1)＝巯基乙醇；(TF)＝OH]
向具有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加乙二胺核聚酯胺(19g，20mmol，120mmol丙烯酸酯，在50mL DME中)(由实施例35制备)和溶于20mL DME的巯基乙醇(10.4g，132mmol，1.1当量/丙烯酸酯基)(Aldrich)。将该混合物在室温下搅拌2天。用旋转蒸发仪脱除该混合物中的挥发物。所得材料与150mL乙酸乙酯混合，用搅拌棒快速搅拌。让该多相混合物沉降大约1小时。滗析透明乙酸乙酯层。该过程重复另外两次。该材料在15％交联均匀聚丙烯酰胺凝胶上的PAGE(采用EDA核、PAMAM树枝形大分子，乙醇胺表面(DendriticNanotechnologies，Inc.)标准G＝2-6)显示了对应于G＝1 PAMAM树枝形大分子的尖锐的紧密带。
实施例37：六亚甲基二胺，G＝1，树枝状{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC＝(O)CH＝CH2)2}2的制备
[(C)＝六亚甲基二胺；(BR)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]
向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶内添加三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(29.6g，0.10mol)(Aldrich)和10mL甲醇。将冷却到大约4℃的该混合物添加溶于20mL甲醇的六亚甲基二胺(2.32g，0.02mol)(Aldrich)。将该混合物在氮气氛围下在30℃下搅拌18小时。将该混合物冷却到15℃，再倒入150g搅拌甲醇中。通过将该混合物静置1小时(不搅拌)，同时用铝箔包裹反应容器以使烧瓶避光，从而使产物相分离。滗析甲醇层，该操作再重复两次，获得透明、无色的液体。通过在在高真空(2-3mm)下抽空3-5小时将该不混溶相脱挥发分，获得24g(92％收率)的粗产物，其分离重量与八丙烯酸酯(四加合物)结构一致。该产物的MALDI-TOF质谱显示了与四加合物一致的在1301amu处的小峰和几个低分子量峰，假定由四加合物结构的“原位质谱仪分解”产生。让该产物在溶液中保持长时间或在室温下去除溶剂的任何尝试均导致了白色的不溶性交联产物的形成。因此，通过如以下实施例38所述让该产物与化学计算量的适当的胺或硫醇试剂反应，将该产物立即转化为更稳定的迈克尔加合物。
实施例38：通过胺与实施例37的产物的迈克尔加成制备八-单乙醇胺加合物
[(C)＝六亚甲基二胺；(BR)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加溶于50mL DME中的乙醇胺(27g，442mmol，3当量/丙烯酸酯)。经大约10分钟，向冷却到4℃的该混合物滴加溶于50mL DME中的六亚甲基二胺核聚酯胺G＝1，八丙烯酸酯(24g，18.4mmol，8丙烯酸酯/树枝形大分子)(由实施例37制备)。将该混合物在25℃下在氮气氛围下搅拌2天。用旋转蒸发仪脱除该混合物中的挥发物。将该粗物料倒入快速搅拌的乙酸乙酯中。在搅拌几分钟之后，将该混合物放置1小时，使之分离出两层，滗析乙酸乙酯层。添加相同体积的乙酸乙酯，将该混合物快速搅拌，如前面那样分离。该过程重复第二次，总共三次洗涤。所形成的透明无色粘稠油在高真空和室温下抽空一整夜，获得29.7g(90％)的所需产物。使用PAMAM树枝形大分子作为标准(G＝2-6)，在15％交联的均匀聚丙烯酰胺凝胶上的PAGE分析显示了属于对应于G＝1 PAMAM树枝形大分子的尖锐的紧密带的材料。
实施例39：实施例38的物质的八-吗啉加合物的制备
[(C)＝六亚甲基二胺；(BR1)＝三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX1)＝吗啉；(TF)＝环醚]
向含有搅拌棒的250mL圆底烧瓶内添加溶于50mL乙二醇二甲醚中的聚酯胺G＝1，六亚甲基二胺核(24g，18.4mmol，147mmol丙烯酸酯)(由实施例37制备)。经大约5-10分钟，向冷却到4℃的该混合物添加溶于50mL DME的吗啉(14g，160mmol，1.1当量/丙烯酸酯)。将该混合物加热到室温，并搅拌24小时。用旋转蒸发仪在高真空和30℃下用18小时脱除该混合物中的挥发物，获得34g(94％收率)的产物。该物质的MALDI-TOF质谱显示了对应于1998amu的理论分子量的峰以及由1998amu峰的碎裂所形成的几个较低的峰。该物质的13CNMR谱显示，该产物是非常纯净和一致的，具有所需产物的正确碳数。
13C NMR(500MHz，CDCl3)：7.42，22.82，27.21，27.54，32.15，40.78，40.89，48.97，53.40，53.94，55.85，59.04，63.56，71.79，171.86，172.16。
所有PAGE用15％交联的均匀凝胶进行，显示了与校准梯级，即EDA核，PAMAM，乙醇胺表面，G＝2-6(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)相比，非常紧密的带，它们是流动性最大的实体。这指示更小的尺寸，与该加合物比大的八-单乙醇胺加合物更小的情况一致。八-吗啉加合物的流动性比得上八-单乙醇胺加合物。然而，吗啉加合物在水中的边际(marginal)溶解度显示了模糊的柱，而非在水溶性更高的巯基乙醇和乙醇胺加合物中发现的紧密带。
实施例40：与氨基乙醇的反应：每一伯胺加成2个三官能环氧化物的伯胺
[(C)＝氨基乙醇；(FF1)＝OH；(IF1)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF1)＝环氧基]
向1.81g的三羟甲基丙烷三缩水甘油醚I(6mmol)在8mL甲醇中的溶液添加122mg乙醇胺II-c在2mL甲醇中的溶液。继续在室温下搅拌45小时。通过薄层色谱法监控反应进程。用旋转蒸发仪在减压下蒸发溶剂，所形成的反应混合物在高真空下干燥，获得透明液体。质谱法(MALDI-TOF)显示了产物III-c和IV-c的质量。该反应混合物通过沉淀来提纯。先后将己烷和乙酸乙酯加入到该反应混合物中。在振荡圆底烧瓶的同时，发现了无色沉淀的形成。将该烧瓶在室温下保持一定时间，滗析母液，其中沉淀物用己烷洗涤，在高真空下干燥，获得0.902g(收率％不能计算，因为不知道混合物III-c和IV-c的混合比)。在通过溶于甲醇以转移时，该物质固化。
反应路线38图示了该反应：
                   反应路线38
实施例41：烯丙基终端的树枝形大分子的树突化(dendronization)
[(C)＝PETGE；(IF1)＝羟基；(BR1)＝二烯丙基胺；(BR2)＝PAMAM类支化单元；(IF2)＝烯丙基；(TF)＝吡咯烷酮]
将具有吡咯烷酮表面的0代(G＝0)，胱胺核PAMAM树枝形大分子(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)溶于1.5mL无水甲醇(Acros)中。然后，添加二硫苏糖醇(DTT，71mg，0.462mmol，0.9当量的二硫键)。将该还原反应在室温和氮气氛围下搅拌过夜。向另一烧瓶添加八烯丙基产物(57mg，0.0761mmol)(由实施例9A制备)和2，2’-偶氮-双-异丁腈(17mg，0.104mmol)(Aldrich)/3mL无水四氢呋喃(Acros)。在氩气氛围下向该溶液添加还原的树突溶液。然后，将该反应混合物在65℃下加热过夜。然后，去除溶剂，获得泡沫固体状的粗产物(631mg，＞100％，因为使用了过量的树突)，具有以下波谱：
MALDI-TOF：计算值3002.68(M+Na)，实测值3003.43(M+Na)amu。
反应路线39图示了该反应：
Figure A20058001256201211
                   反应路线39
实施例45：PEHAM树枝形大分子，二(2-酰胺基乙基哌嗪)-4，4’-二硫代丁酰胺核，Nc＝2，Nb＝3，G＝0，哌嗪表面的制备
[(C)＝二硫代丁酸二甲基酯；(EX1)＝氨基乙基哌嗪；(IF1)＝OH；(BR1)＝PETGE；(EX2)＝哌嗪羧酸乙酯；(F)＝羧酸酯]
向含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加氨基乙基哌嗪(1.0g，7.75mmol，2当量/酯)和5g MeOH。向该均匀混合物添加二硫代-4，4’-丁酸二甲酯(500mg，1.88mmol，3.76mmol酯)。在25℃下24小时后，该混合物的TLC(NH4OH的10％MeOH溶液)显示了相当量的二酯保留和一些产物形成。将该混合物在65℃下加热16小时显示，二酯完全转化为一个色谱斑(TLC)。将该混合物浓缩，使用5％NH4OH/MeOH进行硅胶层析。脱除含有产物的收集级分中的挥发物，获得840mg(865mg理论：97％收率)；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.04(t，J＝7Hz，4H)，2.32(t，J＝7Hz，4H)，2.38-2.52(m，16H)，2.74(t，J＝7Hz，4H)，2.89(t，J＝7Hz，4H)，3.34(dt，J＝7Hz，4H)；和
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ24.79，34.60，35.81，37.98，45.97，54.20，57.22，172.06；和
MALDI-TOF：计算值461；实测值460amu。
向含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内添加季戊四醇四缩水甘油醚(660mg，1.83mmol，3当量/NH)和2g MeOH。用5分钟向该均匀混合物滴加二(2-酰胺基乙基哌嗪)-4，4’-二硫代丁酰胺(140mg，3.04×10-4mol，6.1×10-4mol)在2g MeOH中的混合物。在氮气下，将该混合物在25℃下搅拌24小时。将该混合物滴加到含有搅拌棒的25mL圆底烧瓶内的1-哌嗪羧酸乙酯(1.8g，11.4mmol，1.6当量/环氧基)的混合物。在氮气下，将所形成的混合物在室温下搅拌24小时。用旋转蒸发仪浓缩该混合物，获得3g粗物料。将等份的该混合物900mg溶于MeOH中，获得50％w/w溶液，再加入到具有525mL空隙体积的含有MeOH的Sephadex LH-20柱中。在取走空隙体积之后，收集各4mL的37个级分。各个级分的TLC(30％NH4OH/MeOH)显示在级分2-10中含有纯产物。收集这些级分，用旋转蒸发仪抽提，然后用高真空抽提，获得172mg(98％收率)，具有以下波谱：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.66，24.77，34.57，36.01，38.00，43.63，45.59，52.90，53.18，56.61，60.81，60.81，61.34，66.36，66.46，70.56，74.12，74.26，155.42，172.06；和
MALDI-TOF：计算值2130，实测值1065(由二硫键的裂解获得)。
实施例46：单焦点PAMAM树突胱胺核代四乙酰胺表面[(C)或(BR)＝单位置反应性树突]
将0代、胱胺核、胺表面的树枝形大分子2.315g(3.80mmol)溶解于5mL甲醇中。然后，将1.847g(18.25mmol)三乙胺加入到该溶液中。使用冰浴将该混合物冷却到0℃。然后，滴加1.725mL(18.25mmol)乙酸酐。将该反应加热到室温并搅拌过夜。TLC显示，起始原料被消耗。然后，去除溶剂，将残留物置于高真空下，获得棕色固体状粗产物3.47g。粗产物(1.27g)用SiO2色谱仪，使用6∶1∶0.02CHCl3∶MeOH∶NH4OH的溶剂提纯，获得593.3mg的白色固体状产物，mp141.0-142.0℃；和
1H NMR(300MHz，D2O)：δ1.82(s，12H)，2.25(m，8H)，2.64(m，16H)，3.19(t，16H)，4.67(s，8H)；和
13C NMR：δ21.92，32.52，34.39，38.60，38.66，48.77，51.43，174.14，175.01。
1.[胱胺]；0代；树枝状-PAMAM；(乙酰胺)3树枝形大分子的还原：
将148.8mg(0.1915mmol)树枝形大分子溶于2mL甲醇中。在使用前，甲醇用氮气吹扫15分钟。然后，将28mg(0.182，0.95当量的树枝形大分子)DTT(二硫苏糖醇)加入到该溶液中。将该反应混合物在室温和氮气氛围下搅拌2天。TLC显示所有DTT被消耗，色谱斑对于TLC板上的Ellman试剂是阳性的。该产物在不用进一步提纯的情况下在下一反应中使用。
2.焦点、硫醇官能化PAMAM树突与丙烯酸甲酯的反应
向步骤2的反应溶液添加117mg(1.36mmol)丙烯酸甲酯。然后将该反应加热到40℃，保持2小时。TLC显示有起始原料留下。然后，添加另外117mg的丙烯酸甲酯。TLC显示，在4小时后，反应结束。用旋转蒸发仪去除溶剂。残留物通过硅胶层析法提纯，获得104mg的淡白色固体状产物：mp 128.0-129.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.93(s，6H)，2.32(m，8H)，2.65(m，12H)，3.29(m，4H)，3.65(s，3H)；和
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ：23.10，27.13，29.80，33.69，34.58，39.22，39.78，49.86，51.84，53.03，171.27，172.33，173.00。
3.焦点、硫醇官能化PAMAM树突与2-异丙烯基唑啉的反应：
向步骤2的反应溶液添加15.4mg(0.136mmol)异丙烯基唑啉。然后，将该反应加热到40℃，保持2.5小时。TLC显示有起始原料留下。然后，添加另外3.0mg的异丙烯基唑啉。TLC显示，在4小时后，反应结束。用旋转蒸发仪去除溶剂。该残留物通过硅胶层析提纯，获得58mg的呈蜡状白色固体的产物(85％)；mp 92.0-95.0℃；具有以下波谱：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.89(s，6H)，2.27(t，J＝6.0Hz，6H)，2.47-2.78(m，17H)，3.74(t，J＝9.6Hz，2H)，4.14(t，J＝9.6Hz)，7.32(s，2H)，7.87(s，2H)；和
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ17.17，23.07，29.98，33.70，34.08，36.11，39.12，39.77，49.91，52.92，53.97，67.37，170.29，171.19，172.99。
反应路线40示出了以上反应：
Figure A20058001256201241
                   反应路线40
实施例44：DTPA-Gd用G＝1树枝形大分子包封
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]
将G＝1树枝形大分子(50mg，0.0157mmol)(由实施例7D制备)溶于7mL去离子水(DI)中。然后，添加DTPA-Gd(275mg，0.503mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌2天。滤出痕量的未溶解固体。然后，使用1,000截止膜用去离子水将该混合物渗析5小时，换水若干次。用旋转蒸发仪去除水，获得微黄色固体状产物(164mg，重量增加114mg，树枝形大分子：DTPA-Gd＝1∶13.2，摩尔比)。
实施例45：DTPA-Gd用G＝2树枝形大分子包封
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]
将G＝2树枝形大分子(100mg，0.00943mmol)(由实施例13制备)溶于7mL去离子水中。然后，添加DTPA-Gd(537mg，0.981mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌2天。滤出痕量的未溶解固体。然后，使用1,000截止膜用去离子水将该混合物渗析5小时，换水若干次。用旋转蒸发仪去除水，获得微黄色固体状产物(318mg，重量增加218mg，树枝形大分子：DTPA-Gd＝1∶42，摩尔比)。
实施例46：DTPA-Gd用G＝3树枝形大分子包封
[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]
将G＝3树枝形大分子(120mg，0.00366mmol)(由实施例14制备)溶于7mL去离子水中。然后，添加DTPA-Gd(313mg，0.5703mmol)(Aldrich)。将该反应混合物在室温下搅拌2天。滤出痕量的未溶解固体。然后，使用1,000截止膜用去离子水将该混合物渗析5小时，换水若干次。用旋转蒸发仪去除水，获得微黄色固体状产物(294mg，重量增加174mg，树枝形大分子：DTPA-Gd＝1∶86，摩尔比)。
对比例：通式(I)的树枝形大分子与PAMAM树枝形大分子比较
实施例I：热稳定性(TGA)
与PAMAM树枝形大分子相比，通式(I)的树枝形大分子具有显著(大约100℃)增高的热稳定性TGA。该数据在图10中示出。曲线3示出了典型PAMAM(聚(酰胺胺)，G＝3树枝形大分子)，二氨基丁烷核胺表面聚合物(Dendritic Nanotechnologies，Inc.，产品号105)在氮气中的热降解曲线。相比而言，曲线1和2分别示出了实施例7D和13的产物的热降解曲线。从该数据可以看出，实施例7D和13的产物显示了类似的热曲线，证明了与类似代的PAMAM聚合物相比显著优异的热稳定性。这些实施例的聚合物显示，与先前已知的聚合物相比，开始热降解的温度要高得多，残留物质也更多。
该数据显示，通式(I)的树枝形大分子具有比PAMAM树枝形大分子更高的热稳定性。
实施例II：成本效益讨论
通式(I)的树枝形大分子的制备成本低于PAMAM树枝形大分子，因为：
·由于中间体的官能度更高，所需处理步骤更少
·由于开环和加成反应，反应副产物更少
·试剂的成本更低，和
·由于需要较少的试剂过量，生产能力更高。
下表示出了通式(I)树枝形大分子的NC＝4和NB＝3的环氧化物开环、哌嗪树枝形大分子与典型的支化单元原位形成的PAMAM树枝形大分子的表面基团的化学式分子量和数目的比较。
                                 表
  代 NC＝4，NB＝3，通式(I)分子量  通式(I)表面基团的数目   PAMAM EDA核-化学式分子量   PAMAM EDA核-表面基团的数目
  G＝0 705  4   517   4
  G＝1 3180  12   1430   8
  G＝2 10606  36   3250   16
  G＝3 32854  108   6909   32
  G＝4 99691  324   14214   64
  G＝5 305153  972   28825   128
该表给出了本发明为什么可以快速构建表面官能团，快速增加分子量和在比PAMAM更小的代时达到deGennes表面填充和因此容器性能(container property)的原因。因为每一代加成物由于装置操作的增加而显著增高了成本，在更少的步骤中达到大分子量和表面官能度意味着显著的成本减低潜力。
实施例III：多分散性
当与低受控无规开环获得的超支化聚合物比较时，发现通式(I)的树枝形大分子具有更窄的多分散性。
根据AFM数据，实施例13和14的多分散性值非常窄，分别为1.091和1.117。这些值是非常窄的，表示颗粒是高度单分散的，没有聚集。从未发现过低于1.3-1.5的超支化聚合物的典型多分散性，该典型多分散性一般更宽，大约3-8。
实施例IV：尺寸排阻色谱法(SEC)
图11示出了实施例7D和13的产品的SEC，并且与分子量5000和8000的两种类似平均分子量高支化树枝状聚缩水甘油的数据进行了比较。SEC曲线1和2显示实施例7D和13的非优化产品的多分散性低于超支化材料的典型的宽的多分散性。下表给出了计算的多分散性值。
                      表
  曲线号   聚合物   多分散性
  1   超支化聚缩水甘油(HB)-5000   3.20
  2   超支化聚缩水甘油(HB)-8000   8.80
  3   实施例7D   1.59
  4   实施例13   2.90
对比例V：通式(I)的各种树枝形大分子和PAMAM在与对比例I相同条件下的TGA
                                      表
 样品   起始温度(℃)   50％重量损失时的温度(℃)   残留物的温度(℃)
 PAMAM G＝3，二氨基丁烷核，胺表面   245   280   400
 实施例7D   345   370   418
 实施例13   345   370   418
 *[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]   380   397   450
 **[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝TMPTGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]   380   400   452
 ***[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝TMPTGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝TMPTGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]   385   405   420
 实施例33   320   407   500+
*通过重复实施例7C和7D的方法并适当改变试剂来制备；
**通过重复实施例13的方法并适当改变试剂来制备；
***通过重复实施例14的方法并使当改变试剂来制备。
以上结果表明，通式(I)的树枝形大分子具有比PAMAM更高的热稳定性。
虽然参考优选实施方案描述了本发明，但本领域的那些普通技术人员在阅读和理解了本公开物之后，可以意识到，在不偏离如以上所述或在权利要求中限定的本发明的范围和主旨的情况下，能够做出许多变化和改造。

Claims (32)

1、通式(I)的树枝状聚合物：
                       (通式I)
其中：
(C)表示核；
(FF)表示所述核的焦点官能团组分；
(BR)表示支化单元，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的结构部分；
p是在树枝形大分子中的支化单元(BR)的总数，并且是通过下式得出的1-2000的整数：
Figure A2005800125620002C2
(IF)表示内部官能团，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的结构部分；
q独立地是0或1-2000的整数；
(EX)是指扩链剂，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的结构部分；
m独立地是0或1-1000的整数；
(TF)是指末端官能团，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的结构部分；
z表示表面基团的数目，为1到对于既定代数(G)的(BR)来说可能的理论值，由z＝NcNb G得出；
G是围绕所述核的同心支化单元外壳的数目；
Nb是支化单元多重性；和
Nc是核多重性，并且是1-1000的整数。
2、通式(III)的树枝状聚合物：
核                   内部                   表面
其中：
Nb＝支化单元多重性
Nc＝核多重性
z＝NcNb Gi
G＝代数(即，1，2，3...i)
TF＝末端官能团
R’＝(BR)
                   通式(III)
3、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(C)是简单核。
4、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(C)是支架核。
5、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(C)是超级核。
6、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(C)是至少一个亲核或一个亲电结构部分；或键合于至少两个有序树枝状分支的多价核；或者核原子或分子，它可以是任何单价或多官能结构部分或任何多价或多官能结构部分，优选具有可供与树枝状分支键合的官能部位的2-2300个价键的多官能结构部分。
7、如权利要求6所述的树枝状聚合物，其中(C)是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三环氧化物，四环氧化物，二缩水甘油苯胺，氨基乙醇，乙二胺，三苯基甲烷，三缩水甘油醚，双(环氧丙氧基苯基)甲烷，亚甲基双(二缩水甘油基苯胺)，四环硫化物和三缩水甘油异氰脲酸酯(环氧丙基)氰脲酸酯。
8、如权利要求6所述的树枝状聚合物，其中(C)是胱胺，异氰脲酸酯，杂环，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，膦，或具有单一或多个环氧官能团的线形、支化或环状结构部分。
9、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(FF)是能够使树突用作核，能将两个或多个树突连在一起或能够与(BR)反应的任何结构部分。
10、如权利要求9所述的树枝状聚合物，其中(FF)是硫醇，胺类，羧酸，酯类，醚类，环醚(例如，冠醚，穴状配体)，卟啉类，羟基，马来酰亚胺类，醛类，烷基卤化物，芳烷基卤化物，膦类，硼烷类，醇类，醛类，丙烯酸酯，链烯烃类，环酐，氮杂环丙烷类，吡啶类，腈类，衣康酸酯，环状硫代内酯，环硫烷类，氮杂环丁烷类，环状内酯，大环类，螯合配体，异氰酸酯类，异硫氰酸酯类，炔类，咪唑类，叠氮化物类，巯基胺，硅烷类，唑啉类，环氧烷类，氧杂环丁烷类，嗪类，亚胺类，甲苯磺酸酯类，保护基，和硅氧烷类，或它们的衍生物，取代衍生物或结合物，其中，如果存在的话，存在于这些结构部分每一种上的碳数是至少2-18；卤素是指氯，溴，氟或碘；杂原子是指S、N、O、Si、B或P。
11、如权利要求10所述的树枝状聚合物，其中(FF)是巯基，氨基，羧基，唑啉，异硫氰酸酯类，异氰酸酯类，羟基，环氧原酸酯，或丙烯酸酯。
12、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(BR)是能够与(C)、扩链剂(EX)，其它支化单元或支化单元试剂(BR)或末端官能团(TF)反应并产生用于下一代(G)的许多反应性基团的任何亲核或亲电试剂。
13、如权利要求12所述的树枝状聚合物，其中(BR)与共反应剂一起使用，以形成核加合物，然后，进一步与第二共反应剂反应。
14、如权利要求12所述的树枝状聚合物，其中(BR)是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三环氧化物，四环氧化物，二烯丙基胺，二乙醇胺，亚氨基二乙酸二乙酯，三(羟甲基胺)，亚氨基二乙酸二乙酯，保护DETA，或可以使用丙烯酸甲酯，包括原位使用。
15、如权利要求12所述的树枝状聚合物，其中(BR)是环醚(环氧化物)，环氧烷类，硫化物(环硫化物)，氮杂环丙烷类，氮杂环丁烷类，硅氧烷类，氮杂环丁烷类，唑啉类，嗪类，氨基甲酸酯类，己内酯，羧酸酐，硫代内酯，和β-内酰胺。
16、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(IF)是由产生内部反应性部位的开环反应所形成的任何活性结构部分。
17、如权利要求16所述的树枝状聚合物，其中(IF)是羟基，巯基，胺，烷基硅烷，硅烷，硼烷类，羧基或酰胺。
18、如权利要求16所述的树枝状聚合物，其中(IF)是羟基，硫醇或胺。
19、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(EX)是能够在下一代G生长之前延长(BR)试剂的距离的结构部分。
20、如权利要求19所述的树枝状聚合物，其中(EX)是赖氨酸，其它聚(氨基酸)，低聚乙二醇，二亚乙基四胺和高级胺类似物，具有二个或更多个不同或相同官能团的脂肪酸，不饱和脂族和芳族二官能或多官能结构部分，以及多不饱和脂族和芳族二官能或多官能结构部分。
21、如权利要求19所述的树枝状聚合物，其中(EX)是二氨基烷烃，二酚类，二苯硫酚类，芳族聚(羧酸)，巯基胺类，巯基乙醇，烯丙基胺类，哌嗪，氨基乙基哌嗪，N-哌嗪羧酸乙酯，乙二胺，氨基二乙酸二乙基酯，和超支化树枝状聚合物例如聚赖氨酸。
22、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中(TF)是能够使树枝状分支增长到下一代的任何官能活性结构部分。
23、如权利要求22所述的树枝状聚合物，其中(TF)是哌嗪，丙烯酸根，甲基丙烯酸根，丙烯酰胺类，羟基，环氧化物，唑啉，氨基，乙基亚胺类，哌嗪，羧酸酯，烷基，氮杂环丙烷，烷基酯，环氧化物和醇基，环硫烷，吗啉，胺，羧基，烯丙基，羟基和环氧化物，甲酯，保护的EDTA，羧基烷基，吡咯烷酮和乙基哌嗪。
24、如权利要求22所述的树枝状聚合物，其中(TF)是聚乙二醇，吡咯烷酮，己基酰胺类，三(羟甲基)酰胺基甲烷，酰胺基乙基乙醇胺，甲酯基吡咯烷酮，琥珀酰胺酸，酰胺基乙醇，环氧化物，丙烯酸酯，胺，羧酸酯，阳离子、阴离子、中性芳族化合物，生物素，抗生物素蛋白，抗生物素蛋白链菌素，DOTA，DTPA，金属螯合物，有机发色团，多价连接的化合物，碳纳米管，富勒烯，纳米复合材料，所有金属纳米颗粒，具有各种核和壳的所有半导体纳米颗粒，放射性材料和它们的螯合类似物，荧光分子(金属盐，有机化合物)，导电分子，UV、VIS和IR吸收分子，量子点，多氟化分子，表面活性剂，树突，分化的树突，树枝形大分子，甲氧基乙氧基乙氧基，多偶氮化合物，聚磷腈，多氟化磺酸酯，杂原子链和分支，脂质体，淀粉，单糖，复糖，维生素(例如维生素E)，辅因子(例如NADH)或抗氧化剂。
25、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中存在(EX)或(IF)的至少一个。
26、如权利要求1所述的树枝状聚合物，其中该聚合物具有增强的热稳定性，改进的化学稳定性和低多分散性范围。
27、如权利要求1或2所述的树枝状聚合物，其中被运载材料(M)与所述树枝状聚合物的内部或表面结合。
28、如权利要求27所述的树枝状聚合物，其中所述被运载材料与所述树枝状聚合物的内部结合。
29、如权利要求27所述的树枝状聚合物，其中所述被运载材料是药学活性剂或前药。
30、一种制剂，包括权利要求29的树枝状聚合物和至少一种药学可接受的稀释剂或载体。
31、如权利要求27所述的树枝状聚合物，其中所述被运载材料是农用活性剂。
32、一种制剂，包括权利要求31的树枝状聚合物和至少一种农业可接受的稀释剂或载体。
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