KR20070015432A - 증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체 - Google Patents

증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체 Download PDF

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Abstract

증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체가 개시되어 있다. 이들 수지상 중합체는 덴드리머 구조를 한 세대 한 세대 신속하고 정밀하게 형성하기 위한 조절형 방식으로 분지 셀(branch cell, BR) 시약의 사용과 함께 신속한 반응성 개환 화학작용(또는 다른 신속한 반응)의 사용에 의해 제조되고, 정밀 구조는 더 분명한 화학성질, 전형적으로는 단일 생성물, 더 적은 과량의 시약, 더 낮은 수준의 희석, 더 고용량의 방법, 상업적 크기로의 더 쉬운 확대, 신규한 범위의 물질 및 더 낮은 비용을 일으킨다. 제조된 덴드리머 조성물은 신규한 내부 관능기, 더 큰 안정성(예컨대, 열안정성)을 가지고, 역 마이클 반응을 덜 나타내거나 전혀 나타내지 않으며, 더 낮은 세대에서 캡슐화 표면 밀도에 도달한다. 예상외로, 다관능성 표면을 갖는 다관능성 분지 셀 시약의 이러한 반응은 겔화된 물질을 생성하지 않는다. 이러한 수지상 중합체는 수중유형 유화액의 해유화제, 종이의 제조시 습윤강도 제제, 양성자 소거제, 전자현미경을 위한 보정 기준, 크기 선택적 막의 제조, 및 수성 배합물(예: 도료)에서 점도를 개질하기 위한 제제로서 유용하다. 이들 수지상 중합체가 표면 및(또는) 내부와 회합된 운반 물질을 갖는다면, 이들 수지상 중합체는 그의 독특한 특징으로 인해 추가의 특성을 갖는다.
수지상 중합체, 덴드리머, 덴드론, PAMAM

Description

증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체{DENDRITIC POLYMERS WITH ENHANCED AMPLIFICATION AND INTERIOR FUNCTIONALITY}
본 발명은 덴드리머(dendrimer)가 바람직한 중합체의 일례인 수지상 중합체 분야에 관한 것이다. 이들 중합체는 분자를 포획할 수 있는 빈 공간을 가지며 이들의 표면 관능기는 추가로 반응할 수 있다.
본 발명은 미국 국방성에 의한 미국 육군연구소 계약에 의해 수여되는 DAAL-01-1996-02-044 및 W911NF-04-2-0030하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대하여 임의의 권리가 있다.
분지형 중합체 개환 반응
분지형 중합체 시스템을 제조하기 위한 다양한 개환 반응이 공지되어 있다. 이하에 이들 방법중 몇몇을 기술하겠다.
개환을 사용한 중합, 특히 음이온성, 양이온성 또는 다른 메카니즘에 의한 환상 에테르, 아미드, 아지리덴, 술파이드, 실록산 등을 사용한 중합이 널리 알려져 있다(조지 오디안(George Odian)의 문헌[Principles of Polymerization, pub. John Wiley and Sons, 1993, Chapter 7]). 그러나, 고도로 분지된 중합체의 합성에 개환 중합을 사용하는 것은 덜 알려져 있다. 다양한 고도분지형 중합체의 합성 에서의 개환 중합의 사용에 대하여 연구가 이루어졌다. 대부분의 경우에서, 개환 중합은 전통적인 유형의 것으로서, 넓은 다분산성을 갖는 불규칙한 고도분지형 중합체를 생성한다.
고도분지형 중합체를 제조하기 위한 개환 중합의 제1 예중 하나는 오디안 및 토말리아(D. A. Tomalia)의 연구로서(구나틸레이크(P. A. Gunatillake), 오디안, 토말리아의 문헌[Macromolecules, 21, 1556(1998)]), 고도분지 물질은 옥사졸린으로부터 만들어졌다.
개환은 단일 이온 전도체로서 선형 또는 빗-분지형 폴리에테르의 생성에 사용되었다(선(X. G. Sun), 케어(J. B. Kerr), 리더(C. L. Reeder), 리우(G. Liu), 한(Y. Han)의 문헌[Macromolecules, 37(14), 5133-5135(2004)]).
염기성 조건하의 2-히드록시메틸옥세탄의 개환 중합은 고도분지형 폴리에테르를 얻으려는 시도였다(김(Y. H. Kim)의 문헌[J. Polym. Sci., Polym. Chem., 36, 1685(1998)]).
옥사졸린의 개환 중합에 관한 토말리아의 연구는 고도분지된 PEOX 또는 PEI 중합체를 달성하였다(미국 특허 제4,690,985호, 제5,631,329호 및 제5,773,527호 참조).
고도분지형 수지상 거대분자는, 예를 들어 옥사지논을 사용하는 개시제의 존재하에 Pd 촉매하의 환상 카르바메이트의 개환 중합을 포함한 개환 중합을 수반하는, 코어에 개시제를 사용하는 다중분지 중합(multibranching polymerization, "MBP") 접근법을 사용하여 제조하였다(스즈키(M. Suzuki), 이이(A. Ii), 사에구사 (T. Saegusa)의 문헌[Macromolecules, 25, 7071-7072(1992)] 및 스즈키, 요시다(S. Yoshida), 시라가(K. Shiraga), 사에구사의 문헌[Macromolecules, 31, 1716-19(1998)]).
AB2형 단량체 중합을 포함하는 에폭시드 개환은 촉매작용량의 개시제(예: 수산화물 이온)의 첨가에 의해 개시되고, 산-촉매 또는 염기-촉매하의 반응을 포함하는 다른 고도분지형 중합체 방법과 구별되는 신규한 증식 방식을 통해 진행된다(창(H. T. Chang), 프레체트(J. M. J. Frechet)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 121, 2313-2314(1999)]). AB2 단량체형 글리시돌은 조절성 음이온성 개환 중합에 의해 고도분지형 "폴리글리세롤"로 1.5 미만의 다분산도로 중합된다 (선더(A. Sunder), 한셀만(R. Hanselmann), 프레이(H. Frey), 멀홉트(R. Mulhaupt)의 문헌[Macromolecules, 32, 4240-4246(1999)]). 디언히드로-D-만니톨의 양이온성 환중합을 사용하여 고도분지형 탄수화물 중합체를 생성한다(이마이(T. Imai), 사토(T. Satoh), 가가(H. Kaga), 카네코(N. Kaneko), 가구치(T. Kakuchi)의 문헌[Macromoleculs, 36, 6359-6363(2003)]; 이마이, 사토, 가가, 가네코, 가구치의 문헌[Macromolecules, 37, 3113-3119(2004)]).
고도분지형 중합체는 개환 중합 및 자기축합 비닐 중합(self condensing vinyl polymerization, "SCVP")의 일부 특징, 카프로락톤의 개환 중합을 병용하여 약 3.2의 다분산도를 갖는 고도분지형 폴리에스테르를 얻는다(리우(M. Liu), 블라디미로프(N. Vladimirov), 프레체트의 문헌[Macromolecules, 32, 6881- 6884(1999)]).
비스(히드록시메틸)카프로락톤의 개환 중합은 고도분지형 폴리에스테르를 제공하였다(트롤사스(M. Trollsas), 로웬힐름(P. Lowenhielm), 리(V. Y. Lee), 몰러(M. Moller), 밀러(R. D. Miller), 헤드릭(J. L. Hedrick)의 문헌[Macromolecules, 32, 9062-9066(1999)]).
에틸 히드록시메틸 옥세탄의 양이온성 개환 중합에 의해 1.33 내지 1.61의 다분산도를 갖는 고도분지형 폴리에테르가 생성되었다(마이(Y. Mai), 조우(Y. Zhou), 얀(D. Yan), 루(H. Lu)의 문헌[Macromolecules, 36, 9667-9669(2003)]).
3-에틸-3-(히드록시메틸)옥세탄 개환을 사용하여 고도분지형 폴리에테르를 생성한다(마그누손(H. Magnusson), 맘스트롬(E. Malmstrom), 헐트(A. Hult)의 문헌[Macromolecules, 34, 5786-5791(2001)]).
수지상 폴리펩티드는 N-카르복시무수물의 개환 중합에 의해 얻어졌다. 이 방법은 N-카르복시무수물 개환 및 말단-커플링 반응의 반복성 순서를 포함한다. 이 방법은 분지당 통계학적으로 유도된 평균 쇄 길이를 갖는, 정확한 길이를 모르는 중합체 영역을 생성하고, 전형적인 다분산도가 1.2 내지 1.5인 중합체를 생성한다.
정밀 덴드리머 개환 반응
폴리술파이드 덴드리머는 염기성 조건하에 폴리티올과 에피클로로술파이드를 반응시켜 폴리에피술파이드를 형성함으로써 형성할 수 있다(미국 특허 제4,558,120호 및 제4,587,329호 참조). 이들 특허는 또한 폴리아미노 코어와 과량의 에틸렌 술파이드를 반응시켜 폴리술파이드를 형성한 후 과량의 아지리딘과 반응시켜 추가의 세대를 형성하는 반응을 사용하는 폴리아미노술파이드 덴드리머의 제조가 논의되어 있다.
N-토실 아지리딘의 부가는 부분 보호된 덴드리머 표면을 생성하는 방법으로서 논의되어 있고(미국 특허 제4,361,337호; 제4,587,329호; 및 제4,568,737호) 아제티딘 유도체까지 확장된다.
표면 기의 결합을 위한 정밀 덴드리머 개환 반응
개환 반응은 말단 기를 부가하는 방법으로서 논의되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,568,737호에는 옥시란을 사용하여 덴드리머에 폴리올 표면을 생성하는 것이 개시되어 있다.
정밀 덴드리머 구조를 위한 방법
다수의 특정한 반응을 사용하여 광범위한 정밀 덴드리머 구조를 생성하였다. 이들 반응은 전형적으로는 코어("C"), 분지 구조 유형("BR") 및 말단 관능기("TF")를 한정한다. 정밀 덴드리머 구조의 합성은 "수렴 합성(convergent synthesis)" 및 "발산 합성(divergent synthesis)"으로서 분류된 두가지 넓은 접근법을 사용하여 수행되었다(프레체트, 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, eds., pub. John Wiley and Sons, (2001)]). 이들 넓은 부류내에서 분지 셀(branch cell) 구성(즉, 동일 반응계 및 사전 형성) 또는 덴드론(dendron) 고정형 구성에 관한 추가의 변화가 있다.
초기 문헌중 하나에는 분지 셀 시약의 사용이 코어 주위에 미리 형성된 분지 셀을 결합시켜 저분자량의 아르보롤 구조를 형성함을 포함함이 공개되어 있다(뉴콤(G. R. Newkome), 야오(Z. -Q. Yao), 베이커(G. R. Baker), 굽타(V. K. Gupta)의 문헌[J. Org. Chem., 50, 2003(1985)]). 폴리(티오에테르) 덴드리머는 펜타에리트리톨 코어; Nc=4 및 4-아세토티오메틸-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄; Nb=3을 기본으로 하는 보호된, 미리 형성된 분지 셀 시약을 사용하여 합성되었다. 이러한 경우에, 보호된 분지 셀 시약이 덴드리머 분지 구조의 형성에 사용되었지만, 구조를 신속하게 형성하기 위하여 부가된 단계로서 화학적 탈보호가 필요하다. 사용된 시약은 다환상 에테르(즉, 오로토에스테르)이지만, 에테르 환은 변형되지 않고 중합하는 동안 개환되지 않는다.
전통적인 소분자 화학에서의 입체 영향
소분자 화학에서 정의되는 바와 같이, 입체 영향은 모든 기본 소분자 "구성 블록 성분"(즉, 원자, 관능기, 탄화수소 골격 등)이 차지하는 나노규모 공간의 크기(즉, 0.05 내지 1㎚) 및 이들의 중요 반응 및 조립 사건에서의 상호 관계로 인한 것이다. 이들의 상대적 크기가 반응성, 변위, 치환, 키랄성, 회합, 조립, 특정 생성물 형성 및 얻을 수 있는 구조물에 대하여 갖는 영향은 항상 학문적 및 상업적 분야에서 매우 높은 중요도를 갖는 문제를 남겼다. 예를 들어, 반응성을 감소시키는 입체 영향을 "입체 장애"라고 부른다(브루스(P. Y. Bruice)의 문헌["Organic Chemistry, 2nd Ed. (1998), p.362, Prentice Hall] 참조). 입체 장애는 반응 부위에서 방해가 되는 기 때문에 일어난다. 전형적인 예로는 "네오펜틸 영향"이 있 는데, 이때 증가하는 장애 알킬 할라이드의 SN2 반응에 대한 상대적 반응성은 3급 알킬 할라이드(즉, 네오펜틸 브로마이드)가 측정하기에 너무 느린 수준까지 점차 억제된다. 이것은 단지 반응 속도를 결정하는 친핵성 공격을 받는 탄소에 결합된 알킬 기의 수가 아니라, 알킬 기의 상대적인 크기가 또한 매우 중요하다.
크램(Cram)의 법칙은 소분자 입체 영향의 다른 전형적인 예이다. 이론에 결부시키려는 것이 아니라, 입체 영향은 키랄성 도입을 일으키는 카르보닐 산소에서의 입체 선택적 반응성을 조절하는 것으로 생각된다. 크램 법칙은 친핵체가 최소의 치환체 배열을 따라 카르보닐에 접근한다는 것이다. 가장 큰 기는 카르보닐 기에 대하여 그 자신을 반대로 정렬시켜 친핵체가 작은 치환체 쪽으로부터 우선적으로 공격하도록 입체 영향을 최소화한다(크램(D. J. Cram), 엘하페즈(A. Elhafez)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 74, 5828(1952)] 참조).
이러한 상기 간단한 예들은 그러한 유사한 "입체 영향"이 나노 수준(즉, 1-100㎚)의 중요 구성 성분에 대하여 발견되고 한정되는 경우에 제공될 수 있다는 가능성 뿐만 아니라 중요성을 나타낸다. 이러한 NSIS 영향에 대한 나노규모의 법칙은 실질적으로 알려져 있지 않다. NSIS가 본 발명과 어떤 관계가 있는지는 본 명세서의 발명의 상세한 설명에 기술하겠다.
폴리(아미도아민) 덴드리머("PAMAM") 합성
덴드리머의 합성에서의 몇몇 어려움은 이들을 제조하는데 사용되는 방법에 있다. 예를 들어, 수지상 중합체의 중요 구성 일원중 하나인 폴리(아미도아민 )("PAMAM") 덴드리머의 제조는 현재 동일 반응계내 분지 셀 형성에 관한 마이클(Michael) 부가 화학에 집중되어 있다(프레체트, 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001), Chapter 25]). 보통의 과정은 느린 화학작용, 장시간의 반응 시간 및 비분화된 2관능성 중간생성물을 포함하는 아미드화 단계를 포함한다. 이러한 환경에 의해 이 과정은 고도의 희석을 필요로 하게 되어, 특히 더 고차의 세대에서 낮은 용량 및 비싼 비용을 일으킨다. 또한, PAMAM 덴드리머는 이들의 특정 아미드 구조로 인해 마이클 역 부가 반응 및 가수분해 반응을 통한 분해에 이르는 저에너지 경로에 대한 접근법을 갖는다.
분명하게는, 현재 사용되는 방법보다 더 빠른 반응시간, 부산물이 거의 없는 더 쉬운 분리, 및 더 낮은 제조 비용을 가지고 정밀 덴드리머 구조를 제조하는 방법을 발견하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 덴드리머가 더 안정하고 측정하기 더 쉽다면, 그것 또한 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 수지상 중합체 구조는 놀라운 특성(전통적인 수지상 구조에 비하여)을 나타내고, 제조에 있어서 독특한 개환 과정을 사용하는 몇몇 독특한 성분을 갖는다.
이들 수지상 중합체의 구조는 하기 화학식 I로 나타낸다:
Figure 112006084396145-PCT00001
상기 식에서,
(C)는 코어를 뜻하고;
(FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고;
(BR)은 분지 셀을 뜻하고, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
p는 덴드리머 내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식
Figure 112006084396145-PCT00002
에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이고:
(IF)는 내부 관능기를 뜻하고, q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이고;
(EX)는 확장기를 뜻하고, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 1000이고;
(TF)는 말단 관능기를 뜻하고, z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔 기일 수 있고;
z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식
Figure 112006084396145-PCT00003
에 의해 유도되고;
G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘(shell)의 수이고;
Nb는 분지 셀 다중도이고;
Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이다.
더 바람직하게는, 본 발명의 덴드리머는 하기 화학식 III으로 표현된다:
Figure 112006084396145-PCT00004
상기 식에서,
Nb는 분지 셀 다중도이고;
Nc는 코어 다중도이고;
z는 NcNb Gi이고;
G는 세대수(즉, 1, 2, 3 … i)이고,
TF는 말단 관능기이고;
R'은 (BR)이고;
Figure 112006084396145-PCT00005
이다.
상기 화학식 I의 수지상 중합체는 본 명세서에서 나중에 기술되고 흐름도 I 및 II에 의해 설명되는 방법에 의해 제조된다.
상기 화학식 I의 수지상 중합체는 본 명세서에서 이후 언급되고 더 기술되는 바와 같이 사용될 수 있다. 이들 물질 및 유사 수지상 중합체에 대한 지식을 기본으로 하여 수지상 중합체는 상기 언급된 모든 용도 및 다수의 다른 용도를 나타낼 수 있다고 생각된다. 에너지 및 전자공학 시장에서, 이들 수지상 중합체는 연료 전지(예컨대, 막, 촉매), 에너지 저장(수소, 고체형 조명, 장치의 열관리, 발광 다이오드, 표시장치), 전자 잉크, 층간절연막, 포토레지스트, 분자 전자공학, 전기통신 장치(도파관), 포토닉스(photonics), 사진 재료, 및 물질의 스텔스(stealth) 강화에서 유용할 수 있다.
환경 분야에서, 이들 수지상 중합체는 화학약품 및 바이오센서(biosensor), 전자 코(electronic nose)(어레이-이용 센서), 랩-온-어-칩(lab-on-a-chip), 환경 추적 및 소스(source) 확인을 위한 물질의 나노암호화, 환경 센서의 증폭 기법, 살생 물질, 환경 감지, 개선, 수질오염 방지(예컨대, 이온 교환), 대기오염 방지(예컨대, 초흡수제) 및 촉매로서 유용할 수 있다.
개인/가정 분야에서, 이들 수지상 중합체는 연료, 코팅제 및 표면 개질제(예: 긁힘저항성, 항균 표면, 색변화, 텍스쳐(texture) 개질, 오염방지성, 방수성을 제공하는 것)의 환경적 등급상승, 세척제 및 로션, 화장품, 안료 및 염료, 자외선 흡수제, 영양물 담체, 계면활성제 및 색을 부가하지 않는 기능성 첨가제로서 유용할 수 있다.
화학약품 및 제조 시장에서, 이들 수지상 중합체는 개선된 결합제, 화학 촉매반응, 화학 분리 물질, 여과 시스템, 석유화학 가공(나노촉매) 및 독 유출 센서로서 유용할 수 있다.
또한 화학식 I의 수지상 중합체는 그의 내부 빈 공간에 존재하는 다양한 운반 물질을 가질 수 있다. 이들 수지상 중합체는 약학 및 농업 분야의 제제로서 다양한 용도를 가질 수 있다.
인간 및 동물 의학 및 보건 분야에서, 이들 수지상 중합체는 생체내 진단 영상화(예컨대, 콘트라스트(contrast)가 증가된 표적화 조절), 진단 감지(예컨대, 신호 증폭 동시 표적화), 약물전달(예컨대, 경구, 정맥, 피부, 비강 등에서의 증진), 약물전달(예컨대, 소형화, 바이오어레이(bioarray)), 시험관내 및 생체외 진단 및 치료법, 의료 장치용 단백질 저항 코팅제(예컨대, 생체내 및 생체외), 장치의 생물오손 방지 코팅제 및 표면, 경피 전달, 종양학 화학요법, 원격 및 생체내 장치, 다가 약학 용도, 근적외선 흡수제, 비침습성 영상화 및 감지, 표적화 치료법, 자기 생물반응기(예컨대, 세포 생육 및 수획), 약물방출 스텐트(stent), 표면 코팅제 및 조절형 방출(예컨대, 치료학, 영양학 등)에 유용할 수 있다.
식품 및 농업 시장에서, 이들 수지상 중합체는 고선택성 조절 센서, 감각 증폭 물질(예컨대, 미각, 후각, 청각, 시각 및 촉각), 표적화 무독성 생분해성 농약, 제초제, 시간에 따라 방출되는 비료 및 농약, 포장재(예컨대, 항균 플라스틱), 신 선도, 오염 및(또는) 강제 개방 센서, 및 식물 및 동물에 대한 약물 전달에서 유용할 수 있다.
또한, 이들 수지상 중합체는 본원에서 더 논의되는 바와 같이 다른 바람직한 물질을 운반할 수 있다.
상기 용도를 위한 화학식 I의 수지상 중합체의 배합물도 또한 본원에 기술된다.
도 1은 코어(C); 분지 셀(BR), 내부 관능기(IF) 및 확장기(EX)를 가자는 내부; 및 말단 관능기(TF)를 갖는 다수의 표면 기(z)의 성분을 갖는 화학식 I의 덴드리머의 덴드리머 코어-쉘 구조의 3차원 투영도를 나타낸다.
도 2는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상으로 이루어질 수 있는 다양한 코어 성분(C)을 나타낸다. 코어의 다중도는 Nc로서 정의된다. 세가지 용어 (E), (Nu) 및 (O)에는, 이들 용어의 통상적인 잔기 이외에, 설명된 바와 같은 초점 관능기(FF)를 갖는 덴드론과 같은 기가 포함된다.
도 3은 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O)(즉, 자유 라디칼), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는, 분지 셀(BR)을 갖는 화학식 I의 덴드리머의 내부 부분을 나타낸다. 또한, 내부는 임의로는, 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 가질 수 있는, 보통 개환 반응으로부터 유도되는 내부 관능기(IF)를 제공하는 기를 가질 수 있다. 또한, 내부에는 임의로는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는 확장 잔기(EX)가 존재한다. 이들 내부 잔기는 덴드리머의 각 세대에서 반복될 수 있다.
도 4는 테트라글리시딜 에테르 분지 셀 시약의 (BR) 잔기, (EX) 잔기 및 (TF)를 나타내는 분지 셀을 나타낸다(Nb=3일 경우). 유사하게, Nb가 2일 경우는 도 1에 설명되어 있다.
도 5는 말단 관능기(TF)를 갖는 표면 기(z)의 수를 나타낸다. 이들 (TF)는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, (TF)는 친전자성 잔기(E), 친핵성 잔기(Nu) 또는 다른 반응성 잔기(O), 또는 이들 가능한 잔기의 혼합물중 하나 이상을 갖는다.
도 6은 한 세대로부터 다음 세대로의 수지상 중합체의 성장을 나타낸다(즉, 덴드리머 구조). 수지상 중합체가 성장함에 따라, 수지상 중합체는 수학적으로 증폭되면서 나노규모 분자 형태를 변화시키는데, 이는 (C)=트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트, 양자화된 수의 분지 셀(BR)=트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트), (EX)=피페라진, (IF)=OH, (TF)=(z) 기의 피페라진, 및 세대수의 함수로서 분자량에 의해 한정된다.
도 7은 (BR)이 (C)보다 크거나 작을 경우의 다양한 잔기의 반응성 및 가능한 기의 수에 대한 NISIS 영향을 나타내는, 화학식 I의 덴드리머/덴드론의 NSIS 특징 을 나타낸다.
도 8은 (BR)이 (C)보다 클 경우의 다양한 잔기의 반응성을 나타내는, 화학식 I의 덴드리머/덴드론의 NSIS 특징을 나타내는데, 더 작은 반응물에 의한 추가의 반응이 여전히 가능함을 나타낸다.
도 9는 (BR), (EX), (C), (FF) 및 (TF)가 화학식 I의 덴드론/덴드리머를 형성하는 (Nu), (O) 및 (E) 반응의 반응성 조합을 설명한다.
도 10은 전통적인 PAMAM 덴드리머와 비교되는 화학식 I의 덴드리머의 증진된 열안정성을 나타낸다. 도 10에서, 번호가 매겨진 선은 다음과 같은 덴드리머로부터 데어터를 나타낸다: 1은 실시예 7D, 2는 실시예 13, 3은 PAMAM, G=3, (C)=DAB, (TF)=아민이다.
도 11은 평균 분자량이 5000(#2) 및 8000(#1)인 두 관련되는 고도분지형 수지상 폴리글리시돌에 비교되는, 화학식 I의 대표 생성물[즉, 실시예 13(#4) 및 실시예 14(#3)]의 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 나타낸다.
용어
본 출원에 사용되는 하기 용어는 이하에 기술되는 바와 같이 정의되고, 이들 용어에 있어서 단수는 복수를 포함한다.
AFM은 원자력 현미경을 뜻한다.
AIBN은 2,2'-아조비스이소부틸니트릴을 뜻한다.
APS는 암모늄 퍼옥시디술페이트를 뜻한다.
BGPM은 비스(4-글리시딜옥시데닐)메탄을 뜻한다.
BOC는 3급부톡시카르보닐을 뜻한다.
셀라이트(Celite)는 규조토(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 뜻한다.
DAB는 디아미노부탄을 뜻한다.
DCM은 디클로로메탄을 뜻한다.
DEA는 디에탄올아민을 뜻한다.
DI는 탈이온수를 뜻한다.
DME는 디메톡시에탄을 뜻한다.
DMI는 디메틸이타코네이트를 뜻한다.
DMSO는 디메틸술폭사이드를 뜻한다(아크로스 오가닉스(Acros organics) 제품, 사용하기 전에 더 증류됨).
DO3A는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리스(아세트산)을 뜻한다.
DOTA는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-테트라(아세트산)을 뜻한다.
DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 뜻한다.
DTT는 디티오트레이톨을 뜻한다.
EA는 에탄올아민을 뜻한다.
EDA는 에틸렌디아민을 뜻한다(알드리흐(Aldrich)).
EPI는 에피클로로히드린을 뜻한다(아크로스 오가닉스 제품, 사용하기 전에 더 증류됨).
G는 덴드리머의 세대수를 뜻하는데, 이는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘의 수로 표시된다(보통 코어로부터 순차적으로 계수됨).
g는 그램을 뜻하고,
HCl은 염산을 뜻한다.
헥산은 이성질성 헥산의 혼합물을 뜻한다(피셔 사이언티픽).
IR은 적외선 분광계를 뜻한다.
KOH는 수산화칼륨을 뜻하는데, 알드리흐의 85% 펠렛으로서 사용되고, 사용하기 전에 분말화한다.
L은 리터를 뜻하고,
MALDI-TOF는 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 질량분석법(matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectroscopy)을 뜻한다.
MDBGA는 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)을 뜻한다.
MBP는 다중분지 중합을 뜻한다.
MeOH는 메탄올을 뜻한다.
㎎는 밀리그램을 뜻한다.
MIBK는 메틸이소부틸케톤을 뜻한다.
Mins는 분을 뜻한다.
㎖은 밀리리터를 뜻한다.
NMR은 핵자기 공명을 뜻한다.
NSIS는 나노규모 입체 유도성 화학양론을 뜻한다.
PAGE는 폴리(아크릴아미드) 겔 전기영동을 뜻한다.
PAMAM은 폴리(아미도아민) 덴드리머를 뜻한다.
PEHAM은 폴리(에테르히드록실아민); 화학식 I의 덴드리머를 뜻한다.
PETGE는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르를 뜻한다.
백분율 또는 %는 달리 기술하지 않는 한 중량 기준이다.
PGA는 폴리(글리시딜) 아닐린을 뜻한다.
PGE는 폴리(글리시딜) 에테르를 뜻한다.
Rf는 TLC에서 상대적인 흐름을 뜻한다.
RT는 약 20 내지 25℃의 실온을 뜻한다.
SCVP는 자기축합 비닐 중합을 뜻한다.
SDS는 나트륨 도데실술페이트를 뜻한다.
SIS는 입체 유도성 화학양론을 뜻한다.
TBE는 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 붕산 및 EDTA 디나트륨 완충제를 뜻한다.
TGA는 열무게 분석을 뜻한다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 뜻하고, 톨루엔 및 아세톤(7:3, v/v)이 사용되었고, 스폿(spot)은 KMnO4 염색으로 가시화되었다.
TMPTA는 트리메틸올프로판 트리아세테이트를 뜻하고,
TMPTGE는 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(알드리흐)를 뜻하고, 먼저 증류되고 실리카겔(200-400 메쉬)상에서 용출물로서 1:2:2 비의 헥산, 에틸 아세테이트 및 클로로포름을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(1.75'×10')에 의해 정제된다. TMPTGE 5g을 정제하면 순수한(>98%) 물질 3.2g(수율 64%)이 얻어졌다. 반응은 60시간동안 유지시키거나 밤새 행하였다.
TPMPGE는 트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르를 뜻한다.
TRIS는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 뜻한다.
화학 구조
본 발명의 수지상 중합체 구조는 놀라운 특성(전통적인 수지상 구조에 비하여)을 나타내는 몇몇 독특한 성분을 가지며 그의 제조에 독특한 개환 과정을 사용한다. 이러한 수지상 중합체의 구조는 하기 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
Figure 112006084396145-PCT00006
상기 식에서,
(C)는 코어를 뜻하고;
(FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고;
(BR)은 분지 셀을 뜻하고, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
p는 덴드리머 내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식
Figure 112006084396145-PCT00007
에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이고:
(IF)는 내부 관능기를 뜻하고, q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이고;
(EX)는 확장기를 뜻하고, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 1000이고;
(TF)는 말단 관능기를 뜻하고, z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식 z=NcNb G에 의해 유도되고;
G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘의 수이고;
Nb는 분지 셀 다중도이고;
Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이다.
상기 화학식 I에서 사용된 용어를 다음과 같이 추가로 설명한다.
(C)는 다음을 포함한다.
코어는 단순 코어, 골격 코어 및 슈퍼(super) 코어를 포함한다. 단순 코어는 당업계에 널리 공지되어 있다. 단순 코어의 비제한적인 몇몇 예로는 폴리(글리시딜 에테르)(예컨대, 비스-페놀 글리시딜 에테르, PETGE, TPTGE, TMPTGE, BGPM, 테트라(에폭시프로필)시아누레이트, 메틸렌 비스(디글리시딜 아닐린) 디글리시딜 아닐린, 디글리시딜 글리시독시아닐린, 소르비톨, 글리세롤, 네오펜틸, 3급부틸글리시딜에테르, 알릴글리시딜 에테르), 아미노에탄올, 폴리아민[예컨대, 암모니아, 에틸렌디아민, PAMAM, 헥사메틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 메틸이소프로필리딘 디에틸렌트리아민, 피페라진, 아미노에틸피페라진, 고도분지(예컨대, 폴리리신, 폴리에틸렌이민, 폴리프로필렌이민, 트리스-2-(아미노에틸아민)], 선형 폴리에틸렌이민, 물, 황화수소, 알킬렌/아릴렌 디티올, 시스타민, 4,4'-디티오디부티르산, 이소시아누레이트, 헤테로환, 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 폴리글리시딜메타크릴레이트, 폴리(관능성 아크릴레이트)(예컨대, TMPTA, 디알릴 아민), 디에틸아미노디아세테이트, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 포스핀, 옥시란, 티오란, 옥세탄, 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥사졸린, 카르바메이트, 또는 카프라락톤이 있다. 바람직한 코어는 시스타민, 이소시아누레이트, 헤테로환, 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 포스핀, 하나 또는 다수의 다중 관능성 에폭시드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기이다. 단순 코어는 미국 특허 제4,568,77호; 제4,587,329호, 제4,631,337호; 제4,558,120호; 제5,714,166호; 제5,338,532호, 및 프레체트 및 토말리아의 문헌[Dendrimers and other Dendritic Polymers, pub. John Wiley and Sons, (2001)]에 논의된 것에 의해 설명된다.
골격 코어는 단순 코어가 제1 세대에 수지상 중합체 성장을 위한 기반으로서 작용하는, 결합된 다른 잔기 또는 실재물을 갖는 것이다. 골격 코어의 비제한적인 예로는 피페라진으로 캡핑(capping)된 트리메틸트리아크릴레이트, 아미노에틸피페라진으로 캡핑된 PETGE, 피페라진 또는 아미노에틸피페라진으로 캡핑된 TMPTGE, 디이미노디아세트산, 에폭시드 표면 PEHAMS과 같은 캡핑된 물질이 있다.
슈퍼 코어는, 덴드리머가 코어 관능기로서 작용하고 다른 수지상 구조가 결합하거나 또는 그의 표면으로부터 성장할 수 있는 경우에, 금 입자 또는 콜로이드, 라텍스, 금속 산화물, 마이셀(micelle), 소포체 및 리포솜, 버키볼(buckyball), 탄소 나노튜브(nanotube)(단일 및 이중 벽), 탄소섬유, 실리카이다. 슈퍼 코어의 몇몇 예는 PEHAM이 표면에서 성장된 PAMAM, PEHAM 및 PAMAM이 표면에서 성장된 PEHAM 코어이다.
코어는 하나 이상의 친핵성 잔기 또는 하나의 친전자성 잔기; 또는 둘 이상의 순서화된 수지상 분지; 또는 임의의 1가 또는 1관능성 잔기 또는 임의의 다가 또는 다관능성 잔기, 바람직하게는 수지상 분지와 결합하는데 이용할 수 있는 관능 부위의 2 내지 2300가의 결합을 갖는 다관능성 잔기일 수 있는 코어 원자 또는 분자를 갖는다.
친핵성 코어의 예로는 암모니아, 물, 황화수소, 포스핀, 폴리(알킬렌디아민)(예: 에틸렌디아민, 헥사메틸렌디아민, 및 도데실디아민), 폴리알킬렌 폴리아민(예: 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민, 테트라에틸렌펜타아민), 선형 및 분지형 폴리에틸렌이민, 1급 아민(예: 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민), 폴리메틸렌디아민, 거대환상 폴리아민, 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민, 헤테로환상 아민 및 다른 다양한 아민이 있다. 다른 친핵성 코어는 에틸렌 글리콜, 폴리아킬렌 폴리올, 폴리알킬렌 폴리메르캅탄, 티오페놀 및 페놀이다.
친핵성 코어의 예로는 환상 에테르(에폭시드), 옥시란, 환상 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤, 베타-락탐, 알파-베타-에틸렌성 불포화 카르복실산 에스테르(예: 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메틸 이타코네이트, 디메틸 푸마레이트, 말레산 무수물, 및 아미드(예: 아크릴아미드)가 있다.
또한, 다가 코어 또는 별/빗 분지형 폴리아민을 생성할 수 있는 화합물인 다관능성 개시제 코어(코어 화합물)가 있다.
코어는 미국 특허 제4,507,466호; 제4,558,120호; 및 제4,641,337호에 기술된 바와 같이 수지상 중합체로부터 알려져 있다.
이들 코어의 바람직한 잔기는 또한 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 디글리시딜 아닐린, 아미노에탄올, 에틸렌디아민, 트리페닐메탄, 트리글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)메탄, 메틸렌 비스(디글리시딜아닐린), 테트라에피술파이드, 및 트리스글리시딜이소시아누레이트(에폭시프로필)시아누레이트이다.
도 2는 이들 코어를 설명한다.
(FF)는 다음을 뜻한다.
초점 관능기(FF) 잔기는 덴드론을 코어로서 사용될 수 있게 하여 코어가 나중에 추가로 반응할 수 있게 하는데, 그의 비제한적인 예는 둘 이상의 덴드론을 함께 결합시킴 또는 (BR)과 반응시킴을 포함한다.
바람직한 (FF) 잔기는 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알데히드, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 알켄, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환상 화합물(예컨대, DOTA, DO3A), 킬레이트화 리간드(예컨대, DTPA), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킨, 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 보호기(예컨대, BOC) 및 실록산 또는 이들의 유도체, 치환 유도체 또는 혼합물이다. 각각의 이들 잔기에 존재하는 탄소의 수는 존재한다면 2 이상 내지 18이고, 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 뜻하고, 헤테로는 S, N, O, Si, B 또는 P를 뜻한다. 메르캅토, 아미노, 카르복시, 옥사졸린, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 히드록실, 에폭시 오르토에스테르, 아크릴레이트가 바람직하다.
도 2는 이들 (FF) 잔기를 설명한다.
(BR)은 다음을 뜻한다.
(C), 확장기(EX), 다른 분지 셀 또는 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)와 반응할 수 있는 임의의 친핵성 또는 친전자성 시약이다. 이들 (BR) 잔기는 이러한 반응을 할 수 있어야 하고, 다음 세대(G)를 위하여 다수의 반응기를 생성한다. (BR)은 하위 세대 생성물의 (C), 확장기(EX) 또는 (BR)과 결합하여 덴드리머를 다음 세대로 성장시킨다(미국 특허 제4,737,550호 참조). 이들 (BR)은 선택되어, 선행 하위 세대 덴드리머의 코어 또는 말단 관능기(TF)와 반응하여 결합을 형성할 수 있고, 이제 선행 하위 세대 덴드리머는 다음 상위 세대를 성장시키도록 추가 반응한다. 따라서, 임의의 다관능기(C)는 (BR)로서 작용할 수 있다.
친전자성 코어와 결합하기 위한 공반응물의 예로는 친핵성 잔기(예: 분지형 및 선형, 비보호 및 부분 보호된 폴리아민, 1급 및 2급, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민, 테트라에틸렌펜타아민, 폴리에틸렌이민, 메틸아민, 히드록시에틸아민, 옥타데실아민, 폴리메틸렌디아민(예: 헥사메틸렌디아민), 폴리아미노알킬아렌, 트리스(아미노알킬)아민(예: 트리스(아미노에틸)아민), 헤테로환상 아민(예: 이미다졸린), 피페리딘, 아미노알킬 피페라진 및 다양한 기타 아민(예: 히드록시에틸아미노에틸아민), 메르캅토알킬아민, 메르캅토에틸아민, 모르폴린, 치환된 피페라진, 폴리비닐벤질 클로라이드의 아미노 유도체 및 기타 벤질 아민(예: 트리스(1,3,5-아미노메틸)벤젠)이 있다. 다른 적합한 친핵성 반응물로는 폴리올, 예를 들어 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 폴리올(예: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 1,2-디메르캅토에탄 및 폴리알킬렌 폴리메르캅탄; 티오페놀 및 페놀이 있다. 폴리아민이 바람직하다.
또 다르게는, 친핵성 잔기를 친전자성 잔기와 반응하여 코어 부가물을 형성할 수 있고, 그 다음 코어 부가물은 적합한 제2 공반응물과 반응하여 덴드리머를 형성한다.
(BR) 잔기가 개환 반응의 일부일 경우, 이러한 (BR)은 환상 에테르(에폭시드), 옥시란, 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시무수물, 티오락톤 및 베타-락탐일 수 있다.
바람직한 (BR) 잔기는 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 디알릴 아민, 디에탄올 아민, 디에틸이미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸아민), 디에틸이미노디아세테이트, 및 보호된 DETA이다. 또한, 동일 반응계를 포함하여 메틸 아크릴레이트가 사용될 수 있다.
도 3 및 도 4는 이들 (BR) 잔기를 설명한다.
(IF)는 다음을 뜻한다.
이 내부 관능기(IF)는 세대로부터 세대로 성장하는 (BR)을 생성하는 적당한 분지 셀 시약의 반응에 의해 생성되는 덴드리머의 독특한 임의의 특징이다. 내부 반응성 부위(즉, 히드록실, 술프히드릴, 아민, 알킬실란, 실란, 보란, 카르복시 또는 아미드 등)는 개환 반응으로부터 생성된다. 이는 추가로 반응할 수 있는 내부 공유 화학작용 수단을 제공하지만, 킬레이트화 또는 캡슐화에 적합한 내부 아민 관능성은 유지한다. (IF)는 또한 수지상 중합체의 내부의 소수성/친수성 특징을 조절하거나 또는 선구약물로서 결합된 치료 물질을 위한 독특한 결합 부위를 제공한다.
바람직한 (IF) 잔기는 히드록실, 티올 및 아민이다.
도 3은 이러한 (IF) 잔기를 설명한다.
(EX)는 다음을 뜻한다.
확장기(EX)는 임의로는 덴드리머의 내부에 존재할 수 있다. 이들은 거리를 늘려서 덴드리머의 세대간 공간을 증가시키는 수단을 제공한다. 이러한 부가된 공간 내부 체적은 덴드리머가 담체 물질(M)(이후 추가로 기술됨)을 캡슐화하는 능력을 증가시킨다. 이들 (EX)는 (BR) 잔기 앞 또는 뒤에, 또는 (BR) 잔기 앞뒤에 존재할 수 있다. 이들 (EX)는 또한 (IF) 잔기를 가질 수 있다. 이들 (EX)는 둘 이상의 반응성 부위를 가질 것이다.
바람직한 확장기(EX)는 리신, 기타 폴리(아미노산), 올리고에틸렌글리콜, 디에틸렌테트라아민 및 고급 아민 유사체, 2 이상의 불균일 또는 균일 관능기를 갖는 지방산, 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기, 및 불균일 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기이다.
바람직한 (EX)는 또한 디아미노알칸, 디페놀, 디티오페놀, 방향족 폴리(카르복실산), 메르캅토아민, 메르캅토에탄올, 알릴아민, 피페라진, 아미노 에틸 피페라진, 에틸-N-피페라진 카르복실레이트, 에틸렌디아민, 디에틸아미노디아세테이트, 및 고도분지형 수지상 중합체(예: 폴리리신)이다.
도 3은 이들 (EX) 잔기를 설명한다.
(TF)는 다음을 뜻한다.
부가 반응 또는 치환반응, 개환 반응을 하기에 충분히 반응성인 말단 관능기(TF), 또는 임의의 관능활성 잔기는 수지상 분지를 다음 세대로 증식시키는데 사용될 수 있다. 전부가 아닌 일부 (TF) 잔기는 반응하여 다음 세대 덴드리머를 형성할 수 있고, (TF) 기는 동일하거나 상이할 수 있다. (TF)는 중합체 개시 기일 수 있다. 용어 (z)는 G에 의해 수학적으로 한정되는 표면 기의 수를 가리킨다.
이러한 말단 기의 일부 비제한적인 예로는 1급 및 2급 아미노 기를 포함한 아미노 기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 벤질아미노, 메르캅토에틸아미노, 3급 아미노(예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스(히드록시에틸)아미노, N-알킬화, N-아릴화, N-아실화 유도체); 히드록시, 메르캅토, 카르복시, 알케닐, 알릴, 메타알킬, 비닐, 아미도, 할로, 우레아, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥사졸리닐, 이미다졸리닐, 술포네이토, 포스포네이토, 이소시아네이토 및 이소티오시아네이토가 있다. 이들 기에 존재하는 탄소의 수는 2 내지 18이다. 말단 기는 통상의 과정을 사용하여 다른 기로 치환될 수 있다(미국 특허 제4,507,466호; 제4,558,120호; 제4,631,337호 참조).
바람직한 표면 기(TF)는 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 헥실아미드, 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 에폭시드, 아크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온성, 음이온성, 중성, 방향족, 비오틴, 아비딘, 스트레파비딘, DOTA, DTPA, 금속 킬레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브, 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 및 이들의 킬레이트화 유사체, 형광 물질(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 자외선(UV), 가시광선(VIS) 및 적외선(IR) 흡수 분자, 양자점, 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머, 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 및 분지, 지질, 전분, 단순당, 복합당, 비타민(예컨대, 비타민 E), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제이다.
또한, 바람직한 (TF) 기는 피페라진, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 히드록실, 에폭시드, 옥사졸린, 아미노, 에틸 이민, 피페라진, 카르복실레이트, 알킬, 아지리딘, 알킬 에스테르, 에폭시드 및 알콜 기, 티오란, 모르폴린, 아민, 카르복실, 알릴, 히드록실 및 에폭시드, 메틸 에스테르, 보호된 DETA, 카르복시 알킬, 피롤리돈, 및 에틸 피페라진이다.
도 5는 이러한 (TF) 기를 설명한다.
화학식 I의 수지상 중합체는 바람직하게는 그의 바람직한 구조내에 하나 이상의 (EX) 또는 (IF)를 갖는다.
이렇게 제조된 화학식 I의 덴드리머는 광범위한 화합물과 반응하여 독특한 특징을 갖는 다관능성 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 말단 아민 잔기를 갖는 덴드리머는 불포화 니트릴과 반응하여 폴리니트릴을 생성하거나, 또는 알파, 베타 에틸렌성 불포화 아미드와 반응하여 폴리아미드를 형성하거나, 알파, 베타 에틸렌성 불포화 에스테르와 반응하여 에스테르 말단 덴드리머를 형성하거나, 옥시란과 반응하여 폴리올을 형성하거나, 에틸렌성 불포화 술파이드와 반응하여 티올 말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 말단 히드록실 잔기를 갖는 덴드리머는 카르복실산과 반응하여 에스테르 말단 덴드리머를 형성하고, 알콜 또는 알킬할라이드와 반응하여 에테르 말단 덴드리머를 형성하고, 이소시아네이트와 반응하여 우레탄 말단 덴드리머를 형성하고, 티오닐 클로라이드와 반응하여 클로라이드 말단 덴드리머를 형성하고, 토실레이트와 반응하여 토실 말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 일례로서, 바람직한 일반화된 구조는 하기 화학식 II로 나타낸다:
Figure 112006084396145-PCT00008
상기 식에서,
Nc는 코어 다중도이고;
Nb는 분지 다중도이고;
Figure 112006084396145-PCT00009
이다.
덴드리머의 각 세대를 성장시키는 방법은 널리 공지되어 있다. 도 6은 (Z) 기 수의 이러한 성장 및 증폭과 증가되는 분자량을 설명한다.
더 바람직하게는, 본 발명의 덴드리머는 하기 화학식 III으로 표현된다:
[화학식 III]
Figure 112006084396145-PCT00010
상기 식에서,
Nb는 분지 셀 다중도이고;
Nc는 코어 다중도이고;
z는 NcNb Gi이고;
G는 세대수(즉, 1, 2, 3 … i)이고;
TF는 말단 관능기이고;
R'은 (BR)이고;
Figure 112006084396145-PCT00011
이다.
나노규모 입체 유도성 화학양론("NSIS")
간단하게는, NSIS는 본 발명에서 나노규모 시약 또는 반응성 기질의 반응성(즉, 원자가/화학양론)을 변화시키거나 또는 일으키는 특정한 나노규모 입체 영향으로서 정의될 수 있다. 이러한 NSIS 특성은 사실상 알려져 있지 않으며, 기껏해야 나노규모 분야에서 불명확하게 정의되어 있다. 이것은 나노규모 시약, 나노규모 기질, 나노규모 미만 시약 또는 나노규모 미만 기질의 특정 혼합물 또는 치환물이 함께 화학 결합을 형성하거나 초분자 회합 또는 조립체를 형성할 때에는 언제든지 나타나는 것으로 보인다. 또한, 미크론-크기의 기질 및 나노규모 시약은 유사한 영향을 제공할 수 있다. 이러한 개념의 본 발명의 예비 견해는 임의의 나노규모 반응 성분 체적의 합이 반응 부위를 둘러싸는 이용가능한 나노규모 공간에 근접하거나 그를 초과함에 따라, NSIS 영향이 나타나기 시작한다고 추정한다. 예를 들어, 임의의 덴드리머 표면 기 체적 및 들어오는 시약 체적이 반응성 덴드리머 표면 기(TF)의 집합물을 둘러싸는 이용가능한 외부 체적에 근접할 때, 반응 속도가 매우 억제되고, 임의의 기의 반응성이 실질적으로 영향받는다(토말리아; 네일러(A. M. Naylor); 고다드 III세(W. A. Goddard III)의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 29, 138-175(1990)]). 따라서, 이들 구조에 사용되는 특정 나노규모 및 나노규모 미만의 시약 및 기질의 상대적 크기, 부피감, 전자/친수성/소수성 특징 등을 기본으로 하여 다양한 코어, 분지 셀 시약, 덴드론, 덴드리머 및 기타 수지상 중합체 구조를 합성하는데 관계되는 반응 변수에 영향을 주기 위하여 이러한 NSIS 영향을 사용하는 것이 가능할 것이다.
제조 방법
상기 논의된 대부분의 참조문헌은 분지 셀 증폭을 위한 시약의 조절 부가를 위한 매우 강력한 개환 반응의 사용이 아니라, 고도분지형 중합체로의 중합을 일으키는 개환 반응에 관한 것이다. 이제 본 발명에 의해 보고되는 바와 같이 고관능성 분지 셀 시약과의 반응성 개환 반응의 사용은 상기 참조문헌에 의해 교시된 바 없다. 상기 참조문헌들은 분지 셀 시약의 단계식 조절 부가를 위한, 개환 반응 또는 다른 매우 반응성인 정밀 화학작용의 사용을 교시하고 있지 않다.
PAMAM 덴드리머를 위한 전통적인 과정은 비분화된 2관능성 중간생성물(즉, 에틸렌 디아민 및 메틸 아크릴레이트)을 포함하는 장시간의 반응시간을 수반하는 열역학적으로 유도된, 더 느린 반응 속도의 느린 화학작용을 포함하는 아미드화 단계를 포함한다. 이들 과정의 특징은 반응기 체적당 낮은 생산능 및 그에 따른 높은 비용(특히 더 고차 세대에서)을 가져오는, 매우 과량의 시약 및 고도 희석을 필요로 한다.
본 발명은 전형적인 발산형 PAMAM 합성 과정에 기술되어 있는 더 작은 시약(즉, 에틸렌 디아민 및 메틸 아크릴레이트)에 비하여 전형적으로 부피가 크고 다관능성 분자인 분지 셀 시약을 사용하여 덴드리머 분지 구조를 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 본원에서 덴드리머 구조를 한 세대 한 세대 신속하고 정밀하게 형성하기 위한 조절 방식으로 더 부피가 크고 다관능성인 분지 셀 시약(BR)의 사용과 함께 더 빠른, 동역학적으로 유도된 반응성 개환 화학작용(즉, "클릭형(click type)" 또는 다른 빠른 반응)의 사용을 포함한다. 본 발명의 방법은 더 분명한 화 학성질을 갖는 정밀한 구조, 전형적으로는 단일 생성물을 제공하고, 더 적은 과량의 시약, 더 낮은 수준의 희석을 필요로 하며, 따라서 상업적인 크기로 더 쉽게 확대되는 더 큰 용량의 방법, 신규한 범위의 물질 및 더 낮은 비용을 제공한다. 제조된 덴드리머 조성물은 신규한 내부 관능기, 더 큰 안정성(예컨대, 열안정성)을 가지고, 역 마이클 반응을 덜 나타내거나 전혀 나타내지 않는다(전통적인 PAMAM 구조에 비하여). 또한, 이들은 전통적인 PAMAM 구조보다 낮은 세대에서(따라서 비용을 더 적게 듬) 캡슐화 표면 밀도에 도달한다(즉, 나노-용기 특성을 획득함). 예상외로, 고도로 관능화된 표면을 갖는 다관능성 분지 셀 시약(BR)의 본 반응은 전통적인 PAMAM 시스템에 일반적으로 요구되는 것보다 낮은 화학양론/과량에서도 겔화된, 가교된 시스템/물질을 생성하지 않는다.
말단 표면 기(TF)는 다양한 방식으로 반응할 수 있다. 예를 들어, (TF)가 아민 잔기일 경우, 이는 불포화 니트릴과 반응하여 니트릴-말단 덴드리머를 생성하거나; α,β-에틸렌성 불포화 아미드와 반응하여 아미드-말단 덴드리머를 형성하거나; α,β-에틸렌성 불포화 에스테르와 반응하여 에스테르-말단 덴드리머를 형성하거나; 옥시란과 반응하여 히드록실-말단 덴드리머를 형성하거나; 또는 에틸렌성 불포화 술파이드와 반응하여 티올-말단 덴드리머를 형성할 수 있다. 또한, 덴드리머 말단 기는 2관능성 또는 3관능성 화합물(예: 알킬 디할라이드 또는 방향족 디이소시아네이트)과 반응하여, 폴리할라이드 또는 폴리이소시아네이트의 잔기에 의해 함께 연결되는 다수의 덴드리머를 갖는 폴리(덴드리머) 또는 가교된 덴드리머를 형성할 수 있다. 가교된 덴드리머는 또한 친전자성 표면의 덴드리머와 친핵성 표면의 덴드리머의 반응(예: 아민-말단 표면과 에스테르-말단 표면의 반응)에 의해 형성될 수 있다. 이 반응이 일어나는 경우, 연결기가 임의로 존재하여 덴드리머들을 이격시킬 수 있다. 따라서, 결합되는(서로 회합되는) 덴드리머의 시이트 또는 응집물이 제조될 수 있다.
마이클 부가 반응은, 덴드리머 합성에 사용되는 경우, 다관능성 친핵성 시약(즉, 불포화 마이클 수용체에 대하여 아민)의 열역학적 유도성 부가 반응의 일례이다. 이들은 온화한 조건하에서도 가역성인 것으로 알려져 있고, 내부 측관능기를 생성하지 않는다. 따라서, 이들은 열무게 분석(TGA)에 의해 결정되는 바와 같이 높은 열강인성 및 열안정성이 결여된 덴드리머 구조 연결성을 생성한다. 다른 한편으로는, 동일하거나 유사한 다관능성 시약과의 작은 긴장성 개환 반응은 동역학적으로 조절되는 과정에 의해 유도되어 열분해 및 열재배열에 더 저항성인 열강인성 수지상 구조를 생성한다. 이러한 동역학 조절성 개환 반응을 사용하는 추가의 이점은 이들이 마이클 부가 반응의 경우에는 존재하지 않는 내부 측관능기(IF)를 생성한다는 것이다.
NSIS는 상대적 크기 및 관련 치수 때문에 (C)와 (BR) 또는 초점 관능화(FF) 덴드론의 반응성에 영향을 미치는 것으로 보인다. (BR)이 (C)보다 크면, 더 적은 (BR)이 화학 결합을 일어나는 공간을 물리적으로 찾을 수 있고, 한정가능한 큰 NSIS 영향이 생긴다. 다른 한편으로는, (C)가 (BR)보다 실질적으로 더 크면, 더 작은 NSIS 영향이 생기고, 더 많은 (BR)이 (C)와 결합할 수 있을 것이다. NSIS의 영향을 완화시키기 위하여, 본 발명은 (EX)를 사용한다. 이러한 (EX)는 NSIS 영향 이 줄어들도록 (C)와 (BR) 사이에 더 많은 물리적 공간을 허용한다.
도 9는 화학식 I의 덴드리머를 제조하기 위한, 본 발명의 일부인 다양한 반응을 설명한다.
NSIS의 다른 용도는 분화된 수지상 중합체(즉, 덴드론/덴드리머)를 형성하는 것이다. 예를 들어, NSIS를 사용하여 하나의 초점 관능성(FF) 덴드론과 다관능기 (C), 분지 셀(BR), 확장기(EX), 덴드론 또는 덴드리머 말단 기(TF)의 반응을 조절하여, 직교 반응성의 분화된 수지상 구조를 형성할 수 있다. 따라서, (FF)를 갖는 덴드론은 코어, 및 (BR)에 결합되는 (EX)와 반응할 수 있다. (BR)은 추가로 반응할 수 있고, 덴드론은 그 자신의 표면 말단 기(TF)를 가지며, (TF)는 또한 (TF) 기를 가질 수 있다.
발산형 수지상 성장은, 적어도 초기 몇몇 세대의 성장을 통해, 수학식을 따르는 이상적인 수지상 중합체를 형성하도록 정밀하게 조절될 수 있다. 그러나, 덴드리머 분자의 반경은 이상적인 발산형 성장중에 세대수의 함수로서 선형적으로 증가하지만 표면 세포는 기하학적 진행 법칙에 따라 증폭하기 때문에, 이상적인 수지상 성장은 불확정성을 증가시키지 않는다. 덴드리머 표면의 반응이 수학적으로 요구되는 모든 신규 단위의 도입을 수용하기에 충분한 공간을 갖는 임계 세대가 있다. 이상적인 수지상 성장에서 이 단계를 드젠(deGennes) 치밀-충전(dense-packed) 단계라고 부른다. 이 단계에서, 표면은 말단 관능기로 채워지게 되어, 말단 기는 화학적으로 반응성이지만 이상적인 수지상 성장에 더 참여하지 못하도록 입체적으로 방해된다. 달리 말하자면, 드젠 치밀-충전 단계는 반응성 표면 기에 이용가능한 평균 자유 체적이 다음 세대로의 성장을 확대시키는 바람직한 반응의 전이 상태에 필요한 분자 체적 미만으로 감소할 때 발산형 합성에 도달된다. 그럼에도 불구하고, 발산형 합성에서의 드젠 치밀-충전 단계의 출현은 이 수준 너머로의 추가의 수지상 성장을 방해하지 않는다. 질량 분광사진술 연구에 의해, 분자량의 추가의 증가가 드젠 치밀-충전 단계를 넘어서 일어날 수 있음이 증명되었다.
치밀-충전 단계를 넘는 수지상 연속 성장에서 생성되는 생성물은, 선구 세대의 표면 기중 일부가 추가의 반응을 겪지 않도록 입체적으로 방해되기 때문에, 구조상 "불완전"하다. 드젠 치밀-충전 단계를 지나 성장한 덴드리머상의 관능기의 수는 그 세대에 이상적인, 수학적으로 예상되는 값에 일치하지 않을 것이다. 이러한 불연속성은 드젠 치밀-충전 단계의 특징으로서 생각된다.
반응성 차이
하기 반응식에서, 상이한 변수로 인한 반응 속도가 연구되었다:
Figure 112006084396145-PCT00012
폴리글리시딜 에테르: 그림-1
Figure 112006084396145-PCT00013
분지 셀 시약: 그림-2
하기 논의에서, 진한 숫자는 상기 반응식내의 구조를 가리킨다.
1. 개환 반응에 대한 전자 밀도의 영향
아민 시약(IIe-IIg)과 폴리(글리시딜) 에테르(Ia & Ic-d)(PGE)의 반응은 아민 시약과 폴리(글리시딜) 아닐린(Ib)(PGA)의 반응보다 빨랐다. 글리시딜 아닐린(Ib)에 대한 TRIS(II-e)의 부가는 60℃에서 3일이 지난 후에도 끝나지 않았고, 관찰된 생성물은 상당량의 비스- 및 트리-부가물을 함유하였다. 장시간의 가열은 출발 물질의 광범위한 분해를 초래하였다. 디에탄올아민(II-f)과의 반응은 테트라- 및 트리-부가물을 제공하였고; II-g와의 반응은 테트라-부가물을 제공하였지만, 장시간의 반응은 생성물의 분해를 가져 왔다.
이론에 결부시키려는 것은 아니지만, PGE 및 PGA의 이러한 반응성 차이는 산소와 질소의 상대적인 전기음성에 근거하여 설명할 수 있다. 산소는 질소보다 더 전기음성이기 때문에, 에폭시드 고리(PGE내)의 전자 밀도는 에폭시드(PGA)보다 작 으므로(즉, 유도성 영향에 의해), PGA에 비하여 PGE의 친핵성 개환을 촉진한다. 따라서, PGE는 더 빠른 반응 시간을 갖는다. 이러한 데이터는 화학식 I의 덴드리머가 더 빠른 반응 시간을 가짐을 나타낸다.
2. 아민의 반응성에 대한 pKa의 영향
분지 셀 시약(IIe-IIg)의 PGE 및 PGA에 대한 반응성도 또한 상이한 것으로 밝혀졌다. 관찰된 반응성은 IIf>IIg>IIe이었다. 세가지 분지 셀 시약의 반응성 차이는 이들의 pKa 값에 근거하여 설명될 수 있다. 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄(TRIS)의 pKa 값은 8.10이고, 디에탄올아민(DEA)의 pKa 값은 8.88이다. pKa 값이 클수록 더 강한 염기이다. DEA는 TRIS보다 강한 염기성 특징을 갖기 때문에, DEA와의 반응이 더 빠르다. 이러한 원리는 실험에 의한 증거에 의해 지지되었다. 따라서, (BR)의 pKa가 클수록 반응이 더 빠르다.
3. 양성자성 용매 및 온도의 영향
PGE 및 PGA와 다양한 친핵체 분지 셀(BR) 시약의 반응성에는 차이가 있다. 다양한 용매 및 온도에서 반응을 연구하였다. 처음에, 기질 Ia 트리(글리시딜 에테르)와의 반응을 실온의 메탄올내에서 연구하였고, 반응 시간이 10일까지 걸릴 정도로 느린 것으로 밝혀졌다. 이들 반응을 다양한 용매 및 더 높은 온도에서 재검사하였다. 모든 글리시딜 에테르에 대한 분지 셀 시약(IIe-g)(BR)의 부가는 60℃에서 소규모로(3g 이하) 연구되었다. 놀랍게도, 모든 반응은 60℃의 메탄올내에서 12 내지 24시간이면 끝난다. 그러나, 반대로 폴리(글리시딜 아닐린)(Ib)과의 반응은 60℃에서도 매우 느렸다. 따라서, (BR)은 속도 결정 인자가 아니었지만, 기질 은 속도 결정 인자이고 PGE가 가장 빨랐다.
이들 반응을 다양한 용매, 즉 메탄올, 디클로로메탄(DCM)/메탄올(MeOH) 혼합물 및 디메톡시에탄(DME)에서 연구하였다. 반응은 DCM 및 DME에서 느렸고, 실온의 MeOH에서 느렸다. 이러한 결과는 신속한 친핵성 부가 반응을 촉진하는데 양성자성 용매의 사용이 바람직함을 나타낸다.
크램 법칙
이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 입체 영향은 키랄 도입을 일으키는 카르보닐 산소에서 입체선택성 반응성을 조절하는 것으로 생각된다. 크램 법칙은 친핵체가 최소의 치환체 배열을 따라 카르보닐에 접근한다는 것이다. 가장 큰 기는 자신을 카르보닐 기에 대하여 반대로 정렬시켜 입체 영향을 최소화하여, 친핵체가 작은 치환체 쪽으로부터 우선적으로 공격하도록 한다(크램(D. J. Cram), 엘하페즈의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 74, 5828(1952)] 참조).
전형적인 반응 조건
본 발명은 (1) 부가 반응 및 (2) 개환 반응을 포함하는 두가지 주요 반응 시스템을 비제한적으로 포함한다. 부가 반응의 비제한적인 예로는 아크릴레이트가 아민과 반응되는 마이클 부가 반응이 있다. 개환 반응의 비제한적인 예로는 아민이 에폭시, 티오란 또는 아지리딘 관능기와 반응하는 개환 반응이 있다. 이러한 모든 경우에서 아민, 아크릴레이트, 에폭시, 티오란 또는 아지리딘 기는, 단순 코어, 골격 코어 또는 슈퍼 코어를 포함한 코어(C)의 관능기 일부, 확장기(EX), 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)일 수 있다. 이러한 두 부류의 반응, 부가 반응 및 개환 반응의 반응 조건은 탄소-탄소 이중결합에 부가하기 위한, 문헌에서 정해진 범위의 조건에 의해 기술될 수 있다(예를 들어, 모리슨(R. T. Morrison), 보이드(R. N. Boyd)의 문헌[Organic Chemistry, Chapter 6, pub. Allyn and Bacon, Inc., New York, NY(1966)] 또는 Chapter 6의 일반적인 개환 반응 참조). 반응 조건의 전형적인 범위를 추가로 기술하겠다.
아크릴레이트-아민 반응 시스템
아크릴레이트-아민 반응 시스템의 일례는 하기 (1)과 같은, 아크릴레이트 관능성 코어와 아민 관능성 확장기의 반응이다:
(C)+(EX)=(C)(EX)(F1) (1)
상기 식에서,
(C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트이고;
(EX)는 피페라진이고;
(F1)은 아민이다.
아크릴레이트-아민 반응의 다른 예는 하기 (2)와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약(C)(EX)(F1)과 아크릴레이트 관능성 분지 셀 시약의 반응이다:
(C)(EX)(F1)+(BR)=(C)(EX)(BR)(F2) (2)
상기 식에서,
(C)는 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트이고;
(EX)는 피페라진이고;
(F1)은 아민이고;
(BR)은 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트이고;
(F2)는 아크릴레이트이다.
Figure 112006084396145-PCT00014
단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀(BR), 확장기(EX) 또는 관능기(F)의 부가 반응에 있어서, 첨가되는 분자의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 반응성 관능기의 몰의 몰비는 중요한 변수이다. 예를 들어, 코어에 대한 확장기의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 유사하게는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀의 부가에 있어서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 바람직한 구조에 따라, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀 또는 확장기의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론(예컨대, NSIS)에 의해 조절 될 수 있다. 이러한 반응에 바람직한 것은, 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어에 첨가되는 기의 분자(예: 확장기 또는 분지 셀 시약)를 과량으로 사용하는 것이다.
이들 다양한 기의 부가 순서는 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가, 또는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에의 분지 셀 또는 확장기의 부가일 수 있다. 바람직한 단계는 확장기 또는 분지 셀에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가이다.
반응 시간은 반응 조건, 용매, 온도, 시약의 활성 및 기타 조건에 따라 다양하지만, 일반적으로 불포화 유기 관능기에 대한 부가 반응을 달성하기에 충분한, 당업계에 공지된 전형적인 반응 조건에 의해 분류될 수 있다. 반응 시간은 1분 내지 수일일 수 있고, 입체적으로 더 부피가 큰 기의 반응 또는 밀집된 표면에의 반응(예: 더 고차 세대의 생성물에 대한 표면 기의 부가)에 필요한 반응 시간은 더 길다.
반응 온도는 탄소-탄소 이중결합 부가 반응에 전형적인 범위일 수 있다. 온도 범위는 반응내 시약의 열안정성 및 반응에 필요한 그 온도에서의 시간의 길이에 의해 제한된다. 전형적인 반응 온도는 이하에 나타낸다.
탄소-탄소 이중결합에 대한 부가 반응에 전형적인 용매를 포함하여, 상기 부가 반응에 적합한 임의의 유기 용매 또는 물을 사용할 수 있다. 시약을 반응을 허용하기에 적합한 농도로 용해시키기에 충분한 임의의 용매 혼합물을 사용할 수 있 다. 바람직한 용매는 극성, 양성자성 용매이다. 극성 및 비극성 용매, 및 양성자성 및 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용매의 혼합물이 또한 유용하다. 용매 혼합물은 주로 반응을 촉진하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 이는 덜 극성이거나 비극성인 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어, 확장기 또는 분지 셀 시약의 용해 및 반응을 허용하는 조건에 있어서 폴리(글리시딜)에테르 및 폴리(글리시딜)아닐린과 다양한 친핵성 분지 셀 시약의 반응성 차이를 제공한다. 반응을 다양한 용매 및 온도에서 연구하였다. 처음에, 기질 Ia 트리(글리시딜 에테르)와의 반응을 실온의 메탄올에서 연구하였고, 반응 시간이 10일까지 걸리는 정도로 느린 것으로 밝혀졌다. 다양한 용매 및 더 높은 온도에서 이들 반응을 재검사하였다. 모든 글리시딜 에테르에 대한 분지 셀 시약(IIe-g)의 부가 반응을 60℃에서 소규모로(3g 이하) 연구하였고, 흥미롭게도 모든 반응은 60℃의 메탄올에서 12 내지 24시간이면 끝난다. 그러나, 대조적으로 폴리(글리시딜 아닐린)(Ib)과의 반응은 60℃에서도 매우 느렸다.
부가 반응을 촉진하기 위하여 촉매를 첨가할 수 있다. 적합한 촉매로는 탄소-탄소 이중결합에 대한 부가 반응을 촉진하기 위하여 흔히 사용되는 임의의 것이 있다. 전형적인 촉매는 금속 염, 티탄, 마그네슘 및 리튬 염, 및 유기 부가 반응에 적합한 임의의 다른 촉매이다.
아민 관능성 성분과 아크릴레이트 관능성 성분의 반응을 포함하는 상기 반응 및 기타 반응에 있어서, 전형적인 반응 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다:
아민-아크릴레이트 반응
아민/아크릴레이트 또는 아크릴레이트/아민의 몰비 범위 유용함 0.1/1 내지 20,000/1
바람직함 1/1 내지 100/1
가장 바람직함 1/1 내지 6/1
반응 시간 유용함 1분 내지 수일
바람직함 1분 내지 24시간
가장 바람직함 1분 내지 6시간
반응 온도 유용함 0℃-180℃
바람직함 0℃-80℃
가장 바람직함 0℃-35℃
용매 유용함 몇몇 양성자성 및 극성 용매를 함유하는 용매 혼합물
바람직함 양성자성, 극성 용매 및 혼합물
가장 바람직함 알콜, 메탄올, 에탄올, 프로판, 부탄올, 글리콜, 알콜 함유 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올, 클로로포름/메탄올, DME/메탄올
촉매 유용함 전형적인 유기 부가 반응을 위한 촉매
바람직함 금속 염
가장 바람직함 티탄, 마그네슘 및 리튬 염
개환 반응 시스템
개환 반응 시스템의 일례는 하기 (3)과 같은, 에폭시 관능성 코어와 아민 관능성 확장기의 반응이다:
(C)+(EX)=(C)(IF1)(EX)(F1) (3)
상기 식에서,
(C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르이고;
(IF1)은 내부 히드록실이고;
(EX)는 피페라진이고;
(F1)은 아민이다.
에폭시-아민 반응의 다른 예는 하기 (4)와 같은, 아민 관능성 확장 코어 시약(C)(IF1)(EX)(F1)과 에폭시 관능성 분지 셀 시약의 반응이다:
(C)(IF1)(EX)(F1)+(BR)=(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(F2) (4)
상기 식에서,
(C)는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르이고;
(IF1)은 내부 히드록실이고;
(EX)는 피페라진이고;
(F1)은 아민이고;
(BR)은 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르이고;
(IF2)는 내부 히드록실이고;
(F2)는 아민이다.
Figure 112006084396145-PCT00015
단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀(BR), 확장기(EX), 또는 관능기(TF)의 부가 반응에 있어서, 부가되는 분자의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 반응성 관능기의 몰의 몰비는 중요한 변수이다. 예를 들어, 코어에 대한 확장기의 부가 반응에서, (EX)/(C)의 몰비는 확장기 분자(EX)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또 는 현 세대의 구조의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 유사하게는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조에 대한 분지 셀의 부가에 있어서, (BR)/(C)는 분지 셀 분자(BR)의 몰 대 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 구조의 반응성 관능기의 몰로서 정의된다. 바람직한 구조에 따라, 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에 대한 분지 셀 또는 확장기의 부가 수준은 부가되는 몰비 또는 입체 유도성 화학양론에 의해 조절될 수 있다. 표면이 완전히 덮이는 것이 바람직한 경우, 단순 코어, 골격 코어 또는 슈퍼 코어의 관능기에 첨가되는 기의 분자(예: 확장기 또는 분지 셀 시약)를 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
부가 순서는 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가, 또는 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물에의 분지 셀 또는 확장기의 부가일 수 있다. 분지 셀 또는 확장기에의 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어 또는 현 세대의 생성물의 부가가 바람직하다.
반응 시간은 반응 조건, 용매, 온도, 시약의 활성 및 기타 조건에 따라 다양하지만, 일반적으로 긴장 에폭시 또는 다른 고리 관능기에 대한 개환 반응을 달성하기에 충분한 폭의 반응 조건에 의해 분류될 수 있다. 반응 시간은 1분 내지 수일일 수 있고, 입체적으로 더 부피가 큰 기의 반응 또는 밀집된 표면에의 반응(예: 더 고차 세대의 생성물에 대한 표면 기의 부가)에 필요한 반응 시간은 더 길다.
반응 온도는 긴장 개환 부가 반응에 전형적인 범위일 수 있다. 온도 범위는 반응내 시약의 열안정성 및 반응시간에 의해 제한된다. 전형적인 반응 온도는 이 하에 나타낸다.
긴장 개환 반응에 전형적인 용매를 포함하여, 개환 반응에 적합한 임의의 유기 용매 또는 물을 사용할 수 있다. 시약을 반응을 허용하기에 적합한 농도로 용해시키기에 충분한 임의의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 극성, 양성자성 용매이다. 극성 및 비극성 용매, 및 양성자성 및 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용매의 혼합물이 또한 유용하다. 용매는 반응을 허용하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 경우에서, 용매로서 반응을 위한 과량의 시약을 사용할 수 있다. 용매 혼합물은 주로 반응을 촉진하기에 충분한 촉매작용량의 양성자성 용매를 갖는 비양성자성 용매일 수 있다. 이는 덜 극성이거나 비극성인 단순 코어, 골격 코어, 슈퍼 코어, 확장기 또는 분지 셀 시약의 용해 및 반응을 허용하는 조건을 제공한다. 예를 들어, 폴리(글리시딜)에테르 및 폴리(글리시딜)아닐린과 다양한 친핵성 분지 셀 시약의 반응성 차이는 다양한 용매 및 온도의 조사를 필요로 하였다. 더 높은 온도를 필요로 하는 반응의 경우, 덜 휘발성인 용매가 필요할 수 있다.
이들 반응을 다양한 용매, 즉 메탄올, 디클로로메탄(DCM)/메탄올 혼합물 및 디메톡시에탄(DME)에서 연구하였다. 반응은 DCM 및 DME에서 그리고 실온의 메탄올에서 느렸다. 이러한 결과는 친핵성 부가 반응을 촉진하기 위하여 양성자성 용매의 사용이 필요함을 나타낸다.
부가 반응을 촉진하기 위하여 촉매를 첨가할 수 있다. 적합한 촉매로는 개환 반응을 촉진하기 위하여 흔히 사용되는 임의의 것이 있다. 전형적인 촉매는 루 이스산 및 루이스산 염(예: LiBF4, BF3) 또는 이 부류의 다른 촉매이다.
아민 관능성 성분과 아크릴레이트 관능성 성분의 반응을 포함하는 상기 반응 및 기타 반응에 있어서, 전형적인 반응 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다:
아민-개환 반응
아민/고리 또는 고리/아민의 몰비 범위 유용함 0.1/1 내지 20,000/1
바람직함 1/1 내지 100/1
가장 바람직함 1/1 내지 6/1
반응 시간 유용함 1분 내지 수일
바람직함 1분 내지 24시간
가장 바람직함 1분 내지 6시간
반응 온도 유용함 0℃-300℃
바람직함 0℃-120℃
가장 바람직함 0℃-60℃
용매 유용함 몇몇 양성자성 및 극성 용매를 함유하는 용매 혼합물
바람직함 양성자성, 극성 용매 및 혼합물
가장 바람직함 알콜, 메탄올, 에탄올, 프로판, 부탄올, 글리콜, 알콜 함유 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올, 클로로포름/메탄올, DME/메탄올
촉매 유용함 전형적인 긴장 개환 반응을 위한 촉매
바람직함 루이스산 및 루이스산 염
가장 바람직함 LiBF4, BF3 및 이 부류의 다른 촉매
상기 부류의 두 반응에 있어서 생성물의 단리 및 정제 방법은 탄소-탄소 이중결합 부가 반응 및 긴장 개환 부가 반응에 전형적인 단리 방법을 포함한다. 또한, 전형적인 덴드리머 분자의 공지의 단리 방법이 사용된다. 한외여과, 투석, 실리카 겔 또는 세파덱스를 사용하는 칼럼 분리, 침전, 용매 분리 또는 증류가 바람직하다. 단리의 방법은 생성물의 크기 및 세대에 따라 다를 수 있다. 중합체 입자의 크기가 성장하므로, 덴드리머 분리의 더 바람직한 방법은 한외여과 및 투석을 포함한다. 몇몇 경우에서, 반응 종 및 미반응 종 사이의 용해도 차를 사용하여 생 성물의 분리 및 단리를 도울 수 있다. 예를 들어, 상당히 비극성인 에폭시드와 더 극성인 개환된 폴리올 사이의 용해도 차를 분리 과정에 이용할 수 있다.
반응을 가속화하는 방법은 극초단파 이용 반응 또는 초음파 이용 반응의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 이론
이론에 결부시키려는 것이 아니라, NSIS가 임의의 주어진 세대 수준에서 특정한 크기의 코어 또는 덴드리머 골격과 반응할 수 있는 분지 셀 시약(BR), 확장기(EX) 또는 말단 관능기(TF)의 수를 조절하기 때문에, 본 발명의 몇몇 유리한 결과가 얻어진다고 생각된다. 이들 반응의 화학양론은 나노 기질(즉, 코어 또는 다양한 덴드리머/덴드론 세대 표면)의 상대적 크기(즉, S1 대 S2) 및 반응 시약(즉, 분지 셀 시약(BR) 또는 초점(FF) 반응성 덴드론)의 입체 크기에 의해 나노-입체적으로 조절되는 것으로 보인다. 본 발명에 사용되는 부피가 큰 분지 셀 시약(BR) 및 이들의 부가 생성물은 예상외의 행태를 나타내기 때문에, NSIS가 본 발명에 관련될 수 있다. 가장 두드러지게는, 이들은 매우 반응성인 다관능성 물질이라는 사실에도 불구하고 반응중에 인접 잔기를 가교시키지 않는다. 이는 반직관적이지만, 분지 셀 시약 반응성(이들은 PAMAM 반응에 전형적인 아민 아크릴레이트 반응 또는 아미드화 반응보다 훨씬 더 반응성임)과 이동성(예를 들어, 큰 분지 셀 시약은 작은 아민 시약보다 더 느리게 이동함(즉, 더 느린 확산상수)) 사이의 균형 변화에 관련될 수 있다.
유용성
화학식 I의 덴드리머의 용도는 PAMAM 덴드리머 및 다른 수지상 중합체만큼 많다. 다음에 기재된 용도는 모두 포함되는 것이 아니라 단지 예시적인 것이다. 화학식 I의 덴드리머는 크기에 비하여 정밀하기 때문에, 이들은 크기 선택적 막, 고효율의 양성자 소거제, 및 전자현미경의 보정 기준으로서 사용될 수 있다. 이러한 화학식 I의 덴드리머는 수중유형 유화액의 해유화제, 종이의 제조시 습윤강도 제제 및 수성 배합물(예: 도료) 및 다른 유사 용액, 현탁액 및 유화액에서 점도를 개질하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
이러한 화학식 I의 덴드리머의 독특한 특성은 다음과 같다: 이들은 열분해에 대하여 더 안정하고, 개환 반응이 사용될 때 역 마이클 반응하지 않고, 이들은 추가로 반응할 수 있는 (IF) 잔기(개환 반응으로부터)를 가지고, 이로써 물질을 추가로 결합시키고; 이들은 낮은 다분산도 범위를 가지면서 매우 순수하고; 이들은 제조 비용이 더 낮다(예컨대, 필요 시약이 더 적고 단계가 더 적으면서 빠른 반응시간 때문에).
상기 주어진 화학식 I의 덴드리머를 위한 용도 이외에, 화학식 I의 덴드리머는 물질(M)의 특별한 전달이 바람직한 다양한 용도에 사용하기에 적합하다.
이러한 화학식 I의 덴드리머는 물질(M)을 캡슐화하는데 사용될 수 있는 내부 빈 공간을 갖는다. 이러한 운반 물질(M)의 예는 미국 특허 제5,338,532호에 제공되어 있다. 이들 물질은 농업 첨가제, 약학 첨가제, 생물학적 첨가제 또는 기타 첨가제를 가질 수 있다.
반응성 분지 셀의 충분한 세대가 지난 후, 표면 기(Z)의 드젠 치밀-충전이 일어나고, 표면이 과밀해지고, 내부 덴드리머의 안으로 또는 밖으로의 물질의 확산을 조절하는데 사용될 수 있는 분자 수준의 차단벽을 제공할 수 있는 내부 빈 공간을 둘러싼다. 이들 덴드리머의 증가된 관능기 밀도는 덴드리머당 더 많은 양의 물질이 운반되도록 할 수 있다. 표면 덴드리머(Z) 및 내부(IF)의 관능기의 수는 조절할 수 있기 때문에, 이 또한 예를 들어 덴드리머당 전달되는 물질(M)의 양을 조절하는 수단을 제공한다. 예를 들어, 이들 덴드리머는 생물활성 제제를 특정 표적 유기체 또는 표적 유기체(예: 동물, 인간, 식물 또는 해충)내 특정 결정소 또는 유전자좌에 전달할 수 있는 생물활성 제제의 표적화된 담체일 수 있다.
표면 기(Z)는 바람직한 화학 관능성을 함유하는 반복 단위를 선택하거나, 또는 이들 (Z) 기의 전부 또는 일부분을 화학적으로 개질시켜 새로운 표면 관능기를 생성함으로써 소정의 방식으로 조절되는 화학적 성질을 가질 수 있다. 이러한 표면은 특정 부위에 대하여 표적화되거나 또는 특정 세포, 예컨대 세망내피계 세포에 의한 흡수에 저항하도록 만들어질 수 있다.
또한, 화학식 I의 하나 이상의 덴드리머를 함유하는 가교 덴드리머가 제조되는 경우, 이들 다중수지상 잔기가 또한 물질의 담체로서 적합하다.
본 발명의 덴드리머의 내부는 가능한 내부 관능기(IF)를 가지고, 이때 이들 내부 기는 물질과 반응하는 능력을 가지며 물질을 운반하기 위한 더 강하게 결합된 시스템으로서 작용한다. 이 물질은 이들 덴드리머의 내부, 표면 또는 내부와 표면 둘다와 회합되고, 기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "회합되어 있다"라는 것은 운반 물질(들)(M)이 덴드리머의 내부에 물리적으로 캡슐화되거나 포획되어 있거나, 덴드리머 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 분산되어 있거나, 덴드리머 또는 그의 임의의 혼합물에 결합 또는 연결되어 있을 수 있음을 뜻하고, 결합 또는 연결은 공유 결합, 수소 결합, 흡착, 흡수, 금속 결합, 반 델 발스력 또는 이온 결합, 또는 이들의 임의의 혼합 형태에 의한 것이다. 운반 물질(들) 및 덴드리머(들)의 회합은 임의로는 연결기 및(또는) 스페이서(spacer) 또는 킬레이트제를 사용하여 이러한 콘쥬게이트(conjugate)의 제조 또는 사용을 촉진할 수 있다. 적합한 연결기는 지시기의 효능 또는 혼합 덴드리머 및 물질("콘쥬게이트")에 존재하는 임의의 다른 운반 물질(들)(즉, M)의 효능에 거의 손상을 주지 않으면서 표적화 지시기(즉, T)를 덴드리머(즉, D)에 연결하는 기이다. 이러한 연결기는 절단성 또는 비절단성일 수 있고, 전형적으로는 표적 지시기와 덴드리머 사이의 입체 장애를 피하기 위하여 사용되고, 바람직하게는 연결기는 전달 부위가 절단성 연결기를 갖지 않으면 안정하다(즉, 비절단성)(예컨대, 세포 표면에서 산-절단성 연결기). 이들 덴드리머의 크기, 모양 및 관능기 밀도는 엄격하게 조절될 수 있기 때문에, 운반 물질을 덴드리머와 회합시킬 수 있는 다수의 방법이 있다. 예를 들어, (a) 운반 물질(들)과 실재물, 전형적으로는 덴드리머 표면에 또는 표면 근처에 위치하는 관능기 사이의 공유성, 쿨롱성, 소수성 또는 킬레이트형 회합이 있을 수 있거나; (b) 운반 물질(들)과 덴드리머의 내부에 위치하는 잔기 사이의 공유성, 쿨롱성, 소수성 또는 킬레이트형 회합이 있을 수 있거나; (c) 덴드리머는 내부(공극 체적)에 운반 물질의 물리적 포획을 허용하는, 주로 속이 빈 내부를 갖도 록 제조될 수 있는데, 이때 운반 물질의 방출은 임의로는 덴드리머의 표면을 확산조절 잔기로 충만하게 함으로써 조절될 수 있거나; (d) 덴드리머는 담체 물질과 또한 회합할 수 있는 내부 관능기(IF)를 갖거나; 또는 (e) 전술한 현상의 다양한 혼합 현상이 사용될 수 있다.
덴드리머로 캡슐화되거나 덴드리머와 회합되는 물질(M)은 바람직한 목적을 충족시키는 가능한 잔기의 매우 큰 기일 수 있다. 이러한 물질의 비제한적인 예로는 동물 또는 식물 또는 미생물, 바이러스 및 임의의 살아있는 시스템의 진단적 또는 치료적 치료로서 생체내 또는 시험관내 또는 생체외 사용하기 위한 약학 물질이 있고, 이 물질은 덴드리머의 물리적 보전성을 현저히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본원에서 "M"으로 표현되는 운반 물질은 약학 물질이다. 본 발명의 덴드리머 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질은 덴드리머의 물리적 보전성을 현저히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 포유동물의 진단적 치료 또는 치료적 치료에 생체내 또는 시험관내 사용하기 위한 임의의 물질을 포함하고, 그 예는 약물, 예를 들어 항생제, 진통제, 혈압상승제, 강심제 등(예: 아세트아미나펜, 아실클로버, 알케란, 아미카신, 암피실린, 아스피린, 비산트렌, 블레오마이신, 네오카디오스타틴, 클로로암부실, 클로람페니콜, 시타라빈, 다우노마이신, 독소루비신, 플루오로우라실, 젠타마이신, 이부프로펜, 카나마이신, 메프로바메이트, 메토트렉세이트, 노반트론, 니스타틴, 온코빈, 페노바르비탈, 폴리믹신, 프로부콜, 프로카르바비진, 리팜핀, 스트렙토마이신, 스펙티노마이신, 심 메트렐, 티오구아닌, 토브라마이신, 트리메톡프림 및 발반); 독소(예: 디프테리아 독소, 겔로닌, 엑소톡신 A, 아브린, 모데신, 리신 또는 이들의 독성 단편); 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 방사핵종(예: 악티늄족 또는 란탄족 원소 또는 다른 유사한 전이원소 또는 다른 원소로부터 생성된 것, 예를 들어 47Sc, 67Cu, 67Ga, 82Rb, 89Sr, 88Y, 90Y, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 115mIn, 125I, 131I, 140Ba, 140La, 149Pm, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 194Ir 및 199Au, 바람직하게는 88Y, 90Y, 99mTc, 125I, 131I, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 67Ga, 111In, 115mIn, 및 140La); 그의 존재로 인해 시스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광체, 인광체 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 킬레이트화 물질(예: 방사능이든지 아니든지, 킬레이트화제와 회합될 때, 상기 주어진 임의의 금속); 신호 흡수체(예: 조영제 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 단클론성 항체 및 항요오드형 항체를 포함한 항체; 항체 단편; 호르몬; 생물학적 반응 개질제(예: 인터류킨, 인터페론, 바이러스 및 비아러스 단편); 진단용 불투명화제; 형광 잔기이다. 운반되는 약학 물질로는 치료제 또는 진단제를 선택적으로 소거할 수 있는 킬레이트화제, 항원, 항체 또는 임의의 잔기와 같은 소거제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에서 "M"으로 나타낸 운반 물질은 농업용 물질이다. 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성 을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 식물 또는 비포유동물(미생물 포함)에 대한 생체내 또는 시험관내 치료, 진단 또는 적용하기 위한 임의의 물질이 있다. 예를 들어, 운반 물질은 독소(예: 디프테리아 독소, 겔로닌, 엑소톡신 A, 아브린, 모데신, 리신 또는 이들의 독성 단편); 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 방사핵종(예: 악티늄족 또는 란탄족 원소 또는 다른 유사한 전이원소 또는 다른 원소로부터 생성된 것, 예를 들어 47Sc, 67Cu, 67Ga, 82Rb, 89Sr, 88Y, 90Y, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 115mIn, 125I, 131I, 140Ba, 140La, 149Pm, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 194Ir 및 199Au); 그의 존재로 인해 시스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광체, 인광체 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 신호 흡수체(예: 조영제 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 호르몬; 생물학적 반응 개질제(예: 인터류킨, 인터페론, 바이러스 및 비아러스 단편); 살균제, 살조제, 아리텔메틱(arithelmetic), 살비제, II형 살충제, 유인제, 반발제, 제초제 및(또는) 살진균제를 포함하는 농약(예: 아세페이트, 아시플루오르펜, 알라클로르, 아트라진, 베노밀, 벤타존, 캅탄, 카르보푸란, 클로로피크린, 클로르피리포스, 클로르술푸론 시아나진, 시헥사틴, 시페르미트린, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 달라폰, 디캄바, 디클로폽 메틸, 디플루벤주론, 디노셉, 엔도탈, 페르밤, 플루아지포프, 글리포세이트, 할록시포프, 말라티온, 나프탈람; 펜디메탈린, 페르메트린, 피클로람, 프로파클로르, 프로파닐, 세톡시딘, 테메포스, 테르부포스, 트 리플루랄린, 트리포린, 지넵 등)이다. 운반 농업용 물질로는 킬레이트화제, 킬레이트화 금속(이들이 방사성이든지 아니든지) 또는 치료제 또는 진단제를 선택적으로 소거할 수 있는 임의의 잔기와 같은 소거제가 있다.
다른 실시양태에서, 본원에서 (M)으로 표현되는 운반 물질은 면역강화제이다. 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한 이러한 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 임의의 항원, 합텐, 면역-반응을 일으킬 유기 잔기 또는 유기 또는 무기 화합물이 있다. 예를 들어, 운반 물질은 말라리아(미국 특허 제4,735,799호), 콜레라(미국 특허 제4,751,064호) 및 요도감염(미국 특허 제4,740,585호)에 대한 백신 생성에 사용되는 합성 펩티드, 항세균 백신의 생성을 위한 세균성 폴리사카라이드(미국 특허 제4,695,624호) 및 AIDS 및 간염과 같은 질환의 예방을 위한 항바이러스성 백신의 생성을 위한 바이러스 단백질 또는 바이러스 입자일 수 있다.
면역강화제용 담체로서 상기 콘쥬게이트를 사용하면, 보조 담체에 거대분자 구조를 제공하는데 사용되는 통상적으로 공지된 중합체 콘쥬게이트 또는 합성 중합체 콘쥬게이트와 회합되는 용량 및 구조가 애매하다는 단점을 피한다. 면역강화제용 담체로서 이들 덴드리머를 사용할 때, 콘쥬게이트의 크기, 모양 및 표면 조성의 조절을 고려한다. 이러한 선택사항은 유기체에 항원 제시의 최적화를 일으키므로, 통상의 보조제를 사용할 때보다 더 큰 선택성 및 더 높은 친화성을 갖는 항체가 생성된다. 덴드리머에 다수의 항원 펩디드 또는 기를 연결시키는 것 또한 바람직하다(예: T세포 및 B세포 항원결정기의 결합). 이러한 설계에 의해 개선된 백신을 얻을 것이다.
면역 반응을 이끌어 낼 수 있는 농약 또는 오염원(예: 카르바메이트, 트리아진 또는 유기포스페이트 성분을 함유하는 것)을 덴드리머에 콘쥬게이트화하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 바람직한 농약 또는 오염원으로 생성되는 항체는 표준의 과정에 의해 정제되고, 적합한 기재상에 고정화되고, 환경 또는 유기체에서 농약 또는 오염원의 후속 검출에 사용될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 상기 콘쥬게이트에 사용하기에 적합한, 본원에서 "M"으로 표현되는 운반 물질로는 덴드리머의 물리적 보전성을 상당히 혼란시키지 않고 덴드리머와 회합될 수 있는, 농업용 또는 약학 물질이 아닌 임의의 물질이 있고, 그 예는 금속 이온(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속); 그의 존재로 인해 시스템에 검출가능하고 측정가능한 혼란을 일으키는 임의의 것을 포함하는 신호 생성체(예: 형광체, 인광체 및 방사선); 신호 반사체(예: 상자성체, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 신호 흡수체(예: 조영제 및 전자선 불투명화제, 예를 들어 Fe, Gd 또는 Mn); 페로몬 잔기; 향기 잔기; 염료 잔기 등이다. 운반 물질로는 다양한 제제를 선택적으로 소거할 수 있는 킬레이트화제 또는 임의의 잔기와 같은 소거제가 있다.
바람직하게는 운반 물질(M)은 생물활성 제제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "생물활성"이란 표적화된 실재물(예: 단백질, 당단백질, 지단백질, 지질, 표적화된 세포, 표적화된 기관, 표적화된 유기체[예를 들어, 미생물, 식물 또는 동물(인간과 같은 포유동물 포함)] 또는 다른 표적화된 잔기를 검출하거나, 확인하거나, 저해하거나, 치료하거나, 촉진하거나, 제어하거나, 사멸하거나, 증진시키거나 개질 시킬 수 있는 분자, 원자, 이온 및(또는) 기타 실재물과 같은 활성체를 가리킨다. 특질 및 서열 등의 유전자 치료, 분석, 개질, 활성화, 안티쎈싱(anti-sensing), 무응답, 진단의 분야에서 넓은 응용성을 갖는 유전 물질이 생물활성 제제로서 포함된다. 이들 콘쥬게이트는 수지상 중합체 및 유전 물질의 착체를 포함하는 유전 물질의 세포 형질감염 및 생체이용을 행하고 이 착체를 형질감염된 세포에 이용가능하게 만드는 것을 포함한다.
이들 콘쥬게이트는 다양한 생체내, 생체외 또는 시험관내 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다. 몇몇 예는 질환(예: 암, 자가면역 질환, 유전적 결함, 중추신경계 장애, 전염병 및 심장 장애)의 치료, 진단 용도(예: 방사면역검정, 전자현미경, 효소 결합 면역흡착검정, 핵자기 공명 분광법, 대조 영상화, 면역스킨토그래피(immunoscintography)), 및 농약(예: 제초제, 살진균제, 반발제, 유인제, 항균제 또는 다른 독소)의 전달이다. 인터류킨, 인터페론, 종양괴사인자, 과립구 군락 촉진인자, 및 임의의 이들 항바이러스제의 다른 단백질 또는 단편과 같은 비유전적 물질이 또한 포함된다.
이들 콘쥬게이트는 당업계에 공지된 결합제를 사용하여 정제로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, pub. Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술되어 있다. 적합한 정제로는 압축 정제, 당의정, 필름-코팅 정제, 장용 코팅 정제, 다중압축 정제, 조절 방출형 정제 등이 있다. 적합한 배합물로서 앰풀, 연고, 겔, 현탁액, 유화액, 주 사액(근육내, 정맥내, 복막내)이 또한 사용될 수 있다. 이들 배합물에 통상적인 약학적으로 허용가능한 염, 보조제, 희석제 및 부형제가 사용될 수 있다. 농업 용도에 있어서, 이들 콘쥬게이트는 통상의 적합한 부형제 및 농업적으로 허용가능한 담체 또는 희석제(예: 유화성 농축액, 용액 및 현탁액)와 함께 제형화될 수 있다.
하기 실시예를 위하여, 다양한 시험을 실행하는데 사용되는 다양한 장치 및 방법을 이후 기술한다.
장치 및 방법
크기 배제 크로마토그래피(SEC)
세파덱스 정제된 덴드리머의 메탄올 용액을 증발시키고 SEC 실험에 사용되는 이동상으로 재구성시켰다(1㎎/㎖ 농도). 모든 샘플은 새로 제조하자마자 바로 SEC에 사용하였다.
덴드리머는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 정성분석되었다. SEC 시스템(워터스(Waters) 1515)은 굴절률 검출기(워터스 2400) 및 워터스 717 플러스 오토 샘플러(Water 717 Plus Auto Sampler)에 의해 등용매 방식으로 작동되었다. 분석은 연속 정렬된 두 TSK 겔 칼럼(슈펠코(Supelco)), G3000PW 및 G2500PW(입도 10㎛, 30㎝×7.5㎜)에서 실온에서 수행되었다. 아세테이트 완충제(0.5M)의 이동상은 1㎖/분의 유속으로 펌핑되었다. 덴드리머의 용리 체적은 덴드리머의 세대에 따라 11 내지 16㎖로 관찰되었다.
박층 크로마토그래피(TLC)
박층 크로마토그래피를 사용하여 화학 반응의 진행을 감시할 수 있었다. 일 반적으로 유기 용매내 0.05M 내지 0.4M 용액인 1방울의 물질을 실리카겔 플라이트에 첨가하고, 용매 챔버에 넣고, 일반적으로 10 내지 15분동안 전개시켰다. 용매가 용출된 후, TLC 플레이트를 일반적으로 건조시킨 다음, 염색시켰다(이하 기술되는 바와 같이). 실리카 겔은 극성 중합체 지지체이기 때문에, 덜 극성인 분자는 플레이트 위로 멀리 이동할 것이다. "Rf"값을 사용하여 물질이 TLC 플레이트에서 얼마나 멀리 이동하였는지를 확인한다. 그 후, 용매 조건을 바꾸면 Rf값이 변할 것이다. 이러한 Rf는 생성물의 이동 거리 대 용매의 이동 거리의 비로 측정된다.
물질: 사용된 TLC 플레이트는 (1) "박층 크로마토그래피 플레이트-와트만(Whatman, 등록상표)" PK6F 실리카겔 유리 배면, 크기 20×20㎝, 층 두께: 1000㎛ 카달로그 번호: 4861:840 또는 (2) "박층 크로마토그래피 플레이트 플라스틱 시이트-EM 사이언스" 알루미나 배면, 크기 20×20㎝, 층 두께: 200㎛ 카달로그 번호: 5547-7이었다.
염색 조건은 다음과 같았다: (1) 닌히드린: 용액은 닌히드린 1.5g, 아세트산 5㎖ 및 95% 에탄올 500㎖로 만든다. 플레이트를 닌히드린 용액에 담그고, 건조시키고, 색 변화가 일어날 때까지 열풍기로 가열한다(분홍색 또는 보라색 스폿은 아민의 존재를 나타냄). (2) 요오드 챔버: I2 2 내지 3g을 폐쇄된 용기안에 넣는다. TLC 플레이트를 이 챔버에 15분동안 두면 생성물의 스폿이 갈색으로 염색될 것이다. (3) KMnO4 염색: 용액은 KMnO4 1.5g, K2CO3 10g, 5% NaOH 2.5㎖ 및 H2O 150㎖로 제조한다. TLC 판을 KMnO4 용액에 담그면 생성물 스폿이 황색으로 변한다. (4) UV 검사: 자외선 등을 사용하여 생성물의 스폿을 조사한다. 생성물의 확인에 단파장(254㎚) 및 장파장(365㎚)을 둘다 사용한다.
MALDI TOF 질량 스펙트럼
질량 스펙트럼은 펄스화 이온 추출(Pulsed Ion Extraction)이 장착된 브루커 오토플렉스(Bruker Autoflex) LRF MALDI-TOF 질량 분광계에서 얻었다. 19㎸ 샘플 전압 및 20㎸ 반사기 전압을 사용하여 반사기 방식에서 20kDa 미만의 질량 범위가 얻어졌다. 폴리에틸렌 옥사이드 기를 보정을 위해 사용하였다. 20㎸ 샘플 전압을 사용하여 선형 방식에서 더 높은 질량 범위가 얻어졌다. 더 높은 질량 범위는 소 혈청 알부민으로 보정하였다.
전형적으로, 샘플은 분석 대상물 5㎎/㎖ 용액의 1㎕ 분취량 및 매트릭스 용액 10㎕를 혼합하여 제조하였다. 달리 나타내지 않는 한, 매트릭스 용액은 3:7 아세토니트릴:물내 2,5-디히드록시벤조산 10㎎/㎖이었다. 샘플/매트릭스 용액의 분취량(2㎕)을 표적 플레이트상에 스포팅(spotting)하고 실온에서 공기 건조시켰다.
투석 분리
전형적인 투석 실험에서 생성물 약 500㎎을 적당한 기공 크기의 투석막을 통해 투석하여 생성물은 보유시키고 불순물을 보유시키지 않는다. 투석은 투석물을 2번 변화시키면서 약 21시간동안 물에서 행한다. 회적식 증발기에서 잔류물로부터 물을 증발시키고, 생성물을 고진공하에 건조시켜 고체를 얻는다.
세파덱스 분리
생성물 약 640㎎을 메탄올 2㎖에 용해시키고 메탄올(105㎖, v/v)내 세파덱스 LH-20을 통해 정제한다. 생성물 밴드를 얻기에 충분한 용매를 용출시킨 후, 약 4㎖ 분취량의 분획이 모아졌다. TLC(CH3OH내 50% NH4OH)를 사용하여 유사 생성물 혼합물을 함유하는 분획을 확인한다. 유사 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 고체 생성물을 얻는다.
NMR
샘플 제조: 무수 샘플 50 내지 100㎎에 중수소화 용매 800 내지 900㎕를 첨가하여 용해시켰다. 전형적인 용매는 CDCl3, CD3OD, DMSO 및 아세톤-d6이다. 용해된 샘플을 NMR 관에 관내 약 5.5㎝ 높이까지 옮겼다.
장치: (1) 오토메이션 트리플 레조넌스 브로드밴드(Automation Triple Resonance Broadband, ATB) 프로브(probe), H/X(X는 15N으로부터 31P로 조율가능함)를 사용하여 300㎒ 2-채널 배리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) NMR 분광계 시스템에서 300㎒ NMR 데이터를 얻었다. 데이터 수집은 선 블레이드(Sun Blade) 150 컴퓨터에서 솔라리스(Solaris) 9 운영 시스템으로 얻어졌다. 사용된 소프트웨어는 VNMR v6.1C였다. (2) 500㎒ NMR 데이터는 변환가능한 프로브, H/X((X는 15N으로부터 31P로 조율가능함)를 사용하여 500㎒ 3-채널 배리언 이노바(Varian Inova) 500㎒ NMR 분광계 시스템에서 얻어졌다. 데이터 수집은 선 블레이드 150 컴퓨터에 서 솔라리스 9 운영 시스템으로 얻어졌다. 사용된 소프트웨어는 VNMR v6.1C였다.
동하중 현미경(Dynamic Force Microscopy)
모든 영상은 다목적 대형 스캐너 및 MAC 모드 팁(MAC mode Tip)[II형 맥클레버(MAClever), 두께: 3㎛, 길이: 225㎛, 폭: 28㎛, 공명 주파수: 약 45㎑ 및 힘 상수: 약 2.8N/m(미국 소재의 몰레큘러 이미징(Molecular Imaging))]을 사용하여 탈이온수내에서 PicoSPMLE AFM(미국 소재의 몰레큘러 이미징)으로 태핑(tapping) 방식으로 얻었다. 전형적으로, 상이한 구역을 스캐닝하는데 3줄/초의 주사 속도를 사용하였고, 자유 상태에서 캔틸레버(cantilever) 진동 진폭의 설정값은 0.90이다. 얇은 에어 갭(air gap)의 유체역학 효과를 방지하기 위하여, 작은 팁-샘플 거리에서 공명을 조심스럽게 측정하였다.
용해도
화학식 I의 덴드리머는, 겔처럼 보이는 고체인 PAMAM 덴드리머에 비하여 일반적으로 백색 또는 연황색의 고체이다. 덴드리머는 건조하게 남아 있는 경향이 있고, PAMAM 덴드리머와 같이 쉽게 물을 흡수하지 않는다. 일반적으로 덴드리머는 고체 형태로 또는 용액으로서 메탄올내에 보관된다. 이들 두 보관 방법 사이에 차이는 관찰되지 않았다. 이들 덴드리머는 PAMAM 덴드리머보다 빨리 그리고 훨씬 더 쉽게 물에 용해된다. PAMAM 덴드리머는 모두 물에 가용성이지만, 일반적으로 이러한 시리즈의 물질의 겔상 상태로 인해 물에 용해되기가 더 어렵다. 화학식 I의 덴드리머는 물에 거의 바로 용해되고, 또한 다수의 유기 용매(비제한적인 예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메톡시에탄, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디 클로로에탄, 메톡시프로판올, 메틸이소부틸케톤 및 디메틸술폭사이드)에 가용성인 것으로 밝혀졌다.
열무게 분석(TGA)
열무게 분석은 유니버설(Universal) V3.9A TA 기기에서 얻어졌다. 온도 주사 범위는 20 내지 520℃이고, 상승 속도는 분당 10도였다. 샘플 크기는 전형적으로 고체 생성물 약 10㎎이었다.
겔 전기영동
용매에 보관된 덴드리머를 진공하에 건조시킨 다음, 물 4㎖내 약 100㎎의 농도로 물에 용해 또는 희석하였다. 이 수용액을 무수 얼음을 사용하여 동결시키고, 약 -47℃ 및 60×10-3밀리바에서 동결건조기(랩콘코 코포레이션(LABCONCO Corp.) 모델 번호는 프리 존(Free Zone) 4.5리터, 프리즈 드라이 시스템(Freeze Dry System) 77510임)를 사용하여 건조시킨다. 동결건조된 덴드리머(1-2㎎)는 물로 1㎎/㎖의 농도로 희석한다. 각각의 덴드리머 샘플에 추적 염료를 10%(v/v)의 농도로 첨가하고, (1) 염기성 화합물의 경우에는 메틸렌 블루 염료(1% w/v); (2) 산성 화합물의 경우에는 브로모페놀 블루 염료(0.1% w/v); (3) 중성 화합물의 경우에는 브로모페놀 블루 염료(0.1% w/v) 및 0.1% SDS를 포함한다.
예비 주조된 4 내지 20% 구배 겔을 ISC 바이오엑스프레스(ISC BioExpress)로부터 구입하였다. 겔 크기는 100㎜(W)×80㎜(H)×1㎜(두께)였고, 카세트에 사전에 번호 붙인 10개의 웰을 형성하였다. 샘플 웰의 체적은 50㎕이다. 상업적으로 얻 지 않은 겔은 30% 아크릴아미드(3.33㎖), 4×TBE 완충제(2.5㎖), 물(4.17㎖), 10% APS(100㎕), TEMED(3.5㎕)를 사용하여 10% 균질 겔로서 제조하였다. 겔 전기영동에 사용되는 TBE 완충제는 물 1ℓ내 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(43.2g), 붕산(22.08g), 디나트륨 EDTA(3.68g)를 사용하여 제조하여 pH 8.3의 용액을 형성한다. 완충제는 사용하기 전에 4번 희석한다.
전기영동은 파워팩(PowerPac) 300 165-5050 전원장치 및 바이오라드(BIORAD) 미니 프로티언 3 일렉트로포레시스 셀(Mini Protean 3 Electrophoresis Cell)을 사용하여 행한다. 조립하기 전에 겔을 탈이온수로 헹군다. 내부 챔버에 완충제를 부하하여 외부 챔버의 와이어를 덮고 공기 기포를 제거한다. 제조된 덴드리머/염료 혼합물(각각 5㎕)을 별개의 샘플 웰에 부하하고 전기영동 실험을 실행한다. 아민 표면을 갖는 덴드리머를 1시간동안 글루탈데히드 용액으로 고정시킨 다음, 약 1시간동안 쿠마지 블루(Coomassie Blue) R-250으로 염색한다. 그 다음, 빙초산 용액을 사용하여 겔을 약 1시간동안 탈색시킨다. hp 스캔제트(Scanjet) 5470C 스캐너를 사용하여 영상을 기록한다.
적외선 스펙트럼 방법
니콜레트 푸리어 트랜스폼 인프라레드 스펙트로미터(Nicolet Fourier Transform Infrared Spectrometer), 모델 G 시리즈 오믹(Omnic), 시스템 20 DXB, 일련 번호 ADU9700220에서 적외선 스펙트럼 데이터를 얻었다. 생성물은 염 플레이트를 사용하여 순수하게 실행되었다.
본 발명은 하기 실시예를 고려함으로써 더 분명해질 것이고, 실시예는 본 발 명을 순수하게 예시하려는 것이다. 글자가 붙은 실시예는 출발물질의 합성예이고, 숫자가 붙은 실시예는 본 발명의 실시예이고, 로마 숫자가 붙은 실시예는 비교예이다.
출발물질
출발물질로서 사용되는 트리글리시딜 에테르는 알드리흐로부터 얻을 수 있지만, 이들은 약 70%의 낮은 순도를 갖는다. 테트라-글리시딜 에테르의 합성 및(또는) 정제는 에피클로로히드린, KOH 및 DMSO를 사용하여 문헌["Synthesis" 1993, p.487]에 있는 과정을 기본으로 하였다.
실시예 A: 펜타에리트리톨 및 에피클로로히드린(EPI)으로부터의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르의 제조
[(C)=PETGE]
큰 교반 막대를 함유하는 100㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨(30.1밀리몰, OH 120밀리몰)(알드리흐) 4.1g 및 DMSO(15.85g)와 KOH(13.47g)(240밀리몰, OH당 2당량)의 혼합물 30㎖를 첨가하였다. 실온의 수욕에서 고속 교반되는 이 혼합물에 에피클로르히드린(34g, 367밀리몰, OH당 3당량)(알드리흐)을 60 내지 90분에 걸쳐 적가하였다(10 내지 15초당 약 1방울). 온도는 매 10분마다 감시하여 35℃ 미만으로 온도를 유지시켰다. 추가의 1시간이 지난 후, 발열이 가라앉으면, 혼합물을 5 내지 6시간동안 35℃로 가열하였다. 반응을 톨루엔-아세톤(7:3)을 사용 하여 TLC에 의해 감시하였다. 스폿은 KMnO4 염색에 의해 가시화하였다. 에테르-염수 혼합물에 분취량을 첨가하여 DMSO를 제거하고, 에테르층을 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물의 TLC 결과, 첨가가 끝난 후 5개의 스폿이, 7시간 후에는 2개의 스폿이 나타났다. 혼합물을 거친 프릿(ftitted) 깔때기를 통해 여과하고 디에틸 에테르 60㎖로 2회 세척하였다. 여과된 액체를 디에틸 에테르 150㎖와 혼합하고 세척물을 합하였다. 에테르층을 염수 80㎖로 세척하였다. 염수층을 추가의 디에틸 에테르 150㎖로 세척하였다. 에테르 층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 물질 12g을 얻었다. 조질의 물질을 9:1 톨루엔-아세톤의 혼합물에 용해시키고, 동일한 용매내 실리카 겔(60Å, 230-400메쉬) 140g에 첨가하였다. 처음 두 분획은 각각 200㎖였고, 매우 높은 Rf의 물질을 함유하였다(TLC). 다음 30개의 분획은 각각 50㎖였고, 분획 7 내지 10에 순수한 생성물을 함유하였다. 생성물 분획을 모아서 배기시켜 4.0g(수율 37%, 이론치 10.85g)을 얻었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ2.593(dd, J=6.5㎐, 4H), 2.773(t, J=6.5㎐), 2.922(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.37(ddd, J=7.0, 3.7 1.5㎐, 4H), 3.475(d, J=12㎐, 4H), 3.515(d, J=12㎐, 4H), 3.70(dd, J=12 및 7.0㎐, 4H); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ44.17, 45.75, 50.822, 69.93, 72.013, 72.036, 72.055, 72.078; 및
MALDI-TOF: 계산치 360.47; 실측치 360amu.
실시예 B: 펜타에리트리톨 및 에피클로로히드린(EPI)으로부터의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르의 합성
[(C)=PETGE]
이 방법은 미쓰오(Mitsuo) 등의 문헌[Synthesis, 487(1993)]에 따라 수행하였고, 하기 반응식 A로 설명된다:
Figure 112006084396145-PCT00016
1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 I(13.6g, 400밀리몰, OH밀리몰) 및 DMSO(100㎖)를 넣은 다음, KOH(800밀리몰, OH당 2당량) 52.7g을 한꺼번에 다 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 기계적 교반기로 격렬하게 교반하고 열음욕으로 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 압력-균등 깔때기내 에피클로로히드린 II(110.4g 또는 93.55㎖, 1.2몰, OH당 3당량)를 150분에 걸쳐 적가하였다. 에피클로로히드린을 첨가하는 동안 온도는 15 내지 20℃로 유지시켰다. 반응 혼합물의 색은 무색으로 부터 연황색으로 변하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 감시하였다. 3시간 후, TLC는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE) III 및 펜타에리트리톨 트리글리시딜 에테르 IV에 해당하는 스폿을 나타내었다. 반응을 계속하면 트리글리시딜 에테르 IV가 생성물 III으로 변환될 것으로 예상되었지만, 생성물 V를 제공하는, III의 일부 이량체화가 관찰되었다.
반응 혼합물을 뷔흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과시키고, 고체를 디클로로메탄(100㎖)(DCM)으로 세척하였다. 회전식 증발기에서 DCM의 휘발성 분획을 제거하였다. 조질의 반응 혼합물을 포화 염수(2×100㎖)로 처리하고 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 에테르층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 회전식 증발기상에서 농축시켜, 어두운 황색/연갈색 액체를 얻었다. 조질의 물질을 2개의 분량으로 똑같이 나누어 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 실리카 겔(300g)을 칼럼(높이 10"×폭 2.2")에 부하하였다. 용매 500㎖를 용출시킨 후, 분획 40㎖가 모였다. 처음 나온 분획은 에피클로로히드린에 이어서 PETGE(III)(Rf=0.62)이고, 그 다음은 이량체(V)(Rf=0.44)이고, 마지막에 트리글리시딜 에테르(IV)(Rf=0.33)이었다. 단리된 순수한 PETGE 수율은 45 내지 60%였다(일부 양은 다른 부산물로 오염되어 있을 것임). 스펙트럼 분석은 III에 대한 보고된 데이터와 일치하였고, 생성물 IV 및 V에 대한 분석도 또한 만족스러웠다.
실시예 C: PETGE로부터의 테트라(에피술파이드): 에피술파이드 분지 셀의 제 조
[(C)=테트라티오란; (TF)=티오란]
오븐 건조된, 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 PETGE 1(1.8g, 5밀리몰) 및 무수 아세토니트릴(40㎖)을 투입하였다. 이 반응 혼합물에 티오우레아(3.04g, 40밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가한 후, LiBF4(0.372g)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 60℃로 가열하였다. 5시간동안 가열한 후, TLC한 결과, 미량의 PETGE 1 및 상부에 다른 두 새로운 스폿이 나타났다. N2하에 밤새 계속 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 50㎖로 급냉시키고, CHCl3(3×50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수(2×30㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 회전식 증발기상에서 농축시켜 액체를 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트:클로로포름(1:2:2)을 가지고 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 무색 액체로서 순수한 테트라(에피술파이드) 0.610g(수율 29%)을 얻었다(테트라에피술파이드는 메탄올에 불용성이지만, 클로로포름에는 가용성임). 그의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ2.17(dd, J=1.20 & 5.40㎐, 4H), 2.50(d, J=6.00㎐, 4H), 3.05(5중선, J=6.00㎐, 4H), 3.43-3.50(m, 14H), 3.56(5중선, J=6.00㎐, 4H); 및
13C NMR(75㎒, CDCl3): δ23.90, 32.56, 45.99, 69.67, 76.85; 및
MALDI-TOF: C17H28O4S4; 계산치 424; 실측치 447(M +Na) amu.
하기 반응식 B는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00017
실시예 1: 마이클 부가 반응
A. 트리아크릴레이트를 피페라진으로 캡핑하여 트리아민 관능성 코어를 생성함
[(C)=TMPTA; (EX1)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 무수 피페라진(151밀리몰, 아크릴레이트당 5당량)(알드리흐) 13g 및 메탄올 45g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들고 N2하에 4℃로 냉각시켰다. 이 교반되는 혼합물에 적하 깔때기를 사용하여 약 10분에 걸쳐 메탄올 20g내 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(10.12밀리몰, 30.4밀리몰 아크릴레이트)(TMPTA)(알드리흐) 3g을 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 1시간동안 교반한 다음, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 회전식 증발 기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 잔기를 클로로포름에 용해시키고, 물(4×20㎖)로 추출하였다. TLC(메탄올내 5% NH4OH) 결과, 피페라진이 완전 제거된 것으로 나타났다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 점성의 무색 고체로서 원하는 생성물 3.2g(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ0.89(qt, 3H, CH3), 1.49(t, 2H, CH2), 2.42(bs, 12H, CH2), 2.52(t, 6H, CH2), 2.66(t, 6H, CH2), 2.86(t, 12H, CH2), 4.05(s, 6H, CH2); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ7.49, 22.77, 32.16, 40.91, 45.93, 54.03, 54.93, 63.57, 63.57, 172.04; 및
MALDI-TOF: 계산치 554.4, 실측치 556amu.
상기 반응은 하기 반응식 1에 의해 추가로 설명된다:
Figure 112006084396145-PCT00018
B. 실시예 1A로부터 삼관능성 피페라진 코어에의 아크릴레이트 분지 셀 시약의 부가: 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1
[(C)=TMPTA; (EX1)=피페라진; (BR1)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(21.7밀리몰, NH당 2당량)(알드리흐) 6.4g 및 메탄올 5g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에, 메탄올 2g내 트리메틸올프로판 트리스(3-피페라지닐프로피오네이트)(3.6밀리몰, 10.8밀리몰 NH)(실시예 1A에 의해 제조됨) 2.0g을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 암소에서 20시간동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 헥산(3×30㎖)으로 추출하고, 생성된 메탄올층으로부터 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하였다. 30분동안 고진공하에 배기시켜 생성물 4.9g을 얻었다.
생성물의 (TF)는 표면에 6개의 아크릴레이트를 갖는다.
13C NMR(125㎒, CDCl3) δ 7.42, 7.47, 23.11, 23.25, 32.27, 32.32, 40.92, 50.59, 52.76, 53.44, 64.14, 127.97, 128.01, 131.31, 165.79, 165.80, 171.96, 172.04; 및
MDLDI-TOF: 계산치 1442; 실측치 1443amu.
C. 피페라진에 의한 실시예 1B로부터의 G=1 아크릴레이트 표면의 캡핑: 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1
[(C)=TMPTA; (EX1)=피페라진; (BR1)=TMPTA; (EX2)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 피페라진(102밀리몰, 아크릴레이트당 5당량)(알드리흐) 8.8g 및 메탄올 38g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에, 메탄올 10g내 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1, 아크릴레이트 표면(3.4밀리몰, 21밀리몰 아크릴레이트)(실시예 1B에 의해 제조됨) 4.9g을 첨가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 1시간동안, 그 다음 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물의 휘발성 물질을 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 생성된 조질의 혼합물로부터 고진공에서 피페라진을 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb) 증류시켜 원하는 물질 5.5g을 얻었다. 이 물질을, 투석물을 4번 바꾸면서 메탄올내 1K 재생 셀룰로즈 막으로 투석시키고, 휘발성 물질을 배기시켜 생성물 400㎎을 얻었다. 13C 및 1H NMR 분광법에 의한 분석 결과, 생성물이 원하는 생성물인 것으로 나타났다.
이 물질의 PAGE는 G=1 트리스 표면 PAMAM 덴드리머에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ 0.89(bt, 12H), 1.47(bqt, 8H), 2.3-2.6(bm, 72H), 2.65(t, J=7㎐, 24H), 2.86(t, J=7㎐, 24H), 4.04(s, 24H);
13C NMR(125㎒, CDCl3) δ 7.41, 7.42, 22.54, 22.78, 32.25, 32.33, 40.85, 40.91, 45.92, 52.65, 52.82, 53.45, 54.09, 54.14, 54.19, 63.60, 64.16, 171.99, 172.08, 172.40, 172.50, 172.88.
하기 반응식 2는 상기 반응의 단계를 나타낸다:
Figure 112006084396145-PCT00019
D. 실시예 1C로부터의 피페라진 덴드리머에의 삼관능성 아크릴레이트 분지 셀의 부가: 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=2
[(C)=TMPTA; (EX1)=피페라진; (BR1)=TMPTA; (EX2)=피페라진; (BR2)=TMPTA; (TF)=아크릴레이트]
알루미늄 호일로 싸여진 교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 트 리메틸올프로판 트리아크릴레이트(12.3밀리몰, NH당 4당량)(알드리흐) 3.64g 및 메탄올 8㎖를 첨가하였다. 이 교반되는 혼합물에 메탄올 6㎖내 폴리(에스테르아민) 덴드리머, G=1, 트리메틸올프로판 코어, 피페라진 표면(5.1×10-4몰, 3.1밀리몰 NH)(실시예 1C에 의해 제조됨) 1.0g을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 3×30㎖로 추출하였다. 4℃로 냉각시킨 메탄올 10g내 피페라진(34.8밀리몰, 아크릴레이트당 약 6당량) 3.0g의 혼합물에 10분에 걸쳐 메탄올층을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 약 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 약 5%(w/w) 고체로 메탄올로 희석시키고, 투석물을 5번 바꾸면서 36시간동안 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 메탄올내에서 투석시켰다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 원하는 생성물 900㎎을 얻었다(수율 47%). 이 물질의 TLC(메탄올내 10% NH4OH)는 오직 하나의 스폿을 나타내고 저분자량의 물질이 존재하지 않음을 나타내었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ 0.82-0.94(m, 30H), 1.34(q, 2H), 1.38(q, 6H), 1.49(bq, 12H), 2.42(m, 84H), 2.51(t, J=7㎐, 60H), 2.65(t, J=7㎐, 60H), 2.86(bs, 84H), 4.05(bs, 60H); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3) δ 7.36, 7.44, 22.40, 22.71, 31.97, 32.11, 32.18, 32.30, 32.38, 40.81, 40.87, 40.92, 45.73, 45.84, 52.63, 52.70, 52.74, 53.40, 54.05, 54.10, 63.50, 64.06, 64.47, 171.88, 171.95, 172.03.
실시예 2: 에폭시드 개환 반응을 사용한 부가
A. 트리에폭시드를 피페라진으로 캡핑하여 트리아민 관능성 코어를 생성함: 트리메틸올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진)
[(C)=TMPTA; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 피페라진(198밀리몰, 에폭시드당 5당량)(알드리흐) 17g 및 메탄올 50g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들었다. 이 혼합물에 메탄올 20g내 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(13.2밀리몰, 40밀리몰 에폭시드) 4.0g을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 50℃에서 20시간동안 가열하였다. 이 조질의 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH) 및 KMnO4 용액으로 전개시킨 결과, 에폭시드가 없는 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 증발시켰다. 혼합물을 고진공하에 140℃에서 30분동안 가열하여 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 생성된 잔사로부터 피페라진을 증류시켰다. 이 혼합물의 TLC(MeOH내 5% NH4OH)는 혼합물에 남아 있는 잔여 피페라진을 나타내었다. 잔사를 메탄올 20g에 용해시키고, 톨루엔 60g과 혼합하였다. 이러한 균질 혼합물을 회전식 증발기에서 증류시켜 피페라진을 공비시켰다. 이 과정을 3회 반복하여 TLC에 의해 피페라진 비함유 생성물을 얻었다. 25℃에서 밤새 고진공 배기시켜 원하는 생성물 6.8g(92% 수율)을 얻었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ0.84(t, J=7.5㎐, 3H), 1.40(qt, J=7.5㎐, 2H), 2.3-2.5(bm, 12H), 2.7-3.0(bm, 12H), 3.3-3.5(m, 5H), 3.88(m, 6H); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ7.71, 23.14, 43.40, 46.03, 54.61, 61.48, 66.35, 71.96, 73.14; 및
MALDI-TOF: 계산치 560.4, 실측치 560amu.
하기 반응식 3은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00020
B. 삼관능성 피페라진 코어, G=1에의 삼관능성 에폭시드 분지 셀의 부가:
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTAGE; (TF)=OH]
교반 막대를 함유하는 100㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(14.6밀리몰, NH당 3.9당량)(알드리흐) 4.4g 및 메탄올 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에, 메탄올 10㎖내 트리메틸올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진)(1.25밀리몰, 3.75밀리몰 NH)(실시예 2A에 의해 제조됨) 700㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 고진공하에 휘발성 물질을 제거하여 조질의 물질 6.3g을 얻었다. 메탄올내 세파덱스 LH-20에 의해 600㎎의 분취량을 정제하였다. 분획 1 내지 14를 모아서 휘발성 물질을 제거하여 생성물 220㎎(수율 92%)을 얻었다. 13C 및 1H NMR 분광법에 의한 분석 결과, 이 생성물은 에폭시드가 메탄올로 개환된 바람직한 생성물이었다. 이 물질의 PAGE는 G=1, EDA 코어, TRIS PAMAM 덴드리머(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드(Dendritic Nanotechnologies, Inc.))에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었다.
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ 0.84(bs, 12H), 1.38(bs, 8H), 2.3-2.9(m, 12H), 3.37(s, 18H), 3.4-3.7(bm, 48H), 3.93(bs, 18H); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3) δ 8.13, 23.95, 44.62, 54.12, 59.49, 61.23, 62.28, 65.83, 68.20, 68.94, 70.49, 71.89, 72.68, 73.88, 75.15, 75.40, 80.20.
C. 피페라진으로 캡핑된 삼관능성 피페라진 코어, G=1에의 삼관능성 에폭시드 분지 셀의 부가
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(2.9밀리몰, 에폭시드당 3당량) 873㎎ 및 메탄올 5g을 첨가하였다. 이 혼합물을 균질하게 만들고 4℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올 3g내 트리메틸 올프로판 트리스(2-히드록시프로필-3-피페라진)(3.2×10-4몰, 9.64×10-4몰 NH)(실시예 2B에 의해 제조됨) 180㎎을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 25℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 TLC(MeOH내 30% NH4OH)한 결과, Rf=0.9의 과량의 에폭시드와 함께 기저선으로부터 Rf 약 0.6까지의 줄이 나타났다. 이 혼합물의 TLC 결과, 출발 아민은 남아 있지 않았고(기저선 스폿이 없음), Rf 0.9에 한쌍의 스폿이 있었다. 25℃에서 8시간 후, 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 메탄올 28g내 피페라진(168밀리몰, 에폭시드당 20당량) 14.5g에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 160℃에서 30분동안 피페라진을 벌브-투-벌브 증류에 의해 제거하여 투명한 무색의 물질 2.2g을 얻었다. 이 물질을, MeOH를 3번 바꾸면서(매회 4ℓ) 1K 재생 셀룰로즈 막에서 24시간에 걸쳐 MeOH내 5%(w/w) 용액으로서 투석시키고 배기시켜, 원하는 생성물 508㎎(수율 80%)을 얻었다. 이 물질의 PAGE는 G=1, EDA코어, TRIS PAMAM 덴드리머(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)에 상응하는 팽팽한 밴드를 나타내었다.
1H NMR(500㎒, CD3OD): δ 0.86(t, J=7㎐, 12H), 1.41(q, J=7㎐, 8H), 2.34(m, 60H), 2.84(m, 12H), 3.34(bs, 12H), 3.36(bs, 6H), 3.37(bs, 6H), 3.89(bs, 12H);
13C NMR(125㎒, CD3OD) δ 8.04, 8.07, 23.91, 44.59, 46.21, 49.82, 54.61, 55.49, 62.66, 63.28, 68.49, 68.67, 72.68, 75.43.
하기 반응식 4는 상기 반응을 나타낸다:
Figure 112006084396145-PCT00021
D. G=1, 피페라진 표면 덴드리머에의 삼관능성 에폭시드의 부가 및 피페라진으로의 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPTGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리글리 시딜 에테르(7.6밀리몰, NH당 10당량) 2.3g 및 메탄올 12g을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 교반되는 이 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 피페라진 표면(1.26×10-4몰, 7.54×10-4몰 NH)(실시예 2C에 의해 제조됨) 250㎎을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 밀폐된 용기내에서 N2하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올 30g내 피페라진(116밀리몰, 에폭시드당 5당량) 10g의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 이 혼합물의 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 피페라진을 벌브-투-벌브 증류에 의해 제거하여 투명한 무색의 점성 물질 6g을 얻었다. 이 물질을 메탄올 100g에 용해시키고 투석물을 2번 바꾸면서 메탄올 4ℓ내 1K 재생 셀룰로즈 막에서 24시간에 걸쳐 투석시켜 생성물 1.4g을 얻었다. TLC(MeOH내 NH4OH) 결과, 더 낮은 분자량의 물질이 약간 존재하는 것으로 나타났다. 동일한 조건하에 추가의 24시간동안 추가 투석한 결과, TLC에 의해 임의의 더 낮은 분자량의 불순물이 없는 것으로 나타난 생성물 360㎎(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR(500㎒, CD3OD): δ 0.86(t, J=7.0㎐, 12H), 1.41(q, J=7.0㎐, 8H), 2.32-2.45(m, H), 2.5(bs, H), 2.60(bs, H), 2.84(t, J=7.0㎐, H), 3.33-3.35(bs, H), 3.64(bs, H), 3.37(bs, H), 3.89(bs, H); 및
13C NMR(125㎒, CD3OD): δ 8.04, 8.07, 23.91, 44.59, 46.21, 54.61, 55.49, 62.66, 63.28, 68.49, 68.67, 72.68, 75.43.
실시예 3: 추가 개환 반응 및 말단 캡핑
A. 아미노알콜 분지 셀 시약을 사용한 개환: 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르 및 디에탄올아민으로부터의 히드록실 표면 덴드리머(G=1)
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH]
디에탄올아민 II(7.82g, 74.47밀리몰)(알드리흐) 및 무수 메탄올(120㎖)(알드리흐)(둘다 추가 정제 안함)을 오븐 건조된 250㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르 I(5g, 16.55밀리몰)을 무수 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 압력 균등 깔때기에 의해 상기 교반 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 환류 응축기로 교체하고 N2하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다.
회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여 무색의 투명 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 옮겼다. 과량의 디에탄올아민(II)을 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류 장치에 의해 감압하에 180 내지 190℃에서 분리하였다(이 증류 과정은 약 45분 걸림). 증류된 디에탄올아민은 3.11g이었고, 증류되지 않은 물질 III은 투명한 점성 액체로서 9.76g(수율 95.53%)이었다.
증류된 물질의 분석 데이터(1H & 13C)는 디에탄올아민의 신호를 나타내었다. CD3OD 용매내 비증류 물질의 13C NMR은 헥사히드록실 표면 덴드리머(G=1) III의 9개 신호를 나타내었고, 이들 분획중 어느 것에서도 오염은 발견되지 않았다. 화합물 III을 0℃의 메탄올에 보관한다. 화합물(III)의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR:(300㎒, CD3OH): δ0.87(t, J=7.50Hz, 3H, CH3), 1.43(q, CH2, J=7.20㎐, 2H), 2.52-2.79(m, 18H), 3.32(s, 3H, 3×OH), 3.50(s, 6H), 3.40(d, J=5.10㎐, 6H), 3.54-3.67(m, 12H), 3.93(6중선, J=5.10㎐, 3H), 4.85(s, 6H, 6×OH); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ 6.93, 22.76, 43.43, 57.42, 58.51, 59.47, 68.32, 71.56, 73.72; 및
IR(순물질): λmax 3354, 2939, 2817, 1454, 1408, 1367, 1321, 1280, 1111, 1081, 1070, 871, 778㎝-1; 및
MALDI-TOF MS: C27H59N3O12의 계산치: 617; 실측치: 641(M +Na)amu.
하기 반응식 5는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00022
B. 아미노디에스테르 분지 셀 시약을 사용한 개환: 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE) 및 디에틸 이미노디아세테이트로부터의 에스테르 표면 덴드리머, G=1
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸 이미노디아세테이트; (TF)=에틸 에스테르]
디에틸 이미노디아세테이트 II(14.07g, 74.47밀리몰)(알드리흐) 및 무수 메탄올(120㎖)을 오븐 건조된 250㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르(TMPTGE) I(5g, 16.55밀리몰)(알드리흐)을 무수 메탄올 40㎖에 용해시킨 다음, 압력 균등 깔때기에 의해 상기 교반 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 환류 응축기로 교체하고 N2하에 60℃에서 60시간동안 가열하였다.
회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여 무색의 투명 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 옮겼다. 과량의 디에틸 이미노디아세테이트(II)를 쿠겔로어 증류 장치에 의해 감압하에 150 내지 160℃에서 증류시켰다(이 증류 과정은 약 45분 걸림). 증류된 디에틸 이미노디아세테이트는 4.71g이었고, 증류되지 않은 물질 III은 연황색의 점성 액체로서 12.59g(수율 87.55%)이었다. 화합물 III은 0℃의 에틸 알콜에 보관한다.
증류된 물질의 1H & 13C NMR은 디에틸 이미노디아세테이트(II)에 일치하였다. CD3OD내 비증류 물질의 1H & 13C NMR은 약간의 특징적 특성을 나타내었다. 13C NMR은 168.67, 170.25 및 172.31ppm에서 3개의 에스테르 카르보닐 탄소를 나타내었고, 지방족 영역에서 19개의 신호를 나타내었다. 화합물(III)의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR:(300㎒, CD3OD): δ4.65(6중선, J=4.20Hz, 3H), 4.16(m, 12H), 3.59(s, 12H), 3.36(s, 6H), 3.30(s, 6H), 3.05(dd, J=3.60㎐, 3H), 2.95(dd, J=3.90㎐, 2H), 2.81(dt, J=1.80㎐ & 9.90㎐, 3H), 2.67(dd, J=8.40㎐ & 8.10㎐, 2H), 1.37(q, J=7.50㎐, 2H), 1.26(t, J=7.20㎐, 6H, 2×CH3), 1.25(7.20㎐, 12H, 6×CH3), 0.85(t, J=7.50㎐, 3H, CH3); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ 6.81, 13.36, 13.40, 22.66, 43.48, 49.85, 53.62, 55.76, 56.21, 58.00, 60.55, 60.68, 68.72, 71.17, 71.33, 71.50, 73.40, 78.43, 78.48, 168.67, 170.25, 172.31; 및
IR(순물질): λmax 2980, 2934, 2904, 2868, 1741, 1460, 1408, 1378, 1342, 1250, 1198, 1111, 1065, 1024, 983, 927, 860, 784㎝-1; 및
MALDI-TOF MS: C39H71N3O18의 계산치: 869; 실측치: 893(M +Na) 및 847, 801, 779, 775amu(이 스펙트럼은 OC2H5 기 제거의 전형적인 분절화 패턴을 나타냄).
하기 반응식 6은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00023
C. 개환 분지 셀 반응에 의한 에스테르 표면, G=1의 아미드화: 헥사아민 표면, G=1, 덴드리머의 합성
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸 이미노디아세테이트; (EX1)=EDA; (TF)=아민]
에스테르 표면의 덴드리머(III-g)(G=1)(실시예 3B에 의해 제조됨)를 에틸렌디아민(에스테르당 200몰당량)으로 처리하여 헥사아민 표면의 덴드리머(G=1) V를 얻었다. 반응은 표준 조건하에 수행하였다. 통상의 후처리 후, 조질의 샘플에 대하여 분석 데이터를 모으고, 구조와 일치함을 발견하였다. 샘플을 적외선에 의해 분석한 결과, 에스테르 카르보닐 관능기(C=O)의 부재 및 아미드 관능기(C=O)의 존재를 나타냈다. MALDI-TOF: MS 결과 예상되는 분자상 이온에 대하여 깨끗한 피크가 나타났다. 1H & 13C-NMR은 또한 아민 표면 덴드리머 V의 구조와 일치하였다. 이 생성물은 히드록실 잔기에 (IF)를 갖는다.
500㎖들이 1구 환저 플라스크에 에틸렌디아민(180㎖, 메탄올내 77%, 에스테르당 200몰당량)을 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱(flushing)하고, 교반 막대, 압력 균등 깔대기를 설치하고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. 헥사-에틸에스테르 표면 덴드리머 III(0.869g, 메탄올 10㎖내 1밀리몰)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 압력 균등 깔때기를 제거하고, 환저 플라스크를 격벽으로 폐쇄하고, 4℃에서 40시간동안 보관하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 회전식 증발기에서 과량의 에틸렌디아민 및 메탄올을 제거하여 무색의 투명 액체, 헥사-아미노 표면(G=1)덴드리머 V를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켰다. 메탄올 및 톨루엔내에서 공비 증류에 의해 잔여 EDA를 분리하여 0.95g을 얻었다(수율 >99%). 덴드리머 V의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR(300㎒, CD3OD): δ 0.8-0.9(t, J=Hz, 3H), 1.30-1.42(q, J=㎐, 2H), 1.94(s, 3H, 3OH), 2.64-2.80(m, 24H), 3.26-3.40(m, 30H), 3.82(m, 3H); 및
13C NMR(75㎒, CD3OD): δ 6.70, 6.95, 21.42, 40.77, 40.81, 41.70, 41.94, 43.41, 43.71, 59.41, 59.59, 68.05, 71.58, 73.79, 172.86; 및
IR(순물질): νmax 3290, 3068, 2930, 2863, 1659, 1542, 1437, 1360, 1292, 1110, 919, 603㎝-1; 및
MALDI-TOF MS: C39H83N15O12의 계산치: 954; 실측치: 977(M +Na)amu.
하기 반응식 7은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00024
실시예 4: 트리스(히드록시메틸아민)(TRIS) 분지 셀 시약을 사용한 개환: TMPTGE 및 TRIS로부터의 히드록실 표면 덴드리머. G=1
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH]
TMPTGE(I)(2.66g, 8.8밀리몰) 및 메탄올(50㎖)을 오븐 건조된 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 교반 막대 및 격벽을 설치하였다. 상기 반응 혼합물에 실온에서 TRIS(II)(4.79g, 39.6밀리몰)(피셔 사이언티픽 캄파니)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, N2하에 60℃에서 60 시간동안 가열하였다. TRIS는 약 15분동안 가열하면 완전히 용해될 것이다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500㎖들이 삼각 플라스크에 옮긴 다음, 클로로포름 120㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 헥산(300㎖)을 주걱으로 일정하게 혼합시키면서 첨가하였다. 헥산을 첨가하는 동안 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 다시 한번 충분히 혼합시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 플라스크의 벽과 바닥에 박편으로서 고체가 보였다. 용액을 서서히 혼합하여 고체를 분리시켰다. 뷔흐너 깔때기를 통해 용액을 여과시켜 1.7g의 고체를 분리하였다. 고체를 분리한 후에도 플라스크의 바닥에 무색의 페이스트가 남아 있었다. 이 페이스트는 5.2g이었다(1H & 13C NMR은 미량의 TRIS와 함께 덴드리머 III의 신호를 나타냄). 용액을 증발시켜 주성분으로서 흡습성 고체 덴드리머 III 1.14g을 얻었다.
상기 페이스트(5.2g)를 메탄올 5㎖에 용해시키고, 세파덱스 LH-20 칼럼에 부하하였다. 플라스크를 메탄올 2×2㎖로 헹구고, 칼럼에 부하하였다. 메탄올 600㎖를 용출시킨 후, 분획을 15㎖ 분취량으로 모았다. 덴드리머는 분획 18 내지 47에서 발견되었고, TRIS는 분획 48 내지 58에서 발견되었다. TRIS는 20 내지 30분 후에 관의 상부에서 고체를 형성함으로써 쉽게 확인할 수 있었다. 분획 18 내지 47을 혼합하고, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시켜, 흡습성 고체, G=1 덴드리머 III 4.202g(71.82%)을 얻었다. 분획 48 내지 58로부터 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 TRIS II 0.592g을 얻었다.
스펙트럼 분석(1H & 13C) 결과, 오염은 없었고, 생성물은 순수 단리된 화합물 이었다. 스펙트럼 데이터는 구조와 일치하였다. 덴드리머 III의 약간량은 여전히 TRIS를 갖고 있다. 이 샘플을 분석한 결과, 주성분은 하기 스펙트럼을 나타내는 덴드리머 III이었다:
1H NMR:(300㎒, CD3OD): δ0.86(t, J=7.20Hz, 3H), 1.42(q, J=6.90㎐, 2H), 2.64(dd, J=7.80 & 8.10㎐, 3H), 2.78(dd, J=3.60 & 3.60㎐, 3H), 3.34(s, 6H), 3.35(s, 6H), 3.41(d, J=5.10㎐, 6H), 3.48(s, 1H, OH), 3.50(s, 1H, OH), 3.53(d, J=3.00㎐, 12H), 3.58(s, 1H, OH), 3.67(bt, J=3.00㎐, 3H, 3×NH), 3.79(6중선, J=3.60㎐, 3H), 4.81(s, 9H, 9×OH); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ 6.91, 22.72, 43.41, 44.34, 59.83, 61.49, 70.07, 71.57, 74.27; 및
IR(순물질): γmax 3354, 2919, 2873, 1460, 1424, 1408, 1367, 1296, 1234, 1106, 1029, 866, 773㎝-1; 및
MALDI-TOF MS: C27H59N3O15의 계산치: 665; 실측치: 689(M +Na)amu.
하기 반응식 8은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00025
실시예 5: 모르폴린을 사용한 개환: 또 다른 2급 아민
[(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=모르폴린; (TF)=환상 에테르]
실온의 무수 메탄올 8㎖내 모르폴린 II-d(12밀리몰) 1.044g의 교반되는 용액에 무수 메탄올 2㎖내 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르 I(2밀리몰) 0.604g을 한꺼번에 다 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC로 감시하였다. 3시간동안 교반한 후, TLC는 TMPTGE가 완전히 소비되었음을 나타내었다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하고 고진공하에 건조시켜 과량의 모르폴린을 제거하여 무색의 투명한 액체를 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 클로로포름내 메탄올의 양을 증가시킴으로써(CHCl3내 5-10% MeOH) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(높이 8.5"×폭 1.25")를 통해 정제하였다. IIId+IVd는 수율 25%, 800㎎이었고, 약간량의 미확인 물질과 함께 생성물 IIId 및 IVd를 함유하였다(수율 71%). 총 수율은 96%이다. IIId+IVd(두 화합물의 혼합물)=221㎎; IIId(순수 분획)=66㎎.
IIId의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR:(500㎒, CDCl3): δ 0.81(t, J=7.50Hz, 3H), 1.36(q, J=7.50㎐, 2H), 2.32-2.43(m, 12H), 2.52-2.59(5중선, J=4.50㎐, 6H), 3.28-3.47(m, 12H), 3.52(s, 3H, OH), 3.64-3.71(m, 12H), 3.87(5중선, J=4.50㎐, 3H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ 7.91, 23.39, 43.61, 54.10, 61.54, 66.41, 67.09, 72.22, 74.02; 및
MALDI-TOF: C27H53N3O9의 계산치: 563; 실측치: 587(M +Na)amu.
IV-d의 스펙트럼은 다음과 같다:
MALDI-TOF: C23H44N2O8의 계산치: 476; 실측치: 500(M +Na)amu(분획-II).
하기 반응식 9은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00026
실시예 6: 삼관능성 분지를 갖는 사관능성 코어
A. 피페라진에 의한 테트라에폭시드의 캡핑
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (TF)=아민]
큰 교반 막대를 함유하는 500㎖ 환저 플라스크에 피페라진(310밀리몰, 에폭시드당 8당량)(알드리흐) 26g 및 에탄올 45g을 첨가하였다. 이러한 균질 혼합물에 메탄올 10g내 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(9.71밀리몰, 에폭시드 38.8밀리몰)(실시예 A에서 제조됨) 3.5g의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 이 잔사로부터 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 고진공, 140℃에서 30 내지 40분동안 피페라진을 증류시켰다. 생성된 포트(pot) 잔사는 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 소량의 피페라진을 함유하였다. 이 잔여 피페라진을 메탄올 30㎖ 및 톨루엔 90㎖을 사용하여 3번 공비 증류시켜 제거하였다. 이 생성물을 25℃에서 밤새 고진공하에 건조시켜 원하는 생성물 6.7g(수율 97%)을 얻었다. 이 혼합물(MeOH내 30% NH4OH)의 TLC는 약간의 올리고머를 나타내었다. 이 혼합물의 분취량(700㎎)을 MeOH내 세파덱스 LH-20을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 공극 체적이 채워진 후, 각각 8㎖의 48개 분획을 모았다. 분획 1 내지 3은 비었고, 분획 4 내지 7은 올리고머만을 함유하였고, 분획 8은 생성물과 올리고머의 혼합물이었다. 분획 9 내지 48은 생성물을 함유하였고, 이들을 모아 휘발성 물질을 제거하여 생성물 400㎎을 얻었다.
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ 2.36-2.44(bm, 2H), 2.53-2.60(bm, 2H), 2.82(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.88(m, 2H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ 45.62, 46.02, 46.02, 54.72, 61.52, 66.18, 70.49, 74.27; 및
MALDI-TOF: 계산치: 704.5; 실측치: 705amu.
B. 사관능성 피페라진 코어에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머 G=1
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 메탄올 8㎖내 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(6.8밀리몰, NH당 5.44당량)(실시예 A에 의해 제조됨) 2.45g을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄올 3g내 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진)(3.1×10-4몰, NH 1.25밀리몰)(실시예 6A에 의해 제조됨) 200㎎의 혼합물을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 8.5시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 교반 막대, 피페라진(406밀리몰, 에폭시드당 15당량) 35g 및 메탄올 70g을 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고 진공 및 140℃의 포트 온도에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 약 1시간동안 또는 포트내 잔사가 플라스크내에 투명한 균질 막으로 될 때까지 조질의 반응 물질로부터 과량의 피페라진을 제거하였다. 이러한 조질의 잔사는 5.0g이 되었다. 이 물질을 메탄올 100g에 용해시키고, 1K 재생 셀룰로즈 막에 넣고, 투석물을 4번 바꾸면서 2ℓ들이 용기에서 48시간동안 투석하였다. TLC(MeOH내 30% NH4OH) 결과, 혼합물내에 더 낮은 분자량의 물질이 약간 존재하였다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물 1.3g을 얻었다(이론: 992㎎). 휘발성 물질을 완전히 제거한 투석물의 TLC 결과, 원하는 생성물은 MeOH과 함께 막을 통해 이동하지 않았다. 물질을 추가의 24시간동안 투석시켰다. 이 물질의 TLC 결과, 더 낮은 분자량의 잔사가 거의 완전하게 제거되었다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물 900㎎을 얻었다. 모든 저분자량의 불순물을 완전하게 제거하기 위하여, 물질을 탈이온수내에서 24시간동안 추가 투석시켰다. 잔류물의 TLC 결과, 저분자량의 잔사가 완전하게 제거되었고 하나의 스폿이 나타났다. 이 물질의 중량은 360㎎(수율 36%)이었다. 휘발성 물질이 제거된 수성 투석물의 TLC는 저분자량의 불순물과 함께 막을 통해 이동한 상당량의 생성물을 나타내었고, 그 중량은 520㎎(수율 ~45%)이었다.
1H NMR (500㎒, CD3OD): δ 2.3-2.7(m, 21H), 2.7-2.8(bt, 43H), 3.34(s, H), 3.38(s, H), 3.45(bt, 43H), 3.89(bm, 22H); 및
13C NMR (125㎒, CD3OD): δ 46.21, 46.78, 46.92, 54.61, 55.46, 62.58, 63.19, 68.55, 68.65, 71.27, 75.54; 및
MALDI-TOF: 계산치: 3180; 실측치: 3143amu.
C. 피페라진 관능기에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(7.8밀리몰, NH당 10당량)(실시예 6A에 의해 제조됨) 2.8g 및 메탄올 8g을 첨가하였다. 이 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, 펜타에리트리톨 코어, G=1, 피페라진 표면(6.3×10-5몰, NH 7.6×10-4몰)(실시예 6B에 의해 제조됨) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃의 메탄올 80㎖에 용해된 피페라진(464밀리몰, 에폭시드당 15당량) 40g의 교반 혼합물에 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 이러한 생성된 혼합물로부터 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색의 고체 잔사를 얻었다. 고진공 및 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 포트내 잔사가 투명한 점성 물질이 될 때까지 1시간동안 조질의 잔사로부터 피페라진을 제거하였다. 이러한 조질의 잔사 5.65g을 메탄올 20g에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에 첨가하였다. 500㎖ 및 3×25㎖의 공극체적 분획이 사용되었다. TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 관찰된 바와 같이 마지막 두 공극 체적 분획에서 생성물이 관찰되었고, 저분자량의 물질은 보이지 않았다. 공극 체적이 채워진 후, 총 49개의 분획을 각각 15㎖씩 취하였다. 순수한 생성물이 분획 1 내지 7에서 관찰되었고, 두 공극 체적을 합하고 휘발성 물질을 제거하여 생성물 390㎎을 얻었다. 더 낮은 분자량의 물질을 분획 8 내지 21의 생성물과 혼합하였다. 이들을 합하여 휘발성 물질을 제거하고, 투석물을 3번 바꾸면서(각각 2ℓ) 1K 재생 셀룰로즈 막에서 투석시켰다. 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하여 생성물 200㎎을 얻었다. 분획 22 내지 49는 생성물을 함유하지 않았고, 더 낮은 분자량의 물질만을 함유하였다. 이들 분획으로부터 휘발성 물질을 제거하여 4.5g을 얻었다. 생성물의 총 중량은 590㎎(수율 88%)이었다. 이 생성물을 15% 균질 겔에서 0.1% SDS로 PAGE한 결과, PAMAM 덴드리머 사다리(ladder) G=2-6 및 G=1의 이량체로부터 G=4, EDA 코어, TRIS PAMAM 덴드리머(MW=18000)(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)에 상응하는 밴드를 나타내었다. 겔에서 사다리의 G=5 및 6의 가운데에 해당하는 스폿으로 이동한 다른 밴드가 관찰되었다. 이 밴드는 아마도 G=2의 이량체일 것이다. 이동하지 않은 레인(lane)의 위에서 더 많은 물질이 관찰되었다. 하기 스펙트럼이 발견되었다:
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ 46.28, 46.98, 54.69, 55.58, 62.66, 63.28, 68.52, 68.72, 71.32, 75.30, 75.61.
D. 피페라진 관능기 G=2에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=3
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 메탄올 15㎖내 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(실시예 A에 의해 제조됨) 5.2g을 첨가하였다. 이 교반 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2, 피페라진 표면(1.88×10-5몰, 6.7×10-4몰 NH) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 메탄올 140㎖내 피페라진(847밀리몰, 에폭시드당 15당량) 73g의 혼합물에 25℃에서 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 24시간 후, 회적식 증발기를 사용하여 메탄올을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고진공, 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 1시간동안 또는 포트 잔사가 투명하고 점성으로 될 때까지 피페라진을 제거하였다. 이 물질의 중량은 10.2g이 되었다. 이 물질을 메탄올 30g에 용해시키고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼에 첨가하였다. 공극 체적이 채워진 후, 처음 9개 분획은 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 더 저분자량의 물질에 의해 오염되지 않은 생성물을 함유한 것으로 나타났다. 이들 분획을 모아서 휘발성 물질을 제거하여 생성물 820㎎(수율 80%)을 얻었다. 분획 10 내지 22는 더 저분자량의 물질에 의해 오염된 생성물을 함유하였다. 하기 스펙트럼이 발견되었다:
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ 46.29, 46.89, 47.00, 54.70, 55.59, 62.67, 63.29, 68.53, 68.73, 70.41, 71.34, 74.06, 75.45, 75.62.
E. 피페라진 관능기 G=1에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2[투석에 의한 과량의 에폭시드의 제거]
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(15.8밀리몰, NH당 16당량)(실시예 A에 의해 제조됨) 5.7g 및 메탄올 20g을 첨가하였다. 이 교반 혼합물에 메탄올 5g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 피페라진 표면(8.2×10-5몰, 9.8×10-4몰 NH)(실시예 6B에 의해 제조됨) 260㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 약 100㎖로 희석하여 재생 셀룰로즈 막, 1K에 위치되는 5% 고체 용액을 얻었고, 투석물을 2번 바꾸면서 메탄올 2ℓ에서 24시간동안 투석시켰다. 이 잔류물 혼합물을 메탄올 140g내 피페라진(848밀리몰, 에폭시드당 341당량) 75g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간 동안 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 피페라진을 제거하여 메탄올에 매우 가용성이 아닌 불투명한 점성 물질을 얻었다. 이러한 메탄올내 혼합물을 16시간동안 교반한 후 여과하고, 여액으로부터 휘발성 물질을 증발시켜 원하는 물질 360㎎(이론치 1.2g)을 얻었다.
F. 피페라진 관능기 G=1에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2, (C)=펜타에리트리톨, (TF)=피페라진[반응정지]
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(13.6밀리몰, NH당 10당량) 4.9g 및 메탄올 20g을 첨가하였다. 고속으로 교반되는 이 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 피페라진 표면(1.13×10-4몰, 1.35밀리몰 NH)(실시예 6B에 의해 제조됨) 360㎎을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하에 밀폐하고 25℃에서 6시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올 250g내 피페라진(2.9몰, 에폭시드당 50당량) 250g에 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 벌브-투-벌브 증류 장치를 사용하여 피페라진을 제거하여 투명한 점성 물질 10g을 얻었다. 이 물질을 메탄올 30g에 용해시키고, 메탄올내 세파덱스 LH-20 칼 럼에서 정제하였다. 분획 1 내지 9는 TLC(MeOH내 30% NH4OH)에 의해 결정된 바와 같이 생성물과 저분자량의 물질의 혼합물이었다. 분획 1 내지 9를 모아서 회전식 증발기에서 고진공하에 휘발성 물질을 제거하여 투명한 점성 물질 950㎎(수율 80%)을 얻었다. 분획 10 내지 19를 모아서 휘발성 물질을 제거하여 1.6g을 얻었다. 이 물질을 저분자량의 물질이 제거될 때까지 1K 재생 셀룰로즈 막을 사용하여 메탄올에서 투석시켜 순수한 생성물 150㎎을 얻었다.
G. 피페라진 관능화된 G=1에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑: 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=2[한외여과에 의한 과량의 에폭시드 제거]
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(11.6밀리몰, NH당 16당량)(실시예 A에 의해 제조됨) 4.2g 및 메탄올 15g을 첨가하였다. 이 균질 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, 펜타에리트리톨 코어, G=1, 피페라진 표면(6.29×10-4몰, 7.55×10-4몰 NH)(실시예 6B에 의해 제조됨) 200㎎을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올 100㎖로 희석하여 5%(w/w) 용액을 얻고, 35℃로 온도를 안정화시키면서 20psi(138㎪)에서 메탄올내에서 스테인레스강 접선흐름 방식의 한외여과 장치에서 한외여과시켰다. 투과물을 2.75시간동안 1.4회 재순환되는 222㎖의 체적을 모았다. 그 다음, 이 혼합물을 메탄올 140g내 피페라진 75g에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔사를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 벌브-투-벌브 증류에 의해 피페라진을 제거하여 투명한 점성 잔사 6g을 얻었다. 잔사는 투명한 점성 액체가 아니라, 수분동안 교반한 후에도 메탄올에 용해되지 않는 다공성 고체였다. 이 물질을 25℃에서 20시간동안 메탄올 100㎖내에서 교반하였다. 투명한 액체는 따라 버리고 휘발성 물질을 증발시켜 360㎎을 얻었다. 이 물질을 메탄올내 세파덱스 LH-20을 사용하여 정제하였고, 각각 8㎖의 분획을 TLC(MeOH내 30% NH4OH)로 감시하였다. 분획 1 내지 9는 PAGE에 의해 결정된 바와 같이 206㎎에 달하는 원하는 생성물을 함유하였고, PAGE의 기저선에 상당량의 올리고머 물질이 존재하였다.
H. 피페라진 관능화된 G=1에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 피페라진 캡핑[잔류물 온도 조절]
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 50㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(10.5밀리몰, NH당 15당량)(실시예 A에 의해 제조됨) 3.80g 및 메탄올 12g을 첨가하였다. 고속으로 교반되는 이 균질 혼합물에 메탄올 3g내 폴리(아미노알콜에테르) 덴드리머, G=1, 펜타에리트리톨 코어(5.66×10-5몰, 6.8×10-4몰 NH)(실시예 6B에 의해 제조됨) 180㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하의 밀폐된 용기내에서 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올내에 1K 재생 셀룰로즈 막을 함유하는 접선흐름 방식의 한외여과 장치에 첨가하였고, 잔류물의 체적은 80㎖, 약 5%(w/w)로 유지시키고, 온도는 25 내지 27℃로 유지시켰다. 3.4회 재순환되는 총 280㎖의 투과물이 얻어졌다(4.5시간). 투과물로부터 휘발성 물질을 제거하여 1.9g(회수율 50%)을 얻었다. 잔류물을 제거하고, 한외여과 장치를 메탄올 3×80㎖로 세척하였다. 용액을 합하여 메탄올 140g내 피페라진 75g(871밀리몰)의 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고진공, 140℃에서 1시간동안 벌브-투-벌브 증류를 사용하여 혼합물로부터 피페라진을 제거하여 투명한 점성 잔사 4g을 얻었다. 이 혼합물을 메탄올 9g에 용해시키고, 메탄올내 세파덱스 LH-20 크기 배제 칼럼에서 정제하였다. 575㎖의 공극 체적이 채워진 후, 각각 8㎖의 48개 분획이 모아졌다. 순수한 생성물은 분획 1 내지 12에서 관찰되었고, 휘발성 물질을 제거하여 생성물 540㎎(수율 90%)을 얻었다. 분획 13 내지 22에서 생성물 및 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시프로필-3-피페라진)에테르의 혼합 분획을 모아서 메탄올내에서 재생 셀룰로즈 막으로 투석하여 40㎎(6%)을 얻었다. 재순환을 위하여 분획 23 내지 32의 본질적으로 순수한 펜타에리트리톨 테트 라(2-히드록시프로필-3-피페라진)에테르를 모았다.
실시예 7: 에폭시드 개환 반응에 일보호된 아민을 사용한, 삼관능성 분지를 갖는 사관능성 코어
A. 일보호된 피페라진에 의한 테트라에폭시드의 캡핑, 코어: 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE) 및 에틸-N-피페라진카르복실레이트로부터의 폴리(에테르히드록시아민) 덴드리머, G=0
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
100㎖들이 환저 플라스크에 에틸-N-피페라진카르복실레이트(6.32g, 40밀리몰, 에폭시드당 1당량) 및 메탄올 40㎖를 넣고, 플라스크에 교반 막대를 설치하였다. 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE)(3.6g, 10밀리몰)를 메탄올 10㎖에 용해시키고, 상기 교반되는 용액에 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 2시간동안 교반한 후, TLC한 결과 PETGE가 완전히 소비되었고(Rf=0.80, CH2Cl2:CH3OH=3:1), 요오드 증기를 사용하여 스폿을 가시화하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 무색의 액체를 얻었다. 180℃에서 20분 이내에 쿠겔로어 증류 장치에 의해 미량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 증류시켜, 점성 액체로서 에스테르 표면(G=0) 덴드리머 2, 9.47g(95%)을 얻었다.
1H NMR: (300㎒, CD3OD): δ1.24(t, J=6.90㎐, 12H), 2.36-2.55(m, 24H), 3.29-3.49(m, 36H), 3.89(5중선, J=4.80㎐, 4H), 4.10(q, J=7.20㎐, 8H); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ13.80, 43.50, 45.80, 53.42, 61.31, 61.53, 67.55, 70.15, 74.30, 155.95; 및
IR(순물질): λmax 3446, 2975, 2863, 2801, 1695, 1536, 1456, 1424, 1378, 1352, 1244, 1116, 1034, 876, 830, 758㎝-1; 및
MALDI-TOF: C45H84N8O16 계산치 993, 실측치 1017(M +Na) amu.
하기 반응식 10은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00027
B. 실시예 7A로부터의 캡핑된 테트라에폭시드 코어의 탈보호, KOH에 의한 에스테르 표면, G=0, 덴드리머의 가수분해
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (TF)=아민]
250㎖들이 환저 플라스크에 덴드리머(G=0)(9.4g, 9.46밀리몰)(실시예 7A에 의해 제조됨)를 넣고, 메탄올 85㎖에 용해시켰다. 플라스크에 교반 막대를 설치하 였다. 45% 수산화칼륨 용액(KOH(90%) 28.2g을 물 56.4㎖에 용해시킴)을 실온에서 상기 교반 용액에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고 85 내지 90℃의 예열된 오일욕에 두었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 2시간 후, TLC는 3개의 스폿을 나타내었고, 밤새 계속 가열하였다. 생성물은 닌히드린 용액에 노출되면 분홍색 스폿을 나타내었다(Rf=0.17, MeOH내 50% NH4OH). 회전식 증발기에서 감압하에 용매 및 물을 제거하여 진한 액체를 얻었다. 이 액체를 분리 깔때기로 옮기고, DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. DCM층은 상부에서 발견되었다. DCM층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트(높이 1㎝)를 통해 여과시키고, DCM으로 셀라이트를 충분히 세척하였다. 회전식 증발기에서 DCM을 제거하여, 무색의 점성 액체(6.01g, 수율 90%)로서 덴드리머(G=0) 3을 얻었다. 이를 고진공하에 2시간동안 건조시키면 흡습성 고체가 얻어졌다. 이 물질은 그의 분광 데이터로부터 매우 순수한 것으로 나타났고, 추가 정제없이 후속 합성에 사용되었다.
1H NMR: (300㎒, CD3OD): δ3.46(s, 8H), 3.39(d, J=2.10㎐, 8H), 2.84(t, J=4.80㎐, 16H), 2.51(bs, 16H), 2.41(d, J=3.90Hz, 8H), 2.40(s, 4H, NH), 2.37(s, 4H, OH), 3.89(6중선, J=4.80㎐, 4H); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ45.06, 45.80, 54.33, 62.07, 67.37, 70.14, 74.41; 및
IR(순물질): λmax 3456, 2936, 2817, 1595, 1457, 1319, 1111, 1005, 859, 732, 697㎝-1; 및
MALDI-TOF: C33H68N8O8 계산치 704, 실측치 727(M +Na), 743(M +K) amu.
하기 반응식 11은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00028
C. 피페라진 관능화된 G=0에 대한 사관능성 에폭시드 분지 셀 시약의 부가 및 일보호된 피페라진 캡핑: 폴리(에테르-히드록시아민) 덴드리머(G=1.5)
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 PETGE 1(5.05g, 14.04밀리몰) 및 메탄올 35㎖를 넣고, 교반 막대를 설치하였다. 플라스크를 얼음욕으로 4℃로 냉각시켰다. 덴드리머(G=0)(1.65g, 2.34밀리몰)(실시예 7B에 의해 제조됨)를 메탄올 10㎖에 용해시키고, 상기 교반 용액에 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. MALDI-TOF는 비스-, 트리- 및 테트라-부가 생성물의 신호를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다.
그 다음, 상기 반응 혼합물을 한외여과(1K)에 적용하여 과량의 PETGE를 제거하고 온도는 25℃로 유지시켰다. 6회 재순환 후(6×120㎖), TLC는 잔류물과 함께 오직 미량의 PETGE가 남아 있음을 나타내었다. 잔류물을 환저 플라스크(250㎖)로 옮기고, 에틸-N-피페라진카르복실레이트(에폭시드당 1.5당량)로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 감압하에 최소의 가열(45℃)을 사용하여 50㎖로 농축시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 한외여과(1K)에 의해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 제거하였다(6×120㎖). 회전식 증발기에서 감압하에 잔류물로부터 용매를 제거하고, 고진공하에 건조시켜, 흡습성 고체를 얻었다.
D. 캡핑된 카르보에톡시 기의 탈보호, KOH에 의한 에스테르 표면(G=1) 덴드리머의 가수분해
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=아민]
250㎖들이 1구 환저 플라스크에 에스테르 표면 덴드리머(5.2g)(실시예 7C에 의해 제조됨)를 넣고, 메탄올 47㎖에 용해시켰다. 플라스크에 교반 막대를 설치하였다. KOH(90%)(15.6g)를 물 31㎖에 용해시키고, 상기 교반 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 예열된 오일욕(85-90℃)에 두고 22시간동안 가열하였다. 이때 TLC는 에스테르 표면 덴드리머(G=0)가 남아 있지 않음을 나타내었다. 회전식 증발기에서 과량의 메탄올을 제거하고, 수성상을 DCM((3×150㎖)으로 추출하였다. 여액을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트상을 통해 여과시켰다. 셀라이트를 DCM으로 충분히 세척하고, 회전식 증발기상에서 증발시켜, 흡습성 고체를 얻었고, 이를 고진공하에 건조시켜 피페라진 표면 덴드리머 4(G=1) 1.7g(수율 27%)을 얻었다.
나중에, 반응 혼합물을 6N HCl로 산성화한 후, KCl을 여과하고 1K를 통해 한외여과함으로써 상기 후처리를 추가로 개선시켜, 수율 >90%를 얻었다.
1H NMR (300㎒, CD3OD): δ2.37-2.46(m, H), 2.51(bs, H), 2.59(bs, H), 2.84(t, J=3.90㎐, H), 3.30(m, H), 3.35(bs, H), 3.45(bs, H), 3.83-3.90(5중선, J=5.40㎐, 20H); 및
13C NMR (75㎒, CD3OD+D2O(2방울)): δ44.97, 45.79, 53.40, 54.29, 58.37, 61.43, 62.06, 67.34, 67.54, 69.20, 70.11, 72.83, 74.16, 74.43; 및
IR(순물질): λmax 3385, 2939, 2873, 2811, 1649, 1634, 1454, 1367, 1321, 1301, 1111, 1009, 963, 860, 830, 789㎝-1; 및
MALDI-TOF: C149H300N32O40 계산치 3180, 실측치 3202.4(M +Na) amu.
하기 반응식 12는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00029
실시예 8: 에폭시드 개환 반응을 사용한 아미노에틸 피페라진 보호
A. 아메노에틸 피페라진 보호에 의한 사관능성 에폭시드의 캡핑: 1급 아민
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진; (TF)=아민]
딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap) 및 응축기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크내에서 4-메틸-2-펜타논(알드리흐)내 1-(2-아미노에틸)피페라진(0.0625밀리몰)(아크로스) 8.075g의 혼합물을 가열하여 아르곤하에 환류시켰다. 이론적 양의 물(1.12㎖)을 공비 제거한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물(4㎖)을 25㎖들이 환저 플라스크에 넣고, 메탄올 4㎖내 실시예 B의 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE)(에폭시드당 2급 아민 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사에 2-프로판올(20㎖) 및 물(3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간동안 50℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 생성물을 얻었다.
MALDI-TOF: 877.759(M +H), 899.752(M +Na), 748.621(삼치환 생성물) amu.
하기 반응식 13은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00030
B. 디에틸렌트리아민의 1급 아민의 보호 및 2급 아민의 사용에 의한 사관능성 에폭시드의 캡핑: 두 1급 아민
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=디이미노 아민; (TF)=아민]
딘-스탁 트랩이 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 디에틸렌트리아민(6.563g, 63.6밀리몰)(아크로스) 및 4-메틸-2-펜타논(아크로스) 125㎖를 넣고, 140℃에서 아르곤하에 가열하였다. 이론적 양의 물(2.20㎖)을 공비 제거한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 중량은 77.37g이고, 2급 아민 63.6밀리 몰을 함유한다. 혼합물(12.16g)을 50㎖들이 환저 플라스크로 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일에 무수 메탄올 5.5㎖내 PETGE(1밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨) 360㎎의 용액을 첨가하였다. 반응을 23시간동안 75℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 2-프로판올 25㎖ 및 물 3.0㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 쿠겔로어 증류(150℃)에 의해 과량의 디에틸렌트리아민을 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 약간 황색의 끈적한 오일로서 생성물을 얻었다:
MALDI-TOF: 계산치 773, 실측치 795.784(M +Na) amu.
하기 반응식 14는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00031
실시예 9: 에폭시 개환 반응/시약과 마이클 부가 반응/시약의 혼합
A. 테트라에폭시드와 디알릴 아민의 반응: 표면 알릴화
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=디알릴 아민; (TF)=알릴]
메탄올 4㎖내 디알릴 아민(8.40밀리몰)(알드리흐) 816㎎의 용액에 메탄올 1㎖내 PETGE(1.0밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨) 360㎎의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 64시간동안 60℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 투명한 무색의 오일(657㎎, 수율 89%)로서 생성물을 얻었다:
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ2.47(m, 8H), 3.06(q, 8H), 3.21(q, 8H), 3.39(m, 20H), 3.83(4H), 5.15(m, 16H), 5.81(m, 8H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ45.54, 55.63, 56.86, 66.75, 70.54, 74.11, 117.73, 135.12; 및
MALDI-TOF: 계산치 748, 실측치 749.588(M +H), 771.583(M +Na) amu.
하기 반응식 15는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00032
B. 테트라에폭시드와 아지리딘의 반응: 2급 아민의 반응
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (TF)=아지리딘]
메탄올 2㎖내 2-메틸아지리딘(16밀리몰)(알드리흐) 913㎎의 용액에 메탄올 1㎖내 PETGE(1.0밀리몰)(실시예 B에 의해 제조됨) 360㎎의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여 투명한 무색 오일인 생성물(550㎎, 수율 93%)을 얻었다:
MALDI-TOF: 계산치 588, 실측치 589.430(M +H), 611.422(M +Na) amu.
하기 반응식 16은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00033
실시예 10: 아민의 알킬화
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진; 동일 반응계내 (BR1)=메틸아크릴레이트; (TF)=메틸 에스테르]
메틸 아크릴레이트(861㎎, 10밀리몰)(아크로스)를 메탄올 1.0㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 메탄올 4㎖내 미리 제조한 테트라아민(489㎎, 0.56밀리몰)(실시예 8A에 의해 제조됨)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 48시간동안 40℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 하기 스펙트럼을 갖는, 연황색 오일로서 생성물(820㎎, 수율 89%)을 얻었다:
MALDI-TOF: 계산치 1565, 실측치 1566.67(M +H), 188.69(M +Na) amu.
하기 반응식 17은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00034
실시예 11: 1급 아민으로부터의 에스테르 유도체
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸렌트리아민; 동일 반응계내 (BR2)=메틸아크릴레이트; (TF)=메틸 에스테르]
메탄올내 메틸아크릴레이트(아크로스)의 용액에 메탄올내 옥타 아민(실시예 8B에 의해 제조됨)의 용액을 0℃에서 적가하였다(NH당 1.5당량). 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 24시간동안 40℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는, 황색 오일로서 생성물을 얻었다:
MALDI-TOF: 계산치 2146, 실측치 2169.662(M +Na) amu.
하기 반응식 18은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00035
실시예 12: 1급 아민으로부터의 피롤리돈 유도체
[(C)=PETGE; (IF1)=히드록실; (BR1)=디에틸렌트리아민; (EX1)=피롤리돈; (TF)=피롤리돈]
디메틸 이타코네이트(1.0g, 6.32밀리몰)(아크로스)를 메탄올 2.5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄올 7㎖내 옥타 아민(실시예 8B에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, MALDI-TOF를 결정하였다:
MALDI-TOF: 계산치 1771, 실측치 1804.246(M +Na) amu.
하기 반응식 19는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00036
실시예 13: 덴드리머(G=1) 및 PETGE로부터의 폴리(에테르-히드록실아민) 덴드리머(G=2)의 합성
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=아민]
메탄올(20㎖)에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE)(4.40g, 12.24밀리몰)을 넣고, 플라스크를 얼음욕에서 4℃로 냉각시켰다. G=1 덴드리머(0.54g, 0.17밀리몰, 2.04-(NH)-밀리몰)(실시예 7D에 의해 제조됨)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 상기 교반 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올내 5% 용액으로 만들고, 한외여과(1K 컷오프(cut off))에 적용시켰다. 5회 순환 후(5×120㎖) 한외여과로부터 잔류물을 제거하였다. 한외여과 여액을 메탄올(2×20㎖)로 세척하고, 에틸-N-피페라진카르복실레이트(3.38g, 21.44밀리몰, 에폭시드당 3.5당량)로 반응정지시키고, 회전식 증발기에서 감압하에 최소의 가열을 사용하여 15㎖로 농축시켰다.
반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 한외여과(1K 컷오프)에 의 해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 분리하였다(투과물로부터 에틸-N-피페라진카르복실레이트 2.33g이 회수됨). 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 고진공하에 건조시켜, 에스테르 표면의 덴드리머 2.3g을 얻었다.
에스테르 표면 G=2 덴드리머(2.3g)를 메탄올 21㎖에 용해시켰다. 이 교반 용액에 KOH(90% KOH 6.9g을 물 14㎖에 용해시킴) 수용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치하고, 예열된 오일욕(85 내지 90℃)에 위치시키고, 20시간동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 메탄올을 제거하고, 생성된 수성 반응 혼합물을 물 20㎖로 추가로 희석시키고, 얼음욕으로 10℃로 냉각시키고, 일정하게 혼합하면서 6N HCl로 중화시켰다. pH를 9로 조절하고, 회전식 증발기에서 농축시켜, 고체를 얻었다. 고체를 서서히 가열하면서(열풍기에 의해) 메탄올 120㎖에 재용해시키고, 실온에서 정치시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기에서 농축시켜 고체 물질(3g)을 얻었다. 이 물질을 한외여과(1K 컷오프)(5×120㎖)에 적용시켜 미량의 KCl을 제거하였다. 잔류물로부터 용매를 증발시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 연황색 고체로서 피페라진 표면, G=2 덴드리머(1.66g, 수율 91.76)를 얻었다:
1H NMR: (300㎒, CD3OD): δ2.37-2.42(m, 144H), 2.51(bs, 144H), 2.58(bs, 136H), 2.83(bs, 128H), 3.30(bs, 68H, -OH), 3.34(s, 36H, -NH), 2.37(d, J=4.50㎐, 136H), 3.42-3.45(bs, 136H), 3.90(bs, 68H); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD): δ45.09, 45.80, 53.50, 54.40, 61.47, 62.10, 67.35, 67.55, 69.24, 70.12, 72.85, 74.20, 74.42; 및
IR(순물질): λmax 3385, 2929, 2924, 2817, 1649, 1557, 1454, 1362, 1321, 1367, 1106, 1029, 1004, 860, 825, 784㎝-1; 및
MALDI-TOF: C497H996N104O136 계산치 10605, 실측치 4000-10000 amu.
AFM으로부터 측정된 다분산도는 1.091이었다.
실시예 14: 덴드리머(G=2) 및 PETGE로부터의 폴리(에테르-히드록실아민) 덴드리머(G=3)
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜에테르(PETGE)(15.55g, 43.2밀리몰) 및 메탄올 35㎖를 투입하였다. 플라스크를 얼음욕으로 10℃로 냉각시켰다. 덴드리머, G=2(1.06g, 0.1밀리몰, 3.6-(NH)-밀리몰)(실시예 13에 의해 제조됨)를 메탄올 15㎖에 용해시키고, 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 상기 교반 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 실온에서 42시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 320㎖로 희석시켜 5% 메탄올 용액을 제공하고 한외여과(1K 컷오프)에 적용하였다. 5회의 재순환 후(5×120㎖), TLC한 결과 잔류물에 미량의 PETGE가 있었다(투과물로부터 PETGE 11.78g이 회수되었음).
한외여액으로부터 잔류물을 제거하고, 한외여액을 메탄올(2×20㎖)로 세척하하였다. 잔류물의 총량은 150㎖이고, 이를 에틸-N-피페라진카르복실레이트(23g, 145.56밀리몰, 에폭시드당 13.47당량)로 반응정지시키고, 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하여 5% 메탄올 용액을 제공하고, 한외여과(1K 컷오프)(14×120㎖)에 의해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 제거하였다(투과물로부터 에틸-N-피페라진카르복실레이트 19.15g이 회수됨). 잔류물로부터 용매를 증발시켜 발포성 고체로서 에스테르 표면 G=3 덴드리머 5.57g을 얻었다.
250㎖들이 환저 플라스크에 에스테르 표면 G=3 덴드리머(5.38g)를 넣고 메탄올 48㎖에 용해시켰다. 이 교반 용액에 수성 KOH(45%)(90% KOH 16.14g을 물 32㎖에 용해시킴)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 예열된(85-90℃) 오일욕에 넣고, 36시간동안 가열하였다. TLC 결과, 부산물로서 형성될 것으로 예상된 G=0 에스테르가 남아 있지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 수성 반응 혼합물을 얼음욕으로 10℃로 냉각시켰다. 가끔 진탕시키면서 6N HCl을 첨가하였다. 40㎖를 첨가한 후, pH가 염기성으로부터 산성으로 변한 것이 pH 종이에 의해 관찰되었다. 추가의 HCl 6㎖를 첨가하여 pH 5로 조절하였다. 그 다음, 용액을 회전식 증발기에서 감압하에 농축시켰다(욕 온도는 70℃임). 용액의 절반이 증발된 후, 플라스크내에 고체가 형성된 것이 관찰되었다. 물을 완전히 제거하여 건조시켰다. 플라스크를 회전식 증발기로부터 제거하고, 잔사를 열풍기로 서서히 가열하면서 메탄올 150㎖에 용해 시켰다. 플라스크를 작업대위에서 수분동안 정치시켰다. 고체 물질을 뷔흐너 깔때기를 통해 여과시키고, 메탄올(100㎖)로 충분히 세척하였다. 고체는 메탄올에 완전하게 용해되지 않았고, 한외여과 속도는 매우 느린 것으로 나타났다. 1K 막을 통해 6회 재순환한 후, 잔류물을 회전식 증발기에서 농축시켜, 연황색의 발포성 고체의 피페라진 표면 5.36g을 얻었다(이론 수득량은 3.206g임).
CD3OD에서의 1H NMR 결과, 표면 피페라진으로부터의 모든 양성자가 낮은 장쪽으로 0.55ppm 이동한 것으로 나타났다. 물질은 메탄올에 완전하게 용해되지 않았다. 이는 공동/내부 안에 손님(guest) 분자가 포획된 결과일 수 있다. 이는 또한 최종 수율이 100%보다 큰 것으로부터 분명해진다.
상기 샘플을 물내에서 1K 막을 통해 투석시키고, 투석물을 2번 바꾸면서 21시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에서 잔류물로부터 물을 증발시키고 고진공하에 건조시켜, 연황색 고체로서 G=3 덴드리머 2.34g(수율 71%)을 얻었다. 제1 투석물을 농축하여 고체를 얻었다.
투석물에 대한 MALDI-TOF 분석 결과, 손님 분자는 G=0 덴드리머, 미량의 G=0 에스테르 및 소량의 기타 미확인 화합물인 것으로 나타났다.
잔류물로부터의 화합물의 1H NMR을 기록하고, 표면 피페라진으로부터의 양성자가 높은 장쪽으로 0.55ppm 이동한 것으로 나타났다.
1H NMR: (300㎒, CD3OD): δ2.53(bs, H), 2.81(bs, H), 3.23(bs, H), 3.30(bs, H), 3.45(bs, H), 3.90(bs, H), 4.07(bs, H); 및
13C NMR: (75㎒, CD3OD+D2O 3방울): δ43.53, 45.77, 50.22, 51.46, 58.47, 59.74, 60.62, 66.16, 67.45, 69.18, 70.17, 72.83, 74.09; 및
MALDI-TOF: C1541H3084N320O424 계산치 32882; 실측치 49617 amu.
AFM으로부터 측정된 다분산도는 1.117이었다.
폴리(에테르-히드록실아민) 덴드리머
세대 분자식 분자량 표면 기 코어
0 C33H68N8O8 704 4 PETGE
1 C149H300N32O40 3180 12 PETGE
2 C497H996N104O136 10605 36 PETGE
3 C1541H3084N320O424 32882 108 PETGE
실시예 15: 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시-3-피페라진-N-에틸카르복실레이트)의 아세틸화
[(C)=PETGE; (IF1)=아세틸; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
교반 막대를 함유하는 10㎖들이 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라(2-히드록시-3-피페라진-N-에틸카르복실레이트)(800㎎, 8.1×10-4몰, OH 3.2밀리몰), 디메틸아미노피리딘(23㎎, 1.9×10-4몰, 무수물을 기준으로 3몰%)(아크로스) 및 메틸렌 클로라이드 6㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 균질 혼합물에 아세트산 무수물(550㎎, 5.4밀리몰, OH당 1.7당량)을 2 내지 3분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하고, N2 하에 밀폐하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 2×3㎖로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 세척하고, 휘발성 물질을 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 생성물 930㎎(이론치 940㎎: 수율 99%)을 얻었다:
1H NMR: (500㎒, CDCl3): δ1.25(t, J=7㎐, 12H), 2.06(s, 9H), 2.38-2.43(m, 8H), 2.5-2.7(m, 16H), 3.5-4.0(m, 8H), 4.1-4.5(m, 16H), 3.5-3.7(m, 8H), 4.127(qt, J=7㎐, 8H), 5.12(pt, J=6.5㎐, 4H); 및
13C NMR: (125㎒, CDCl3): δ14.67, 21.23, 39.01, 43.74, 45.77, 53.34, 58.52, 61.29, 70.04, 71.41, 155.45, 170.25; 및
MALDI-TOF: 계산치 1160; 실측치 1160 amu.
실시예 16: 폴리(에테르히드록실아민) 덴드리머, G=1, Nc=4, Nb=2, 카르보에톡시 표면의 아세틸화
[(C)=PETGE; (IF1)=아세틸; (EX1)=피페라진; (IF2)=아세틸; (BR1)=PETGE; (IF3)=아세틸; (EX2)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 폴리(에테르히드록실아민) 덴드리머, G=1, Nc=4, Nb=2, 카르보에톡시 표면(500㎎, 1.92×10-4몰, OH 2.3밀리몰), 디메틸아미노피리딘(아크로스) 및 메틸렌 클로라이드 15㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 균질 혼합물에 아세트산 무수물 550㎎을 첨가하였다. 이 혼합물 을 25℃에서 교반하고, 24시간동안 N2 하에 밀폐하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 25㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 2×5㎖로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 세척하였다. 혼합물을 여과시키고 휘발성 물질을 배기시켜 조생성물 260㎎을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2:MeOH(3:1 v/v)를 가지고 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 처음 두 분획을 모으고, 휘발성 물질을 배기시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 생성물 230㎎(수율 95%)을 얻었다:
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ7.71, 14.69, 21.25, 22.96, 39.39, 43.46, 43.75, 53.34, 53.66, 58.48, 59.26, 61.29, 69.74, 70.08, 70.24, 71.24, 71.36, 71.64, 155.49, 169.75, 170.41.
실시예 17: 다양한 아민과 반응시킨 폴리(에폭시드)의 페닐 함유 글리시딜에테르 종류
A. 트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE)(I-d)와 트리히드록시메틸 메틸아민(II-e)의 반응
[(C)=TPMTGE; (IF1)=OH; (BR1)=트리스(히드록시메틸아민); (TF)=OH]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르, I-d(0.46g, 1밀리몰)(알드리흐) 및 메탄올 30㎖를 넣었다. 이 반응 혼합물에 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄(TRIS)(0.726g, 6밀리몰)(알드리흐)을 한꺼번에 다 첨가하였다. 처음에, 이들 두 출발물질은 완전하게 가용성이지 않았지만, 약 10 내지 15분동안 가열한 후에는 용해될 것이다. 60℃에서 밤새 계속 가열하였다. TLC 결과, 그동안 출발 글리시딜 에테르가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 무색 고체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 고온 조건하에(열풍기에 의해 가열하여) 용매 혼합물(CHCl3 및 CH3OH, 60㎖, 3:1 v/v)에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 뷔흐너 깔때기를 통해 고체를 여과하여 과량의 TRIS를 제거하였다. 여액을 증발시켜, 하기 스펙트럼을 갖는, 히드록실 말단(G=1) 덴드리머, III-e(수득량, 0.815g, 99%)를 얻었다:
1H NMR (300㎒, DMSO-d6): δ1.28-1.171(t, J=6.00㎐, 3H), 1.48(bs, 9H), 2.47(s, 8H), 3.77-3.84(m, 6H), 4.22(m, 18H), 4.98(bs, 3H), 5.72(s, 1H), 6.62-6.88(m, 8H), 6.92(m, 4H); 및
13C NMR (75㎒, DMSO-d6): δ44.72, 55.59, 60.08, 61.64, 69.86, 71.31, 114.74, 114.87, 128.02, 130.48, 137.17, 157.51; 및
MALDI-TOF: C40H61N3O15 계산치 823; 실측치 847 (M +Na)amu.
하기 반응식 20은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00037
실시예 18: TPMTGE와 디에탄올아민의 반응
[(C)=TPMTGE; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 트리페닐메탄 트리글리시딜 에테르(TPMTGE) I-d(0.92g, 2밀리몰) 및 메탄올 30㎖를 넣은 후, 메탄올 10㎖내 디에탄올메탄 0.785g(7.5밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 설치한 다음, 60℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 감시하였다. 3시간 후, TLC한 결과 약간량의 반응하지 않은 트리글리시딜 에테르가 나타났다. 동일한 온도에서 밤새 계속 가열하였다. 이때, MALDI-TOF 질량 분광계에 의해 분석한 결과, 덴드리머 III-f에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 그 다음, 용매를 회전식 증발기에서 감압하에 제거하여, 투명한 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물(1.746g)을 메탄올 10㎖에 용해시킨 후, 가끔 진탕시키면서 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하는 동안 무색의 침전물이 형성되는 것을 관찰하였다. 플라스크를 실온에서 2시간동안 정치시켰다. 2시간 후, 플라스크의 바닥에서 오일의 분리가 관찰되었다. 그 다음, 오일을 따르고 에틸 아세테이트(2×1㎖)로 세척하여 혼합물을 분리하였다. 오일을 고진공하에 건조시켜 고화시키고, 고체 1.242g을 얻었다. 이 분획을 13C NMR에 의해 분석한 결과, 과량의 디에탄올아민이 분리되었고 스펙트럼 데이터는 덴드리머-III과 일치하였다.
회전식 증발기에서 용액을 농축시켜, 생성물 III-f와 디에탄올아민의 혼합물인 무색의 투명한 액체 0.522g을 얻었다. III-f의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR (300㎒, CD3OD): δ2.92-2.58(m, 6H), 2.60-2.77(m, 12H), 3.29-3.31(5중선, J=1.50㎐, 3H), 3.46-3.67(m, 6H), 3.57-3.67(m, 6H), 3.80-4.00(m, 10H), 4.84(s, 6H), 6.02=6.86(m, 6H), 6.90-6.97(m, 4H), 7.08-7.20(m, 2H); 및
13C NMR (75㎒, CD3OD): δ57.51, 58.28, 59.64, 67.97, 68.13, 70.23, 114.12, 130.10, 137.27, 157.52; 및
MALDI-TOF: C40H61N3O12 계산치 775; 실측치 799 (M +Na)amu.
하기 반응식 21은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00038
실시예 19: TPMPGE와 디에틸 이미노디아세테이트의 반응
[(C)=TPMTGE; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸이미노디아세테이트; (TF)=에틸 에스테르]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 트리페닐메탄 트리글리시딜에테르(TPMTGE) I-d(0.92g, 2밀리몰) 및 메탄올 30㎖를 넣은 후, 메탄올 10㎖내 디에틸이미노디아세테이트(알드리흐) 1.417g(7.5밀리몰)의 용액을 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 교반 막대 및 환류 응축기를 설치한 다음, 60℃에서 밤새 가열하였다. 밤새 가열한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 덴드리머 III-g에 대한 피크가 나타났다. 가열을 24시간동안 계속하고, 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 실리카 겔상에서(높이 9'×폭 1.5') 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 먼저, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 과량의 디에틸이미노디아세테이트를 용리시킨 후, 5% CH3OH/CHCl3을 사용하여 생성물 III-g(1.929g, 수율 93.91%)를 용리시켰다. III-g의 스펙트럼은 다 음과 같다:
1H NMR (300㎒, CDCl3): δ1.26(t, J=6.90㎐, 18H), 3.34-3.55(m, 12H), 3.61(s, 3H), 3.65-3.79(m, 6H), 3.88-4.04(m, 9H), 4.13-4.22(m, 13H), 6.71-6.35(m, 6H), 6.89-6.99(m, 6H); 및
13C NMR (75㎒, CDCl3): δ14.44, 48.91, 50.09, 50.26, 50.36, 51.05, 52.11, 54.38, 56.34, 57.03, 58.28, 58.74, 61.16, 67.44, 69.85, 77.05, 111.45, 114.44, 120.69, 127.79, 130.21, 130.40, 130.48, 130.55, 157.30, 169.61, 172.18, 172.59; 및
MALDI-TOF: C52H73N3O15 계산치 1027; 실측치 1050 (M +Na)amu.
하기 반응식 22는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00039
실시예 20: 에스테르 말단, G=1, 덴드리머로부터의 헥사아민 말단, G=1, 덴 드리머의 합성
[(C)=TPMTGE; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸이미노디아세테이트; (EX1)=EDA; (TF)=아민]
오븐 건조된 500㎖들이 1구 환저 플라스크에 에틸렌디아민(EDA)(168.3g, 2244밀리몰)을 넣은 후, 플라스크에 교반 막대를 설치하고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 10㎖에 에스테르 말단(G=1) 덴드리머 III-g(1.929g, 1.87밀리몰(실시예 19에 의해 제조됨)를 넣고, 압력 균등 깔때기를 통해 상기 교반되는 냉각 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고 격벽으로 폐쇄시켰다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간동안 교반하고, 0℃에서 2일동안 보관하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 샘플을 MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 헥사아민 표면(G=1) 덴드리머 IV-d에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 톨루엔 70㎖를 첨가하여 공비 혼합물을 형성함으로써 남아 있는 EDA를 제거하였다. 이 과정을 3번 반복하고, 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 연황색의 흡습성 고체를 얻었다. 분석 데이터(IR, 1H & 13C)는 헥사아민 말단(G=1) 덴드리머 IV-d 2.073g(수율 99%)과 일치하였다. IV-d의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR (300㎒, CD3OD): δ2.68-2.84(m, 12H), 2.84-2.90(m, 3H), 3.11- 3.18(m, 6H, NH), 3.22-3.30(m, 18H), 3.31-3.35(m, 12H), 3.80-4.14(m, 10H), 4.82(s, 12H, NH2), 6.58-6.98(m, 12H); 및
13C NMR (75㎒, CD3OD): δ40.74, 41.58, 51.99, 59.20, 59.52, 67.69, 70.30, 114.13, 127.57, 130.14, 136.77, 137.35, 157.43, 172.74, 172.89; 및
IR(순물질): νmax 3303(br), 2933, 2863, 1652, 1543, 1508, 1451, 1242, 1176, 1109, 1033, 968, 829, 757㎝-1; 및
MALDI-TOF: C52H55N15O12 계산치 1111; 실측치 1134 (M +Na)amu.
하기 반응식 23은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00040
실시예 21: 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)과 트리히드록시메틸메틸아 민의 반응
[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (TF)=OH]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄 I-c(0.624g, 2밀리몰) 및 메탄올 20㎖를 넣었다. 이 반응물에 TRIS(0.605g, 5밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 50℃에서 5 내지 10분동안 교반한 후, 두 출발물질은 완전히 용해되었다. 50℃에서 42시간동안 계속 가열한 후, TLC한 결과 비스-글리시딜 에테르(I-c)가 완전히 소비된 것으로 나타났지만, 추가의 6시간동안 교반을 계속하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 무색의 고체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 열풍기로 가열하여 고온 조건하에 용매 혼합물(CHCl3(60㎖)+CH3OH(15㎖))에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 헥산 30㎖를 첨가하였다. 헥산을 첨가하는 동안 침전물의 형성이 관찰되었다. 작업대 위에 플라스크를 두고 고체를 여거하였다. 용액을 농축시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 흡습성 고체 III-e(1.044g, 수율 94%)를 얻었다:
MALDI-TOF: C27H42N2O10 계산치 554.63; 실측치 578.608 (M +Na)amu.
하기 반응식 24는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00041
실시예 22: 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄(BGPM)과 디에틸이미노디아세테이트의 반응
[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸이미노디아세테이트; (TF)=에틸 에스테르]
교반 막대가 설치된, 100㎖들이 1구 환저 플라스크에 비스(4-글리시딜옥시페닐)메탄 I-c(1.248g, 4밀리몰)(알드리흐) 및 메탄올 30㎖를 넣었다. 메탄올 10㎖에 디에틸이미노디아세테이트(1.965g, 104밀리몰)(알드리흐)를 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 한꺼번에 다 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 60℃에서 36시간동안 가열하였다. 밤새 가열한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 비스-부가 및 모노-부가 생성물의 피크가 나타났다. TLC 또한 2개의 새로운 스폿을 나타내었다. 그 온도에서 36시간동안 가열을 계속하고, TLC한 결과 오직 하나의 스폿이 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 투명한 고체를 얻었 다. 반응 혼합물을 실리카 겔(높이 9'×폭 1.5')상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 먼저, 헥산내 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 디에틸이미노디아세테이트(0.447g, 회수율 98%)를 용리시킨 후, 클로로포름내 5% 메탄올을 사용하여, 하기 스펙트럼을 갖는 테트라에스테르 표면(G=1) 덴드리머 III-g(2.57g, 수율 93%)를 용리시켰다:
1H NMR (300㎒, CD3Cl): δ1.20-1.30(m, 12H), 2.60-2.74(m, 2H), 3.13-3.24(m, 2H), 3.34(s, 2H), 3.45-3.72(m, 8H), 3.80-4.00(m, 6H), 4.07-4.22(m, 8H), 4.75-4.83(m, 2H), 6.76-6.84(m, 4H), 7.01-7.09(m, 4H); 및
13C NMR (75㎒, CD3Cl): δ14.43, 35.59, 35.72, 40.31, 50.36, 52.09, 54.39, 56.36, 57.03, 58.74, 61.15, 67.45, 67.61, 69.77, 69.90, 77.07, 111.35, 111.50, 114.58, 114.70, 120.96, 121.49, 127.65, 127.84, 129.76, 129.93, 130.02, 130.09, 130.57, 131.09, 130.57, 131.01, 134.16, 156.50, 157.27, 166.97, 169.61, 172.16; 및
MALDI-TOF: C35H50N2O12 계산치 690; 실측치 714 (M +Na)amu.
하기 반응식 25는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00042
실시예 23: 에스테르 말단(G=1) 덴드리머로부터의 테트라아민 말단(G=1) 덴드리머의 합성
[(C)=BGPM; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸 이미노디아세테이트; (EX1)=EDA; (TF)=아민]
오븐 건조된 500㎖들이 1구 환저 플라스크에 에틸렌디아민(EDA)(111.6g, 1488밀리몰)을 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 10㎖에 에스테르 말단(G=1) 덴드리머(III-g)(2.57g, 3.72밀리몰)(실시예 22에 의해 제조됨)를 넣고, 적하 깔때기를 통해 상기 교반되는 냉각 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하고 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 0℃에서 2일동안 보관하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 샘플을 분석한 결과, 헥사아민 표면(G=1) 덴드리머 IV-g에 대한 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 연황색의 액체를 얻었다. 전체 반응 혼합물을 메탄 올 30㎖에 용해시키고, 톨루엔 70㎖를 첨가하여 공비 혼합물을 형성함으로써 남아 있는 EDA를 제거하였다. 이 과정을 3번 반복하고, 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 연황색의 흡습성 고체를 얻었다. 분석 데이터(IR, 1H & 13C)는 하기 스펙트럼을 갖는 헥사아민 말단(G=1) 덴드리머 IV-g(2.687g, 수율 96.77%)와 일치하였다:
1H NMR (300㎒, CD3OD): δ2.54-2.62(m, 4H, NH), 2.67-2.75(m, 8H), 2.83-2.88(m, 4H), 3.22-3.31(m, 8H), 3.33-3.36(m, 8H), 3.80(s, 2H), 3.88-4.02(m, 8H), 4.80(s, 8H, NH2), 6.79-6.94(m, 4H), 7.03-7.19(m, 4H); 및
13C NMR (75㎒, CD3OD): δ40.76, 41.66, 59.21, 59.53, 67.55, 67.69, 70.27, 111.32, 114.25, 114.36, 120.65, 127.51, 129.49, 129.61, 129.92, 130.50, 133.87, 134.44, 156.64, 157.22, 157.366, 172.78, 172.85; 및
IR(순물질): νmax 3826(br), 3071, 2932, 2872, 1653, 1541, 1509, 1452, 1242, 1175, 1114, 966, 822, 756, 602㎝-1; 및
MALDI-TOF: C35H58N10O8 계산치 746; 실측치 770 (M +Na)amu.
하기 반응식 26은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00043
실시예 24: 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA)과 디에탄올아민의 반응
[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=DEA; (TF)=OH]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 글리시딜 아닐린 I-b(0.844g, 2밀리몰) 및 메탄올 30㎖를 넣고, 교반 막대를 설치하였다. 메탄올(10㎖)에 디에탄올아민(1.68g, 16밀리몰)을 용해시키고, 상기 교반되는 용액에 실온에서 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, N2 하에 60℃에서 2일동안 가열하였다. 2일 후, TLC 분석 결과, 출발물질 I-b가 완전히 소비된 것으로 나타났고, MALDI-TOF MS 분석한 결과, 옥타 히드록실 말단(G=1) 덴드리머 III-f 및 헥사 히드록실 말단 생성물의 분자 이온 피크가 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여 투명한 액체를 얻었다. III-f의 스펙트럼은 다음과 같다:
MALDI-TOF: C41H74N6O12 계산치 843; 트리-부가 생성물에 대한 실측치 866(M +Na) 및 761(M +Na)amu.
하기 반응식 27은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00044
실시예 25: 4,4'-메틸렌 비스(N,N'-디글리시딜 아닐린)(MBDGA)과 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(TRIS)의 반응
[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=TRIS; (Z1)=OH; (Z2)=에폭시드]
50㎖들이 1구 환저 플라스크에 테트라글리시딜 아닐린 I-b(0.422g, 1밀리몰)를 넣고, 메탄올 15㎖ 및 디클로로메칸 5㎖를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 TRIS(0.121g, 1밀리몰)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 40℃에서 3일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 무색의 왁스상 고체를 얻었고, 이를 고진공하에 추가로 건조시켰다. 열풍기를 사용하는 고온 조건하에 전체 반응 혼합물을 용매 혼합물(CHCl3+CH3OH, 50㎖, 3:1 v/v)에 용해시켰다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 헥산 30㎖를 첨가하였다. 헥산을 첨가하는 동안 침전물의 형성이 관찰되었다. 3시간 후, 뷔흐너 깔때기를 통해 고체를 여거하고, 회전식 증발기에서 용매를 증발시켜 점성 액체를 얻었고, 이를 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 먼저, 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 미량의 테트라 글리시딜 아닐린을 용리시킨 후, 5% CH3OH/CHCl3을 사용하여 화합물-III을 용리시켰다. 순수 분획(TLC에 의해 결정됨)을 증발시켜, 흡습성 고체 37㎎을 얻었다. 분석 데이터 MALDI-TOF, 1H 및 13C NMR 분석 결과, 고체는 화합물-III인 것으로 나타났다. 이 반응은 또한 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물내 TRIS/에폭시드 2당량을 가지고 연구되었고, 양호한 수율로 화합물-III을 제공하였다. 반응은 디메톡시에탄(DME)내에서 진행하지 않았고, 60℃에서 밤새 메탄올내 TRIS 2당량의 반응은 비스-부가 및 트리-부가 생성물을 제공한다. 60℃에서 3일동안 TRIS 2당량과의 반응은 미량의 테트라-부가 생성물을 갖는 비스-부가 및 트리-부가 생성물을 제공한다. III-e의 스펙트럼은 다음과 같다:
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ2.50(q, J=2.40㎐, 2H), 2.70(q, J=4.50㎐, 2H), 2.82(bs, 1H), 3.07(s, 4H), 3.24-3.37(m, 7H), 3.58-3.66(m, 9H), 3.95(s, 2H), 4.59(S, 6H), 6.65(d, J=8.40㎐, 4H), 6.98(d, J=8.10㎐, 4H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ39.98, 45.58, 45.71, 50.92, 51.03, 53.35, 55.08, 57.84, 63.40, 71.03, 112.85, 112.93, 129.84, 131.02, 146.76, 148.08; 및
MALDI-TOF: C29H41N3O7 계산치 543; 실측치 567(M +Na)amu.
하기 반응식 28은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00045
실시예 26: 글리시딜 아닐린 I-b와 디에틸이미노디아세테이트의 반응
[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸이미노디아세테이트; (TF)=에틸 에스테르]
100㎖들이 1구 환저 플라스크에 디에틸이미노디아세테이트(1.512g, 8밀리몰)를 넣고 메탄올 12㎖를 첨가하였다. 용매 혼합물(DCM 3㎖와 MeOH 5㎖)에 글리시딜 아닐린 I-b(0.422g, 1밀리몰)를 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후, MALDI-TOF 질량 분광계 분석한 결과, 모노-부가 및 비스-부가 생성물의 분자 이온 피크가 나타났다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 40℃에서 3일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 용매를 제거하여, 연황색 액체를 얻었다. 전체 혼합물을 실리카 겔(7"×15")에서 칼럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 먼저, 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 과량의 디에틸이미노디아세테이트를 용리시킨 후, 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여, 하기 스펙트럼을 갖는 옥타 에스테르 말단 (G=1) 덴드리머 III-g 0.92g(수율 78%)을 용리시켰다:
1H NMR (300㎒, CDCl3): δ2.40-3.80(m, H), 3.90-4.3(m, 16H), 4.7(m, 4H), 6.60-6.76(m, 4H), 6.90-7.10(m, 4H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ14.43, 21.29, 39.90, 45.57, 45.71, 45.91, 50.64, 50.79, 50.88, 51.18, 51.97, 52.06, 53.22, 53.03, 53.54, 53.97, 54.23, 54.62, 55.00, 55.88, 56.07, 56.48, 56.59, 56.92, 58.68, 58.98, 59.28, 59.63, 60.63, 60.99, 61.11, 66.60, 66.92, 67.13, 67.62, 112.33, 112.76, 112.98, 113.12, 113.33, 129.67, 129.79, 129.91, 167.37, 169.66, 171.92, 171.97, 172.02(발견된 탄소 수는 에스테르교환 생성물을 나타냄); 및
MALDI-TOF: C57H90N6O20 계산치 1178; 실측치 1201(M +Na)amu.
하기 반응식 29는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00046
실시예 27: 에스테르 말단(G=1) 덴드리머로부터의 옥타아민 말단(G=1) 덴드리머의 합성
[(C)=MBDGA; (IF1)=OH; (BR1)=디에틸 이미노디아세테이트; (EX1)=EDA; (TF)=아민]
오븐 건조된 500㎖들이 1구 환저 플라스크에 에틸렌디아민(66g, 200몰당량)을 넣고, 교반 막대를 설치하고, 고무 격벽으로 폐쇄시키고, 얼음욕으로 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 10㎖에 에스테르 말단 덴드리머 III-g(0.65g, 0.55밀리몰)(실시예 26으로부터)를 넣고, 압력 균등 깔때기를 통해 상기 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 깔때기를 제거하고, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 고무 격벽으로 폐쇄시키고, 냉장고에서 0℃에서 2일동안 보관하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 회전식 증발기에서 감압하에 과량의 EDA를 제거하여, 무색의 왁스상 화 합물을 얻었다. 전체 반응 혼합물을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 톨루엔 70㎖를 첨가한 다음, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 이 과정을 3번 반복하여 잔여량의 EDA를 제거하면, 하기 스펙트럼을 갖는, 연황색의 고체, 아민 표면 덴드리머 IV(0.825g, 수율 98%)가 생성된다:
13C NMR (75㎒, DMSO-d6): δ41.97, 42.53, 49.27, 52.96, 54.09, 56.76, 57.56, 59.90, 60.44, 66.76, 112.57, 112.71, 129.71, 171.16; 및
IR(순물질): νmax 3921(br), 2933, 1653, 1545, 1517, 1440, 1358, 1232, 1189, 1000, 962, 799, 7322㎝-1; 및
MALDI-TOF: C57H106N22O12 계산치 1290; 실측치 1313 (M +Na)amu.
하기 반응식 30은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00047
실시예 28: 디에폭시드의 개환: 4,4'-메틸렌-비스(N,N-디-2-히드록시프로필-3-피페라지닐아닐린)
[(C)=디글리시딜 아닐린; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (TF)=아민]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 85g에 용해된 피페라진 16g(189밀리몰, 에폭시드당 5당량) 및 4,4'-메틸렌-비스(N,N-디글리시딜 아닐린) 4g(9.5밀리몰, 37.8밀리몰 에폭시드)(알드리흐)을 첨가하였다. 메탄올 45g을 첨가하여 혼합물을 균질하게 만들었다. 이 혼합물을 질소하에 60℃에서 65시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 회전식 증발기에서 휘발성 물질을 배기시켰다. 이 혼합물로부터 고진공하에 140 내지 180℃에서 벌브-투-벌브 증류를 사용하여 피페라진을 증류하였다. 이 혼합물의 TLC 결과, MeOH내 5% NH4OH를 사용하여 잔여 피페라진을 확인하였다. 잔여 피페라진을 칭량된 양의 MeOH에 용해시키고, 톨루엔을 첨가하고, 회전식 증발기에서 증류시킴으로써 70중량% 톨루엔-30중량% MeOH 혼합물과 함께 공비시켰다. 이 피페라진 비함유 생성물을 고진공하에 25℃에서 밤새 배기시켜, 원하는 생성물 6.8g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ2.3-2.6(bm, 8H), 2.8-2.9(bs, 8H), 3.35(dd, J=7㎐, 1H), 3.15(dd, J=7㎐, 1H), 3.65(d, J=7㎐, 1H), 3.79(m, 2H), 4.04(bd, 2H), 6.44(d, J=7㎐, 1H), 6.74(d, J=7㎐, 1H), 7.02(t, J=7㎐, 2H); 및
13C NMR (125㎒, CDCl3): δ39.78, 46.08, 46.13, 54.81, 54.99, 57.20, 59.32, 62.52, 65.33, 65.79, 111.98, 113.34, 129.29, 129.34, 129.44, 129.47, 129.69, 129.75, 130.28, 130.32, 146.18, 147.22; 및
MALDI-TOF: 계산치 768.6; 실측치 767 amu.
하기 반응식 31은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00048
실시예 29: 헤테로 글리시딜 에테르와 에틸-N-피페라진카르복실레이트의 반응
[(C)=디글리시딜 글리시독시 아닐린; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (Z1)=카르복실레이트; (Z2)=에폭시]
실온에서 에폭시드당 0.33당량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트(알드리흐)와 N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린 1(알드리흐)의 반응을 연구하였다. 1일 후, MALDI-TOF 질량 분광계 결과, 약간량의 비스-부가 생성물 2a와 함께 주생성물로서 모노-부가 생성물 2의 피크가 나타났다(1H NMR로부터 비는 11:1임). 실온에서 에폭시드당 1.1당량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트에 대한 연구 결과, 세 에폭시드가 모두 반응하여 생성물 3을 우수한 수율(92%)로 생성하였다. 화합물 3에 대한 알칼리 가수분해 결과, 89%의 단리 수율로 화합물 4가 생성된다. (반응성 차이는 본 명세서에서 기술된 결과와 일치하였다. 즉, 글리시딜 에테르가 아닐린보다 더 반응성이다.) 이 과정은 다양한 분지 셀 시약에 의한 분화된 덴드리머의 합성을 허용한다.
A. 메탄올(5㎖)내 N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린 1(1.38g, 5밀리몰)의 교반 용액에 메탄올(5㎖)내 에틸-N-피페라진카르복실레이트(0.79g, 5밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1일동안 교반하였다. 그러나, 이 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리하면, 하기 스펙트럼을 갖는 개환 생성물 2가 생성된다:
MALDI-TOF: C22H33N3O6 계산치 435; 실측치 436(M +H) 및 458(M +Na)amu.
B. 메탄올 15㎖내 N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린 1(2.77g, 10밀리몰)의 교반 용액에 에틸-N-피페라진카르복실레이트(5.21g, 33밀리몰)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2일동안 교반하였다. 출발물질은 완전히 소비되었다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하였다. 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 순수한 화합물 3(6.91g, 수율 92%)을 얻었다:
MALDI-TOF: C36H61N7O10 계산치 751; 실측치 774(M +Na)amu.
C. 환저 플라스크(250㎖, 1구)에 화합물 3(6.91g, 9.2밀리몰)을 투입하고, 메탄올 42㎖에 용해시켰다. 수성 KOH(45%)(90% KOH 20.73g을 물 42㎖에 용해시킴)를 상기 교반 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 배치시키고, 예열된 오일욕(85-90℃)에 위치시키고, 밤새 가열하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 감시하였다. 회전식 증발기에서 메탄올을 제거하고, 수성층을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 회전식 증발기에서 농축시킨 다음, 고진공하에 건조시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 고체(4.86g, 수율 89%)로서 연황색의 피페라진 표면, G=0 덴드리머 4를 얻었다:
MALDI-TOF: C27H49N7O4 계산치 535; 실측치 536(M +H), 558(M +Na)amu.
실시예 32는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00049
실시예 30: 차단 피페라진에 의한 테트라에피술파이드 분지 셀의 캡핑, 코어 G=0
[(C)=테트라티오란; (IF1)=SH; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
교반 막대가 설치된 50㎖들이 환저 플라스크에 에틸-N-피페라진카르복실레이트(0.91g, 5.76밀리몰, 에피술파이드당 1당량) 및 메탄올(5㎖)을 넣고, 4℃로 냉각하였다. 클로로포름 5㎖에 테트라에피술파이드(0.610g, 1.44밀리몰)(실시예 C에 의해 제조됨)를 용해시키고(테트라에피술파이드는 메탄올에 불용성임), 상기 교반 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 36시간동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 용매를 증발시키고, 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 3:1 비의 DCM 및 메탄올을 가지고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하기 스펙트럼을 갖는 순수한 테트라에스테르 2를 얻었다:
1H NMR (300㎒, CD3Cl): δ1.24(J=6.90㎐, 12H), 2.44(m, 26H), 2.61(4H, SH), 3.22(5중선, J=6.00㎐, 4H), 3.44-3.59(m, 30H), 4.09(q, J=7.20㎐, 8H); 및
13C NMR (75㎒, CD3Cl): δ13.79, 37.53, 43.64, 53.08, 61.54, 62.08, 69.39, 74.42, 76.10, 155.95; 및
MALDI-TOF: C45H84O12S4 계산치 1057; 실측치 1079(M +Na) amu.
하기 반응식 33은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00050
실시예 31: 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트와 에틸-N-피페라진카르복실레이트의 반응
[(C)=테트라(에폭시프로필)시아누레이트; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (TF)=카르복실레이트]
메탄올 6㎖내 에틸-N-피페라진카르복실레이트(1.422g, 9밀리몰)의 교반 용액에 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(0.594g, 2밀리몰)을 한꺼번에 다 첨가한 다음, 디클로로메탄 4㎖를 첨가하였다(이소시아누레이트는 메탄올에 불용성임). 약 3시간 후, 이소시아누레이트는 완전히 용해되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. TLC(헥산:에틸 아세테이트:CHCl3 1:2:2) 결과, 이소시아누레이트가 완전히 소비된 것으로 나타났고, 조생성물에 대한 MALDI-TOF는 오직 최종 생성물의 피크만을 나타내었다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 무색의 투명한 액체를 얻었다. 170℃에서 (15분동안) 쿠겔로어 증류에 의해 과량의 에틸-N-피페라진카르복실레이트를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 연황색의, 매우 점성인 액체(1.54g, 수율 100%)로서 화합물 2를 얻었다:
1H NMR:(300㎒, CD3OD): δ1.24(t, J=7.20㎐, 9H), 2.41-2.54(m, 18H), 3.45(bs, 12H), 3.90-4.04(m, 6H), 4.07-4.16(m, 3H), 4.11(q, J=7.20㎐, 6H); 및
13C NMR:(75㎒, CD3OD): δ13.79, 43.52, 46.96, 53.28, 61.54, 62.15, 65.54, 150.11, 155.94; 및
IR(순물질): λmax 3344, 2986, 2934, 2858, 2806, 1685, 1465, 1434, 1388, 1357, 1383, 1244, 1173, 1127, 1096, 1034, 1004, 881, 835, 768㎝-1; 및
MALDI-TOF: C33H57N9O12 계산치 771; 실측치 794(M +Na) amu.
하기 반응식 34는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00051
실시예 32: 이소시아누레이트 G=0 덴드리머의 우레아 유도체로의 알칼리 염기 촉매하의 분해
[(C)=테트라(에폭시프로필)시아누레이트; (IF1)=OH; (EX1)=에틸 피페라진; (TF)=아민]
환저 플라스크에 화합물 2(실시예 31에 의해 제조됨)를 투입하고, 메탄올 14㎖에 용해시키고, 이 교반 용액에 수성 KOH(90% KOH 4.5g을 물 9㎖에 용해시킴)를 실온에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 예열된(85-90℃) 오일욕에 위치시키고, 밤새 교반하였다. TLC(DCM:CH3OH 3:1) 결과, 양성 닌히드린 시험(MeOH내 50% NH4OH에서 Rf=0.41)으로 출발물질의 부재가 나타났다. 회전식 증발기에서 메탄올을 제거하고, 수성층을 DCM(2×30㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트상을 통해 여과시키고, 회전식 증발기에서 농축시키고, 고진공하에 건조시켜, 투명한 액체를 얻었다. 분석에 의해, 화합물 2는 가수분해 단계중 에 염기에 의해 개환된 것으로 밝혀졌다. MALDI-TOF로부터, 우레아 유도체로서 확인되었고, 화합물 4는 하기 스펙트럼을 갖는 주생성물이다:
13C NMR (75㎒, CD3OD): δ45.13, 45.81, 54.27, 63.02, 68.48, 160.40; 및
IR(순물질): λmax 3272, 2929, 2847, 2811, 1659, 1567, 1454, 1367, 1321, 1270, 1132, 1065, 1009, 855, 794, 702㎝-1; 및
MALDI-TOF: C15H32N6O3 계산치 344; 실측치 367(M +Na) amu.
하기 반응식 35는 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00052
실시예 33: 보호된 디에틸렌트리아민에 의한 이소시아누레이트의 캡핑
[(C)=테트라(에폭시프로필)시아누레이트; (IF1)=OH; (BR1)=디이미노아민; (EX1)=피롤리돈; (TF)=피롤리돈]
A. 메탄올 15㎖내 1,7-비스(메틸-이소프로필리덴)디에틸렌트리아민(2.151g, 9밀리몰)의 교반되는 용액에 실온에서 트리스(2,3-에폭시프로필)이소시아누레이트(0.594g, 2밀리몰)를 한꺼번에 다 첨가하였다. 이소시아누레이트는 처음에는 불용성이지만, 50℃에서 약 3시간동안 가열한 후에는 용해되었다. 2일동안 계속 가열하였다. TLC(헥산:에틸 아세테이트:클로로포름 1:2:2) 결과, 이소시아누레이트가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 회전식 증발기에서 용매를 제거한 다음, 고진공하에 건조시켜, 황색 액체를 얻었다. MALDI-TOF 질량 분광계는 화학식 3의 질량을 나타내지만, 화합물 2 및 몇몇 다른 화합물의 질량을 나타내지 않았다.
B. 상기 반응 혼합물을 이소프로판올(30㎖)내 10% 물에 용해시키고, 50℃에서 1일동안 가열하였다. 회전식 증발기에서 이소프로판올 및 물을 제거하고, 잔사를 쿠겔로어 증류에 의해 증류시켜 황색의 점성 액체(1.83g)를 얻었다. 이론적 수득량은 1.212g이다. 1H & 13C NMR은 매우 깨끗하지는 않지만, MALDI-TOF는 다음과 같이 화합물 3의 질량을 나타내었다:
MALDI-TOF: C24H54N12O6 계산치 606; 실측치 607(M +H) & 629(M +Na)amu.
C. 디메틸이타코네이트(DMI)(1.896g, 12밀리몰)의 얼음욕내 냉각된(4℃) 용액에 메탄올 4㎖내 화합물 3(0.606g, 1밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 실온에서 교반시켰다. 1일 후, MALDI-TOF 질량 분광계는 1364 및 1386amu의 질량을 나타내었다. 2일동안 계속 교반하고, 회전식 증발기에서 용매를 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 적용시켰 다. 처음에는, 과량의 DMI를 1:2:2의 헥산:에틸 아세테이트:클로로포름으로 용리시킨 후, DCM 및 메탄올(5:1)로 용리시켜, 하기 스펙트럼을 갖는 흡습성 고체로서 헥사-피롤리돈 표면 덴드리머 4를 얻었다:
1H NMR (300㎒, CD3OD): δ2.52-2.60(m, 18H), 2.66(d, J=8.70㎐, 6H), 2.73(d, J=4.80㎐, 6H), 3.47-3.34(m, 12H), 3.72(s, 18H), 3.76-3.90(m, 12H), 3.64-3.70(m, 12H), 4.00(5중선, J=3.30㎐, 3H); 및
13C NMR (75㎒, CD3OD): δ33.90, 35.85, 40.53, 40.58, 47.02, 49.79, 51.79, 58.10, 66.93, 150.20, 173.91, 174.17; 및
IR(순물질): λmax 3374, 3052, 2952, 2842, 2822, 1735, 1686, 1495, 1461, 1363, 1271, 1203, 1072, 1024, 937, 847, 766, 732, 700㎝-1; 및
MALDI-TOF: C60H90N12O24 계산치 1363; 실측치 1364(M +H) & 1386(M +Na)amu.
하기 반응식 36은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00053
실시예 34: 에틸렌디아민, 2관능성 1급 아민을 사용한 개환: 3 에폭시드
[(C)=EDA; (IF1)=OH; (BR1)=TMPTGE; (TF)=에폭시드]
메탄올 12㎖내 트리글리시딜 에테르 1.81g(6밀리몰)의 교반 용액에 메탄올 3㎖내 에틸렌디아민 0.06g(1밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 24시간동안 교반을 계속하고, MALDI-TOF 질량 분광계 결과, 미량의 덴드리머 IV-a와 함께 덴드리머 III-a를 나타내었다. 실온에서 3일간 교반한 후, MALDI-TOF 질량 분광계는 복잡한 혼합 피크를 나타내었다.
회전식 증발기에서 감압하에 용매를 제거하여, 무색의 투명한 액체를 얻고, 이를 고진공하에 건조시켰다. 전체 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시키고, 가끔 진탕하면서 헥산 40㎖를 적가하였다. 그동안, 침전물 형성이 관찰되었다. 플라스크를 실온에 2시간동안 두고, 용액을 따라 버려 분리하고, 침전물을 헥산으로 세척하여 연황색 고체(0.716g)를 얻었다. (수율은 IIIa & IV-a의 혼합물의 알려지지 않은 비로 인해 계산할 수 없음). 생성된 고체를 고진공하에 건조시키고, 스펙트럼 데이터를 모았다. 실온에서 TMPTGE를 증류시켜, 매우 투명한 생성물이 얻어졌다. 1일 후, MALDI-TOF 질량 분광계는 미량의 (트리-덴드론) 덴드리머 IV-a와 함께 주생성물로서 덴드로이드(디-덴드론) 덴드리머, III-a(G=1)를 나타내었다.
III-a의 스펙트럼은 다음과 같다:
13C NMR (75㎒, CDCl3): δ7.92, 14.36, 22.87, 23.07, 31.80, 43.60, 44.32, 51.22, 71.81, 72.19, 73.87; 및
MALDI-TOF: C30H56N2O12 계산치 642; 실측치 666(M +Na)amu.
하기 반응식 37은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00054
실시예 35: 에틸렌디아민, G=1, 덴드리{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC=(O)CH=CH2)2}2 (헥사-아크릴레이트 부가물)의 제조
[(C)=EDA; (BR1)=트리메틸올프로판 트리아크릴레이트; (TF)=아크릴레이트]
교반 막대가 설치된 100㎖들이 환저 플라스크에 약 4℃로 냉각시킨 메탄올 5㎖내 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(29.6g, 0.10몰)(알드리흐), 및 메탄올 5㎖내 에틸렌디아민(EDA)(1.2g, 0.02몰)을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 교반되는 메탄올 150g에 부었다. 혼합물을 교반없이 실온에서 1시간동안 정치시킨 후에 생성물이 나타났다. 메탄올 상청액 층을 따라 버리고, 이 과정을 2번 더 반복하였다. 생성된 투명한 점성 상을 고진공하에(2 내지 3㎜) 3시간동안 배기시키는 한편, 반응 용기를 알루미늄 호일로 둘러싸서 반응 질량을 빛으로부터 보호하여 생성물 20g을 얻었다. 수율은 트리-부가물을 기준으로 100%였고 테트라-부가물을 기준으로 80%이었다. 단리된 생성물 중량은 대부분의 물질이 1개의 EDA에 부가된 3개의 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트로 이루어진 헥사-아크릴레이트 (트리-부가물) 생성물임을 나타낸다. 이 생성물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 이론적 분자량이 949인 헥사-아크릴레이트 트리-부가물 생성물에 상응하는 950amu에서의 주 피크를 나타내었다. 1245amu에서 옥타-아크릴레이트 (테트라-부가물) 생성물에 일치하는 작은 피크가 관찰되었다.
13C-NMR(500㎒, CDCl3): δ7.45, 23.00, 23.14, 32.38, 40.77, 40.86, 49.48, 63.88, 64.05, 128.04, 131.26, 165.69, 172.10.
실시예 36: 헥사-메르캅토에탄올 표면의 제조
[(C)=EDA; (BR1)=트리메틸올프로판 트리아크릴레이트; (EX1)=메르캅토 에탄올; (TF)=OH]
교반 막대가 설치된 250㎖들이 환저 플라스크에 DME 20㎖내 에틸렌디아민 코어 폴리에스테르아민(19g, 20밀리몰, DME 50㎖내 아크릴레이트 120밀리몰)(실시예 35에 의해 제조됨) 및 메르캅토에탄올(10.4g, 132밀리몰, 아크릴레이트 기당 1.1당량)(알드리흐)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 이 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 물질을 에틸아세테이트 150㎖와 혼합하고, 신속하게 교반 막대로 교반하였다. 이 불균질 혼합물을 약 1시간동안 정치시켰다. 투명한 에틸 아세테이트층을 따라 버렸다. 이 과정을 2번 더 반복하였다. EDA 코어, PAMAM 덴드리머, 에탄올아민 표면(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드) 표준물질 G=2-6을 갖는 15% 가교결합 균질 폴리아크릴아미드 겔에서의 이 물질의 PAGE는, G=1 PAMAM 덴드리머에 상응하는 날카롭고 팽팽한 밴드를 나타내었다.
실시예 37: 헥사메틸렌디아민, G=1, 덴드리{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC=(O)CH=CH2)2}2의 제조
[(C)=헥사메틸렌디아민; (BR)=트리메틸올프로판 트리아크릴레이트; (TF)=아크릴레이트]
교반 막대가 설치된 100㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(29.6g, 0.10몰)(알드리흐) 및 메탄올 10㎖를 첨가하였다. 4℃로 냉각시 킨 이 혼합물에 메탄올 20㎖내 헥사메틸렌디아민(2.32g, 0.02몰)(알드리흐)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 30℃에서 18시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고, 교반되는 메탄올 150㎖에 부었다. 반응 용기를 알루미늄 호일로 둘러싸서 플라스크를 빛으로부터 보호하면서 혼합물을 교반없이 1시간동안 정치시킴으로써 생성물이 나타났다. 메탄올층을 따라 버리고, 이 조작을 2번 더 반복하여 투명한 무색의 점성 액체를 얻었다. 이 비혼화성 상을 고진공에서(2 내지 3㎜) 3 내지 5시간동안 배기시켜 휘발물질을 제거하여, 조생성물 24g(수율 92%)을 얻었고, 그 단리 중량은 옥타-아크릴레이트(테트라-부가물) 구조와 일치한다. 이 생성물의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 테트라-부가물에 일치하는 1301amu에서의 작은 피크, 및 추측컨대 테트라-부가물 구조의 "동일 반응계내 질량 분광계 분해"로부터 유도되는 몇몇 저분자량의 피크를 나타내었다. 이 생성물을 장시간동안 용액중에서 정치시키거나 실온에서 용매를 제거하려는 임의의 시도에 의해 백색의 불용성 가교결합 생성물이 형성되었다. 따라서, 하기 실시예 38에 기술된 바와 같이 이 생성물을 화학양론적 양의 적당한 아민 또는 티올 시약과 반응시킴으로써 즉시 더 안정한 마이클 부가물로 변환시켰다.
실시예 38: 실시예 37의 생성물에 대한 마이클 부가 반응에 의한 옥타-모노에탄올아민 부가물의 제조
[(C)=헥사메틸렌디아민; (BR)=트리메틸올프로판 트리아크릴레이트; (EX)=에탄올아민; (TF)=OH]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 DME 50㎖내 에탄올아민(27g, 442밀리몰, 아크릴레이트당 3당량)을 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 DME 50㎖내 헥사메틸렌디아민 코어 폴리에스테르아민, G=1, 옥타-아크릴레이트(24g, 18.4밀리몰, 덴드리머당 8아크릴레이트)(실시예 37에 의해 제조됨)를 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 2일동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기로 휘발성 물질을 소거하였다. 이러한 조질의 물질을 고속 교반되는 에틸아세테이트에 부었다. 수분간 교반한 후, 혼합물을 1시간동안 정치시키면 두 층이 분리되고, 에틸아세테이트층을 따라 버렸다. 동일한 체적의 에틸아세테이트를 첨가하고, 앞서와 같이 혼합물을 신속하게 교반하고 분리하였다. 이를 2번 반복하여 총 3번 세척하였다. 투명한 무색의 점성 오일을 고진공하에 실온에서 밤새 배기시켜 원하는 생성물 29.7g(수율 90%)을 얻었다. 표준물질로서 PAMAM 덴드리머(G=2 내지 6)를 사용하여 15% 가교결합 균질 폴리아크릴아미드 겔에서의 PAGE에 의한 분석은 G=1 PAMAM 덴드리머에 상응하는 날카롭고 팽팽한 밴드인 물질을 나타내었다.
실시예 39: 실시예 38로부터의 물질의 옥타-모르폴린 부가물의 제조
[(C)=헥사메틸렌디아민; (BR1)=트리메틸올프로판 트리아크릴레이트; (EX1)=모로폴린; (TF)=환상 에테르]
교반 막대를 함유하는 250㎖들이 환저 플라스크에 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 50㎖내 폴리에스테르아민, G=1, 헥사메틸렌디아민 코어(24g, 18.4밀리몰, 147밀 리몰 아크릴레이트)(실시예 37에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 4℃로 냉각시킨 이 혼합물에 DME 50㎖내 모르폴린(14g, 160밀리몰, 아크릴레이트당 1.1당량)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물로부터 회전식 증발기로 고진공하에 30℃에서 18시간동안 휘발성 물질을 제거하여 생성물 34g(수율 94%)을 얻었다. 이 물질의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼은 1998amu 피크의 단편화로부터 유도되는 몇몇 저분자량 피크와 함께 1998amu의 이론적 분자량에 상응하는 피크를 나타내었다. 이 물질의 13C NMR 스펙트럼은 생성물이 매우 깨끗하고 바람직한 생성물의 올바른 탄소수와 일치함을 나타낸다.
13C NMR(500㎒, CDCl3): 7.42, 22.82, 27.21, 27.54, 32.15, 40.78, 40.89, 48.97, 53.40, 53.94, 55.85, 59.04, 63.56, 71.79, 171.86, 172.16.
모든 PAGE는 15% 가교결합 균질 겔상에서 실행하였고, 보정 사다리, 즉 EDA 코어, PAMAM, 에탄올아민 표면, G=2 내지 6(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)에 비하여 가장 이동성인 물질인 매우 팽팽한 밴드를 나타낸다. 이는 상기 부가물 대 큰 옥타-모노에탄올아민 부가물에 일치하는, 더 작은 크기를 나타낸다. 옥타-모르폴린 부가물은 이동성에 있어서 옥타-모노에탄올아민 부가물에 필적한다. 그러나, 물내 모르폴린 부가물의 한계 용해도는 물에서 더 가용성인 메르캅토에탄올 및 에탄올아민 부가물의 경우에 관찰된 팽팽한 밴드보다는 더럽혀진 칼럼을 나타내었다.
실시예 40: 아미노에탄올과의 반응: 1급 아민당 2개의 삼관능성 에폭시드를 부가하는 1급 아민
[(C)=아미노에탄올; (FF1)=OH; (IF1)=OH; (BR1)=TMPTGE; (TF1)=에폭시드]
메탄올 8㎖내 트리메틸올프로판 트리글리시딜 에테르 I(6밀리몰) 1.81g의 용액에 메탄올 2㎖내 에탄올아민 II-c 122㎎의 용액을 첨가하였다. 실온에서 45시간동안 계속 교반하였다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피에 의해 감시하였다. 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시키고, 생성된 반응 혼합물을 고진공하에 건조시켜, 투명 액체를 얻었다 질량 분광계(MALDI-TOF)는 생성물 III-c 및 IV-c의 질량을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 침전에 의한 정제에 적용시켰다. 먼저, 헥산을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 환저 플라스크를 진탕하는 동안, 무색의 침전이 형성됨을 관찰하였다. 플라스크를 실온에서 몇시간동안 유지시키고, 모액을 따라 버리는데, 이때 침전물을 헥산으로 세척하고 고진공하에 건조시켜, 0.902g을 얻었다(III-c & IV-c의 혼합물의 알려지지 않은 비 때문에 수율을 계산할 수 없었음). 이 물질은 메탄올에 용해시킴으로써 옮기는 동안 고화되었다.
하기 반응식 38은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00055
실시예 41: 알릴 말단 덴드리머의 덴드론화
[(C)=PETGE; (IF1)=히드록실; (BR1)=디알릴 아민; (BR2)=PAMAM형 분지 셀; (IF2)=알릴; (TF)=피롤리돈]
피롤리돈 표면을 갖는 0세대(G=0), 시스타민 코어 PAMAM 덴드리머(571㎎, 0.5129밀리몰)(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드)를 무수 메탄올(아크로스) 1.5㎖에 용해시켰다. 그 다음, 디티오트레이톨(DTT, 71㎎, 0.462밀리몰, 디술파이드 결합 0.9당량)을 첨가하였다. 환원 반응물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다른 플라스크에 무수 테트라히드로푸란(아크로스) 3㎖내 옥타-알릴 생성물(57㎎, 0.0761밀리몰)(실시예 9A에 의해 제조됨) 및 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴(17㎎, 0.104밀리몰)(알드리흐)을 첨가하였다. 이 용액에 아르곤하에 환원된 덴드론 용액을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 발포성 고체로서 조생성물 을 얻었다(631㎎, >100%; 사용된 과량의 덴드론 때문):
MALDI-TOF: 계산치 3002.68(M +Na), 실측치 3003.43(M +Na)amu.
하기 반응식 39는 상기 반응을 나타낸다:
Figure 112006084396145-PCT00056
실시예 42: PEHAM 덴드리머, 디(2-아미도에틸피페라진)-4',4-디티오부티르아미드 코어, Nc=3, Nb=3, G=0, 피페라진 표면
[(C)=디메틸디티오부티레이트; (EX1)=아미노에틸피페라진; (IF1)=OH; (BR1)=PETGE; (EX2)=에틸 피페라진 카르복실레이트; (F)=카르복실레이트]
교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크에 아미노에틸피페라진(1.0g, 7.75밀리몰, 에스테르당 2당량) 및 MeOH 5g을 첨가하였다. 이 균질 혼합물에 디메틸 디티오-4,4'-부티레이트(500㎎, 1.88밀리몰, 3.76밀리몰 에스테르)를 첨가하였다. 25℃에서 24시간 후 이 혼합물의 TLC(MeOH내 10% NH4OH)는 상당량의 디에스테 르가 잔류하고 일부 생성물이 형성하였음을 나타내었다. 이 혼합물을 65℃에서 16시간동안 가열하면, TLC에 의해 디에스테르가 하나의 스폿으로 완전 변환된 것으로 나타났다. 이 혼합물을 농축시키고, MeOH내 5% NH4OH를 사용하여 실시카 겔에 의해 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 휘발성 물질을 제거하여 840㎎(이론치 865㎎: 수율 97%)을 얻었다:
1H NMR(500㎒, CDCl3): δ 2.04(t, J=7㎐, 4H), 2.32(t, J=7㎐, 4H), 2.38-2.52(m, 16H), 2.74(t, J=7㎐, 4H), 2.89(t, J=7㎐, 4H), 3.34(dt, J=7㎐, 4H); 및
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ 24.79, 34.60, 35.81, 37.98, 45.97, 54.20, 57.22, 172.06; 및
MALDI-TOF: 계산치 461; 실측치 460 amu.
교반 막대를 함유하는 25㎖ 환저 플라스크에 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(660㎎, 1.83밀리몰, NH당 3당량) 및 MeOH 2g을 첨가하였다. 이 균질한 혼합물에 MeOH 2g내 디(2-아미도에틸피페라진)-4,4'-디티오부티르아미드(140㎎, 3.04×10-4몰, 6.1×10-4몰)의 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 밀폐하여 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 교반 막대를 함유하는 25㎖들이 환저 플라스크내 에틸-1-피페라진-카르복실레이트(1.8g, 11.4밀리몰, 에폭시드당 1.6당량)의 혼합물에 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 N2 하에 밀폐하여 실 온에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시켜 조질의 물질 3g을 얻었다. 이 혼합물의 분취량 900㎎을 MeOH에 용해시켜 50%(w/w) 용액을 얻고, MeOH내 세파덱스 LH-20 칼럼(공극 체적 525㎖)에 첨가하였다. 공극 체적이 채워진 후, 각각 4㎖의 37개 분획이 모아졌다. 각 분획의 TLC(MeOH내 30% NH4OH)는 순수한 생성물이 분획 2 내지 10에 함유되어 있음을 나타내었다. 이들 분획을 모아서 회전식 증발기에서 고진공하에 제거하여, 하기 스펙트럼을 갖는 172㎎(수율 98%)을 얻었다:
13C NMR(125㎒, CDCl3): δ 14.66, 24.77, 34.57, 36.01, 38.00, 43.63, 45.59, 52.90, 53.18, 56.61, 60.81, 60.81, 61.34, 66.36, 66.46, 70.56, 74.12, 74.26, 155.42, 172.06; 및
MALDI-TOF: 계산치 2130; 실측치 1065(디술파이드 결합의 절단으로부터).
실시예 43: 단일 초점 PAMAM 덴드론 시스타민 코어 세대 테트라아세트아미드 표면[(C) 또는 (BR)=단일 부위 반응성 덴드론]
세대=0, 시스타민 코어, 아민 표면 덴드리머 2.315g(3.80밀리몰)을 메탄올 5㎖에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액에 트리에틸아민 1.847g(18.25밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 아세트산 무수물 1.725㎖(18.25밀리몰)를 적가하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. TLC는 모든 출발물질이 소비되었음을 나타내었다. 그 다음, 용매를 제거하고, 잔사를 고진공하에 놓아, 조생성물을 갈색 고체 3.47g으로서 얻었다. 조생성물(1.27g)을 6:1:0.02의 CHCl3:MeOH:NH4OH의 용매를 사용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(융점 14.10-142.0℃)로서 생성물 593.3㎎을 얻었다:
1H NMR(300㎒, D2O): δ 1.82(s, 12H), 2.25(m, 8H), 2.64(m, 16H), 3.19(t, 16H), 4.67(s, 8H); 및
13C NMR: δ 21.92, 32.52, 34.39, 38.60, 38.66, 48.77, 51.43, 174.14, 175.01.
1. [시스타민]; 세대=0; 덴드리-PAMAM; (아세트아미드)4 덴드리머의 환원:
덴드리머 148.8㎎(0.1915밀리몰)을 메탄올 2㎖에 용해시켰다. 메탄올은 사용하기 전에 15분동안 질소로 퍼징(purging)하였다. 그 다음, DTT(디티오트레이톨) 28㎎(0.182, 덴드리머 0.95당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2일동안 교반하였다. TLC는 모든 DTT가 소비되었고 TLC 플레이트상에서 스폿은 엘만(Ellman) 시약에 양성임을 나타내었다. 생성물은 추가 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
2. 초점, 티올 관능화된 PAMAM 덴드론과 메틸 아크릴레이트의 반응:
단계 2의 반응 용액에 메틸 아크릴레이트 117㎎(1.36밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 40℃에서 2시간동안 가열하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내었다. 그 다음, 메틸 아크릴레이트 117㎎을 추가로 첨가하였다. TLC는 4시간 후에 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연백색 고체로서 생성물 104㎎을 얻었다: 융점 128.0-129.5℃.
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 1.93(s, 6H), 2.32(m, 8H), 2.65(m, 12H), 3.29(m, 4H), 3.65(s, 3H); 및
13C NMR(75㎒, CDCl3): δ 23.10, 27.13, 29.80, 33.69, 34.58, 39.22, 39.78, 49.86, 51.84, 53.03, 171.27, 172.33, 173.00.
3. 초점, 티올 관능화된 PAMAM 덴드론과 2-이소프로페닐 옥사졸린의 반응:
단계 2의 반응 용액에 이소프로페닐 옥사졸린 15.4㎎(0.136밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 40℃로 2.5시간동안 가열하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내었다. 그 다음, 이소프로페닐 옥사졸린 3.0㎎을 추가로 첨가하였다. TLC는 4시간 후에 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 하기 스펙트럼을 갖는 왁스상 백색 고체로서 생성물 58㎎(85%)을 얻었다: 융점 92.0-95.0℃.
1H NMR(300㎒, CDCl3): δ 1.17(d, J=6.6㎐, 3H), 1.89(s, 6H), 2.27(t, J=6.0㎐, 6H), 2.47-2.78(m, 17H), 3.74(t, J=9.6㎐, 2H), 4.14(t, J=9.6㎐), 7.32(s, 2H), 7.87(s, 2H); 및
13C NMR(75㎒, CDCl3): δ 17.17, 23.07, 29.98, 33.70, 34.08, 36.11, 39.12, 39.77, 49.91, 52.92, 53.97, 67.37, 170.29, 171.19, 172.99.
하기 반응식 40은 상기 반응을 설명한다:
Figure 112006084396145-PCT00057
실시예 44: G=1 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR2)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=아민; (M)=DTPA-Gd]
G=1 덴드리머(50㎎, 0.0157밀리몰)(실시예 7D에 의해 제조됨)를 탈이온수(DI) 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(275㎎, 0.503밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거하였다. 그 다음, 혼합물을 1,000 컷오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거 하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(164㎎, 중량 증가 114㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:13.2 몰비).
실시예 45: G=2 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=아민; (M)=DTPA-Gd]
G=2 덴드리머(100㎎, 0.00943밀리몰)(실시예 13에 의해 제조됨)를 DI수 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(537㎎, 0.981밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거하였다. 그 다음, 혼합물을 1,000 컷오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(318㎎, 중량 증가 218㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:42 몰비).
실시예 46: G=3 덴드리머에 의한 DTPA-Gd의 캡슐화
[(C)=PETGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=PETGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=PETGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=PETGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민; (M)=DTPA-Gd]
G=3 덴드리머(120㎎, 0.00366밀리몰)(실시예 14에 의해 제조됨)를 DI수 7㎖에 용해시켰다. 그 다음, DTPA-Gd(313㎎, 0.5703밀리몰)(알드리흐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 미량의 용해되지 않은 고체를 여거 하였다. 그 다음, 혼합물을 1,000 컷오프의 막을 사용하여 물을 수차례 바꾸면서 DI수에 대하여 5시간동안 투석시켰다. 회전식 증발기에 의해 물을 제거하여 약간 황색의 고체로서 생성물을 얻었다(294㎎, 중량 증가 174㎎, 덴드리머:DTPA-Gd=1:86 몰비).
비교예: 화학식 I의 덴드리머와 PAMAM 덴드리머의 비교
실시예 I: 열안정성(TGA)
본 발명의 화학식 I의 덴드리머는 PAMAM 덴드리머에 비하여 상당히(약 100℃) 증가된 열안정성, TGA를 갖는다. 이 데이터는 도 10에 나와 있다. 곡선 3은 전형적인 PAMAM(폴리(아미도아민), G=3 덴드리머), 디아미노부탄 코어 아민 표면 중합체(덴드리틱 나노테크날러지스 인코포레이티드, 생성물 번호 105)의 질소내 열분해 프로파일을 나타낸다. 비교하자면, 곡선 1 및 2는 각각 실시예 7D 및 실시예 13의 생성물의 열분해 프로파일을 나타낸다. 데이터로부터 알 수 있듯이, 실시예 7D 및 13으로부터의 생성물은 유사한 열 프로파일을 나타내고, 유사한 세대수의 PAMAM 중합체에 비하여 상당히 우수한 열안정성을 나타낸다. 이들 실시예의 중합체는 열분해의 개시 온도가 훨씬 더 높고 잔여 질량이 이전에 알려진 것보다 더 높음을 나타낸다.
상기 데이터는 본 발명의 화학식 I의 덴드리머가 PAMAM 덴드리머에 비하여 큰 열안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 II: 비용-편익 논의
화학식 I의 덴드리머는 다음의 이유로 PAMAM 덴드리머보다 제조 비용이 더 저렴하다:
·중간생성물의 높은 관능성으로 인해 가공 단계가 더 적음;
·개환 또는 부가 반응으로 인해 반응 부산물이 더 적음;
·시약의 비용이 더 적음;
·시약의 과량을 줄임으로써 공정 용량이 더 높음.
화학식 I의 피페라진 덴드리머(Nc=4 및 NB=3) 대 전형적인 PAMAM 덴드리머(동일 반응계내 분지 셀 형성)의 에폭시드 개환되는 표면 기의 화학식량 및 수의 비교를 하기 표에 나타낸다.
세대 Nc=4, NB=3 화학식 I 중량 화학식 I 표면 기의 수 PAMAM EDA 코어 화학식량 PAMAM EDA 코어 표면 기의 수
G=0 705 4 517 4
G=1 3180 12 1430 8
G=2 10606 36 3250 16
G=3 32854 108 6909 32
G=4 99691 324 14214 64
G=5 305153 972 28825 128
상기 표는 왜 본 발명이 표면 관능성을 신속하게 형성시키고, 신속한 분자량 증가 및 드젠 표면 충전의 획득 및 PAMAM보다 적은 세대에서 용기 특성을 허용하는지를 나타낸다. 각 세대 부가는 단위조작의 증가로 인해 상당한 비용을 부가하기 때문에, 더 적은 단계에서의 높은 분자량 및 표면 관능성의 획득은 상당한 비용 절담 가능성을 나타낸다.
실시예 III: 다분산도
덜 조절되는 불규칙 개환에 의한 고도분지형 중합체와 비교할 때 화학식 I의 덴드리머의 경우 더 좁은 다분산도가 관찰된다.
AFM 데이터는 실시예 13 및 14의 경우 각각 1.091 및 1.117의 매우 좁은 다분산도를 나타낸다. 이들 값은 매우 좁고, 입자들이 고도로 일분산되고 응집되지 않음을 나타낸다. 고도분지형 중합체의 전형적인 다분산도는 1.3 내지 1.5 미만에서 절대로 발견되지 않았고, 전형적으로 훨씬 더 넓은 약 3 내지 8이다.
실시예 IV: 크기 배제 크로마토그래피(SEC)
도 11은 분자량 5000 및 8000의 두 유사 평균 분자량의 고도분지형 수지상 폴리글리시돌의 데이터에 비하여 실시예 7D 및 13의 생성물의 SEC를 나타낸다. SEC 곡선 1번 및 2번은 고도분지형 물질의 전형적인 넓은 다분산도에 비하여 실시예 7D 및 13의 최적화되지 않은 생성물의 더 낮은 다분산도를 나타낸다. 계산된 다분산도를 하기 표에 나타낸다.
곡선 번호 중합체 다분산도
1 고도분지형 폴리글리시돌 (HB)-5000 3.20
2 고도분지형 폴리글리시돌 (HB)-8000 8.80
3 실시예 7D 1.59
4 실시예 13 2.90
비교예 V: 화학식 I의 다양한 덴드리머 및 PAMAM에 대한, 비교예 I과 동일한 조건하의 TGA
샘플 개시 온도 (℃) 50% 중량 손실시의 온도(℃) 잔사 온도 (℃)
PAMAA G=3, 디아미노부탄 코어, 아민 표면 245 280 400
실시예 7D 345 370 418
실시예 13 345 370 418
*(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (TF)=아민 380 397 450
**(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (TF)=아민 380 400 452
***(C)=TMPTGE; (IF1)=OH; (EX1)=피페라진; (IF2)=OH; (BR1)=TMPGE; (IF3)=OH; (EX2)=피페라진; (IF4)=OH; (BR2)=TMPTGE; (IF5)=OH; (EX3)=피페라진; (IF6)=OH; (BR3)=TMPTGE; (IF7)=OH; (EX4)=피페라진; (TF)=아민 385 405 420
실시예 33 320 407 500+
* 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 7C 및 7D의 과정을 반복하여 제조함 ** 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 13의 과정을 반복하여 제조함 *** 시약을 적당히 변화시키면서 실시예 14의 과정을 반복하여 제조함
상기 결과는 화학식 I의 덴드리머가 PAMAM에 비하여 상당히 더 높은 열안정성을 보임을 나타낸다.
지금까지 본 발명을 그의 바람직한 실시양태에 관하여 기술하였지만, 당업자라면 본 명세서를 읽고 이해하는 대로, 전술되거나 이후 청구되는 바와 같이 본 발명의 범주 및 요지를 벗어남이 없이 적당하게 변화 및 변경을 행할 수 있다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 수지상 중합체.
    [화학식 I]
    Figure 112006084396145-PCT00058
    상기 식에서,
    (C)는 코어(core)를 뜻하고;
    (FF)는 코어의 초점 관능기 성분을 뜻하고;
    (BR)은 분지 셀(branch cell)을 뜻하고, p가 1보다 크면 (BR)은 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
    p는 덴드리머 내 분지 셀(BR)의 총수이고, 식
    Figure 112006084396145-PCT00059
    에 의해 유도되는 정수 1 내지 2000이며;
    (IF)는 내부 관능기를 뜻하고, q가 1보다 크면 (IF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
    q는 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 2000이며;
    (EX)는 확장기를 뜻하고, m이 1보다 크면 (EX)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
    m은 독립적으로 0 또는 정수 1 내지 1000이며;
    (TF)는 말단 관능기를 뜻하고, z가 1보다 크면 (TF)는 동일하거나 상이한 잔기일 수 있고;
    z는 1 내지, 주어진 세대(G)의 (BR)에 가능한 이론적 값의 표면 기의 수를 뜻하고, 식 z=NcNb G에 의해 유도되며;
    G는 코어를 둘러싸는 동심 분지 셀 쉘(shell)의 수이고;
    Nb는 분지 셀 다중도이고;
    Nc는 코어 다중도이고 정수 1 내지 1000이다.
  2. 하기 화학식 III의 수지상 중합체.
    [화학식 III]
    Figure 112006084396145-PCT00060
    상기 식에서,
    Nb는 분지 셀 다중도이고;
    Nc는 코어 다중도이고;
    z는 NcNb Gi이고;
    G는 세대수(즉, 1, 2, 3 … i)이고,
    TF는 말단 관능기이고;
    R'은 (BR)이고;
    Figure 112006084396145-PCT00061
    이다.
  3. 제1항에 있어서, (C)가 단순 코어인 수지상 중합체.
  4. 제1항에 있어서, (C)가 골격 코어인 수지상 중합체.
  5. 제1항에 있어서, (C)가 슈퍼(super) 코어인 수지상 중합체.
  6. 제1항에 있어서, (C)가 하나 이상의 친핵성 잔기 또는 하나의 친전자성 잔기; 또는 둘 이상의 순서화된 수지상 분지에 결합된 다가 코어; 또는 임의의 1가 또는 1관능성 잔기, 또는 임의의 다가 또는 다관능성 잔기, 바람직하게는 수지상 분지와 결합하는데 이용할 수 있는 관능성 부위의 2 내지 2300가의 결합을 갖는 다관능성 잔기일 수 있는 코어 원자 또는 분자인 수지상 중합체.
  7. 제6항에 있어서, (C)가 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 디글리시딜 아닐린, 아미노에탄올, 에틸렌디아민, 트리페닐메탄, 트리글리시딜에테르, 비스(글리시독시페닐)메탄, 메틸렌 비스(디글리시딜아닐린), 테트라에피술파이드 및 트리스글리시딜이소시아누레이트(에폭시프로필)시아누레이트인 수지상 중합체.
  8. 제6항에 있어서, (C)가 시스타민, 이소시아누레이트, 헤테로환, 다중탄소 코어(에틸렌, 부탄, 헥산, 도데칸), 포스핀, 또는 하나 또는 다수의 관능성 에폭시드를 갖는 선형, 분지형 또는 환상 잔기인 수지상 중합체.
  9. 제1항에 있어서, (FF)가, 덴드론(dendron)을 코어로서 사용할 수 있게 하거나, 둘 이상의 덴드론을 함께 결합할 수 있게 하거나, 또는 (BR)과 반응할 수 있게 하는 임의의 잔기인 수지상 중합체.
  10. 제9항에 있어서, (FF)가 티올, 아민, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 환상 에테르(예컨대, 크라운 에테르, 크립탄드), 포르피린, 히드록실, 말레이미드, 알데히드, 알킬 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 포스핀, 보란, 알콜, 알데히드, 아크릴레이트, 알켄, 환상 무수물, 아지리딘, 피리딘, 니트릴, 이타코네이트, 환상 티오락톤, 티오란, 아제티딘, 환상 락톤, 거대환, 킬레이트화 리간드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킨, 이미다졸, 아자이드, 메르캅토아민, 실란, 옥사졸린, 옥시란, 옥세탄, 옥사진, 이민, 토실레이트, 보호기, 및 실록산 또는 유도체, 치환 유도체 또는 이들의 혼합물이고, 이때 이들 각 잔기에 존재하는 탄소의 수는 존재한다면 2 이상 내지 18이고; 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 뜻하고; 헤테로가 S, N, O, Si, B 또는 P를 뜻하는 수지상 중합체.
  11. 제10항에 있어서, (FF)가 메르캅토, 아미노, 카르복시, 옥사졸린, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 히드록실, 에폭시 오르토에스테르 또는 아크릴레이트인 수지상 중합체.
  12. 제1항에 있어서, (BR)이 (C), 확장기(EX), 다른 분지 셀 또는 분지 셀 시약(BR) 또는 말단 관능기(TF)와 반응할 수 있고, 다음 세대(G)를 위한 다수의 반응성 기를 생성하는 임의의 친핵성 또는 친전자성 시약인 수지상 중합체.
  13. 제12항에 있어서, (BR)이 공반응물과 함께 사용되어 코어 부가물을 형성한 다음, 제2 공반응물과 추가로 반응하는 수지상 중합체.
  14. 제12항에 있어서, (BR)이 트리아크릴레이트, 테트라아크릴레이트, 트리에폭시드, 테트라에폭시드, 디알릴 아민, 디에탄올 아민, 디에틸이미노디아세테이트, 트리스(히드록시메틸아민), 디에틸이미노디아세테이트, 보호된 DETA이거나, 또는 동일 반응계를 포함하여 메틸 아크릴레이트일 수 있는 수지상 중합체.
  15. 제12항에 있어서, (BR)이 환상 에테르(에폭시드), 옥시란, 술파이드(에피클로로술파이드), 아지리딘, 아제티딘, 실록산, 옥세탄, 옥사졸린, 옥사진, 카르바메이트, 카프로락톤, 카르복시 무수물, 티오락톤 및 베타-락탐인 수지상 중합체.
  16. 제1항에 있어서, (IF)가 내부 반응성 부위를 생성하는 개환 반응으로부터 형성된 임의의 활성 잔기인 수지상 중합체.
  17. 제16항에 있어서, (IF)가 히드록실, 술프히드릴, 아민, 알킬실란, 실란, 보란, 카르복시 또는 아미드인 수지상 중합체.
  18. 제16항에 있어서, (IF)가 히드록실, 티올 또는 아민인 수지상 중합체.
  19. 제1항에 있어서, (EX)가 다음 G의 성장 전에 (BR) 시약에 대한 거리를 늘릴 수 있는 잔기인 수지상 중합체.
  20. 제19항에 있어서, (EX)가 리신, 기타 폴리(아미노산), 올리고에틸렌글리콜, 디에틸렌테트라아민 및 더 고급의 아민 유사체, 2가 이상의 불균일 또는 균일 관능기를 갖는 지방산, 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기, 및 불균일 불포화 지방족 및 방향족 2관능성 또는 다관능성 잔기인 수지상 중합체.
  21. 제19항에 있어서, (EX)가 디아미노알칸, 디페놀, 디티오페놀, 방향족 폴리(카르복실산), 메르캅토아민, 메르캅토에탄올, 알릴아민, 피페라진, 아미노 에틸 피페라진, 에틸-N-피페라진 카르복실레이트, 에틸렌디아민, 디에틸아미노디아세테이트, 및 폴리리신과 같은 고도분지형 수지상 중합체인 수지상 중합체.
  22. 제1항에 있어서, (TF)가 수지상 분지를 다음 세대로 증식시킬 수 있는 임의의 관능적으로 활성있는 잔기인 수지상 중합체.
  23. 제22항에 있어서, (TF)가 피페라진, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 히드록실, 에폭시드, 옥사졸린, 아미노, 에틸 이민, 피페라진, 카르복실레이트, 알킬, 아지리딘, 알킬 에스테르, 에폭시드 및 알콜 기, 티오란, 모르폴린, 아민, 카르복실, 알릴, 히드록실 및 에폭시드, 메틸 에스테르, 보호된 DETA, 카르복시 알킬, 피롤리돈, 및 에틸 피페라진인 수지상 중합체.
  24. 제22항에 있어서, (TF)가 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈, 헥실아미드, 트리스(히드록시메틸)아미도메탄, 아미도에틸에탄올아민, 카르보메톡시피롤리디논, 숙신암산, 아미도에탄올, 에폭시드, 아크릴레이트, 아민, 카르복실레이트, 양이온, 음이온, 중성, 방향족, 비오틴, 아비딘, 스트레파비딘, DOTA, DTPA, 금속 킬레이트, 유기 발색단, 다가 결합된 화합물, 탄소 나노튜브(nanotube), 풀러렌, 나노복합물, 모든 금속 나노입자, 모든 종류의 코어 및 쉘을 갖는 모든 반도체 나노입자, 방사성 물질 및 그의 킬레이트화 유사체, 형광 분자(금속 염, 유기 화합물), 전기 전도성 분자, 자외선(UV), 가시광선(VIS) 및 적외선(IR) 흡수 분자, 양자점, 폴리플루오르화 분자, 계면활성제, 덴드론, 분화 덴드론, 덴드리머(dendrimer), 메톡시 에톡시 에톡시, 폴리아조 화합물, 폴리포스파진, 폴리플루오르화 술포네이트, 헤테로원자 쇄 및 분지, 지질, 전분, 단순당, 복합당, 비타민(예컨대, 비타민 E), 보조인자(예컨대, NADH), 또는 산화방지제인 수지상 중합체.
  25. 제1항에 있어서, (EX) 및 (IF)중 하나 이상이 존재하는 수지상 중합체.
  26. 제1항에 있어서, 증진된 열안정성, 개선된 내약품성 및 낮은 다분산도 범위를 갖는 수지상 중합체.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 운반 물질(M)이 수지상 중합체와 그의 내부 또는 표면에서 회합되어 있는 수지상 중합체.
  28. 제27항에 있어서, 운반 물질이 수지상 중합체의 내부와 회합되어 있는 수지상 중합체.
  29. 제27항에 있어서, 운반 물질이 약학적으로 활성있는 제제 또는 선구약물인 수지상 중합체.
  30. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 갖는, 제29항의 수지상 중합체를 포함하는 배합물.
  31. 제27항에 있어서, 운반 물질이 농업적으로 활성있는 제제인 수지상 중합체.
  32. 하나 이상의 농업적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 갖는, 제31항의 수지상 중합체를 포함하는 배합물.
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