CN110893188A - 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 - Google Patents

用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 Download PDF

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S.帕特尔
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Abstract

本申请提供了用于将药物制剂靶向性非手术给药至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)的方法和装置，以用于治疗眼后部障碍或脉络膜疾病。在一个实施方案中，所述方法包括将中空的显微针在插入位点插入到眼睛中并通过插入的显微针输注药物制剂并输注到眼睛的脉络膜周隙中，其中所述输注的药物制剂在输注期间远离插入位点在脉络膜周隙中流动。在一个实施方案中，所述流体药物制剂包含药物纳米颗粒或微粒。

Description

用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置
本申请是中国发明申请(发明名称：用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置，申请日：2013年11月8日；申请号：201380069089.0；国际申请号：PCT/US2013/069156)的分案申请。
对相关申请的交叉参考
本申请要求以下美国临时申请系列号的优先权：61/724,144，提交于2012年11月8日；61/734,872，提交于2012年12月7日；61/745,237，提交于2012年12月21日；61/773,124，提交于2013年3月5日；61/785,229，提交于于2013年3月14日；61/819,388，提交于2013年5月3日；61/873,660，提交于2013年9月4日和61/898,926，提交于2013年11月1日，出于所有目的将所有这些专利整体引入本申请作为参考。
背景技术
本发明一般地为眼科治疗领域，并且更具体地涉及使用显微针将流体药物制剂输注至眼部组织中，以用于靶向、局部药物递送。
将药物向眼睛递送是极其困难的，特别是递送大分子和递送至后段。眼后区域的许多炎性和增殖性疾病需要长期药物治疗。这类疾病的实例包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病，和葡萄膜炎。此外，与炎症反应、增殖和新血管形成相关的许多脉络膜疾病需要长期药物治疗。使用常规递送方法如局部施用和全身给药很难递送有效剂量的药物至后段，所述局部施用具有较差的效率，而所述全身给药常常引起显著的副作用并且通常不能达到感染位点(Geroski&Edelhauser,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41:961-64(2000))。例如，虽然滴眼剂用于在眼睛前部治疗感染眼睛或或组织的外表面的病症，但是滴眼剂不能显著渗透到眼睛中，而渗透到眼睛中可能是治疗多种视网膜疾病和脉络膜疾病所需要的。
已经报道使用常规针头和注射器直接注射到眼睛中是有效的，但需要专业训练且引起了关于安全性的忧虑(Maurice,J.Ocul.Pharmacol.Ther.17:393-401(2001))。还期望的是能够最小化递送治疗有效量的药物至有所需要的眼部组织位点所需的眼睛注射治疗的次数和/或频率。
已经研究了眼睛的脉络膜周隙(SCS)，其套管插入术被描述为药物递送的可能途径。参见，例如Olsen,等人American J.Ophthalmology 142(5):777-87(Nov.2006).；PCT专利申请公开号WO 2007/100745。
因此期望的是提供直接递送治疗剂至眼睛后段组织的更好、更安全、更有效的技术，例如，用于治疗眼后部障碍(posterior ocular disorder)。还期望的是提供直接递送治疗剂至SCS的更好、更安全、更有效的技术，用来治疗脉络膜疾病,例如，与血管异常相关的脉络膜疾病。本发明专注于这些和其他需要。
发明内容
在一个方面，本发明涉及在需要所述治疗的人类患者中非手术性眼科治疗，以及更具体地涉及输注药物制剂至眼睛的脉络膜周隙中，用以靶向、局部药物递送，用于治疗眼后部障碍、脉络膜疾病和与血管异常相关的其他疾病。
在本发明的一个方面，提供了在需要治疗的人类受试者中治疗眼后部障碍的方法。在一个实施方案中，所述方法包括非手术性给药有效量的药物制剂至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)。在进一步的实施方案中，一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动并且基本上集中于眼睛的后段。在一个实施方案中，所述眼后部障碍是眼部炎性病症如葡萄膜炎、巩膜炎、青光眼、眼结节病、视神经炎、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、角膜溃疡、自身免疫病症、AIDS的眼科表现、视神经变性、地图样萎缩(geographic atrophy)、脉络膜疾病或视网膜炎。在一个实施方案中所述病症是急性的。在另一个实施方案中，所述病症是慢性的。
在另一个实施方案中，提供所述方法用于治疗脉络膜疾病，如，眼部新生血管形成、息肉状脉络膜血管病变、脉络膜硬化、中心性浆液性脉络膜病变、多灶性脉络膜病变或脉络膜营养不良(如中央环状脉络膜变性、匐行性脉络膜变性、完全性中心性脉络膜萎缩)。在一个实施方案中，所述方法包括非手术性给药药物制剂至需要治疗的患者的SCS，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合。在进一步的实施方案中，给药至SCS的有效量的药物提供了药物的更高的功效或更大的治疗效果，这是与玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药的相同药物剂量相比。在更进一步的实施方案中，经SCS药物疗法进行治疗的患者先前对相同病症的不同类型的疗法没有响应。
在另一个实施方案中，提供了在受试者中降低视网膜下渗出和出血的方法。在进一步的实施方案中，所述方法包括非手术性给药药物制剂至需要治疗的患者的SCS，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合，其中给药所述药物制剂减少了患者所经历的视网膜下渗出和出血，这是与经玻璃体内给药至患者的相同药物剂量相比。
在一个实施方案中，提供了在人类患者中治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的方法。在进一步的实施方案中，所述方法包括非手术性给药有效量的药物制剂至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)。在进一步的实施方案中，给药至SCS的药物的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时药物的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时药物的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时药物的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时药物的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时药物的眼内AUC0-t。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时药物的眼内达到峰浓度的时间(tmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时药物的眼内tmax。在进一步的实施方案中，所述药物制剂包含有效量的抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合。
在一个实施方案中，在人类受试者中治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的方法包括经中空的显微针递送药物制剂至需要治疗的人类受试者的眼睛的SCS。在进一步的实施方案中，递送所述药物制剂包括在插入位点将中空的显微针插入到人类受试者的眼睛中，所述显微针具有带有开口的尖端；以及历时一段时间通过插入的显微针输注药物制剂并输注到远离插入位点的SCS间隙。在一个实施方案中，给药至SCS的药物制剂，远离插入位点流动并基本上集中于眼睛的后段，由此与经其他方式(如，玻璃体内、前房内、局部、肠胃外和/或口服)给药的相同药物剂量的治疗效果相比，增加了所述剂量的药物的治疗效果。在另一个实施方案中，当给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量小于玻璃体内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量。在另一个实施方案中，所述药物制剂在眼睛的中纬线或在眼睛的中纬线和角膜缘(limbus)之间经插入到巩膜中的中空的显微针递送至SCS。在进一步的实施方案中，所述中空的显微针以90度角(垂直的)在插入位点插入。
在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送的药物制剂包含有效量的抗炎药，例如甾体抗炎药或非甾体抗炎药(NSAID)。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法递送至SCS的药物为甾体、免疫抑制剂、抗代谢物、T-细胞抑制剂、烷化剂、生物制品、TNFα拮抗剂、白介素拮抗剂、神经保护剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)受体拮抗剂，或它们的组合。在另一个实施方案中，所述药物影响炎症、神经保护、补体抑制、玻璃疣形成、瘢痕形成、脉络膜血管层的减少或脉络膜新血管形成。在另一个实施方案中，所述药物制剂包含药物的微粒和/或纳米颗粒。在一个实施方案中，所述药物制剂包含D50为1μm或更小和/或D99为10μm或更小的微粒。
如上所述，本发明的一个方面包括在有需要的人类受试者中治疗眼后部障碍的方法，包括非手术性给药药物制剂至人类受试者的眼睛的SCS，其中一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动并基本上集中于后段。在该方法的一个实施方案中，眼睛的眼内压在给药所述药物制剂至SCS期间保持基本上恒定。在另一个实施方案中，给药所述药物制剂至眼睛的SCS导致副作用数目降低或一种或多种副作用的严重性降低，这是与玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外给药的相同药物剂量相比。
在本发明的一个方面，本发明涉及在需要治疗的人类患者中治疗脉络膜疾病的方法。在一个实施方案中，所述方法包括非手术性给药药物制剂至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在进一步的实施方案中，所述人类患者在给药所述药物制剂之前，先前进行过脉络膜疾病的治疗且没有适当响应于所述治疗。
在本发明的另一方面，本发明涉及在需要治疗的人类患者中治疗眼部新血管形成的方法。在一个实施方案中，所述方法包括非手术性给药药物制剂至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如，PDGF拮抗剂)、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在进一步的实施方案中，所述眼部新血管形成为脉络膜新血管形成。在一个实施方案中，就眼部新血管形成进行治疗的人类患者在给药所述药物制剂之前，先前进行过眼部新血管形成的治疗且没有适当响应于所述治疗。
在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送的药物制剂包含有效量的抗炎药，例如甾体化合物或非甾体抗炎药(NSAID)。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法递送至SCS的药物为血管渗透性抑制剂、血管生成抑制剂或VEGF调节剂，如，VEGF拮抗剂。在一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂为VEGF受体拮抗剂或可溶性VEGF受体。在一个实施方案中，所述药物制剂包含D50为1μm或更小和/或D99为10μm或更小的药物微粒。在进一步的实施方案中，所述药物制剂包含曲安西龙。
在本发明的一个实施方案中，提供了在有需要的人类受试者中治疗脉络膜疾病或眼后部障碍的方法，包括非手术性给药药物制剂至人类受试者的眼睛的SCS，其中眼睛的眼内压保持基本上恒定。在另一个实施方案中，给药所述药物制剂至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的患者的眼睛的SCS导致副作用数目降低或一种或多种副作用的严重性降低，这是与玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外给药相同药物剂量相比。在一个实施方案中，经本申请所述的方法降低的副作用为视网膜下渗出和/或出血。
附图说明
图1A、1B、1C和1D是人眼睛的组织结构的横截面图解。作为整体的眼睛(A)，角膜的特写(1B)，和在脉络膜周隙中不具有流体的巩膜和眼睛的相关组织的特写(1C)或在脉络膜周隙中具有流体的巩膜和眼睛的相关组织的特写(1D)。
图2为根据一个实施方案的显微针装置的横截面视图，其包含布置在伸长的体部的中空的显微针。
图3为示于图2的显微针装置的伸长的体部的横截面视图。
图4为根据一个实施方案的显微针装置的图解。
图5为根据一个实施方案的显微针装置的图解。
图6A和6B图示了使用中空的显微针递送药物至眼睛的脉络膜周隙中的方法的一个实施方案，其中所述方法包括插入中空的显微针至巩膜中并输注流体药物制剂至脉络膜周隙中。
图7A显示了根据一个实施方案的中空的显微针与常规的30号皮下针的尖的比较。图7B显示了被成型以固定整个眼睛的定制的塑胶模的示意图。
图8A和8B分别是输注磺基罗丹明之前和之后猪眼睛的矢状横截面的亮视野显微图像。
图9A、9B、9C和9D是未输注至脉络膜周隙的猪眼睛的冷冻切片的荧光图像(9A)，输注500nm荧光粒子后兔子眼睛的冷冻切片在轴面的荧光图像，并拼贴形成全景视图(9B)，输注500nm荧光粒子后猪眼睛的冷冻切片的呈矢状方向的荧光图像，并拼贴以显示显微针插入位点的前面和后面的间隙(9C)，以及输注500nm荧光粒子后人眼睛的冷冻切片的呈矢状方向的荧光图像，并拼贴以显示显微针插入位点的前面和后面的间隙(9D)。图9B、9C和9D的嵌入物显示了显微针插入位点的放大视图。
图10A和10B是显微计算断层扫描图像，其显示在横截面图像中输注到猪眼睛的脉络膜周隙中的1μm造影剂粒子的环绕扩散(10A)和所述横截面图像的三维重建(10B)。
图11A、11B、11C和11D为图表，其显示输注压力和显微针长度对脉络膜上递送20nm的粒子(1A)、100nm的粒子(11B)、500nm的粒子(11C)和1000nm的粒子(11D)至猪眼睛中的成功率的影响。
图12A和12B是输注20nm的粒子(12A)和1000nm的粒子(12B)后猪眼睛的冷冻切片的呈矢状方向的荧光图像，并拼贴以显示显微针插入位点的前面和后面的间隙。图12A和12B的嵌入物显示显微针插入位点的放大视图。
图13A和13B为图表，其显示模拟的眼内压为18mmHg(13A)和36mmHg(13B)时，眼内压和显微针长度对脉络膜上递送1000nm的粒子的成功率的影响。
图14为注射荧光素钠至脉络膜周隙后进行的兔子眼睛的一维视线扫描，其中x轴表示从后(0)至前(160)在眼睛中的位置，以及y轴表示在该位置的荧光强度。
图15为图表，其显示荧光素钠随着时间推移从脉络膜周隙的清除率。
图16为图表，其显示20nm的粒子随着时间推移从脉络膜周隙的清除率。
图17为图表，其显示500nm的粒子随着时间推移从脉络膜周隙的清除率。
图18为根据一个实施方案的给药药物至眼睛的方法的框图。
图19A为图表，其显示保留在眼睛的后段的曲安西龙(TA)的量，为给药后的时间的函数。(圆圈–SCS注射，菱形–玻璃体内注射)。
图19B为图表，其显示当给药至SCS时(底部)与曲安西龙(TA)玻璃体内给药(顶部)相比，TA在脉络膜和视网膜中增加的保留。
图19C顶部为图表，其显示在眼睛的晶状体中曲安西龙(TA)的量与在眼睛后面(脉络膜)的TA的量的比例，为给药后的时间的函数。图19C底部为图表，其显示在眼睛的晶状体中TA的量与在眼睛后面(视网膜)的TA的量的比例，为给药后的时间的函数(天)。
图20A为作为给药TA后时间的函数的兔子眼睛的眼内压(IOP,mmHg)的图表。在研究第0天，兔子被注射媒介物、3.2mg TA或5.2mg TA。
图20B为脉络膜上注射3.2mg曲安西龙(左)或媒介物(右)后兔子眼睛的横截面图像。
图20C为图表，其显示给药TA至兔子眼睛的SCS后的TA血浆浓度(ng/mL)，为给药TA后时间的函数。
图20D为图表，其显示给药至SCS后曲安西龙(TA)(μg TA/g组织)在各种组织中的保留。最大量的所述药物保留在眼睛后面的组织(脉络膜，视网膜)，而较小的量保留在眼睛的前部(晶状体，玻璃体液)。
图20E为图表，其显示曲安西龙(TA)在巩膜和脉络膜中的量(μg)，为给药TA后时间的函数。
图20F为图表，其显示曲安西龙(TA)在视网膜中的量(μg)，为给药TA后时间的函数。
图21A为图表，其显示用媒介物(左)、给药至SCS的4mg曲安西龙(TA)(中)或玻璃体内给药4mg曲安西龙(右)处置的眼睛的累积McDonald-Shadduck评分，为治疗后的时间以及LPS毒素给药后的时间的函数。McDonald-Shadduck评分提供了后葡萄膜炎的模型。
图21B为代表性眼底照片，其显示在NZW兔子后葡萄膜炎模型中给药至SCS或玻璃体内给药的曲安西龙(TA)的作用。
图21C为图表，其显示在最终时间点由组织学测量的NZW兔子中炎症的总体严重性。分析了以下组织：睫状突、巩膜-脉络膜、玻璃体、视网膜和视神经(0-4级，最大评分＝20)。
图21D为图表，其显示响应于IVT或SCS TA给药的NZW兔子中的眼内压(mmGh)。
图22A为图表，其显示用以下物质激发的猪眼睛的平均Hackett/McDonald眼部评分：(i)脂多糖(LPS)毒素，接着是媒介物(左)，(ii)LPS毒素，接着是给药至SCS的2mg曲安西龙(中)，或(iii)平衡盐溶液，接着是媒介物。以2mg剂量SCS TA进行的治疗显著降低在该猪葡萄膜炎模型中的眼部炎症应答。
图22B为图表，其显示用以下物质激发的猪眼睛的平均累积Hackett/McDonald眼部评分：(i)脂多糖(LPS)毒素，接着是媒介物，(ii)LPS毒素，接着是给药至SCS的2mg曲安西龙(TA)，(iii)LPS毒素，接着是玻璃体内给药的2mg曲安西龙，或(iv)LPS毒素，接着是给药至SCS的0.2mg曲安西龙。在3天内观察到炎症的降低，其中给药至SCS的TA的剂量为玻璃体内给药时所需的TA的剂量的10％。
图23为图表，其显示给予或不给予毒素、然后通过给药至SCS或玻璃体内给药的低或高剂量TA治疗的动物的平均(±标准差)累积性炎症眼部评分。在治疗后1、2或3天，用SCSTA治疗的眼睛的平均炎症评分低于用IVT TA治疗的眼睛的评分。
在葡萄膜炎诱导(即，给予毒素)(第-1天)时、在药物给药时(第0天)的平均(+/-SD)累积炎症眼部评分。对眼睛进行给药：脉络膜周隙(SCS)或玻璃体内(IVT)注射0.2mg(低剂量)或2.0mg(高剂量)的曲安奈德(TA)，并在治疗后1、2或3天计算眼部评分。在第0天，组1的平均累积性炎症评分显著低于组2至6(Wilcoxon；P<0.028)；b.在第1天，组2的平均累积性炎症评分显著高于组1和3、4、5和6(Wilcoxon；P<0.028)；c.在第1天，组5的平均累积性炎症评分显著高于组1、3、4和6(Wilcoxon；P<0.029)；d.在第1天组6的平均累积性炎症评分显著高于组1(Wilcoxon；P＝0.02)；e.在第2天，组2的平均累积性炎症评分显著高于组1、3、4和6(Wilcoxon；P<0.028)；f.在第2天，组5的平均累积性炎症评分显著高于组1和3(Wilcoxon；P<0.042)；g.在第2天，组6的平均累积性炎症评分显著高于组1(Wilcoxon；P＝0.028)；h.在第3天，组2的平均累积性炎症评分显著高于组1、3、4、5和6(Wilcoxon；P<0.02)；i.在第3天，组5的平均累积性炎症评分显著高于组1和6(Wilcoxon；P<0.047)；j.在第3天，组6的平均累积性炎症评分显著高于组1(Wilcoxon；P＝0.018)。G1＝组1；G2＝组2；G3＝组3；G4＝组4；G5＝组5；G6＝组6。
图24为图表，其显示在第-1天给予或不给予毒素、然后在第0天通过给药至SCS或玻璃体内给药的低或高剂量TA治疗的动物的眼睛中的平均眼内压。在葡萄膜炎诱导前(第-1天)、在用脉络膜周隙(SCS)或玻璃体内(IVT)注射0.2mg(低剂量)或2.0mg(高剂量)的曲安奈德(TA)进行药物给药时(第0天)的猪眼睛中的平均(+/-SD)眼内压(IOP)。在治疗后1小时、3小时、6小时、1天、2天和3天测量IOP。a.在治疗注射后1和3小时，组1眼睛中的IOP显著高于组2眼睛中的IOP(P＝0.01；0.04)。
图25A-B为来自给予或不给予毒素、然后通过给药至SCS或玻璃体内给药的低或高剂量TA治疗的动物眼睛的宽视野眼底图像。宽视野眼底图像在以下时间成像：恰好在第-1天用脂多糖(LPS)注射前，恰好在第0天用媒介物、0.2mg(低剂量)或2.0mg(高剂量)的曲安奈德注射前，以及在治疗后的3天。注射有平衡盐溶液和媒介物的组1眼睛外观上保持正常。在LPS注射后在除了组1眼睛之外的所有眼睛中，眼后段的实质上的混浊发展了24小时。以给药至SCS的低和高剂量TA以及高剂量TA IVT进行的治疗得到了接近预治疗外观的眼底图像，而以低剂量TA IVT进行的治疗得到了较媒介物处置的眼睛仅稍微改善的图像。进行2.0mg TA IVT注射的眼睛在中央玻璃体具有可见的TA的实心的大贮库(箭头)。
图26显示玻璃体内注射平衡盐溶液(BSS)或100ng脂多糖(LPS)后三天，以及SCS或IVT给药媒介物、0.2mg TA或2.0mg TA后72小时眼睛的眼部组织病理学。所检查的眼睛都不具有组织病理学上的实质上的组织、结构或毒理学变化的迹象。玻璃体内(IVT)注射平衡盐溶液(BSS)或100ng脂多糖(LPS)后三天以及脉络膜上(SCS)或IVT注射媒介物、0.2mg曲安奈德(低剂量TA)或2.0mg的曲安奈德(高剂量TA)后72小时眼睛的眼部组织病理学。苏木精和伊红染色。
A.眼睛的前段，进行BSS IVT和媒介物在SCS中的注射(组1)。比例尺：1mm。
B.眼睛的后段，进行BSS IVT和媒介物在SCS中的注射(组1)。比例尺：200μm。
C.眼睛的前段，进行LPS IVT和媒介物在SCS中的注射(组2)。比例尺：1mm。
D.眼睛的后段，进行LPS IVT和媒介物在SCS中的注射(组2)。比例尺：200μm。
E.眼睛的前段，进行LPS IVT和低剂量的TA在SCS中的注射(组3)。比例尺：1mm。
F.眼睛的后段，进行LPS IVT和低剂量的TA在SCS中的注射(组3)。比例尺：200μm。
G.眼睛的前段，进行LPS IVT和高剂量的TA在SCS中的注射(组4)。比例尺：1mm。
H.眼睛的后段，进行LPS IVT和高剂量的TA在SCS中的注射(组4)。箭头指示TA在SCS中的存在。比例尺：200μm。
I.眼睛的前段，进行LPS IVT和低剂量TA IVT的注射(组5)。比例尺：1mm。
J.眼睛的后段，进行LPS IVT和低剂量TA IVT的注射(组5)。比例尺：200μm。
K.眼睛的前段，进行LPS IVT和高剂量TA IVT的注射(组6)。比例尺：1mm。
L.眼睛的后段，进行LPS IVT和高剂量TA IVT的注射(组6)。比例尺：200μm。
图27显示玻璃体内(IVT)注射平衡盐溶液(BSS)或100ng脂多糖(LPS)4天后以及脉络膜上(SCS)或IVT注射媒介物、0.2mg曲安奈德(低剂量TA)或2.0mg曲安奈德(高剂量TA)3天后，前段和后段的平均眼部组织病理学炎症评分。a.组1的平均组织学炎症评分显著低于组2至6(P<0.04)。b.组5的平均组织学炎症评分显著高于组4和6(P<0.04)。c.组4的平均组织学炎症评分显著低于组2、5和6(P<0.04)。d.组6的平均组织学炎症评分显著低于组2(P＝0.018)。
图28显示玻璃体内(IVT)注射平衡盐溶液(BSS)或100ng脂多糖(LPS)3天后以及脉络膜上(SCS)或IVT注射媒介物、0.2mg曲安奈德(低剂量TA)或2.0mg曲安奈德(高剂量TA)72小时后，平均房水(AH)和玻璃体液(VH)细胞计数。a.组2的平均细胞计数显著高于组1、3、4、5和6(P<0.002)。b.组5的平均细胞计数显著高于组1(P<0.002)。c.组6的平均细胞计数显著高于组1(P<0.002)。d.组3的平均细胞计数显著高于组1和4(P<0.048)。e.组5的平均细胞计数显著高于组1和4(P<0.034)。
图29为图表，其显示SCS或IVT给药后曲安西龙(TA)在血浆中的浓度。
图30为将贝伐单抗注射到脉络膜周隙之前(左侧图像)和注射之后56天(右侧图像)，第3号患者的光学相干断层扫描(OCT)图像。可观察到视网膜内流体减少。
图31为图表，其显示SCS给药4mg(40mg/mL)TA或媒介物后的眼内压(IOP)。
图32为图表，其显示SCS给药4mg(40mg/mL)TA或媒介物后在第1天和第90天的中央角膜厚度。
图33为图表，其显示SCS给药4mg(40mg/mL)TA后随着时间推移TA在血浆中的浓度。
具体实施方式
本申请提供了在有需要的人类受试者中治疗眼后部障碍和脉络膜疾病的方法、装置和药物制剂。本申请提供的方法、装置和制剂允许有效的后段药物递送以治疗眼后部障碍和脉络膜疾病，并且一般地体现为以下特征：(1)所述方法为非手术性的，由此最小化侵害并且是安全的；(2)所述药物制剂以这种方式给药，即它们充分靶向眼睛的后段和/或眼睛的脉络膜周隙(SCS)，同时限制药物暴露于眼睛前段或其他区域；(3)所述方法和制剂能够以持续和/或控制的方式递送药物；(4)所述方法和装置是用户友好的。本申请所述的非手术性SCS递送方法、实施所述方法的装置和用于SCS递送的药物制剂实现了这些期望的特征。
本申请所使用的“非手术性”眼部药物递送方法是指不需要全身麻醉和/或眼球后麻醉(也称为眼球后阻滞)的药物递送方法。可选地或另外地，“非手术性”眼部药物递送方法用直径为28口径(gauge)或更小的仪器进行。可选地或另外地，“非手术性”眼部药物递送方法不需要通常经分流器或套管进行眼部药物递送所需的引导机制。
本申请所述的非手术性眼后部障碍和脉络膜疾病治疗方法特别有用于局部递送药物至眼睛的后部区域，例如视网膜脉络膜组织、黄斑、视网膜色素上皮细胞(RPE)和眼睛后段的视神经。在另一个实施方案中，本申请提供的非手术性方法和显微针可用于靶向药物递送至眼睛中的特异性眼后部组织或区域，或邻近的组织。在一个实施方案中，本申请所述的方法尤其递送药物至需要治疗的人类受试者的眼睛中的巩膜、脉络膜、Brach’s膜、视网膜色素上皮细胞、视网膜下间隙、视网膜、黄斑、视盘、视神经、睫状体、小梁网、房水、玻璃体液，和/或其他眼部组织或邻近组织。在一个实施方案中，本申请提供的方法和显微针可用于靶向药物递送至眼睛中的特异性眼后部组织或区域，或邻近的组织。
在本申请所述方法的一个实施方案中，为了治疗眼后部障碍或脉络膜疾病，非手术性递送药物(如，抗炎药(如，曲安西龙)、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂)至脉络膜周隙是通过以下方式实现的：将显微针插入到患者眼睛如巩膜中，并通过插入的显微针注射或输注药物制剂以及注射或输注到眼睛的脉络膜周隙。在一个实施方案中，给药至SCS的有效量的药物提供了更高的药物治疗效果，这是与玻璃体内、局部、前房内、肠胃外或口服给药相同剂量时药物的治疗效果相比。在一个实施方案中，本申请所述的显微针药物递送方法精确递送药物到SCS中，用于随后局部递送至需要治疗的附近的眼后部组织。在完成非手术性药物给药后，所述药物可从输注的体积(或如，从药物制剂中的微粒或纳米颗粒)释放到眼部组织中，历时延长的时间段，如，几小时或几天或几周或几月。这相对于例如局部施用药物制剂至眼部组织表面，可有益地提供药物的提高的生物利用度；或与口服、肠胃外或玻璃体内给药相同药物剂量相比提供了提高的生物利用度。
采用本申请所述的方法和显微针装置，所述SCS药物递送方法有利地包括精确控制插入到眼部组织中的深度，从而显微针尖可被置于眼睛中使得药物制剂流入脉络膜周隙以及在一些实施方案中流入围绕SCS的眼后部组织。在一个实施方案中，显微针的插入点是在眼睛的巩膜中。在一个实施方案中，实现了药物流入到SCS而不伴随下面的组织诸如脉络膜和视网膜组织与显微针接触。
在一个实施方案中，本申请提供的方法实现了递送药物至脉络膜周隙，由此允许药物进入经局部、肠胃外、前房内或玻璃体内药物递送所不能到达的眼后部组织。因为本申请提供的方法递送药物至眼后部组织以用于治疗眼后部障碍或脉络膜疾病，所以在用本申请提供的方法治疗的人类受试者中足以达到治疗响应的脉络膜药物剂量小于足以引发相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、局部、肠胃外或口服药物剂量。在一个实施方案中，本申请所述的SCS递送方法允许治疗眼后部障碍的药物或治疗脉络膜疾病的药物的药物剂量降低，这是与足以引发相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、局部、前房内、肠胃外或口服药物剂量相比。在进一步的实施方案中，足以诱导治疗响应的脉络膜药物剂量为足以诱导治疗响应的玻璃体内、局部、肠胃外或口服药物剂量的75％或更低，或50％或更低，或25％或更低。在一个实施方案中，所述治疗响应为进行治疗的患者的眼后部障碍或脉络膜疾病的症状/临床表现的严重性降低，或进行治疗的患者的眼后部障碍或脉络膜疾病的一种或多种症状/一种或多种临床表现的数目降低。
术语“脉络膜周隙”与脉络膜上的(suprachoroidal)、SCS、脉络膜上的(suprachoroid)和脉络膜上(suprachoroidia)交替使用，且描述巩膜和脉络膜之间排列的眼睛区域中的可能间隙。该区域主要由衍生自两个相邻组织的长色素突的紧密填充层组成，然而，由于在脉络膜周隙和相邻组织中流体或其他物质的积聚，在该区域可形成间隙。本领域技术人员将理解，由于眼睛中的一些疾病状态或作为一些创伤或外科手术的结果，脉络膜周隙通常通过流体积聚扩展。然而，在本说明书中，有意地通过输注药物制剂到脉络膜上以建立流体积聚，从而建立脉络膜周隙(其填充有药物制剂)。不希望受理论的束缚，据信SCS区域充当色素层巩膜外流(即，从眼睛的一个区域移动流体到其他区域的眼睛的自然过程)的途径并且在脉络膜从巩膜脱离的情况中变成真正的间隙。
本申请所使用的“眼部组织”和“眼睛”10同时包括眼睛的前段12(即，在晶状体前面的眼睛部分)和眼睛的后段14(即，在晶状体后面的眼睛部分)，如图1A中所示。前段12被角膜16和晶状体18束缚，而后段14被巩膜20和晶状体18束缚。前段12还细分为虹膜24和角膜16之间的前房22，以及晶状体18和虹膜24之间的后房26。巩膜20在眼睛的前段12的暴露部分被称为结膜(未显示)的澄明的膜保护。巩膜20下面是脉络膜28和视网膜27，统称为视网膜脉络膜组织。脉络膜28和巩膜20之间的疏松结缔组织或潜在间隙称为脉络膜周隙(SCS)(未显示)。图1B图示了角膜16，其由上皮30、鲍曼层32、间质34、德斯密膜36以及内皮38组成。图1C和图1D图示了周围具有特农氏囊40或结膜41的巩膜20、脉络膜周隙42、脉络膜28和视网膜27，图1C和图1D分别在脉络膜周隙中具有和不具有流体。
如通篇所提供的那样，在一个实施方案中，本申请所述的方法用中空的或实心的显微针，例如，刚性显微针进行。本申请所使用的术语“显微针”是指一种具有基座(base)、杆(shaft)和尖端的导管体(conduit body)，其适于插入到巩膜和其他眼部组织并具有本申请所述的适于最小化侵害性插入和适于药物制剂输注的尺寸。换言之，所述显微针的长度或有效长度不超过约2000微米，以及直径不超过约600微米。显微针的“长度”和“有效长度”都涵盖显微针的杆的长度和显微针的斜面高度。
本申请所使用的术语“中空的”包括穿过显微针中心的单一的、直的钻孔，以及多重钻孔，沿着复杂路径穿过显微针的钻孔，来自一个或多个孔的入口和出口点，以及相交或网状的钻孔。换言之，中空的显微针具有这样的结构，其包括一个或多个连续路径，从显微针的基座到位于杆中和/或基座远端的显微针的尖部分中的出口点(开口)。
图2-5图示了显微针装置的示例性实施方案。在一个实施方案中，如图2-3图示，显微针装置110包括中空的显微针114，其具有中空的钻孔140，流体药物制剂(未显示)可通过所述中空的钻孔被递送至眼睛，或生物学流体可通过所述中空的钻孔从眼睛中抽回。显微针包括近端部分116和尖部分118。显微针114可从基座延伸，所述基座包含例如具有远端的伸长的体部112，显微针的近端部分116和尖部分118从所述远端延伸。所述伸长的体部还可包含延伸到基座112的远端之外的、固定显微针的基座部分的工具111，诸如螺钉或销。用于固定显微针的伸长的体部112的示例性实施方案图示于图3中，且包含盖部分113和在其中具有中空的钻孔117的基座部分115。伸长的体部112的盖部分113和基座部分115期望地包含手动调节针(即，从基座112延伸的显微针的近端部分和尖部分)长度的工具，其突出到所述延长的体部的盖部分之外。所述工具可包括，例如，允许盖部分113旋入和旋出延长的体部的基座部分115的螺纹119。在图4图示的示例性实施方案中，伸长的体部的基座部分115可被可操作地连接至致动器120，用以所述流体药物制剂经显微针输注到脉络膜周隙中的控制输注。
所述显微针装置还可包含容纳如作为溶液或悬浮液的药物制剂的流体贮器，以及在远离显微针的尖端的位置可操作的与显微针的钻孔连通的药物贮器。所述流体贮器可与所述显微针成为一体，与所述延长的体部成为一体，或与所述显微针和延长的体部都分开。
所述显微针可由不同的生物相容性材料形成/构成，所述材料包括金属、玻璃、半导体材料、陶瓷或聚合物。合适的金属的实例包括医药级不锈钢、金、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜，以及它们的合金。聚合物可以是生物可降解的或非生物可降解的。合适的生物相容性生物可降解的聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯及它们的共聚物和共混物。代表性的非生物可降解的聚合物包括医疗装置的制造中已知的各种热塑塑料或其他聚合物结构的材料。实例包括尼龙、聚酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯和其它酰基取代的纤维素乙酸酯的聚合物、非可降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸聚烯烃、聚环氧乙烷，以及它们的共混物和共聚物。生物可降解的显微针较非生物可降解的显微针可提供增加的安全性水平，从而它们本质上是无害的，即便不注意地折断进入到眼部组织中。
所述显微针可通过本领域已知的各种方法或如下文实施例所述制造。在一个实施方案中，中空的显微针使用激光或类似的光能源制造。在一个实例中，可使用激光器切割微型钝针以代表期望的显微针长度。也可使用激光对单一或多个尖端开口进行成型。可在单一的微型钝针上进行单次或多次切割以对期望的显微针结构进行成型。在一个实例中，所述微型钝针可由金属如不锈钢制成，且使用具有光谱的红外区波长(如，约0.7至约300μm)的激光器切割。进一步精制可使用该领域熟悉的金属电抛光技术进行。在另一个实施方案中，显微针长度和任选的斜面通过物理磨削方法形成，所述方法可包括例如倚靠着移动的磨料表面磨削金属套管。所述制造方法还可包括精密精密磨削，微珠喷砂(micro-bead jetblasting)和超声波清洗，以形成显微针的期望的精密尖的形状。
可能的制备技术的进一步详情描述于例如，美国专利申请公开号2006/0086689、美国专利申请公开号2006/0084942、美国专利申请公开号2005/0209565、美国专利申请公开号2002/0082543、美国专利号6,334,856,美国专利号6,611,707、美国专利号6,743,211中，出于所有目的将所有这些专利整体引入本申请作为参考。
本申请提供的方法和装置允许经脉络膜上的药物递送以最小化侵害、非手术性方式实现，这优于其他非手术性(如，常规针头)和手术性途径。例如，在一个实施方案中，本申请提供的方法通过使用一个或多个显微针进行。在一个实施方案中，显微针垂直地或者以约80°至约100°的角度插入到眼睛中，如，插入到巩膜中，以较短的穿透距离到达脉络膜周隙。这与长的常规针头或套管相反，所述常规针头或套管必须以陡的角度到达脉络膜周隙，采用穿过巩膜和其他眼部组织的更长的穿透路径，增加了所述方法的侵害性和针迹(needle track)的大小，且因而增加了感染和/或血管破裂的风险。采用了这样长的针头，相对于本申请所述的显微针途径而言，减小了精确控制插入深度的能力。
在一个实施方案中，所述显微针是一组两个或多个的显微针的部分，从而所述方法还包括将至少第二个显微针插入到巩膜中而不穿过巩膜。在一个实施方案中，当将一组两个或多个的显微针插入到眼部组织中时，所述两个或多个显微针中的每个的药物制剂在药物、制剂、药物制剂的体积/量或这些参数的组合方面可以相同或彼此不同。在一种情形中，可经一个或多个显微针注射不同类型的药物制剂。例如，将包含第二药物制剂的第二个中空的显微针插入到眼部组织中将导致第二药物制剂被递送至眼部组织中。
在另一个实施方案中，对本申请所述的显微针装置进行适应性改变以从眼睛中除去诸如流体、组织或分子样品的物质。
然而，本领域技术人员将理解，可使用其他类型的显微针(如，实心显微针)和递送药物制剂至脉络膜周隙和眼后部组织中的其他方法，来代替本申请所述的递送方法或与本申请所述的递送方法结合使用。非限制性实例包括将一层药物制剂从显微针中至少部分溶解出来；将一层药物制剂从显微针中至少部分脱离出来(如，作为基本上完整的插套或以片段形式)；将显微针从显微针与之整体形成或连接的基座断裂或溶解出来；或它们的任何组合。
还可对本申请所述的显微针装置进行适应性改变以使用一个或多个显微针作为传感器来检测分析物、电活动性和光学或其他信号。传感器可以包括压力、温度、化学品和/或电磁场(如，光)的传感器。生物传感器可位于显微针上或显微针内，或位于经由显微针与身体组织连通的装置内部。显微针生物传感器可以是以下四类主要传感器的任何一类：电位计式传感器、安培计式传感器、光学传感器和物理化学传感器。在一个实施方案中，中空的显微针填充有具有与之相关的传感功能性的物质，诸如凝胶。在基于与底物结合或由酶介导的反应而应用传感时，所述底物或酶可固定在针内部。在另一个实施方案中，可将波导引入到显微针装置中以便将光导向特定的位置，或者使用诸如pH染料的工具进行检测以评估色彩。类似地，热、电、光、超声或其它能量形式可以被精确地传送以直接刺激、损害或治愈特定组织或用于诊断目的。
在一个实施方案中，用于非手术性递送药物至人类受试者眼睛的脉络膜周隙的显微针装置包含中空的显微针。所述装置可包括伸长的壳体，用于容纳显微针的近端。所述装置还可包括引导药物制剂通过显微针的工具。例如，所述工具可以是与显微针的基座或近端流体连通的弹性的或刚性的导管。所述工具还可包括用于建立压力梯度以诱导流体流动通过装置的泵或其他装置。所述导管可与药物制剂的来源可操作的连接。所述来源可以是任何合适的容器。在一个实施方案中，所述来源可以呈常规注射器的形式。所述来源可以是一次性单位剂量容器。
在一个实施方案中，所述显微针的有效长度为约50μm至约2000μm。在另一具体的实施方案中，所述显微针的有效长度为约150μm至约1500μm，或约300μm至约1250μm，或约500μm至约1250μm，或约500μm至约1500μm，或约600μm至约1000μm，或约700μm至约1000μm。在一个实施方案中，所述显微针的有效长度为约600μm，或约700μm，或约800μm或约1000μm。在各种实施方案中，显微针的近端部分的最大宽度或横截面尺寸为约50μm to 600μm，或约50μm至约400μm，或约50μm至约500μm，或约100μm至约400μm，或约200μm至约600μm，或约100μm至约250μm，其中孔直径为约5μm至约400μm。在一个具体的实施方案中，显微针的近端部分的最大宽度或横截面尺寸为约600μm。然而，本领域技术人员将理解，在显微针的尖为斜面的实施方案中，孔直径可大于显微针的近端部分的外部直径。显微针可被制造成长宽比(宽度:长度)为约1:1.5至约1:10。在一个实施方案中，显微针的长宽比为约1:3至约1:5。在另一个实施方案中，显微针的长宽比为约1:4至约1:10。
显微针可具有直的或逐渐变细的杆。在一个实施方案中，显微针的直径在显微针的基座端最大并且在远离基座的一端逐渐变细为一个点。显微针也可被制造为具有同时包括直的(即，非逐渐变细的)部分和逐渐变细的(如，斜面的)部分的杆。在各种实施方案中，显微针具有的斜角为约5度至约30度，为约5度至约25度，约5度至约20度，约10度至约20度，以及约10度至约30度。显微针可以用杆形成，所述杆在垂直方向具有圆的横截面，或者所述横截面可以是非圆的。显微针的尖部分可具有多种构型。显微针的尖可以是关于杆的纵轴对称或不对称的。所述尖可以是斜面的、逐渐变细的、方形的或圆形的。在各种实施方案中，所述显微针的斜面高度为约50μm至500μm，约100μm至约500μm，约100μm至约400μm，约200μm至约400μm，以及约300μm至约500μm。在具体的实施方案中，可设计显微针使得显微针的尖部分基本上是插入到眼部组织中的显微针的唯一部分(即，所述尖部分为显微针的总长度的大于75％，显微针的总长度的大于85％，或显微针的总长度的大于约95％)。在其他具体的实施方案中，可设计显微针使得所述尖部分是插入到眼部组织中的显微针的唯一部分且通常地长度为显微针的总长度的小于约75％，显微针的总长度的小于约50％，或显微针的总长度的小于约25％。例如，在一个实施方案中，显微针具有的总有效长度为500μm-1500μm,其中尖部分具有的长度小于约400μm，小于约300μm，或小于约200μm。
在一个实施方案中，所述斜面的高度为约100μm至约500μm。在另一个实施方案中，所述斜面的高度为约500μm或更小，约450μm或更小，约400μm或更小或约350μm或更小。在另一个实施方案中，所述斜面的高度为约200μm至约500μm，或约100μm至约700μm，或约200μm至约700μm。在其他实施方案中，所述斜面的高度为约500μm至约900μm，或约500μm至约800μm，或约500μm至约700μm。以这种方式，所述斜面的排列可以是这样的，即远边是足够尖的诸如能刺穿钯组织并渗透到玻璃体中，而不会(i)基本上引起靶组织弹性变形或(ii)损害眼睛的内部结构如，晶状体或视网膜。
在一个实施方案中，所述显微针从基座延伸。基座可与显微针成为一体或与显微针分开。基座可以是刚性的或弹性的。基座可以是基本上平面的或者弯曲的，例如，呈在注射位点的眼部组织表面的形状，或者例如，远离眼部表面(如，凸的)弯曲从而最小化基座和眼部组织之间的接触。期望地，基座被成型以提供与在注射点的眼睛表面的最小化接触。例如，在一个实施方案中，基座可从基本上垂直的显微针杆延伸仅最小的距离。在另一个实施方案中，基座可被成型从而将眼部组织朝向显微针升高从而抵消眼部组织的偏移以及利于显微针插入到眼部组织中(如，基座可从显微针延伸至显微针的尖部分从而“夹住”所述眼部组织)。一些这样的实施方案可至少部分基于美国专利号6,743,211中所述的装置，将其引入本申请作为参考。
在一个具体的实施方案中，所述显微针装置具有单一的显微针。在图5图示的一个实施方案中，显微针装置130包括凸的基座132和中空的显微针134，所述中空的显微针具有钻孔140，流体药物制剂(未显示)可通过所述钻孔被递送至眼睛，或生物学流体可通过所述钻孔从眼睛中抽回。所述中空的显微针134包括近端部分136和尖部分138。
所述显微针可从所述显微针装置的基座以适于插入到眼睛中的任何角度延伸。在一个具体的实施方案中，所述显微针以约90度的角度从基座延伸，以将显微针大致上垂直插入到眼睛的表面。在另一具体的实施方案中，所述显微针以约60至约110度，或约70度至约100度，或约80度至约90度，或约85度至约95度的角度从基座延伸。
所述显微针装置可包含可控地将显微针插入到眼部组织、以及任选缩回显微针的工具。此外，所述显微针装置可包括控制至少一个显微针插入到眼部组织的角度(如，以约90度的角度将至少一个显微针插入到眼部组织的表面)的工具。
显微针插入到眼部组织中的深度可受所述显微针的长度以及所述显微针的其他几何学特征来控制。例如，翼缘(flange)或显微针宽度的其他突然变化可用来限制显微针插入的深度。显微针插入也可使用机械微定位系统来控制，所述系统包括齿轮或其他机械部件，所述其他机械部件以受控的距离移动所述显微针至眼部组织中，以及同样地可被反转操作以受控的距离缩回所述显微针。插入的深度也可受所述显微针插入到眼部组织的速度控制。缩回距离可受插入了所述显微针的眼部组织的弹性反冲控制，或者受在所述显微针装置中包括弹性元件所控制，所述弹性元件在插入力被释放后将所述显微针拉回特定的距离。
插入的角度可如下定向：以相对于显微针基座的第一角度定位所述显微针以及以相对于眼部表面的第二角度定位基座。在一个实施方案中，所述第一角度可为约90°以及所述第二角度可为约0°。插入的角度也可如下定向：使所述显微针穿过以特定角度定向的装置壳体中的通道从所述壳体突出。
本领域技术人员可结合本申请和实施例中所述的公开内容对本领域已知的机械系统进行适应性改变来设计合适的结构，从而可控地推动显微针插入，所述结构可为手动可操作的、电机可操作的或其组合。
药物制剂或生物学流体通过中空的显微针的输送可使用例如一个或多个阀、泵、传感器、致动器和微处理器来控制或监测。例如，在一个实施方案中，所述显微针装置可包括微泵、微阀和定位器，具有编程为控制泵或阀的微处理器从而控制递送药物制剂通过所述显微针并进入到眼部组织中的速率。可通过扩散、毛细作用、机械泵、电渗、电泳、对流或其他驱动力来驱动通过显微针的流动。可使用已知的泵和其他装置修改装置和显微针设计以利用这些驱动器。在一个实施方案中，所述显微针装置还可包括与授予Beck的美国专利6,319,240中所述类似的离子电渗疗法器具，用于增强药物制剂至眼部组织的递送。在另一个实施方案中，所述显微针装置还可包括流量计或其他工具以监测通过显微针的流动和配合泵和阀的使用。
药物制剂或生物学流体的流动可使用本领域已知的各种阀或门来调节。所述阀可以是可选择性和重复性开和关的门，或其可以是单一用途的类型，诸如可分割的屏障(fracturable barrier)。用在所述显微针装置中的其他阀或门可通过热、电化学、机械或磁性方式启动，以选择性地引发、调整、或停止物质通过所述显微针的流动。在一个实施方案中，所述流动用充当阀的限速膜来控制。
在另一个实施方案中，所述装置包括一组两个或多个的显微针。例如，所述装置可包括一组2-1000(如，2-100)个的显微针。在一个实施方案中，一个装置包括1-10个显微针。一组显微针可包括不同显微针的混合。例如，一组显微针可包括具有不同长度、基座部分直径、尖部分形状、显微针间的间距、药物包衣等的显微针。在其中显微针装置包含一组两个或多个的显微针的实施方案中，单一的显微针从基座延伸的角度可以独立于在所述组中另一个显微针从基座延伸的角度。
本申请提供的SCS药物递送方法与先前已知的针头装置相比，允许在单次药中在更大的组织面积上以及向更难以递送的靶组织递送药物制剂。不希望受理论的束缚，据信一旦进入到SCS，所述药物制剂从插入位点环绕地流动至视网膜脉络膜组织、斑和眼睛后段的视神经，以及向前流动至葡萄膜和睫状体。此外，输注的药物制剂的一部分可作为储库(depot)保持在SCS中；或保持在SCS上面的组织中，例如靠近显微针插入位点的巩膜中，充当药物制剂的额外储库，其随后可扩散到SCS中和扩散到其他相邻的后部组织中。
本申请所述的显微针装置和非手术性方法可用于递送药物制剂至人类受试者的眼睛，特别是用于治疗、诊断或预防眼后部障碍或脉络膜疾病。在一个实施方案中，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、免疫抑制剂、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血管生成抑制剂(如，PDGF拮抗剂)或血管渗透性抑制剂。在另一个实施方案中，所述制剂包含抗炎药，其选自甾体化合物和非甾体抗炎药(NSAID)。在更进一步的实施方案中，所述药物制剂为曲安西龙制剂，如，曲安奈德制剂。
在一个方面，本发明涉及在有需要的人类患者中治疗脉络膜疾病。在一个实施方案中，所述方法包括非手术性递送包含有效量的治疗脉络膜疾病的药物的药物制剂至需要治疗的患者的一只或双眼的脉络膜周隙。应该理解具有一只眼睛的患者将仅接受一只眼睛的治疗。
在一个方面，本申请所述的方法和显微针涉及非手术性给药用于治疗脉络膜疾病或眼后部障碍的药物制剂，其中在结束非手术性治疗方法后的一段时间内，大部分药物制剂保留在需要治疗脉络膜疾病或眼后部障碍的患者的一只或双眼中的SCS中。不希望受理论的束缚，药物制剂保留在SCS中促成了本申请所述的药物制剂的持续释放特征。
用本申请提供的方法治疗的人类受试者可以是成人或儿童。宽范围的眼后部障碍和障碍以及脉络膜疾病可用本申请所述的方法、装置和药物制剂治疗。
顺应于经本申请所述的方法、装置和药物制剂治疗的眼后部障碍的实例包括，但不限于葡萄膜炎、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(例如湿性AMD或干性AMD)、巩膜炎、视神经变性、地图样萎缩、脉络膜疾病、眼结节病、视神经炎、脉络膜新血管形成、眼癌、一种或多种遗传性疾病、侵袭眼睛的后段的自身免疫性疾病、视网膜炎(如巨细胞病毒性视网膜炎)和角膜溃疡。顺应于经本申请所述的方法、装置和药物制剂治疗的眼后部障碍可以是急性的或慢性的。例如，所述眼部疾病可以是急性或慢性葡萄膜炎。葡萄膜炎可通过如下引起：感染病毒、真菌或寄生虫；在眼睛中非感染性的异物的存在；自身免疫性疾病；或手术性或创伤性损伤。由可导致葡萄膜炎或其他类型的眼部炎症的病原性生物体引起的障碍包括但不限于弓形体病、弓蛔虫病、组织胞浆菌病、单纯疱疹或带状疱疹感染、结核病、梅毒、结节病、伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、贝切特病、特发性视网膜血管炎、伏格特-小柳-原田综合征、急性后部多病灶性鳞状色素上皮病变(APMPPE)、眼假组织胞浆菌病综合征(POHS)、鸟枪弹样脉络膜病变(birdshot choroidopathy)、多发性硬化症、交感性眼炎、点状内层脉络膜病变、扁平部睫状体炎或虹膜睫状体炎。急性葡萄膜炎突然发生并可持续长达约6周。慢性葡萄膜炎为征兆和/或症状逐渐发作的葡萄膜炎形式，并且症状持续超过约6周。
葡萄膜炎的征兆包括睫状充血、房水闪光、眼科检查中可见的细胞(诸如房水细胞、晶状体后的细胞和玻璃体细胞)积聚、角膜后沉着物和贫血。葡萄膜炎的症状包括疼痛(诸如睫状肌痉挛)、发红、畏光、流泪增多和视力下降。后葡萄膜炎侵袭眼睛的后部或脉络膜部分。眼睛的脉络膜部分的炎症也通常称为脉络膜炎。后葡萄膜炎也可能与视网膜中发生的炎症(视网膜炎)或眼睛的后段的血管中发生的炎症(血管炎)相关。在一个实施方案中，本申请提供的方法包括非手术性给药于有需要的葡萄膜炎患者有效量的治疗葡萄膜炎的药物，给药至患者眼睛的SCS。在进一步的实施方案中，所述患者在给药治疗葡萄膜炎的药物至SCS后经历了所述症状严重性的降低。
在一个实施方案中，药物制剂递送至SCS导致所述患者经历如下的减少：炎症、神经保护、补体抑制、玻璃疣形成、疤痕形成，和/或脉络膜毛细血管减少或脉络膜新血管形成。
本申请所述的非手术性方法特别有用于局部递送药物至眼睛的后部区域，例如视网膜脉络膜组织、斑和眼睛后段的视神经。在一个实施方案中，本申请所述的非手术性治疗方法和装置可用在基于基因的疗法应用中。例如，在一个实施方案中，所述方法包括给予药物制剂至脉络膜周隙中以递送选择的DNA、RNA或寡核苷酸至靶向的眼部组织。
如通篇所提供的那样，本申请所述的方法也顺应于在需要所述治疗的患者中的脉络膜疾病的治疗。在一个实施方案中，需要脉络膜疾病治疗的患者对先前治疗脉络膜疾病的非SCS方法无响应。顺应于经本申请所述的方法、装置和药物制剂治疗的脉络膜疾病的实例包括，但不限于，脉络膜新血管形成、息肉状脉络膜血管病变、中心性浆液性脉络膜病变、多灶性脉络膜病变或脉络膜萎缩(如中央环状脉络膜变性、匐行性脉络膜变性或完全性中心性脉络膜萎缩)。脉络膜疾病在下文进一步详细描述。
在一个实施方案中，所述治疗脉络膜疾病的药物为血管生成抑制剂、血管渗透性抑制剂或抗炎药。在一个实施方案中，所述血管生成抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)调节剂或血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂。在一个实施方案中，所述脉络膜疾病治疗方法包括经显微针给予药物制剂至需要治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，所述显微针为具有尖和开口的中空的显微针，以及所述药物制剂通过所述中空的显微针的尖被输注到一只眼睛或双眼的SCS中。
在一个实施方案中，在有需要的人类受试者中治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的方法包括，非手术性给药药物制剂至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙，其中一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动并基本上集中于眼睛的后段。在一个实施方案中，本申请提供的非手术性方法允许药物在眼睛中更长的保留，这是与玻璃体内、局部、肠胃外、前房内或口服给药相同药物剂量相比。
在一个实施方案中，在用所述非手术性SCS药物递送方法治疗的人类受试者中足以达到治疗响应的脉络膜药物剂量小于足以引发相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、肠胃外、前房内、局部或口服药物剂量。在进一步的实施方案中，所述脉络膜药物剂量较足以达到相同或基本上相同的治疗响应的口服、肠胃外或玻璃体内剂量低至少10％。在进一步的实施方案中，所述脉络膜剂量较足以达到相同或基本上相同的治疗响应的口服、肠胃外、前房内、局部或玻璃体内剂量低约10％至约25％，或低约10％至约50％。因此，在一个实施方案中，本申请所述的治疗眼后部障碍或脉络膜疾病方法较其他给药途径实现了更大的治疗效果。在一个实施方案中，本申请提供的非手术性方法包括将中空的显微针插入到人类受试者的眼睛的巩膜中以及通过所述中空的显微针输注药物制剂并输注到眼睛的脉络膜周隙中。如下文更详细描述的那样，在一个实施方案中，所述药物制剂为药物的溶液或悬浮液。
在一个实施方案中，其中用于在人类受试者中治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的非手术性方法包括经显微针(中空的或实心的)将药物递送至患者的一只眼睛或双眼SCS，所述显微针插入位点在各眼的中纬线和角膜缘之间。
在另一个实施方案中，所述插入位点在眼睛的角膜缘后面约2mm至约10mm之间。在一个实施方案中，所述显微针插入位点在平坦部。然而，在其他实施方案中所述插入位点在平坦部外面。在一个实施方案中，所述显微针的插入位点在约眼睛的中纬线。
在另一个实施方案中，所述插入位点在眼睛的角膜缘前面2-10mm，例如，在眼睛的角膜缘前面约5mm。
在另一个实施方案中，药物制剂在注射位点(即，在显微针的尖)被引入到SCS中，然后当进行注射时远离注射位点流动通过SCS。在另一个实施方案中，注射位点(即，在显微针的尖)在眼睛的中纬线前面并且至少一部分药物制剂在注射期间(即，当药物制剂继续从所述显微针中流出时)在眼睛的中纬线后面流动。在另一个实施方案中，注射位点(即，在显微针的尖)在眼睛的中纬线前面并且至少一部分药物制剂在注射期间(即，当药物制剂继续从所述显微针中流出时)在眼睛的黄斑附近流动。
在一个实施方案中，精确控制所述显微针插入到眼部组织中的深度。可使用多种方法控制本申请所述的显微针的插入深度。在一个具体的实施方案中，所述插入深度受所选择的所述显微针的长度或有效长度限制。“有效长度”是可供组织插入的部分，即，从基座延伸并将被插入的长度(若组织变形是零)。“有效长度”忽略延伸到基座中或延伸通过基座且由此不能被插入到组织中的任何显微针的近端部分，以及同时包括显微针杆长度和斜面长度。换言之，所述显微针具有的有效长度大约等于期望的穿透深度。在一个实施方案中，所述显微针是足够短的以便显微针的尖基本上插入到巩膜的基底(即，靠近巩膜和脉络膜的接触面)而不完全穿过巩膜。在另一个实施方案中，显微针的尖通过巩膜被插入到脉络膜周隙中而不穿过脉络膜。
在另一个实施方案中，所述显微针被设计成具有比期望的穿透深度长的长度，但所述显微针被可控地仅部分插入到组织中。部分插入可受所述组织的机械性能控制，所述组织在所述显微针插入过程中弯曲并下凹。以这种方式，当显微针插入到组织中时，其运动使得所述组织部分弹性变形并部分穿透到组织中。通过控制组织变形的程度，可控制显微针插入到组织中的深度。
在一个实施方案中，使用旋转/钻进技术和/或摆动作用将显微针插入到人类患者的眼睛中。以这种方式，所述显微针可通过如下被插入期望的深度：例如，以期望数目的旋转钻进显微针，这对应于期望的插入到组织的深度。就钻进显微针的描述而言，参见，例如美国专利申请公开号2005/0137525，将其引入本申请作为参考。旋转/钻进技术和/或摆动作用可在插入步骤、缩回步骤或在这两步中都使用。
在一个实施方案中，如下将药物制剂通过中空的显微针输注到脉络膜周隙中：使用压力梯度(如，泵送、注射器)从源贮器中将药物制剂推动至眼部组织中。在其他实施方案中，使用电场(如，离子电渗疗法)或另一种外部施加的能量(如，超声/声能)从源贮器中将药物制剂推动至眼部组织中。
在一个实施方案中，从本申请所述的非手术性药物递送方法输注到脉络膜周隙的药物制剂的量为约10μL至约200μL，如，约50μL至约150μL。在另一个实施方案中，约10μL至约500μL，如，约50μL至约250μL被非手术性给药至脉络膜周隙。例如，在一个实施方案中，所述非手术性方法包括在插入位点插入中空的显微针至巩膜中，所述显微针具有带有开口的尖端，以及输注药物制剂通过中空的显微针并输注到脉络膜周隙。如上所述，可经本申请所述的一个或多个中空的显微针递送约10μL至约200μL，或约50μL至约150μL或约10μL至约500μL或约50μL至约250μL。
在一个实施方案中，在给药(即，在输注期间)过程中输注药物制剂通过中空的显微针的推动力或压力引起输注的药物制剂在脉络膜周隙内流动并到达眼睛后面。这可在小于1或2分钟，诸如约1秒至约100秒，如，约10秒至约30秒内发生。在一个方面，在输注药物到SCS期间以及之后，药物制剂远离插入位点流动。在进一步的实施方案中，在输注过程中所述药物在脉络膜周隙中环绕地流动到距插入位点至少2.5mm的位点，或距插入位点至少5mm的位点，或距插入位点至少7.5mm的位点，或距插入位点至少10mm的位点。在一个实施方案中，药物制剂在脉络膜周隙中环绕地流动，从插入位点流动到眼睛的后面(后段)(即，视网膜脉络膜组织、黄斑、和眼睛后段的视神经)。
也可通过所用的显微针类型及其如何使用部分控制在SCS中递送的药物的量。在一个实施方案中，将中空的显微针插入到眼部组织并在插入后从眼部组织渐进性缩回以递送流体药物，其中在达到一定剂量后，可通过停用流体推动力诸如压力(如，来自机械装置诸如注射器)或电场停止递送，以避免药物的泄露/不受控的递送。期望地，递送的药物的量通过以合适的输注压力推动所述流体药物制剂来控制。在一个实施方案中，所述输注压力可以是至少150kPa、至少250kPa或至少300kPa。在另一个实施方案中，所述输注压力为约150kPa至约300kPa。合适的输注压力可随着具体的患者或物种而变化。
应注意，递送合适的量的药物制剂的期望的输注压力可受显微针插入的深度和药物制剂的组成的影响。例如，在其中用于递送至眼睛中的药物制剂呈包封活性剂的纳米颗粒或微粒或微气泡形式或包括所述包封活性剂的纳米颗粒或微粒或微气泡的实施方案中，可能需要更大的输注压力。纳米颗粒或微粒包封技术是本领域熟知的。在一个实施方案中，所述药物制剂由在悬浮液中的D99为10μm或更小的药物颗粒组成。在一个实施方案中，所述药物制剂由在悬浮液中的D99为7μm或更小的药物颗粒组成。在另一个实施方案中，所述药物制剂由在悬浮液中的D99为3μm或更小的药物颗粒组成。在另一个实施方案中，所述药物制剂由在悬浮液中的D50为5μm或更小的药物颗粒组成。在一个实施方案中，所述药物制剂由在悬浮液中的D50为1μm或更小的药物颗粒组成。
在一个实施方案中，所述给予药物至SCS的非手术性方法还包括在将所述显微针插入到眼睛中之后，和将药物制剂输注到脉络膜周隙之前和/或在输注到脉络膜周隙期间，部分缩回所述中空的显微针。在一个具体的实施方案中，所述显微针的部分缩回在将药物制剂输注到眼部组织中的步骤之前发生。该插入/缩回步骤可形成口袋并有益地允许药物制剂从显微针流出，而在所述显微针的尖部分开口处不受眼部组织阻碍或较少地受眼部组织的阻碍。该口袋可以充满药物制剂，但也可充当导管，通过所述导管药物制剂可从所述显微针流出，流动通过所述口袋并进入到脉络膜周隙。图6A显示了插入到巩膜20中的中空的显微针130，其中药物制剂131暂时位于所述显微针的中空的钻孔中(未显示与药物制剂的贮器的流体连通)。图6B显示了将药物制剂131部分缩回和输注到脉络膜周隙中之后的显微针130。箭头显示药物制剂通过所述脉络膜周隙的环绕流动。
在一个实施方案中，所述显微针将药物制剂通过巩膜输注到脉络膜周隙用以控制(即，随着时间持续的、延长的或调整的)释放药物至一种或多种眼部或邻近组织。该“控制释放”或“持续释放”或“延长释放”或“调整的释放”通常较由局部施用或玻璃体内注射药物制剂至眼部组织中可获得的释放而言更为延长。在一个实施方案中，在至少一个显微针从眼部组织抽回后，存在药物制剂的控制的、延长的、持续的或调整的释放。该递送方法对眼部组织是特别有益的，其中期望的是插入和抽回过程历时尽可能短的时间发生以最小化患者的不适—这与经皮显微针贴剂施用相反，其中历时延长的时间段贴剂更可能是磨损的(插入了显微针)，而不会引起患者不适。
在另一方面，通过非手术性给药药物至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙来治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的方法包括监测所述显微针的插入和/或所述流体药物制剂的输注以确保精确递送所述流体药物制剂至SCS(参见，例如图18)。所述监测可以在一个或多个这些步骤中使用成像导向回馈方法实现，其非限制性实例包括常规的显微镜、MRI、X射线、共焦显微镜、眼相干断层扫描(如前段光学相干断层扫描、海德堡视网膜断层扫描、谱域光学相干断层扫描)、荧光素血管造影术、吲哚菁绿血管造影术、高分辨立体眼底照相、自发荧光成像、超宽视野成像，以及各种超声技术。由此，所述方法还可包含确定最初输注的所述流体药物制剂是否流入了眼睛的脉络膜周隙中并远离插入位点。若确定最初输注是成功的，可输注期望体积的流体药物制剂，并通过移除流体推动力诸如压力并从眼睛缩回所述显微针来中断输注。然而，若确定所述流体药物制剂的的最初输注是不成功的(即，基本上没有药物制剂流入了眼睛的脉络膜周隙中并远离插入位点)，则可使所述显微针复位并重复这一过程直到实现成功的递送。
靶向药物制剂至SCS和眼后部组织允许高浓度的药物被递送至脉络膜/巩膜和视网膜，而很少或没有药物被递送至前房的房水。此外，本申请提供的方法较其他药物递送方法而言允许更多的药物保留在眼睛中，例如，经本申请提供的方法递送时，更大量的药物保留在眼睛中，这是与经前房内、玻璃体内、局部、肠胃外或口服药物递送方法递送的相同剂量相比。因此，在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送时所述药物的眼内消除半衰期(t1/2)大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法递送时所述药物的眼内Cmax大于当玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时所述药物的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述药物的眼内AUC0-t。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时所述药物的眼内达到峰浓度的时间(tmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内tmax。在进一步的实施方案中，所述药物为血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂，或血管渗透性抑制剂。在更进一步的实施方案中，所述药物为曲安西龙、英夫利昔单抗、麦考酚酯、索拉非尼、阿西替尼或奈帕芬胺。
在一个实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内t1/2长于局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内t1/2。在进一步的实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内t1/2为局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内t1/2的约1.1倍至约10倍，或约1.25倍至约10倍，或约1.5倍至约10倍，或约2倍至约5倍。在进一步的实施方案中，所述药物为血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂，或血管渗透性抑制剂。
在另一个实施方案中，经本申请所述的方法递送时所述药物的眼内Cmax大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内Cmax。在进一步的实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内Cmax为局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内Cmax的至少1.1倍，或至少1.25倍，或至少1.5倍，或至少2倍，或至少5倍。在一个实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内Cmax为局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内Cmax的约1至约2倍，或约1.25至约2倍，或约1至约5倍，或约1至约10倍，或约2至约5倍，或约2至约10倍。在进一步的实施方案中，所述药物为血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在一个实施方案中，所述药物为曲安西龙、英夫利昔单抗、麦考酚酯、甲氨蝶呤、索拉非尼、阿西替尼或奈帕芬胺。
在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时所述药物的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述药物的眼内AUC0-t。在进一步的实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内AUC0-t为局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内AUC0-t的约至少1.1倍，或至少1.25倍，或至少1.5倍，或至少2倍，或至少5倍。在一个实施方案中，经本申请提供的非手术性SCS药物递送方法给药时所述药物的眼内AUC0-t为局部、前房内、玻璃体内、口服或肠胃外给药相同剂量时所述药物的眼内AUC0-t的约1至约2倍，或约1.25至约2倍，或约1至约5倍，或约1至约10倍，或约2至约5倍，或约2至约10倍。在进一步的实施方案中，所述药物为血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在更进一步的实施方案中，所述药物为曲安西龙、英夫利昔单抗、麦考酚酯、甲氨蝶呤、索拉非尼、阿西替尼或奈帕芬胺。
在一个实施方案中，包含有效量的药物(如，血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂)的药物制剂，一旦递送至SCS，基本上保留在SCS中达一段时间。例如，在一个实施方案中，约80％的药物制剂保留在SCS中达约30分钟，或约1小时，或约4小时或约24小时或约48小时或约72小时。鉴于此，在SCS和/或周围组织中形成了药物的储库，从而允许药物历时一段时间持续释放。
在一个实施方案中，所述脉络膜周隙，一旦负载有药物(如，药物微粒或纳米颗粒)，则提供药物历时一段时间向视网膜或其他眼后部组织的持续释放。经本申请所述的方法靶向药物至眼后部组织允许在治疗一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病(如，PCV)中更大的治疗效果，这是与相同药物剂量的其他给药方法相比，诸如与玻璃体内、前房内、口服、肠胃外和局部递送相同药物剂量相比。在进一步的实施方案中，递送至SCS的药物的治疗效果以比足以在人类受试者中实现相同的治疗效果的玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服剂量更低的剂量实现。此外，不希望受理论的束缚，用本申请提供的方法可实现的更低的剂量导致药物的副作用数目降低，和/或一种或多种副作用的严重性降低，这是与经非脉络膜给药途径(如，玻璃体内、前房内、局部、肠胃外、口服)递送至人类患者的更高药物剂量或相同药物剂量相比。例如，本申请提供的方法导致副作用数目降低，或一种或多种副作用或临床表现的严重性降低，这是与口服、局部、前房内、肠胃外或玻璃体内以相同的剂量给药相同的药物相比。在一个实施方案中，在被治疗的患者中减弱的副作用或临床表现为视网膜下渗出和/或视网膜下出血。
在一个实施方案中，本申请提供的非手术性脉络膜上药物递送方法导致治疗效果增加和/或治疗响应改善，这是与相同或类似的药物剂量的口服、肠胃外和/或玻璃体内药物递送方法相比。在一个实施方案中，足以提供治疗响应的SCS药物剂量是足以提供相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外药物剂量的约90％，或约75％，或约一半(如，约一半或更少)。在另一个实施方案中，足以提供治疗响应的SCS剂量是足以提供相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外药物剂量的约四分之一。在另一个实施方案中，足以提供治疗响应的SCS剂量是足以提供相同或基本上相同的治疗响应的玻璃体内、前房内、局部、口服或肠胃外药物剂量的十分之一。在一个实施方案中，所述治疗响应为炎症降低，如通过本领域技术人员已知的方法测量的那样。在另一个实施方案中，所述治疗响应为眼部损伤的数目降低或眼部损伤尺寸的降低。
在一个实施方案中，在药物制剂中有效量的药物的总量为约0.05mg至约5mg。在一个实施方案中，在药物制剂中药物的总量为约0.2mg至约4mg。在另一个实施方案中，在药物制剂中药物的总量为约1mg至约4mg。可根据本领域技术人员已知的方法改变药物剂量，并将例如基于患者年龄和眼后部障碍或脉络膜疾病的临床表现而变化。
由本申请所述的方法递送的药物制剂的治疗效果和所述人类受试者的治疗响应可通过本领域的标准方式测定，如本领域技术人员所知的那样。一般而言，任何具体药物的治疗效果可通过测量给予药物后人类受试者的响应来测定；具有高的治疗效果的药物较具有低的治疗效果的药物而言将显示症状的更大改善和/或中止。在非限制性实例中，可如下测量本申请提供的药物制剂(如，血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂制剂)的功效：例如，观察疼痛强度的变化、眼部损伤(大小或数目)、眼内压、炎症(如，测量Hackett/McDonald眼部评分中的变化)、眼高压和/或视敏度的变化。
在另一个实施方案中，可如下测量药物如血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂的效果：例如，观察根据Hackett/McDonald眼部评分的测量结果、炎症、视敏度和/或水肿的变化。在另一个实施方案中，可如下测量药物例如曲安西龙或麦考酚酯的效果：例如，观察根据Hackett/McDonald眼部评分的测量结果、炎症、视敏度和/或水肿的变化。在另一个实施方案中，可如下测量药物例如索拉非尼和/或阿西替尼的治疗效果：例如，观察损伤增长和/或数目的变化。在另一个实施方案中，可如下测量药物例如英夫利昔单抗
Figure BDA0002241514550000311
的治疗效果：例如，观察视网膜厚度、炎症、视敏度、畏光、闪光之间的典型时间、角膜溃疡和/或水肿的变化。在另一个实施方案中，可如下测量药物例如奈帕芬胺的效果：例如，观察视网膜厚度和体积光学相干断层扫描(OCT)的测量结果、炎症、视敏度、疼痛和/或眼内压的变化。
在另一个实施方案中，可如下测量药物例如咪唑硫嘌呤的效果：例如，观察视敏度、黄斑水肿、眼内压、炎症和/或SF-36Physical Component评分的测量结果的变化。在另一个实施方案中，可如下测量药物例如抗炎药诸如TNF家族拮抗剂例如TNF-α拮抗剂、淋巴毒素α拮抗剂、淋巴毒素β拮抗剂、CD27L拮抗剂、CD20L拮抗剂、FASL拮抗剂、4-BBL拮抗剂、OX40L拮抗剂、TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)拮抗剂、Janus激酶(JAK)拮抗剂或白介素拮抗剂的效果：例如，观察炎症、损伤、细胞死亡和/或视敏度的变化。在另一个实施方案中，可如下测量环磷酰胺的治疗效果：例如，观察损伤尺寸和/或数目、损伤增长、视敏度、黄斑水肿、眼内压和/或炎症的变化。
在一个实施方案中，非手术性给药有效量的药物制剂至SCS导致有害副作用或临床表现的数目降低，这是与玻璃体内、前房内、口服或肠胃外给药的相同药物剂量引起的副作用或临床表现的数目相比。在另一个实施方案中，非手术性给药有效量的药物制剂至SCS导致一种或多种有害副作用或临床表现的数目降低，这是与玻璃体内、前房内、口服或肠胃外给药的相同药物剂量引起的有害副作用或临床表现相比。可被降低或改善的副作用和临床表现的实例包括，但不限于炎症、胃肠副作用(如，腹泻，恶心，肠胃炎，呕吐，胃肠道、直肠、十二指肠出血，出血性胰腺炎，大肠穿孔，黑便或血便，和/或咳血)；血液学副作用(如，白细胞减少，贫血，全血细胞减少及粒细胞缺乏症，血小板减少，中性白细胞减少，纯红细胞再生障碍(PRCA)，深静脉血栓形成，容易擦伤，和/或从鼻子、嘴、阴道或直肠的不寻常的出血)；免疫学副作用/临床表现(如，免疫抑制，导致败血症的免疫抑制，机会性感染(单纯疱疹病毒，带状疱疹，和侵袭性念珠菌感染)，和/或增加的感染)；肿瘤学副作用/临床表现(如，淋巴瘤，淋巴增生性疾病和/或非黑素瘤皮肤癌)；肾副作用/临床表现(如，排尿困难，尿急，尿路感染，血尿，肾小管坏死，和/或BK病毒相关性肾病)；代谢副作用/临床表现(如，水肿，高磷血症，低钾血症，高血糖症，高血钾症，肿胀，体重增加快，和/或甲状腺肿胀)；呼吸系统副作用/临床表现(如，呼吸道感染，呼吸困难，咳嗽加重，原发性肺结核，干咳，喘鸣，和/或鼻塞)；皮肤病副作用/临床表现(如，痤疮，皮疹，汗疱，丘疹鳞屑性银屑病样皮疹，水疱，渗出，口腔溃疡，和/或脱发)；肌骨骼副作用/临床表现(如，肌病和/或肌肉疼痛)，肝副作用/临床表现(如，肝毒性和/或黄疸)，腹痛，妊娠前三个月流产发生率增加，错过月经期，剧烈头痛，意识混乱，精神状态改变，视力丧失，癫痫发作(惊厥)，对光的敏感性增加，干眼，红眼，眼痒，和/或血压高。如上所述，所述副作用或临床表现的降低或改善为与给药所述药物制剂至患者眼睛的SCS之前所述副作用或临床表现的严重性相比的降低或改善，或与玻璃体内、前房内、肠胃外或口服给药相同药物时经历的降低或改善相比的患者的所述副作用或临床表现的降低或改善。
在一个实施方案中，非手术性给药有效量的药物制剂至SCS导致脉络膜疾病症状的数目降低，这是与给药药物至SCS之前患者经历的症状的数目相比，或与用玻璃体内、前房内、口服或肠胃外给药的相同药物剂量治疗后患者经历的症状的数目相比。
在一个实施方案中，将包含有效量的治疗脉络膜疾病的药物的药物制剂非手术性给药至患者的一只眼睛或双眼的SCS导致有害副作用或有害临床表现的数目降低，这是与玻璃体内、前房内、口服、局部或肠胃外给药的相同药物剂量引起的有害副作用或临床表现的数目相比。在另一个实施方案中，非手术性给药有效量的药物制剂至SCS导致患有脉络膜疾病的患者的副作用或临床表现的严重性降低。在进一步的实施方案中，副作用或临床表现的严重性降低，这是与玻璃体内、前房内、口服、局部或肠胃外给药的相同药物剂量引起的有害副作用或临床表现的严重性相比。例如，在一个实施方案中，在患有脉络膜疾病的患者中一旦给药药物制剂至患者的眼睛的SCS，视网膜下渗出降低和/或视网膜下出血降低，这是与给药药物至SCS之前视网膜下渗出和/或视网膜下出血相比。在进一步的实施方案中，在所述患者中视网膜下渗出降低和/或视网膜下出血降低，这是与玻璃体内、前房内、口服、局部或肠胃外给药相同的药物时所经历的严重性的降低相比。
递送药物制剂至SCS允许药物在眼后部组织中更大的保留，这是与经局部、玻璃体内、前房内、口服或肠胃外途径递送相同的药物相比。在一个实施方案中，在单次剂量后达到的药物浓度可大于10μg/g眼后部组织，持续28天或更长。在另一个实施方案中，在单次剂量后达到的药物浓度可大于100μg/g眼后部组织，持续28天或更长。在另一个实施方案中，在单次剂量后达到的药物浓度可大于1000μg/g组织，持续超过28天。已发现更疏水的药物较更具水溶性的药物而言缓慢地从SCS清除。在一个实施方案中，给药至SCS的药物制剂包含更疏水的药物。
在一个实施方案中，提供了治疗患者的脉络膜疾病的方法，其中所述方法包括将包含有效量的治疗脉络膜疾病的药物(如，血管生成抑制剂诸如VEGF调节剂)的药物制剂非手术性给药至需要治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS，其中一旦给药，所述药物制剂基本上集中于眼睛的后段。在进一步的实施方案中，所述药物制剂基本上集中于RPE。在一个实施方案中，所述药物基本上集中于黄斑或视网膜下间隙。在一个实施方案中，使用本申请所述的一个或多个所述显微针进行所述方法。
在一个实施方案中，在有需要的人类受试者中治疗脉络膜疾病的方法包括将包含有效量的治疗脉络膜疾病的药物的药物制剂非手术性给药至人类受试者的一只眼睛或双眼的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，有效量的治疗脉络膜疾病的药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在一个实施方案中，一旦给药，所述治疗脉络膜疾病的药物制剂远离插入位点流动并基本上集中于眼睛的后段。在一个实施方案中，本申请提供的非手术性方法允许药物在眼睛中更长的保留，这是与玻璃体内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量相比。
在经分流器或套管或其他手术方法进行眼部治疗的患者中，已报道在所述治疗方法开始后眼内压的显著升高或降低。在一个实施方案中，进行眼后部障碍或脉络膜疾病治疗的患者的眼睛的眼内压(IOP)在脉络膜上药物给药2分钟、10分钟、15分钟或30分钟后，与给药眼后部障碍或脉络膜疾病治疗药物之前患者的眼睛的IOP相比，是基本上相同的IOP。在一个实施方案中，进行眼后部障碍或脉络膜疾病治疗的患者的眼睛的IOP在脉络膜上药物给药2分钟、10分钟、15分钟或30分钟后，与给药眼后部障碍或脉络膜疾病治疗药物之前患者的眼睛的IOP相比，变化了不超过10％。在一个实施方案中，进行眼后部障碍或脉络膜疾病治疗的患者的眼睛的IOP在脉络膜上药物给药2分钟、10分钟、15分钟或30分钟后，与给药眼后部障碍或脉络膜疾病治疗药物之前患者的眼睛的IOP相比，变化了不超过20％。在一个实施方案中，进行眼后部障碍或脉络膜疾病治疗的患者的眼睛的IOP在脉络膜上药物给药2分钟、10分钟、15分钟或30分钟后，与给药眼后部障碍或脉络膜疾病治疗药物之前患者的眼睛的IOP相比，变化了不超过10％-30％。在进一步的实施方案中，有效量的治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。
在一个实施方案中，顺应于用本申请所述的方法治疗的脉络膜疾病是脉络膜新血管形成、脉络膜硬化、息肉状脉络膜血管病变、中心性浆液性脉络膜病变、多灶性脉络膜病变或脉络膜营养不良。脉络膜营养不良，例如为中央环状脉络膜变性、匐行性脉络膜变性或完全性中心性脉络膜萎缩。在一些实施方案中，需要治疗脉络膜疾病的患者经历视网膜下渗出和出血，并且本申请提供的方法减轻视网膜下渗出和/或出血，这是与给药所述药物制剂至SCS之前所述患者经历的视网膜下渗出和/或出血相比。在另一个实施方案中，需要治疗的患者经历视网膜下渗出和出血，并且在进行一种本申请提供的非手术性治疗之后，所述患者经历的视网膜下渗出和出血少于用相同的药物以相同的剂量进行玻璃体内疗法后所述患者经历的视网膜下渗出和出血。
在一个实施方案中，本申请提供的方法提供了对先前进行过脉络膜疾病或眼后部障碍治疗、但对该先前的治疗无响应或没有适当响应的患者的有效治疗。例如，在一个实施方案中，进行本发明的脉络膜疾病治疗方法或眼后部障碍治疗方法的患者先前进行了相同的脉络膜疾病或眼后部障碍的治疗，但无响应或没有适当响应。如本领域技术人员将理解的那样，对治疗无响应或没有适当响应的患者没有展现出脉络膜疾病或眼后部障碍的症状的改善或临床表现的改善。在一个实施方案中，所述症状或临床表现是损伤尺寸、炎症、水肿、视敏度或玻璃体浑浊。
在一个实施方案中，需要治疗息肉状脉络膜血管病变的患者用本申请提供的一种非手术性SCS药物递送方法进行治疗。例如，在一个实施方案中，对需要治疗的患者进行给药：将包含有效量的PCV治疗药物的药物制剂给药至一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，用本申请所述的显微针装置进行药物制剂的给药。在更进一步的实施方案中，有效量的PCV治疗药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。
PCV是据信为1型新血管形成的变体的异常脉络膜血管病变，尽管已提出PCV为脉络膜血管的独特的血管异常(Imamura等人(2010).Survey of Ophthalmology，第55卷，第501-515页，引入本申请作为参考)。已报道PCV以更高的频率在有色人种中出现，尽管也已报道其存在于白种人患者中(Imamura等人(2010).Survey of Ophthalmology，第55卷，第501-515页，引入本申请作为参考)。本申请所述的方法在有色人种患者和非有色人种患者中都是可用的。例如，在一个实施方案中，接受PCV治疗的患者是非洲、西班牙裔、中东或亚洲血统。在另一个实施方案中，接受治疗的患者是白种人。
具有PCV的患者的临床表现包括血管异常和在视神经周围或在中央黄斑中的感觉神经性视网膜和色素上皮的可变大小的浆液、血清血液的分离。具有PCV的患者也可经历视网膜下渗出和/或出血。在另一个实施方案中，所述PCV患者在眼中具有脂质沉积。本发明提供了用本申请所述的方法治疗的PCV患者所经历的PCV临床表现的发生率和/或严重性的降低，这是与治疗前所述临床表现的发生率和/或严重性相比。例如，接受用本申请提供的一种非手术性治疗方法进行的PCV治疗的患者经历了血管异常的发生率和/或严重性的降低，这是与用非手术性SCS药物递送方法进行治疗前显示出的血管异常的发生率和/或严重性相比。在另一个实施方案中，PCV患者的视网膜下渗出和/或出血的严重性得到降低，这是与用本申请所述的一种非手术性SCS药物递送方法进行治疗前的视网膜下渗出和/或出血的严重性相比。PCV治疗药物，如血管生成抑制剂、VEGF调节剂、PDGF调节剂、抗炎药、血管渗透性抑制剂更详细地描述在下文中。
在一个实施方案中，用本申请所述的一种非手术性方法治疗PCV的患者也进行着第二种眼部疾病的治疗。在进一步的实施方案中，所述另外的眼部疾病为玻璃疣、镰状细胞性视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、典型新生血管(1型或2型)年龄相关性黄斑变性、视神经的黑色素细胞瘤、局限性脉络膜血管瘤、视盘倾斜综合征、病理性近视、脉络膜骨瘤、视网膜微血管病。所述第二种眼部疾病的治疗可用本申请所述的非手术性SCS药物递送方法进行，或本领域已知的其他方法例如玻璃体内或局部药物给药进行。
在另一个实施方案中，本申请所述的治疗脉络膜疾病的方法，即，非手术性药物递送至患者的一只眼睛或双眼的SCS为治疗患者的中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)(也称为中心性浆液性视网膜病变(CSR))的方法。CSR是渗出性脉络膜视网膜病变，且特征在于伴随或不伴随视网膜色素上皮细胞(RPE)的相关脱离的渗出性感觉神经性视网膜脱离。在一些实例中，CSR导致视物变形症和视物显小症。在一些实例中，CSR特征在于视网膜下的流体的渗漏。此外，患有CSR的患者通常经历视敏度降低。在一个实施方案中，提供了治疗患者的CSR的方法，包括将包含有效量的CSR治疗药物的药物制剂非手术性给药至患者的一只眼睛或双眼的SCS。在一个实施方案中，所述药物用本申请所述的一个显微针给药。在进一步的实施方案中，所述CSR治疗药物为抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如，PDGF拮抗剂)、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在进一步的实施方案中，用本申请所述的方法之一治疗CSR的患者与进行所述治疗前患者的视敏度相比经历了视敏度的增加。在另一个实施方案中，所述患者在进行了CSR治疗后，与经非手术性SCS药物递送进行治疗前所述患者经历的视网膜下的流体的渗漏相比，经历了视网膜下的流体的渗漏的降低。
在另一个实施方案中，提供了治疗患者的多灶性脉络膜炎(MFC)的方法。在一个实施方案中，所述MFC治疗方法包括将包含有效量的MFC治疗药物的药物制剂非手术性给药至需要MFC治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS。在一个实施方案中，所述药物制剂用本申请所述的一个显微针给药。在进一步的实施方案中，有效量的MFC治疗药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如，PDGF拮抗剂)、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在一个实施方案中，所述MFC患者为中度近视，以及在一个实施方案中，双侧患病。在一些实施方案中，所述MFC患者具有后葡萄膜炎的症状，包括视敏度降低、飞蚊症、闪光感，以及具有前段症状诸如畏光。在一个实施方案中，所述MFC患者具有玻璃体细胞和/或前房细胞。在MFC患者中的眼底镜发现物包括在视网膜色素上皮细胞(RPE)和脉络膜毛细管层水平的黄色至灰色的损伤。所述损伤的尺寸范围为约50μm至约1,000μm，并具有视乳头周围区的分布。在一个实施方案中，本申请提供的方法降低了接受治疗的患者中的损伤尺寸和/或数目。在一些实例中，活动性损伤与视网膜下流体和蓬松的边界相关。活动性疾病也可能与视神经乳头充血和水肿、囊样黄斑水肿和黄斑和视乳头周围脉络膜新血管形成相关。
在一个实施方案中，治疗患者的MFC的方法包括将包含有效量的MFC治疗药物的药物制剂非手术性给药至需要治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，所述方法包括用本申请所述的一个显微针给药所述药物制剂至患者的一只眼睛或双眼的SCS。例如，在一个实施方案中，经具有尖和开口的中空的显微针将药物制剂递送至患者的眼睛的SCS，通过所述开口并进入到SCS中。在进一步的实施方案中，有效量的MFC治疗药物是有效量的抗炎药、血管生成抑制剂、VEGF调节剂或血管渗透性抑制剂。在进一步的实施方案中，治疗MFC的患者经历一个或多个损伤的数目降低(如，在RPE中的一个或多个损伤的数目降低)、一个或多个损伤的尺寸减小(如，在RPE中存在的一个或多个损伤的尺寸减小)、视网膜下流体的量降低、视敏度的增加或脉络膜新血管形成的衰减，这是与进行本发明的MFC治疗方法之前患者的眼睛中的一个或多个损伤的数目、一个或多个损伤的尺寸、视网膜下流体的量、视敏度和脉络膜新血管形成相比。在另一个实施方案中，治疗MFC的患者与经本发明的非手术性SCS药物递送进行治疗前所述患者经历的神经乳头充血和水肿相比，经历了视神经乳头充血和水肿的衰减。
在一个实施方案中，需要治疗脉络膜新血管形成的患者用本申请提供的一种非手术性SCS药物递送方法进行治疗。例如，在一个实施方案中，给药需要治疗的患者包含有效量的治疗脉络膜新血管形成的药物的药物制剂，给药至一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，药物制剂的给药用本申请所述的显微针装置进行。在一个实施方案中，有效量的治疗脉络膜新血管形成的药物是抗炎药、血管生成抑制剂、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如，PDGF拮抗剂)、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。
在一个实施方案中，需要治疗脉络膜营养不良的患者用本申请提供的一种非手术性SCS药物递送方法进行治疗。例如，在一个实施方案中，给药需要治疗的患者包含有效量的治疗脉络膜营养不良的药物的药物制剂，给药至一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，有效量的脉络膜营养不良治疗药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在进一步的实施方案中，药物制剂的给药用本申请所述的显微针装置进行。在一个实施方案中，本申请提供地脉络膜营养不良治疗方法较经局部、口服、肠胃外、玻璃体内或前房内途径给药至患者的相同药物而言，以更大的程度改善了脉络膜营养不良的症状或临床表现。
在另一个实施方案中，本申请所述的治疗脉络膜疾病的方法，即，本申请所述的非手术性SCS药物递送方法，为治疗患者的点状内层脉络膜病变(PIC)的方法。在一个实施方案中，治疗患者的PIC的方法包括将包含有效量的PIC治疗药物的药物制剂非手术性给药至患者的一只或两只眼睛的SCS。在进一步的实施方案中，所述方法包括用本申请所述的一个显微针递送药物。在一个实施方案中，有效量的PIC治疗药物是抗炎药、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)或血管渗透性抑制剂。
在一个实施方案中，进行本申请提供的SCS治疗方法之一的PIC患者与SCS药物给药前所经历的症状/临床表现相比，经历了PIC症状/临床表现的改善，或PIC症状/临床表现的数目降低。在进一步的实施方案中，所述症状/临床表现是炎症、视力模糊、闪光感、中心和/或周围暗点或视物变形症。在另一个实施方案中，所述症状/临床表现是视敏度降低、在内层脉络膜和视网膜色素上皮水平的两侧白-黄色脉络膜视网膜的一个或多个损伤(如，直径约100μm至约200μm)。所述一个或多个损伤通常与玻璃体炎不相关，并且通常不延伸至视网膜赤道部。PIC损伤发展为萎缩性瘢痕并留下色素脱失的晕轮(halo)。在一个实施方案中，用本申请所述的非手术性SCS药物递送方法之一治疗的PIC患者经历了炎症的降低、一个或多个损伤的数目降低或一个或多个损伤的尺寸减小，这是与治疗前所述患者显示出的炎症、一个或多个损伤的数目或一个或多个损伤的尺寸相比。在另一个实施方案中，用本申请所述的非手术性SCS药物递送方法之一治疗的PIC患者经历了炎症的降低、一个或多个损伤的数目降低或一个或多个损伤的尺寸减小，这是与用与给药至SCS的相同的药物剂量进行玻璃体内、口服、局部、肠胃外或前房内药物疗法后的炎症、一个或多个损伤的数目或一个或多个损伤的尺寸相比。
在一个实施方案中，本申请所述的治疗脉络膜疾病的方法为治疗患者的脉络膜营养不良的方法。在一个实施方案中，所述治疗患者的脉络膜营养不良的方法包括将包含有效量的治疗脉络膜营养不良的药物的药物制剂非手术性给药至需要治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，所述方法包括经具有尖和开口的中空的显微针递送所述药物制剂至患者的一只眼睛或双眼的SCS。在进一步的实施方案中，有效量的治疗脉络膜营养不良的药物包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如，PDGF拮抗剂)、血管生成抑制剂、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂。在一个实施方案中，所述显微针被插入到巩膜中以及药物制剂通过所述插入的显微针的开口被输注到SCS。在一个实施方案中，脉络膜营养不良是中央晕轮状脉络膜营养不良(CACD)、中央环状脉络膜变性、匐行性脉络膜变性或完全性中心性脉络膜萎缩。在进一步的实施方案中，治疗所述患者的CACD，以及所述CACD是CACD1、CACD2或CACD3。在一个实施方案中，所述CACD伴有玻璃疣。在另一个实施方案中，所述CACD不伴有玻璃疣。
在一个实施方案中，本申请提供的脉络膜营养不良治疗方法降低了治疗前所述患者经历的一种或多种脉络膜营养不良症状的数目。在另一个实施方案中，本申请提供的脉络膜营养不良治疗方法降低了治疗前所述患者经历的一种或多种脉络膜营养不良症状的严重性。
在本申请所述的脉络膜疾病治疗方法的一个实施方案中，通过以下方式实现将包含有效量的治疗脉络膜疾病的药物例如有效量的抗炎药(如，甾体化合物或NSAID)、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂(如，VEGF拮抗剂)、免疫抑制剂、血管生成抑制剂(如，血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂)或血管渗透性抑制剂的药物制剂非手术性递送至需要治疗的患者的一只眼睛或双眼的SCS：将显微针插入到患者眼睛中，以及通过所述显微针输注药物到SCS中，或经在实心的或中空的显微针上的涂层输注到SCS中。在一个实施方案中，所述实心的或中空的显微针被插入到巩膜中。在一个实施方案中，具有尖和开口的中空的显微针被插入到巩膜中，以及所述药物制剂通过插入的显微针注射或输注且注射或输注到眼睛的脉络膜周隙中。在另一个实施方案中，将在显微针涂覆了有效量的治疗脉络膜疾病的药物的实心显微针插入到巩膜中，以及药物弥散到患者眼睛的SCS中。
用于治疗眼后部障碍或脉络膜疾病、递送至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙的药物制剂可以呈液体药物、在合适的溶剂中包含药物的液体溶液或液体悬浮液形式。液体悬浮液可包括分散在合适的用于输注的液体媒介物中的微粒或纳米颗粒。在各种实施方案中，所述药物包含在液体媒介物中、包含在微粒或纳米颗粒中，或同时包含在媒介物和颗粒中。所述药物制剂充分流动的以流动到脉络膜周隙中和在脉络膜周隙内流动，以及流动到周围的眼后部组织。在一个实施方案中，所述流体药物制剂在37℃的粘度为约1cP。
可以配制宽范围的药物以用本发明的显微针装置和方法递送至脉络膜周隙和眼后部组织。本申请所使用的术语“药物”是指任何预防、治疗或诊断剂，即，有用于医疗应用中的成分。所述药物可以选自小分子、蛋白质、肽及其片段，其可以是天然存在的、合成的或重组产生的。例如，在一个实施方案中，用本申请所述的非手术性方法递送至脉络膜周隙的药物是抗体或其片段(如，Fab、Fv或Fc片段)。在某些实施方案中，所述药物为亚免疫球蛋白抗原结合分子，诸如Fv免疫球蛋白片段、小分子抗体(minibody)、双特异性抗体等，如美国专利号6,773,916中所述，出于所有目的将其全文引入本申请作为参考。在一个实施方案中，所述药物为人源化抗体或其片段。
在一个实施方案中，所述药物选自合适的寡核苷酸(如，反义寡核苷酸试剂)、多核苷酸(如治疗性DNA)、核酶、双链RNA、siRNA、RNAi、基因疗法载体和/或疫苗。在进一步的实施方案中，所述药物为适体(如，与特定的靶标分子结合的寡核苷酸或肽分子)。在另一个实施方案中，通过本申请提供的方法递送的药物制剂包含小分子药物、内源性蛋白质或其片段，或内源性肽或其片段。
用于递送至眼部组织的药物类型的代表性实例包括抗炎药，包括，但不限于甾体、免疫抑制剂、抗代谢物、T-细胞抑制剂、烷化剂、生物制品、TNF拮抗剂(如TNF-α拮抗剂)、VEGF拮抗剂，和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)。可递送至脉络膜周隙以治疗眼后部障碍的具体药物和药物类别的非限制性实例包括缩瞳药(如，毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱)、拟交感神经药(如、肾上腺素、地匹福林)、碳酸酐酶抑制剂(如、乙酰唑胺、多佐胺)、VEGF拮抗剂、PDGF拮抗剂、NSAIDs、甾体、前列腺素、抗微生物化合物包括抗细菌剂和抗真菌剂(如氯霉素、金霉素、环丙沙星、新霉素B、夫西地酸、庆大霉素、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、多粘菌素、普罗帕脒、四环素、妥布霉素、喹啉类)、醛糖还原酶抑制剂、抗炎和/或抗过敏的化合物(如甾体化合物诸如曲安西龙、倍他米松、氯倍他松、地塞米松、氟米龙、氢化可的松、泼尼松龙和非甾体化合物诸如安他唑啉、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、洛度沙胺、噻洛芬酸、色甘酸钠)、人工泪液/干眼症治疗药物、局部麻醉剂(如、丁卡因、利多卡因、奥布卡因、丙美卡因)、环孢菌素、双氯芬酸、尿抑胃素和生长因子诸如表皮生长因子、散瞳剂和睫状肌麻痹剂、丝裂霉素C和胶原酶抑制剂以及年龄相关性黄斑变性的治疗剂诸如呱家他尼钠、兰尼单抗和贝伐单抗。
如通篇所提供的那样，在一些实施方案中，提供了将包含有效量的血管生成抑制剂、抗炎药(如，甾体或NSAID)、VEGF调节剂(如，VEGF拮抗剂)、PDGF调节剂(如，PDGF拮抗剂)、免疫抑制剂或血管渗透性抑制剂的药物制剂递送至有需要的患者的眼睛的SCS的方法。
在一个实施方案中，所述血管生成抑制剂为整联蛋白拮抗剂、选择拮抗剂、粘附分子拮抗剂(如细胞间粘附分子(ICAM)-1、ICAM-2、ICAM-3、血小板内皮粘附分子(PCAM)、血管细胞粘附分子(VCAM)的拮抗剂)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1))、基本的成纤维细胞生长因子拮抗剂、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂或血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂(如PDGF拮抗剂)。在一个实施方案中、经本申请所述的方法递送的整联蛋白拮抗剂为小分子整联蛋白拮抗剂，例如Paolillo等人(Mini Rev Med Chem,2009,第12卷，第1439-1446页，全文引入作为参考)描述的拮抗剂，或诱导白细胞粘附的细胞因子或生长因子拮抗剂(如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和血管内皮生长因子(VEGF))，如美国专利号6,524,581所述，将其全文引入本申请作为参考。在另一个实施方案中，所述药物可以是诊断剂，诸如本领域已知的造影剂。
在一个实施方案中，给药至SCS的血管生成抑制剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的血管生成抑制剂时所述血管生成抑制剂的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法将相同剂量的血管生成抑制剂给药至SCS时，所述血管生成抑制剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量时所述血管生成抑制剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时，所述血管生成抑制剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的血管生成抑制时所述血管生成抑制剂的眼内AUC0-t。
在一个实施方案中，经本申请所述的方法和装置递送的血管生成抑制剂是干扰素γ1β、含有吡非尼酮的干扰素γ1β
Figure BDA0002241514550000421
ACUHTR028、αVβ5、氨苯甲酸钾、淀粉样物质P、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、Aplidin、含有丹参和五味子的膜荚黄芪提取物、动脉粥样硬化斑块阻滞剂、Azol、AZX100、BB3、结缔组织生长因子抗体、CT140、达那唑、Esbriet、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、维可灵、卵泡抑素、FT011、半乳凝素-3抑制剂、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、HeberonαR、干扰素α-2β、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受体拮抗剂、MGN4220、MIA2、微小RNA 29a寡核苷酸、MMI0100、那可丁、PBI4050、PBI4419、PDGFR抑制剂、PF-06473871、PGN0052、吡非尼酮片、Pirfenex、吡非尼酮、普利肽新、PRM151、Px102、PYN17、含有PYN17的PYN22、Relivergen、rhPTX2融合蛋白、RXI109、胰泌素、STX100、TGF-β抑制剂、转化生长因子、β-受体2寡核苷酸、VA999260或XV615。
经本申请所述的方法递送的具体的内源性血管生成抑制剂包括内皮抑素，即衍生自XVIII型胶原的20kDa C-末端片段；血管抑素(纤溶酶的38kDa片段)，或血小板反应蛋白(TSP)家族蛋白的成员。在进一步的实施方案中，所述血管生成抑制剂为TSP-1、TSP-2、TSP-3、TSP-4和TSP-5。顺应于经本申请所述的脉络膜疾病治疗方法递送的其他内源性血管生成抑制剂包括可溶性VEGF受体如可溶性VEGFR-1和神经纤毛蛋白1(NPR1)、血管生成素-1、血管生成素-2、血管形成抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)(如TIMP1、TIMP2、TIMP3、TIMP4)、软骨衍生的血管生成抑制剂(如肽肌钙蛋白I和软骨调节素I)、具有血小板反应蛋白基序1的解聚素及金属蛋白酶、干扰素(IFN)(如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、趋化因子如具有CXC基序的趋化因子(如CXCL10，也称为干扰素γ诱导的蛋白10或小诱导细胞因子B10)、白介素细胞因子(如IL-4、IL-12、IL-18)、凝血酶原、抗凝血酶III片段、催乳素、由TNFSF15基因编码的蛋白质、骨桥蛋白、乳腺丝抑蛋白、血管能抑素和增殖蛋白相关蛋白。
在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送以治疗脉络膜疾病的血管生成抑制剂是抗体。在进一步的实施方案中，所述抗体为人源化单克隆抗体。在更进一步的实施方案中，所述人源化单克隆抗体为贝伐单抗。
在一个实施方案中，本申请所述的非手术性治疗方法和装置可以用在基于基因的疗法应用中。例如，在一个实施方案中，所述方法包括给予流体药物制剂至脉络膜周隙中以递送所选择的DNA、RNA或寡核苷酸至靶向的眼部组织。
在一个实施方案中，所述药物用于治疗脉络膜疾病。在进一步的实施方案中，所述脉络膜疾病治疗药物为给药以抑制基因表达的核酸。例如，在一个实施方案中，所述核酸为微小核糖核酸(微小RNA)、小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)或靶向参与血管生成的基因的双链RNA(dsRNA)。在一个实施方案中，本申请提供的治疗脉络膜疾病的方法包括给予RNA分子至有需要的患者的SCS。在进一步的实施方案中，所述RNA分子经本申请所述的一个显微针递送至SCS。在一个实施方案中，所述患者针对PCV进行治疗，并且所述RNA分子靶向HTRA1、CFH、弹力蛋白或ARMS2，从而一旦给药RNA，所靶向的基因的表达下调。在进一步的实施方案中，所靶向的基因是CFH，以及所述RNA分子靶向选自rs3753394、rs800292、rs3753394、rs6680396、rs1410996、rs2284664、rs1329428和rs1065489的多态物(polymorphism)。在另一个实施方案中，所述患者针对脉络膜营养不良进行治疗，并且所述RNA分子靶向PRPH2基因。在进一步的实施方案中，所述RNA分子靶向PRPH2基因中的突变。
在一个实施方案中，使用本申请的非手术性方法(如，显微针装置和方法)递送至脉络膜周隙的药物是西罗莫司
Figure BDA0002241514550000431
在一个实施方案中，本申请披露的非手术性药物递送方法与雷帕霉素结合使用以治疗、预防和/或改善宽范围的疾病或障碍，所述疾病或障碍包括但不限于：腹部肿瘤、获得性免疫缺陷综合症、急性冠脉综合症、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性非成淋巴细胞性白血病、腺癌、腺瘤、腺肌上皮瘤、子宫附件疾病、多形性成胶质细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性浆细胞瘤、贫血、心绞痛、血管免疫母细胞性淋巴结病伴异常蛋白血症、血管平滑肌脂肪瘤、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、星形细胞瘤、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、B细胞淋巴瘤、凝血障碍、血液蛋白障碍、骨癌、骨髓疾病、脑疾病、脑肿瘤、乳腺肿瘤、支气管肿瘤、类癌综合征、类癌肿瘤、癌、鳞状细胞癌、中枢神经系统疾病、中枢神经系统肿瘤、脉络膜疾病、脉络丛肿瘤、脉络膜新血管形成、脉络膜炎、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞性肾细胞癌、结肠疾病、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、冠状动脉疾病、冠心病、冠状动脉闭塞、冠状动脉再狭窄、冠状动脉狭窄、冠状动脉血栓形成、皮肤T细胞淋巴瘤、糖尿病、消化系统肿瘤、干眼综合症、耳病、水肿、内分泌腺肿瘤、内分泌系统疾病、子宫内膜肿瘤、子宫内膜间质瘤、尤因肉瘤、皮疹、眼部肿瘤、纤维化、滤泡性淋巴瘤、胃肠疾病、胃肠肿瘤、生殖器肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经胶质肉瘤、移植物抗宿主病、血液病、血液肿瘤、出血性疾病、止血障碍、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、同种消耗病、免疫母细胞性淋巴结病、免疫缺陷综合征、免疫增殖性疾病、梗塞、炎症、肠疾病、肠肿瘤、缺血、肾癌、肾疾病、肾肿瘤、白血病、B细胞白血病、淋巴癌、肝癌、肝脏疾病、肺病、淋巴性疾病、成淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴瘤、黄斑变性、黄斑水肿、黑素瘤、口腔肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性疾病、神经外胚层瘤、神经内分泌瘤、神经上皮瘤、神经纤维瘤、肾癌、呼吸道疾病、视网膜变性、视网膜疾病、视网膜肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胸肿瘤、葡萄膜炎、血管疾病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，以及湿性黄斑变性。此外，使用本申请披露的显微针装置和方法递送雷帕霉素可以与本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，使用本申请所述的非手术性方法递送至脉络膜周隙的血管生成抑制剂为血小板衍生的生长因子(PDGF)家族的成员的拮抗剂，例如，抑制、降低或调整PDGF受体(PDGFR)的信号转导和/或活性的药物。例如，在一个实施方案中，递送至脉络膜周隙以用于治疗脉络膜疾病的PDGF拮抗剂是抗PDGF适体、抗PDGF抗体或其片段、抗PDGFR抗体或其片段或小分子拮抗剂。在一个实施方案中，所述PDGF拮抗剂为PDGFR-α或PDGFR-β的拮抗剂。在一个实施方案中，所述PDGF拮抗剂是抗PDGF-β适体E10030、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、尼达尼布、盐酸帕唑帕尼、普纳替尼、MK-2461、多韦替尼、帕唑帕尼、crenolanib、PP-121、替拉替尼、伊马替尼、KRN 633、CP 673451、TSU-68、Ki8751、amuvatinib、tivozanib、马赛替尼、二磷酸莫替沙尼、多韦替尼二乳酸盐、利尼伐尼(ABT-869)。
在一个实施方案中，给药至SCS的PDGF拮抗剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述PDGF拮抗剂时所述PDGF拮抗剂的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时PDGF拮抗剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述PDGF拮抗剂时所述PDGF拮抗剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时PDGF拮抗剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述PDGF拮抗剂时所述PDGF拮抗剂的眼内AUC0-t。
在某些实施方案中，使用本申请披露的显微针装置和方法递送至脉络膜周隙的药物是血管内皮生长因子(VEGF)调节剂。例如，在一个实施方案中，所述VEGF调节剂是VEGF拮抗剂。在一个实施方案中，所述VEGF调节剂为VEGF-受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
在一个实施方案中，经本申请所述的非手术性方法递送的VEGF拮抗剂为VEGF受体(VEGFR)的拮抗剂，即抑制、降低或调整VEGFR的信号转导和/或活性的药物。所述VEGFR可以是膜结合的或可溶性VEGFR。在进一步的实施方案中，所述VEGFR是VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3。在一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂靶向VEGF-C蛋白。在另一个实施方案中，所述VEGF调节剂是酪氨酸激酶或酪氨酸激酶受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，所述VEGF调节剂是VEGF-A蛋白的调节剂。在另一个实施方案中，所述VEGF拮抗剂为单克隆抗体。在另一个实施方案中，所述单克隆抗体为人源化单克隆抗体。
在一个实施方案中，给药至SCS的VEGF拮抗剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药同剂量的所述VEGF拮抗剂时所述VEGF拮抗剂的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时VEGF拮抗剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药同剂量的所述VEGF拮抗剂时所述VEGF拮抗剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时VEGF拮抗剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药同剂量的所述VEGF拮抗剂时所述VEGF拮抗剂的眼内AUC0-t。
在一个实施方案中，使用本申请所述的非手术性方法、针头和/或装置递送一种以下的VEGF调节剂至眼睛的脉络膜周隙以治疗本申请所述的一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病：AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、贝伐单抗
Figure BDA0002241514550000461
ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、普纳替尼(AP24534)、BDM-E、VGX100抗体(VGX100 CIRCADIAN)、VGX200(c-fos诱导的生长因子单克隆抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、苹果酸舒尼替尼
Figure BDA0002241514550000462
INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、与抗VEGF拮抗剂(如抗VEGF抗体)结合的异体间充质前体细胞、MGCD265、MG516、VEGF-受体激酶抑制剂、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼(AL3810、E3810)、AMG706(二磷酸莫替沙尼)、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布(RecentinTM)、AV-951、tivozanib(KRN-951)、瑞格非尼
Figure BDA0002241514550000463
伏拉塞替(BI6727)、CEP11981、KH903、兰伐替尼(E7080)、兰伐替尼甲磺酸盐、特拉罗考(EM1421)、兰尼单抗
Figure BDA0002241514550000464
盐酸帕唑帕尼(VotrientTM)、PF00337210、PRS050、SP01(姜黄)、乳清酸羧基氨基三唑、羟氯喹、利尼伐尼(ABT869、RG3635)、氟轻松
Figure BDA0002241514550000465
ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、普纳替尼(AP24534)、AVA101、尼达尼布(VargatefTM)、BMS690514、KH902、golvatinib(E7050)、依维莫司
Figure BDA0002241514550000466
多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(
Figure BDA0002241514550000467
AG013736)、普利肽新
Figure BDA0002241514550000468
PTC299、阿柏西普
Figure BDA0002241514550000469
哌加他尼钠(MacugenTM、LI900015)、维替泊芬
Figure BDA00022415145500004610
布西拉明(Rimatil、Lamin、Brimani、Lamit、Boomiq)、R3抗体、AT001/r84抗体、肌钙蛋白(BLS0597)、EG3306、瓦他拉尼(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRAlterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax-VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、Smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、恩扎滔林盐酸盐(LY317615)、BC194、喹啉类、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、与抗VEGF或VEGF-R抗体偶联的SIR-Spheres、阿帕替尼(YN968D1)和AL3818。此外，使用本申请披露的显微针装置和非手术性方法递送VEGF拮抗剂可以与本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合，无论是单一的还是多重制剂。
在一个实施方案中，使用本申请披露的显微针装置和方法递送VEGF拮抗剂至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙以治疗、预防和/或改善一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病。例如，在一个实施方案中，所述眼后部障碍是视网膜疾病。在另一个实施方案中，所述眼后部障碍是脉络膜疾病。在另一个实施方案中，所述眼后部障碍为视神经疾病。在一个实施方案中，所述眼后部障碍选自黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、新生血管性年龄相关性黄斑变性、窝下新生血管性年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿、黄斑水肿伴视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病性黄斑水肿、继发于视网膜分支静脉阻塞的黄斑水肿、继发于视网膜中央静脉阻塞的黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、新血管形成、脉络膜新血管形成、窝下脉络膜新血管形成、由于糖尿病性黄斑水肿引起的视力缺损、糖尿病性视网膜病、干眼综合征(干眼症的炎症及角膜组织损伤)、视网膜脱离、视网膜病症、色素性视网膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、近视、病理性近视、神经变性疾病、眼部新血管形成、眼癌、葡萄膜炎、青光眼、巩膜炎、眼结节病、视神经炎、角膜溃疡、眼部自身免疫性疾病，或视网膜炎。
在一个实施方案中，本申请提供治疗脉络膜疾病(如，脉络膜新血管形成、息肉状脉络膜血管病变、中心性浆液性脉络膜病变、多灶性脉络膜病变)的方法包括给予有需要的患者包含有效量的抗炎药的药物制剂，给药至所述患者的眼睛的脉络膜周隙。
在一个实施方案中，经本申请所述的非手术性眼后部障碍或脉络膜疾病治疗方法递送至人类患者眼睛的脉络膜周隙的药物降低、抑制、预防和/或改善了炎症，即为抗炎药。在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送至有需要的患者的眼睛的SCS的药物制剂包含有效量的免疫抑制剂。例如，在一个实施方案中，所述免疫抑制剂为糖皮质激素、细胞因子抑制剂、细胞抑制药、烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、细胞毒性抗生素、干扰素、阿片类、T细胞受体导向的抗体或IL-2受体导向的抗体。在一个实施方案中，所述免疫抑制剂为抗代谢物以及所述抗代谢物为嘌呤类似物、嘧啶类似物、叶酸类似物或蛋白质合成抑制剂。在另一个实施方案中，所述免疫抑制剂为白介素-2抑制剂(如，巴利昔单抗或达珠单抗)。顺应于本申请所述的方法和制剂的其他免疫抑制剂包括，但不限于环磷酰胺、亚硝基脲、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、更生霉素、蒽环类抗生素、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素、莫罗单抗-CD3、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司或麦考酚酯。在一个实施方案中，所述药物制剂包含有效量的麦考酚酯。
在一个实施方案中，给药至SCS的免疫抑制剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述免疫抑制剂时所述免疫抑制剂的t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的免疫抑制剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述免疫抑制剂时所述免疫抑制剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的免疫抑制剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述免疫抑制剂时所述免疫抑制剂的眼内AUC0-t。
在一个实施方案中，经本申请所述的方法递送至有需要的患者的眼睛的SCS的药物制剂包含有效量的血管渗透性抑制剂。在一个实施方案中，所述血管渗透性抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。在进一步的实施方案中，所述血管渗透性抑制剂为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂以及所述ACE抑制剂是卡托普利。
在一个实施方案中，给药至SCS的血管渗透性抑制剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述血管渗透性抑制剂时所述血管渗透性抑制剂的t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的血管渗透性抑制剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述血管渗透性抑制剂时所述血管渗透性抑制剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的血管渗透性抑制剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述血管渗透性抑制剂时所述血管渗透性抑制剂的眼内AUC0-t。
在一个实施方案中，所述药物为甾体抗炎药或非甾体抗炎药(NSAID)。在另一个实施方案中，所述抗炎药是抗体或其片段、一种或多种抗炎肽或一种或多种抗炎适体。如说明书通篇提供的那样，递送抗炎药至脉络膜周隙较经服、玻璃体内、前房内、局部和/或肠胃外给药途径递送相同的药物而言带来了益处。例如，在一个实施方案中，递送至脉络膜周隙的药物的治疗效果大于以相同剂量经口服、玻璃体内、局部或肠胃外途径递送药物时所述相同的药物的治疗效果。在一个实施方案中，给药至SCS的抗炎药的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述抗炎药时所述抗炎药的t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的抗炎药的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述抗炎药的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS的抗炎药的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的所述抗炎药时所述抗炎药的眼内AUC0-t。
可经本申请提供的方法给药的甾体化合物包括氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-醋丙酸酯、氢化可的松-17-丁丙酸酯、可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、二丙酸倍他米松、地塞米松、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、卤米松、二丙酸阿氯米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙、醋酸氟甲叉龙和泼尼卡酯。
可经本申请提供的方法给药的NSAIDs的具体类别包括水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。在一个实施方案中、使用本申请提供的方法递送一种或多种以下的NSAIDs至有需要的患者的眼睛的SCS：乙酰水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸或萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、艾托考昔或非罗考昔。
可用在本申请提供的方法中以治疗眼后部障碍或脉络膜疾病、脉络膜新血管形成或视网膜下渗出的抗炎药的其他实例包括，但不限于：麦考酚酯、remicase、奈帕芬胺、一种或多种19AV激动剂、19GJ激动剂、2MD类似物、4SC101、4SC102、57-57、5-HT2受体拮抗剂、64G12、A804598、A967079、AAD2004、AB1010、AB224050、阿巴西普、伊瑞西珠(AbegrinTM)、
Figure BDA0002241514550000501
AbGn134、AbGn168、Abki、ABN912、ABR215062、ABR224050、环孢菌素
Figure BDA0002241514550000502
二十二醇(山嵛醇、
Figure BDA0002241514550000503
)、ABS15、ABS4、ABS6、ABT122、ABT325、ABT494、ABT874、ABT963、ABXIL8、ABXRB2、AC430、Accenetra、氯化溶菌酶制剂
Figure BDA0002241514550000504
ACE772、醋氯芬酸(Acebloc、Acebid、Acenac)、对乙酰氨基酚、氯唑沙宗、舍雷肽酶、盐酸替扎尼定、倍他环糊精、Aceclogesic Plus、Aceclon、Acecloren、Aceclorism、acecrona、Aceffein、阿西美辛、阿司匹林(Acenterine)、Acetal-SP(醋氯芬酸-组合)、布洛芬、Acetyl-G、乙酰水杨酸酯、dl赖氨酸、乙酰水杨酸、Acicot、Acifine、Acik、Aclocen、Acloflam-P、Aclomore、Aclon、A-CQ、ACS15、阿克他利、Actemra、Acthelea liofilizado、Actifast、Actimab-B、Actiquim、Actirin、Actis PLUS、活化的白细胞粘附分子抗体、Acular X、AD452、阿达木单抗、ADAMTS5抑制剂、ADC1001、Adco-双氯芬酸、Adco-吲哚美辛、Adco-美洛昔康、Adco-萘普生、Adco-吡罗昔康、Adcort、Adco-舒林酸、腺苷三磷酸二钠、腺苷2a受体激动剂、Adimod、Adinos、Adioct、Adiodol、Adipoplus、脂肪衍生的干细胞和/或再生细胞、Adizen、Adpep、Advacan、Advagraf、Advel、Adwiflam、AEB071、Aental、Afenac、Affen Plus、Afiancen、Afinitor、Aflamin、Aflazacort、Aflogen、Afloxan、AFM15、AFM16、AFM17、AFM23、Afpred-Dexa、AFX200、AG011、Agafen、阿加尼生、AGI1096、Agidex、AGS010、Agudol、A-Hydrocort、AIK1、AIN457、Airtal、AIT110、AJM300、ajulemic acid、AK106、AL-24-2A1、AL4-1A1、Ala Cort、Alanz、白蛋白免疫球蛋白、二丙酸阿氯米松、ALD518、阿地白介素、Aldoderma、阿法西普、阿仑单抗、AlequelTM、Alergolon、Alergosone、Aletraxon、Alfenac、Algason、Algin vek coat、Algioflex、Algirex、Algivin Plus、阿利福生钠、Alin、Alinia、Aliviodol、Aliviosin、碱性磷酸酶、ALKS6931、尿囊素、Allbupen、Allmol、Allochrysine、同种异体内皮细胞、同种异体间充质前体细胞、同种异体间充质干细胞、阿明洛芬、α1抗胰蛋白酶、α7烟碱激动剂、α-淀粉酶、α-糜蛋白酶、甲胎蛋白、α-亚麻酸、α-1-抗胰蛋白酶、α2β1整联蛋白抑制剂、Alphacort、Alphafen、α-己定、α-胰蛋白酶、Alphintern、Alpinamed mobilityω3、Alpoxen、AL-Rev1、Alterase、ALX0061、ALX0761、ALXN1007、ALXN1102、AM3840、AM3876、AMAB、AMAP102、Amason、Ambene、AmbezimG、安西奈德、AME133v、Amecin、Ameloteks、A-Methapred、Amevive、AMG108、AMG139、AMG162、AMG181、AMG191、AMG220、AMG623、AMG674、AMG714、AMG719、AMG729、AMG827、阿米酚、磷酸阿米吡呖、双氯芬酸
Figure BDA0002241514550000511
Amimethacin、盐酸氨普立糖、Amiprofen、Ammophos、Amoflam、AMP110、Ampikyy、Ampion、安吡昔康、呱氨托美丁、AMX256、AN6415、ANA004、ANA506、Anabu、Anacen、Anaflam、Anaflex ACI、Anaida、阿那白滞素、Analgen Artritis、Anapan、Anaprox、Anavan、Anax、Anco、穿心莲、Aneol、Anergix、Anervax.RATM(治疗性肽疫苗)、Anflene、ANG797、Anilixin、Anmerushin、膜联蛋白1肽、膜联蛋白A5、Anodyne、Ansaid、Anspirin、Antarene、抗BST2抗体、抗C5a MAb、抗ILT7抗体、抗VLA1抗体、抗α11抗体、抗CD4 802-2、抗CD86单克隆抗体、抗趋化因子、抗DC-SIGN、抗HMGB-1MAb、抗IL-18Mab、抗IL-1R MAb、抗IL-1R MAb、抗IL23 BRISTOL、抗白介素-1β抗体、抗LIGHT抗体、抗MIF抗体、抗MIF抗体、抗miR181a、抗氧化剂炎症调节剂、安提普拉敏、AntiRAGE MAb、抗凝血酶III、抗TIRC-7MAb、Anusol-HC、Anyfen、AP105、AP1089、AP1189、AP401、AP501、阿扎丙宗、APD334、Apentac、APG103、Apidone、甲磺酸阿吡莫德、Apitac、Apitoxin、Apizel、APN抑制剂、apo-硫唑嘌呤、Apo-地塞米松、ApoE模拟物、ApoFasL、apo-吲哚美辛、apo-甲芬那酸、apo-甲氨蝶呤、apo-萘丁美酮、Apo-Napro-NA、apo-萘普生、apo-Nidin、apo-保泰松、apo-吡罗昔康、apo-Sulin、Apo-替诺昔康、apo-噻洛芬酸、Apranax、阿普斯特、阿利考昔、Aprofen、Aprose、Aproxen、APX001抗体、APX007抗体、APY0201、AqvoDex、AQX108、AQX1125、AQX131135、AQX140、AQX150、AQX200、AQX356、AQXMN100、AQXMN106、ARA290、Arava、Arcalyst、Arcoxia、Arechin、Arflur、ARG098、ARG301、精氨酸七叶皂苷(arginine aescin)、精氨酸脱亚胺酶(聚乙二醇化)、ARGX109抗体、ARGX110、Arheuma、Aristocort、己曲安奈德、Ark-AP、ARN4026、Arofen、Aroff EZ、Arolef、Arotal、Arpibru、Arpimune、Arpu Shuangxin、ARQ101、Arrestin SP、Arrox、ARRY162、ARRY371797、ARRY614、ARRY872、ART621、Artamin、Arthfree、Artho Tech、Arthrexin、Arthrispray、Arthrotec、Aeterna鲨鱼软骨提取物(ArthrovasTM、NeoretnaTM、PsovascarTM)、Artifit、Artigo、Artin、Artinor、Artisid、Artoflex、Artren 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Salve、Goflex、硫代苹果酸金钠、戈利木单抗、GP2013、GPCR调节剂、GPR15拮抗剂、GPR183拮抗剂、GPR32拮抗剂、GPR83拮抗剂、G-蛋白偶联的受体拮抗剂、Graceptor、Graftac、粒细胞集落刺激因子抗体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体、Gravx、GRC4039、Grelyse、GS101、GS9973、GSC100、GSK1605786、GSK1827771、GSK2136525、GSK2941266、GSK315234、GSK681323、GT146、GT442、Gucixiaotong、Gufisera、Gupisone、盐酸胍立莫司、GW274150、GW3333、GW406381、GW856553、GWB78、GXP04、Gynestrel、Haloart、醋酸卤泼尼松、Haloxin、HANALL、HanallSoludacortin、Havisco、Hawon布西拉明、HB802、HC31496、HCQ 200、HD104、HD203、HD205、HDAC抑制剂、HE2500、HE3177、HE3413、Hecoria、Hectomitacin、Hefasolon、Helen、Helenil、HemaMax、Hematom、造血干细胞、Hematrol、Hemner、Hemril、类肝素、Heptax、HER2抗体、Herponil、hESC衍生的树突细胞、hESC衍生的造血干细胞、Hespercorbin、Hexacorton、Hexadrol、海克替啶、Hexoderm、Hexoderm Salic、HF0220、HF1020、HFT-401、hG-CSFR EDFc、Hiberna、高迁移率族蛋白1抗体(high mobility group box 1antibody)、Hiloneed、Hinocam、水蛭素、Hirudoid、Hison、组胺H4受体拮抗剂、Hitenercept、Hizentra、HL036、HL161、HMPL001、HMPL004、HMPL004、HMPL011、HMPL342、HMPL692、蜜蜂毒液、Hongqiang、Hotemin、HPH116、HTI101、HuCAL抗体、人脂肪间充质干细胞、抗MHC II类单克隆抗体、人免疫球蛋白、人胎盘组织液、HuMaxCD4、HuMax-TAC、Humetone、Humicade、Humira、Huons倍他米松磷酸钠、Huons地塞米松磷酸钠、Huons吡罗昔康、Huons氟烟酞酯、Hurofen、Huruma、Huvap、HuZAF、HX02、Hyalogel、透明质酸钠、透明质酸、透明质酸酶、Hyaron、Hycocin、Hycort、Hy-可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、Hydrocortistab、Hydrocortone、Hydrolin、Hydroquine、Hydro-Rx、Hydrosone HIKMA、羟氯喹、硫酸羟氯喹、Hylase Dessau、HyMEX、Hypen、HyQ、Hysonate、HZN602、I.M.75、IAP抑制剂、Ibalgin、Ibalgin、Ibex、依鲁替尼、IBsolvMIR、Ibu、Ibucon、Ibudolor、Ibufen、Ibuflam、Ibuflex、Ibugesic、Ibu-Hepa、Ibukim、Ibumal、Ibunal、Ibupental、Ibupril、Ibuprof、布洛芬、Ibuscent、Ibusoft、Ibusuki Penjeong、Ibususpen、Ibutard、Ibutop、Ibutop、Ibutrex、IC487892、鱼石脂、ICRAC阻滞剂、IDEC131、IDECCE9.1、Ides、Idicin、Idizone、IDN6556、吲哚美辛、IDR1、IdylSR、Ifen、艾拉莫德、IK6002、IKK-β抑制剂、IL17拮抗剂、IL-17抑制剂、IL-17RC、IL18、IL1Hy1、IL1R1、IL-23Adnectin、IL23抑制剂、IL23受体拮抗剂、IL-31mAb、IL-6抑制剂、IL6Qb、Ilacox、Ilaris、伊洛白介素、ILV094、ILV095、Imaxetil、IMD0560、IMD2560、ImeselPlus、Iminoral、Immodin、IMMU103、IMMU106、Immucept、Immufine、Immunex糖浆、免疫球蛋白、免疫球蛋白G、Immunoprin、ImmunoRel、Immurin、IMO8400、IMP731抗体、Implanta、Imunocell、Imuran、Imurek、Imusafe、Imusporin、Imutrex、IN0701、Inal、INCB039110、INCB18424、INCB28050、INCB3284、INCB3344、Indexon、Indic、Indo、Indo-A、Indobid、Indo-Bros、Indocaf、Indocarsil、Indocid、Indocin、Indomehotpas、Indomen、Indomet、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛(Indomethasone)、吲哚美辛(Indometin)、Indomin、Indopal、Indoron、Indotroxin、INDUS830、INDUS83030、Infladase、Inflamac、炎症复合体抑制剂、Inflavis、Inflaxen、Inflectra、英夫利昔单抗、Ingalipt、Inicox dp、Inmecin、Inmunoartro、Innamit、InnoD06006、INO7997、Inocin、Inoten、Inovan、Inpra、Inside Pap、Insider-P、Instacyl、Instracool、Intafenac、Intaflam、Inteban、Inteban Spansule、整联蛋白α1抗体、整联蛋白α2抗体、Intenurse、干扰素α、干扰素β-1a、干扰素γ、干扰素γ抗体、Interking、白介素1Hy1、白介素1抗体、白介素1受体抗体、白介素1β抗体、白介素10、白介素10抗体、白介素12、白介素12抗体、白介素13抗体、白介素15抗体、白介素17抗体、白介素17受体C、白介素18、白介素18结合蛋白、白介素18抗体、白介素2受体α抗体、白介素20抗体、白介素21mAb、白介素23适体、白介素31抗体、白介素34、白介素6抑制剂、白介素6抗体、白介素6受体抗体、白介素7、白介素7受体抗体、白介素8、白介素8抗体、白介素-18抗体、Intidrol、Intradex、Intragam P、Intragesic、Intraglobin F、Intratect、Inzel、Iomab B、IOR-T3、IP751、IPH2201、IPH2301、IPH24、IPH33、IPI145、Ipocort、IPP201007、I-Profen、Iprox、Ipson、Iputon、IRAK4抑制剂、Iremod、Irtonpyson、IRX3、IRX5183、ISA247、ISIS104838、ISIS2302、ISISCRPRx、Ismafron、IsoQC抑制剂、Isox、ITF2357、Iveegam EN、Ivepred、IVIG-SN、IW001、Izilox、J607Y、J775Y、JAK抑制剂、JAK3抑制剂、JAK3激酶抑制剂、JI3292、JI4135、Jinan Lida、JNJ10329670、JNJ18003414、JNJ26528398、JNJ27390467、JNJ28838017、JNJ31001958、JNJ38518168、JNJ39758979、JNJ40346527、JNJ7777120、JNT-Plus、Joflam、Joint葡萄糖胺、Jointec、Jointstem、Joinup、JPE1375、JSM10292、JSM7717、JSM8757、JTE051、JTE052、JTE522、JTE607、Jusgo、K412、K832、Kaflam、KAHR101、KAHR102、KAI9803、Kalymin、Kam Predsol、Kameton、KANAb071、Kappaproct、KAR2581、KAR3000、KAR3166、KAR4000、KAR4139、KAR4141、KB002、KB003、KD7332、KE298、凯利昔单抗、Kemanat、Kemrox、Kenacort、Kenalog、Kenaxir、Kenketsu免疫球蛋白粉针剂-IH、Keplat、Ketalgipan、Keto Pine、Keto、Ketobos、Ketofan、Ketofen、Ketolgan、Ketonal、Ketoplus Kata Plasma、酮洛芬、Ketores、Ketorin、酮洛酸、酮洛酸氨丁三醇、Ketoselect、Ketotop、Ketovail、Ketricin、Ketroc、Ketum、Keyi、Keyven、KF24345、K-Fenac、K-Fenak、K-Gesic、Kifadene、Kilcort、Kildrol、KIM127、Kimotab、激酶抑制剂4SC、激酶N、Kincort、Kindorase、Kineret、Kineto、Kitadol、Kitex、Kitolac、KLK1抑制剂、Klofen-L、Klotaren、KLS-40or、KLS-40ra、KM277、Knavon、Kodolo orabase、Kohakusanin、Koide、Koidexa、Kolbet、Konac、Kondro、Kondromin、Konshien、Kontab、Kordexa、Kosa、Kotase、KPE06001、KRP107、KRP203、KRX211、KRX252、KSB302、K-Sep、Kv 1.3阻滞剂、Kv1.3 4SC、Kv1.3抑制剂、KVK702、Kynol、L156602、Labizone、Labohydro、Labopen、Lacoxa、Lamin、Lamit、Lanfetil、拉喹莫德、乙酸拉瑞唑来、LAS186323、LAS187247、LAS41002、Laticort、LBEC0101、LCP3301、LCP-Siro、LCP-Tacro、LCsA、LDP392、Leap-S、Ledercort、Lederfen、Lederlon、己酸丙炎松(Lederspan)、Lefenine、来氟米特、Leflux、Lefno、Lefra、Leftose、Lefumide、Lefunodin、Lefva、来那度胺、来那西普、LentiRA、LEO15520、Leodase、Leukine、白细胞功能相关抗原-1拮抗剂、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员4抗体、Leukothera、醋酸亮丙瑞林、左沙丁胺醇、左薄荷脑、LFA-1拮抗剂、LFA451、LFA703、LFA878、LG106、LG267抑制剂、LG688抑制剂、LGD5552、Li Life、LidaMantle、Lidex、利多卡因、盐酸利多卡因、二乙氨基利多卡因盐酸盐、LIM0723、LIM5310、利美达松、Limus、Limustin、Lindac、Linfonex、Linola acute、Lipcy、利索茶碱、Listran、Liver X受体调节剂、Lizak、LJP1207、LJP920、Lobafen、Lobu、Locafluo、Localyn、Locaseptil-Neo、Locpren、Lodine、Lodotra、Lofedic、Loflam、Lofnac、Lolcam、Lonac、氯那唑酸钙、Loprofen、Loracort、Lorcam、Lorfenamin、Lorinden Lotio、Lorncrat、氯诺昔康、Lorox、洛吡莫德、氯替泼诺碳酸乙酯、氯替泼诺、Lotirac、低分子灵芝多糖、Loxafen、Loxfenine、Loxicam、Loxofen、Loxonal、Loxonin、环氧洛芬钠、Loxoron、LP183A1、LP183A2、LP204A1、LPCN1019、LT1942、LT1964、LTNS101、LTNS103、LTNS106、LTNS108、LTS1115、LTZMP001、Lubor、罗美昔布、Lumitect、LX2311、LX2931、LX2932、LY2127399、LY2189102、LY2439821、LY294002、LY3009104、LY309887、LY333013、淋巴细胞活化基因3抗体、抗淋巴细胞球蛋白、Lyser、赖氨酸阿司匹林、Lysobact、Lysoflam、盐酸溶菌酶、M3000、M834、M923、mAb 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forte、Meftagesic-DT、Meftal、巨核细胞生长和发育因子、Megaspas、Megaster、醋酸甲地孕酮、Meite、Meksun、Melbrex、Melcam、Melcam、Melflam、Melic、Melica、Melix、Melocam、Melocox、Mel-One、Meloprol、Melosteral、Melox、Meloxan、Meloxcam、Meloxic、美洛昔康、Meloxifen、Meloxin、Meloxiv、Melpred、Melpros、Melurjin、Menamin、Menisone、Menthomketo、水杨酸羟乙酯、Mentocin、Mepa、Mepharen、甲泼尼松、Mepresso、Mepsolone、巯嘌呤、Mervan、Mesadoron、美沙拉嗪、Mesasal、Mesatec、间充质前体细胞、间充质干细胞、Mesipol、Mesren、Mesulan、Mesulid、Metacin、Metadaxan、Metaflex、满克特、金属酶抑制剂、Metapred、Metax、Metaz、Meted、Metedic、Methacin、Methaderm、倍他米松、Methotrax、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、Methpred、甲基醋酸泼尼松龙、水杨酸甲酯、甲基磺酰甲烷、Methylon、Methylpred、甲泼尼龙、甲泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲泼尼龙琥珀酸酯、甲泼尼龙、Methysol、Metindol、Metoart、Metoject、Metolate、Metoral、Metosyn、Metotab、Metracin、Metrex、甲硝唑、Metypred、Mevamox、Mevedal、Mevilox、Mevin SR、Mexilal、Mexpharm、Mext、Mextran、MF280、M-FasL、MHC II类β链肽、Micar、Miclofen、Miclofenac、Micofenolato Mofetil、Micosone、Microdase、微小RNA 181a-2寡核苷酸、MIF抑制剂、MIFQb、MIKA-酮洛芬、Mikametan、米洛地司亭、Miltax、Minafen、Minalfen、Minalfene、Minesulin、Minocort、Mioflex、Miolox、Miprofen、Miridacin、Mirloks、Misoclo、Misofenac、MISTB03、MISTB04、Mitilor、咪唑立宾、MK0359、MK0812、MK0873、MK2抑制剂、MK50、MK8457、MK8808、MKC204、MLN0002、MLN0415、MLN1202、MLN273、MLN3126、MLN3701、MLN3897、MLNM002、MM093、MM7XX、MN8001、Mobic、Mobicam、Mobicox、MobifenPlus、Mobilat、Mobitil、Mocox、Modigraf、阿氯米松、Modulin、Mofecept、Mofetyl、莫苯唑酸钠、Mofilet、Molace、莫拉司亭、Molslide、Momekin、Momen Gele、Moment 100、Momesone、Momesun、Mometamed、莫米松、糠酸莫米松、Monimate、α-鲁米诺一钠盐、Mopik、MOR103、MOR104、MOR105、MOR208抗体、MORAb022、Moricam、吗尼氟酯、Mosuolit、Motoral、Movaxin、Mover、Movex、Movix、Movoxicam、Mox Forte、Moxen、盐酸莫西沙星、Mozobil、MP、MP0210、MP0270、MP1000、MP1031、MP196、MP435、MPA、mPGES-1抑制剂、MPSS、MRX7EAT、MSL、MT203、MT204、mTOR抑制剂、MTRX1011A、Mucolase、Multicort、MultiStem、溶菌酶、溶菌酶、盐酸溶菌酶、莫罗单抗CD3、Muslax、Muspinil、Mutaze、Muvera、MX68、Mycept、Mycocell、Mycocept、Mycofenolatmofetil Actavis、Mycofet、Mycofit、Mycolate、Mycoldosa、Mycomun、Myconol、霉酚酸酯、霉酚酸钠、霉酚酸、Mycotil、髓样祖细胞、Myfenax、Myfetil、Myfortic、Mygraft、金硫丁钠注射液、Myocrisin、Myprodol、Mysone、nab-环孢菌素、Nabentac、nabiximols、Nabton、Nabuco、Nabucox、Nabuflam、Nabumet、萘丁美酮、Nabuton、Nac Plus、Nacta、Nacton、Nadium、Naklofen SR、NAL1207、NAL1216、NAL1219、NAL1268、NAL8202、Nalfon、Nalgesin S、namilumab、Namsafe、诺龙、Nanocort、Nanogam、Nanosomal他克莫司、Napageln、Napilac、Naprelan、Napro、Naprodil、Napronax、Napropal、Naproson、萘普生、Naproval、Naprox、萘普生、萘普生钠、Naproxin、Naprozen、Narbon、Narexsin、Naril、Nasida、那他珠单抗、Naxdom、Naxen、Naxin、Nazovel、NC2300、ND07、NDC01352、纳布美通、NecLipGCSF、Necsulide、Necsunim、Nelsid-S、Neo Clobenate、Neo Swiflox FC、Neocoflan、Neo-Drol、Neo-Eblimon、Neo-Hydro、Neoplanta、Neoporine、Neopreol、Neoprox、Neoral、Neotrexate、Neozen、Nepra、Nestacort、Neumega、Neupogen、Neuprex、Neurofenac、Neurogesic、Neurolab、Neuroteradol、Neuroxicam、Neutalin、neutrazumab、Neuzym、New Panazox、Newfenstop、NewGam、Newmafen、Newmatal、Newsicam、NEX1285、sFcRIIB、Nextomab、NF-κB抑制剂、NF-kB抑制剂、NGD20001、NHP554B、NHP554P、NI0101抗体、NI0401、NI0501抗体、NI0701、NI071、NI1201抗体、NI1401、Nicip、Niconas、Nicool、NiCord、Nicox、尼氟酸、Nigaz、Nikam、Nilitis、Nimace、Nimaid、Nimark-P、Nimaz、Nimcet Juicy、Nime、Nimed、Nimepast、尼美舒利、Nimesulix、Nimesulon、Nimica Plus、Nimkul、Nimlin、Nimnat、Nimodol、Nimpidase、Nimsaid-S、Nimser、Nimsy-SP、Nimupep、Nimusol、Nimutal、Nimuwin、Nimvon-S、Nincort、Niofen、Nipan、Nipent、Nise、Nisolone、Nisopred、Nisoprex、Nisulid、硝唑尼特、Nitcon、氧化亚氮、Nizhvisal B、Nizon、NL、NMR1947、NN8209、NN8210、NN8226、NN8555、NN8765、NN8828、NNC014100000100、NNC051869、Noak、Nodevex、Nodia、Nofenac、Noflagma、Noflam、Noflamen、Noflux、非抗菌性四环素、Nonpiron、Nopain、Normferon、Notpel、Notritis、Novacort、Novagent、Novarin、Novigesic、NOXA12、NOXD19、Noxen、Noxon、NPI1302a-3、NPI1342、NPI1387、NPI1390、NPRCS1、NPRCS2、NPRCS3、NPRCS4、NPRCS5、NPRCS6、NPS3、NPS4、nPT-ery、NU3450、核因子NF-κ-B p65亚基寡核苷酸、Nucort、Nulojix、Numed-Plus、Nurokind Ortho、Nusone-H、Nutrikemia、Nuvion、NV07α、NX001、Nyclobate、Nyox、Nysa、Obarcort、OC002417、OC2286、ocaratuzumab、OCTSG815、Oedemase、Oedemase-D、奥法木单抗、Ofgyl-O、Ofvista、OHR118、OKi、Okifen、Oksamen、Olai、olokizumab、Omeprose E、Omnacortil、Omneed、Omniclor、Omnigel、Omniwel、奥那西普、ONO4057、ONS1210、ONS1220、Ontac Plus、Ontak、ONX0914、OPC6535、奥培巴坎、OPN101、OPN201、OPN302、OPN305、OPN401、奥普瑞白介素、OPT66、Optifer、Optiflur、OptiMIRA、Orabase Hca、Oradexon、Oraflex、OralFenac、Oralog、Oralpred、Ora-sed、Orasone、orBec、Orbone forte、Orcl、ORE10002、ORE10002、Orencia、Org214007、Org217993、Org219517、Org223119、Org37663、Org39141、Org48762、Org48775、Orgadrone、Ormoxen、Orofen Plus、Oromylase Biogaran、Orthal Forte、Ortho Flex、Orthoclone OKT3、Orthofen、Orthoflam、Orthogesic、Orthoglu、Ortho-II、Orthomac、Ortho-Plus、Ortinims、Ortofen、Orudis、Oruvail、OS2、Oscart、Osmetone、Ospain、Ossilife、Ostelox、Osteluc、Osteocerin、骨桥蛋白、Osteral、奥昔珠单抗、Otipax、Ou Ning、OvaSave、OX40配体抗体、Oxa、Oxagesic CB、Oxalgin DP、奥沙普秦、OXCQ、Oxeno、Oxib MD、Oxibut、Oxicam、Oxiklorin、Oximal、Oxynal、羟基保泰松、羟基保泰松、ozoralizumab、P13肽、P1639、P21、P2X7拮抗剂、p38Α抑制剂、p38拮抗剂、p38 MAP激酶抑制剂、p38αMAP激酶抑制剂、P7肽、P7170、P979、PA401、PA517、Pabi-地塞米松、PAC、PAC10649、紫杉醇、Painoxam、Paldon、Palima、帕吡莫德、Pamatase、Panafcort、Panafcortelone、Panewin、PanGraf、PanimunBioral、Panmesone、Panodin SR、Panslay、Panzem、Panzem NCD、PAP1、木瓜蛋白酶、Papirzin、Pappen K Pap、Paptinim-D、帕喹莫德、PAR2拮抗剂、扑热息痛、Paradic、ParafenTAJ、布可隆、Paranac、Parapar、Parci、帕瑞考昔、Parixam、Parry-S、Partaject白消安、pateclizumab、Paxceed、PBI0032、PBI1101、PBI1308、PBI1393、PBI1607、PBI1737、PBI2856、PBI4419、PBI4419、P-Cam、PCI31523、PCI32765、PCI34051、PCI45261、PCI45292、PCI45308、PD360324、PD360324、PDA001、PDE4抑制剂、PDE-IV抑制剂、PDL241抗体、PDL252、泼尼松磷酸钠制剂、Pefree、培加司亭、Peganix、Peg-白介素12、培那西普、培那西普、PEG化的精氨酸脱亚胺酶、培得星、培比洛芬、Penacle、青霉胺、Penostop、Pentalgin、Pentasa、Pentaud、喷司他丁、Peon、Pepdase、Pepser、Peptirase、Pepzen、Pepzol、Percutalgine、Periochip、过氧化物酶体增殖物激活受体γ调节剂、Petizene、PF00344600、PF04171327、PF04236921、PF04308515、PF05230905、PF05280586、PF251802、PF3475952、PF3491390、PF3644022、PF4629991、PF4856880、PF5212367、PF5230896、PF547659、PF755616、PF9184、PG27、PG562、PG760564、PG8395、PGE3935199、PGE527667、PH5、PH797804、PHA408、Pharmaniaga甲芬那酸、Pharmaniaga美洛昔康、Pheldin、Phenocept、保泰松、PHY702、PI3Kδ抑制剂、PI3K γ/δ抑制剂、PI3K抑制剂、Picalm、匹多莫德、吡酮洛芬、Pilelife、Pilopil、Pilovate、吡美莫司、Pipethanen、Piractam、Pirexyl、Pirobet、Piroc、Pirocam、Pirofel、Pirogel、Piromed、Pirosol、Pirox、Piroxen、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精复合物、Piroxifar、Piroxil、Piroxim、Pixim、Pixykine、PKCθ抑制剂、PL3100、PL5100双氯芬酸、胎盘多肽、Plaquenil、普乐沙福、Plocfen、PLR14、PLR18、Plutin、PLX3397、PLX5622、PLX647、PLX-BMT、pms-双氯芬酸、pms-布洛芬、pms-来氟米特、pms-美洛昔康、pms-吡罗昔康、pms-泼尼松龙、pms-柳氮磺吡啶、pms-噻洛芬酸、PMX53、PN0615、PN100、PN951、普达非洛、POL6326、Polcortolon、Polyderm、Polygam S/D、Polyphlogin、Poncif、Ponstan、Ponstil Forte、Porine-ANeoral、Potaba、氨苯甲酸钾、Potencort、Povidone、聚维酮碘、普那卡生、Prandin、Prebel、Precodil、Precortisyl Forte、Precortyl、Predfoam、Predicort、Predicorten、Predilab、Predilone、Predmetil、Predmix、Predna、Prednesol、Predni、泼尼卡酯、Prednicort、Prednidib、Prednifarma、Prednilasca、泼尼松龙、Deltacortril(泼尼松龙)、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松、醋酸泼尼松、Prednitop、Prednol-L、Prednox、Predone、Predonema、Predsol、泼尼松龙(Predsolone)、Predsone、Predval、Preflam、Prelon、Prenaxol、泼尼松龙(Prenolone)、Preservex、Preservin、Presol、Preson、Prexige、普立昔单抗、Primacort、Primmuno、Primofenac、普林贝瑞、Privigen、Prixam、Probuxil、Procarne、Prochymal、Procider-EF、Proctocir、Prodase、Prodel B、Prodent、Prodent Verde、Proepa、Profecom、Profenac L、Profenid、Profenol、Proflam、Proflex、Progesic Z、丙谷美辛、马来酸丙谷美辛、Prograf、Prolase、Prolixan、盐酸异丙嗪、Promostem、Promune、PronaB、链霉蛋白酶、Pronat、Prongs、Pronison、Prontoflam、Propaderm-L、Propodezas、Propolisol、Proponol、烟酸丙酯、Prostaloc、Prostapol、Protacin、Protase、蛋白酶抑制剂、Protectan、蛋白酶激活受体2抑制剂、Protofen、Protrin、Proxalyoc、Proxidol、Proxigel、Proxil、Proxym、Prozym、PRT062070、PRT2607、PRTX100、PRTX200、PRX106、PRX167700、Prysolone、PS031291、PS375179、PS386113、PS540446、PS608504、PS826957、PS873266、Psorid、PT、PT17、PTL101、P-转移因子肽、PTX3、Pulminiq、Pulsonid、Purazen、Pursin、PVS40200、PX101、PX106491、PX114、PXS2000、PXS2076、PYM60001、Pyralvex、Pyranim、保泰松哌嗪盐、Pyrenol、Pyricam、Pyrodex、Pyroxi-Kid、QAX576、Qianbobiyan、QPI1002、QR440、qT3、Quiacort、Quidofil、R107s、R125224、R1295、R132811、R1487、R1503、R1524、R1628、R333、R348、R548、R7277、R788、雷贝莫德、板蓝根、Radofen、Raipeck、Rambazole、Randazima、Rapacan、Rapamune、Raptiva、Ravax、Rayos、RDEA119、RDEA436、RDP58、Reactine、Rebif、REC200、Recartix-DN、晚期糖基化终末产物受体抗体、Reclast、Reclofen、重组HSA-TIMP-2、重组人碱性磷酸酶、重组干扰素γ、重组人碱性磷酸酶、Reconil、Rectagel HC、Recticin、Recto Menaderm、Rectos、Redipred、Redolet、Refastin、Regenica、REGN88、Relafen、Relaxib、Relev、Relex、Relifen、Relifex、Relitch、Rematof、remestemcel-l、Remesulidum、
Figure BDA0002241514550000661
(英夫利昔单抗)、Remsima、Remsima、Remsima、ReN1869、Renacept、Renfor、Renodapt、Renodapt-S、Renta、Reosan、Repare-AR、Reparilexin、瑞帕立辛、Repertaxin、Repisprin、Resochin、Resol、消退素E1(resolvin E1)、Resurgil、Re-锡胶体(Re-tin-colloid)、Retoz、Reumacap、Reumacon、Reumadolor、Reumador、Reumanisal、Reumazin、Reumel、Reumotec、Reuquinol、revamilast、Revascor、Reviroc、Revlimid、Revmoksikam、Rewalk、Rexalgan、RG2077、RG3421、RG4934抗体、RG7416、RG7624、Rheila、Rheoma、Rheprox、Rheudenolone、Rheufen、Rheugesic、Rheumacid、Rheumacort、甲氨喋呤片、Rheumesser、Rheumid、Rheumon、Rheumox、Rheuoxib、Rhewlin、Rhucin、RhuDex、Rhulef、Ribox、Ribunal、Ridaura、利福昔明、利纳西普、利马卡利、Rimase、Rimate、Rimatil、Rimesid、利塞膦酸钠、Ritamine、Rito、Rituxan、利妥昔单抗、RNS60、RO1138452、Ro313948、RO3244794、RO5310074、Rob803、Rocamix、Rocas、Rofeb、罗非考昔、Rofee、Rofewal、Roficip Plus、Rojepen、Rokam、Rolodiquim、Romacox Fort、Romatim、氯马扎利、Ronaben、ronacaleret、Ronoxcin、RORγT拮抗剂、RORγt反激动剂、Rosecin、罗格列酮、迷迭香酸、Rotan、Rotec、Rothacin、Roxam、Roxib、Roxicam、Roxopro、Roxygin DT、RP54745、RPI78、RPI78M、RPI78MN、RPIMN、RQ00000007、RQ00000008、RTA402、R-Tyflam、Rubicalm、Rubifen、Ruma pap、Rumalef、Rumidol、Rumifen、Runomex、乙酸芦沙拉肽、卢佐替尼、RWJ445380、RX10001、Rycloser MR、Rydol、S1P受体激动剂、S1P受体调节剂、S1P1激动剂、S1P1受体激动剂、S2474、S3013、SA237、SA6541、Saaz、S-腺苷-L-甲硫氨酸-硫酸酯对甲苯磺酸盐、Sala、Salazidin、Salazine、柳氮磺胺吡啶、Salcon、Salicam、双水杨酯、Sameron、SAN300、Sanaven、山地明、免疫球蛋白冻干粉、Sanexon、SangCya、SAR153191、SAR302503、SAR479746、Sarapep、沙格司亭、Sativex、Savantac、Save、Saxizon、Sazo、SB1578、SB210396、SB217969、SB242235、SB273005、SB281832、SB683698、SB751689、SBI087、SC080036、SC12267、SC409、Scaflam、SCD酮洛芬、SCIO323、SCIO469、SD-15、SD281、SDP051抗体、Sd-rxRNA、苏金单抗、Sedase、Sedilax、Sefdene、Seizyme、SEL113、Seladin、Selecox、选择蛋白P配体抗体、糖皮质激素受体激动剂、Selectofen、Selektine、SelK1抗体、Seloxx、Selspot、Selzen、Selzenta、Selzentry、塞马莫德、盐酸塞马莫德、生帕拉肽、Semparatide、Senafen、Sendipen、Senterlic、SEP119249、Sepdase、Septirose、Seractil、Serafen-P、Serase、Seratid D、锯齿酶、Serato-M、Seratoma Forte、Serazyme、Serezon、Sero、Serodase、Serpicam、Serra、舍雷肽酶、Serratin、沙雷氏菌肽酶、Serrazyme、Servisone、Seven E P、SGI1252、SGN30、SGN70、SGX203、鲨鱼软骨提取物、Sheril、Shield、Shifazen、Shifazen-Fort、Shincort、Shincort、Shiosol、ShK186、Shuanghuangxiaoyan、SI615、SI636、Sigmasporin、Sigmasporin、SIM916、Simpone、舒莱(Simulect)、Sinacort、Sinalgia、Sinapol、Sinatrol、Sinsia、辛波莫德、Sirolim、西罗莫司、Siropan、Sirota、Sirova、司库奴单抗、SistalForte、SKF105685、SKF105809、SKF106615、SKF86002、Skinalar、Skynim、Skytrip、SLAM家族成员7抗体、Slo-indo、SM101、SM201抗体、SM401、SMAD家族成员7寡核苷酸、SMART抗IL-12抗体、SMP114、SNO030908、SNO070131、金硫丁二钠、硫酸软骨素钠、脱氧核糖酸钠、呱仑酸钠、萘普生钠、水杨酸钠、Sodixen、Sofeo、Soleton、Solhidrol、Solicam、Soliky、Soliris、Sol-Melcort、Solomet、Solondo、Solone、Solu-Cort、Solu-Cortef、Solu-Decortin H、Solufen、Solu-Ket、Solumark、Solu-Medrol、Solupred、Somalgen、生长激素、Sonap、Sone、抗1-磷酸鞘氨醇抗体(sonepcizumab)、Sonexa、Sonim、Sonim P、Soonil、Soral、Sorenil、乙酸索曲啕林、SP-10、SP600125、Spanidin、SP-Cortil、SPD550、Spedace、精子粘附分子1、Spictol、脾酪氨酸激酶寡核苷酸、Sporin、S-prin、SPWF1501、SQ641、SQ922、SR318B、SR9025、SRT2104、SSR150106、SSR180575、SSS07抗体、ST1959、STA5326、stabilin 1抗体、Stacort、Stalogesic、司坦唑醇、Staren、Starmelox、Stedex IND-SWIFT、Stelara、Stemin、Stenirol、Sterapred、Steriderm S、Sterio、Sterisone、Steron、海葵神经毒素、Stickzenol A、Stiefcortil、Stimulan、STNM01、钙池调控的钙离子通道(SOCC)调节剂、STP432、STP900、Stratasin、Stridimmune、Strigraf、SU Medrol、Subreum、Subuton、Succicort、Succimed、Sulan、Sulcolon、Sulfasalazin Heyl、柳氮磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、Sulfovit、Sulidac、Sulide、舒林酸、Sulindex、Sulinton、Sulphafine、Sumilu、SUN597、Suprafen、Supretic、Supsidine、Surgam、Surgamine、Surugamu、Suspen、Suton、Suvenyl、Suwei、SW Dexasone、Syk家族激酶抑制剂、Syn1002、Synacran、二十四肽促皮质素(Synacthen)、Synalar C、Synalar、Synavive、Synercort、Sypresta、T细胞细胞因子诱导的表面分子抗体、T细胞受体抗体、T5224、T5226、TA101、TA112、TA383、TA5493、tabalumab、Tacedin、Tacgraf、TACIFc5、Tacrobell、Tacrograf、Tacrol、他克莫司、Tadekinigα、Tadolak、TAFA93、Tafirol Artro、Taizen、TAK603、TAK715、TAK783、Takfa、Taksta、他拉罗唑、Talfin、Talmain、他匹莫德、Talmea、Talnif、他尼氟酯、Talos、Talpain、Talumat、Tamalgen、Tamceton、Tamezon、Tandrilax、单宁、Tannosynt、Tantum、tanzisertib、Tapain-β、Tapoein、Tarenac、他氟比尔、Tarimus、Tarproxen、Tauxib、Tazomust、TBR652、TC5619、T细胞、免疫调节剂1、ATP酶、H+运输、溶酶体V0亚基A3抗体、TCK1、T-cort、T-Dexa、Tecelac、Tecon、替度鲁肽、Teecort、Tegeline、Tementil、替莫泊芬、Tencam、Tendrone、Tenefuse、Tenfly、替尼达普钠、Tenocam、Tenoflex、Tenoksan、Tenotil、替诺昔康、Tenoxim、Tepadina、Teracort、Teradol、替托司特、TG0054、TG1060、TG20、TG20、tgAAC94、Th1/Th2细胞因子合酶抑制剂、Th-17细胞抑制剂、Thalido、沙利度胺、沙利度胺、Themisera、Thenil、Therafectin、Therapyace、thiarabine、噻唑并嘧啶类、硫辛酸、塞替派、THR090717、THR0921、Threenofen、抗凝血酶注射剂(Thrombate III)、胸腺肽、Thymodepressin、Thymogam、抗胸腺细胞球蛋白(Thymoglobulin)、抗胸腺细胞球蛋白(Thymoglobuline)、Thymoject胸腺肽、胸腺肽干粉、胸腺喷丁、胸腺肽类、噻洛芬酸、替贝碘铵、Ticoflex、善马考昔、Tilur、T-immune、Timocon、Tiorase、Tissop、TKB662、TL011、TLR4拮抗剂、TLR8抑制剂、TM120、TM400、TMX302、TNFΑ抑制剂、TNFα-TNF受体拮抗剂、TNF抗体、TNF受体超家族拮抗剂、TNF TWEAK Bi-Specific、TNF-Kinoid、TNFQb、TNFR1拮抗剂、TNR001、TNX100、TNX224、TNX336、TNX558、托珠单抗、托法替尼、Tokuhon happ、TOL101、TOL102、Tolectin、ToleriMab、Tolerostem、Tolindol、toll样受体4抗体、toll样受体抗体、托美丁钠、Tongkeeper、Tonmex、Topflame、Topicort、Topleucon、Topnac、Toppin鱼石脂、托利珠单抗、Toraren、Torcoxia、Toroxx、Tory、Toselac、Totaryl、Touch-med、Touchron、Tovok、Toxicapis、Toyolyzom、TP4179、TPCA1、TPI526、TR14035、Tradil Fort、Traficet-EN、Tramace、盐酸曲马多、曲尼司特、Transimune、Transporina、Tratul、Trexall、Triacort、Triakort、Trialon、Triam、曲安西龙、醋酸曲安西龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、己曲安奈德、Triamcort、Triamsicort、Trianex、Tricin、Tricort、Tricortone、TricOs T、Triderm、Trilac、Trilisate、Trinocort、Trinolone、Triolex、雷公藤内酯、Trisfen、Trivaris、TRK170、TRK530、Trocade、水杨酸三乙醇胺、Trolovol、Trosera、Trosera D、Troycort、TRX1抗体、TRX4、Trymoto、Trymoto-A、TT301、TT302、TT32、TT32、TT33、TTI314、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、肿瘤坏死因子抗体、肿瘤坏死因子kinoid、肿瘤坏死因子寡核苷酸、肿瘤坏死因子受体超家族成员1B抗体、肿瘤坏死因子受体超家族1B寡核苷酸、肿瘤坏死因子超家族成员12抗体、肿瘤坏死因子家族成员4抗体、肿瘤蛋白p53寡核苷酸、肿瘤坏死因子α抗体、TuNEX、TXA127、TX-RAD、TYK2抑制剂、Tysabri、泛癸利酮、Ucerase、ulodesine、Ultiflam、Ultrafastin、Ultrafen、Ultralan、U-Nice-B、Uniplus、Unitrexate、Unizen、Uphaxicam、UR13870、UR5269、UR67767、Uremol-HC、Urigon、U-Ritis、伏特克单抗、V85546、Valcib、Valcox、伐地考昔、Valdez、Valdixx、Valdy、Valentac、Valoxib、Valtune、Valus AT、Valz、Valzer、Vamid、Vantal、Vantelin、VAP-1SSAO抑制剂、伐利昔单抗、伐瑞拉迪(varespladib methyl)、Varicosin、瓦里德酶(Varidase)、血管粘附蛋白-1抗体、VB110、VB120、VB201、VBY285、Vectra-P、维多珠单抗、Vefren、VEGFR-1抗体、Veldona、维妥珠单抗、Vendexine、Venimmun N、Venoforte、免疫球蛋白粉针剂-IH、Venozel、Veral、Verax、vercirnon、vero-地塞米松、Vero-Kladribin、Vetazone、VGX1027、VGX750、Vibex MTX、vidofludimus、Vifenac、Vimovo、Vimultisa、Vincort、Vingraf、氯碘羟喹氢化可的松霜(Vioform-HC)、Vioxl、Vioxx、Virobron、维西珠单抗、Vivaglobin、VivaldePlus、Vivian-A、VLST002、VLST003、VLST004、VLST005、VLST007、Voalla、伏环孢素、Vokam、Vokmor、Volmax、Volna-K、Voltadol、Voltagesic、Voltanase、Voltanec、Voltaren、Voltarile、Voltic、Voren、vorsetuzumab、Votan-SR、VR909、VRA002、VRP1008、VRS826、VRS826、VT111、VT214、VT224、VT310、VT346、VT362、VTX763、Vurdon、VX30抗体、VX467、VX5、VX509、VX702、VX740、VX745、VX745、VX850、W54011、Walacort、Walix、WC3027、Wilgraf、Winflam、Winmol、Winpred、Winsolve、Wintogeno、WIP901、Woncox、WSB711抗体、WSB712抗体、WSB735、WSB961、X071NAB、X083NAB、Xantomicin Forte、Xedenol、Xefo、Xefocam、Xenar、Xepol、X-Flam、Xibra、Xicam、Xicotil、Xifaxan、XL499、XmAb5483、XmAb5485、XmAb5574、XmAb5871、XOMA052、Xpress、XPro1595、XtendTNF、XToll、Xtra、Xylex-H、Xynofen SR、YangShu-IVIG、YHB14112、YM974、Youfeline、Youfenac、Yuma、Yumerol、Yuroben、YY吡罗昔康、Z104657A、Zacy、Zaltokin、扎托洛芬、Zap70抑制剂、Zeepain、Zeloxim Fort、Zema-Pak、Zempack、Zempred、Zenapax、Zenas、Zenol、Zenos、Zenoxone、Zerax、Zerocam、Zerospasm、ZFNs、氧化锌、Zipsor、齐拉木单抗、Zitis、Zix-S、Zocort、Zodixam、Zoftadex、唑来膦酸、Zolfin、Zolterol、Zopyrin、Zoralone、ZORprin、Zortress、ZP1848、珠卡赛辛、Zunovate、两性离子多糖、ZY1400、Zybodies、Zycel、Zyrofen、Zyrogen抑制剂、Zyser、Zytrim和Zywin-Forte。此外，上文列出的抗炎药可以与本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，使用本申请披露的显微针装置和方法将抗炎药非手术性递送至眼睛的脉络膜周隙，并用于在有需要的人类患者中治疗、预防和/或改善眼后部障碍。例如，所述眼后部障碍或障碍选自黄斑变性(如，年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、与年龄相关性黄斑变性有关的的地图样萎缩、新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性、新生血管性黄斑病变和年龄相关性黄斑变性、在年龄相关性黄斑变性中不具有经典的脉络膜新血管形成(CNV)的不可知的症状(occult)、斯塔加特病、窝下湿性年龄相关性黄斑变性和与新生血管性年龄相关性黄斑变性相关的玻璃体黄斑粘连(VMA))、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、巩膜炎、脉络膜视网膜炎症、脉络膜视网膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视网膜脉络膜炎、局灶性视网膜脉络膜炎症、局灶性脉络膜视网膜炎、局灶性脉络膜炎、局灶性视网膜炎、局灶性视网膜脉络膜炎、播散性视网膜脉络膜炎症、播散性脉络膜视网膜炎、播散性脉络膜炎、播散性视网膜炎、播散性视网膜脉络膜炎、后睫状体炎、原田病、脉络膜视网膜疤痕(如后极部黄斑疤痕、日光性视网膜病)、脉络膜变性(如萎缩、硬化)、遗传性脉络膜营养不良(如无脉络膜、脉络膜营养不良、回旋形萎缩)、脉络膜出血和破裂、脉络膜脱离、视网膜脱离、视网膜劈裂、过敏性视网膜病变、视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜前膜、周围性视网膜变性、遗传性视网膜营养不良、色素性视网膜炎、视网膜出血、视网膜层的分离、中心性浆液性视网膜病变、青光眼、眼高压、可疑性青光眼、原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、飞蚊症、莱伯遗传性视神经病变、视神经盘玻璃疣、眼睛的炎性障碍、真菌感染中的炎性损伤、炎性损伤、炎性疼痛、炎性皮肤疾病或障碍、舍格伦综合征、舍格伦综合征的眼科疾病(opthalmic for Sjogren’s syndrome)。
在一个实施方案中，使用本申请所述的非手术性方法递送至脉络膜周隙的药物为血小板衍生的生长因子(PDGF)家族成员的拮抗剂，例如，抑制、降低或调整PDGF受体(PDGFR)的信号转导和/或活性的药物。例如，在一个实施方案中，递送至脉络膜周隙用于治疗一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病的PDGF拮抗剂为抗PDGF适体、抗PDGF抗体或其片段、抗PDGFR抗体或其片段或小分子拮抗剂。在一个实施方案中，所述PDGF拮抗剂为PDGFRα或PDGFRβ的拮抗剂。在一个实施方案中，所述PDGF拮抗剂是抗PDGF-β适体E10030、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、尼达尼布、盐酸帕唑帕尼、普纳替尼、MK-2461、多韦替尼、帕唑帕尼、crenolanib、PP-121、替拉替尼、伊马替尼、KRN 633、CP673451、TSU-68、Ki8751、amuvatinib、tivozanib、马赛替尼、二磷酸莫替沙尼、多韦替尼二乳酸盐、利尼伐尼(ABT-869)。在一个实施方案中，给药至SCS的PDGF拮抗剂的眼内消除半衰期(t1/2)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述PDGF拮抗剂的眼内t1/2。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时PDGF拮抗剂的平均眼内最大浓度(Cmax)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述PDGF拮抗剂的眼内Cmax。在另一个实施方案中，经本申请所述的方法给药至SCS时PDGF拮抗剂的平均眼内曲线下面积(AUC0-t)大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述PDGF拮抗剂的眼内AUC0-t。
在一个实施方案中，使用本申请披露的装置和方法非手术性递送至脉络膜周隙的药物治疗、预防和/或改善眼后部障碍、黄斑变性，或与黄斑变性相关的疾病或障碍。在一个实施方案中，本申请所述的方法用于在需要治疗的人类患者中治疗或改善年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、与年龄相关性黄斑变性有关的的地图样萎缩、新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性、新生血管性黄斑病变和年龄相关性黄斑变性、在年龄相关性黄斑变性中不具有经典的脉络膜新血管形成(CNV)的不可知的症状、斯塔加特病、窝下湿性年龄相关性黄斑变性或与新生血管性年龄相关性黄斑变性相关的玻璃体黄斑粘连(VMA)。
可经本申请所述的装置和方法递送至脉络膜周隙以治疗、预防和/或改善黄斑变性的药物的实例包括，但不限于：A0003、A36肽、AAV2-sFLT01、ACE041、ACU02、ACU3223、ACU4429、AdPEDF、阿柏西普、AG13958、阿加尼生、AGN150998、AGN745、AL39324、AL78898A、AL8309B、ALN-VEG01、前列地尔、AM1101、β淀粉样蛋白抗体、醋酸阿奈可他、抗VEGFR-2Alterase、Aptocine、APX003、ARC1905、ARC1905联合诺适得、ATG3、ATP-结合盒亚家族A成员4基因、ATXS10、阿瓦斯汀联合维速达尔、AVT101、AVT2、柏替木单抗、贝伐单抗联合维替泊芬、贝伐西尼钠、贝伐西尼钠联合兰尼单抗、酒石酸溴莫尼定、BVA301、卡那单抗、Cand5、Cand5联合诺适得、CERE140、睫状神经营养因子、CLT009、CNTO2476、胶原单克隆抗体、补体成分5适体(聚乙二醇化)、补体成分5适体(聚乙二醇化)联合兰尼单抗、补体成分C3、补体因子B抗体、补体因子D抗体、氧化铜联合叶黄素、维生素C、维生素E、和氧化锌、dalantercept、DE109、贝伐单抗、兰尼单抗、曲安西龙、曲安奈德、曲安奈德联合维替泊芬、地塞米松、地塞米松联合兰尼单抗和维替泊芬、地司特泰、DNA损伤诱导的转录因子4寡核苷酸、E10030、E10030联合诺适得、EC400、艾库组单抗、EGP、EHT204、胚胎干细胞、人干细胞、内皮糖蛋白单克隆抗体、EphB4 RTK抑制剂、EphB4可溶性受体、ESBA1008、ETX6991、Evizon、Eyebar、EyePromise Five、Eyevi、Eylea、F200、FCFD4514S、芬维A酸、氟轻松、氟轻松联合兰尼单抗、fms相关的酪氨酸激酶1寡核苷酸、fms相关的酪氨酸激酶1寡核苷酸联合激酶插入域受体169、福他布林氨丁三醇、Gamunex、GEM220、GS101、GSK933776、HC31496、人n-CoDeR、HYB676、IBI-20089联合兰尼单抗
Figure BDA0002241514550000731
iCo-008、Icon1、I-Gold、Ilaris、Iluvien、Iluvien联合诺适得、免疫球蛋白、整联蛋白α5β1免疫球蛋白片段、整联蛋白抑制剂、IRIS叶黄素、I-Sense Ocushield、Isonep、异丙基乌诺前列酮、JPE1375、JSM6427、KH902、LentiVue、LFG316、LP590、LPO1010AM、诺适得、诺适得联合Visudyne、Lutein ekstra、叶黄素联合越桔提取物、叶黄素联合玉米黄素、M200、M200联合诺适得、Macugen、MC1101、MCT355、美卡拉明、微纤溶酶、莫特沙芬镥、MP0112、NADPH氧化酶抑制剂、aeterna鲨鱼软骨提取物(ArthrovasTM、NeoretnaTM、PsovascarTM)、神经营养因子4基因、Nova21012、Nova21013、NT501、NT503、Nutri-Stulln、奥克纤溶酶、OcuXan、Oftan Macula、Optrin、ORA102联合贝伐单抗
Figure BDA0002241514550000732
P144、P17、Palomid 529、PAN90806、Panzem、Panzem、PARP抑制剂、盐酸帕唑帕尼、哌加他尼钠、PF4523655、PG11047、吡贝地尔、血小板衍生的生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)、血小板衍生的生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)联合兰尼单抗、PLG101、PMX20005、PMX53、POT4、PRS055、PTK787、兰尼单抗、兰尼单抗联合曲安奈德、兰尼单抗联合维替泊芬、兰尼单抗联合伏洛昔单抗、RD27、Rescula、Retaane、视网膜色素上皮细胞、RetinoStat、RG7417、RN6G、RT101、RTU007、SB267268、丝氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制剂clade F成员1基因、鲨鱼软骨提取物、Shef1、SIR1046、SIR1076、Sirna027、西罗莫司、SMTD004、Snelvit、SOD模拟物、Soliris、抗1-磷酸鞘氨醇抗体、乳酸角鲨胺、ST602、StarGen、T2TrpRS、TA106、他拉泊芬钠、牛磺脱氧胆酸、TG100801、TKI、TLCx99、TRC093、TRC105、泰舒达缓释片(Trivastal Retard)、TT30、Ursa、熊去氧胆酸、Vangiolux、VAR10200、血管内皮生长因子抗体、血管内皮生长因子B、血管内皮生长因子kinoid、血管内皮生长因子寡核苷酸、VAST化合物、瓦他拉尼、VEGF拮抗剂(例如本申请所述的那些)、维替泊芬、Visudyne、Visudyne联合诺适得和地塞米松、Visudyne联合曲安奈德、Vivis、伏洛昔单抗、Votrient、XV615、玉米黄素、ZFP TF、单半胱胺酸锌和Zybrestat。在一个实施方案中，上文描述的一种或多种黄斑变性治疗药物可以与上文或本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，本申请提供的方法和装置用于递送曲安西龙或曲安奈德至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，递送曲安西龙或曲安奈德用于治疗交感性眼炎、颞动脉炎、葡萄膜炎和/或其他眼后部炎性病症。在一个实施方案中，用本申请所述的方法和装置将曲安西龙或曲安奈德递送至需要治疗交感性眼炎的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。在另一个实施方案中，用本申请所述的方法和装置将曲安西龙或曲安奈德递送至需要治疗颞动脉炎的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。在另一个实施方案中，用本申请所述的方法和装置将曲安西龙或曲安奈德递送至需要治疗葡萄膜炎的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。在另一个实施方案中，用本申请所述的方法和装置将曲安西龙或曲安奈德递送至需要治疗一种或多种眼后部炎性病症的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。在另一个实施方案中，曲安西龙或曲安奈德经本申请所述的方法之一递送。
在一个实施方案中，本申请提供的曲安西龙组合物为包含曲安西龙或曲安奈德的微粒或纳米颗粒的悬浮液。在一个实施方案中，所述微粒的D50为约3μm或更小。在进一步的实施方案中，所述D50为约2μm。在另一个实施方案中，所述D50为约2μm或更小。在甚至另一个实施方案中，所述D50为约1000nm或更小。在一个实施方案中，微粒的D99为约10μm或更小。在另一个实施方案中，所述D99为约10μm。在另一个实施方案中，所述D99为约10μm或更小，或约9μm或更小。
在一个实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约1mg/mL至约400mg/mL。在进一步的实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约2mg/mL至约300mg/mL。在进一步的实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约5mg/mL至约200mg/mL。在进一步的实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约10mg/mL至约100mg/mL。在进一步的实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约20mg/mL至约75mg/mL。在进一步的实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约30mg/mL至约50mg/mL。在一个实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约10、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60，或约75mg/mL。在一个实施方案中，组合物中存在的曲安西龙为约40mg/mL。
在一个实施方案中，所述曲安西龙组合物包含氯化钠。在另一个实施方案中，所述曲安西龙组合物包含羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，所述曲安西龙组合物包含曲安西龙微粒。在进一步的实施方案中，所述组合物包含聚山梨酯80。在另一个实施方案中，所述曲安西龙组合物包含以下的一种或多种：CaCl2、MgCl2、醋酸钠和柠檬酸钠。在一个实施方案中，所述组合物包含的聚山梨酯80按w/v％计为0.02％或约0.02％、0.015％或约0.015％。
在一个实施方案中，所述组合物的pH为约5.0至约8.5。在进一步的实施方案中，所述组合物的pH为约5.5至约8.0。在更进一步的实施方案中，所述组合物的pH为约6.0至约7.5。
在另一方面，本发明提供了诊断脉络膜疾病的患者的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给药脉络膜疾病诊断剂至患者的一只眼睛或双眼的SCS，对所述诊断剂进行显现，以及基于所述显现确定所述患者是否患有脉络膜疾病。在进一步的实施方案中，经本申请所述的一个显微针将诊断剂递送至患者的一只眼睛或双眼的SCS。
在一个实施方案中，提供了诊断脉络膜疾病的患者的方法。所述方法包括将吲哚菁绿(ICG)分子给药至患者的一只眼睛或双眼的SCS。ICG分子通过吸收范围为约790nm至约805nm的红外线而被激发。ICG分子允许对脉络膜脉管系统进行显现。在一个实施方案中，当在黄斑中显现搏动性息肉状血管(pulsatile polypoidal vessel)时，提供了对脉络膜疾病的阳性诊断。在进一步的实施方案中，所述脉络膜疾病是PCV。
在一个实施方案中，如上所述，将本申请提供的一种或多种药物递送至有需要的患者的眼睛的脉络膜周隙，用于治疗一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病，其使用本申请披露的显微针装置和方法治疗、预防和/或改善眼睛的后段的纤维化(如，骨髓纤维化、糖尿病性肾病中的纤维化、囊性纤维化、瘢痕形成，以及皮肤纤维化)。
在一个实施方案中，如上所述，将本申请提供的一种或多种药物递送至有需要的患者的眼睛的脉络膜周隙，用于治疗脉络膜疾病，其使用本申请披露的显微针装置和方法治疗、预防和/或改善脉络膜营养不良。
在一个实施方案中，治疗、预防和/或改善纤维化的药物与本申请所述的装置和方法结合使用并被递送至眼睛的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，所述药物为干扰素γ1b
Figure BDA0002241514550000761
联合吡非尼酮、ACUHTR028、αVβ5、氨苯甲酸钾、淀粉样蛋白P、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、Aplidin、膜荚黄芪提取物联合丹参和五味子、动脉粥样硬化斑块阻滞剂、Azol、AZX100、BB3、结缔组织生长因子抗体、CT140、达那唑、Esbriet、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、维可灵、卵泡抑素、FT011、半乳凝素-3抑制剂、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、HeberonαR、干扰素α-2b、干扰素γ-1b联合吡非尼酮、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受体拮抗剂、MGN4220、MIA2、微小RNA 29a寡核苷酸、MMI0100、那可丁、PBI4050、PBI4419、PDGFR抑制剂、PF-06473871、PGN0052、吡非尼酮片、Pirfenex、吡非尼酮、普利肽新、PRM151、Px102、PYN17、PYN22联合PYN17、Relivergen、rhPTX2融合蛋白、RXI109、胰泌素、STX100、TGF-β抑制剂、转化生长因子、β受体2寡核苷酸、VA999260或XV615。在一个实施方案中，上文所述的一种或多种纤维化治疗药物与上文或本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，治疗、预防和/或改善糖尿病性黄斑水肿的药物与本申请所述的装置和方法结合使用并被递送至眼睛的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，所述药物为AKB9778、贝伐西尼钠、Cand5、非诺贝特胆碱、Cortiject、c-raf 2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、DE109、地塞米松、DNA损伤诱导的转录因子4寡核苷酸、FOV2304、iCo007、KH902、MP0112、NCX434、Optina、Ozurdex、PF4523655、SAR1118、西罗莫司、SK0503或TriLipix。在一个实施方案中，上文所述的一种或多种糖尿病性黄斑水肿治疗药物与上文或本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，治疗、预防和/或改善黄斑水肿的药物与本申请所述的装置和方法结合使用并被递送至眼睛的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，经中空的显微针将所述药物递送至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的人类受试者的脉络膜周隙。在一个实施方案中，所述药物为地纽福索四钠盐、地塞米松、艾卡拉肽、哌加他尼钠、兰尼单抗或曲安西龙。此外，上文列出的使用本申请披露的显微针装置和方法递送至眼部组织以治疗、预防和/或改善黄斑水肿的药物可以与上文或本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
在一个实施方案中，治疗、预防和/或改善眼高压的药物与本申请所述的装置和方法结合使用并被递送至眼睛的脉络膜周隙。在进一步的实施方案中，所述药物是2-MeS-βγ-CCl2-ATP、Aceta Diazol、乙酰唑胺、Aristomol、Arteoptic、AZD4017、Betalmic、盐酸倍他洛尔、Betimol、贝特舒(Betoptic S)、Brimodin、Brimonal、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、Brinidin、Calte、盐酸卡替洛尔、Cosopt、CS088、DE092、DE104、DE111、多佐胺、盐酸多佐胺、盐酸多佐胺联合马来酸噻吗洛尔、Droptimol、Fortinol、Glaumol、Hypadil、Ismotic、异丙基乌诺前列酮、异山梨醇、Latalux、拉坦前列素、拉坦前列素联合马来酸噻吗洛尔、盐酸左布诺洛尔、洛汀新(Lotensin)、Mannigen、甘露醇、美替洛尔、米非司酮、美开朗(Mikelan)、Minims美替洛尔、Mirol、尼普地洛、Nor Tenz、Ocupress、奥美沙坦、Ophtalol、硝酸毛果芸香碱、Piobaj、Rescula、RU486、Rysmon TG、SAD448、Saflutan、Shemol、Taflotan、他氟前列素、他氟前列素联合噻吗洛尔、Thiaboot、Timocomod、噻吗洛尔、噻吗洛尔Actavis、噻吗洛尔半水合物、马来酸噻吗洛尔、Travast、曲伏前列素、Unilat、Xalacom、Xalatan或Zomilol。此外，上文列出的使用本申请披露的显微针装置和方法递送至脉络膜周隙以治疗、预防和/或改善眼高压的药物可以与上文或本申请列出的一种或多种药物或与本领域已知的其他药物结合。
经本申请所述的非手术性方法递送至脉络膜周隙的药物作为药物制剂存在。在一个实施方案中，所述“药物制剂”为含水溶液或悬浮液，并包含有效量的所述药物。因此，在一些实施方案中，所述药物制剂为流体药物制剂。所述“药物制剂”为药物的制剂，其典型地包括本领域已知的一种或多种可药用赋形剂物质。术语“赋形剂”是指旨在利于药物的处理、稳定性、可分散性、可湿性、释放动力学和/或注射的所述制剂的任何非活性成分。在一个实施方案中，赋形剂可包括水或盐水或由水或盐水组成。
在一个实施方案中，所述药物制剂(如，流体药物制剂)包括微粒或纳米颗粒，所述微粒或纳米颗粒的任一种包括至少一种药物。期望地，所述微粒或纳米颗粒提供了药物到脉络膜周隙和周围的眼后部组织中的控制释放。本申请所使用的术语“微粒”涵盖微球、微囊、微粒和珠子，其具有的数均直径为约1μm至约100μm，例如为约1至约25μm，或约1μm至约7μm。“纳米颗粒”是平均直径为约1nm至约1000nm的粒子。在一个实施方案中，所述微粒具有的D50为约3μm或更小。在进一步的实施方案中，所述D50为约2μm。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约1000nm或更小。在一个实施方案中，所述药物制剂包含D99为约10μm或更小的微粒。在一个实施方案中，所述微粒具有的D50为约3μm或更小。在进一步的实施方案中，所述D50为约2μm。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约1000nm或更小。在一个实施方案中，药物制剂包含D99为约10μm或更小的微粒。在一个实施方案中，所述微粒具有的D50为约3μm或更小。在进一步的实施方案中，所述D50为约2μm。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约2μm或更小。在另一个实施方案中，药物制剂中粒子的D50为约100nm至约1000nm。在一个实施方案中，所述药物制剂包含D99为约1000nm至约10μm的微粒。在一个实施方案中，所述微粒具有的D50为约1μm至约5μm或更小。在另一个实施方案中，所述药物制剂包含D99为约10μm的粒子。在另一个实施方案中，所述制剂中粒子的D99小于约10μm，或小于约9μm，或小于约7μm或小于约3μm。在进一步的实施方案中，所述微粒或纳米颗粒包含抗炎药。在进一步的实施方案中，所述抗炎药是曲安西龙。
微粒和纳米颗粒可以是球形的形状或可以不是球形的形状。“微囊”和“毫微型胶囊”定义为具有围绕由另一种物质组成的核的外壳的微粒和纳米颗粒。所述核可以是液体、凝胶、固体、气体或其组合。在一种情形中，所述微囊或毫微型胶囊可以是具有围绕气体核的外壳的“微气泡”或“纳米气泡”，其中所述药物被布置在外壳的表面、在外壳自身中或在核中。(微气泡和纳米气泡可以如本领域已知的那样响应于声振动以用于诊断或破裂微气泡从而在所选择的眼部组织位点处释放其有效负荷(payload)或释放其有效负荷到所选择的眼部组织位点中)。“微球”和“毫微球”可以是实心球，可以是多孔的并且在基质材料或壳中包括由孔或空隙形成的海绵状或蜂窝状结构，或可以在基质材料或壳中包括多个离散的空隙。所述微粒或纳米颗粒可进一步包括基质材料。所述壳或基质材料可以是聚合物、氨基酸、糖，或微囊领域中已知的其他材料。
所述含有药物的微粒或纳米颗粒可以悬浮在含水或非含水液体媒介物中。所述液体媒介物可以是可药用含水溶液，并任选地还可包括表面活性剂。药物的微粒或纳米颗粒本身可包括赋形剂材料，诸如聚合物、多糖、表面活性剂等，它们是本领域已知的控制药物从粒子释放的动力学的材料。
在一个实施方案中，所述药物制剂还包括有效降解巩膜中的胶原或GAG纤维的试剂，这可能增强药物渗透/释放到眼部组织中。此试剂可以是，例如，酶，如透明质酸酶、胶原酶，或它们的组合。在该方法的一个变化形式中，所述酶在一个单独的步骤中—从输注药物之前或之后—给药至眼部组织。酶与药物在同一位点给药。
在另一个实施方案中，一旦给药，所述药物制剂是进行相变的试剂。例如，液体药物制剂可以通过中空的显微针注射到脉络膜周隙中，然后此处所述制剂凝胶化，且药物从所述凝胶中弥散出来以便控制释放。
如上所述，经本申请所述的方法递送至脉络膜周隙，即，用于治疗一种或多种眼后部障碍或脉络膜疾病的药物可以与一种或多种另外的药物一起给药。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的药物作为第一种眼后部障碍治疗药物或脉络膜疾病治疗药物存在于相同的制剂中。在另一个实施方案中，所述一种或多种另外的药物经玻璃体内、口服、局部或肠胃外递送至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的人类受试者。在一个实施方案中，与PDGF拮抗剂联合，经本申请披露的方法之一将VEGF拮抗剂递送至需要治疗眼后部障碍或脉络膜疾病的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。所述PDGF拮抗剂例如经玻璃体内给药或给药至脉络膜周隙。在另一个实施方案中，与VEGF拮抗剂联合，经本申请所述的方法将PDGF拮抗剂递送至人类受试者的眼睛的脉络膜周隙。所述PDGF拮抗剂和VEGF拮抗剂可在相同制剂或分开的制剂给药。
除了脉络膜上递送之外，递送至人类受试者的一种或多种另外的药物可经玻璃体内(IVT)给药(如，玻璃体内注射、玻璃体内植入物或滴眼剂)递送。IVT给药的方法是本领域熟知的。可经IVT给药的药物的实例包括，但不限于：A0003、A0006、Acedolone、AdPEDF、阿柏西普、AG13958、阿加尼生、AGN208397、AKB9778、AL78898A、淀粉样蛋白P、血管生成抑制剂基因疗法、ARC1905、Aurocort、贝伐西尼钠、溴莫尼定(brimonidine)、溴莫尼定(Brimonidine)、酒石酸溴莫尼定、溴芬酸钠、Cand5、CERE140、Ciganclor、CLT001、CLT003、CLT004、CLT005、补体成分5适体(聚乙二醇化)、补体因子D抗体、Cortiject、c-raf 2-甲氧基乙基硫代磷酸酯寡核苷酸、环孢菌素、曲安西龙、DE109、地纽福索四钠盐、地塞米松、磷酸地塞米松、地司特泰、DNA损伤诱导的转录因子4寡核苷酸、E10030、艾卡拉肽、EG3306、Eos013、ESBA1008、ESBA105、Eylea、FCFD4514S、氟轻松、fms相关的酪氨酸激酶1寡核苷酸、福米韦生钠、福他布林氨丁三醇、FOV2301、FOV2501、更昔洛韦、更昔洛韦钠、GS101、GS156、玻璃酸酶、IBI20089、iCo007、Iluvien、INS37217、Isonep、JSM6427、Kalbitor、KH902、乐地单抗、LFG316、诺适得、M200、Macugen、Makyueido、微纤溶酶、MK0140、MP0112、NCX434、神经营养因子4基因、OC10X、奥克纤溶酶、ORA102、Ozurdex、P144、P17、Palomid 529、盐酸帕唑帕尼、哌加他尼钠、血浆激肽释放酶抑制剂、血小板衍生的生长因子β多肽适体(聚乙二醇化)、POT4、PRM167、PRS055、QPI1007、兰尼单抗、白藜芦醇、Retilone、视网膜色素上皮特异性蛋白65kDa基因、Retisert、视杆细胞源性视锥细胞生存因子(rod derived cone viabilityfactor)、RPE65基因疗法、RPGR基因疗法、RTP801、Sd-rxRNA、丝氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制剂clade F成员1基因、Sirna027、西罗莫司、抗1-磷酸鞘氨醇抗体、SRT501、STP601、TG100948、Trabio、曲安西龙、曲安奈德、Trivaris、肿瘤坏死因子抗体、VEGF/rGel-Op、维替泊芬、Visudyne、Vitrase、更昔洛韦玻璃体内植入剂(Vitrasert)、Vitravene、Vitreals、伏洛昔单抗、Votrient、XG102、Xibrom、XV615和Zybrestat。因此，本发明的方法包括经IVT给药上文列出的一种或多种药物与使用本申请所述的显微针装置给药至脉络膜周隙的本申请披露的一种或多种药物的组合。
实施例
通过参考以下实施例进一步说明本发明。但是，应注意，这些实施例中，正如同上述的实施方案，是示例性的并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
材料和方法
除非另有说明，全部的兔子眼睛(Pel-Freez Biologicals,Rogers,AR)、猪眼睛(Sioux-Preme Packing,Sioux Center,IA)和人眼睛(Georgia Eye Bank,Atlanta,GA)，所有都附有视神经，均在冰上运输并在4℃在湿润条件下储存达3天。使用前，使眼睛恢复至室温并除去任何脂肪和结膜以暴露巩膜。
除非另有说明，中空的显微针从硼硅酸盐微量加液器管(Sutter Instrument,Novato,CA)制造，如前所述(J.Jiang等人Pharm.Res.26:395-403(2009))。图7A显示中空的显微针与30号皮下注射针(尺度＝500μm)的尖的比较。制造了定制的具有螺帽的笔样装置以放置所述显微针并允许精确调整其长度。该装置与具有管的微量加液器支架(MMP-KIT,World Precision Instruments,Sarasota,FL)连接，所述管与二氧化碳贮气筒连接以便施用输注压力。支架与显微操作器(KITE,World Precision Instruments)连接，所述显微操作器用于控制插入显微针至巩膜中。
羧化物调节的
Figure BDA0002241514550000811
(Invitrogen,Carlsbad,CA)作为直径为20nm、100nm、500nm和1000nm的粒子的2wt％的固体悬浮液注射。将最终浓度为0.5wt％的吐温80(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)加到悬浮液中，并且在使用前超声处理。将磺酰罗丹明B(Sigma-Aldrich)溶于汉克平衡盐溶液(Mediatech,Manassas,VA)中以制备10-4M的磺基罗丹明溶液。将测量1μm直径的硫酸钡粒子(Fisher Scientific,Waltham,MA)悬浮于平衡盐溶液(BSS Plus,Alcon,Fort Worth,TX)中，形成1.5wt％悬浮液。
制造定制的塑胶模(成型为吻合整个眼睛)以稳固地保持眼睛并用于所有实验(图7B)。将导管通过视神经插入到玻璃体中并与升至一定高度的BSS Plus瓶连接，以便产生内部眼压(18或36mm Hg)。对模具中的通道应用抽吸以便在显微针插入和操作期间稳固地保持眼睛的外表面。每个显微针预先填充期望体积的待注射物质。将显微针以设定的显微针长度置于装置支架中，所述支架与显微操作器连接并与恒压源相连。然后将显微针垂直插入至巩膜组织，距角膜缘后部5-7mm。应用设定的压力以诱导注射。允许经30秒来观察是否开始输注溶液。若发生输注，一旦注射了特定体积则立即停止压力。若对输注的物质的目视观察显示定位于脉络膜周隙中，则所述注射被认为是成功的。若在所述时间范围内未开始输注，则停止所施加的压力并缩回针头。这被认为是不成功的递送。
递送完成后数分钟内，将待使用显微术成像的眼睛从所述装置分离。将眼睛置于保持在干冰或液氮上的丙酮或异戊烷中，这引起放置数分钟内眼睛完全冷冻。将冷冻的眼睛从液体中移除，并使用剃须刀片手切眼睛的部分以用于对注射的物质进行成像。使用利用了亮视野和荧光光学的立体显微镜进行成像(SZX12型,Olympus America,CenterValley,PA)。将含有巩膜、脉络膜和视网膜的部分置于最适切割温度介质(OptimalCutting Temperature media)(Sakura Finetek,Torrance,CA)中，然后在干冰或液氮下冷冻。这些样品冷冻切片(cryosectioned)为10-30μm厚度(Microm Cryo-Star HM 560MV,Walldorf,Germany)并通过亮视野和荧光显微术(Nikon E600,Melville,NY)成像，以确定在眼睛中注射的物质的定位。必要时使用Adobe Photoshop软件(Adobe Systems,SanJose,CA)拼贴图像。
用于显微计算机断层成像的猪眼睛在注射后不进行冷冻。取而代之的是，用硫酸钡悬浮液对猪眼睛进行注射，并在30mm直径样品管中稳定化，然后使用ScancoμCT40桌面式锥束系统(Scanco Medical AG,Brüttisellen,Switzerland)在空气中扫描，各向同性体素尺寸为30μm，E＝55kVp，I＝145μA，以及积分时间＝200ms。通过基于来自Feldkamp等人(J.Opt.Soc.Am.A-Opt.Image Sci.Vis.1:612-619(1984))的技术的卷积反投影算法，自动重建原始数据，生成2D灰度断层照片。针对对比增强区以及一般的眼睛组织选择全局分割值(Global segmentation value)(Gauss sigma,Gauss support和阈值)。堆叠灰度断层照片，通过应用最佳分割值(一个为整个眼睛的图像，另一个为注射造影剂的区域的图像)产生3D二值图像。使用Scanco图像处理语言覆盖这些图像，以展示整个眼睛内的对比增强区的相对3D位置。
实施例1.使用中空的显微针递送模型化合物至脉络膜周隙
红色荧光磺酰罗丹明B用作模型化合物，使用单一的中空的显微针注射到离体的猪眼睛中，恰好插入到巩膜的基底，以便靶向脉络膜周隙。示于图8A和8B中(比例尺：500μm)的未处置的猪眼睛的矢状横切面的亮视野显微图像，是在注射35μL磺酰罗丹明B之前和之后取得的。可区别正常眼部组织(图8A)以鉴别巩膜、脉络膜、视网膜和玻璃体液。输注模型化合物(图8B)后，恰好在巩膜下方和脉络膜上方、在脉络膜周隙中可见磺酰罗丹明溶液，证实注射了所述溶液且其从最初注射位点扩散在脉络膜周隙中。高达35μL的体积能够被注射而不泄露，但是更大的体积从眼睛表面的开口(在此处体内连接涡静脉)漏出。然而，在猪和兔子中随后进行的体内实验已展示脉络膜上递送高达100μL而不通过这些开口泄露(数据未显示)。
实施例2.使用中空的显微针递送粒子至脉络膜周隙
将直径为500nm或1000nm的粒子注射到离体的兔子、猪和人眼睛的脉络膜周隙中并成像以评价恰好在巩膜下方的粒子的分布和定位。在没有输注到脉络膜周隙中时，在猪眼睛的冷冻切片的荧光图像中鉴别巩膜(1)、脉络膜(2)和视网膜(3)(图9A，比例尺：500μm)。在轴平面获取在注射500nm的粒子后兔子眼睛的冷冻切片的荧光图像，并拼贴图像，形成全景视图(图9B,比例尺：500μm)。在恰好在巩膜下方的薄的鞘中观察到荧光粒子(其作为图像中的亮白色区域出现)沿着眼睛的中纬线的扩散。注射15μL的体积，以及在插入位点的平面中获取的该具体的横截面中，注射扩散了约20mm，这对应于约36％的眼睛的总圆周。
以矢状方向获取猪和人眼睛的冷冻切片的荧光图像，从而所述图像向右显示眼睛的前部以及向左显示眼睛的后部(分别为图9C和9D)。这些图像显示了显微注射的粒子(这显示为亮白色)从注射位点扩散在脉络膜周隙中的能力，无论是在眼睛的前部还是后部方向。在这些实验中，单一的显微针递送30μL的2wt％的粒子悬浮液至这两个物种的脉络膜周隙中。在远离注射位点的涡静脉开口处观察到泄露，这类似于用磺酰罗丹明注射时所观察到的那样。
这些图像中的嵌入物显示了显微针插入位点的放大视图。在每种情形中，在巩膜中的插入位点充填粒子。在猪(图9C)和人(图9D)的情形中，视网膜仍然相连并可见，且清楚的是，所述显微针尚未穿透至视网膜。在兔子(图9B)的情形中，在冷冻切片操作中视网膜分离并且不可见。这些结果证实显微针能够靶向兔子、猪和人眼睛的脉络膜周隙以递送高达1000nm直径的粒子。结果还证实这些粒子从注射位点在脉络膜周隙中以所有方向环绕扩散。
使用非侵入性方法利用显微计算断层扫描(μCT)对注射的物质在脉络膜周隙中的环绕扩散和定位以三维方式进行成像。将35μL直径为1μm的硫酸钡造影剂粒子注射到猪眼睛的脉络膜周隙中后，横截面图像显示粒子分布为细的白色条带，其恰好在眼睛的外边缘下面，即，恰好在巩膜下方环绕(图10A)。这种分布是脉络膜上递送的特征且类似于来自荧光成像的结果。这些横截面图像的三维重建显示粒子在眼睛的后段的扩散(图10B,比例尺：5mm)。粒子扩散半径为约5mm，尽管是在注射位点周围不对称分布，并覆盖约70mm2的面积(其代表眼睛后面7％的表面积)。这还证实了显微针通过靶向脉络膜周隙将粒子扩散在眼睛的后段的很大部分中的能力。
实施例3.操作参数对粒子递送至脉络膜周隙的影响。
将直径为20、100、500和1000nm的粒子注射到离体的猪眼睛中，使用不同显微针长度和输注压力范围以确定脉络膜上递送的成功率。尝试的注射被视为完全成功的(完全注射25μL粒子悬浮液至脉络膜周隙中)或完全不成功的(根本不能注射)。未观察到部分注射。针对注射到猪眼睛中的20nm(图11A)、100nm(图11B)、500nm(图11C)和1000nm(图11D)粒子示出输注压力和显微针长度对脉络膜上递送粒子的成功率的影响。
成功率随着更大的输注压力和更大的显微针长度而增加(ANOVA，p<0.05)。对于20nm的粒子(图11A)，使用250kPa的压力在所有的显微针长度均实现了100％成功注射。对于100nm的粒子(图11B)，压力的影响类似地在250kPa进入平台期，且在所有的显微针长度(除了最短的显微针长度(700μm)之外)均实现了100％的成功。对于更大的粒子(500和1000nm)(分别为图11C和11D)，压力的影响通常在300kPa进入平台期，并且对于较短的显微针而言成功率显著降低。不希望受任何理论的束缚，据信短的显微针长度在巩膜中注射，使得粒子必须被迫通过巩膜的一部分以到达脉络膜周隙。更小的粒子(20和100nm)可更容易地被迫通过巩膜的一部分以到达脉络膜周隙，因为巩膜中胶原纤维束的间距为300nm级别。然而，更大的粒子(500和1000nm)穿过这一解剖学屏障时更为困难，使得输注压力变成更重要的参数，且注射成功率显著降低。
使用ANOVA进行了以不同显微针长度的不同尺寸的粒子的注射速率的统计学比较，并概述于下表。显著性被视为p<0.05且由星号(*)指示。
Figure BDA0002241514550000851
统计分析显示在700μm的显微针长度，此时必须横穿大部分巩膜组织以到达脉络膜周隙，成功率强烈依赖于粒度。使用800和900μm的显微针，小于胶原纤维间距的粒子(20和100nm)表现地类似，而大于胶原纤维间距的粒子(500和1000nm)表现地也类似，但是100nm-500nm的粒子存在显著差异。最长的显微针(1000μm)，其可能到达巩膜基底，显示未显著依赖于粒度，提示不再需要克服巩膜中的胶原屏障。
不希望受任何具体理论的束缚，上述还提示20和100nm的粒子可在巩膜中以及在脉络膜周隙扩散，而500和1000nm的粒子应该仅位于脉络膜周隙。20nm的粒子的扩散(图12A)与1000nm的粒子的扩散(图12B)在相同条件下进行比较。如预料的那样，更小的粒子展示出在巩膜中以及脉络膜周隙的显著扩散。相反，更大的粒子首先被驱逐至脉络膜周隙并大部分从巩膜排出。大的粒子这一定位与示于图11的结果一致。
由此，使用最小的显微针长度800μm和最小的压力250kPa可靠地注射20和100nm的粒子。为了递送500和1000nm粒子，要求最小的显微针长度为1000μm和最小的压力为250–300kPa。
实施例4.眼内压对递送粒子至脉络膜周隙的影响。
眼内压(IOP)是保持眼睛膨胀的眼睛中的内压力。其提供了可抵消输注压力的反压。为了评价眼内压对粒子递送至脉络膜周隙的影响，以两个不同的IOP水平，即18和36mmHg注射1000nm的粒子。在模拟的IOP水平(18mmHg和36mmHg)，输注压力和显微针长度对脉络膜上递送1000nm的粒子的成功率的影响分别示于图13A和图13B。递送成功率通常随着IOP的增加而增加。值得注意的是，在正常的IOP，在最低输注压力(150kPa)或使用最短显微针(700μm)未递送粒子，且只有最长显微针(1000μm)以最高输注压力(300kPa)达到100％成功率(图13A)。相反，在升高的IOP，有时以最低输注压力且使用最短的显微针递送粒子，且以最高的输注压力使用900和1000μm显微针都达到了100％的成功率(图13B)。
不希望受任何理论的束缚，据信升高的IOP的主要作用是使巩膜表面更加牢固，在显微针插入期间减少组织表面偏移，从而增加给定长度的显微针穿透至巩膜中的深度。虽然显微针插入深度不能直接测量，但这些结果提示，在升高的IOP显微针插入可以是更有效地，因为所述显微针插入至巩膜中更深，从而提高输注成功率。
实施例5.在活的动物模型中递送模型化合物至脉络膜周隙
根据核准的活的动物实验规程使用兔子评价荧光分子(荧光素钠)至脉络膜周隙的递送。在注射后第一个五分钟内进行眼睛的一维扫描(通过视线)，以确定所述荧光分子在眼睛中的分散(图14)。y轴指示荧光强度(即，浓度)，以及x轴代表从前(160)至后(0)在眼睛中的位置。由此，结果说明在注射后第一个5分钟内，所述荧光素已经通过脉络膜周隙流动至眼睛的后面，而一些保持在最初的插入位点。
进行类似的扫描以评价荧光素随着时间推移从脉络膜周隙的清除率(图15)。在眼睛的两个区域(脉络膜周隙和中部玻璃体区)测量随着时间推移的荧光强度。结果说明，注射的大块物质保持在脉络膜周隙中，而未进入到中部玻璃体区中，以及所述物质在24小时内基本上从脉络膜周隙清除。
实施例6.在活的动物模型中递送粒子至脉络膜周隙
还进行活的动物实验以评价粒子至脉络膜周隙的递送。将直径为20nm和500nm的荧光粒子输注到兔子眼睛，评价荧光强度以确定粒子保持在眼睛的两个区域(脉络膜周隙和中部玻璃体区)的时间长度。
更小的粒子(图16)被成功递送至脉络膜周隙并保持在脉络膜周隙中，达至少35天。更大的粒子(图17)也被成功递送至脉络膜周隙并保持在脉络膜周隙中，达至少24天。值得注意的是，更小的和更大的粒子被充分定位，如中部玻璃体区低水平的荧光所指示。
实施例7.递送至脉络膜周隙的曲安西龙制剂
使用本申请提供的方法和装置递送曲安西龙至脉络膜周隙。在一个实施方案中，所述曲安西龙制剂，选自以下三种制剂之一。
Figure BDA0002241514550000861
Figure BDA0002241514550000871
实施例8.经脉络膜上或玻璃体内给药递送的曲安奈德的总量的比较。
在该研究中，比较了使用中空的显微针注射至脉络膜周隙中时或使用标准30号针头针射到玻璃体中时递送至活的着色的兔子眼睛中的曲安奈德的总量(TA)。
在第0天，以玻璃体内或双侧脉络膜上注射2mg/100μl TA
Figure BDA0002241514550000872
(TA；AlconLabs)对着色的兔子进行注射。玻璃体内注射使用30号针头(Becton-Dickinson)进行，脉络膜上注射使用33g 750μm显微针进行。注射后注射器/针头装置中存在的TA的残余量经RP-HPLC确定。评价临床观察、利用McDonald-Shadduck评分的裂隙灯活组织显微镜检查、眼内压评价(IOP)、视网膜电描记法(ERG)和全身暴露，长达给药后120天。在30分钟、7天、30天、60天和120天处死动物，用于肉眼观察、眼毒物代谢动力学和眼组织病理学。
如图19A所展现的那样，较玻璃体内给药后，给药至SCS后TA更长的保留在眼睛中。平均起来，玻璃体内给药的药物的t1/2为13.3天，而递送至SCS的药物t1/2为39.8天。
此外，递送至SCS的药物靶向眼睛的后面，即眼睛的后段。图19B显示，当药物给药至SCS时，在脉络膜和视网膜中发现更高浓度的TA。SCS给药不仅将药物导向眼睛后部，还限制了在前部诸如晶状体中和玻璃体液中发现的药物的量。当药物玻璃体内给药时，观察到相反结果：最高浓度的药物在玻璃体中发现，而更低的剂量在脉络膜和视网膜中发现。玻璃体内给药后眼睛的前部中更高的TA浓度也示于图19C。该图显示玻璃体内给药时晶状体:脉络膜和晶状体:视网膜的TA的比例都为约1:1，而SCS递送TA时比例大大降低。
这些数据显示给药TA至SCS代替给药至玻璃体内导致TA在眼睛中更长的半衰期，且更高地靶向TA至眼睛后面。使用显微针给药TA至SCS也显示了良好的安全性分布，在任何时间点都没有显著的炎症、水肿、细胞凋亡或坏死。最后，使用显微针给药
Figure BDA0002241514550000881
至脉络膜周隙递送与在该模型中的标准玻璃体内注射大约相同的总剂量的TA。
实施例9.在新西兰白兔中脉络膜上显微注射曲安奈德
在该研究中，在新西兰白兔中进行使用显微针脉络膜上给药曲安奈德(TA)的眼部耐受性和毒物代谢动力学的GLP研究。
在第0天，使用33g 750μm显微针以媒介物、3.2mg(80μL)或5.2mg(130μL)TA(
Figure BDA0002241514550000882
Alcon labs)的单次双侧脉络膜上注射对新西兰白兔(NZW)进行给药。评价临床观察、利用McDonald-Shadduck评分的裂隙灯活组织显微镜检查、眼内压评价(IOP)、视网膜电描记法(ERG)和全身暴露，长达给药后26周。在第1天、第13周和第26周处死动物，用于肉眼观察、眼毒物代谢动力学和眼组织病理学。在给药后13周的眼科检查结果提供于下表1中。在裂隙灯活组织显微镜检查和基底检查期间吸收的发现物通常是性质温和且暂时的，并且在脉络膜上给药后高达13周展示极好的眼部耐受性。视网膜电描记法实验的结果提供于表2中。如暗视ERG所评价的那样，不存在对a波或b波隐含期(implicit time)或幅度的给药或TA相关的影响。
Figure BDA0002241514550000883
*与给药不相关的解剖学缺陷
Figure BDA0002241514550000891
不存在与试验项目(test article)、剂量或给药方法相关的对临床观察、体重、或眼科检查的不良作用。在任何动物中都没有注意到对IOP的影响(图20A)。
在第1天而不是在第13周在TA治疗的动物的脉络膜周隙中观察炎性细胞和试验项目，通过组织病理学评价。此外，在第1天TA在脉络膜周隙中容易地可视化，经组织病理学评价，没有与给药或治疗方法相关的不良作用(图20B，表3)。
Figure BDA0002241514550000901
*归因于针头插入
血浆和眼部基质(房水(AH)、晶状体、虹膜/睫状体(ICB)、玻璃体液(VH)、巩膜/脉络膜(SC)和视网膜)在第1、14、28和60天取样。血浆(LLOQ 0.5ng/mL)和眼部基质(LLOQ 2–15ng/mL)使用LC-MS/MS分析，并评价得到的数据的无房室法PK参数。对TA的全身暴露是最小的(图20C)。
不存在观察到的与治疗相关的不良作用。在高和低TA剂量组中血浆的TA在第1天都是在12ng/mL左右达到峰值。SCS TA之后，观察到TA(降序)：SC>视网膜>ICB>VH>晶状体>AH。在巩膜/脉络膜和视网膜中观察到高浓度的TA，在虹膜/睫状体中以较低的程度存在，以及在房水、晶状体和玻璃体中仅以低浓度存在(图20D)。具体地，在单次剂量后达到的TA的巩膜/脉络膜组织浓度可大于100μg/g组织，持续长于28天。递送的大部分剂量保留在眼后部组织，而非常少的药物递送至前部组织。巩膜/脉络膜中TA的水平与玻璃体中发现的水平相差6个数量级。这与人们预期的玻璃体内给药所述药物后的发现相反。在眼睛后部观察到的TA的浓度提供了在后部炎症的动物模型中的功效，即便在玻璃体中存在非常少的药物浓度。
此外，递送至SCS的保留在巩膜/脉络膜和视网膜的TA的量没有取决于剂量而显著不同。在巩膜/脉络膜发现的随着时间推移TA的重量(μg)的比较显示，到第30天，保留在用高剂量的TA治疗的动物和用低剂量的TA治疗的动物的巩膜/脉络膜中的TA的量没有显著不同(图20E)。到第15天，保留在视网膜中的TA的量没有显著不同(图20F)。
这些数据提示，脉络膜上药物递送是良好耐受的，导致TA分布到巩膜/脉络膜和视网膜(所述结构是后段疾病的抗炎药的重要靶标)中，并限制TA在前段的暴露。
实施例10.脉络膜上显微注射递送TA至治疗上有关的眼后部结构并限制在前段的暴露
在该研究中，评价了玻璃体内(IVT)注射或使用中空的显微针给药至脉络膜周隙(SCS)后曲安奈德(TA)在新西兰白兔中的眼部和全身药物代谢动力学(PK)。
在第0天，雄兔(5只每组)接受4mg TA(100μL
Figure BDA0002241514550000911
曲安西龙制剂，AlconLabs)的单次的双侧给药，使用33g 750μm显微针经SCS注射或使用标准30号针头IVT注射。研究设计示于下表4中。
Figure BDA0002241514550000912
评价临床观察、体重和眼内压(IOP)，长达给药后13周。血浆和眼部基质(房水(AH)、晶状体、虹膜/睫状体(ICB)、玻璃体液(VH)、巩膜/脉络膜(SC)和视网膜)在第1、14、28、56或91天取样。血浆(LLOQ 0.5ng/mL)和眼部基质(LLOQ 2–15ng/mL)使用LC-MS/MS分析，并评价得到的数据的无房室法PK参数。
不存在观察到的与治疗或给药方法相关的不良作用。在两个组中血浆的TA都是在第1天以4ng/mL达到峰值，而直到第91天TA在所有眼部基质中都是可以计量的。SCS注射后，Cmax和AUC0-t值在巩膜/脉络膜中是最大的，接着是视网膜、玻璃体液、虹膜、晶状体、房水和血浆，以降序值排列。IVT注射后，Cmax和AUC0-t值在玻璃体液中是最大的，接着是虹膜、视网膜、晶状体、巩膜/脉络膜、房水和血浆，以降序值排列。
与IVT TA相比，SCS TA的Cmax和AUC(浓度曲线下面积)在巩膜/脉络膜中增加(Cmax:10倍,AUC:11倍)(表5)。SCS和IVT TA的视网膜Cmax和AUC大致相同(表5)，但是与IVT TA相比(第14天)SCS TA达到峰值更快(第1天)。与IVT注射相比，SCS注射后在巩膜/脉络膜中更高地暴露于TA。巩膜/脉络膜的SCS:IVT的Cmax和AUC0-t比例分别为12.2和11.7(表5)。
与SCS TA相比，IVT TA的Cmax和AUC在晶状体(Cmax:290倍,AUC:690倍)、房水(Cmax:250倍,AUC:63倍)、虹膜/睫状体(Cmax:24倍,AUC:44倍)和VH(Cmax:4倍,AUC:52倍)中增加(表5)。
Figure BDA0002241514550000921
数据提示，在白兔中IVT和SCS TA都是良好耐受的，且任一途径的全身暴露都是最小的(图29)。此外，SCS TA以远远更大的比例吸收到巩膜/脉络膜和视网膜中，而IVT TA分布在眼睛各处，这指示使用显微针的SCS给药为用于递送TA至后段疾病的治疗上有关的眼部结构并限制前段暴露的靶向途径。
实施例11.在新西兰白兔的后葡萄膜炎模型中评价曲安奈德的脉络膜上显微注射
在该研究中，在新西兰白兔中视网膜下内毒素诱导的后段葡萄膜炎模型中评价了用脉络膜上或玻璃体内给药曲安奈德(TA)进行预治疗的影响。
在第1天，雌兔(4只眼睛/组)接受媒介物或4mg TA(
Figure BDA0002241514550000922
40mg/mL悬浮液,Alcon Labs)的单次的单侧注射，使用33g 750μm显微针注射到脉络膜周隙(SCS)中，或使用标准30号针头进行4mg TA的IVT注射。在第6天，每只动物接受脂多糖(LPS,20-30μL,203μg/g的1％透明质酸钠)的单次的单侧视网膜下注射，从而在经处置的眼睛中诱导眼部炎症。剂量给药后监测动物22天。终末点包括体重、眼部观察、利用McDonald-Shadduck评分的裂隙灯活组织显微镜检查和照相术、检眼镜间接检查法、眼底照相术、眼内压(IOP)和组织病理学。研究设计的概述示于下表6中。
Figure BDA0002241514550000931
不存在与试验项目或给药相关的对死亡率、体重或眼部观察的影响。此外，SCS TA给药后，观察到IOP未显著增加(图21D)。LPS注射30天后，给药SCS媒介物的眼睛较SCS TA或IVT TA眼睛展示更强的全葡萄膜炎(图21A)。SCS给药TA引起与对照相比总体炎症应答的降低(图21A)。在SCS和IVT TA组的眼睛中玻璃体炎、房水闪光和细胞构成较SCS媒介物眼睛而言基本上都较为不严重(图21B)。当与SCS媒介物组相比时，在SCS的TA动物中虹膜血管扩张和扭曲降低，并且在IVT TA动物中降低程度较小。在整个研究中当与媒介物组相比时，SCSTA引起炎症终末点显著降低。当与媒介物组相比时，在给予SCS或IVT TA的眼睛中炎症显著减少，如通过组织病理学评估的那样(图21C)。
研究结果显示，使用中空的显微针SCS给药4mg TA在所述白兔中在该视网膜下内毒素诱导的后葡萄膜炎模型中在降低炎症应答方面如4mg IVT TA一样有效。
实施例12.在猪模型中治疗急性后葡萄膜炎：使用显微针注射曲安奈德至脉络膜周隙中vs玻璃体内注射曲安奈德
在该研究中，在急性后葡萄膜炎模型中将显微针注射曲安奈德(TA)至脉络膜周隙(SCS)中的效果与玻璃体内(IVT)TA注射的效果进行比较。
10只刚断奶的猪用BSS或脂多糖(LPS)进行IVT注射，之后在24小时后，注射0.2mg或2.0mg TA到SCS中或经IVT注射。使用本申请提供的中空的显微针进入SCS。每只眼睛在Hackett/McDonald评分系统下的测量在治疗后第-1、0和3天进行。然后对猪实施安乐死，收集房水和玻璃体液用于细胞计数和蛋白水平测定，然后处理眼睛用于组织病理学。
使用显微针注射TA至SCS中与所治疗的猪的炎症应答的显著降低有关(图22A)。此外，当将TA递送至SCS时，较玻璃体内递送TA而言，炎症应答的这一降低可以按照更低的剂量实现。图22B显示，采用的是玻璃体内给药时所需的TA剂量的10％的给药至SCS的TA剂量，在3天内观察到了炎症的降低。
来自该研究的结果表明，递送TA至SCS提供了对炎症的有效控制，并且较玻璃体内递送的TA而言可以显著更低的剂量提供对炎症的有效控制。
实施例13.在猪模型中治疗急性后葡萄膜炎：使用显微针注射曲安奈德至脉络膜周隙中
在该研究中动物的使用遵守关于眼科和视觉研究中使用动物的ARVO声明，并得到北卡罗来纳州立大学实验动物保护和利用委员会(North Carolina State UniversityInstitutional Animal Care and Use Committee)的批准和监督。在诱导葡萄膜炎前，使动物适应研究环境1周。
共20只雄性或雌性的饲养的刚断奶的猪(家猪)(12-20kg)用在该研究中。在该研究中只有左眼进行了试验；右眼未注射、检查或治疗。所有注射在猪麻醉(肌内舒泰(Telazol)-氯胺酮-甲苯噻嗪和在氧气中的异氟烷，经由面罩进行)和眼睛无菌准备(灭菌的5％聚维酮碘溶液，接着用无菌洗眼水冲洗)的情况下进行。注射后立即局部施用1滴莫西沙星眼用溶液(
Figure BDA0002241514550000941
Alcon Laboratories,Fort Worth,TX)。
SCS或IVT注射TA或媒介物前24小时(第-1天)，使用27号针头将100ng脂多糖(LPS；E.coli 055:B55；Sigma,Inc.St.Louis,MO)于100μL BSS(平衡盐溶液,AlconLaboratories,Inc.,Forth Worth,TX)中的溶液注射至中央玻璃体后部。
LPS注射后24小时(第0天)，在无菌准备的眼睛中将0.2mg或2.0mg的市售TA(
Figure BDA0002241514550000951
Alcon Laboratories,Inc,Forth Worth,TX)或媒介物注射到玻璃体内(27号针头)或SCS中(33号，850μm显微针)(表7)。选择TA的剂量以代表典型的治疗剂量(如，2.0mg)和其十分之一的剂量，从而比较治疗效果。
在角膜缘后部约5-6mm很好地进行所有注射。针对SCS注射，为了帮助稳定眼睛，将无菌实验室刮铲(Corning无菌平头刮铲，Corning Life Sciences,Corning,NY)置于结膜下穹中。为了在用显微针进行SCS注射时变得熟练，在进行该研究前在猪尸体的眼中进行约10-15次SCS注射。TA使用媒介物稀释，以提供低剂量(0.2mg/100μL)或高剂量(2.0mg/100μL)。媒介物(100uL)也用于对照组中，但是不含TA。治疗组列于表7中。
Figure BDA0002241514550000952
眼部炎症评分
如下所述，经修饰用在猪(代替新西兰白兔)中的Hackett-McDonald显微镜眼部炎症评分系统用于评价眼前段和前部玻璃体。总结了结膜(充血，肿胀，排出物，0-4)；房水闪光(0-3)；瞳孔光反射(0-2)；虹膜牵连(0-4)；角膜(牵连和面积,0-4)；角膜翳(血管化作用，0-2)；和前部玻璃体细胞浸润(0-4)的评分，从而针对每次检查的每只动物提供单独的炎症评分。在第-1天(LPS注射前)、在第0天(媒介物或TA注射前)、然后在注射后第1、2、3天，使用便携式裂隙灯活组织显微镜(Zeiss HSO-10,Carl Zeiss Meditec,Inc.USA)评价眼部炎症评分。
眼内压
在第-6、-4、-1、0、1、2和3天使用TonoVet眼压计(iCare,Finland)测量眼内压(IOP)。此外，在第0天SCS或IVT注射后在第1、3和6小时测量IOP。按照制造商的推荐，不使用局部麻醉剂收集测量结果。在适应期间对猪进行训练(conditioning)，允许以最少的人为限制进行常规眼部检查和IOP测量。定向眼压计探针的尖以接触中央角膜，并连续进行6次测量。6次测量后，平均IOP示于提供了已记录的IOP的显示器上。
视网膜电描记法(ERG)
在第-1、0和3天对猪进行麻醉，瞳孔用1％托吡卡胺HCl扩大，角膜用0.5％丙对卡因HCl麻醉，注射前从左眼记录全视野的ERG。ERG前使所有动物适应黑暗15分钟。将单极接触透镜式电极(ERG-jet,La Chaux des Fonds,Switzerland)置于角膜上来充当激活电极。在外眦处的皮下电极充当无效电极。放置Barraquer眼睑窥器以维持眼睑打开，并在背侧插入皮下针电极，用作接地电极。用通过mini-ganzfeld光刺激器(Roland Instruments,Wiesbaden,Germany)以最大强度在0.33Hz传递的短暂闪光引发ERGs。对20个响应进行放大，过滤，和平均化(Retiport电生理学诊断系统,Roland Instruments,Wiesbaden,Germany)。以指定的时间记录来自每只猪的B波幅。
宽视野眼底数字照相
在研究的第-1、0和3天，麻醉动物并用1％的托吡卡胺扩大瞳孔，使用标准照明对眼底照相并通过宽视野数字成像系统(Retcam II,Clarity Medical Systems,Pleasanton,CA)聚焦。
光学相干断层扫描
在第-1、0和3天的宽视野眼底照相术后，用谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)(Bioptigen SDOCT EnVisu Ophthalmic Imaging System,Durham,NC)，使用6个成像规程(包括6、8和12mm的矩形体积扫描和多普勒矩形体积)对中央视网膜成像。SD-OCT允许体内评估视网膜病理学，并使用内径测径规测量视网膜厚度，在三个代表性的区域中一个视盘直径超过了视神经盘，然后进行平均以提供每个时间段每只眼睛的视网膜厚度的平均值。
眼部组织病理学
在完成临床评分、OCT、ERG和宽视野眼底照相术后在研究第3天，对猪实施安乐死。用超剂量的静脉内巴比妥酸盐实施安乐死后，摘除双眼。对房水(AH)进行吸气，在安乐死后立即从每只眼睛收集1mL玻璃体液(VH)的样品。然后将眼球固定在Davidson’s溶液中24小时，然后固定在乙醇中。包括视神经的每个眼球的中央、矢状切片用苏木精和伊红染色，然后通过光学显微镜检查进行检查。对研究组未知的两个受过病理学训练的观察者对眼前段和后段的炎性浸润的程度进行分级。眼前段和后段的分级量表如下：0＝无细胞浸润的迹象；1＝少许细胞浸润(轻微的)–局灶的；2＝少许细胞浸润(轻微的)–弥散；3＝中等数目的细胞浸润；以及4＝大量的细胞浸润。
房水和玻璃体液炎性细胞计数和蛋白浓度
从眼睛吸气后，将AH和VH立即置于冰上，转移到实验室，然后在-80℃冷冻直到处理时。样品在室温解冻，涡旋，然后用血细胞计数器进行总细胞计数。总蛋白浓度使用Bradford分析(Pierce BCA蛋白分析试剂盒,Thermo Scientific Pierce,Rockford,IL)来测量。
数据和统计分析
对于组织学分级，对治疗组未知的两个独立的观察者在每个时间点评估每只眼睛，每只动物得到的平均评分用于分析。使用带有Tukey-Kramer事后分析的单因素ANOVA模型比较对于每组的每个组时间点的参数化正态分布数据(即，IOP、ERG、视网膜厚度、细胞计数、蛋白浓度)。对于非参数化数据(即，临床评分，组织学分级)，在时间点对每只动物进行Wilcoxon检验。P<0.05的差异性视为显著。使用计算机化统计软件(JMP 10,SAS Inc.Cary,NC)计算结果与概率。
结果
使用显微针完成注射TA或媒介物到SCS中，而没有困难或副作用。每次注射后经裂隙灯活组织显微镜检查和检眼镜间接检查法对眼睛进行检查。SCS注射后没有观察到治疗物质通过所述显微针巩膜穿孔的背部泄露的迹象或白色药物悬浮液泄漏到玻璃体中的迹象。玻璃体内TA注射物作为在检眼镜间接检查法中的中央玻璃体白色贮库是可见的。此外，在任何注射(SCS或IVT)后都不存在注射位点或玻璃体出血的迹象。
眼部炎症评分
在第-1天玻璃体内注射LPS后，在所有组中累积性炎症评分升高至6至10之间(图23)。用LPS注射的眼睛的评分显著高于用BSS注射的眼睛的评分(P<0.02)。在第0天治疗注射后，炎症评分普遍降低，尽管治疗后24小时，用媒介物处理的眼睛(组2)具有的平均评分显著高于其他治疗组(P<0.02)，以及用IVT 0.2mg TA处理的眼睛(组5)具有的平均评分显著高于(P<0.03)组1、3、4和6。在治疗后48和72小时，用0.2mg IVT TA处理的眼睛(组4)较用SCS TA(0.2和2.0mg；组3和4)和媒介物(组1)处理的眼睛具有显著更高的平均评分。在治疗后在每个检查日(即，第1、2和3天)，用SCS TA(0.2和2.0mg；组3和4)和IVT TA(2.0mg；组6)处理的眼睛具有的平均炎症评分未显著不同于用媒介物处理的眼睛(图23)。
眼内压
在适应期间眼内压的范围为19-24mmHg，并且由于猪变得习惯于被处理，眼内压随着时间稍微下降。诱导葡萄膜炎时，在接受LPS的组中在时间为0时IOP下降到12-16mmHg。治疗注射后，直到注射后6小时在所有组中IOP均维持低的值，然后回到基线。未接受LPS的组1眼睛在治疗注射后1和3小时较组2眼睛而言具有显著更高的IOP(P＝0.01；0.04)。在其他方面，在各组之间没有显著差异(图24)，在刚刚注射后(即，1、3、6小时)未注意到IOP的急性升高。
视网膜电描记法
在每个时间点(即，第-1、0和3天)在任何组之间，暗视的B波幅没有显著不同，除了在第-1天的组4，其显著高于组1、3、5和6(P<0.007)。这种预治疗结果很可能是生物变异的结果，且不是临床上显著的。然而，注射后未注意到视网膜功能障碍(即，b波幅度降低)的迹象。
宽视野眼底数字照相
宽视野眼底图像揭示了LPS注射后24小时眼后段的实质上的混浊，除了在组1中，该组注射有BSS，外观保持正常。在LPS注射的眼睛中观察到的混浊是渗出性和细胞浸润至玻璃体液的结果。在媒介物处理的眼睛(组2)中，从注射后1-3天混浊似乎增加。用0.2和2.0mg TA SCS和2.0mg TA IVT进行的治疗导致眼底图像中较少的玻璃体混浊，并且类似于预治疗的眼底外观。然而，用0.2mg TA IVT的治疗导致图像较媒介物处理的眼睛而言仅稍微改善。用2.0mg TA IVT注射的眼睛在中央玻璃体中具有可见的TA的实心的大贮库(图25A-B)。
光学相干断层扫描
在注射前或注射后在任何组中视网膜厚度都没有显著差异。诱导葡萄膜炎或治疗后未观察到明显的视网膜病理学。然而，观察到细胞从视网膜脉管系统中流出。
眼部组织病理学
在任何组中所检查的眼睛都没有组织病理学上的实质的组织结构或毒理学变化的迹象。然而，除了组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)外的所有眼睛都在前色素层、玻璃体和视网膜具有细胞浸润。细胞浸润主要是中性粒细胞。组2的眼睛(LPS玻璃体内/媒介物SCS)在虹膜、虹膜根和虹膜角膜角中具有中度至重度的中性粒细胞浸润。此外，在玻璃体、内层视网膜和炎性细胞的视网膜血管周围套膜中存在中度至重度的中性粒细胞浸润(图26)。在组3眼睛(LPS玻璃体内/低剂量TA SCS)中，在虹膜中存在轻度中性粒细胞浸润，以及在内层视网膜和玻璃体中存在中性粒细胞的中度浸润。组4眼睛(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)的前段是正常的，仅偶然观察到炎症细胞。玻璃体具有非常轻度的中性粒细胞浸润和非常轻度的内层视网膜细胞浸润。TA在组4的每只眼睛上的SCS间隙中是可见的(图26)，表明注射技术实际上递送了TA至SCS。作为TA或注射的结果，在SCS中没有炎症或毒性的组织学迹象。在组5眼睛(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)中，在前色素层中存在轻度的中性粒细胞浸润，以及在玻璃体中存在中度至重度的细胞浸润，且在内层视网膜存在中度浸润，包括中度血管周围浸润。在组6眼睛(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)中，在前色素层存在轻度的中性粒细胞浸润，以及中度玻璃体浸润，包括轻度的血管周围浸润(图26)。
前段和后段的眼部组织病理学炎症评分(图27)的总结揭示，组1眼睛(BSS玻璃体内/媒介物SCS)具有的平均组织学炎症评分显著低于其他组(P<0.04)。组5的眼睛(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)在前段具有的平均组织学炎症评分显著高于接受高剂量TA的眼睛，无论是SCS(组4)还是玻璃体内(组6)(P<0.04)。组4的眼睛(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)在眼后段具有的平均组织学炎症评分显著低于媒介物处理的眼睛(组2)和用IVT TA处理的眼睛(组5和6)(P<0.04)。用高剂量IVT TA处理的眼睛具有的平均组织学炎症评分显著低于媒介物处理的眼睛(组2)(P＝0.018)(图27)。
房水和玻璃体液炎性细胞计数和蛋白浓度
平均房水(AH)细胞计数范围为从组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的2,000个细胞/ml至组2(LPS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的27,800±SD530个细胞/ml，这显著高于每一个其他组(P<0.0023)。组5(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)和6(LPS玻璃体内/高剂量TAIVT)的平均AH细胞计数显著高于组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)(P＝0.022；P＝0.021)。组3(LPS玻璃体内/低剂量TA SCS)和4(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)的平均AH细胞计数未显著不同于组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)、组5(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)或6(LPS玻璃体内/高剂量TA IVT)的AH细胞计数(图28)。
平均玻璃体液(VH)细胞计数的范围为从组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的6,300个细胞/ml至组2(LPS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的55,000±SD 1,620个细胞/m，这显著高于每个其他组(P<0.018)。组3(LPS玻璃体内/低剂量TA SCS)的平均VH细胞计数显著高于组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)(P＝0.031)和组4(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)(P＝0.048)。组5(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)的平均VH细胞计数也显著高于组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)(P＝0.023)和组4(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)(P＝0.032)的VH细胞计数。组3(LPS玻璃体内/低剂量TA SCS)的平均VH细胞计数未显著不同于组5(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)和6(LPS玻璃体内/高剂量TA IVT)的VH细胞计数。此外，组4(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)的平均VH细胞计数未显著不同于组1(即未处理的对照组)的VH细胞计数(图28)。
平均房水(AH)蛋白浓度的范围为从组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的0.0mg/ml至组6眼睛中的3.0±SD 3.5mg/ml。在各组之间不存在平均房水蛋白浓度的显著差异。平均玻璃体液(VH)蛋白浓度的范围为从组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)眼睛中的0.0mg/ml至组6(LPS玻璃体内/高剂量TA IVT)眼睛的4.0±SD 0.8mg/ml。组1(BSS玻璃体内/媒介物SCS)和组4(LPS玻璃体内/高剂量TA SCS)较组3(LPS玻璃体内/低剂量TA SCS)、5(LPS玻璃体内/低剂量TA IVT)和6(LPS玻璃体内/高剂量TA IVT)(P<0.033)而言具有显著低的平均玻璃体液蛋白浓度。
这些数据显示在猪眼睛中使用显微针递送TA至SCS在注射后高达3天内是有效的和耐受的，且具有可接受的安全性分布。此外，SCS注射0.2mg和2.0mg的TA在该模型中在降低炎症方面与2.0mg TA IVT注射同样有效。在SCS中接受0.2mg和2.0mg的TA的眼睛的平均炎症评分、玻璃体细胞浸润OCT评分和组织学分级未显著不同于2.0TA IVT注射。存在这样的迹象，即在SCS中注射的0.2mg TA在降低急性眼部炎症方面与2.0mg TA IVT同样有效，而0.2mg TA IVT相比而言不那么有效。所述药物递送至SCS时可能发生有效剂量的10倍降低，这是因为更好的靶向递送TA至脉络膜和视网膜。
在SCS注射后不存在注射位点并发症、急性升高的眼内压或视网膜毒性的迹象。在该研究中在SCS注射后未观察到急性升高的IOP。
在解剖学、大小和视网膜血管模式方面与人眼睛类似的模型中，递送TA至SCS提供了降低急性后葡萄膜炎的有效的疗法。注射TA到猪眼睛的SCS中后，不存在不良作用、增加的IOP或程序性或急性药物毒性的迹象。
实施例14.脉络膜上显微注射贝伐单抗在人类患者中是良好耐受的
评价使用显微针将贝伐单抗注射到脉络膜周隙(SCS)中的单次的显微针注射的安全性和耐受性。在1期、单一中心的开放标签的研究中招募了患有继发于湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)的4位成年患者。每位受试者提供知情同意书并筛选合格的人选。施加表面麻醉后，给药每位患者单次的单侧注射：使用850μm 33号显微针将100μL贝伐单抗
Figure BDA0002241514550001011
注射到SCS中。将所述显微针插入到巩膜中，距上颞象限中的角膜缘后面约8-12mm。将治疗的患者保持在临床4小时进行观察，然后在2个月的时间段内被送回多次进行随访。主要安全性检查包括眼内压(IOP)、血管造影照片、活组织显微镜检查、检眼镜间接检查法、眼底照相术、光学相干断层扫描(OCT)、视敏度(VA)(表8)，和疼痛的评估。
4位患者被成功地给药至SCS中，这在注射后立即经检眼镜证实。针对给药记录了中等水平的疼痛。在眼科检查方面不存在与贝伐单抗或给药方法相关的意料不到的或严重的不良事件。在任何受试者中都未注意到对IOP、OCT(图30)或VA的负面影响。在治疗后2个月内没有患者需要挽救疗法或再注射。研究结果显示，仅使用表面麻醉经显微针可成功和安全的进行SCS给药。研究结果还证明，可将100μL贝伐单抗递送到SCS中，而没有意料不到的或严重的不良事件。
Figure BDA0002241514550001021
实施例15.比较经脉络膜上或玻璃体内给药递送的曲安奈德的总量
在该研究中，比较了当使用中空的显微针注射到脉络膜周隙中或使用标准30号针头注射到玻璃体中时递送到猪眼睛中的曲安奈德的总量(TA)。
在死亡后24小时内将整个猪尸体的眼睛(Sioux-Preme Packing)摘出用于所有的注射。TA的玻璃体内和脉络膜上注射使用
Figure BDA0002241514550001022
(TA；Alcon Labs)进行。玻璃体内注射使用30号针头(Becton-Dickinson)进行，以及脉络膜上注射使用中空的显微针进行。在所评价的三个体积中的每个，即50、100和150μL(分别为2、4和6mg)，使1mL注射器(Becton-Dickinson)负载有所需量的TA。注射后注射器/针头装置中存在的TA的残余量经RP-HPLC确定。确定针对每个剂量体积递送至眼睛的TA的总量，其为注射到猪眼睛中之前负载到注射器中的总量与从注射后注射器/针头装置中回收的TA的残余量的差。
将50、100和150μL TA注射到脉络膜周隙中后，给药的平均总剂量的范围为目标剂量水平的86-92％，而将50和100μLTA注射到玻璃体中后，给药的平均总剂量的范围为88-89％。事实上没有观察到两种给药途径间的差异和每个体积的针头间的差异。研究结果显示，使用显微针递送到SCS中或使用30号针头注射到玻璃体中时TA的目标剂量水平可以是一致的。两种给药途径间递送的TA的总量是相似的。
实施例16.在新西兰白兔中脉络膜上显微注射4mg曲安奈德
在该研究中，在作为动物模型的新西兰白兔中确定使用显微针脉络膜上给药4mg曲安奈德(TA)的眼部耐受性和毒物代谢动力学。
在第0天，对新西兰白兔(NZW)(4/性别/组/末端时间点，共48只)进行给药：使用33g 750μm显微针进行100μL 4mg TA(40mg/mL)或媒介物的单次的双侧脉络膜上注射。评价临床观察、体重、食物消耗、利用McDonald-Shadduck评分的裂隙灯活组织显微镜检查、检眼镜间接检查法、眼内压评价(IOP)、中央角膜厚度(CCT)、视网膜电描记法(ERG)、血清化学和血液学和全身暴露，直至高达给药后13周。在第1天或第13周处死动物并就尸体剖检的肉眼观察和眼部组织病理学进行评估。在第90天对4只动物/性别进行额外的脉络膜上给药，并随访额外的13周。
使用显微针将TA注射到脉络膜周隙中在96个眼睛中成功地进行。不存在对临床观察、体重、体重增加、食物消耗或血清化学和血液学的给药或TA相关的不良作用。
在裂隙灯活组织显微镜检查和眼底检查期间观察到的发现物一般而言性质上是轻度的和暂时的，并且在脉络膜上给药后高达13周展示极好的眼部耐受性(表9)。
Figure BDA0002241514550001031
在脉络膜上给药后24小时内在两个组都观察到与注射操作相关的眼内压(IOP)降低(图31)。这也在采用玻璃体内注射的研究中观察到。在第7-90天，观察到IOP在4mg TA组中较在媒介物组中而言约2-3mmHg的轻度的增加，但是由于变化幅度小而未被视为不良的(图31)。在第28天中在媒介物组中观察到IOP降低并进行研究，但是没有揭示这一意料不到的数据集的促成因素。
在第1天，如通过厚度测量法的测量那样，在两个组中都观察到中央角膜厚度(CCT)的稍微降低，这在第90天得到了转变。在各治疗之间不存在CCT的显著差异(图32)。
如通过暗视视网膜电描记法(ERG)所评估的那样，不存在对a波或b波隐含期或幅度的给药或4mg TA相关的影响(表10)。
Figure BDA0002241514550001041
图33显示在8只兔子中测量的血浆中的平均TA浓度±SD。脉络膜上给药后对TA的全身暴露是最小的，在第1天平均Cmax为12ng/mL。
组织病理学上而言，在第1天TA在脉络膜周隙中是容易显现的，而媒介物是不可辨别的。如通过组织病理学评价的那样，不存在与给药方法或4mg TA相关的不良作用(表11)。
Figure BDA0002241514550001042
Figure BDA0002241514550001051
这些数据提供了进一步证据表明，使用显微针给药至脉络膜周隙中对药物制剂如曲安西龙的眼部药物递送而言可以是一种安全的、非手术性选项。在白兔中，使用33g 750μm显微针进行的4mg TA(40mg/mL)的单次双侧脉络膜上注射是良好耐受的，并导致对TA的受限的全身暴露。
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本申请引用的出版物、专利和专利申请都明确地以其全文引入。虽然参照其具体实施方案对所描述的发明进行了描述，但是本领域技术人员应该理解，可以做出各种变化，并且可对等价形式进行替换而不脱离本发明的真正精神和范围。此外，在所描述的发明的客观精神和范围方面，可以进行许多修改以适应具体的情况、材料、物质的组成、方法、方法的一个步骤或多个步骤。所有这样的修改意在所附权利要求的范围之内。

Claims (241)

1.在有需要的人类受试者中治疗眼后部障碍的方法，所述方法包括，
非手术性给药有效量的药物制剂至需要治疗所述眼后部障碍的人类受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，
其中一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动并基本上集中于眼睛的后段。
2.权利要求1的方法，其中所述给药步骤包括在插入位点插入中空的显微针至巩膜中，以及通过插入的显微针输注所述药物制剂到SCS中，所述显微针具有带有开口的尖端。
3.权利要求2的方法，其中所述插入位点位于约眼睛的中纬线，或在眼睛的中纬线和角膜缘之间。
4.权利要求2或3的方法，其中所述显微针具有的长度为约500μm至约1500μm。
5.权利要求2-4中任一项的方法，其中所述显微针具有的直径为约200μm至约600μm。
6.权利要求2-5中任一项的方法，其中所述显微针具有的斜角为约5度至约30度。
7.权利要求2-6中任一项的方法，其中所述斜面高度为约100μm至约500μm。
8.权利要求2-7中任一项的方法，其中所述显微针被插入到巩膜中而不穿透巩膜。
9.权利要求2-8中任一项的方法，其中所述显微针被插入到巩膜中而不穿透脉络膜。
10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述显微针包含呈斜面的尖。
11.权利要求10的方法，其中所述呈斜面的尖具有的角度为约10度至约20度。
12.权利要求10或11的方法，其中所述呈斜面的尖具有的长宽比为约1:1.5至约1:10。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中所述呈斜面的尖具有的高度为约500μm至约1mm。
14.权利要求2-13中任一项的方法，其中所述显微针具有的长度为约500μm至约1500μm。
15.权利要求14的方法，其中所述显微针具有的长度为约500μm至约1000μm。
16.权利要求2-15中任一项的方法，其中所述显微针包含圆柱状杆，所述杆具有的外部直径为约200微米至约600微米。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中有效量的所述药物制剂以约10μL至约200μL的体积存在。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中有效量的所述药物制剂以约30μL至约100μL的体积存在。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述药物制剂包含微粒的悬浮液。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述药物制剂包含纳米颗粒的悬浮液。
21.权利要求19的方法，其中所述微粒具有的D50为2μm或更小。
22.权利要求20的方法，其中所述纳米颗粒具有的D50为1000nm或更小。
23.权利要求20的方法，其中所述纳米颗粒具有的D50为500nm或更小。
24.权利要求20的方法，其中所述纳米颗粒具有的D50为250nm或更小。
25.权利要求19或20的方法，其中所述微粒或纳米颗粒具有的D99为10μm或更小。
26.权利要求19或20的方法，其中所述微粒或纳米颗粒具有的D99为5μm或更小。
27.权利要求2-26中任一项的方法，其中所述显微针插入到巩膜表面中的角度为约70度至约110度。
28.权利要求2-27中任一项的方法，其中所述显微针插入到巩膜表面中的角度为约90度。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述药物制剂包含抗炎药。
30.权利要求29的方法，其中所述抗炎药选自麦考酚酯、英夫利昔单抗、奈帕芬胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、利美索龙、曲安西龙、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛酸、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗、达珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普、巴利昔单抗、贝利单抗、阿那白滞素、依法利珠单抗、阿法西普和那他珠单抗。
31.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为麦考酚酯。
32.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为英夫利昔单抗。
33.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为奈帕芬胺。
34.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为硫唑嘌呤。
35.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为环磷酰胺。
36.权利要求29或30的方法，其中所述药物为地塞米松。
37.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为二氟泼尼酯。
38.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为氟轻松。
39.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为氯替泼诺。
40.权利要求29或30的方法，其中所述药物为曲安西龙。
41.权利要求40的方法，其中所述曲安西龙为曲安奈德。
42.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为溴芬酸。
43.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为双氯芬酸。
44.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为氟比洛芬。
45.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为酮洛酸。
46.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为阿达木单抗。
47.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为依那西普。
48.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为赛妥珠单抗。
49.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为戈利木单抗。
50.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为达珠单抗。
51.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为利妥昔单抗。
52.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为阿巴西普。
53.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为巴利昔单抗。
54.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为贝利单抗。
55.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为阿那白滞素。
56.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为依法利珠单抗。
57.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为阿法西普。
58.权利要求29或30的方法，其中所述抗炎药为那他珠单抗。
59.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述药物制剂包含甾体。
60.权利要求1-29中任一项的方法，其中所述药物制剂包含非甾体抗炎药(NSAID)。
61.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述药物制剂包含血管生成抑制剂。
62.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述药物制剂包含血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂。
63.权利要求62的方法，其中所述VEGF拮抗剂为VEGF-受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉或设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
64.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述药物制剂包含TNF-α拮抗剂或TNF-α受体拮抗剂。
65.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述药物制剂包含血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂。
66.权利要求65的方法，其中所述PDGF拮抗剂为PDGF受体(PDGFR)拮抗剂。
67.权利要求66的方法，其中所述PDGFR为PDGFR-α。
68.权利要求66的方法，其中所述PDGFR为PDGFR-β。
69.权利要求62或63的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、兰尼单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利肽新、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、普纳替尼、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布、AV-951、伏拉塞替、CEP11981、KH903、兰伐替尼、兰伐替尼甲磺酸盐、特拉罗考、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧基氨基三唑、羟氯喹、利尼伐尼、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、普纳替尼、AVA101、BMS690514、KH902、golvatinib(E7050)、多韦替尼乳酸盐(TKI258,CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta,AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、恩扎滔林盐酸盐、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼或AL3818。
70.权利要求64的方法，其中所述VEGF拮抗剂是索拉非尼。
71.权利要求62的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿西替尼。
72.权利要求62的方法，其中所述VEGF拮抗剂是阿柏西普。
73.权利要求62的方法，其中所述VEGF拮抗剂是贝伐单抗。
74.权利要求62的方法，其中所述VEGF拮抗剂是兰尼单抗。
75.权利要求65-68中任一项的方法，其中所述PDGF拮抗剂为抗PDGF适体、抗PDGF抗体或其片段、抗PDGFR抗体或其片段，或小分子拮抗剂。
76.权利要求65的方法，其中所述PDGF拮抗剂是抗PDGF-β适体E10030、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、尼达尼布、盐酸帕唑帕尼、普纳替尼、MK-2461、多韦替尼、帕唑帕尼、crenolanib、PP-121、替拉替尼、伊马替尼、KRN 633、CP 673451、TSU-68、Ki8751、amuvatinib、tivozanib、马赛替尼、二磷酸莫替沙尼、多韦替尼二乳酸盐、利尼伐尼(ABT-869)。
77.权利要求1-76中任一项的方法，其中所述受试者眼睛的眼内压在给药所述药物制剂期间是基本上恒定的。
78.权利要求1-77中任一项的方法，其中所述受试者眼睛的眼内压在给药期间变化了不超过约10％。
79.权利要求1-78中任一项的方法，其中给药药物至眼睛的SCS提供了副作用数目的降低，或一种或多种副作用的严重性降低，这是与玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同剂量的药物相比。
80.权利要求1-79中任一项的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量小于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量。
81.权利要求80的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的75％或更少。
82.权利要求80的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的50％或更少。
83.权利要求80的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的25％或更少。
84.权利要求80的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的10％或更少。
85.权利要求1-84中任一项的方法，其中所述药物在眼睛后段中的保留大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述药物在眼睛后段中的保留。
86.权利要求1-84中任一项的方法，其中所述药物的t1/2大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述药物的t1/2。
87.权利要求1-84中任一项的方法，其中所述药物的全身暴露小于药物经玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时所述药物的全身暴露。
88.权利要求1-87中任一项的方法，其中所述药物的眼内Tmax小于以相同的剂量玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内Tmax。
89.权利要求88的方法，其中所述药物的Tmax较以相同的剂量玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的Tmax小至少10％。
90.权利要求1-89中任一项的方法，其中所述药物的眼内Cmax大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药所述药物剂量时所述药物的眼内Cmax。
91.权利要求1-90中任一项的方法，其中所述药物的眼内t1/2大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内t1/2。
92.权利要求1-90中任一项的方法，其中所述所述药物的眼内AUC0-t大于玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药相同药物剂量时所述药物的眼内AUC0-t。
93.权利要求1-92中任一项的方法，其中所述眼部疾病为葡萄膜炎、青光眼、巩膜炎、眼结节病、视神经炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、脉络膜新血管形成、角膜溃疡、自身免疫病症或视网膜炎。
94.权利要求93的方法，其中所述眼部疾病为葡萄膜炎。
95.权利要求93的方法，其中所述眼部疾病为巨细胞病毒性视网膜炎。
96.权利要求93的方法，其中所述眼部疾病为AMD。
97.权利要求96的方法，其中所述AMD为干性AMD。
98.权利要求96的方法，其中所述眼部疾病为干性AMD。
99.权利要求1-98中任一项的方法，还包括将第二药物非手术性给药至所述受试者的眼睛。
100.权利要求99的方法，其中所述第二药物为VEGF拮抗剂。
101.权利要求99的方法，其中所述第二药物为PDGF拮抗剂。
102.权利要求99的方法，其中所述第二药物为抗炎药。
103.权利要求99-102中任一项的方法，其中所述第二药物给药至所述受试者眼睛的脉络膜周隙(SCS)。
104.权利要求103的方法，其中给药至受试者眼睛的SCS包括：
在插入位点插入中空的显微针至巩膜中，所述显微针具有带有开口的尖端，和
通过所述插入的显微针输注药物制剂到SCS中。
105.权利要求99-102中任一项的方法，其中所述第二药物玻璃体内给药。
106.权利要求99-105中任一项的方法，其中所述第一药物和第二药物同时给药至受试者。
107.权利要求1-106中任一项的方法，其中给药至SCS的有效量的药物提供了更高的药物治疗效果，这是与玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药的相同药物剂量相比。
108.权利要求1-107中任一项的方法，其中足以诱导治疗响应的药物剂量低于所述药物经玻璃体内、前房内、局部、肠胃外或口服给药时足以引发相同或基本上相同的治疗响应的药物剂量。
109.在人类患者中治疗脉络膜疾病的方法，所述方法包括：
将药物制剂非手术性给药至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合。
110.在没有适当响应于脉络膜新血管形成的先前疗法的人类患者中治疗脉络膜新血管形成的方法，所述方法包括：
将药物制剂非手术性给药至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂或它们的组合。
111.在没有适当响应于脉络膜疾病的先前疗法的人类患者中治疗脉络膜疾病的方法，所述方法包括：
将药物制剂非手术性给药至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂、或它们的组合。
112.在没有适当响应于眼部新血管形成的先前疗法的人中治疗眼部新血管形成的方法，所述方法包括：
将药物制剂非手术性给药至所述患者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合。
113.在有需要的受试者中降低视网膜下渗出和出血的方法，所述方法包括：
非手术性给药有效量的药物制剂至所述受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，其中所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂或它们的组合，
其中给药所述药物制剂至SCS减少了所述患者经历的视网膜下渗出和出血，这是与经玻璃体内给药至患者的相同药物剂量相比。
114.在有需要的受试者中降低水肿的方法，所述方法包括：
非手术性给药有效量的药物制剂，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合，其中给药至SCS减少了所述患者经历的水肿，这是与经玻璃体内给药至患者的相同药物剂量相比。
115.在有需要的受试者中减少眼部炎症的方法，所述方法包括：
非手术性给药有效量的药物制剂至所述受试者的眼睛的脉络膜周隙(SCS)，所述药物制剂包含有效量的抗炎药、血管内皮生长因子(VEGF)调节剂、血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、血管渗透性抑制剂，或它们的组合，其中给药所述药物制剂至SCS减少了眼部炎症，这是与玻璃体内给药所述患者的相同药物剂量相比。
116.权利要求109-115中任一项的方法，其中一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动。
117.权利要求109-115中任一项的方法，其中一旦给药，所述药物制剂远离插入位点流动并基本上集中于眼睛的后段。
118.权利要求109的方法，其中所述脉络膜疾病为息肉状脉络膜血管病变。
119.权利要求109的方法，其中所述脉络膜疾病为眼部新血管形成、息肉状脉络膜血管病变、脉络膜硬化、中心性浆液性脉络膜病变、多灶性脉络膜病变或脉络膜营养不良。
120.权利要求119的方法，其中所述脉络膜疾病为脉络膜营养不良，以及所述脉络膜营养不良为中央环状脉络膜变性、匐行性脉络膜变性或完全性中心性脉络膜萎缩。
121.权利要求110-112中任一项的方法，其中所述先前的疗法包含玻璃体内给药所述药物制剂。
122.权利要求109-121中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，在患者的眼睛中存在息肉状损伤，和
给药有效量的药物至患者的SCS降低所述息肉状损伤的尺寸，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
123.权利要求109-121中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，在患者的眼睛中存在可变尺寸的息肉状损伤，和
给药有效量的药物至SCS降低息肉状损伤尺寸的变异性，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
124.权利要求109-121中任一项的方法，
其中给药有效量的药物至SCS降低眼睛的血管渗透性，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
125.权利要求122的方法，其中所述息肉状损伤存在于眼睛的视乳头周围区。
126.权利要求123的方法，其中所述一个或多个息肉状损伤存在于眼睛的视乳头周围区。
127.权利要求122的方法，其中所述息肉状损伤存在于眼睛的中央黄斑中。
128.权利要求123的方法，其中所述一个或多个息肉状损伤存在于眼睛的中央黄斑中。
129.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，在患者的眼睛中存在可变尺寸的膨胀的和分支的内层脉络膜血管，和
给药有效量的药物至SCS降低所述内层脉络膜血管的尺寸的变异性，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
130.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，在患者的眼睛的脉络膜血管中存在动脉粥样硬化，和
给药有效量的药物至SCS降低所述脉络膜血管的动脉粥样硬化水平，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
131.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，患者的眼睛的脉络膜血管是透明样化的，和
给药有效量的药物至SCS降低所述脉络膜血管的透明样化水平，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
132.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，所述患者经历一定水平的视网膜下出血，和
给药有效量的药物至SCS降低视网膜下出血的水平，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
133.权利要求109-128中任一项的方法，
其中一旦给药有效量的药物至SCS，所述患者的视敏度得到改善，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
134.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，所述患者的眼睛经历复发性新血管形成或血清血液的分离，和
给药有效量的药物至SCS降低眼睛中的复发性新血管形成或血清血液的分离，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
135.权利要求109-128中任一项的方法，
其中在给药所述药物制剂之前，在患者的眼睛中存在视网膜下脂质沉积，和
给药有效量的药物至SCS降低视网膜下脂质沉积，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
136.权利要求109和118-120中任一项的方法，
其中所述脉络膜疾病侵袭所述受试者的双眼，和
给药所述药物制剂至SCS在双眼中进行。
137.权利要求109-136中任一项的方法，其中所述患者具有伴随性玻璃疣。
138.权利要求109-137中任一项的方法，其中所述患者是白种人。
139.权利要求109-137中任一项的方法，其中所述受试者是有色人种。
140.权利要求109-137中任一项的方法，其中所述受试者是非洲裔美国人。
141.权利要求109-137中任一项的方法，其中所述受试者是亚洲人。
142.权利要求109-141中任一项的方法，
其中所述给药步骤包括在插入位点插入中空的显微针至巩膜中，所述显微针具有带有开口的尖端，和
通过所述插入的显微针输注药物制剂到SCS中。
143.权利要求142的方法，其中所述插入位点位于约眼睛的中纬线，或在眼睛的中纬线和角膜缘之间。
144.权利要求142或143的方法，其中所述显微针具有的长度为约500μm至约1500μm。
145.权利要求142或143的方法，其中所述显微针具有的直径为约200μm至约600μm。
146.权利要求142-145中任一项的方法，其中所述显微针包含呈斜面的尖。
147.权利要求146的方法，其中所述显微针具有的斜角为约5度至约30度。
148.权利要求146的方法，其中所述显微针具有的斜面高度为约100μm至约500μm。
149.权利要求146的方法，其中所述呈斜面的尖具有的角度为约10度至约20度。
150.权利要求146-149中任一项的方法，其中所述呈斜面的尖具有的长宽比为约1:1.5至约1:10。
151.权利要求146的方法，其中所述呈斜面的尖具有的高度为约500μm至约1mm。
152.权利要求146-151中任一项的方法，其中所述显微针被插入到巩膜中而不穿透巩膜。
153.权利要求146-151中任一项的方法，其中所述显微针被插入到巩膜中而不穿透脉络膜。
154.权利要求146-153中任一项的方法，其中所述显微针包含圆柱状杆，所述杆具有的外部直径为约200微米至约600微米。
155.权利要求109-154中任一项的方法，其中所述药物制剂具有的体积为约10μL至约200μL。
156.权利要求109-154中任一项的方法，其中所述药物制剂具有的体积为约30μL至约100μL。
157.权利要求109-156中任一项的方法，其中所述显微针插入到巩膜表面中的角度为约70度至约110度。
158.权利要求109-154中任一项的方法，其中所述显微针插入到巩膜表面中的角度为约90度。
159.权利要求109-158中任一项的方法，其中给药所述药物制剂至SCS导致所述患者经历的副作用的数目降低，或所述患者经历的副作用的严重性降低，这是与玻璃体内给药的相同药物剂量相比。
160.权利要求159的方法，其中给药所述药物制剂至SCS导致所述患者经历的副作用的数目降低，这是与玻璃体内给药相同的药物剂量时所述患者经历的副作用的数目相比。
161.权利要求159的方法，其中给药所述药物制剂至SCS导致所述患者经历的副作用的严重性降低，这是与玻璃体内给药相同的药物剂量时所述患者经历的副作用的严重性相比。
162.权利要求109-161中任一项的方法，其中给药至SCS时在所述患者中足以诱导治疗响应的药物剂量小于玻璃体内给药时在所述患者中足以诱导治疗响应的药物剂量。
163.权利要求162的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的75％或更少。
164.权利要求162的方法，其中给药至SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内给药时足以诱导治疗响应的药物剂量的50％或更少。
165.权利要求162的方法，其中给药至患者的SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量玻璃体内给药于患者时足以诱导治疗响应的药物剂量的25％或更少。
166.权利要求162的方法，其中给药至患者的SCS时足以诱导治疗响应的药物剂量为玻璃体内给药于患者时足以诱导治疗响应的药物剂量的10％或更少。
167.权利要求117的方法，其中所述药物在眼睛后段中的保留大于玻璃体内给药时所述药物在眼睛后段中的保留。
168.权利要求109-167中任一项的方法，其中给药至SCS的药物的眼内t1/2大于玻璃体内给药时所述药物的眼内t1/2。
169.权利要求109-168中任一项的方法，其中给药至SCS的药物的全身暴露小于所述药物玻璃体内给药时所述药物的全身暴露。
170.权利要求109-169中任一项的方法，还包括使所述患者进行选自以下的至少一种另外的疗法：光动力疗法、激光光凝术和经瞳孔温热疗法。
171.权利要求109-170中任一项的方法，其中所述患者具有另外的黄斑异常，以及其中通过给药有效量的第二药物制剂至眼睛的SCS治疗所述患者的所述一种或多种另外的黄斑异常。
172.权利要求171的方法，其中所述另外的黄斑异常为镰状细胞性视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、典型新生血管(1型或2型)年龄相关性黄斑变性、视神经的黑色素细胞瘤、局限性脉络膜血管瘤、视盘倾斜综合征、病理性近视或脉络膜骨瘤。
173.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的VEGF调节剂。
174.权利要求173的方法，其中所述VEGF调节剂是选自以下的VEGF拮抗剂：VEGF-受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉和设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
175.权利要求173的方法，其中所述VEGF调节剂是选自以下的VEGF拮抗剂：VEGF-受体激酶拮抗剂、抗VEGF抗体或其片段、抗VEGF受体抗体、抗VEGF适体、小分子VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、喹啉和设计的锚蛋白重复序列蛋白(DARPin)。
176.权利要求173的方法，其中所述VEGF调节剂是选自以下的VEGF拮抗剂：阿柏西普、ziv-阿柏西普、贝伐单抗、兰尼单抗、凡德他尼、卡博替尼、普纳替尼、ziv-阿柏西普、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、普利肽新、瑞格非尼、维替泊芬、布西拉明、阿西替尼、帕唑帕尼、氟轻松、尼达尼布、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax-VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、普纳替尼、BDM-E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF双特异性抗体、PAN90806、Palomid 529、BD0801抗体、XV615、德立替尼、二磷酸莫替沙尼、AAV2-sFLT01、可溶性Flt1受体、西地尼布、AV-951、伏拉塞替、CEP11981、KH903、兰伐替尼、兰伐替尼甲磺酸盐、特拉罗考、PF00337210、PRS050、SP01、乳清酸羧基氨基三唑、羟氯喹、利尼伐尼、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、AVA101、BMS690514、KH902、golvatinib(E7050)、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、阿西替尼(Inlyta、AG013736)、PTC299、哌加他尼钠、肌钙蛋白、EG3306、瓦他拉尼、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、阿维拉、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、smart抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501,PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、恩扎滔林盐酸盐、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、MabionVEGF、阿帕替尼和AL3818。
177.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的血管生成抑制剂。
178.权利要求177的方法，其中所述血管生成抑制剂为促血管生成素-1、促血管生成素-2、血管抑素、内皮抑素、血管形成抑制素、凝血酶敏感素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、干扰素α、干扰素β、血管内皮生长因子抑制剂(VEGI)meth-1、meth-2、催乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、乳腺丝抑蛋白、血管能抑素、增殖蛋白相关蛋白(PRP)、列斯蛋白、TSP-1、TSP-2、干扰素γ1β、ACUHTR028、αVβ5、氨苯甲酸钾、淀粉样蛋白P、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、Aplidin、膜荚黄芪提取物联合丹参和五味子、动脉粥样硬化斑块阻滞剂、Azol、AZX100、BB3、结缔组织生长因子抗体、CT140、达那唑、Esbriet、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、维可灵、卵泡抑素、FT011、半乳凝素-3抑制剂、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、HeberonαR、干扰素α-2β、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受体拮抗剂、MGN4220、MIA2、微小RNA 29a寡核苷酸、MMI0100、那可丁、PBI4050、PBI4419、PDGFR抑制剂、PF-06473871、PGN0052、吡非尼酮片、Pirfenex、吡非尼酮、普利肽新、PRM151、Px102、PYN17、含有PYN17的PYN22、Relivergen、rhPTX2融合蛋白、RXI109、胰泌素、STX100、TGF-β抑制剂、转化生长因子、β-受体2寡核苷酸、VA999260或XV615。
179.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的抗炎药。
180.权利要求179的方法，其中所述抗炎药为甾体化合物。
181.权利要求180的方法，其中所述甾体化合物为氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-醋丙酯、氢化可的松-17-丁丙酸酯、可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、二丙酸倍他米松、地塞米松、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、卤米松、二丙酸阿氯米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙、醋酸氟甲叉龙或泼尼卡酯。
182.权利要求181的方法，其中所述甾体化合物为曲安西龙、曲安奈德或地塞米松。
183.权利要求179的方法，其中所述抗炎药为非甾体抗炎药(NSAID)。
184.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为水杨酸酯。
185.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为丙酸衍生物。
186.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为乙酸衍生物。
187.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为烯醇酸衍生物。
188.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为灭酸衍生物。
189.权利要求183的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。
190.权利要求183或184的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为乙酰水杨酸、二氟尼柳或双水杨酯。
191.权利要求183或185的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦或洛索洛芬。
192.权利要求183或186的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮洛酸、双氯芬酸或萘丁美酮。
193.权利要求183或187的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康。
194.权利要求183或188的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸。
195.权利要求183或189的方法，其中所述非甾体抗炎药(NSAID)为塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、艾托考昔或非罗考昔。
196.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂。
197.权利要求196的方法，其中所述血小板衍生的生长因子(PDGF)调节剂是PDGF拮抗剂。
198.权利要求197的方法，其中所述血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂为PDGF-受体拮抗剂、抗PDGF抗体或其片段、抗PDGF受体抗体或其片段、抗PDGF适体或小分子PDGF拮抗剂。
199.权利要求197的方法，其中所述血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂为PDGF受体-α(PDGFR-α)或PDGF受体-β(PDGFR-β)的拮抗剂。
200.权利要求197的方法，其中所述PDGF拮抗剂是抗PDGF-β适体E10030、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、尼达尼布、盐酸帕唑帕尼、普纳替尼、MK-2461、多韦替尼、帕唑帕尼、crenolanib、PP-121、替拉替尼、伊马替尼、KRN 633、CP 673451、TSU-68、Ki8751、amuvatinib、tivozanib、马赛替尼、二磷酸莫替沙尼、多韦替尼二乳酸盐或利尼伐尼(ABT-869)。
201.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的免疫抑制剂。
202.权利要求201的方法，其中所述免疫抑制剂为糖皮质激素、细胞因子抑制剂、细胞抑制药、烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、细胞毒性抗生素、干扰素、阿片类、T细胞受体导向的抗体或IL-2受体导向的抗体。
203.权利要求202的方法，其中所述抗代谢物为嘌呤类似物、嘧啶类似物、叶酸类似物或蛋白质合成抑制剂。
204.权利要求201的方法，其中所述免疫抑制剂为白介素-2抑制剂。
205.权利要求201的方法，其中所述免疫抑制剂为环磷酰胺、亚硝基脲、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、更生霉素、蒽环类抗生素、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素、莫罗单抗-CD3、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司或麦考酚酯。
206.权利要求204的方法，其中所述白介素-2抑制剂是巴利昔单抗或达珠单抗。
207.权利要求203或205的方法，其中所述免疫抑制剂是麦考酚酯。
208.权利要求109-172中任一项的方法，其中所述药物制剂包含有效量的血管渗透性抑制剂。
209.权利要求208的方法，其中所述血管渗透性抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。
210.权利要求209的方法，其中所述血管渗透性抑制剂为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂以及所述ACE抑制剂是卡托普利。
211.在患者中治疗或预防息肉状脉络膜血管病变(PCV)的方法，所述方法包括：
给予患者的眼睛有效量的靶向选自以下基因的干扰RNA分子：HTRA1、CFH、弹力蛋白和ARMS2，从而一旦给药所述干扰RNA，所靶向的基因的表达下调，和
其中所述给药步骤包括：
在插入位点插入中空的显微针至巩膜中，所述显微针具有带有开口的尖端，和
通过插入的显微针输注干扰RNA分子到SCS中。
212.权利要求211的方法，其中所述干扰RNA分子为siRNA、miRNA或shRNA。
213.权利要求211或212的方法，其中所靶向的基因为CFH，以及其中所述干扰RNA分子靶向选自rs3753394、rs800292、rs3753394、rs6680396、rs1410996、rs2284664、rs1329428，和rs1065489的多态物。
214.权利要求109-213中任一项的方法，还包括给药光敏剂至所述患者。
215.权利要求214的方法，其中所述光敏剂为维替泊芬。
216.诊断脉络膜疾病的患者的方法，包括
给药脉络膜疾病诊断剂至患者的一只眼睛或双眼的SCS，
对所述诊断剂进行显现，以及
基于所述显现确定所述患者是否患有脉络膜疾病。
217.权利要求216的方法，其中经包含尖和开口的中空的显微针将诊断剂递送至患者的一只眼睛或双眼的SCS。
218.给药曲安西龙组合物至患者的眼睛的方法，包括
(a)在插入位点将中空的显微针插入到眼睛中，所述显微针具有带有开口的尖端；
(b)施加所选择的压力至所述曲安西龙组合物以诱导所述曲安西龙组合物通过所插入的显微针的输注，所述曲安西龙组合物包含曲安西龙微粒；
(c)确定所述曲安西龙组合物是否流入了眼睛的脉络膜周隙中并远离所述插入位点；
(d)若在步骤(c)中确定所述曲安西龙组合物流入了远离所述插入位点的脉络膜周隙中，则输注所选择体积的曲安西龙组合物，并且由此移除所述压力，或若在步骤(c)中确定所述曲安西龙组合物基本上没有流入远离所述插入位点的脉络膜周隙中，则可使所述插入的显微针复位并重复步骤(b)-(d)直到已经输注了所选择体积的曲安西龙组合物；以及
(e)从眼睛中缩回所述显微针。
219.权利要求218的方法，其中所述曲安西龙为曲安奈德。
220.权利要求219的方法，其中所述组合物包含纳米颗粒。
221.权利要求219或220的方法，其中所述组合物包含微粒。
222.权利要求221的方法，其中所述微粒具有的D50为2μm或更小。
223.权利要求221或222的方法，其中所述微粒具有的D99小于10μm。
224.权利要求219-223中任一项的方法，其中所述组合物中存在的曲安西龙为约40mg/mL。
225.权利要求219-223中任一项的方法，其中所述药物制剂还包含氯化钠。
226.权利要求219-223中任一项的方法，其中所述药物制剂还包含羧甲基纤维素钠。
227.权利要求219-223中任一项的方法，其中所述药物制剂还包含聚山梨酯80。
228.权利要求219-223中任一项的方法，其中所述药物制剂还包含CaCl2、MgCl2、醋酸钠、柠檬酸钠，或它们的组合。
229.药物组合物，其包含D50小于3μm的曲安西龙粒子。
230.权利要求229的药物组合物，其中所述组合物中存在的曲安西龙为40mg/mL。
231.权利要求229或230的药物组合物，其中所述粒子的D90小于或等于10μm。
232.权利要求231的药物组合物，其中所述粒子的D90小于10μm。
233.权利要求229-232中任一项的药物组合物，还包含聚山梨酯80。
234.权利要求229-233中任一项的药物组合物，还包含羧甲基纤维素钠。
235.权利要求229-234中任一项的药物组合物，还包含CaCl2、MgCl2、KCl、醋酸钠、柠檬酸钠中的一种或多种。
236.权利要求229-235中任一项的药物组合物，其中所述组合物的pH为约6.0至约7.5。
237.权利要求229-236中任一项的药物组合物，其中所述粒子的D50为约2μm。
238.权利要求229-237中任一项的药物组合物，其中所述粒子的D50小于约2μm。
239.权利要求229-238中任一项的药物组合物，其中所述粒子的D50小于约1μm。
240.权利要求229-239中任一项的药物组合物，其中所述曲安西龙为曲安奈德。
241.一种视网膜电描记的方法，包括以下步骤：
在第-1、0和3天对猪进行麻醉，瞳孔用1％托吡卡胺HCl扩大，角膜用0.5％丙对卡因HCl麻醉，注射前从左眼记录全视野的ERG；
ERG前使所有动物适应黑暗15分钟；
将单极接触透镜式电极(ERG-jet,La Chaux des Fonds,Switzerland)置于角膜上来充当激活电极；
在外眦处的皮下电极充当无效电极；
放置Barraquer眼睑窥器以维持眼睑打开，并在背侧插入皮下针电极，用作接地电极；
用通过mini-ganzfeld光刺激器(Roland Instruments,Wiesbaden,Germany)以最大强度在0.33Hz传递的短暂闪光引发ERGs；
对20个响应进行放大，过滤，和平均化(Retiport电生理学诊断系统,RolandInstruments,Wiesbaden,Germany)；
以指定的时间记录来自每只猪的B波幅。
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