KR20140105820A - 약물 전달 시스템용 저장조 또는 투약 모듈 및 이를 충전하기 위한 방법 및 조립체 - Google Patents

약물 전달 시스템용 저장조 또는 투약 모듈 및 이를 충전하기 위한 방법 및 조립체 Download PDF

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KR20140105820A
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베른트 퀸
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

약물 전달 시스템(1)용 저장조(7)가 제공되고, 저장조(7)는 캐비티(30)를 포함하고, 상기 캐비티(30)는 약물(8)의 투여량이 캐비티(30)의 95% 이상을 점유하도록 유체 약물(8)의 투여량으로 충전되고, 투여량 체적은 5 ml 미만이다. 더욱이, 약물 전달 시스템(1)용 저장조(7)를 충전하기 위한 방법이 제공된다.

Description

약물 전달 시스템용 저장조 또는 투약 모듈 및 이를 충전하기 위한 방법 및 조립체{RESERVOIR OR MEDICATED MODULE FOR A DRUG DELIVERY SYSTEM AND METHOD OF AND ASSEMBLY FOR FILLING THE SAME}
본 발명은 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 방법, 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 조립체 및 약물 전달 시스템용 저장조에 관한 것이다.
약물 전달 시스템에서, 종종 약물의 복수의 투여량들을 수납하는 카트리지 내의 마개(bung)는 피스톤 로드에 의해 변위된다. 이에 의해, 약물의 투여량이 카트리지로부터 방출된다.
약물 전달 시스템은 예를 들어, 문헌 WO 2008/058666 A1호에 설명되어 있다.
본 발명의 목적은 개량된 약물 전달 시스템, 예를 들어 증가된 사용자 안전을 갖는 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 방법, 및 이 방법을 수행하기 위한 연계된 조립체를 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 목적은 개량된 약물 전달 시스템용 저장조를 제공하는 것이다.
이 목적은 특히, 독립 청구항들의 요지에 의해 성취될 수 있다. 유리한 실시예들 및 개선예들이 종속 청구항들의 요지이다. 그러나, 청구된 것들 이외에 다른 유리한 개념들이 본 명세서에 개시될 수도 있다.
일 양태는 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 방법에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 펜형 약물 전달 시스템을 포함할 수 있다. 대안적으로, 약물 전달 시스템은 주입 펌프를 포함할 수 있다. 저장조는 유체 약물의 투여량, 특히 유체 약물의 단일 투여량을 유지하도록 구성될 수 있다. 투여량은 소정 체적을 포함할 수 있다. 특히, 투여량은 5 ml 미만, 바람직하게는 1 ml 미만의 체적을 포함할 수 있다. 투여량은 미세 투여량(microdose)일 수 있다. 투여량은 50 μl 미만, 예를 들어 30 μl 또는 그 이하의 체적을 포함할 수 있다. 방법은 이하의 단계들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
A) 저장조(7)를 제공하는 단계. 저장조는 비어 있을 수도 있는데, 즉 유체 체적의 어떠한 체적도 저장조 내에 보유되지 않을 수 있다. 저장조는 캐비티를 형성할 수 있다. 캐비티는 불규칙적인, 예를 들어 비원통형 형상을 포함할 수 있다. 캐비티는 예를 들어 깔때기 형상을 포함할 수 있다. 캐비티는 저장조 내에 약물의 유동을 분배하도록 성형될 수 있다. 캐비티는 하나 이상의 채널을 포함할 수 있다. 약물의 전체 투여량은 일단 저장조 내에 충전되면 캐비티 내에 보유될 수 있다.
B) 저장조 내에 형성된 캐비티 내의 압력, 특히 가스 압력을 감소시키는 단계. 압력은 캐비티 내의 압력이 예를 들어 200 mbar 이하이도록 감소될 수 있다. 압력을 감소시키는 것은 진공을 생성하는 것을 의미할 수 있다.
C) 압력이 감소되는 동안 캐비티 내에 유체 약물의 체적, 예를 들어 약물의 투여량의 10%, 약물의 투여량의 30%, 약물의 투여량의 절반, 약물의 투여량의 거의 모두 또는 약물의 완전한 투여량을 충전하는 단계. 이 충전 단계 중에, 감소된 압력은 주어진 일정한 값으로 유지될 수 있다.
D) 충전이 완료된 후에, 약물의 투여량이 저장조의 캐비티 내에 보유되도록 저장조의 캐비티 내로의 유체 약물의 충전을 완료하는 단계. 이 최종 충전 단계 중에, 감소된 압력은 여전히 주어진 일정한 값으로 유지될 수 있다. 대안적으로, 압력은 예를 들어 단계 C)에 설명된 바와 같이 캐비티 내로 약물의 체적을 충전한 후에 그리고 유체 약물의 충전을 완료하기 전에, 예를 들어 캐비티 내로 약물의 잔여 체적의 충전 전에, 정상 압력으로 증가될 수 있다. 상기 증가된 압력은 캐비티 내로 약물의 잔여 체적을 충전하는 동안 주어진 일정한 값으로 유지될 수 있다.
저장조는 표준 충전 동작을 수행하도록 복잡한 것을 특징으로 한다. 표준 충전 동작은 유리병(vial), 병, 카트리지, 주사기 등과 같은 원통형 형상의 용기의 충전과 연계된다. 또한, 살균 약학적 제품을 위한 표준 충전 동작은 주사에 대해 0.5 ml 체적 초과 내지 주입 용액 또는 관주 액체에 대해 약 1000 ml 체적 초과까지의 체적의 충전 체적에 관련된다. 몇몇 경우에, 충전 체적은 예를 들어 사전 충전된 주사기를 생성하기 위해 특정 투여 장비를 사용하여 성취 가능한 0.2 ml 내지 0.5 ml의 범위이다.
저장조의 내부 체적, 특히 저장조에 의해 형성된 캐비티의 체적은 매우 작을 수 있다. 예를 들어, 캐비티의 체적은 0.2 ml 미만, 바람직하게는 0.1 ml 미만 또는 심지어 그 미만, 예를 들어 20 내지 50 μl를 포함할 수 있다. 그러나, 대안으로서, 저장조 캐비티의 체적은 또한 2 ml 내지 5 ml일 수 있다. 체적은 1 ml, 1.5 ml, 2 ml, 2.5 ml, 3 ml, 3.5 ml, 4 ml 또는 심지어 4.5 ml일 수 있다. 1 ml 이하의 소체적에 비교할 때 이러한 더 큰 체적에 대해, 저장조는 예를 들어 피부에 부착되거나 피부를 관통하는 니들로의 카테터 연결부를 갖는 벨트에 착용되는(예를 들어, 휴대용 인슐린 펌프) 인슐린 펌프에 사용을 위해 적합할 수도 있다.
전술된 저장조에 관련하는 복잡성은 저장조가 복잡한 내부 구조체를 갖는다는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 저장조는 유동 분배 또는 유동-지향 시스템을 포함할 수 있다. 유동 분배 또는 유동-지향 시스템은 저장조의 내부에 배열될 수 있다. 캐비티는 저장조의 복잡한 내부 구조체, 예를 들어 유동 분배 시스템에 의해, 그리고 저장조의 내부벽들에 의해 형성될 수 있다. 유동 분배 또는 유동-지향 시스템은 1개, 2개 이상의 채널들을 포함할 수 있다. 채널들 및 내부벽들은 전술된 캐비티를 형성한다. 채널들은 작은 치수 또는 폭을 포함할 수 있다. 채널들은 만곡될 수 있다. 따라서, 캐비티는 채널들의 모세관력들, 끝이 막힌 또는 좁은 단부들 또는 오목 형상들이 캐비티 내의 유체의 신속한 진입 및 분배를 방지하기 때문에 충전이 곤란할 수도 있다. 또한, 몇몇 플라스틱 재료들의 소수성과 같은 표면 특성들은 완전한 충전을 위해 제거가 곤란한 캐비티의 코너들 내에 공기 기포들을 보유할 수도 있다.
감소된 압력 하에서 저장조의 충전에 기인하여, 캐비티 내의 가스, 예를 들어 공기의 혼입은 최소화되거나 심지어 방지될 수 있다. 따라서, 충전 프로세스 중에 캐비티 내의 감소된 압력에 기인하여, 저장조는 충전 동작이 완료된 후에 캐비티의 95%, 또는 심지어 그 이상, 예를 들어 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 점유할 수 있도록 약물 용액으로 충전될 수 있다. 바람직하게는, 빈 캐비티의 체적에 의해 규정될 수 있는 저장조의 자유 체적은 충전 동작이 완료된 후에 유체 약물로 완전히 충전된다. 따라서, 투여량 정확도가 증가될 수 있다. 특히, 사용자를 위한 치명적 결과들을 가질 수도 있는 저장조로부터의 과소투여량(underdose)을 전달하는 위험이 최소화되거나 심지어 방지될 수 있다. 증가된 사용자 안전을 갖는 약물 전달 시스템의 제공은 이 방식으로 용이해질 수 있다.
다른 양태는 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 조립체에 관한 것이다. 조립체는 저장조를 충전하기 위해 적용되고 배열된 장치를 포함할 수 있다. 조립체는 전술된 바와 같이 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 방법을 수행하도록 작동 가능할 수 있다. 조립체는 저장조를 포함할 수 있다. 저장조는 전술된 복잡한 내부 구조체를 포함할 수 있다. 저장조는 캐비티를 가질 수 있다. 캐비티는 유체 약물의 투여량, 바람직하게는 단일의 투여량을 유지하도록 구성될 수 있다. 조립체는 압력 부재를 추가로 포함할 수 있다. 압력 부재는 액체 약물로 저장조를 충전하기 위해 저장조의 캐비티 내에 감소된 압력을 생성하도록 적용되고 배열될 수 있다. 조립체는 투여 밸브(dosing valve)를 추가로 포함할 수 있다. 투여 밸브는 캐비티 내에 액체 약물을 바람직하게는 자동으로 충전하도록 배열되고 구성될 수 있다. 조립체는 캐비티 내의 감소된 압력 하에서 액체 약물의 체적으로 저장조의 캐비티를 충전하는 동작을 수행하도록 구성될 수 있다.
캐비티는 작은 폭 또는 치수를 포함할 수 있다. 캐비티는 복잡한 형상, 예를 들어 비원통형 형상을 포함할 수 있다. 캐비티는 저장조 내의 약물의 유동을 분배하도록 구성될 수 있다. 캐비티는 전술된 바와 같이, 채널, 바람직하게는 2개, 3개 또는 그 이상의 채널들을 포함할 수 잇다. 채널들 또는 채널들의 부분들은 만곡될 수 있다. 채널들은 저장조의 근위 단부와 원위 단부 사이에 유체 연통을 설정하도록 구성될 수도 있다. 각각의 채널은 최대폭 및 최소폭을 포함할 수 있다. 채널의 최대폭은 예를 들어, 8 mm 내지 15 mm일 수 있다. 최대 폭은 예를 들어 10 mm이다. 채널의 최소폭은 예를 들어 0.5 mm 내지 2 mm일 수 있다. 최소폭은 예를 들어 1 mm일 수 있다. 예를 들어, 유체 채널은 약 10 mm 상류측으로부터 1 mm 하류측으로 좁아질 수 있어 깔때기 형상을 형성한다. 채널은 모세관 채널, 바람직하게는 만곡된 모세관 채널에서 종료할 수 있다. 모세관 채널은 채널의 끝이 막힌 단부를 형성할 수 있다. 특히, 모세관 채널은 정상 환경 조건들 하에서 그리고 통상의 충전 방법들에 의해 액체가 모세관 채널 내로 충전되게 하기에 너무 작은 폭을 포함할 수 있다. 모세관 채널은 0.5 mm 내지 1.5 mm의 폭을 포함할 수 있다. 모세관 채널의 폭은 예를 들어 1 mm일 수 있다. 모세관 채널은 4 mm 내지 6 mm의 길이를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 길이는 5 mm일 수 있다. 캐비티의 총 체적은 예를 들어 45 μl 내지 55 μl, 바람직하게는 50 μl일 수 있다.
전술된 충전 동작에 기인하여, 특히 충전 동작 중에 캐비티 내의 감소된 압력에 기인하여, 유체 약물에 의한 가스 혼입물들의 형성이 감소될 수도 있다. 더욱이, 충전 동작 중에 캐비티 내의 감소된 압력에 기인하여, 유체 약물은 캐비티 내의 그 점도 및/또는 표면 장력에 의해 가스 혼입을 형성하는 것을 방지할 수 있다. 이에 따라, 캐비티 및 특히 그 전술된 끝이 막힌 단부는 가스 또는 공기가 캐비티 내에 혼입되지 않고 액체 약물로 완전히 충전 가능할 수도 있다.
가스 혼입은 액체 유동 패턴의 교란을 유도하기 때문에, 이러한 저장조를 포함하는 약물 전달 시스템의 투여량 정확도는 가스 기포들의 결여시에 증가될 수 있다. 포획된 가스가 압축성이기 때문에, 이는 또한 투여량 정확도 손실의 원인이 될 수도 있다. 또한, 약물 용액 대신에 가스 기포의 투여는 투여량 정확도를 감소시킨다. 캐비티 내의 가스 기포를 회피하는 것은 증가된 사용자 안전성을 갖는 약물 전달 시스템의 제공을 용이하게 하는 것을 도울 수 있다.
다른 양태는 약물 전달 시스템용 저장조에 관한 것이다. 저장조는 전술된 바와 같이, 복잡한 내부 구조체를 포함할 수도 있다. 저장조는 캐비티를 포함할 수 있다. 저장조의 빈 캐비티는 저장조의 자유 체적을 형성할 수 있다. 캐비티는 복잡한 형상을 가질 수도 있다. 캐비티는 불규칙적 형상, 예를 들어 비원통형 형상 또는 깔때기-형상을 가질 수 있다. 캐비티는 이것이 저장조 내의 약물의 유동을 분배하도록 성형될 수도 있다. 캐비티는 전술된 바와 같이, 채널들을 포함할 수 있다. 캐비티는 유체 약물의 투여량, 바람직하게는 단일 투여량을 유지할 수 있다. 투여량 체적은 5 ml 미만, 바람직하게는 1 ml 미만일 수 있다. 바람직하게는, 유체 약물의 투여량의 체적은 50 μl 미만 또는 30 μl 미만이다. 저장조는 약물의 투여량이 저장조의 자유 체적의 95% 이상, 예를 들어 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 점유하도록 약물로 충전될 수 있다. 저장조는 전술된 방법에 따라 충전될 수 있다. 저장조는 전술된 조립체에 의해 충전될 수 있다. 적어도 하나의 격벽, 바람직하게는 2개의 격벽들이 캐비티, 특히 충전된 캐비티를 폐쇄하기 위해 제공될 수 있다.
바람직하게는, 약물이 캐비티 내에 충전되기 전에 어떠한 가스 또는 공기도 저장조 내에, 특히 저장조의 자유 체적을 규정하는 캐비티 내에 혼입되지 않는다. 달리 말하면, 자유 체적은 액체 약물로 완전히 충전될 수 있다. 여기서, 투여량 정확도가 증가될 수 있다. 사용자에 대한 치명적 또는 심지어 치사적 결과들을 가질 수도 있는 저장조로부터의 과소투여량들의 분배가 방지될 수 있다. 이는 개량된 약물 전달 시스템의 제공을 용이하게 한다.
바람직한 실시예에 따르면, 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 방법이 제공되고, 저장조는 유체 약물의 투여량을 유지하도록 구성된다. 방법은 이하의 단계,
A) 저장조를 제공하는 단계,
B) 저장조 내에 형성된 캐비티 내의 압력을 감소시키는 단계,
C) 압력이 감소되는 동안 캐비티 내에 유체 약물의 체적을 충전하는 단계,
D) 충전이 완료된 후에, 약물의 투여량이 저장조의 캐비티 내에 보유되도록 저장조의 캐비티 내로의 유체 약물의 충전을 완료하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 약물 전달 시스템용 저장조를 충전하기 위한 조립체가 제공되고, 조립체는 전술된 바와 같은 방법을 수행하도록 작동 가능하고, 조립체는 유체 약물의 투여량을 유지하도록 구성된 캐비티를 갖는 저장조와, 액체 약물로 저장조를 충전하기 위해 저장조의 캐비티 내에 감소된 압력을 생성하도록 적용되고 배열된 압력 챔버와, 캐비티 내로 액체 약물을 충전하도록 구성된 투여 밸브를 포함한다. 조립체는 캐비티 내의 감소된 압력 하에서 액체 약물의 체적으로 저장조의 캐비티를 충전하는 동작을 수행하도록 구성된다.
바람직한 실시예에 따르면, 약물 전달 시스템용 저장조가 제공되고, 저장조는 캐비티를 포함하고, 캐비티는 약물의 투여량이 캐비티의 95% 이상을 점유하도록 유체 약물의 투여량으로 충전되고, 투여량 체적은 5 ml 미만이다.
물론, 상이한 양태들 및 실시예들과 관련하여 전술된 특징들은 서로 그리고 이하에 설명된 특징들과 조합될 수도 있다.
다른 특징들 및 개선들이 첨부 도면들과 관련하여 예시적인 실시예들의 이하의 설명으로부터 명백해진다.
도 1은 약물 전달 시스템의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 2는 도 1의 약물 전달 시스템의 부분의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 3은 도 1의 약물 전달 시스템의 부분의 측단면도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 4는 약물 전달 시스템용 저장조의 실시예의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 5는 약물 전달 시스템용 저장조의 실시예의 측단면도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 6a는 약물 전달 시스템용 저장조의 내부 구조체의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 6b는 도 6a의 내부 구조체를 포함하는 약물 전달 시스템용 저장조의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 6c는 약물 전달 시스템용 저장조의 내부 구조체의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 6d는 도 6c의 내부 구조체를 포함하는 약물 전달 시스템용 저장조의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 7은 약물 전달 시스템용 저장조의 내부 구조체에 대한 실시예의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 8은 약물 전달 시스템용 저장조의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 9는 약물 전달 시스템용 저장조의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 10은 약물 전달 시스템용 저장조의 사시도를 개략적으로 도시하는 도면.
도 11은 약물 전달 시스템용 저장조룰 충전하기 위한 조립체를 개략적으로 도시하는 도면.
도 12는 도 11의 조립체의 부분을 개략적으로 도시하는 도면.
도 13은 도 11의 조립체의 부분을 개략적으로 도시하는 도면.
도 14는 도 11의 조립체의 부분을 개략적으로 도시하는 도면.
유사한 요소들, 동일한 종류의 요소들 및 동일하게 작용하는 요소들은 도면들에서 동일한 도면 부호가 제공될 수 있다.
도 1, 도 2 및 도 3에는, 약물 전달 시스템(1) 또는 약물 전달 시스템(1)의 부분이 도시되어 있다. 약물 전달 시스템(1)은 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이 그리고 도 1 내지 도 14와 관련하여 설명되는 바와 같이 펜형 주사 시스템을 포함할 수 있다. 대안으로서(도면들에는 명시적으로 도시되어 있지 않음), 약물 전달 시스템은 예를 들어 피부에 부착되거나(패치 펌프) 또는 피부를 관통하는 니들로의 카테터 접속부를 갖는 벨트에 착용되는(예를 들어, 휴대용 인슐린 펌프) 주입 펌프를 포함할 수 있다.
도면들에 도시된 실시예에서, 약물 전달 시스템(1)은 약물 전달 디바이스(19)를 포함한다. 약물 전달 시스템(1)은 투약 모듈(5)을 포함한다. 투약 모듈(5)은 예를 들어 나사산 형성 연결부에 의해 약물 전달 디바이스(19)에 바람직하게는 해제 가능하게 연결되어, 약물 전달 시스템(1)을 형성한다. 약물 전달 디바이스(19)는 독립형 디바이스, 즉 투약 모듈(5)이 그에 연결되지 않고 투여량 설정 및 투여량 전달 동작을 수행하도록 구성되는 디바이스일 수 있다. 약물 전달 디바이스(19)는 복수의 투여량 설정 및 투여량 전달 동작들을 수행하기 위해 작동 가능할 수도 있다. 투약 모듈(5)은 바람직하게는 단지, 약물 전달 디바이스(19)와 조합하여 작동하도록 구성될 수 있다. 투약 모듈(5)은 단일 투여량 전달 동작을 수행하기 위해 작동 가능할 수 있다.
약물 전달 디바이스(19)는 하우징(20)을 포함한다. 투약 모듈(5)은 하우징(6)을 포함한다. 약물 전달 시스템(1) 및/또는 그 구성 요소는 원위 단부 및 근위 단부를 갖는다. 원위 단부는 화살표(11)에 의해 지시되어 있다. 근위 단부는 화살표(12)에 의해 지시되어 있다. 용어 "원위 단부"는 약물 전달 시스템(1)의 단부 또는 그 구성 요소가 약물 전달 시스템(1)의 분배 단부에 가장 근접하게 배열되거나 배열될 것을 나타낸다. 용어 "근위 단부"는 시스템(1)의 단부 또는 그 구성 요소가 시스템(1)의 분배 단부로부터 가장 멀리 이격되어 배열되거나 배열될 것을 나타낸다. 원위 단부 및 근위 단부는 축의 방향에서 서로 이격되어 있다. 축은 약물 전달 시스템(1) 또는 투약 모듈(5) 또는 약물 전달 디바이스(19)와 같은 그 요소들의 종축일 수 있다.
이하, 약물 전달 디바이스(19) 및 투약 모듈(5)의 구성 요소들이 상세히 설명된다.
약물 전달 디바이스(19)는 저장조, 특히 1차 저장조(3)를 포함한다. 1차 저장조(3)는 저장조 홀더(2) 내에 보유될 수 있다(예를 들어, 도 2 및 도 3 참조). 저장조 홀더(2)는 1차 저장조(3)의 위치를 기계적으로 안정화한다. 저장조 홀더(2), 특히 저장조 홀더(2)의 근위 단부는 예를 들어 나사산 형성 결합부에 의해, 용접에 의해 또는 스냅-끼워맞춤에 의해, 약물 전달 디바이스(19)의 하우징(20)에 연결 가능하다. 저장조 홀더(2), 특히 저장조 홀더(2)의 원위 단부는 예를 들어 나사산 형성 결합부에 의해, 용접에 의해 또는 스냅-끼워맞춤에 의해, 투약 모듈(5)의 하우징(6)에 연결 가능하다. 대안 실시예에서(도 1 참조), 1차 저장조(3)는 투약 모듈(5)의 하우징(6)에 그리고 약물 전달 디바이스(19)의 하우징(20)에 직접 연결될 수 있다. 이 경우에, 저장조 홀더(2)는 과잉 중복성일 수도 있다.
1차 저장조(3)는 1차 약물(4), 바람직하게는 복수의 투여량의 1차 약물(4)을 수납한다. 1차 약물(4)은 액체 약물일 수 있다. 용어 "약물"은 본 명세서에 사용될 때, 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 의미하고,
여기서, 일 실시예에서, 약학적 활성 화합물은 최대 1500 Da의 분자량을 갖고, 그리고/또는 펩타이드, 단백질, 폴리삭카라이드, 백신, DNA, RNA, 항체, 효소, 항체, 호르몬 또는 올리고뉴클레오티드 또는 전술된 약학적 활성 화합물의 혼합물이고,
여기서, 다른 실시예에서, 약학적 활성 화합물은 당뇨병 또는 당뇨 망막 병증과 같은 당뇨병과 관련된 합병증, 심부정맥 또는 폐혈전색전증과 같은 혈전색전증, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 협심증, 심근 경색증, 암, 황반변성, 염증, 건초열, 죽상경화증 및/또는 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하고,
여기서, 다른 실시예에서, 약학적 활성 화합물은 당뇨병 또는 당뇨 망막 병증과 같은 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 적어도 하나의 펩타이드를 포함하고,
여기서, 다른 실시예에서, 약학적 활성 화합물은 적어도 하나의 인간 인슐린 또는 인간 인슐린 유사물 또는 유도체, 글루카곤형 펩타이드(GLP-1) 또는 이들의 유사물 또는 유도체, 또는 엑세딘(exedin)-3 또는 엑세딘-4 또는 엑세딘-3 또는 엑세딘-4의 유사물 또는 유도체를 포함한다.
인슐린 유사물은 예를 들어 Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) 인간 인슐린, Lys(B3), Glu(B29) 인간 인슐린, Lys(B28), Pro(B29) 인간 인슐린, Asp(B28) 인간 인슐린, 인간 인슐린으로서 위치 B28에서 프롤린이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala로 교체되고, 위치 B29에서 Lys는 Pro로 교체될 수 있는 인간 인슐린, Ala(B26) 인간 인슐린, Des(B28-B30) 인간 인슐린, Des(B27) 인간 인슐린 및 Des(B30) 인간 인슐린이다.
인슐린 유도체는 예를 들어, B29-N-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-N-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-N-미스토일 인간 인슐린, B29-N-팔미토일 인간 인슐린, B28-N-미스토일 LysB28ProB29 인간 인슐린, B28-N-팔미토일-LysB28ProB29 인간 인슐린, B30-N-미리스토일-ThrB29LysB30 인간 인슐린, B30-N- 팔미토일- ThrB29LysB30 인간 인슐린, B29-N-(N-팔미토일-Y-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-N-(N-리토콜일-Y-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-N-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-N-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린이다.
엑센딘(exendin)-4는 예를 들어, H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp- Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2의 시퀀스의 펩타이드인 엑센딘-4(1-39)를 의미한다.
엑센딘-4 유도체는 예를 들어, 이하의 화합물의 리스트, 즉
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39), 또는
des Pro36 [Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] 엑센딘-4(1-39),
여기서, 그룹 -Lys6-NH2는 엑센딘-4 유도체의 C-종단에 결합될 수 있음,
또는 시퀀스의 엑센딘-4 유도체
des Pro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2의 엑센딘-4 유도체
또는 전술된 엑세딘-4 유도체 중 임의의 하나의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로부터 선택된다.
호르몬은 예를 들어 고나도프로파인(폴리트로핀, 루트로핀, 코리온고나도트로핀, 메노트로핀), 소마트로파인(소마트로핀), 데스모프레신, 테르리프레신, 고나도렐린, 트립토렐린, 루프로펠린, 부세렐린, 나파렐린, 고세렐린과 같은 2008년 로테 리스테(Rote Liste) 챕터 50에 열거된 바와 같은 뇌하수체 호르몬 또는 시상하부 호르몬 또는 규칙적인 활성 펩타이드 및 이들의 길항제이다.
폴리삭카라이드는 예를 들어 글로코사미노글리칸, 히알루론산, 레파린, 저분자량 헤파린 또는 초저분자량 헤파린 또는 이들의 유도체 또는 설페이트, 예를 들어 전술된 폴리삭카라이드의 폴리 설페이트 형태 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 폴리 설페이트 저분자량 헤파린의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 에녹사파린 나트륨이다.
항체는 기본 구조를 공유하는 면역글로불린들로서 또한 공지된 구상 플라즈마 단백질(~150 kDa)이다. 이들 단백질들은 아미노산 잔류물들에 첨가된 당사슬들(sugar chains)을 갖기 때문에, 글리코단백질들이다. 각각의 안티하우징(antihousing)의 기본 기능기는 면역글로불린(lg) 모노머(단지 하나의 lg 유닛만을 함유함)이고, 분비 항체는 또한 lgA를 갖는 2개의 lg 유닛들을 갖는 이량체일 수 있고, 경골 어류 lgM과 같은 4개의 lg 유닛들을 갖는 사량체 또는 포유류 lgM과 같은 5개의 lg 유닛들을 갖는 오량체일 수 있다.
lg 모노머는 4개의 폴리펩타이드 사슬들, 즉 시스테인 잔류물들 사이에 디설파이드 결합들에 의해 연결된 2개의 동일한 중사슬들 및 2개의 동일한 경사슬들로 이루어진 "Y"형 분자이다. 각각의 중사슬은 약 440 아미노산들 길이이고, 각각의 경사슬은 약 220 아미노산들 길이이다. 중사슬 및 경사슬은 각각 이들의 주름(fold)을 안정화하는 사슬간 디설파이드 결합들을 포함한다. 각각의 사슬은 lg 도메인들이라 칭하는 구조적 도메인들로 구성된다. 이들 도메인들은 약 70 내지 110개의 아미노산들을 함유하고, 이들의 크기 및 기능에 따라 상이한 카테고리들(예를 들어, 가변 또는 V 및 일정 또는 C)로 분류된다. 이들은 2개의 β 시트들이 보존된 시스테인들과 다른 하전 아미노산들 사이의 상호 작용들에 의해 함께 유지된 "샌드위치" 형상을 생성하는 특성 면역글로불린 주름을 갖는다.
이들은 α, δ, ε, γ 및 μ로 나타내는 5개의 유형들의 포유류 lg 중사슬이다. 존재하는 중사슬의 유형은 안티하우징의 아이소타입(isotype)을 규정하고, 이들 사슬들은 각각 lgA, lgD, lgE, lgG 및 lgM 항체들에서 발견된다.
별개의 중사슬들은 크기 및 조성이 상이한데, α 및 γ는 대략 450개의 아미노산들을 포함하고, δ는 대략 500개의 아미노산들을 포함하고, 반면에 μ 및 ε은 대략 550개의 아미노산들을 갖는다. 각각의 중사슬은 2개의 영역들, 불변 영역(CH) 및 가변 영역(VH)을 갖는다. 일 종들에서, 불변 영역은 동일한 아이소타입의 모든 항체들에서 본질적으로 동일하지만, 상이한 아이소타입들의 항체들에서 상이하다. 중사슬들 γ, α 및 δ는 3개의 직렬 lg 도메인들로 구성된 불변 영역 및 첨가된 가요성을 위한 힌지 영역을 갖고, 중사슬들 μ 및 ε은 4개의 면역글로불린 도메인들로 구성된 불변 영역을 갖는다. 중사슬의 가변 영역은 상이한 B 셀들에 의해 생성된 항체들에서 상이하지만, 단일 B 셀 또는 B 셀 클론에 의해 생성된 모든 항체들에 대해 동일하다. 각각의 중사슬의 가변 영역은 대략 110 아미노산들 길이이고, 단일의 lg 도메인으로 구성된다.
포유류들에서, λ 및 κ에 의해 나타낸 2개의 유형의 면역글로불린 경사슬이 존재한다. 경사슬은 2개의 연속적인 도메인들, 즉 하나의 일정 도메인(CL) 및 하나의 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경사슬의 대략적인 길이는 211 내지 217 아미노산들이다. 각각의 안티하우징은 항상 동일한 2개의 경사슬들을 포함하는데, 단지 하나의 유형의 경사슬, κ 또는 λ가 포유류들 내의 안티하우징마다 존재한다.
모든 항체들의 일반적인 구조는 매우 유사하지만, 주어진 안티하우징의 고유 특성은 상세히 전술된 바와 같이 가변(V) 영역들에 의해 결정된다. 더 구체적으로, 가변 루프들, 3개의 각각의 경사슬(VL) 및 중사슬(VH) 상에 3개는 항원에 대한 결합, 즉 그 항원 특이성에 책임이 있다. 이들 루프들은 상보성 결정 영역들(complementarity determining regions: CDR)이라 칭한다. VH 및 VL 도메인들의 모두로부터의 CDR들은 항원-결합 부위에 기여하기 때문에, 이는 최종 항원 특이성을 결정하는, 단독이 아니라 중사슬과 경사슬의 조합이다.
"안티하우징 조각"은 상기에 규정된 바와 같은 적어도 하나의 항원 결합 조각을 포함하고, 조각이 유도되는 완전한 안티하우징과 본질적으로 동일한 기능 및 특이성을 나타낸다. 파파인을 갖는 제한된 단백질 가수분해 소화는 lg 프로토타입을 3개의 조각들로 벽개한다. 하나의 전체 L 사슬 및 대략 절반의 H 사슬을 각각 포함하는 2개의 동일한 아미노 말단 조각들은 항원 결합 조각들(Fab)이다. 크기가 유사하지만 이들의 사슬간 디설파이드 결합을 갖는 양 중사슬들의 카르복실 말단 절반을 포함하는 제 3 조각은 결정화 가능 조각(Fc)이다. Fc는 카르보하이드레이트들, 보체 결합 및 FcR 결합 부위들을 포함한다. 제한된 펩신 소화는 H-H 사슬간 디설파이드 결합을 포함하는, Fab 단편들 및 힌지 영역의 모두를 포함하는 단일의 F(ab')2 조각을 생성한다. F(ab')2는 항원 결합에 대해 2가이다. F(ab')2의 디설파이드 결합은 Fab'를 얻기 위해 벽개될 수도 있다. 더욱이, 중사슬 및 경사슬의 가변 영역들은 단일 사슬 가변 조각(scFv)을 형성하도록 함께 융합될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 첨가염 및 염기염이다. 산 첨가염은 예를 들어 HCl 또는 HBr이다. 염기염은 예를 들어 알칼리 또는 알칼라인, 예를 들어 Na+ 또는 K+ 또는 Ca2+ 또는 암모늄 이온 N+(R1)(R2)(R3)(R4)로부터 선택된 양이온을 갖는 염이고, R1 내지 R4는 서로 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬기, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐기, 선택적으로 치환된 C6-C10-아릴기 또는 선택적으로 치환된 C6-C10-헤테로아릴기를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가의 예는 미국 펜실배니아주 이스턴 소재의 마크 퍼블리싱 컴퍼니(Mark Publishing Company)의 알폰소 알. 제나로(Alfonso R. Gennaro)(편집자)의 "레밍턴의 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)" 1985년 17판 및 약학 기술의 백과사전에(Encyclopedia of Pharmaceutical Techonology)에 설명되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 예를 들어 수화물이다.
마개(도면들에는 명시적으로 도시되어 있지 않음)가 1차 저장조(3) 내에 이동 가능하게 보유된다. 마개는 1차 저장조(3)를 근위측에서 밀봉한다. 1차 저장조(3)에 대한 원위 방향에서의 마개의 이동은, 예를 들어 니들을 통한 1차 저장조(3)의 원위 단부와 환경 사이의 유체 연통이 이하에 더 상세히 설명되는 바와 같이 설정되면, 1차 약물(4)이 1차 저장조(3)로부터 분배되게 한다.
약물 전달 디바이스(19)는 펜형 디바이스, 특히 펜형 주사기일 수 있다. 디바이스(19)는 1차 약물(4)의 고정된 투여량들, 즉 사용자에 의해 변경되지 않을 수 있는 투여량들 또는 1차 약물(4)의 가변 투여량들을 분배하도록 구성될 수 있다. 디바이스(19)는 재사용 가능 디바이스일 수 있는데, 이는 1차 저장조(3)가, 특히 재설정 동작 중에 교체 저장조로부터 복수의 투여량들을 분배하기 위한 교체 저장조로 교체될 수 있다는 것을 의미한다. 대안적으로, 디바이스(19)는 1회용 디바이스일 수 있다. 이 경우에, 1차 저장조(3)는 저장조 홀더(2)에 해제 불가능하게 연결된다. 약물 전달 디바이스(19)는 다중 투여 디바이스, 즉 1차 약물(4)의 복수의 투여량들을 설정하고 분배하도록 구성된 디바이스일 수 있다. 약물 전달 디바이스(19)는 구동 기구(21)를 포함한다. 구동 기구(21)가 1차 약물(4)의 투여량을 설정하고 분배하기 위해 사용된다.
투약 모듈(5)은 2차 저장조(7)를 포함한다. 저장조(7)는 소위 1차 패키지(PP)이다. 2차 저장조(7)는 예를 들어 플라스틱으로 제조될 수도 있다. 2차 저장조(7)는 캐비티(30)(예를 들어, 도 6a 참조)를 포함한다. 캐비티(30)는 유체 2차 약물(8), 바람직하게는 유체 2차 약물(8)의 제 2 투여량을 유지한다. 유체 2차 약물(8)의 투여량은 고정 투여량, 즉 사용자에 의해 변경될 수 없는 투여량이다. 유체 2차 약물(8)의 체적은 5 ml 미만, 예를 들어, 1 ml이다. 투여량은 2차 약물(8)의 미세 투여량, 바람직하게는 단일의 미세 투여량일 수도 있다. 바람직하게는, 유체 2차 약물(8)의 체적은 100 μl 미만이다. 바람직하게는, 유체 2차 약물(8)의 체적은 1 μl 초과이다. 유체 2차 약물(8)의 체적은 예를 들어 25 μl이다. 대안으로서, 2차 저장조(7)가 주입 펌프 내에 제공될 때, 약물(8)의 체적은 1 ml 초과, 예를 들어 4 ml 또는 4.5 ml일 수도 있다. 저장조(7)가 주입 펌프와 함께 사용을 위해 제공될 때, 투약 모듈 뿐만 아니라 1차 저장조는 과잉 중복성일 수 있고, 2차 저장조(7)는 주입 펌프 내의 단일의 저장조로서 직접 일체화될 수 있다.
2차 약물(8)은 예를 들어 GLP-1 및/또는 인슐린을 포함한다. 투약 모듈(5)은 1회용 디바이스, 즉 특히 2차 약물(8)의 고정 투여량을 분배하기 위해 단지 1회만 사용되는 디바이스일 수 있다.
투약 모듈(5)은 제 1 격벽(16)(도 3 참조)을 포함한다. 제 1 격벽(16)은 2차 저장조(7)의 원위 단부 섹션에 배열된다. 제 1 격벽(16)은 2차 저장조(7)를 원위측에서 밀봉한다. 투약 모듈(5)은 제 2 격벽(17)(도 3 참조)을 포함한다. 제 2 격벽(17)은 저장조(7)의 근위 단부 섹션에 배열된다. 제 2 격벽(17)은 2차 저장조(7)를 근위측에서 밀봉한다. 1차 저장조(3)는 격벽(18)(도 3 참조)을 포함한다. 격벽(18)은 1차 저장조(3)의 원위 단부 섹션에 배열된다. 격벽(18)은 1차 저장조(3)를 원위측에서 밀봉한다.
투약 모듈(5)은 제 1 니들(14)을 포함한다. 제 1 니들(14)은 투약 모듈(5)의 원위 단부 섹션에 제공된다. 투약 모듈(5)은 제 2 니들(13)을 포함한다. 제 2 니들(13)은 투약 모듈(5)의 근위 단부 섹션에 제공된다. 2차 저장조(7)는 제 1 및 제 2 니들(13, 14)과 유체 접속하도록 구성된다. 제 1 니들(14), 특히 제 1 니들(14)의 근위 단부는 2차 저장조(7)와 유체 접속을 설정하기 위해 2차 저장조(7)의 제 1 격벽(16)을 관통한다. 제 1 니들(14), 특히 제 1 니들(14)의 원위 단부는 사용자의 피부를 관통하도록 구성된다. 제 2 니들(13), 특히 제 2 니들(13)의 원위 단부는 2차 저장조(7)와 유체 접속을 설정하기 위해 2차 저장조(7)의 제 2 격벽(16)을 관통한다. 제 2 니들(13), 특히 제 2 니들(13)의 근위 단부는 1차 저장조(3)와 유체 접속을 설정하기 위해 1차 저장조(3)의 격벽(18)을 관통한다.
투약 모듈(5)은 니들 가드(9)(도 2 및 도 3 참조)를 포함한다. 니들 가드(9)는 환경 영향에 대해 제 1 니들(14)을 보호하기 위해 사용된다. 니들 가드(9)는 스프링(10)에 의해 하우징(6)에 대해 원위 방향으로 자동으로 강제 이동된다(도 2 및 도 3 참조).
약물 전달 시스템(1)은 1차 저장조(3)로부터 1차 약물(4)의 바람직하게는 가변적인 투여량과 함께 2차 저장조(7)로부터 유체 2차 약물(8)의 고정 투여량을 분배하도록 구성된다. 특히, 약물 전달 시스템(1)은 약물들(4, 8)을 미리 혼합하지 않고, 개별 저장조들(3, 7)로부터 2개의 개별 약물들(4, 8)을 분배하도록 구성된다. 이에 의해, 먼저, 1차 저장조(3) 내에 수납된 1차 약물(4)의 투여량이 구동 기구(21)를 작동함으로써 사용자에 의해 설정된다. 다음 단계에서, 사용자는 1차 약물(4)의 설정 투여량이 하우징(20)에 대해 원위 방향으로 1차 저장조(3)로부터 이동되도록 구동 기구(21)를 더 작동한다. 1차 투여량(4)의 설정 투여량은 1차 저장조(3)로부터 제 2 니들(13)을 통해 그리고 2차 저장조(7) 내로 이동된다. 이에 의해, 1차 약물(4)의 설정 투여량은 2차 저장조(7)로부터, 특히 캐비티(30) 외부로 2차 약물(8)의 사용자 설정 불가능 투여량을 강제 이동한다. 2차 저장조(7)로부터의 유체 2차 약물(8)의 고정 투여량과 1차 약물(4)의 설정 투여량의 혼합은 이하에 더 상세히 설명되는 2차 저장조(7)의 내부 구조체에 의해 방지된다. 전달 절차의 완료시에, 바람직하게는 2차 저장조(7)의 2차 약물(8)의 완전한 체적, 즉 2차 약물(8)의 단일 투여량 뿐만 아니라 1차 저장조의 1차 약물(4)의 설정 투여량이 제 1 니들(14)을 통해 방출되어 있다.
2차 저장조(7)는 내부 구조체, 특히 복잡한 내부 구조체를 포함한다. 도시된 실시예에 따르면, 내부 구조체는 유동 분배기(32)(예를 들어, 도 5, 도 6a 내지 도 6d, 도 7, 도 8, 도 9 및 도 10 참조)를 포함한다. 유체 분배기(32)는 플라스틱으로부터 제조될 수 있다. 유동 분배기(32)는 2차 저장조(7)의 인서트일 수 있다. 대안적으로, 유동 분배기(32)는 2차 저장조(7)와 일체로 형성될 수도 있다. 내부 구조체, 즉 유동 분배기(32) 및 저장조(7), 특히 저장조(7)의 내부벽의 조합은 2차 저장조(7)의 캐비티(30)를 규정한다. 유동 분배기(32)는 도 6b에 도시된 바와 같이 2차 저장조(7)의 내부에 위치되어, 예를 들어 재순환 및/또는 정체 구역에 의해 발생되고 투여량 전달 동작의 종료시에 2차 저장조(7) 내에 잔류할 수도 있는 2차 약물(8)의 잔여 체적을 최소화한다.
바람직하게는, 유동 분배기(32)는 2차 약물(8)의 유체 체적의 적어도 약 80%가 2차 저장조(7)로부터 제 1 니들(14)을 통해 방출되도록 설계된다. 가장 바람직하게는, 적어도 약 90%가 방출되어야 한다. 이상적으로, 약물 전달 디바이스(19)로부터 제 2 니들(13) 내로의 1차 약물(4)의 변위는 2개의 약물들(4, 8)의 실질적인 혼합 없이 2차 약물(8)의 완전한 체적을 변위시킬 것이다. 특히, 유동 분배기(32)는 분배 중에 2개의 약물들(4, 8) 사이에 발생하는 혼합의 위험을 최소화하여, 따라서 플러그 유동을 촉진하는데 사용된다.
유동 분배기(32)는 적어도 하나의 채널(22)(예를 들어, 도 2 및 도 3 참조)을 포함한다. 바람직하게는, 유동 분배기(32)는 2개, 3개 또는 그 이상의 채널(22)(예를 들어, 도 6a 참조)을 포함한다. 각각의 채널(22)은 저장조(7)의 원위 단부와 근위 단부 사이로 연장한다. 각각의 채널(22)은 원위 단부와 근위 단부 사이에 유체 연통을 설정한다. 각각의 채널은 저장조(7) 내에 또는 저장조를 통해 약물(8)의 유동을 분배하도록 성형된다. 채널(22)은 저장조(7)의 내부벽과 함께, 2차 저장조(7)의 캐비티(30)를 형성한다.
각각의 채널(22)은 예를 들어 도 4 및 도 5로부터 얻을 수 있는 최대 직경 또는 폭 및 최소 직경 또는 폭을 포함한다. 최대 직경 또는 폭은 예를 들어 8 mm 내지 15 mm이다. 최대 직경은 예를 들어 10 mm이다. 최소 직경 또는 폭은 예를 들어 0.5 mm 내지 2 mm이다. 최소 직경은 예를 들어 1 mm이다. 예를 들어, 각각의 채널(22)은 깔때기 형성(도 14 참조)을 형성하기 위해 니들(14)(도 4 참조)의 방향으로 약 10 내지 1 mm로 좁다. 채널(22)은 예를 들어 도 4 및 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이 만곡될 수도 있다. 채널(22)은 모세관 채널(48)(도 14 참조), 바람직하게는 만곡된 모세관 채널 내에서 종료한다. 모세관 채널(48)은 작은 폭 또는 직경을 포함한다. 달리 말하면, 모세관 채널(48)은 좁다. 특히, 모세관 채널(48)은 정상 환경 조건 하에서 그리고 통상의 충전 방법에 의해 약물(8)이 모세관 채널(48) 내로 직접 충전되게 하기에는 너무 작은 치수를 포함할 수 있다. 모세관 채널(48)은 채널(22)의 소위 끝이 막힌 단부를 형성한다. 모세관 채널(48)은 0.5 mm 내지 1.5 mm의 직경 또는 폭을 포함한다. 모세관 채널(48)의 직경 또는 폭은 예를 들어 1 mm일 수 있다. 모세관 채널(48)은 4 mm 내지 6 mm의 길이를 포함한다. 바람직하게는, 길이는 5 mm이다. 각각의 채널(22)의 이 복잡한 구조에 기인하여, 채널(22) 및 저장조(7)의 내부벽에 의해 형성된 캐비티(30)는 복잡한 형상을 포함한다. 특히, 캐비티(30)의 형상은 불규칙한데, 예를 들어 비원통형이다. 캐비티(30)는 깔때기 형상일 수 있다.
빈 캐비티(30)는 저장조(7)의 자유 체적을 형성한다. 캐비티(30)의 체적은 5000 ml 미만, 바람직하게는 1000 mm3 미만이다. 가장 바람직하게는, 캐비티(30)의 체적은 100 mm3 미만이다. 캐비티(30)의 체적은 1 mm3 초과일 수 있다. 캐비티(30)의 체적은 예를 들어 25 mm3이다. 2차 약물(8)은 채널(22)에 의해 형성된 캐비티(30) 내에 보유된다.
유동 분배기(32)의 2개의 가능한 실시예가 도 6a, 도 6b, 도 6c 및 도 6d에 도시되어 있다. 상기 도면들에 따르면, 유동 분배기(32)는 원통형 핀 또는 인서트를 포함한다. 도 6a 및 도 6b에 따르면, 유동 분배기(32)는 2차 저장조(7) 내에 위치되고, 2차 약물(8)이 2개 이상의 지지 리브(33)의 형상 및 위치에 의해 형성된 4개의 채널(22)을 충전하도록 구성된다. 바람직한 실시예에서, 유동 분배기(32)는 각각의 유동 채널(22)의 에지들이 저장조(7)(도 6b)의 내부벽과 직접 접촉하도록 위치된다. 유동 분배기(32)는 1차 및 2차 약물들(4, 8)에 적합성이 있는 임의의 재료로 구성될 수 있다. 바람직한 재료는 다중 투여량 약제 카트리지 내에서 발견되는 격벽들 또는 피스톤들(마개들)을 제조하는데 통상적으로 사용되는 것이지만, 예를 들어 글래스, 플라스틱 또는 특정 폴리머와 같은 약물(4, 8)과 적합성이 있는 임의의 다른 재료가 사용될 수 있다. 유동 채널들(22)의 형상은 지지 리브들(33)의 치수들, 기하학적 구조 및 수를 변경함으로써, 도 6b의 화살표(34)에 의해 도시된 약제의 플러그 유동을 촉진하도록 최적화될 수 있다. 유동 분배기(32)와 저장조(7)의 벽 사이에 형성된 고리의 단면적은 비교적 작게 유지되어야 한다. 2차 약물(8)을 저장하도록 이용 가능한 자유 체적은 2차 저장조(7)의 내부 체적에서 유동 분배기(32)의 체적을 감산한 값에 동일할 것이다. 따라서, 유동 분배기(32)의 체적이 저장조(7)의 내부 체적보다 약간 작으면, 2차 약물(8)이 점유하는 소체적이 잔류한다. 따라서, 저장조(7) 및 유동 분배기(32)의 모두의 스케일은 약제의 소체적을 저장하면서 클 수 있다. 이와 같이, 2차 저장조(7)의 외부 기하학적 구조는 2차 약물(8)의 체적에 의해 지시되지 않는다. 그 결과, 2차 약물(8)의 소체적(예를 들어, 5 내지 500 μl)에 대해, 투약 모듈(5)은 취급, 운반, 제조 및 조립을 위해 허용 가능한 크기를 가질 수 있다.
도 6c 및 도 6d는 하나 이상의 반경방향 베인들(35)을 포함하는 유동 분배기(32)의 다른 실시예를 도시한다. 게다가, 반경방향 유동부 내에 존재하는 채널(22)의 폭은 2차 약물(8)을 방출하는 것을 돕고 제 1 격벽(16) 상에 존재하는 정체 체적을 감소시키기 위해 베이스에서 유동을 가속화하도록 좁아진다. 부가적으로, 이들과 같은 반경방향 특징부들은 또한 유동 분배기(32)가 삽입됨에 따른 스플래싱에 기인하여 충전 프로세스 중에 약물 손실을 감소/제거하는 것을 도울 수 있다. 본질적으로, 이들 반경방향 특징부들은 발생하는 임의의 상향 스플래싱을 편향하고/포함하기 위한 배플 플레이트들과 같이 작용하는 것을 도울 것이다. 도 6d는 연산 유체 동역학 모델링으로부터 얻어진 2차 저장조(7)를 통한 약물 유동(36)을 도시한다. 도 6c 및 도 6d에 도시된 유동 분배기(32)를 사용할 때, 2차 약물(8)의 5% 미만의 잔류 체적이 투여량 전달 후에 2차 저장조(7) 내에 잔류할 것이고, 따라서 약 95% 배출을 성취하는 것을 예측한다.
도 7은 유동 분배기(32)의 대안 실시예들을 도시한다. 실시예들은 유동 분배기(32)의 각각의 채널(22)을 위한 상이한 형상들, 특히 폭들을 도시한다. 물론, 유동 분배기(32)는 투약 모듈(5) 내의 구조적 구성 요소들의 조합을 동등하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 2차 저장조(7)의 내부면은 유체 유동 채널들을 규정하기 위해 홈들 및 리브들을 갖고 구성될 수 있고, 격벽들(16, 17)은 소용돌이를 위해 축방향으로부터 반경방향으로 유체 유동의 변화를 보조하도록 구성될 수 있다. 마찬가지로, 유동 분배기(32)의 다양한 부분들은 2차 저장조(7)의 제조 중에 인-몰딩되고(in-moulded), 바람직하게는 저장조 벽과 동일한 플라스틱 재료로부터 제조될 수 있지만, 2-부품 또는 다부품 사출 성형을 위해 적합한 다른 재료가 사용될 수 있다. 예시적인 실시예가 도 8 및 도 9에 도시되어 있고, 여기서 유동 분배기(32)는 2차 저장조(7)의 벽과 인-몰딩된다.
투약 모듈(5)은 1차 약물(4)의 제 1 니들(14)의 프라이밍(priming)을 용이하게 하기 위해 2차 저장조(7)의 부분으로서 합체되는 도 8에 도시된 바와 같은 바이패스 채널(37)을 또한 포함할 수 있다.
캐비티(30)를 형성하는 각각의 채널(22)의 폭은 너무 작아서, 유체 약물(8)이 정상 환경 조건 하에서, 예를 들어 1013 mbar의 정상 압력 하에서 그 표면 장력 및/또는 점도에 의해, 2차 저장조(7)가 정상 조건 하에서 2차 약물(8)로 충전될 때, 채널(22) 내에, 특히 모세관 채널(48) 내에 가스 혼입, 예를 들어 공기의 혼입을 형성할 수 있게 된다. 가스 혼입[예를 들어, 도 5의 가스 혼입(31) 참조]은 채널(22)의 전체폭에 걸쳐 연장할 수 있다. 달리 말하면, 채널(22), 특히 모세관 채널(48)(도 4 및 도 14 참조)의 폭은 너무 작아서, 2차 저장조(7)의 충전은 정상 환경 조건 하에서, 채널(22) 내의 공기 기포의 혼입을 유도할 수 있게 된다. 이 방식으로 약물(18)의 완전한 체적이 채널(22) 내에 충전되는 것은 아닌 것 그리고/또는 공기가 약물(8)과 함께 분배되어 과소투여를 유도할 수도 있는 것이 발생할 수 있다. 더욱이, 공기 혼입이 캐비티(30) 내의 약물 유동을 방해할 수 있고, 이는 전달 동작 중에 1차 및 2차 약물(4, 8)의 난류들을 유도할 수 있다. 이는 마찬가지로 투여량 부정확성들을 유도할 수도 있는 전술된 플러그 유동을 중단할 수도 있다.
잠재적으로 포획된 공기의 체적은 다수의 파라미터들에 의존한다. 첫째로, 충전된 약물(8)의 표면 장력 및 점도는 어느 정도로 용액이 끝이 막힌 단부를 갖는 주어진 직경의 모세관 구조체, 예를 들어 모세관 채널(48) 내로 침투할 수 있는지를 결정할 수 있다. 둘째로, 충전된 약물(8)의 비등점은 충전시에 시스템에 인가될 수 있는 진공의 레벨을 결정한다. 예를 들어, 20℃의 충전 온도에서 액체 약물(8)의 비등점(즉, 액상으로부터 기상으로의 변형)이 50 mbar 압력에 도달하면, 이는 충전 프로세스를 위한 진공 설정의 하한일 것이다. 충전 중에 액체의 비등 및 따라서 가스 형성을 회피하기 위해, 충전 프로세스를 위한 압력 한계는 예를 들어 안전 여유를 포함하도록 100 mbar로 설정될 수 있다. 충전 프로세스가 완료되고 압력이 약 1000 mbar의 주위 압력으로 복귀한 후에, 캐비티 내의 약물(8)은 끝이 막힌 단부들 내로, 특히 모세관 채널(48) 내로 이 증가된 압력 하에서 강제 이동된다. 예를 들어 100 mbar 압력에서 1 mm 직경 및 5 mm 길이의 모세관 채널(48) 내의 포획된 공기가 3.9 μl의 체적을 가지면, 이는 압력이 100 mbar로부터 1000 mbar로 상승할 때 10의 팩터만큼, 즉 0.39 μl로 감소될 수도 있다. 충전된 저장조(7)의 전체 체적이 50μl이면, 모세관 채널(48)에서 0.39 μl의 감소된 공기 체적은 저장조 체적의 약 0.78%일 수 있다. 본 예에서, 유효 충전 체적은 99.2%일 수 있다. 캐비티(30) 내의 모세관 채널(48)의 비등점, 표면 장력 및/또는 점도, 뿐만 아니라 기하학적 구조 및 충전 중에 인가된 압력과 같은 조성 파라미터들의 최적화에 의해, 저장조(7)는 최소 내지 무 잔류 공기 체적으로 충전될 수 있다.
공기의 혼입 및 따라서 과소투여를 회피하기 위해, 2차 저장조(7)는 이하의 방식으로 충전된다(특히, 도 11, 도 12 및 도 13 참조).
1) 제 1 단계에서, 저장조(7)를 충전하기 위한 조립체, 예를 들어 장치가 제공된다. 조립체는 캐비티(30) 내에서 감소된 압력 하에서 액체 약물(8)로 2차 저장조(7)의 캐비티(30)를 충전하는 동작을 수행하도록 구성된다.
이에 의해, 먼저, 전술된 2차 저장조(7)가 제공된다. 저장조(7)는 비어 있다. 특히, 캐비티(30)는 물론 액체 약물(8)로 아직 충전되지 않는다.
더욱이, 압력 부재(23)가 제공된다. 압력 부재(23)는 캐비티(30) 내에 진공을 생성하도록 적응되고 배열된다. 특히, 압력 부재(23)는 액체 약물(8)로 저장조(7)를 충전하기 위해 저장조(7)의 캐비티(30) 내에 감소된 압력을 생성하도록 적응되고 배열된다. 압력 부재(23)는 진공 펌프일 수 있다. 압력 부재(23)는 회전형 슬라이드 밸브 진공 펌프일 수 있다. 압력 부재(23)는 예를 들어, 제조업자 Vaccubrand의 회전형 슬라이드 밸브 진공 펌프 VACFOX VC75 또는 진공 펌프 M24일 수 있다.
더욱이, 투여 밸브(26)가 제공된다(특히, 도 12 참조). 투여 밸브(26)는 캐비티(30) 내에 액체 약물(8)을 충전하도록 구성된다. 투여 밸브(26)는 피에조 밸브이다. 투여 밸브는 출구(44)를 포함한다. 액체 약물(8)은 충전 동작 중에 투여 밸브(26)의 출구(44)로부터 캐비티(30) 내로 분배된다.
더욱이, 압축된 저장조(28)가 제공된다. 저장조(28)는 유체 약물(8)을 포함한다. 바람직하게는, 저장조(28)는 투여 밸브(26)를 통해 캐비티(30) 내로 충전될 유체 약물의 투여량 체적보다 큰 유체 약물(8)의 체적을 포함한다. 유체 약물(8)은 저장조(28)로부터 전달 채널(37)을 통해 투여 밸브(26) 내로 이동된다. 압축된 저장조(28)로부터 약물(8)을 공급하기 위한 압력은 제어 밸브(29)를 통해 제어된다.
투여 밸브(26)(도 12 참조) 내부에는, 세라믹 밀봉 볼(45)(또한 도 14 참조)을 갖는 플런저가 있다. 플런저는 투여 밸브(25)의 피에조 패키지(42)를 통해 축방향으로 이동될 수 있다. 플런저가 출구(44)의 방향에서 그 최대 변위에 도달할 때, 투여 밸브(26)가 폐쇄된다. 이 피에조 구동부는 이하에 더 상세히 설명되는 매우 짧은 스위칭 시간을 실현하는 것을 가능하게 한다.
투여 밸브(26)는 약물(8)로의 캐비티(30)의 시간-압력 의존성 충전을 가능하게 한다. 투여 밸브(26)는 투여 밸브(26)의 출구(44)가 반복적으로 개폐되는, 소정 주파수, 예를 들어 1000 Hz 하에서 캐비티(30)를 충전하도록 구성된다. 달리 말하면, 투여 밸브(26)는 출구(44)의 고주파수 개폐를 가능하게 한다. 이 방식으로, 1 μl 미만, 바람직하게는 10 nl의 체적을 갖는 약물(8)의 작은 액적이 캐비티(30) 내로 충전되도록 출구(44)로부터 나올 수 있다. 이는 각각의 액적의 체적이 전술된 바와 같이 채널(22) 내의 가스 혼입을 형성하지 않도록 충분히 작은 특정 장점을 갖는다.
투여 밸브(26)의 주파수는 캐비티(30) 내의 그리고 캐비티(30)를 향한 방향에서 약물(8)의 유동 경로 내의 진공에 대한 잠재적인 영향이 최소화될 수 있도록 선택될 수 있다. 특히, 투여 밸브(26)의 개방 시간들은 진공에 대한 영향을 감소시키도록 최소화될 수 있다. 더욱이, 투여 밸브(26)의 소정 주파수는, 출구(44)가 다음에 개방되기 전에, 약물(8)이 캐비티(30) 내에, 특히 채널(22) 내에 분산할 수 있도록 선택된다. 밸브 폐쇄 속도가 느릴수록, 더 적은 스플래시가 발생된다. 그러나, 최소 속도는 출구(44) 상의 액정 형성의 경향에 의해 제한된다. 예를 들어, 출구(44)는 재차 폐쇄되기 전에 단지 10 ㎲ 동안 개방된다. 이는 일단 유체 약물(8)이 출구(44)로부터 나오면, 캐비티(30) 내로 자유롭게 유동할 수 있어, 이에 의해 캐비티(30) 내로 분산하는 장점을 갖는다.
게다가, 투여 밸브(26)는 일체형 온도 제어부를 구비한다. 온도 제어부에 의해, 충전될 약물(8)이 필요하다면 180℃까지 가열될 수 있다. 이 기능은 충전 동작 중에 약물(8)의 온도를 일정하게 유지하여, 따라서 온도 변동에 의해 발생될 약물(8)의 충전량의 변동을 방지한다. 온도 제어는 또한 고온 증기로의 투여 밸브(26)의 살균을 지지한다. 온도는 캐비티(30) 내에 충전될 약물(8)의 점도로 조정될 수 있다. 이에 따라, 온도 제어부에 기인하여, 매우 상이한 점도를 갖는 약물이 캐비티(30) 내에 충전될 수 있다.
투여 밸브(26)의 전자 제어가 더 제공될 수 있다. 투여 밸브(26)의 전자 제어에 의해, 저장조(7)를 충전하는 동작이 캐비티(30) 내에 충전될 상이한 약물(8)의 특성으로 조정될 수 있다. 충전 동작을 제어하기 위한 전자 피드백이 또한 제공될 수 있다.
예를 들어, 니들과 같은, 감소된 압력 하에서 캐비티(30) 내에 액체 약물(8)을 충전하기 위한 다른 시스템에 대조적으로, 투여 밸브(26)는 캐비티(30) 내로 충전될 약물(8)의 체적이 정확하게 제어될 수 있는 장점을 갖는다. 달리 말하면, 투여 밸브(26)는 높은 투여 정확성을 가능하게 한다. 특히, 약물(8)이 니들에 의해 캐비티(30) 내로 충전되면, 유체 약물(8)은 제어 불가능한 방식으로 니들 외부로 유출할 수 있고, 캐비티(30) 내의 감소된 압력은 니들 및 전달 채널(37) 내의 액체 약물(8)의 수두(head)에 영향을 미칠 수 있다.
더욱이, 캐비티(30) 내로 액체 약물(8)의 작은 주어진 체적을 충전하기 위해, 작은 내경을 갖는 니들이 필요할 것이다. 이에 의해, 유체 약물(8)은 그 표면 장력에 의해, 일단 니들로부터 발생된 액적의 형상에 적응할 것이다. 액적의 직경은 이에 의해 니들의 루멘보다 클 수 있다. 이 액적이 캐비티(30), 즉 채널(22)에 진입하면, 채널(22)을 폐색할 수 있어, 이에 의해 채널(22)의 하부 부분 내에 보유된 공기(31)를 혼입한다(도 5 참조). 따라서, 니들과 같은 통상의 시스템으로 저장조(7)를 충전하는 것은 캐비티(30) 내의 증가된 공기 혼입을 유도할 것이고, 이는 전술된 바와 같이 약물 전달 시스템(1)의 도즈 정확성에 악영향을 미칠 것이다.
이에 대조적으로, 투여 밸브(26)는 적응될 수 있는데, 예를 들어 투여 밸브(26)의 직경은 출구(44)로부터 통과하는 유체 약물(8)의 액적이 단지 전술된 바와 같이 작은 직경을 포함하도록 선택될 수 있다. 상기 직경은 캐비티(30)의 직경으로, 특히 채널(22)의 폭으로 조정될 수 있다. 이 방식으로, 약물(8)은 캐비티(30)의 체적 내로 깊게 분산될 수 있다. 채널(22)을 차단하는 약물(8)의 큰 액적으로부터 발생할 수 있는 공기 혼입이 이 방식으로 회피될 수 있다.
저장조(7)를 충전하기 위한 조립체의 마지막 부분으로서, 진공 챔버(27)가 제공된다. 저장조(7)는 진공 챔버(27) 내에 투입된다. 또한, 투여 밸브(26)가 진공 챔버(27) 내에 투입된다. 투여 밸브(26)는 조정 가능한 투여 밸브 홀더(41)(도 13 참조)를 통해 베이스 플레이트(39)에 연결된다. 저장조(7)는 홀더(40)(도 13)를 통해 투여 밸브(26) 아래에 장착된다.
2) 다음 단계에서, 저장조(7)의 캐비티(30) 내의 압력이 감소된다. 이는 압력 부재(23)(도 11 참조)에 의해 성취된다. 특히, 압력 부재(23)는 저장조(7)가 보유되어 있는 진공 챔버(27)를 진공배기한다. 감소된 압력은 진공 센서(25)를 통해 판독될 수 있다. 압력은 조정 가능한 스로틀(38)을 경유하여 조정될 수 있다. 스로틀(38)을 통해, 시스템에 진입하는 과잉 공기의 양이 조정될 수 있다. 이는, 더 많은 과잉 공기가 진입할수록, 더 높은 절대압이 진공 챔버(27) 내에 도달되어야 하는 것을 의미한다.
캐비티(30) 내의 압력의 감소는, 유체 약물(8)의 매우 작은 액적의 생성이 향상되고 이 액적이 가스 또는 공기의 혼입을 생성하지 않고 소형 캐비티(30) 내로 충전될 수 있기 때문에, 충전 동작 중에 유체 약물(8)이 여전히 캐비티(30) 내에, 특히 캐비티(30)의 복잡한 구조체 내에서 더 양호하게 분산될 수 있는 장점을 갖는다.
캐비티(30) 내의 압력의 감소는 충전 동작 중에 캐비티(30) 내의, 특히 모세관 채널(48)의 끝이 막힌 좁은 단부들(도 4 및 도 14 참조) 내의 공기의 혼입이 더 최소화되거나 심지어 회피되는 장점을 또한 갖는다. 특히, 충전 동작 중에 모세관 채널(48) 내에 혼입된 공기는, 충전 동작이 완료된 후에 혼입된 공기의 단지 최소 잔류 체적만이 존재하거나 또는 심지어 더 이상 공기가 존재하지 않도록, 충전 동작 중에 빈 체적, 즉 캐비티(30) 내에 설정된 절대압으로부터 독립적으로 감소된다.
감소된 압력은 가능한 한 낮아야 한다. 캐비티(30) 내의 감소된 압력은 적절하게는 200 mbar 미만이다. 바람직하게는, 감소된 압력은 50 mbar 초과이다. 예를 들어, 감소된 압력은 100 mbar이다. 감소된 압력은 캐비티(30) 내에 충전될 액체 약물(8)의 증기압으로부터 독립적으로 선택된다. 특히, 감소된 압력은 액체 약물(8)의 증기압보다 크도록 선택된다. 감소된 압력은 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 물의 증기압의 값의 약 4배인 값이다. 이는 감소된 압력 하에서 액체 약물(8)의 자발적인 증발을 회피하기 위해 적당하다.
3) 충전 절차의 다음 단계에서, 유체 약물(8)의 체적은 압력이 감소되는 동안 캐비티(30) 내에 충전된다.
약물(8)을 캐비티(30) 내에 충전하기 위한 2개의 실시예가 존재한다. 양 실시예에 따르면, 캐비티(30) 내의 압력은 감소되고, 이어서 주어진 시간에 걸쳐 일정하게 유지된다.
제 1 실시예에서, 저장조(7)는 투여량의 제 1 체적이 캐비티(30) 내의 제 1 압력 하에서 충전되도록 그리고 투여량의 잔여 체적이 캐비티(30) 내의 제 2 압력 하에서 충전되도록 충전된다. 여기서, 제 2 압력은 제 1 압력보다 크다. 제 1 압력은 감소된 압력, 예를 들어 100 mbar일 수 있다. 제 2 압력은 정상 압력, 예를 들어 1013 mbar일 수 있다. 제 1 압력 및 제 2 압력은 주어진 시간에 걸쳐 일정한 값을 포함한다. 특히, 약물(8)은 도 14에 도시된 바와 같이, 약물(8)이 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때까지 감소된 압력 하에서 캐비티(30) 내에 충전된다. 소정 충전 레벨(43)은 캐비티(30)의 끝이 막힌 좁은 구조체(46) 상위에 있을 수도 있다. 특히, 소정 충전 레벨(43)은 모세관 채널(48) 상위에 있을 수도 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 약물(8)은 공기가 모세관 채널(48) 내에 포위될 수 있도록 모세관 채널(48)의 좁은 구조체(46)를 폐색할 수 있다. 포위된 공기(31)는 추가의 충전 동작 중에 제거될 수 있다. 포위된 공기(31)는 추가의 충전 동작 중에 구조체(46) 내로 강제 이동, 특히 압축될 수 있다. 이 방식으로, 모세관 채널(48)의 구조체(46)는 더 이상 공기(31)에 의해 완전히 폐색되지 않을 수 있다. 이에 따라, 모세관 채널(48)은 약물(8)로 충전을 위해 이용 가능할 것이다.
약물(8)이 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때, 약물(8)의 추가의 체적이 캐비티(30) 내에 여전히 충전되는데, 예를 들어, 잔여 약물(8)의 액적이 캐비티(30) 내에 미리 충전되어 있던 약물(8)의 체적의 표면 상에 직접 충돌한다. 이는 유체 약물(8) 내에 난류를 유도할 수도 있고, 더욱이 주위 공기가 표면 상에 충돌하는 액적에 의해 유체 약물(8) 내에 혼입될 수도 있다. 감소된 압력 하에서 약물(8)의 추가의 충전 중에, 정상 압력 하에서 충전에 비교할 때 유체 약물(8) 내의 가스 기포의 향상된 형성을 유도할 수 있는 것이 가능할 수도 있다. 상기 가스 기포는 유체 약물(8) 내의 추가의 공기의 혼입시에 탈가스될 수 있다. 이는 캐비티(30) 내의 유체 약물(8)의 체적을 증가시킬 수 있다. 최악의 경우에, 이는 약물(8)이 캐비티(30)를 범람하게 하는 것을 유도할 수 있다. 캐비티(30)를 범람하는 약물(8)의 체적은 전달 동작 중에 더 이상 캐비티(30)로부터 분배되지 않을 수 있다. 따라서, 과소투여량이 사용자에게 전달될 수 있다. 이 시나리오를 회피하기 위해, 압력은 충전 동작 중에 조정될 수도 있다. 특히, 약물(8)이 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때, 캐비티(30) 내의 압력은 증가된다. 특히, 약물(8)이 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때, 압력은 정상 압력이 캐비티(30) 내에 설정될 때까지 증가된다. 그 후에 캐비티(30)는 약물(8)의 투여량이 저장조(7) 내에 보유될 때까지 약물(8)의 잔여 체적으로 충전된다. 이에 의해 캐비티(30) 내의 주위 압력은 유체 약물(8) 내의 가스 기포가 탈가스하는 것을 방지하는 것을 돕는다.
제 2 실시예에서, 약물(8)의 총 체적, 즉 약물(8)의 전체 투여량은, 압력이 감소되는 동안, 특히 압력이 감소된 값으로 유지되는 동안, 캐비티(30)의 복잡한 내부 구조체, 즉 모세관 채널(48)에 의해 제공된 끝이 막힌 좁은 구조체를 갖는 채널(22) 내로 충전된다. 이는, 약물(8)이 소정 충전 레벨(43)(도 14)에 도달할 때, 감소된 압력이 캐비티(30) 내에 유지되고, 캐비티(30)는 약물(8)의 투여량이 저장조(7) 내에 보유될 때까지 약물(8)의 잔여 체적으로 충전된다는 것을 의미한다. 감소된 압력은 총 충전 시간에 걸쳐 일정한 값을 포함한다. 캐비티(30)가 유체 약물(8)로 충전된 후에, 감소된 압력은 정상 압력으로 증가된다. 본 실시예에서, 캐비티(30) 내로의 약물(8)의 충전에 앞서, 유체 약물(8)은 유체 약물(8) 내의 가스 기포를 회피하기 위해 감소된 압력, 예를 들어 진공에 노출될 수 있다. 더욱이, 캐비티(30) 내의 온도는 유체 약물(8) 내의 가스 기포가 탈가스하는 것을 방지하도록 선택될 수 있다.
양 실시예에서, 충전 동작 중에 혼입될 수 있는 공기의 체적은 충전 동작이 완료된 후에(제 2 실시예) 또는 약물(8)의 제 1 체적이 캐비티(30) 내에 충전된 후에(제 1 실시예) 압력이 감소된 압력(예를 들어, 100 mbr)으로부터 정상 압력(예를 들어, 1000 mbar)으로 증가될 때 10의 팩터만큼 감소될 수 있다. 압력이 증가될 때, 약물(8)은 캐비티(30)의 끝이 막힌 좁은 구조체(46) 내로, 특히 모세관 채널(48) 내로 이 증가된 압력 하에서 강제 이동된다. 이 방식으로, 잠재적으로 포위된 공기(31)가 캐비티(30)로부터 제거된다.
충전 동작이 완료될 때, 저장조(7)는 약물(8)의 투여량이 캐비티(30)의 체적의 95% 이상을 점유하도록 약물(8)로 충전된다. 약물(8)의 투여량은 캐비티(30)의 체적의 96%, 97% 또는 98%를 점유할 수도 있다. 약물(8)의 투여량은 캐비티(30)의 체적의 99%를 점유할 수 있다. 약물(8)의 투여량은 캐비티(30)의 체적의 100%를 점유할 수도 있다.
감소된 압력 하에서 그리고 투여 밸브(26)에 의한 캐비티(30)의 충전은 특히 높은 충전 정밀도를 갖고 감소된 압력 하에서 또는 진공 하에서 완전 자동 충전 동작이 가능화되는 장점을 갖는다. 더욱이, 전술된 방법 및/또는 조립체에 의해, nm 내지 ml의 범위의 체적을 갖는 투여량이 캐비티(30) 내에 충전될 수 있다.
충전 동작이 완료될 때, 저장조(7)는 도 1 내지 도 3과 관련하여 설명된 바와 같이, 격벽(16, 17)으로 폐쇄된다.
도 4는 2차 저장조(7)의 실시예를 도시한다.
2차 저장조(7)는 전술된 바와 같이 충전 동작을 완료한 후에 액체 약물(8)의 단일의 투여량으로 충전된다. 특히, 약물(8)은 유동 분배기(32) 및 저장조(7)에 의해 형성된 채널(22) 내에 유지된다. 바람직하게는, 어떠한 공기도 채널(22) 내에 혼입되지 않는다.
이제, 저장조(7)는 투약 모듈(5) 내에 삽입될 준비가 되고, 이어서 투약 모듈(5)은 높은 투여량 정확성 및 사용자 안전성을 갖는 1차 및 2차 약물들(4, 8)의 조합을 분배하기 위해 약물 전달 디바이스(19)에 해제 가능하게 연결될 수 있다. 대안적으로, 저장조(7)는 저장조(7)의 내용물을 사용자에게 분배하기 위해 주입 펌프(명시적으로 도시되어 있지는 않음) 내로 단일의 약물 저장조로서 삽입될 수 있다.
1: 약물 전달 시스템 2: 저장조 홀더
3: 1차 저장조 4: 1차 약물
5: 투약 모듈 6: 투약 모듈의 하우징
7: 2차 저장조 8: 2차 약물
9: 니들 가드 10: 스프링 부재
11: 원위 단부 12: 근위 단부
14: 니들 15: 니들
16: 격벽 17: 격벽
18: 격벽 19: 약물 전달 디바이스
20: 하우징 21: 구동 기구
22: 채널 23: 압력 부재
24: 진공 저장조 25: 센서
26: 투여 밸브 27: 진공 챔버
28: 저장조 29: 밸브
30: 캐비티 31: 공기
32: 유동 분배기 33: 리브
34: 화살표 35: 베인
36: 약물 유동 37: 전달 채널
38: 스로틀 39: 베이스 플레이트
40: 홀더 41: 투여 밸브 홀더
42: 피에조 패키지 43: 소정 충전 레벨
44: 출구 45: 밀봉 볼
46: 구조체 48: 모세관 채널

Claims (22)

  1. 약물 전달 시스템(1)용 저장조(7)를 충전하기 위한 방법으로서, 상기 저장조(7)는 유체 약물(8)의 투여량을 유지하도록 구성되는 상기 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법에 있어서,
    A) 상기 저장조(7)를 제공하는 단계와,
    B) 상기 저장조(7) 내에 형성된 캐비티(30) 내의 압력을 감소시키는 단계와,
    C) 상기 압력이 감소되는 동안 상기 캐비티(30) 내로 상기 유체 약물(8)의 체적을 충전하는 단계와,
    D) 상기 충전이 완료된 후에, 상기 약물(8)의 투여량이 상기 저장조(7)의 상기 캐비티(30) 내에 보유되도록 상기 저장조(7)의 상기 캐비티(30) 내로의 상기 유체 약물(8)의 충전을 완료하는 단계를 포함하는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 캐비티(30) 내의 감소된 압력은 200 mbar 미만이고, 상기 약물(8)의 투여량의 체적은 5 ml 미만인 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 저장조(7)는 상기 약물(8)의 투여량이 빈 상기 캐비티(30)의 95% 이상을 점유하도록 상기 약물(8)로 충전되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물(8)은 투여 밸브(26)에 의해 상기 캐비티(30) 내로 충전되고, 상기 투여 밸브(26)는 피에조 밸브(piezo valve)이고, 상기 투여 밸브(26)는 출구(44)를 포함하고, 상기 약물(8)은 상기 투여 밸브(26)가 개방될 때 상기 투여 밸브(26)의 출구(44)로부터 상기 캐비티(30) 내로 분배되고, 상기 투여 밸브(26)는 상기 캐비티(30) 내로 상기 약물(8)을 충전하는 동안 반복적으로 개폐되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 투여 밸브(26)가 개방될 때 상기 출구(44)로부터 나오는 상기 약물(8)의 체적은 1 μl 미만, 바람직하게는 10 nl인 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 개폐 주파수는 상기 출구(44)가 다음에 개방되기 전에 상기 약물(8)이 상기 캐비티(30) 내에 분배될 수 있도록 선택되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 밸브(26)는 100 Hz 내지 1000 Hz의 범위 내의 주파수로 개폐되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 밸브(26)는 일체형 온도 제어부를 구비하고, 상기 약물(8)의 온도는 충전 중에 일정하게 유지되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물(8)은 상기 약물(8)이 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때까지 감소된 압력 하에서 상기 캐비티(30) 내로 충전되고, 상기 소정 충전 레벨(43)은 상기 캐비티(30)의 구조체(46) 위에 있는 상기 저장조(7)에 대한 상기 충전 레벨에 의해 규정되고, 상기 구조체(46)는 너무 작아서 충전 동작 중에 포획된 공기(31)에 의해 폐색될 수 있는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 캐비티(30)는 구조체(46)를 갖는 모세관 채널(48) 내에서 종료하고, 상기 구조체(46)는 너무 작아서 상기 모세관 채널(48) 내의 포획된 공기(31)에 의해 폐색될 수 있는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 약물(8)이 상기 소정 충전 레벨(43)에 도달할 때, 상기 캐비티(30) 내의 압력을 증가시키고, 이어서 상기 약물(8)의 투여량이 상기 저장조(7) 내에 보유될 때까지 상기 약물(8)의 잔여 체적으로 상기 캐비티(30)를 충전하는 단계를 추가로 포함하는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 약물(8)이 상기 소정 충전 레벨(47)에 도달할 때, 상기 캐비티(30) 내에 감소된 압력을 유지하고 상기 약물(8)의 투여량이 상기 저장조(7) 내에 충전될 때까지 상기 약물(8)의 추가의 체적으로 상기 캐비티(30)를 충전하는 단계를 추가로 포함하는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물(8)의 투여량이 상기 저장조(7) 내에 충전될 때, 포획된 공기(31)는 상기 캐비티(30)의 구조체(46) 내로 강제 이동되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  14. 제 10 항과 조합하여 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 약물(8)의 투여량이 상기 저장조(7) 내에 충전될 때, 상기 약물(8)은 증가된 압력 하에서 상기 모세관 채널(48) 내로 강제 이동되는 약물 전달 시스템용 저장조 충전 방법.
  15. 약물 전달 시스템(1)용 저장조(7)로서,
    상기 저장조(7)는 캐비티(30)를 포함하고, 상기 캐비티(30)는 약물(8)의 투여량이 상기 캐비티(30)의 95% 이상을 점유하도록 상기 유체 약물(8)의 투여량으로 충전되고, 상기 투여량 체적은 5 ml 미만인 저장조.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 캐비티(30)는 비원통형 형상을 갖는 저장조.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상기 캐비티(30)는 상기 저장조(7) 내의 상기 약물(8)의 유동을 분배하도록 성형되는 저장조.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐비티(30)는 적어도 하나의 채널(22)을 포함하고, 상기 저장조(7)는 원위 단부 및 근위 단부를 포함하고, 상기 채널(22)은 상기 저장조(7)의 상기 원위 단부와 상기 근위 단부 사이에 유체 연통을 설정하도록 구성되는 저장조.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 채널(22)은, 정상 환경 조건 하에서 상기 채널(22) 내로 상기 유체 약물(8)을 충전하도록 시도하면, 상기 유체 약물(8)이 그 표면 장력 및/또는 그 점도에 의해 상기 채널(22) 내에 가스 혼입을 형성할 수 있도록, 매우 작은 폭을 갖는 저장조.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캐비티(30)의 체적은 1 ml 미만인 저장조.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 저장조(7)는 유동 분배기(32)를 포함하고, 상기 유동 분배기(32)와 상기 저장조(7)의 내부벽은 조합하여 상기 캐비티(30)를 형성하는 저장조.
  22. 약물 전달 시스템(1)용 저장조(7)를 충전하기 위한 조립체로서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 작동 가능한 상기 조립체에 있어서,
    - 유체 약물(8)의 투여량을 유지하도록 구성된 캐비티(30)를 갖는 저장조(7)와,
    - 상기 액체 약물(8)로 상기 저장조(7)를 충전하기 위해 상기 저장조(7)의 캐비티(30) 내에 감소된 압력을 생성하도록 적용되고 배열된 압력 챔버(23)와,
    - 상기 캐비티(30) 내로 상기 액체 약물(8)을 충전하도록 구성된 투여 밸브(26)를 포함하고,
    - 상기 조립체는 상기 캐비티(30) 내의 감소된 압력 하에서 상기 액체 약물(8)의 체적으로 상기 저장조(7)의 캐비티(30)를 충전하는 동작을 수행하도록 구성되는 조립체.
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