JP2017196472A - 医療デバイス用の弁構成 - Google Patents
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Abstract
【課題】別個のリザーバから少なくとも2つの薬物を送達するための医療デバイスを提供する。【解決手段】投薬インターフェース500は、第1の一方向弁508と第2の一方向弁510と第1の薬剤弁前アレージ504と第2の薬剤弁前アレージ506と第1の端部516および第2の端部518を有する弁後アレージ512と針406とを備える。第1の薬剤弁前アレージは、第1の一方向弁によって弁後アレージに連結され、第2の薬剤弁前アレージは、第2の一方向弁によって弁後アレージに連結される。第1の流体を第1の薬剤弁前アレージから弁後アレージに案内可能であり、第2の流体を第2の薬剤弁前アレージから弁後アレージに案内可能である。針の第1の端部が弁後アレージ内に挿入され、弁後アレージは弁後アレージと針の間で流れ反転があるように設計される。【選択図】図13
Description
本特許出願は、別個のリザーバから少なくとも2つの薬物を送達するための医療デバイスに関する。このような薬物は、第1および第2の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、自動的に、またはユーザにより手動で薬物を送達するための用量設定機構を備える。
医療デバイスは、注射器、例えば、手持ち式注射器、特にペン型注射器で、1つまたはそれ以上の多用量カートリッジから医薬品を注射することにより投与を行う種類の注射器であり得る。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することのできる、このような注射器に関する。
薬物を、2つまたはそれ以上の多用量リザーバ、コンテナまたはパッケージに含むことができ、これらは各々が独立した薬物(単一の薬物化合物)または予混合された(共処方された複数の薬物化合物)薬物を含む。
ある病気の状態には、1つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要である。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願が特に有利となるのは、併用療法が望ましく、しかし限定されないが、安定性、治療効果の低下、毒性等の理由で単一処方では不可能な場合である。
例えば、場合によって、GLP−1またはGLP−1アナログ(第2の薬物または二次薬剤と呼ぶこともできる)等のグルカゴン様ペプチド−1を伴う長時間作用型インスリン(第1の薬剤または一次薬剤と呼ぶこともできる)による糖尿病の治療に有利となり得る。
したがって、単回の注射または送達ステップにおいて2つまたはそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスであって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作をせずにユーザが容易に実行することのできるデバイスを提供する必要がある。提案された薬物送達デバイスは、2つまたはそれ以上の活性薬物のための別個の貯蔵コンテナまたはカートリッジ・リテーナを提供する。これらの活性薬物は、単回の送達手順中にのみ組み合わされ、かつ/または患者に送達される。これらの活性薬物を共に組合せ用量で投与することができ、あるいはこれらの活性薬物を次々に連続して組み合わせることができる。
また、薬物送達デバイスは、薬剤の量を変化させる機会を考慮する。例えば、注射デバイスの特性を変化させる(例えば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「一定」用量を変化させる)ことにより、1つの流体量を変化させることができる。各変異が異なる体積および/または濃度の第2の活性薬物を含むパッケージを有する種々の二次薬物を製造することにより、第2の薬剤量を変化させることができる。
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも1つの薬物を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、2つまたはそれ以上の薬剤をシステムから流出させて患者に送達することのできる出口タイプのものとすることができる。
別個のリザーバからの化合物の組合せを、両頭ニードル・アセンブリを介して身体に送
達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準ニードル・アセンブリを使用する現在使用可能な注射デバイスに厳密に適合するように薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムが提供される。1つの考えられる送達手順は、以下のステップを含み得る。
達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準ニードル・アセンブリを使用する現在使用可能な注射デバイスに厳密に適合するように薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムが提供される。1つの考えられる送達手順は、以下のステップを含み得る。
1.投薬インターフェースを電気機械注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは、第1および第2の近位針を備える。第1および第2の針は、一次化合物を含む第1のリザーバと二次化合物を含む第2のリザーバとをそれぞれ穿刺する。
2.両頭ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端が、一次化合物および二次化合物の両方に流体連通する。
3.注射デバイスからの一次化合物の所望の用量を、例えば、グラフィカル・ユーザインターフェース(GUI)を介してダイヤル/設定する。
4.ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサが制御する制御ユニットが、二次化合物の用量を判定または計算することができ、好ましくは、この第2の用量を予め記憶された治療用量プロファイルに基づいて判定または計算することができる。この計算された薬剤の組合せが、その後ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択可能である。あるいは、ユーザが二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
5.場合により、第2の用量が設定された後、デバイスを作動状態に配置することができる。場合による作動状態は、コントロール・パネルの「OK」または「作動」ボタンを押圧および/または保持することにより達成することができる。所定の時間、作動状態にすることができ、この間にデバイスを使用して組合せ用量を投薬することができる。
6.その後、ユーザは、用量ディスペンサ(例えば両頭ニードル・アセンブリ)の遠位端を所望の注射部位に挿入し、または当てる。注射ユーザ・インターフェース(例えば、注射ボタン)を起動することにより、一次化合物および二次化合物(および場合によっては第3の薬剤)の組合せ用量が投与される。
1つの注射針または用量ディスペンサを介して1つの注射ステップで、両方の薬剤を送達することができる。これは、2つの別個の注射を投与するのに比べてユーザのステップが減るという点で、ユーザに便利な利点をもたらす。
単一のデバイスを使用すること、特に単一の注射針を使用し通常2つのステップを単一のステップに減らすことは、使用される2つの薬物の制御されない混合という問題を生み出す。
治療の成功にとって、2つの異なる薬物をきわめて特定の容量で患者に送達することが常に必要である。2つの薬物は共通の注射針を共用するので、2つの薬物が組合せ用量で投与される場合、2つの異なる薬物を医療デバイスの何らかの点で混合することが必要である。リザーバと注射部位の間で薬物が通過する必要があるかなり大きな容積と長い経路により、薬剤の制御不能な混合はしばしば回避することができず、投与される正確な用量に対する不確かさを生み出す。
2つの薬物が次々に順次投与される場合、やはり投与される正確な用量、特に第2の薬物の正確な用量に対して不確かさがある。その理由は、薬物送達デバイス内の流体チャネ
ルが、当然ながら少なくとも部分的に第1の薬物の残りの部分で充填されており、再び2つの薬剤の制御されない混合に通じるからである。
ルが、当然ながら少なくとも部分的に第1の薬物の残りの部分で充填されており、再び2つの薬剤の制御されない混合に通じるからである。
Rote Liste、ed.2008、Chapter 50
「Remington’s Pharmaceutical Sciences」17.ed. Alfonso R. Gennaro(Ed.)、Mark Publishing Company、Easton、Pa.、U.S.A.、1985
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology
本発明は、医療デバイスから排出される正確な用量に対する不確かさを低減し、また2つ以上の薬剤の相互汚染の危険性を低減するという技術的問題に取り組む。
この技術的問題は、第1の弁と、第2の弁と、第1の弁前アレージと、第2の弁前アレージと、第1の端部および第2の端部を有する弁後アレージと、針とを備える医療デバイスによって解決される。第1の弁前アレージは、第1の弁によって弁後アレージに連結され、第2の弁前アレージは、第2の弁によって弁後アレージに連結される。第1の流体を第1の弁前アレージから弁後アレージに案内可能であり、第2の流体を第2の弁前アレージから弁後アレージに案内可能である。針の第1の端部が弁後アレージ内に挿入され、弁後アレージは、弁後アレージと針の間に流れ反転があるように設計される。
少なくとも2つの流体のそれぞれについて2つの別々の弁を設けることにより、流体は、それら自体の弁前アレージ内で分離されたまま保たれる。これにより、異なる流体が混ざり合うことができる領域が弁後アレージに制限される。このようにして、異なる流体、特に薬物のはるかに正確な、制御された、予測可能な混合物を医療デバイスから排出することができることが判明した。当然ながら、弁前アレージは、それぞれの弁を越えたそれらの連結部から共通の弁後アレージまでを除いて、互いに直接連結していない。
また、各流体ごとの2つの別々の弁は、第1の流体が第2の弁前アレージ内に押されるのを、さらには、例えば第2の流体用のリザーバ内に押し戻されるのを防止し、逆も同様である。
流体が医療デバイスから次々に排出される場合、本発明の医療デバイスは、共通の流体通路が弁後アレージに縮小されるので、正確な用量に対する不確かさを改善する。これは、共通の流体通路内に残る第1の流体の量が効果的に削減され、したがって第2の用量のより良好な制御をもたらす。
一方、弁後アレージの容積は、両薬剤が十分に混ざり合うことができる領域をもたらすのに依然として十分なものであり、その結果、流体が共に排出される場合、流体の均一な混合がもたらされる。
他の実施形態によれば、医療デバイスは、第1のリザーバと第2のリザーバとをさらに備え、第1のリザーバは、第1の弁前アレージに連結され、第2のリザーバは、第2の弁前アレージに連結される。これらのリザーバは、第1および第2の流体のための別々の貯
蔵容器を提供する。これは、共に貯蔵されてはならない、または既製の混合物である薬物に特に有用である。このようにして、流体、特に薬物は、例えば混合物が医療デバイスから排出される、かつ/または注射部位で注射される直前に、弁後アレージ内で初めて混ざり合う。
蔵容器を提供する。これは、共に貯蔵されてはならない、または既製の混合物である薬物に特に有用である。このようにして、流体、特に薬物は、例えば混合物が医療デバイスから排出される、かつ/または注射部位で注射される直前に、弁後アレージ内で初めて混ざり合う。
リザーバは、それぞれの弁前アレージに取外し可能に取り付けられることが好ましい。この連結は、好ましくは金属、例えば鋼製である針またはカニューレによって特に実現することができる。これは、前記アレージおよび弁を含む医療デバイスの部分とは異なる頻度でリザーバが交換されることがあることを反映する。
第1および第2の弁前アレージは、それぞれのリザーバと一定に流体連通することができる。弁は、医療デバイスが使用されていない間、流体が弁後アレージに入るのを防止する。
医療デバイスの他の実施形態によれば、針の第1の端部が弁後アレージの第2の端部で弁後アレージ内に挿入される。これは、どちらかの流体または両流体の混合物を注射部位に案内することを容易に可能にする。複雑な流体システムによるさらなる案内は必要とされず、リザーバから注射部位、特に弁後アレージから注射部位への流体システム全体が最小限に抑えられる。これにより、流体が通過する必要容積がさらに削減され、用量の精度が改善される。針は、例えば生体適合材料を提供するために、またユーザの皮膚内に流体を直接注射することができるように、金属、特に鋼製であることが好ましい。
そのような針は、特に両頭針とすることができ、この針を医療デバイスに取り付けることができ、交換可能な注射針を提供する。
針の第1の端部が弁後アレージの実質的に中央にあるとき、さらに好ましい。一方、これは、針の第1の端部で弁後アレージを損傷する危険性を低減する。
一方、これは流れ反転をもたらし、したがって流れの効率をさらに改善する。流体は、例えばその第1の端部またはその第2の端部で弁後アレージに入り、流体は、針を通って、弁後アレージの中央内もしくはその付近、または弁後アレージの反対側端部で、もしくはその付近で弁後アレージを出る。この構成により、流体が方向を変え、したがって流体の混合が良好になり、流出が改善される。この効果は、流体が弁後アレージにその第2の端部で入るとき特に明瞭である。その理由は、弁後アレージへの進入中または弁後アレージからの脱出中、流体の流れ方向が逆平行であるからである。
医療デバイスの他の実施形態によれば、第1の流体および/または第2の流体は、実質的に接線方向で弁後アレージに入る。これは、弁後アレージが例えば実質的に円筒形状を有する場合、第1の流体および/または第2の流体が、その湾曲した表面領域に対して接線方向で弁後アレージに入ることを意味する。このようにして、特に効果的な流体の混合を達成することができる。
本発明によれば、弁後アレージは、弁後アレージと針の間に流れ反転があるように設計される。この効果は、針の第1の端部が弁後アレージの中央内もしくはその付近、または弁後アレージの第1の端部に、もしくはその付近に位置する場合、流体が弁後アレージの第2の端部で入る弁後アレージを提供することによって特に達成することができる。これは、流体が実質的に弁後アレージの第2の端部から第1の端部に向かって弁後アレージに流入し、実質的に弁後アレージの第1の端部から弁後アレージの第2の端部の方向に針の第1の端部を通って弁後アレージを出るという効果をもたらす。したがって、流体の逆平行の上向きおよび下向きの移動が、この場合、流れ反転を、したがって効果的な流体の混
合をもたらす。
合をもたらす。
同じ効果が、流体が例えば弁後アレージの第1の端部で弁後アレージに入る場合にも達成される。その理由は、流体の少なくとも一部が弁後アレージの第2の端部に到達することになり、流体は、弁後アレージの第1の端部に向かって流れなければならなくなり、弁後アレージの中央に到達し、針の第1の端部を通って出るからである。したがって、流れ反転が弁後アレージ内で達成され、特に効果的な流体の混合を達成することができる。
医療デバイスの他の実施形態によれば、第1の弁前アレージおよび第2の弁前アレージが内側本体によって提供され、第1の弁および第2の弁が、医療デバイスの外側本体に隣接してそれぞれ第1および第2の弾性部材によって提供されるとき有利である。
これは、医療デバイスの生産を容易にする。弁は、外側本体と内側本体の間に設けられ、その結果、この構成では、例えばダイヤフラム弁について言えば独立型の部品は必要でない。第1および第2の弾性部材は、それぞれの弁前アレージと弁後アレージの間の流体連結を封止する。
好ましくは、弾性部材は可撓性部分を有し、その結果、可撓性部分は自由に動くことができ、弁は、弁前アレージ内のそれぞれの流体の圧力に応じて開かれ、閉じられる。圧力が第1の弁前アレージ内で十分に高い場合、可撓性部分が離れるように押され、第1の弁を開き、第1の弁前アレージと弁後アレージの間に流体連結を確立することが好ましい。第2の弁も同じように機能することができる。しかし、例えば機械的な機構によって弁が自動的に作動されることも可能である。
好ましくは、弁は、弁が一方向弁であり、弁後アレージからの背圧で弁を開くことはできない。
そのようないわゆる「スリーブ弁」は、例えば円形のダイヤフラム弁によって容易に実装することができる。
弾性部材は、医療デバイスの外側本体と一体で設計されてもよい。
流体が弁後アレージの第2の端部で弁後アレージに入るように弁後アレージが構成されるときが好ましい。それぞれの弁を弁後アレージの第2の端部と連結する流体チャネルによって弁後アレージの第2の端部に、流体を案内することができる。このようにして、流体のより均一な混合および流体の効率的な案内を、流体システムの最小の長さで達成することができる。その理由は、流体を弁後アレージの第1の端部に再び案内する必要がないからである。これは、排出される正確な用量に対する不確かさの低減をさらに促進し、一方、同時に均一な、しかし制御された混合がもたらされる。
医療デバイスの他の実施形態によれば、第1の弁および第2の弁は、弁後アレージの第1の端部に位置する弁によって提供される。この構成は、弁前アレージまたはリザーバから弁後アレージまたは注射部位への最小のチャネル長をもたらす。これは、医療デバイスから排出される正確な用量に対する不確かさをさらに低減し、同時に均一な、しかし制御された2つの流体の混合をもたらす。
これらの弁は、標準的なアンブレラ弁またはダイヤフラム弁として設計することができるが、好ましくは、いわゆる「くちばし弁(beak valve)」として設計されてもよい。そのようなくちばし弁は、尖った形状の開口またはスリットの形態の開口を有する実質的に漏斗形である。閉じた状態では、この開口に隣接する弾性材料は、開口が閉じ
られるように予め応力が与えられる。流体の圧力により弾性材料をわきへ押しやることができ、その結果、くちばし弁が開く。
られるように予め応力が与えられる。流体の圧力により弾性材料をわきへ押しやることができ、その結果、くちばし弁が開く。
第1の弁が第1の弁前アレージ内の流体の圧力によって制御されるように構成され、および/または第2の弁が第2の弁前アレージ内の流体の圧力によって制御されるように構成されるとき、特に好ましい。これは、例えば機械的なアクチュエータ等による弁の外部制御が必要でないので、医療デバイス内への弁の非常に単純かつコストに敏感な実装を実現する。
第1の弁および/または第2の弁が、少なくとも部分的に、TPE、PTFE、シリコーン、およびEPDMの群から選択される1つまたはそれ以上の材料製であるとき、特に好ましい。これらの材料は、例えば滅菌のための要件である高い生体適合性を示し、同時に弁前アレージと弁後アレージの間に十分な封止機能をもたらすので、特に適している。
熱可塑性エラストマー(TPE)からの弁は、成形することができ、所望の材料特性を達成するためにコンパウンディングが少ししか、または全く必要ないので、生産するのが特に容易である。
ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)は、非常に低い摩擦係数を示し、医療デバイスの流体特性を最適化する。さらに、PTFEは材料クリープを受け、これは弁およびシールに使用されたとき有利となり得る。その理由は、弁またはシールがある量だけクリープし、したがって対応する反対の表面に合致し、耐密な封止を確立することができるからである。
シリコーンは医療設備で容易に試験され、良好な生体適合性と組み合わされた良好な封止特性をもたらす。
エチレンプロピレンジエンモノマーゴム(EPDM)製の弁は、湿気およびオゾンに対する高い抵抗性をもたらす。さらに、EPDMは、高い化学安定性および高い弾性を有し、封止応用例に優れた特性をもたらす。
特に医療デバイスは、薬物送達システムである。薬物送達システムについては特に、排出される正確な用量に対する不確かさを低減し、同時に均一な、しかし制御された排出流体の混合をもたらすことがこの上なく重要である。
医療デバイスが、第1の弁と、第2の弁と、第1の弁前アレージと、第2の弁前アレージと、第1の端部および前記第2の端部を有する弁後アレージとを備える投薬インターフェースをさらに備える場合、特に有利である。したがって、投薬インターフェースは、医療デバイスの残りの部分、特に第1および第2のリザーバを含むカートリッジから独立して交換する、または置き換えることができる。
添付図面を適宜参照しながら以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の種々の態様のこれらおよびその他の利点が当業者に明らかになろう。
図1に示す薬物送達デバイスは、近位端16から遠位端15へ延びる本体14を備える。遠位端15に、着脱可能なエンドキャップまたはカバー18が設けられる。このエンドキャップ18および本体14の遠位端15が共に作用して、スナップ嵌めまたはフォーム・フィット連結を提供し、カバー18が本体14の遠位端15上に摺動すると、キャップと本体外面20との間のこの摩擦嵌めにより、カバーが本体から誤って落下するのを防止するようにする。
本体14は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械駆動トレイン、および少なくとも2つの薬剤リザーバを含む。エンドキャップまたはカバー18がデバイス10から取り外される(図1に示すように)と、投薬インターフェース200が本体14の遠位端15に取り付けられ、用量ディスペンサ(例えば、ニードル・アセンブリ)がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス10を使用して、第2の薬剤(二次薬物化合物)の計算された用量と、第1の薬剤(一次薬物化合物)の可変用量とを、両頭ニードル・アセンブリ等の単一ニードル・アセンブリを通して投与することができる。
駆動トレインは、第1および第2の薬剤の用量を放出するために、各カートリッジの栓にそれぞれ圧力を及ぼすことができる。例えば、ピストン・ロッドは、カートリッジの栓を、薬剤の単回用量分の所定の量だけ前方に押すことができる。カートリッジが空のときは、ピストン・ロッドが本体14内に完全に後退されて、空のカートリッジを取り外して新しいカートリッジを挿入することができるようになっている。
コントロール・パネル領域60が本体14の近位端近くに設けられる。好ましくは、このコントロール・パネル領域60は、ユーザが操作して組合せ用量を設定し注射することのできる、複数のヒト・インターフェース要素を伴うデジタル・ディスプレイ80を備える。この構成では、コントロール・パネル領域が、第1の用量設定ボタン62、第2の用量設定ボタン64、および「OK」の記号で指定された第3のボタン66を備える。加えて、本体の最も近位端に沿って、注射ボタン74も設けられる(図1の斜視図では見えない)。
カートリッジ・ホルダ40を本体14に着脱可能に取り付けることができ、少なくとも2つのカートリッジ・リテーナ50、52を含むことができる。各リテーナは、ガラス・カートリッジ等の1つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジが異なる薬剤を含む。
加えて、カートリッジ・ホルダ40の遠位端で、図1に示す薬物送達デバイスが投薬インターフェース200を備える。図4に関連して説明するように、一構成では、この投薬インターフェース200が、カートリッジ・ホルダ40の遠位端42に着脱可能に取り付けられた外側本体210を備える。図1に見られるように、投薬インターフェース200の遠位端214は、好ましくは取付ハブ216を備える。この取付ハブ216は、従来のペン型注射ニードル・アセンブリ等の用量ディスペンサを、薬物送達デバイス10に着脱可能に取り付けることができるように構成され得る。
デバイスをオンにすると、図1に示すデジタル・ディスプレイ80が点灯され、あるデバイス情報、好ましくはカートリッジ・ホルダ40内に含まれる薬剤に関連する情報をユーザに提供する。例えば、一次薬剤(薬物A)および二次薬剤(薬物B)の両方に関連するある情報をユーザに提供する。
図3に示すように、第1および第2のカートリッジ・リテーナ50、52を、ヒンジ留めカートリッジ・リテーナとすることができる。これらのヒンジ留めリテーナにより、カートリッジにユーザの手が届くようになる。図3は、第1のヒンジ留めカートリッジ・リテーナ50が開放位置にある、図1に示すカートリッジ・ホルダ40の斜視図である。図3は、第1のリテーナ50を広げて第1のカートリッジ90に手が届くようにすることにより、ユーザが第1のカートリッジ90に手を届かせる方法を示す。
図1の説明時に前述したように、投薬インターフェース200はカートリッジ・ホルダ40の遠位端に結合される。図4は、カートリッジ・ホルダ40の遠位端に連結されていない投薬インターフェース200の平坦図である。インターフェース200と共に使用可能な用量ディスペンサまたはニードル・アセンブリ400も示され、保護外側キャップ420内に設けられる。
図5では、図4に示す投薬インターフェース200がカートリッジ・ホルダ40に結合されて示される。投薬インターフェース200とカートリッジ・ホルダ40との間の軸方向取付け手段は、当業者に公知のいかなる軸方向取付け手段であってもよく、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、キー・スロット、およびこのような連結の組合せを含む。また、投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダとの間の連結または取付けは、コネクタ、止め、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能等の、適合する薬物送達デバイスのみに特定のハブを確実に取り付け可能な追加の機能(図示せず)を含むことができる。このような追加の機能により、適切でない二次カートリッジが、適合しない注射デバイスに挿入されることを防止する。
また、図5は、投薬インターフェース200の取付ハブにねじ留め可能な、投薬インターフェース200の遠位端に結合されたニードル・アセンブリ400および保護外側キャップ420を示す。図6は、図5の投薬インターフェース200に取り付けられた両頭のニードル・アセンブリ400の横断面図である
図6に示すニードル・アセンブリ400は、両頭針406およびハブ401を備える。両頭針またはカニューレ406は、ニードル・ハブ401内に固定して取り付けられる。このニードル・ハブ401は、周方向に垂下するスリーブ403を周囲に沿って有する円板状要素を備える。このニードル・ハブ401の内壁に沿って、ねじ山404が設けられる。このねじ山404により、ニードル・ハブ401を投薬インターフェース200にねじ留めすることができ、1つの好ましい構成では、投薬インターフェース200に、遠位ハブに沿った対応する外側ねじ山が設けられる。ニードル・ハブ401の中心部に、突起402が設けられる。この突起402は、ハブからスリーブ部材の反対方向に突出する。両頭針406は、突起402およびニードル・ハブ401を通して中心に取り付けられる
。この両頭針406は、両頭針の第1の、または遠位穿刺端405が注射部位(例えば、ユーザの皮膚)を穿刺するための注射部分を形成する。
。この両頭針406は、両頭針の第1の、または遠位穿刺端405が注射部位(例えば、ユーザの皮膚)を穿刺するための注射部分を形成する。
同様に、ニードル・アセンブリ400の第2の、または近位穿刺端407が、円板の反対側から突出して、スリーブ403により同心に囲まれる。1つのニードル・アセンブリ構成では、第2の、または近位穿刺端407をスリーブ403よりも短くして、このスリーブがバックスリーブの先端をある程度保護するようにしてもよい。図4および5に示す保護外側キャップ420は、ニードル・ハブ401のスリーブ403周りにフォーム・フィットされる。
次に図4〜11を参照して、投薬インターフェース200の1つの好ましい構成について説明する。この1つの好ましい構成では、このインターフェース200が、
a.外側本体210、
b.第1の内側本体220、
c.第2の内側本体230、
d.第1の穿刺針240、
e.第2の穿刺針250、
f.弁シール260、および
g.セプタム270を備える。
a.外側本体210、
b.第1の内側本体220、
c.第2の内側本体230、
d.第1の穿刺針240、
e.第2の穿刺針250、
f.弁シール260、および
g.セプタム270を備える。
外側本体210は、本体近位端212と本体遠位端214とを有する。外側本体210の近位端212で、投薬インターフェース200をカートリッジ・ホルダ40の遠位端に取り付けることができるように、連結部材が構成される。好ましくは、投薬インターフェース200をカートリッジ・ホルダ40に着脱可能に連結することができるように、連結部材が構成される。1つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース200の近位端は、少なくとも1つの凹部を有する上方に延びる壁218により構成される。例えば、図8に見られるように、上方に延びる壁218は、少なくとも第1の凹部217および第2の凹部219を有する。
好ましくは、第1および第2の凹部217、219が、外側本体壁内に位置決めされて、薬物送達デバイス10のカートリッジ・ホルダ40の遠位端近くに位置決めされた外側突出部材と協働するようになっている。例えば、このカートリッジ・ホルダの外側突出部材48は、図4および5に見られる。第2の同様の突出部材がカートリッジ・ホルダの反対側に設けられる。このように、投薬インターフェース200がカートリッジ・ホルダ40の遠位端上を軸方向に摺動すると、外側突出部材が第1および第2の凹部217、219と協働して締まり嵌め、フォーム・フィット、またはスナップ・ロックを形成する。あるいは、当業者が理解するように、投薬インターフェースおよびカートリッジ・ホルダ40を軸方向に結合可能な他の同様の連結機構を使用することもできる。
外側本体210およびカートリッジ・ホルダ40の遠位端は、カートリッジ・ホルダの遠位端上に軸方向に摺動可能なスナップ・ロックまたはスナップ嵌め構成に、軸方向に係合するように作用する。1つの代替構成では、投薬インターフェース200にコーディング機能が設けられて、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止する。すなわち、1つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように、ハブの内側本体を幾何学的に構成することができる。
取付ハブ216は、投薬インターフェース200の外側本体210の遠位端に設けられる。このような取付ハブを、ニードル・アセンブリに解除可能に連結されるように構成することができる。一例として、この取付ハブ216は外側ねじ山を有することができ、この外側ねじ山は、図6に示すニードル・アセンブリ400等のニードル・アセンブリのニ
ードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ねじ山に係合する。スナップ・ロック、ねじ山を通して解除されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の同様の連結構成等の、代わりの解除可能なコネクタを設けてもよい。
ードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ねじ山に係合する。スナップ・ロック、ねじ山を通して解除されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の同様の連結構成等の、代わりの解除可能なコネクタを設けてもよい。
投薬インターフェース200は、第1の内側本体220をさらに備える。この内側本体のある詳細が、図8〜11に示される。好ましくは、この第1の内側本体220が、外側本体210の延長壁218の内面215に結合される。より好ましくは、この第1の内側本体220が、リブおよび溝フォーム・フィット構成により、外側本体210の内面に結合される。例えば、図9に見られるように、外側本体210の延長壁218に第1のリブ213aおよび第2のリブ213bが設けられる。この第1のリブ213aは、図10にも示される。これらのリブ213a、213bは、外側本体210の壁218の内面215に沿って位置決めされ、第1の内側本体220の協働溝224a、224bとのフォーム・フィットまたはスナップ・ロック係合を生じさせる。好ましい構成では、これらの協働溝224a、224bが、第1の内側本体220の外面222に沿って設けられる。
加えて、図8〜10に見られるように、第1の内側本体220の近位端近くの近位面226を、近位穿刺端部244を有する少なくとも第1の近位に位置決めされた穿刺針240により構成することができる。同様に、第1の内側本体220は、近位穿刺端部254を有する第2の近位に位置決めされた穿刺針250により構成される。第1および第2の針240、250は共に、第1の内側本体220の近位面226に堅固に取り付けられる。
好ましくは、この投薬インターフェース200は、弁構成をさらに備える。この弁構成を、第1および第2のリザーバにそれぞれ含まれる第1および第2の薬剤の相互汚染を防止するように構成することができる。さらに、この弁構成は、第1および第2の薬剤の逆流および相互汚染を防止するように構成することもできる。
1つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース200が、弁シール260の形状の弁構成を備える。このような弁シール260を、第2の内側本体230により画成されたキャビティ231内に、保持チャンバ280を形成するように設けることができる。好ましくは、キャビティ231は、第2の内側本体230の上面に沿って位置する。この弁シールは、第1の流体溝または第1の弁前アレージ264および第2の流体溝または第2の弁前アレージ266を画成する上面を有する。例えば、図9は、第1の内側本体220と第2の内側本体230との間に着座された弁シール260の位置を示す。注射ステップ中に、この弁シール260は、第1の流体溝内の一次薬剤が第2の流体溝内の二次薬剤に拡散することを防止すると共に、第2の流体溝内の二次薬剤が第1の流体溝内の一次薬剤に拡散することを防止するのに役立つ。この弁シール260は、第1の逆流防止弁262および第2の逆流防止弁268を備える。このように、第1の逆流防止弁262は、第1の流体溝または第1の弁前アレージ264、例えば弁シール260の溝に沿って移送される流体が、この流体溝または弁前アレージ264内に戻ることを防止する。同様に、第2の逆流防止弁268は、第2の流体溝または第2の弁前アレージ266に沿って移送される流体がこの流体溝または弁前アレージ266に戻ることを防止する。
第1および第2の溝または弁前アレージ264、266は共に、逆流防止弁262、268のそれぞれに向かって集束し、出力流体路または弁後アレージを保持チャンバ280の形態で提供する。この保持チャンバ280は、第2の内側本体の遠位端と、第1および第2の逆流防止弁262、268を伴う第1の端部281と、穿刺可能なセプタム270を伴う第2の端部282とにより画成された内側チャンバによって画成される。図示したように、この穿刺可能なセプタム270は、第2の内側本体230の遠位端部と外側本体210のニードル・ハブにより画成された内面との間に位置決めされる。
保持チャンバまたは弁後アレージ280は、投薬インターフェース200の出口ポートで終端する。この出口ポート290は、好ましくはインターフェース200の取付ハブ内で中心に位置決めされ、穿刺可能なセプタム270を固定位置に維持するのを助ける。このように、両頭のニードル・アセンブリがインターフェースの取付ハブ(図6に示す両頭針等)に取り付けられると、出力流体路により、両方の薬剤を、取り付けられたニードル・アセンブリに流体連通させることができる。
投薬インターフェース200は、第2の内側本体230をさらに備える。図9に見られるように、この第2の内側本体230は凹部を画成する上面を有し、弁シール260がこの凹部内に位置決めされる。したがって、インターフェース200が図9に示すように組み立てられると、第2の内側本体230が、外側本体210の遠位端と第1の内側本体220との間に位置決めされる。第2の内側本体230および外側本体は共に、セプタム270を定位置に保持する。内側本体230の遠位端は、弁シールの第1の流体溝または第1の弁前アレージ264および第2の流体溝または第2の弁前アレージ266に流体連通するように構成可能なキャビティまたは保持チャンバを形成することもできる。
外側本体210を薬物送達デバイスの遠位端上に軸方向に摺動させることにより、投薬インターフェース200を多目的デバイスに取り付ける。このようにして、第1のカートリッジの一次薬剤と第2のカートリッジの二次薬剤のそれぞれにより、第1の針240と第2の針250との間に流体連通を形成することができる。
図11は、図1に示す薬物送達デバイス10のカートリッジ・ホルダ40の遠位端42に取り付けられた後の投薬インターフェース200を示す。両頭のニードル・アセンブリ400もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ40は、第1の薬剤を含む第1のカートリッジと第2の薬剤を含む第2のカートリッジとを有するものとして示される。
投薬インターフェース200がカートリッジ・ホルダ40の遠位端上に最初に取り付けられると、第1の穿刺針240の近位穿刺端部244が第1のカートリッジ90のセプタムを穿刺することにより、第1のカートリッジ90の一次薬剤92と流体連通する。第1の穿刺針240の遠位端も、弁シール260により画成される第1の流体溝264と流体連通する。
同様に、第2の穿刺針250の近位穿刺端部254が第2のカートリッジ100のセプタムを穿刺することにより、第2のカートリッジ100の二次薬剤102と流体連通する。この第2の穿刺針250の遠位端は、弁シール260により画成された第2の流体溝266と流体連通する。
図11は、薬物送達デバイス10の本体14の遠位端15に結合されるこのような投薬インターフェース200の好ましい構成を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース200は、薬物送達デバイス10のカートリッジ・ホルダ40に着脱可能に結合される。
図11に示すように、投薬インターフェース200はカートリッジ・ホルダ40の遠
位端に結合される。このカートリッジ・ホルダ40は、一次薬剤92を含む第1のカートリッジ90と二次薬剤102を含む第2のカートリッジ100とを含むものとして示される。投薬インターフェース200は、カートリッジ・ホルダ40に結合されると、基本的に、第1および第2のカートリッジ90、100から共通の保持チャンバ280へ流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバまたは弁後アレージ280は、用
量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭のニードル・アセンブリ400を備える。図示したように、両頭のニードル・アセンブリの近位端はアレージ280と流体連通する。
位端に結合される。このカートリッジ・ホルダ40は、一次薬剤92を含む第1のカートリッジ90と二次薬剤102を含む第2のカートリッジ100とを含むものとして示される。投薬インターフェース200は、カートリッジ・ホルダ40に結合されると、基本的に、第1および第2のカートリッジ90、100から共通の保持チャンバ280へ流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバまたは弁後アレージ280は、用
量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭のニードル・アセンブリ400を備える。図示したように、両頭のニードル・アセンブリの近位端はアレージ280と流体連通する。
1つの好ましい構成では、投薬インターフェースが、本体に1つの向きのみで取り付けられ、すなわち一方向のみに装着されるように構成される。図11に示すように、投薬インターフェース200がカートリッジ・ホルダ40に取り付けられると、一次針240を第1のカートリッジ90の一次薬剤92と流体連通させるためのみに使用できるようになり、一次針240を第2のカートリッジ100の二次薬剤102と流体連通させるために使用できるようにインターフェース200がホルダ40に再び取り付けられることが防止される。このような一方向の連結機構は、2つの薬剤92、102間の相互汚染の可能性を低下させるのに役立ち得る。
代替の弁構成では、投薬インターフェースは、スリーブ弁構成を含む弁構成を備えることができる。例えば、図12は、投薬インターフェース300内で使用するための代替の弁構成の横断面図を示す。この構成では、投薬インターフェース300は、スリーブ弁構成302を備える。
図示したように、投薬インターフェース300は、第1の薬剤弁前アレージ304と、第2の薬剤弁前アレージ306とを備える。第1の薬剤弁前アレージ304は、第1の薬剤を含むカートリッジと第1の薬剤弁308との間にある第1の薬剤のアレージを含むことになる。同様に、第2の薬剤弁前アレージ306は、第2の薬剤を含むカートリッジと第2の薬剤弁310との間にある第2の薬剤のアレージを含むことになる。
薬剤弁308および310の領域内の場合のように、弾性部材の可撓性部分は、投薬インターフェース300の外側ハウジングによって持ち上げられない。したがって、これらの可撓性部分は、自由に柔軟に動き、図9に示す弁構成と同様に、圧力/背圧によって駆動される。これらの可撓性部分は、弾性部材の残りの部分に連結され、この構成では、現況技術における他の解決策の独立型の部材を含まない。
弁後アレージ312は、投薬インターフェース300の保持チャンバ314として設けられる。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第1および第2のカートリッジは、共用の弁後アレージに連結するそれら自体の一方向弁を備える。両頭のニードル・アセンブリなどディスペンサが投薬インターフェースの遠位端に取り付けられた後で、共用の弁後アレージは、出口針として働くことになるこのディスペンサと流体連通することになる。
弁後アレージ312は、第1の端部316と、第2の端部318とを有する。この実施形態では、薬剤は、第2の端部318を通って弁後アレージ312に入る。両頭針406の端部を、同じ端部318を通して挿入することができる。
図12からさらにわかるように、アレージは内側本体320によって提供され、一方、弁は、内側本体320と外側本体322の間で位置決めされる。ここで、薬剤92、102は、弁後アレージ312の第2の端部318で弁後アレージ312内に挿入されるように弁後アレージ312を越えて案内される。図13に示す針406は、通常、弁後アレージ312にすでに挿入済みである。これは、薬剤92、102が実質的に弁後アレージ312の第2の端部318から第1の端部316に向かって弁後アレージ312に流入し、実質的に弁後アレージ312の第1の端部316から弁後アレージ312の第2の端部318の方向に針406の近位穿刺端407を通って弁後アレージ312を出るという効果をもたらす。したがって、流れ反転が弁後アレージ312内で達成され、薬剤92、1
02の特に効果的な流体の混合を達成することができる。
02の特に効果的な流体の混合を達成することができる。
あるいは、投薬インターフェースは、くちばし弁構成を含む弁構成を備えてもよい。例えば、図13は、投薬インターフェース500内で使用するためのくちばし弁構成502の横断面図を示す。図示したように、投薬インターフェース500は、第1の薬剤弁前アレージ504と、第2の薬剤弁前アレージ506とを備える。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第1および第2のカートリッジは、別々のそれ自体の一方向弁を備える。例えば、1次薬剤を含む第1のカートリッジは、第1の一方向弁508を備えることになり、2次薬剤を含む第2のカートリッジは、第2の一方向弁510を含むことになる。この構成では、薬物送達デバイス内に含まれる第1および第2のカートリッジは、保持チャンバ514の形態にある共用の弁後アレージ512に連結するそれら自体の一方向弁を備える。両頭ニードル・アセンブリなどドーザが投薬インターフェースの遠位端に取り付けられた後で、共用の弁後アレージは、出口針として働くことになるこのディスペンサと流体連通することになる。
この場合には、薬剤は、第1の端部516を通って弁後アレージ512に入る。図13からさらにわかるように、針406の第1の端部407は、弁後アレージ512の実質的に中央で位置決めされる。したがって、薬剤92、102は、弁後アレージ512の第1の端部516で弁後アレージ512に入り、薬剤92、102の少なくとも一部は、弁後アレージ512の第2の端部518に到達することになるが、薬剤92、102は、針406の近位穿刺端407を通って出なければならず、したがって弁後アレージ512の第1の端部516に向かって再び流れなければならないことになり、弁後アレージ512の中央に到達する。したがって、流れ反転が弁後アレージ512内で達成され、薬剤92、102の特に効果的な流体の混合を達成することができる。
具体的には、図12および図13に示す弁308、310、508、510は、TPE、PTFE、シリコーン、またはEPDMなどの材料製とすることができる。
本明細書で使用される「薬物」または「薬剤」という用語は、少なくとも1つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
一実施形態では、薬学的に活性な化合物が最大1500Daの分子量を有し、かつ/またはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、DNA、RNA、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病もしくは糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症、深部静脈もしくは肺血栓塞栓症等の血栓塞栓症、急性冠症候群(ACS)、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、花粉熱、アテローム性動脈硬化症および/または関節リウマチの治療および/または予防に有用であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病または糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症の治療および/または予防のための少なくとも1つのペプチドを含み、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、少なくとも1つのヒトインスリンまたはヒトインスリンのアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)もしくはそのアナログもしくは誘導体、エキセンディン−3もしくはエキセンディン−4、またはエキセンディン−3もしくはエキセンディン−4のアナログもしくは誘導体を含む。
一実施形態では、薬学的に活性な化合物が最大1500Daの分子量を有し、かつ/またはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、DNA、RNA、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病もしくは糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症、深部静脈もしくは肺血栓塞栓症等の血栓塞栓症、急性冠症候群(ACS)、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、花粉熱、アテローム性動脈硬化症および/または関節リウマチの治療および/または予防に有用であり、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、糖尿病または糖尿病性網膜症等の糖尿病に関連する合併症の治療および/または予防のための少なくとも1つのペプチドを含み、
さらなる実施形態では、薬学的に活性な化合物が、少なくとも1つのヒトインスリンまたはヒトインスリンのアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)もしくはそのアナログもしくは誘導体、エキセンディン−3もしくはエキセンディン−4、またはエキセンディン−3もしくはエキセンディン−4のアナログもしくは誘導体を含む。
インスリン・アナログは、例えばGly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)ヒトインスリン;Lys(B3)、Glu(B29)ヒトインスリン;Lys(B28)、Pro(B29)ヒトインスリン;Asp(B28)ヒトインスリン;位置B28
のプロリンがAsp、Lys、Leu、ValもしくはAlaに置き換えられており、位置B29でLysがProに置き換えられていてもよいヒトインスリン;Ala(B26)ヒトインスリン;Des(B28−B30)ヒトインスリン;Des(B27)ヒトインスリン、およびDes(B30)ヒトインスリンである。
のプロリンがAsp、Lys、Leu、ValもしくはAlaに置き換えられており、位置B29でLysがProに置き換えられていてもよいヒトインスリン;Ala(B26)ヒトインスリン;Des(B28−B30)ヒトインスリン;Des(B27)ヒトインスリン、およびDes(B30)ヒトインスリンである。
インスリン誘導体は、例えばB29−N−ミリストイル−des(B30)ヒトインスリン;B29−N−パルミトイル−des(B30)ヒトインスリン;B29−N−ミリストイルヒトインスリン;B29−N−パルミトイルヒトインスリン;B28−N−ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン;B28−N−パルミトイル−LysB28ProB29ヒトインスリン;B30−N−ミリストイル−ThrB29LysB30ヒトインスリン;B30−N−パルミトイル−ThrB29LysB30ヒトインスリン;B29−N−(N−パルミトイル−Y−グルタミル)−des(B30)ヒトインスリン;B29−N−(N−リトコリル−Y−グルタミル)−des(B30)ヒトインスリン;B29−N−(ω−カルボキシヘプタデカノイル)−des(B30)ヒトインスリンおよびB29−N−(ω−カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンである。
エキセンディン−4は、例えばエキセンディン−4(1−39)、H−His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2の配列のペプチドを意味する。
エキセンディン−4誘導体は、例えば以下の化合物一覧から選択される:
H−(Lys)4−des Pro36,des Pro37エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)5−des Pro36,des Pro37エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39);または
des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
(ここで、基Lys6−NH2はエキセンディン−4誘導体のC末端に結合していてもよい);
H−(Lys)4−des Pro36,des Pro37エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)5−des Pro36,des Pro37エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39);または
des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンディン−4(1−39)、
(ここで、基Lys6−NH2はエキセンディン−4誘導体のC末端に結合していてもよい);
または配列
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Lys6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(S1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2;
のエキセンディン−4誘導体;
または上述のエキセンディン−4誘導体のいずれか1つの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Lys6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(S1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンディン−4(1−39)−(Lys)6−NH2;
のエキセンディン−4誘導体;
または上述のエキセンディン−4誘導体のいずれか1つの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
ホルモンは、例えば脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモン、または非特許文献1に列挙されるような調節活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニスト、例えばゴナドトロピン(フォリトロピン、ルトロピン、コリオゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンである。
多糖類は、例えばグルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはその誘導体、または上述の多糖類の硫酸化、例えばポリ硫酸化形態、および/またはその薬学的に許容し得る塩である。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容し得る塩の例はエノキサパリンナトリウムである。
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られる球形の血漿タンパク質(約150kDa)である。球形血漿タンパク質は、アミノ酸残基に加えられた糖鎖を有するため、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン(Ig)単量体(1つのIgユニットのみを含む)であり、分泌型抗体は、IgA等の2つのIgユニットを有する二量体、硬骨魚IgM等の4つのIgユニットを有する四量体、または哺乳類IgM等の5つのIgユニットを有する五量体である。
Ig単量体は、4つのポリペプチド鎖;システイン残基の間のジスルフィド結合により結合された2つの同一の重鎖および2つの同一の軽鎖から構成される「Y」型分子である。各重鎖は、約440アミノ酸長であり;各軽鎖は、約220アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折畳み構造を安定化させる鎖間ジスルフィド結合を含む。各鎖は、Igドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約70〜110個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に応じて異なるカテゴリ(例えば、可変またはV、および定常またはC)に分類される。これらは、2つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸との相互作用により共に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折畳み構造を有する。
α、δ、ε、γおよびμで指定される5つのタイプの哺乳類Ig重鎖が存在する。存在する重鎖のタイプは、抗体のアイソタイプを定義し;これらの鎖は、それぞれ、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM抗体中に見つけられる。
異なる重鎖は、サイズおよび組成が異なり、αおよびγは約450個のアミノ酸を、δは約500個のアミノ酸を含み、一方、μおよびεは約550個のアミノ酸を含む。各重鎖は、2つの領域、定常領域(CH)および可変領域(VH)を有する。1つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体においては本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、αおよびδは、3つのタンデム型のIgドメインおよび追加の可撓性のためのヒンジ領域から構成された定常領域を有し;重鎖μおよびεは、4個の免疫グロブリンドメインから構成された定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるB細胞により生成された抗体において異なるが、単一のB細胞またはB細胞クローンにより生成された全ての抗体については同一である。各重鎖の可変領域は、約110個のアミノ酸長であり、単一のIgドメインより成る。
哺乳類には、λおよびκで指定される2つのタイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は、2つの連続したドメイン:1つの定常ドメイン(CL)および1つの可変ドメイン(VL)を有する。軽鎖のおおよその長さは、211〜217個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である2つの軽鎖を有し、軽鎖κまたはλの内、哺乳類の各抗体につき1つのタイプのみ存在する。
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、詳細に前述したように、変動領域(V)により決定される。より詳細には、軽鎖(VL)について3つおよび重鎖(VH)について3つの可変ループが、抗原への結合、すなわち、その抗原の特異性の原因となる。これらのループは、相補性決定領域(CDR)として呼ばれる。VHおよびVLドメインからのCDRが抗原結合部位に寄与するため、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖および軽鎖の組合せであり、それぞれの単体のみではない。
「抗体フラグメント」は、上記で定義したように、少なくとも1つの抗原結合フラグメントを含み、フラグメントが由来する完全抗体と本質的に同一の機能および特異性を示す。パパインによる限定されたタンパク質消化は、Igプロトタイプを3つのフラグメントに切断する。それぞれ1つの完全なL鎖およびH鎖の約半分を含む2つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント(Fab)である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両重鎖の半分のカルボキシル末端を含む第3のフラグメントは、結晶可能なフラグメント(Fc)である。Fcは、炭水化物、補体結合部位、およびFcR結合部位を含む。限定されたペプシンの消化は、Fab片およびH−H鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域を含む単一F(ab’)2フラグメントを生成する。F(ab’)2は、抗原結合に対して二価である。F(ab’)2のジスルフィド結合は、Fab’を得るために切断され得る。さらに、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント(scFv)を形成するために共に融合可能である。
薬学的に許容し得る塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えばHCl塩またはHBr塩である。塩基性塩は、例えばアルカリまたはアルカリ金属から選択されるカチオン、例えばNa+、もしくはK+、もしくはCa2+、またはアンモニウムイオンN+(R1)(R2)(R3)(R4)、(ここで、R1〜R4は互いに独立して:水素、場合により置換されたC1〜C6−アルキル基、場合により置換されたC2〜C6−アルケニル基、場合により置換されたC6−C10−アリール基、または場合により置換されたC6〜C10−ヘテロアリール基を意味する)を有する塩である。薬学的に許容し得る塩のさらなる例は、非特許文献2および3に記載される。
薬学的に許容し得る溶媒和物は例えば水和物である。
Claims (9)
- 第1の弁(262、308、508)と、
第2の弁(268、310、510)と、
第1の弁前アレージ(264、304、504)と、
第2の弁前アレージ(266、306、506)と、
第1の端部(281、316、516)および第2の端部(282、318、518)を有する弁後アレージ(280、312、512)と、
針(406)と、
を備え、
該第1の弁前アレージ(264、304、504)は、該第1の弁(262、308、508)によって該弁後アレージ(280、312、512)に連結され、
該第2の弁前アレージ(266、306、506)は、該第2の弁(268、310、510)によって該弁後アレージ(280、312、512)に連結され、
第1の流体(92)を第1の弁前アレージ(264、304、504)から弁後アレージ(280、312、512)に案内可能であり、
第2の流体(102)を第2の弁前アレージ(266、306、506)から弁後アレージ(280、312、512)に案内可能であり、
上記針(406)の第1の端部(407)が該弁後アレージ(280、312、512)の第2の端部(282、318、518)で該弁後アレージ(280、312、512)内に挿入され、 該弁後アレージ(280、312、512)は、第1および第2の流体(92、102)が該弁後アレージ(280、312、512)の第2の端部(282、318、518)で該弁後アレージ(280、312、512)内に実質的に接線方向で入るように構成される、医療デバイス。 - 弁後アレージ(280、312、512)は、該弁後アレージ(280、312、512)と針(406)の間で流れ反転があるように設計され、そのことにより、第1及び第2の流体(92,102)が、第2の端部(318)から該弁後アレージ(312)の第1の端部(316)の方へ実質的に弁後アレージ(312)内に流れ、そして該弁後アレージ(312)の第1の端部(316)から該弁後アレージ(312)の第2の端部(318)の方向に該針(406)の第1の端部(405)を通って該弁後アレージ(312)を出る、請求項1に記載の医療デバイス。
- 第1のリザーバ(90)と第2のリザーバ(100)とをさらに備え、該第1のリザーバ(90)は、前記第1の弁前アレージ(264、304、504)に連結され、該第2のリザーバ(100)は、前記第2の弁前アレージ(266、306、506)に連結される、請求項1または2に記載の医療デバイス。
- 前記針(406)の前記第1の端部(407)は、前記弁後アレージ(280、312、512)の実質的に中央にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- 前記第1の弁前アレージ(264、304、504)および前記第2の弁前アレージ(266、306、506)は内側本体(260、320)によって提供され、前記第1の弁(262、308、508)および前記第2の弁(268、310、510)は、医療デバイス(10、200、300、500)の外側本体(322)に隣接した第1の弾性部材(308)および第2の弾性部材(310)によって提供される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- 前記第1の弁(262、308、508)は、前記第1の弁前アレージ(264、304、504)内の前記流体(92)の圧力によって制御されるように構成され、および/
または前記第2の弁(268、310、510)は、前記第2の弁前アレージ(266、306、506)内の前記流体(102)の圧力によって制御されるように構成される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医療デバイス。 - 第1の弁(262、308、508)および/または第2の弁(268、310、510)は、少なくとも部分的に、TPE、PTFE、シリコーン、及びEPDMの群から選択される1つまたはそれ以上の材料製である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- 薬物送達システム(10)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医療デバイス。
- 前記第1の弁(262、308、508)と、前記第2の弁(268、310、510)と、前記第1の弁前アレージ(264、304、504)と、前記第2の弁前アレージ(266、306、506)と、前記第1の端部(281、316、516)および前記第2の端部(282、318、518)を有する前記弁後アレージ(280、312、512)とを備える投薬インターフェース(200、300、500)をさらに備える、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医療デバイス。
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