JP2014515949A - 弁要素 - Google Patents

Abstract

弁要素による液体の汚染、特に医療用デバイス内の薬剤の汚染を回避すること、および弁要素を備えるデバイスの作製を容易にすることの技術的問題は、封止構造（３０２、３０４）を備える第１の部材（３００）と、前記第１の部材に装着されたメンブレン（３０８）と、前記メンブレンに装着された第２の部材（３１０）とを備える装置によって解決され、前記第２の部材は第１の開口部（３２６）および第２の開口部（３２０）を有する弁領域（３１２）を備え、前記弁領域は前記封止構造の領域に位置し、前記弁領域は前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の流体連通を可能にするように構成され、前記封止構造は前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の前記流体連通の中断を可能にするように構成される。技術的問題はまた、封止構造を備える第１の部材を射出成形する工程と、第１の開口部および第２の開口部を有する弁領域を備える第２の部材を作製する工程と、作用剤を用いない接合技法によってメンブレンを前記第２の部材に装着する工程と、前記第１の部材を前記メンブレンに装着する工程とを含む弁要素を作製する方法によって解決され、前記弁領域は前記封止構造の領域に位置し、前記弁領域は前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の流体連通を可能にするように構成され、前記封止構造は前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の前記流体連通の中断を可能にするように構成される。

Description

本特許出願は、少なくとも２つの薬物作用剤を別個のリザーバから送達する医療用デバイスに関する。かかる薬物作用剤は、第１および第２の薬剤で構成され得る。医療用デバイスは、薬物を自動的に、またはユーザが手動で送達するための用量設定機構を含む。

薬物作用剤は、独立した薬物作用剤（単一の薬物化合物）または予混合した薬物作用剤（共製剤した複数の薬物化合物）をそれぞれ収容した、２つまたはそれ以上の多回用量のリザーバ、容器、あるいはパッケージに収容され得る。

特定の疾病状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用した治療を要する。最適な治療用量を送達するため、いくつかの薬物化合物を互いに対する特定の関係で送達する必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましいものの、安定性、治療効果の低下、および毒性など、それらに限定されない諸理由から、単一の製剤では不可能な場合に特に有効である。

例えば、場合によっては、長時間作用型インスリン（第１の薬剤または一次薬剤とも呼ばれることがある）を、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体（第２の薬物または二次薬剤とも呼ばれることがある）などのグルカゴン様ペプチド１と併用して糖尿病患者を治療することが有益であり得る。

したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作を伴わずにユーザが実施しやすい単一の注射または送達工程で、２つまたはそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスを提供することが必要とされている。提案される薬物送達デバイスは、２つまたはそれ以上の活性薬物作用剤用の別個の貯蔵容器あるいはカートリッジ保持器を提供する。その結果、これらの活性薬物作用剤は、一回の送達処置中に単に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性作用剤は、組み合わせた用量で併せて投与することも、または別法として、逐次的な方式で順次組み合わせることもできる。

薬物送達デバイスは、薬剤の量を変更する機会も可能にする。例えば、１つの流体の量は、注射デバイスの性質を変える（例えば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変える）ことによって変更することができる。第２の薬剤の量は、それぞれの可変要素が異なる容量および／または濃度の第２の活性作用剤を収容した、様々な二次薬物収容パッケージを製造することによって変えることができる。

薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有してもよい。このインターフェースは、一次リザーバと、かつ少なくとも１つの薬物作用剤を収容した薬剤の二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つまたはそれ以上の薬剤がシステムを出て、患者に送達されることを可能にするある種の出口であることができる。

不連続単位または混合単位としての化合物の組合せを、両頭針アセンブリを介して身体に送達することができる。これにより、ユーザの観点からすれば、標準的なニードル・アセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに厳密に適合する形で実現される、併用薬物注射システムが提供されることになる。１つの可能な送達処置は次の工程を含み得る：
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端に装着する。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針はそれぞれ、一次化合物を収容した第１のリザーバおよび二次化合物を収容した第２のリザーバを穿孔する。
２．両頭針アセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に装着する。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端は、一次化合物と二次化合物の両方と流体連通している。
３．例えばグラフィカル・ユーザ・インターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの一次化合物の所望の用量をダイヤル・アップ／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御の制御ユニットは、二次化合物の用量を決定または計算することができ、好ましくは、以前に収納した治療用量プロファイルに基づいてこの第２の用量を決定または計算することができる。この計算された薬剤の組合せが、次にユーザによって注射されることになる。治療用量プロファイルはユーザ選択可能であってもよい。
５．場合により、第２の用量を計算した後、デバイスは準備済みの状態（armed condition）に置くことができる。かかる任意の準備済みの状態では、これは、制御パネル上の「ＯＫ」ボタンを押し、かつ／または保持することによって実現され得る。この状態は、組合せ用量を投薬するのにデバイスを使用することができる以前の所定の期間よりも長期間に備えてもよい。
６．次に、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位内に挿入またはあてがう。一次化合物と二次化合物（および潜在的に第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザ・インターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することによって投与される。

薬剤は両方とも、１つの注射針または用量ディスペンサを介して、かつ１つの注射工程で送達され得る。このことは、２つの別個の注射を投与するのに比べてユーザ工程が低減されるという点で、ユーザにとって便利な利益を提示する。

医療用デバイス内で液体を案内する、例えば薬剤をそのリザーバから用量ディスペンサまで案内する流体構造を実装するには、特定の制御要素が必要とされる。それらの制御要素によって、排出される液体の量を精密に制御するか、またはデバイスが使用中でないときに液体がリザーバから漏れないようにすることが可能になる。それらのタスクは一般に弁を用いて解決される。

最新の技術では、例えば傘弁が知られている。それらは、流体構造を通した液体の制御されない流出を回避するのに使用されている。

傘弁は、当然ながら、例えばリザーバ内で液体を保持できるようにするためには、流体構造の実際の経路内に位置しなければならない。傘弁は、弾性材料、例えばエラストマーから作らなければならない。傘弁の挙動を制御するため、柔軟作用剤が添加される場合が多い。このようにして、傘弁の材料特性を調節することができる。弁が液体と直接接触するため、これらの作用剤が液体中で蓄積するのを排除することはできない。医療用デバイスの場合、それらの作用剤が実際の薬剤と共に注入された場合、これによって副作用が誘発される恐れがある。

かかる弁を備えるデバイスを組立てるため、弁などの小さな部材をデバイスに装着するのにグルーが使用されることもあり得る。これは、案内された液体が望ましくない化学物質で汚染されるというさらなるリスクに結び付く。

さらに、かかる弁要素の使用によって、かかる弁を備えるデバイスの作製が複雑になる。弁の寸法は、弁が挿入される流体構造の寸法によって決定されるので、時間とコストが
掛かる前記弁などの小さな部材のピック・アンド・プレース作業が組立て中に必要である。

Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、第５０章 「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５年 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ

本発明は、弁要素による液体の汚染、特に医療用デバイス内の薬剤の汚染を回避すると共に、弁要素を備えるデバイスの作製を容易にすることの技術的問題に取り組む。

技術的問題は、封止構造を備える第１の部材と、前記第１の部材に接して保持されるメンブレンと、前記メンブレンに接して保持される第２の部材とを備える装置によって解決され、前記第２の部材が第１の開口部および第２の開口部を有する弁領域を備え、前記弁領域が前記封止構造の領域に位置し、前記弁領域が前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の流体連通を可能にするように構成され、前記封止構造が前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の前記流体連通の中断を可能にするように構成される。

第１の部材は、特にばねおよび保持要素であり得る封止構造を備え、この第１の部材はメンブレンによって第２の部材から分離される。このようにして、封止構造の材料特性は、第２の部材を通して弁領域を通過する流体に影響することなく、実質的に任意に調節することができる。

したがって、封止構造は、例えば、液体に悪影響を与えることなく柔軟剤を含むことができるが、それは、柔軟剤が第２の部材と、したがって液体と直接接触しないためである。

液体は、好ましくは第１の開口部を通って第２の部材に入り、このようにして弁領域に入る。ここで、液体は、第１の部材と第２の部材との間のメンブレンを介して、第１の部材の封止構造によって、第２の開口部にさらに流入しないように保持することができる。封止構造はまた、液体が第２の開口部を介して弁領域から流出することを可能にする。封止構造は、好ましくはメンブレンに圧力を掛け、それが最初に第１および第２の開口部の間の流体連通を中断する。封止構造は、例えば外力によって、または液体自体の圧力によって、メンブレンから引き離すかもしくは押しのけることができる。このようにして、封止構造およびメンブレンは、第１および第２の開口部の間の流体連通を中断しない。封止構造は弁領域の領域に位置するので、封止構造は、前記領域におけるメンブレンの弁領域に対する位置を簡単に達成することができる。

好ましくは、メンブレンは不透過性の障壁である。このようにして、液体が第２の部材に留まること、また第１の部材の側から汚染物質が液体に入り得ないことを簡単に保証することができる。メンブレンの透過性は、例えば使用される液体に応じて選択することもできる。

メンブレンが化学的に安定した材料で作られることがさらに好ましい。材料は、当然ながら、使用される液体に応じて選択しなければならない。同時に、メンブレンと液体との間の生体適合性によって、液体の品質がさらに改善される。生体適合性は、概して、人体などの生体系に対する有毒または有害な影響を有さない品質として理解される。

一例の実施形態では、メンブレンは可撓性材料で、例えば軟質プラスチック材料で作られる。好ましい一実施形態では、メンブレンは弾性材料で作られる。

第１の部材、第２の部材、およびメンブレンは、それらの寸法により、作製プロセス中の取扱いを簡単にすることができるため、請求項１に記載の装置の作製はさらに容易になる。

第１の部材およびメンブレンは、互いに恒久的に固着されなくてもよい。第１の部材は例えば、単に、メンブレンに対して特定の短い距離で保持すればよいので、例えばメンブレンを通して力を掛けることによって、封止構造がやはり流体連通の中断を引き起こす可能性がある。第１の部材およびメンブレンはまた、接着、熱接着加工、またはレーザー溶接加工などの任意の従来の手段によって装着されてもよいが、それは、第１の部材のメンブレンの側にある液体と直接接触しないためである。第２の部材およびメンブレンも、熱接着加工および／またはレーザー溶接加工によって互いに装着することができる。このようにして、例えばグルーに見出される追加の作用剤を使用することなく、メンブレンと第２の部材との間の密封を提供することができる。

概して、第１の部材とメンブレン、および第２の部材とメンブレンとの間の恒久的な固着が好ましい。

さらなる一実施形態によれば、前記封止構造は、前記流体連通を中断するために、メンブレンを第２の部材に押し付けるように構成される。そうすることによって、第１の開口部と第２の開口部との間の流体連通を中断する単純なやり方が提供される。封止構造はメンブレンに圧力を掛け、その結果、メンブレンは弁領域の方へ、またはその中へと押される。圧力は、外部の電気機械的デバイスによって掛けることができるので、第１および第２の開口部の間の流体連通を電子的に制御することができる。封止構造はまた、圧力を掛ける任意のタイプのばね要素、例えばコイルばね、片持ちばね、つる巻きばね、板ばね、および／または応力突起（stressed projection）など、機械的構造を含んでもよい。この場合、液体の圧力を増大させることができるので、液体の圧力を、機械的構造によって掛かる圧力よりも大きくすることができる。その結果、液体中の圧力が十分に高い限り、メンブレンが第１の部材に向かって押し戻され、第１の開口部と第２の開口部との間の流体連通が確立されるであろう。

好ましくは、前記封止構造は、ばね要素および保持要素を備え、前記ばね要素は保持要素をメンブレンに押し付けるように構成される。このようにして、ばね要素は保持要素に圧力を掛け、それによってメンブレンに圧力が掛かる。ばね要素は、保持要素に対して一定の力を供給することができる、任意の機械的要素であるものと理解される。好ましくは、可撓性のばねを第１の部材に、例えばカットアウトに実装することができる。

保持要素は、メンブレンを弁領域に向かって押しやり、第１および第２の開口部の間の流体連通を効率的に中断するため弁領域の形態に適合させることができ、弁領域がシール状態になることを意味する。

ばね要素および保持要素の材料は独立して選択することができるので、ばね要素および保持要素を設けることがさらに好ましい。ばね要素は、十分に高い圧力を掛けるのに十分な剛性のものである必要があり、メンブレンと接触している保持要素はメンブレンを損傷してはならない。保持要素がばね要素のみによって第１の部材に接続されている場合、保持要素によって掛けられる圧力を精密に制御できるようにすることが好ましい。

前記封止構造が前記第１の部材の一体的構成部材である場合、さらに好ましい。このようにして、作製をさらに容易にすることができる。第１の部材は、例えば射出成形によって作製することができる。材料を適宜調節することによって、封止構造の、特にばね要素の可撓性を維持することができる。また、射出成形の間に、さらなる要素を第１の部材に、例えば金属部材をばね要素に実装することが可能である。

別の実施形態によれば、第２の部材の第１の凹部によって、前記弁領域内に弁座が設けられる。凹部は、第２の部材の射出成形中に、または第２の部材の凹部を切り出すことによって簡単に作製可能である。凹部は、封止構造によってメンブレンを押し込むことができる空間を可能にし、弁座は、封止構造によってメンブレンを押し付けることができる当接面を可能にする。第２の開口部は、好ましくは第１の凹部に載置され、前記当接面に垂直な前記凹部の壁に位置する。このようにして、メンブレンの第２の開口部および封止構造からの液体によって掛かるあらゆる圧力は、メンブレンおよび封止構造の起こり得る変位に対して実質的に垂直であるため、封止構造が第１の部材に向かって押し戻される可能性はなく、封止構造によって第１および第２の開口部の間に流体連通が確立される可能性はない。

したがって、第１の開口部は好ましくは当接面に設けられるので、第１の開口部の液体によって加えられる圧力が、メンブレンおよび封止構造を第１の部材に向かって押しやって、第１および第２の開口部の間に流体連通を確立することができる。

さらなる一実施形態によれば、前記弁領域は前記第１の凹部内に第２の凹部を含む。第１の凹部は第１の凹部よりも小さいので、弁座が依然として提供される。第２の凹部は第１の凹部と同様に作製することができる。第１の開口部を設けることが容易になるので、第２の凹部は有利である。第１の開口部は、前記第２の凹部内の任意の場所に位置することができる。特に、流体構造と、または液体を収容しているリザーバと第１の開口部を接続する必要がある場合、さらなる接続が単純化される。例えば、カニューレを第２の部材に挿入し、その一端を第２の凹部内に載置して、第１の開口部を提供することができる。したがって、さらなる流体システムを、第２の部材の外部にある前記カニューレの第２の端部に簡単に接続することができる。

さらなる一実施形態によれば、前記第２の要素は、第３の凹部の形態の流体チャネルをさらに備える。第２の部材の作製プロセスをさらに容易にするため、第２の開口部を第３の凹部によって設けることができる。凹部は、好ましくは、第１の凹部から延び、同時に第２の開口部を提供する。第１および第２の開口部の間に流体接続がある場合、この第２の開口部を通して、かつ第３の凹部によってもたらされる流体構造に沿って、液体を弁領域から押し出すことができる。第２の部材の第３の凹部のシールは、好ましくは第３の凹部も覆う、装着されたメンブレンによってもたらされる。

前記装置が投薬インターフェースに実装されるように構成される場合、さらに好ましい。それは、幾何学形状および使用される材料が、投薬インターフェースなどの医療用デバイスに適用可能である必要があることを意味する。装置を前記投薬インターフェース内で固着する手段を提供することが、さらに有利である。かかる手段はスナップ・ロックなどのコネクタであることができ、または形状嵌め、圧力嵌め、または接着によって、装置を接続することができる。

２つの前記装置が１つの投薬インターフェース内に設けられることがさらに好ましい。このようにして、２つの薬剤を２つの別個のリザーバから供給し、別個に制御することができる。２つの弁領域から始まる２つの流体チャネルは、投薬インターフェース内で結合して、ユーザが単一の用量ディスペンサを介して２つの薬剤を排出できるようにしてもよい。

第１の部材は、弾性材料、特にポリマーで作ることができる。このようにして、第１の部材および封止構造を単一部材として作製することができる。封止構造は、したがって、一体化構造によって形成することができる。一体化された保持要素は、例えば、一体化されたばねを介して第１の部材に接続することができる。さらに、材料によって、封止構造をメンブレンおよび第２の部材に押し付ける可撓性が可能になる。

保持要素が弾性材料を、特にポリマーを含む場合、より高い圧力でメンブレンに押し付けられるように十分に柔軟であって弁領域を有効にシールするが、それと同時にメンブレンを損傷しない。保持要素は弾性材料で、特にポリマーで作られることがさらに好ましい。

ばね要素は、前記第１の部材と同じまたは異なるポリマーを含むことができ、特にポリマーで作られる。第１の部材と同じポリマーを使用する際、作製はより経済的かつ迅速に行われる。第１の部材とは異なるポリマーを使用する際、ばね要素の性質は独立して調節することができる。第１の部材を一体化封止構造と共に射出成形する間に、異なるポリマーをばね要素に挿入することもできる。

ばね要素の性質をさらに調節するのに、封止構造が、特にばね要素が金属を含むか、または金属で作られる場合、好ましい。特に、ばね要素の性質を調節するには、鋼のインレーまたはエラストマー部材が有用である。それらもまた、第１の部材を一体化封止構造と共に射出成形する間に、ばね要素に挿入することができる。

メンブレンが生体適合性ポリマーで作られている場合、液体の汚染をさらに低減することができる。このことはさらに、理想的なシール性能および可逆的な幾何学形状の変化をもたらす。

メンブレンが熱可塑性材料で作られている場合、第２の部材および／または第１の部材に対するメンブレンの熱接着加工を行うことができる。特に、第２の部材に対してメンブレンを熱接着加工することが有利であるが、それは、例えばグルーに見出すことができる追加の作用剤を使用することなく、密封を達成できるためである。

技術的問題はまた、封止構造を備える第１の部材を射出成形する工程と、第１の開口部および第２の開口部を有する弁領域を備える第２の部材を作製する工程と、作用剤フリー接合技術（agent-free joining techniques）によってメンブレンを前記第２の部材に装着する工程と、前記第１の部材を前記メンブレンに装着する工程とを含み、前記弁領域が前記封止構造の領域に位置し、前記弁領域が前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の流体連通を可能にするように構成され、前記封止構造が前記第１の開口部と前記第２の開口部との間の前記流体連通の中断を可能にするように構成される、弁要素を作製する方法によって解決される。

前記方法を提供することによって、封止構造はこのようにしてメンブレンによって流体構造から分離される。特に封止構造および第１の部材の材料は、流体構造によって案内される液体が選択された材料によって汚染されるリスクなしに、恣意的に選択することができる。さらに、弁要素を作製するために、流体構造に実装される必要がある小さな部材を使用する必要はない。

それにもかかわらず、弁要素の流体システムのための小さな構造をこのようにして提供することができるので、使用されない流体を収納する死空間の量が最小限に保たれると同時に、取扱いおよび組立てを簡単にできる十分な大きさの部材が使用される。

カニューレを前記第２の部材に挿入することによって、第１の開口部を簡単に設けることができる。その一端を第２の凹部内に載置して、第１の開口部を設けることができる。したがって、さらなる流体システムを、第２の部材の外部にある前記カニューレの第２の端部に簡単に接続することができる。

作用剤フリー接合技法として、熱接着加工またはレーザー溶接加工が好ましい。このようにして、流体構造を望ましくない化学物質が入らない状態に保つことができる一方で、第２の部材に対するメンブレンのしっかりとした装着を保証することができる。レーザー溶接の場合、材料は、レーザー放射の波長において好ましくは実質的に透明である。

前記第１の部材および前記封止構造が一体部材として作製される場合、方法はさらに容易にすることができる。射出成形によって、例えば、部材を１つの単独工程で作製することができる。特に、保持要素およびばねは、第１の部材との一体部材として作製することができる。

第１の部材の射出成形中に追加要素が前記封止構造に、特にばね要素に挿入される場合、封止構造の特性のより良好な調節が可能である。特に、エラストマー部材および／または鋼のインレーがこの目的には有利である。

適用可能である場合、方法のさらなる実施形態および利点については、装置の説明が適宜当てはまる。

本発明の様々な態様のこれらならびに他の利点は、添付図面を適切に参照して以下の詳細な説明を読むことにより、当業者には明白となるであろう。

デバイスのエンド・キャップが取り外されている、図１ａおよび図１ｂに示される送達デバイスの斜視図である。 カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。 １つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１に示されるカートリッジ・ホルダの斜視図である。 図１に示される送達デバイスの遠位端に着脱可能に取付け可能な投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。 図１に示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４に示される投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。 送達デバイスの遠位端に取付け可能な用量ディスペンサの１つの配置を示す図である。 図４に示される投薬インターフェースの斜視図である。 図４に示される投薬インターフェースの別の斜視図である。 図４に示される投薬インターフェースの断面図である。 図４に示される投薬インターフェースの分解組立図である。 図１に示されるデバイスなどの薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースおよび用量ディスペンサの断面図である。 第１の部材の様々な側面図である。 第１の部材、第２の部材、およびメンブレンの組立て前を示す斜視図である。 第１の部材、第２の部材、およびメンブレンの組立て前を示す断面図である。

図１に示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を備える。遠位端１５には、着脱可能なエンド・キャップまたはカバー１８が設けられる。このエンド・キャップ１８および本体１４の遠位端１５は、共に働いてスナップ嵌めまたは形状嵌め接続をもたらすので、一旦カバー１８を本体１４の遠位端１５へとスライドすると、キャップと本体の外表面２０との間のこの摩擦嵌めによって、カバーが不用意に本体から外れるのが防止される。

本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械的駆動列、および少なくとも２つの薬剤リザーバを収容する。エンド・キャップまたはカバー１８が（図１に示されるように）デバイス１０から取り外されると、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（例えば、ニードル・アセンブリ）がインターフェースに装着される。薬物送達デバイス１０は、両頭針アセンブリなどの単一のニードル・アセンブリを通して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを投与するのに使用することができる。

制御パネル領域６０が、本体１４の近位端付近に設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せの用量を設定し注射するようにユーザによって操作することができる、複数のヒューマン・インターフェース要素と併せて、デジタル表示部８０を含む。この構成では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２と、第２の用量設定ボタン６４と、「ＯＫ」の記号で指定される第３のボタン６６とを含む。それに加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えていない）。

カートリッジ・ホルダ４０は、本体１４に着脱可能に装着することができ、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容することができる。各保持器は、ガラス・カートリッジなどの１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を収容する。

それに加えて、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端では、図１に示される薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して記載されるように、１つの構成では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４０の遠位端４２に着脱可能に装着される主外部本体２１２を含む。図１で分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は好ましくはニードル・ハブ２１６を備える。このニードル・ハブ２１６は、従来のペン型注射針アセンブリなどの用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に着脱可能に取り付けることを可能にするように構成され得る。

一旦デバイスがオンにされると、図１に示されるデジタル表示部８０は明るくなり、ユーザに特定のデバイス情報を、好ましくはカートリッジ・ホルダ４０内に収容された薬剤に関連する情報を提供する。例えば、一次薬剤（薬物Ａ）と二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連する特定の情報がユーザに提供される。

図３に示されるように、第１および第２のカートリッジ保持器５０、５２は、ヒンジ式のカートリッジ保持器で構成される。これらのヒンジ式保持器は、ユーザがカートリッジにアクセスするのを可能にする。図３は、第１のヒンジ式カートリッジ保持器５０が開位置にある、図１に示されるカートリッジ・ホルダ４０の斜視図を示す。図３は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを得ることによって、ユーザがどのように第１のカートリッジ９０にアクセスできるかを示している。

図１について考察する際に上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に接続されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。インターフェース２００と共に使用され得る用量ディスペンサまたはニードル・アセンブリも示され、保護用外キャップ４２０内に受けられる。

図５では、図４に示される投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ホルダ４０に連結されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジ・ホルダ４０との間の軸方向装着手段は、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、キー付きスロット、およびかかる接続の組合せを含む、当業者には既知の任意の軸方向装着手段であり得る。投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダとの間の接続または装着はまた、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能など、薬物送達デバイスに適合する特定のハブのみが装着可能であることを担保する追加の機能（図示なし）を含んでもよい。かかる追加の機能は、不適切な二次カートリッジが適合しない注射デバイスに挿入されるのを防ぐ。

図５はまた、インターフェース２００のニードル・ハブ上に螺着可能な投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードル・アセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ４０２の断面図を示す。

図６に示されるニードル・アセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードル・ハブ４０１内に固定的に取り付けられる。このニードル・ハブ４０１は、その周囲に沿って円周方向に垂下するスリーブ４０３を有する、円板形要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４によって、１つの好ましい構成では対応する雄ねじを遠位ハブに沿って備える投薬インターフェース２００上に、ニードル・ハブ４０１を螺着することが可能になる。ハブ要素４０１の中央部分には、突出部４０２が設けられている。この突出部４０２は、スリーブ部材の反対方向でハブから突出する。両頭針４０６は、突出部４０２およびニードル・ハブ４０１を通って中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１のまたは遠位側穿孔端部４０５が、注射部位を穿孔する注射部（例えば、ユーザの皮膚）を形成するようにして取り付けられる。

同様に、ニードル・アセンブリ４００の第２のまたは近位側穿孔端部４０６は、スリーブ４０３によって同心的に取り囲まれるようにして、円板の反対側から突出する。１つのニードル・アセンブリ構成では、スリーブ４０３がバック・スリーブの尖端をある程度保護するように、第２のまたは近位側穿孔端部４０６はこのスリーブよりも短くてもよい。図４および図５に示される針カバー・キャップ４２０は、ハブ４０１の外表面４０３の周りで形状嵌めを提供する。

次に、図４〜図１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい構成について考察する。この１つの好ましい構成では、このインターフェース２００は次のものを備える：
ａ．主外部本体２１０
ｂ．第１の内部本体２２０
ｃ．第２の内部本体２３０
ｄ．第１の穿孔針２４０
ｅ．第２の穿孔針２５０
ｆ．弁シール２６０、および
ｇ．セプタム２７０

主外部本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を備える。外部本体２１０の近位端２１２では、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に装着することができるようにして、接続部材が構成される。好ましくは、接続部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に接続することができるように構成される。１つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８を備えて構成される。例えば、図８から分かるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を備える。

好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ハウジング４０の遠位端付近にある、外向きに突出する部材と協働するように、この主外部本体の壁内に位置付けられる。例えば、カートリッジ・ハウジングのこの外向きに突出する部材４８は、図４および図５に見ることができる。第２の類似の突出する部材は、カートリッジ・ハウジングの対向面に設けられる。そのため、インターフェース２００をカートリッジ・ハウジング４０の遠位端の上に軸方向にスライドさせると、外向きに突出する部材が第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して、干渉嵌め、形状嵌め、またはスナップ・ロックを形成する。別法として、また当業者であれば認識するように、投薬インターフェースおよびカートリッジ・ハウジング４０を軸方向に連結させることができる、他の任意の類似した接続機構を、同様に使用することができる。

主外部本体２１０およびカートリッジ・ホルダ４０の遠位端は、カートリッジ・ハウジングの遠位端の上に軸方向にスライドさせることができる、軸方向に係合するスナップ・ロックまたはスナップ嵌め構成を形成するように作用する。１つの代替構成では、投薬インターフェース２００は、不用意な投薬インターフェースの混同使用を防ぐように、コーディング機能を備えてもよい。つまり、ハブの内部本体を、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不用意な混同使用を防ぐように幾何学的に構成することができる。

取付け用ハブは、投薬インターフェース２００の主外部本体２１０の遠位端に設けられる。かかる取付け用ハブは、ニードル・アセンブリに解放可能に接続されるように構成することができる。単なる一例として、この接続手段２１６は、図６に示されるニードル・アセンブリ４００などの、ニードル・アセンブリのニードル・ハブの内壁面に沿って設けられる雌ねじを係合する雄ねじを備えてもよい。スナップ・ロック、ねじ山によって解放されるスナップ・ロック、バヨネットロック、形状嵌め、または他の類似の接続構成など、代替の解放可能なコネクタも設けられてもよい。

投薬インターフェース２００は、第１の内部本体２２０をさらに備える。この内部本体の特定の詳細は図８〜図１１に示される。好ましくは、この第１の内部本体２２０は、主外部本体２１０の延びる壁２１８の内表面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内部本体２２０は、リブおよび溝による形状嵌め構成によって、外部本体２１０の内表面に連結される。例えば、図９から分かるように、主外部本体２１０の延びる壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは図１０にも示される。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外部本体２１０の壁２１８の内表面２１５に沿って位置付けられ、第１の内部本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂと共に形状嵌めまたはスナップ・ロック係合を作り出す。好ましい構成では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内部本体２２０の外表面２２２に沿って設けられる。

それに加えて、図８〜図１０で分かるように、第１の内部本体２２０の近位端付近の近位表面２２６は、近位側穿孔端部分２４４を備える少なくとも第１の近位側に位置する穿孔針２４０を備えて構成されてもよい。同様に、第１の内部本体２２０は、近位側穿孔端部分２５４を備える第２の近位側に位置する穿孔針２５０を備えて構成されてもよい。第１および第２の針２４０、２５０は両方とも、第１の内部本体２２０の近位表面２２６に堅く取り付けられる。

好ましくは、この投薬インターフェース２００は、弁構成体をさらに備える。かかる弁構成体は、第１および第２のリザーバにそれぞれ収容された第１および第２の薬剤の相互汚染を防ぐように構築することができる。好ましい弁構成体はまた、第１および第２の薬剤の逆流ならびに相互汚染を防ぐように構成され得る。

１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、弁シール２６０の形態の弁構成体を含む。かかる弁シール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内部本体２３０によって画成されるキャビティ２３１内に設けられてもよい。好ましくは、キャビティ２３１は、第２の内部本体２３０の上側表面に沿って置かれる。この弁シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上側表面を備える。例えば、図９は、第１の内部本体２２０と第２の内部本体２３０との間に着座した弁シール２６０の位置を示す。注射工程の間、このシール弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へと移行するのを防ぐと共に、第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へと移行するのも防ぐ助けとなる。好ましくは、このシール弁２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を備える。そのため、第１の逆止め弁２６２は、第１の経路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿って移動している流体がこの経路２６４に戻るのを防ぐ。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動している流体がこの経路２６６に戻るのを防ぐ。

第１および第２の溝２６４、２６６は共に、逆止め弁２６２および２６８に向かってそれぞれ収束しており、その結果、出力流体経路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、穿孔可能なセプタム２７０と共に、第２の内部本体の遠位端の第１および第２の逆止め弁２６２、２６８の両方によって画成される、内部チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内部本体２３０の遠位端部分と主外部本体２１０のニードル・ハブによって画成される内表面との間に位置付けられる。

保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードル・ハブの中心に位置し、穿孔可能なシール２７０を定位置で維持するのを支援する。そのため、両頭針アセンブリがインターフェースのニードル・ハブ（図６に示される両頭針など）に装着されると、出力流体経路によって、両方の薬剤を装着されたニードル・アセンブリと流体連通させることが可能になる。

ハブ・インターフェース２００は、第２の内部本体２３０をさらに備える。図９から分かるように、この第２の内部本体２３０は凹部を画成する上側表面を有し、弁シール２６０はこの凹部内に位置付けられる。したがって、インターフェース２００が図９に示されるように組立てられると、第２の内部本体２３０は、外部本体２１０の遠位端と第１の内部本体２２０との間に位置付けられるようになる。第２の内部本体２３０および主外部本体は共に、セプタム２７０を適所で保持する。内部本体２３０の遠位端はまた、弁シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成することができる、キャビティまたは保持チャンバを形成してもよい。

主外部本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端の上に軸方向にスライドさせることによって、投薬インターフェース２００が多回用デバイスに装着される。このようにして、第１の針２４０と第２の針２５０との間で、第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤それぞれとの流体連通が作り出されてもよい。

図１１は、図１に示される薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０の遠位端４２上に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ４０は、第１の薬剤を収容した第１のカートリッジおよび第２の薬剤を収容した第２のカートリッジを有するものとして示される。

インターフェース２００が最初にカートリッジ・ホルダ４０の遠位端の上に取り付けられると、第１の穿孔針２４０の近位側穿孔端部２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端は、弁シール２６０によって画成された第１の流体経路溝２６４とも流体連通するようになる。

同様に、第２の穿孔針２５０の近位側穿孔端部２５４は、第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁シール２６０によって画成された第２の流体経路溝２６６と流体連通するようになる。

図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結された、かかる投薬インターフェース２００の好ましい構成を示す。好ましくは、かかる投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０に着脱可能に連結される。

図１１に示されるように、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジ・ホルダ４０は、一次薬剤９２を収容した第１のカートリッジ９０および二次薬剤１０２を収容した第２のカートリッジ１００を収容するものとして示される。一旦カートリッジ・ハウジング４０に連結されると、投薬インターフェース２００は、本質的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路をもたらす機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通しているものとして示される。ここで、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭針アセンブリ４００を備える。図示されるように、両頭針アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通している。

１つの好ましい構成では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に装着するように、つまり片方向限りでのみ嵌合されるように構成される。そのため、図１１に示されるように、一旦投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に装着されると、主要な針２４０は、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通のみに使用することができ、インターフェース２００は、主要な針２４０を次は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通に使用できるようにホルダ４０に装着し直すことができない。かかる片方向限りの接続機構は、２つの薬剤９２と１０２との間の潜在的な相互汚染を低減する助けとなり得る。

図１２は、第１の部材３００の様々な側面図を示す。図１２ａは、第１の部材３００を正面図で示す。第１の部材３００は、封止構造３０２、３０４としてのばね要素３０２および保持要素３０４を備える。保持要素３０４は、ばね要素３０２を介して第１の部材３００に接続される。保持要素３０４は実質的に円筒状の形状を有するが、他の任意の形状が同様に可能である。第１の部材３００は、ばね要素３０２が実装されるカットアウト３
０６をさらに備える。この状態のばね要素３０２は、第１の部材３００の上方に部分的に突出する。したがって、この状態では、保持要素３０４も第１の部材３００の上方に突出する。ただし、保持要素３０４に対して十分に高い圧力を加えることによって、保持要素３０４を引き下げることが可能であり、第１の部材３００のカットアウト３０６に少なくとも部分的に押し込むことができる。

第１の部材３００、ばね要素３０２、および保持要素３０４はそれぞれ、ポリマーなどの同じ弾性材料、または異なるポリマーなどの異なる材料で作ることができる。ばね要素３０２は、好ましくは第１の部材３００の射出成型中にばね要素３０２に挿入することができる、図示されないエラストマー部材または鋼のインレーなどの追加要素を備えてもよい。

ばね要素は、例えばコイルばね、片持ちばね、つる巻きばね、または板ばねなど、任意のタイプの一般的なばね要素であることができる。

図１２ｂは、図１２ａに示される第１の部材３００を側面図から示す。保持要素３０４が第１の部材３００から突出していることが明白に分かる。

図１２ｃは、図１２ａに示される第１の部材３００を上面図から示す。保持要素３０４が第１の部材３００から突出し、ばね要素３０２の上に接続されていることが示されている。

図１３は、組立て前の第１の部材３００、第２の部材３１０、およびメンブレン３０８の透視斜視図を示す。メンブレン３０８は、ポリマーなどの薄い可撓性材料で作られる。このことによって、最適なシール性能および可逆的な幾何学形状の変化がもたらされる。メンブレンはさらに、生体適合性を有し、液体不透過性の障壁として作用する。熱接着加工を使用してメンブレン３０８を第２の部材３１０に装着することができるので、これらの要件を満たす熱可塑性材料が好ましい。ただし、レーザー溶接加工も、前記装着を行うための選択肢である。

メンブレン３０８および第１の部材３０８の装着は、上述の手段によって、または接着などの一般的手段によって実現することができるが、それは、液体がメンブレン３０８の第２の部材３１０に面する面のみと接触し、メンブレン３０８の第１の部材３００に面する面とは接触しないためである。

さらに、第２の部材は弁領域３１２を備える。この弁領域３１２は、第１の凹部３１４と、前記第１の凹部３１４内の第２の凹部３１６とを備える。第１の凹部３１４は弁座３１８を提供し、その壁面に第２の開口部３２０を備える。第１の凹部３１４は、保持要素３０４がメンブレン３０８を弁座３１８に押し付けることができるようにして設計される。したがって、保持要素３０４の直径は第１の凹部３１４よりも小さいが、第２の凹部３１６よりも大きい直径を有する。第１の凹部３１４および第２の凹部３１６は実質的に円筒状の幾何学形状を有する。ただし、他の任意の幾何学形状も同様に可能である。保持要素３０４および少なくとも第１の凹部３１４が適合された幾何学形状を有することが好ましい。第２の開口部３２０は、この場合、流体チャネルを提供する第３の凹部３２２と直接合流する。カニューレ３２４がさらに第２の部材３１０に挿入されて、第１の開口部３２６を提供する。カニューレは、図１１に示されるカートリッジ９０、１００などのリザーバに接続されてもよい。カニューレはまた、図９または１１に示されるような穿孔針２４０、２５０であってもよい。

液体または薬剤は、第１の開口部３２６を越えて弁領域３１２に入って、第２の凹部３１６を充填することができる。第２の凹部３１６に入る液体の圧力が低すぎる場合、ばね要素３０２の力が保持要素３０４をメンブレン３０８の一部と共に弁座３１８に押し付けて、第２の凹部３１６の密封を作り出す。第１の開口部３２６と第２の開口部３２０との間の流体連通が中断される。

メンブレン３０８に対する液体の力が、メンブレン３０８の一部を保持要素３０４およびばね要素３０２によって弁座３１８に押し付ける力よりも大きくなった場合、メンブレン３０８の一部および保持要素３０４が第１の部材３００に向かって押しやられ、液体が第１の凹部３１４に入ることができる。第２の開口部３２０が第１の凹部３１４の壁に設けられるので、流体が第３の凹部３２２の形態の流体チャネルに入ることができる。

液体中の圧力が再び一定レベル未満に下がった場合、保持要素３０４およびそれに対応するメンブレン３０８の部分に対してばね要素３０２によって力が加えられ、メンブレン３０８は弁座３１８に再び押し付けられて、密封がもたらされる。

液体の圧力変化は、液体を収容したカートリッジ９０、１００を加圧することによって実現されてもよい。

第２の開口部３２０に接続された流体システムにおける圧力が上昇する場合、弁領域３１２を通る流体の逆流を阻害することができる。保持要素３０４およびメンブレン３０８が弁座３１８に押し付けられた場合、第３の凹部３２２の形態の流体チャネル内の液体が、メンブレン３０８および保持要素３０４に対してそれらの可能な変位方向に実質的に垂直にのみ力を加えることができるが、それは、ばね要素３０２および第１の凹部３１４の幾何学形状によって、第１の部材３００のカットアウトの方向でのみ保持要素３０４の変位が可能なためである。

図１４は、組立て前の第１の部材３００、第２の部材３１０、およびメンブレン３０８の断面図を示す。第１の部材３００がメンブレン３０８に装着され、メンブレン３０８が第２の部材３１０に装着されている場合、保持要素３０４がメンブレン３０８を第１の凹部３１４に押し込み、弁座３１８に押し付けることが分かる。さらに、カニューレの一端が第２の凹部３１６の内部にあり、第１の開口部３２６を提供するようにして、カニューレ３２４が第２の部材３１０に挿入されることが分かる。

液体は第１の部材３００と、特に封止構造３０２、３０４と接触することがないので、第１の部材３００、封止構造３０２、３０４、および特にばね要素３０２および／または保持要素３０４が、例えば生体適合性でない材料を含んでもよいようにすることを可能にする。

さらに、弁要素を備えるデバイスの作製が経済性という観点から容易になると同時に、液体の汚染が低減されるか、またはさらには排除されることが分かる。

さらに、第１の部材３００、第２の部材３０８、およびメンブレン３１０をそれぞれ備える２つの弁要素を投薬インターフェース２００に実装して、逆止め弁２６２、２６８と実質的に置き換えることが可能である。

「薬物」または「薬剤」という用語は、本明細書で使用するとき、少なくとも１つの薬学的に活性の化合物を含有する製剤を意味する。

一実施形態では、薬学的に活性の化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、かつ／あるいはペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、もしくは上述の薬学的に活性の化合物の混合物である。

さらなる一実施形態では、薬学的に活性の化合物は、真性糖尿病、もしくは糖尿病性網膜症のような真性糖尿病に関連する合併症、深部静脈もしくは肺の血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、花粉症、アテローム性動脈硬化症、および／または関節リウマチなどの治療および／または予防に有用である。

さらなる一実施形態では、薬学的に活性の化合物は、真性糖尿病、もしくは糖尿病性網膜症などの真性糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含む。

さらなる一実施形態では、薬学的に活性の化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）またはその類似体もしくは誘導体、あるいはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン：Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；位置Ｂ２８のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、もしくはＡｌａに置換され、位置Ｂ２９のＬｙｓがＰｒｏに置換されてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル・ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル・ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイル・ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２のペプチドを意味する。

エキセンジン−４誘導体は、例えば、次の化合物のリストから選択される：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、ｄｅｓ Ｐｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、ｄｅｓ Ｐｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４ Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４ Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４ Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４ Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ただし、−Ｌｙｓ６−ＮＨ２基がエキセンジン−４誘導体のＣ末端に結合してもよい；
あるいは、次の配列のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ａｓｐ２８ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ Ａｓｐ２８ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｍｅｔ（Ｏ）１４ Ａｓｐ２８ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓ Ａｓｐ２８ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６、Ｐｒｏ３７、Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４、Ｔｒｐ（Ｏ２）２５、Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
あるいは、上述のエキセンジン−４誘導体のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

ホルモンは、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなど、非特許文献１に列挙されている、脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモンまたは制御活性ペプチドおよびそれらの拮抗薬である。

多糖類は、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンまたはそれらの誘導体、あるいは上述の多糖類の硝酸化型、例えばポリ硝酸化型、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。ポリ硝酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の一例は、エノキサパリンナトリウムである。

抗体は、基本構造が共通する、免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に添加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は、免疫グロブリン（Ｉｇ）モノマー（１つのＩｇ単位のみを含む）であり；分泌された抗体はまた、ＩｇＡのような２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳類のＩｇＭのような５つのＩｇ単位を有する五量体であり得る。

Ｉｇモノマーは、４つのポリペプチド鎖から成る「Ｙ」字形の分子であり；ジスルフィドによって接続された２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖が、システイン残留物間を結合している。各重鎖は約４４０アミノ酸長であり；各軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、その折畳みを安定させる鎖内ジスルフィド結合を含む。各鎖はＩｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約７０〜１１０のアミノ酸を含み、それらのサイズおよび機能にしたがって異なる種類（例えば、可変もしくはＶ、および定常もしくはＣ）に分類される。それらは、２つのβシートが「サンドイッチ」形状を作り出し、保存システインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって共に保持される、特徴的な免疫グロブリン・フォールドを有する。

α、δ、ε、γ、およびμによって表示される、５つのタイプの哺乳類Ｉｇ重鎖がある。存在する重鎖のタイプによって抗体のアイソタイプが定義され；これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体に見出される。

別個の重鎖はサイズおよび組成が異なり；αおよびγは約４５０のアミノ酸を含み、δは約５００のアミノ酸、μおよびεは約５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は、定常領域（ＣＨ）および可変領域（ＶＨ）という２つの領域を有する。１つの種では、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体において本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデムＩｇドメインと、柔軟性を付加するためのヒンジ領域とで構成される定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインで構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって生成される抗体では異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンによって生成されるすべての抗体において同じである。各重鎖の可変領域は約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインで構成される。

哺乳類では、λおよびκによって表示される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は、２つの連続ドメイン；１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖の近似長は２１１から２１７のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２つの軽鎖を含み；哺乳類の抗体１つ当たり１つのタイプの軽鎖、κまたはλのみが存在する。

すべての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、上記に詳述したように、所与の抗体に固有の性質は可変（Ｖ）領域によって決まる。より具体的には、それぞれ軽鎖（ＶＬ）に３つおよび重鎖（ＶＨ）上に３つの可変ループが、抗原に対する結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨおよびＶＬドメイン両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、重鎖および軽鎖のいずれか単独ではなくそれらの組合せが、最終的な抗原特異性を決定する。

「抗体フラグメント」は、上述したような少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、フラグメントが抽出される完全な抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによるタンパク質の限定分解によって、Ｉｇプロトタイプは３つのフラグメントに開裂される。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれ含む、２つの同一のアミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが類似しているが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分のカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定されたペプシン消化は、Ｈ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含む、Ｆａｂ片およびヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントを生み出す。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合の場合は二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために開裂されてもよい。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域を互いに融合させて、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することができる。

薬学的に許容可能な塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ性から選択されたカチオン、例えばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、あるいはアンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立して、水素、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、場合により置換されているＣ２−Ｃ６アルケニル基、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基、または場合により置換されているＣ６−Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する。薬学的に許容可能な塩のさらなる例は、非特許文献２、および非特許文献３に記載されている。

薬学的に容認可能な溶媒和物は、例えば水酸化物である。

Claims (15)

1. −封止構造（３０２、３０４）を備える第１の部材（３００）と、
   −該第１の部材（３００）に当てられるメンブレン（３０８）と、
   −該メンブレン（３０８）に装着される第２の部材（３１０）と
   を備え、
   −該第２の部材（３１０）は第１の開口部（３２６）および第２の開口部（３２０）を有する弁領域（３１２）を備え、
   −該弁領域（３１２）は上記封止構造（３０２、３０４）の領域に位置し、
   −該弁領域（３１２）は上記第１の開口部（３２６）と上記第２の開口部（３２０）との間の流体連通を可能にするように構成され、
   −上記封止構造（３０２、３０４）は該第１の開口部（３２６）と該第２の開口部（３２０）との間の該流体連通の中断を可能にするように構成される、
   装置。
2. 前記封止構造（３０２、３０４）は、前記流体連通を中断するために、前記メンブレン（３０８）を前記第２の部材（３１０）に押し付けるように構成される、請求項１に記載の装置。
3. 前記封止構造は、ばね要素（３０２）および保持要素（３０４）を備え、該ばね要素（３０２）は、該保持要素（３０４）を前記メンブレン（３０８）に押し付けるように構成される、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記封止構造（３０２、３０４）は前記第１の部材（３００）の一体部材である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
5. 弁座（３１８）が、前記第２の部材（３１０）の第１の凹部（３１４）によって前記弁領域（３１２）内に設けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
6. 前記弁領域（３１２）は前記第１の凹部（３１４）内に第２の凹部（３１６）を含む、請求項５に記載の装置。
7. 前記第２の要素（３１０）は、第３の凹部（３２２）の形態の流体チャネルをさらに備える、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
8. 投薬インターフェース（２００）内に実装されるように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
9. 前記封止構造（３０２）は金属を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
10. 前記メンブレン（３０８）は生体適合性ポリマーで作られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
11. −封止構造を備える第１の部材を射出成形する工程と、
    −第１の開口部および第２の開口部を有する弁領域を備える第２の部材を作製する工程と、
    −該第２の部材にメンブレンを作用剤フリー接合技法によって装着する工程と、
    −上記第１の部材を該メンブレンに装着する工程とを含み、
    −上記弁領域は上記封止構造の領域に位置し、
    −該弁領域は上記第１の開口部と上記第２の開口部との間の流体連通を可能にするように構成され、
    −該封止構造は該第１の開口部と該第２の開口部との間の該流体連通の中断を可能にするように構成される、
    弁要素を作製する方法。
12. 前記第２の部材にカニューレが挿入される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記作用剤フリー接合技法は熱接着加工またはレーザー溶接加工である、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 前記第１の部材および前記封止構造は一体部材として作製される、請求項１１または１３に記載の方法。
15. 前記第１の部材の射出成形中に前記封止構造に追加要素が挿入される、請求項１１または１４に記載の方法。

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