CN105496957A - 一种吡非尼酮缓释滴眼液 - Google Patents

一种吡非尼酮缓释滴眼液 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡非尼酮缓释滴眼液。每150ml吡非尼酮缓释滴眼液含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。本发明的吡非尼酮缓释滴眼液提高了泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的。与同浓度滴眼液相比，在给药后90分钟内，胶体溶液使角膜、房水、结膜、巩膜组织中药物浓度不同程度的提高，达到了提高药物眼部生物利用度的目的。

Description

一种吡非尼酮缓释滴眼液
技术领域
本发明眼科用药领域，具体涉及一种吡非尼酮缓释滴眼液。
背景技术
吡非尼酮通过抑制多种重要细胞因子的产生，而有效抑制病理性细胞增殖及炎症。它已然成为一种新型广谱抗炎、抗纤维化药物，其治疗肝、肾、肺等组织纤维化疾病的口服制剂已在欧美等地区上市。本课题组早期已研制了0.5％的吡非尼酮滴眼液，率先将吡非尼酮用于眼部。0.5％的吡非尼酮滴眼液安全、稳定，但由于吡非尼酮在眼组织代谢快，再加之滴眼液给药系统本身易流失的缺点，导致该滴眼液生物利用度低。
为了提高药物的生物利用度，本课题组前期尝试了纳米微粒缓释系统对其载药，但因包载率太低而弃用；后又考察了原位凝胶给药系统，但因材料有刺激性和眼部存留时间太长等诸多原因而使其未得有更大发展。为解决吡非尼酮眼内消除半衰期短、生物利用度低的问题，我们需寻找更适合的眼部给药载体，期望能增加组织中药物浓度的同时，还延长药物的维持时间，使药效作用更持久。
发明内容
本发明的目的是提供能提高泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的的吡非尼酮缓释滴眼液。
本发明的吡非尼酮缓释滴眼液，其特征在于，每150ml含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。
本发明的吡非尼酮缓释滴眼液提高了泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的。与同浓度滴眼液相比，在给药后90分钟内，胶体溶液使角膜、房水、结膜、巩膜组织中药物浓度不同程度的提高，达到了提高药物眼部生物利用度的目的。
附图说明
图1是在不同剪切速率下，不同浓度HPMC缓释液(胶体溶液)的粘度值(n-26)；
图2是滴眼液和胶体溶液分别点眼后，不同时间点，泪液中PFD的浓度(n＝6)；
图3是眼液和胶体溶液分别点眼后，不同时间点，角膜(A)、房水(B)、结膜(C)和巩膜(D)组织中PFD的浓度进行比较(n＝4)；
图4是胶体溶液滴眼前后，眼前段照相图，A：胶体溶液点眼前，眼部裂隙灯弥散光照相图，眼前段无异常，B、胶体溶液点眼前，眼部荧光素染色后裂隙灯钴蓝光照相图，角膜和结膜组织未见异常，C、胶体溶液连续一周点药后，眼部裂隙灯弥散光照相图，眼前段无异常表现；D、胶体溶液连续一周点药后，眼部荧光素染色后裂隙灯钴蓝光照相图，角膜和结膜组织未见异常。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下实施例中的胶体溶液即指吡非尼酮缓释滴眼液。
实施例1：
第一部分吡非尼酮胶体溶液的制备和评价
1.1材料和方法
1.1.1仪器设备
1.1.2主要试剂
1.1.3滴眼液配方
制法：将吡非尼酮用少量注射用水湿润，用10％醋酸溶解，加注射用水至约80ml，用1mol/LNaOH调PH值6左右，再加氯化钠适量至等渗，枸橼酸钠，硫柳汞。调PH值7左右，加注射用水至全量，过滤，无菌分装至塑料滴瓶内即得。
1.1.4胶体溶液配方
制法：将吡非尼酮用15ml注射用水湿润，加入适量2％醋酸溶液使其溶解，再加注射用水至100ml，用1mol/LNaOH调PH值6左右，再加氯化钠，枸橼酸钠。另将尼泊金乙酯用适量热的注射用水溶解后再加入其中。最后加入羟丙甲基纤维素，充分搅拌后使其分散，调pH值7左右，加注射用水至全量，过滤，无菌分装至塑料滴瓶内即得。
1.1.5实验动物
1.1.5.1实验动物：新西兰白兔，雌雄不拘，体重2-2.5Kg。
1.1.5.2动物来源：广东省医学实验动物中心。
1.1.5.3动物饲养环境：中山大学中山眼科中心动物房。
1.1.5.4动物饲养环境合格证：2008C081号。
1.1.5.5动物使用许可证：SYXK2003-0002，粤监证字2008A049
动物合格证：0045670
1.2实验方法
1.2.1胶体溶液中HPMC浓度的选择
分别取0.5％PFD-0.5％HPMC、0.5％PFD-1％HPMC、0.5％PFD-2％HPMC的胶体溶液，每种溶液各4份，室温下采用流变仪测量不同剪切速率下的粘度值，每份溶液重复测量6次。配制方法参见上述胶体溶液的配制。
1.2.2滴眼方法
用微量移液器分别准确量取0.5％PFD滴眼液和0.5％PFD-HPMC胶体溶液各30ul，滴入兔眼结膜囊内，轻拉下睑避免滴眼液溢出。
1.2.3泪液样本采集及处理
1.2.3.1泪液样本的采集
(1)选择6只健康新西兰兔，右眼点滴眼液，左眼点胶体溶液(注：用于泪液实验的新西兰兔，经过1周的空白洗脱后，可重复进行实验)；
(2)点眼后分别于2、5、8、10、15、20、25分钟，采用定量毛细管于下睑泪河处吸取1ul泪液。
1.2.3.2泪液样本的处理
将1ul泪液样本稀释到40ul超纯水中，用毛细管的虹吸现象清洗定量毛细管三次，加入10ul浓度为10％的高氯酸溶液以沉淀泪液中的蛋白，涡流振荡1min，室温下12000rpm离心15分钟，吸取约40ul上清液储存于4℃冰箱中待测。泪液中药物浓度采用HPLC法进行测定。泪液中药物浓度＝HPLC测得值×51ul/1ul。
1.2.4组织样本采集及处理
1.2.4.1组织样本的采集
(1)选择20只健康新西兰兔，分为5组，每组4只，右眼滴滴眼液，左眼滴胶体溶液；
(2)分别于点药后8、15、30、60、90分钟采用戊巴比妥钠过量麻醉处死兔；
(3)使用5ml生理盐水冲洗结膜囊，医用消毒棉签擦干后，1ml注射器于角膜缘内约1mm刺入前房抽取房水，房水样本保存于EP管内；
(4)显微剪刀剪取所有球结膜、角膜、巩膜组织后，生理盐水冲洗，滤纸吸干，分别置入EP管内称重；所有组织样本均于-20℃冰箱冷藏保存。
1.2.4.2组织样本的处理
1.2.4.2.1房水样本的处理
取100ul房水样本，加入50ul10％高氯酸以沉淀蛋白，涡流振荡1min，室温下l2000rpm离心15分钟，吸取约120ul上清液储存于4℃冰箱中待测。房水中药物浓度采用HPLC法进行测定。房水中药物浓度＝HPLC测得值×150ul/100ul。
1.2.4.2.2固体组织样本的处理
剪刀剪碎样本组织后，每50mg组织加入450ul的甲醇溶液，最后再加入50ul浓度为20ug/ml的对氨基苯甲酸乙酯溶液为内标，研磨匀浆后，室温下l2000rpm离心15分钟，取上清，50℃空气流吹干后，200ul甲醇复溶，室温下l2000rpm离心15分钟后，取上清液储存于4℃冰箱中待测。各组织中药物浓度采用HPLC法进行测定，组织中药物浓度＝HPLC测得值×200ul/样本质量(mg)。
1.2.5胶体溶液的眼部刺激性试验
选择健康新西兰兔8只，每只兔右眼点胶体溶液，左眼点生理盐水为对照，一日4次，每次一滴，连续给药1周，一周后记录眼部情况。依据Draize评分标准，兔眼的眼前段表现进行刺激性评分。无刺激性为0-3分；轻度刺激4-8分；中度刺激9-12分；重度刺激13-16分。
1)结膜水肿
2)结膜充血
3)分泌物
4)角膜混浊
5)虹膜
1.3结果
本研究以HPMC为增稠剂，通过研究，了解不同浓度HPMC胶体溶液的流变学特征后，本研究最终确定胶体溶液中HPMC的浓度为1％。将配制好的0.5％PFD滴眼液和0.5％PFD-1％HPMC胶体溶液分别用于兔眼，结果显示：相比滴眼液，胶体溶液可使泪液中药物浓度极大的提高，并且药物维持时间可延长2倍以上；在点药后90分钟内，胶体溶液组中各组织的药物浓度均比滴眼液组有不同程度的提高。
1.3.1不同浓度HPMC的流变学特性
本研究分别配制含0.5％、1％、2％的HPMC的0.5％PFD胶体溶液，于室温检测不同剪切速率下的粘度值，结果见表1-15和1-16所示，同一剪切率下的各组粘度值采用SPSSStatistics17.0软件进行均值的单因素方差分析比较，结果提示差异有统计学意义。如图1所示，2％HPMC组的粘度值最大，在877.06和671.54cp之间，随着剪切速率的增加，粘度值有所下降。而0.5％HPMC组的粘度值最小，在10cp以下，在剪切速率为40至120r/min范围内，粘度值有增加的趋势，在剪切速率为120至240r/min范围内，粘度值变化不大。1％HPMC组在剪切速率为10r/min时最大，为183.73cp，随着剪切速率增加，粘度值略有下降，在剪切速率为240r/min时，粘度值降为93.53cp。
表1-15三中不同浓度HPMC溶液在10-40r/min剪切率下的粘度值(n＝26)
表1-16在剪切率为80到240r/min时，1％和0.5％HPMC溶液的粘度值(n＝26)
人眼表面的剪切速率在睁眼时为0.03r/s,在眨眼时可迅速增大至4250-28500r/s。假塑性流体溶液非常适合于眼部给药，因为它的粘度值在低剪切率时高，在高剪切速率时低，这样既可使药物在眼表粘附滞留，又对眼表的干扰最小。1％和2％的HPMC组的粘度值随剪切速率增加而下降，充分显示了它们的假塑性流体特性。
2％HPMC的粘度太高，流动性差，会造成滴眼困难；0.5％HPMC的粘度太小，对延长药物眼表滞留时间的意义不大；而只有1％HPMC溶液不仅具有假塑性流体特性，而且粘度适中，点眼方便的同时又能增加药物眼表滞留时间，对眼表干扰少，所以本研究选择1％为胶体溶液中HPMC的终浓度。
1.3.2泪液中PFD的浓度
结膜囊最多可暂时容纳约30ul的液体，所以本研究以30ul为滴眼剂量。兔眼分别滴0.5％PFD滴眼液和0.5％PFD-1％HPMC胶体溶液(图2和表1-17表示为0.5％PFD-HPMC)后，泪液中PFD浓度随时间的变化见图2及表1-17所示。滴眼液组泪液中药物维持时间约10分钟，胶体溶液组可使药物存留时间延长到30分钟。胶体溶液组不仅使泪液中药物时间延长，还极大的提高了泪液中药物的浓度。
正常情况下，结膜囊中泪液量约为7ul,每分钟泪液更新约16％，即每分钟大约有1ul新的泪液产生。因为30ul的滴眼剂量远大于结膜囊中泪液量，所以有理由认为，点药后结膜囊内的初始药物浓度与给药浓度相当，即约为5000ug/ml。点药后2分钟时，滴眼液组中PFD浓度已降为127.59ug/ml，药物浓度降幅达97％，而胶体溶液组中药物浓度为1490.94ug/ml，降幅为70％。在给药后的第5分钟时，滴眼液组中药物浓度降为44.40ug/ml，比第2分钟时的药物浓度又下将了65％；胶体溶液组中药物浓度仅下降37％，仍为937.86ug/ml。在点药后第5分钟至8分钟，两组泪液中药物清除速率均有所下降，药物浓度降幅百分比均接近30％。在给药后第10分钟，滴眼液组中已检测不出药物的浓度，而胶体溶液组药物浓度仍高达292.63ug/ml。胶体溶液组在给药后第10到15分钟内，泪液中药物浓度降幅为150ug/ml,浓度下降比例为51％，而在第15到20分钟内，药物浓度降幅为49ug/ml，浓度下降比例减少至34％，这表明泪液中药物清除速率随着药物浓度的降低又有所下降。在给药20分钟时胶体溶液组泪液中药物浓度仍有93.09ug/ml，但在给药后30分钟时，泪液中药物浓度已降为0，可能是因为HPMC的粘附作用消失的缘故，此时间段泪液中药物的清除较上一段时间又有所加快。
表1-17不同给药方式下，不同时间点，泪液中PFD浓度(n＝6)
注：“0.5％PFD”：0.5％PFD滴眼液点眼；“0.5％PFD+HPMC”：0.5％PFD缓释滴眼液点眼；“空白SCL+0.5％PFD”：兔眼戴空白角膜接触镜后，再滴30μl0.5％PFD滴眼液；“载药SCL(0.5％PFD)”：角膜接触镜浸泡在2ml0.5％PFD滴眼液中24小时，再戴于兔眼；“载药SCL(1％PFD)”：角膜接触镜浸泡在2ml1％PFD滴眼液中24小时，再戴于兔眼；“载药SCL(0.5％PFD)组”与“0.5％PFD”组比较，P值均为0.00；
▲：与“0.5％PFD”组相比，差异有统计学意义(除第15分钟时P＝0.01外，余时间点的P值均为0.00)；
◆：与“0.5％PFD”组相比，差异有统计学意义(第2分钟时，P＝0.01；第5分钟时，P＝0.00；第８分钟时，P＝0.35；第10分钟时，P＝0.02；第15分钟时，P＝0.01；第20分钟时，P＝0.06；第30分钟时，P＝0.08)；
：与“载药SCL(0.5％PFD)组”相比，差异有统计学意义(第2分钟时，P＝0.00；第15分钟时，P＝0.77；第30分钟时，P＝0.01；第45分钟时，P＝0.83；第60分钟时，P＝0.00；第90分钟时，P＝0.00；第120分钟时，P＝0.73；第150分钟时，P＝0.35)。
1.3.3眼组织中PFD的浓度
点眼后90分钟内，胶体溶液组(0.5％PFD-1％HPMC)各组织中药物浓度比滴眼液组均有不同程度的提高，不同时间点各组织中药物浓度见图3所示。在给药后30分钟内，胶体溶液表现出了明显的优势，组织中药物浓度约为滴眼液组的3-4倍，其中结膜中药物浓度增加比例最大(见表1-20)，其次为巩膜(见表1-21)、角膜(见表1-18)，增加比例最少者为房水(见表1-19)。给药后8分钟时，胶体溶液组药物浓度较滴眼液组增加幅度最大者为角膜，药物浓度增加了18.94mg/ml，其次是巩膜(增幅为8.46ug/mg)、结膜(增幅为5.72ug/mg)；而给药后15分钟时，药物浓度增幅最大者为房水(增幅为15.01ug/ml)，其次为角膜(增幅为7.65ug/mg)、巩膜(增幅为3.33ug/mg)、结膜(增幅为1.55ug/mg)；给药物后30分钟时，仍然是角膜增幅最大，增幅为4.19ug/mg。滴眼液或胶体溶液给药后，组织中药物浓度的下降比例并没有因为给药剂型的不同而有大的差别，除房水中药物浓度在8-15分钟时间段内下降幅度最小外，其他组织中药物浓度的下降比例均较大。
与滴眼液给药相比，胶体溶液在给药后60-90分钟时，只有巩膜组织中药物浓度有所增加，胶体溶液组的优势已经很不明显了。
表1-18两种不同滴眼液分别滴眼后，不同时间点，角膜中PFD的浓度(n＝4)
表1-19两种不同滴眼液分别滴眼后，不同时间点，房水中PFD的浓度(n＝4)
表1-20两种不同滴眼液分别滴眼后，不同时间点，结膜中PFD的浓度(n＝4)
表1-21两种不同滴眼液分别滴眼后，不同时间点，巩膜中PFD的浓度(n＝4)
1.3.4胶体溶液眼部刺激性试验
胶体溶液(0.5％PFD-1％HPMC)一日4次点眼，连续点眼一周，通过裂隙灯来观察兔眼的反应。裂隙灯检查结果如图4所示：结膜囊无分泌物，结膜无水肿、充血，角膜透明，荧光素染色阴性，前房水无闪辉，虹膜纹理清晰，综合Draize评分为0分。
1.4讨论
本研究在滴眼液基础上进行改良，加入1％HPMC为增稠剂，提高了泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的。与同浓度滴眼液相比，在给药后90分钟内，胶体溶液使角膜、房水、结膜、巩膜组织中药物浓度不同程度的提高，达到了提高药物眼部生物利用度的目的。
1.4.1增稠剂的选择
本研究曾考虑选择卡波姆或壳聚糖作为增稠剂，但在前期的预实验中发现，卡波姆酸度太大，不易中和，且和PFD混合后会出现少量絮状白色混浊，而壳聚糖溶液pH值要求范围太窄，pH值必须控制在6.2以下，否则也会出现混浊，所以本研究最终未选择它们作为胶体溶液的增稠剂。
1.4.2胶体溶液给药系统对组织中药物分布的影响
一般滴眼液给药后，由于眼表的保护机制而分泌大量泪液，另外，自然的眨眼和鼻泪管引流等均可造成药物大量损失。本研究发现，滴眼液给药后2分钟，泪液中药物浓度已经降至127.59ug/ml，而胶体溶液组泪液中药物浓度尚有1490.94ug/ml。这足已说明，加入增稠剂后，药物与眼表的粘附增强，减少了眼外引流引起的药物损失。
泪液中药物浓度高了，眼组织中药物浓度自然也增高。胶体溶液组各眼组织中药物浓度均较滴眼液组有不同程度的提高。其中药物浓度增加幅度较多者为角膜和房水，增加比例较多者为结膜和巩膜。因为PFD是小分子药物，油水分配系数约为1.9，因此PFD较容易透过角膜而进入眼内。滴眼液给药时，角膜和房水中药物浓度已经达到较高水平，当药物眼表滞留量增加时，就会有更多药物进入角膜和房水，所以角膜和房水中药物浓度也相应增加。
眼部药物吸收除了角膜途径外，还有结膜途径。结膜的表面积比角膜大很多，并且分布有很多血管，药物进入结膜后，一方面迅速进入结膜血管或进入巩膜组织而进入眼内。进入结膜血管的药物，进入全身血液循环或进入眼内毛细血管再分布于眼内组织。因为PFD分子小，而结膜和巩膜组织本身也比角膜组织对药物的通透性好，所以在结膜和巩膜组织中的药物可能迅速向眼内转移，而在其间滞留时间短，以至于滴眼液给药后，结膜、巩膜中检测的药物浓度并不高。当泪液中药物浓度增加时，结膜吸收的药量增加，透过结膜进入巩膜的药量也增加，同时房水中的药物也可通过弥散而到达巩膜，导致结膜、巩膜中药物浓度均增加，虽然增加幅度不是很高，但增加比例也较高。

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1.一种吡非尼酮缓释滴眼液，其特征在于，每150ml含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。
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