CN108078919A - 一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 - Google Patents
一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108078919A CN108078919A CN201810038876.3A CN201810038876A CN108078919A CN 108078919 A CN108078919 A CN 108078919A CN 201810038876 A CN201810038876 A CN 201810038876A CN 108078919 A CN108078919 A CN 108078919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quercetin
- hydroxypropyl
- eye drops
- cyclodextrin
- chitosan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种槲皮素滴眼剂及其制备方法,具体涉及一种槲皮素羟丙基‑β‑环糊精包合物滴眼剂及其制备方法,所述的槲皮素滴眼剂按重量体积百分比计,含有如下成分:槲皮素0.1%~0.8%,渗透促进剂0.025%~0.3%,羟丙基‑β‑环糊精7%~30%,抑菌剂0.005%~0.02%,等渗调节剂0.6%~1.5%,pH调节剂0.001%~0.05%,余量为注射用水。所述的渗透促进剂为巯基化壳聚糖、壳聚糖或细胞穿膜肽(R8)中的一种。本发明将渗透促进剂与槲皮素的羟丙基‑β‑环糊精的包合物相结合制备成滴眼剂,具有较好的防治白内障作用,其具有角膜透过性好,生物利用度高,生物相容性好,对眼部刺激性小等优点,具有广阔的开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种槲皮素滴眼剂及其制备方法,具体涉及一种羟丙基-β-环糊精包合槲皮素的滴眼剂,该滴眼剂适合于眼科应用,特别是用于防治白内障。
背景技术
槲皮素(quercetin)的结构式如下
槲皮素属于黄酮类化合物,其除了抗菌、消炎、预防心血管疾病等作用外,还可以维持晶状体透明性,在抗氧化,抑制晶状体醛糖还原酶活性,抗凋亡以及调控晶状体上皮细胞基因表达等方面也有显著的效果,具有延缓白内障发生发展的作用。槲皮素的水溶性极差,曾制备成脂质体,微乳等滴眼剂。由于抗白内障药物槲皮素需要跨过角膜,在房水中发挥药效,而脂质体、微乳等常规滴眼剂载药能力有限。为了使跨过角膜的药物达到治疗剂量,通常需要增加给药剂量,这样会导致毒副作用增大,患者顺应性差。
综上所述,理想的抗白内障滴眼剂应该具备极好的角膜透过性,在给药剂量适宜的情况下,使更多的药物跨过角膜,到达靶向位置。此外,对眼用制剂来说,眼部刺激性是一项重要的评价指标,因此,开发一种在提高角膜透过性的同时,对眼部刺激性小,安全可用的新型抗白内障滴眼剂,对临床应用具有重要的意义。
壳聚糖是一类应用普遍的生物相容性材料,经巯基修饰后所得的巯基化壳聚糖成为另一类新型高分子黏附材料,水溶性、黏附性等大大提高。由于巯基化壳聚糖含有巯基,与角膜表面粘蛋白的粘附力强,以其作为粘附材料使得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物在角膜前的滞留时间延长,从而增加槲皮素的角膜透过效率,在眼部促进药物渗透方面具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种角膜透过性好,生物利用度高,毒副作用小,安全无刺激的槲皮素滴眼剂及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
本发明所述的槲皮素滴眼剂按重量体积百分比计,含有如下成分:槲皮素0.1%~0.8%,渗透促进剂0.025%~0.3%,羟丙基-β-环糊精7%~30%,抑菌剂0.005%~0.02%,等渗调节剂0.6%~1.5%,pH调节剂0.001%~0.05%,余量为注射用水。
所述的渗透促进剂为:巯基化壳聚糖、壳聚糖或细胞穿膜肽(R8)中的一种,优选为巯基化壳聚糖,用量为0.025%~0.3%,优选为0.05%~0.2%。
槲皮素用量为0.1%-0.8%。
羟丙基-β-环糊精用量为7%~30%,优选为15%~25%。
槲皮素:羟丙基-β-环糊精:巯基化壳聚糖质量比为4-32:280-1200:1-12,优选为2-16:300-500:1-4。
所述的抑菌剂为:苯扎溴铵,用量为0.005%~0.02%。
所述的等渗调节剂为:氯化钠,用量为0.6%~1.5%。
所述的pH调节剂为:磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂,用量为0.001%~0.05%。
进一步地,本发明的槲皮素滴眼剂采用溶剂法、超声法、研磨法中的一种方法制备,且在处方中加入一定量的渗透促进剂,可以显著的改善槲皮素的角膜透过性,同时由于修饰了巯基化壳聚糖使滴眼剂具有角膜粘附性,一定程度上也会增加制剂在眼部的滞留时间,从而提高槲皮素的角膜透过性。
具体地,本发明所述的槲皮素滴眼液,采用以下制备方法:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)采用溶剂法、超声法、研磨法中的一种制备槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
a、溶剂法,槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在40~80℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,40~80℃加热回流5~20h,接着常温搅拌5~20h,所述溶剂为甲醇。
b、超声法,槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在40~80℃下进行充分溶解,在超声状态下将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,超声功率为10~80W,超声时间为5~60min,所述溶剂为甲醇。
c、研磨法,槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,将羟丙基-β-环糊精置于研钵中,取少量注射用水使其溶解为浆状,将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,边滴加边研磨,滴加完毕后加入余量注射用水,继续研磨5~60min。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在40~80℃,压力控制在11~21KPa,蒸发5~30min使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至所述浓度的体积量,加入渗透促进剂,持续搅拌5~60min。
(4)加入适量氯化钠调节渗透压至0.6~1.5%氯化钠等渗当量,用磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂调节pH值至6~8;加入处方量苯扎溴铵,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
本发明提供的槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼液,改进了配方和制备方法,加入了特定量的巯基化壳聚糖、壳聚糖或细胞穿膜肽(R8)中的一种作为渗透促进剂。本发明首次将巯基化壳聚糖和槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物相结合制备成滴眼剂,显著增加槲皮素滴眼剂角膜透过性,提高槲皮素的生物利用度(见图1,图2)。巯基化壳聚糖生物相容性好,所制备的滴眼剂具有无刺激性、长期使用毒副作用小的优点。所述的槲皮素眼用制剂适合应用到眼科,特别是应用于防治白内障。本发明解决了国内外眼用制剂生物利用度低的问题,可以带来良好的社会和经济效益。
附图说明
图1为由不同比例羟丙基-β-环糊精制备的槲皮素滴眼剂离体角膜透过实验结果。
图2为由不同比例巯基化壳聚糖(CS-NAC)制备的滴眼剂离体角膜透过实验结果。
具体实施方式
实施例1槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物制备方法的筛选
以槲皮素载药量为指标,筛选槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物制备方法过程如下:
采取溶剂法制备槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物:分别称取重量体积百分比为0.5%的槲皮素及10%的羟丙基-β-环糊精,槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,接着常温搅拌10h,使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在11~21KPa,蒸发30min使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至所述浓度的体积量,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,得到槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
采取超声法制备槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物。分别称取重量体积百分比为0.5%的槲皮素及10%的羟丙基-β-环糊精,槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,在超声状态下将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,超声功率为50W,超声时间为30min,使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在11~21KPa,蒸发30min使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至所述浓度的体积量,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,得到槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
采取研磨法制备槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物。分别称取重量体积百分比为0.5%的槲皮素及10%的羟丙基-β-环糊精,槲皮素与溶剂在65℃下进行充分溶解,将羟丙基-β-环糊精置于研钵中,取少量注射用水使其溶解为浆状,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,边滴加边研磨,滴加完毕后加入余量注射用水,继续研磨30nin。使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在11~21KPa,蒸发30min使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至所述浓度的体积量,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,得到槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
载药量的考察。精密移取槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物溶液于容量瓶中,用甲醇稀释定容至刻度,超声混匀,0.22μm微孔滤膜过滤后用HPLC法测定槲皮素的含量。用溶剂法、超声法、研磨法制得的槲皮素滴眼剂载药量分别为3.99±0.03mg/ml、3.93±0.06mg/ml、3.87±0.10mg/ml,结果表明,用溶剂法制得的槲皮素滴眼剂载药量最高,重复性最好,因此,选择溶剂法作为制备槲皮素滴眼剂的制备方法。
实施例2不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
羟丙基-β-环糊精 | 70g | 7% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为4.79μg·cm-2·s-1。
实施例3不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为8.50μg·cm-2·s-1。
实施例4不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
羟丙基-β-环糊精 | 150g | 15% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为3.48μg·cm-2·s-1。
实施例5不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为12.36μg·cm-2·s-1。
实施例6不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为3.97μg·cm-2·s-1。
实施例7不同羟丙基-β-环糊精比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
羟丙基-β-环糊精 | 300g | 30% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为8.74μg·cm-2·s-1。
实施例8巯基化壳聚糖修饰的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为12.71μg·cm-2·s-1。
实施例9壳聚糖修饰的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
壳聚糖 | 1g | 0.1% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,称取处方量壳聚糖溶于1%(v/v)冰醋酸水溶液中,与槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物溶液混匀,持续搅拌30min,用注射用水稀释定容至1000ml。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为9.71μg·cm-2·s-1。
实施例10细胞穿膜肽(R8)修饰的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
细胞穿膜肽(R8) | 1g | 0.1% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入细胞穿膜肽(R8),持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为8.59μg·cm-2·s-1。
实施例11不同巯基化壳聚糖用量的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
巯基化壳聚糖 | 0g | 0% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.25g | 0.025% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为8.51μg·cm-2·s-1。
实施例12不同巯基化壳聚糖用量的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
巯基化壳聚糖 | 0.25g | 0.025% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.25g | 0.025% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为6.68μg·cm-2·s-1。
实施例13不同巯基化壳聚糖比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
巯基化壳聚糖 | 0.5g | 0.05% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为11.64μg·cm-2·s-1。
实施例14不同巯基化壳聚糖比例的槲皮素滴眼剂的处方
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为5.02μg·cm-2·s-1。
实施例15不同巯基化壳聚糖比例的槲皮素滴眼剂的处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 3g | 0.3% |
巯基化壳聚糖 | 3g | 0.3% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为4.09μg·cm-2·s-1。
实施例16槲皮素滴眼剂的最优处方
原辅料 | 用量 | %w/v |
槲皮素 | 8g | 0.8% |
巯基化壳聚糖 | 1g | 0.1% |
羟丙基-β-环糊精 | 200g | 20% |
苯扎溴铵 | 0.05g | 0.005% |
氯化钠 | 适量 | |
硼酸缓冲盐 | 适量 | |
注射用水 | 加注射用水至1000ml |
工艺过程:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)槲皮素与甲醇在65℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在65℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以2ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,65℃加热回流10h,常温搅拌10h。
(3)使用旋转蒸发仪,温度控制在50℃,压力控制在20KPa,蒸发15min,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至1000ml,加入巯基化壳聚糖,持续搅拌30min。
(4)加入处方量的苯扎溴铵,加入适量氯化钠调节渗透压至0.9%氯化钠等渗当量,用硼酸盐缓冲剂调节pH值至7.4,将所制备滴眼剂用0.22μm微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂。
将所得槲皮素滴眼剂进行角膜透过实验,得出角膜渗透速度(J)为13.91μg·cm-2·s-1。
实施例17槲皮素滴眼剂的处方筛选
羟丙基-β-环糊精比例的考察。固定槲皮素与巯基化壳聚糖的量,制备羟丙基-β-环糊精用量分别为7%、10%、15%、20%、25%、30%的槲皮素滴眼剂,进行离体角膜透过实验,以角膜渗透速度(J)为指标筛选羟丙基-β-环糊精的用量。实验结果如下:当羟丙基-β-环糊精用量分别为7%、10%、15%、20%、25%、30%时,角膜渗透速度(J)分别为4.79×10-3μg·cm-2·s-1、8.50×10-3μg·cm-2·s-1、3.48×10-3μg·cm-2·s-1、12.36×10-3μg·cm-2·s-1、3.97×10-3μg·cm-2·s-1、8.74×10-3μg·cm-2·s-1。结果表明:羟丙基-β-环糊精用量为7%~30%,优选为15%~25%。
渗透促进剂的选择。固定槲皮素与羟丙基-β-环糊精的用量,分别用0.1%的巯基化壳聚糖、壳聚糖以及细胞穿膜肽(R8)修饰槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物,并分别进行离体角膜透过实验,以角膜渗透速度(J)为指标筛选渗透促进剂。实验结果如下:当渗透促进剂分别为0.1%的巯基化壳聚糖、壳聚糖以及细胞穿膜肽(R8)时,角膜渗透速度(J)分别为12.71×10-3μg·cm-2·s-1、9.71×10-3μg·cm-2·s-1、8.59×10-3μg·cm-2·s-1。结果表明,巯基化壳聚糖的促渗透效果最好,因此优选巯基化壳聚糖作为渗透促进剂。
巯基化壳聚糖比例的考察。固定槲皮素与羟丙基-β-环糊精的用量,将修饰巯基化壳聚糖用量分别为0%、0.025%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%的槲皮素滴眼剂进行离体角膜透过实验,以角膜渗透速度(J)为指标筛选巯基化壳聚糖的用量。实验结果如下:当巯基化壳聚糖用量分别为0.025%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%时,角膜渗透速度(J)分别为8.5×10-3μg·cm-2·s-1、6.68×10-3μg·cm-2·s-1、11.64×10-3μg·cm-2·s-1、12.71×10-3μg·cm-2·s-1、5.02×10-3μg·cm-2·s-1、4.09×10-3μg·cm-2·s-1。结果表明:巯基化壳聚糖用量为0.025%~0.3%,优选为0.05%~0.2%。
综合槲皮素滴眼剂稳定性及包合材料羟丙基-β-环糊精载药效率,选择槲皮素的用量范围为0.1%~0.8%。因此,槲皮素:羟丙基-β-环糊精:巯基化壳聚糖质量比为4-32:280-1200:1-12,优选为2-16:300-500:1-4。
实施例18离体角膜透过实验
将新鲜离体兔角膜固定在角膜透过池的供给池和接受池之间,使角膜上皮层面向供给池。在供给池中加入3ml待测制剂,在接收池中加入3ml新鲜配制的格林溶液。
实验前待测样品溶液和格林溶液均34℃预热,实验开始后分别于60min、90min、120min、150min及180min从接收池抽出200μl样品液,随后立即补充同体积等温空白格林溶液。样品液经0.22μm的微孔滤膜过滤,进行高效液相色谱分析槲皮素含量,计算累积透过量。实施例3-7中不同浓度羟丙基-β-环糊精制备的槲皮素-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂离体角膜透过实验结果见图1,实施例9-11的不同浓度巯基化壳聚糖(CS-NAC)制备的槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂离体角膜透过实验结果见图2。结果表明:羟丙基-β-环糊精的用量为7%~30%,优选为15%~25%,巯基化壳聚糖用量为0.025%~0.3%,优选为0.05%~0.2%,槲皮素用量为0.1~0.8%,槲皮素:羟丙基-β-环糊精:巯基化壳聚糖质量比为4-32:280-1200:1-12,优选为2-16:300-500:1-4。
实施例19家兔眼的多次刺激性实验
取健康家兔4只,左眼结膜囊内滴入0.05ml生理盐水为对照,右眼结膜囊内滴入0.05ml槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂,滴眼后轻轻闭合眼睑约10s,每天5次,连续7天。
多次刺激性实验结束后,耳缘静脉注射空气处死家兔。从双侧眼角处破开眼眶,突出眼球,剪断动眼肌及视神经丛,摘除眼球,冲去表面附着的血块,甲醛溶液(4%,w/v)固定24h,乙醇梯度脱水,石蜡包埋,切片(厚度10μm),脱蜡,苏木素(Hematoxylin)与伊红(Eosin)对染(H.E.染色),脱水,封片,镜下观察各实验组家兔的组织病理切片结果。结果表明:与生理盐水对照组相比,给药组无明显充血现象,得出槲皮素羟丙基-β-环糊精滴眼液对眼部无刺激性。
实施例20预防及治疗白内障药效学研究
取13日龄的Wistar大鼠随机分成四组,分别为对照组,模型组及两组治疗组,每组5只。给药前轻轻打开所有大鼠的眼线,对照组和模型组动物给予生理盐水(5μl/20g),治疗组动物分别给予同体积的槲皮素含量为0.4%和0.8%的槲皮素滴眼剂,每天给药3次,持续7天。除对照组动物外,各组动物在首次给药后的30min后于颈背部皮下注射亚硒酸钠的生理盐水溶液(19μmol·kg–1)。给药时用镊子轻轻打开幼鼠的眼脸成杯状后滴入样品,以防药液溢出眼外。所有动物在注射亚硒酸钠后每隔24h,在连有CCD相机的裂隙灯镜下检查其晶状体内部情况,考察槲皮素滴眼剂对硒性白内障的延缓作用。
在所考察的时间范围内,空白对照组的晶状体始终处于透明状态,模型对照组的晶状体从第5天开始出现浑浊,之后浑浊面积逐渐加大,白内障逐渐成熟,第7天,晶状体浑浊度达到最大。与模型组相比,槲皮素含量为0.4%的槲皮素滴眼剂治疗组无明显延缓作用,动物晶状体于第5天出现轻微浑浊,但槲皮素含量0.8%的槲皮素滴眼剂治疗组动物白内障的发生和发展延迟了大约一天,当给予槲皮素含量为0.8%的槲皮素滴眼剂,动物晶状体第6天才出现轻微浑浊。结果表明所制备的槲皮素滴眼剂对白内障的发生发展具有一定的延缓的作用。
Claims (10)
1.一种槲皮素滴眼剂,其特征在于,所述的槲皮素滴眼剂按重量体积百分比计,含有如下成分:槲皮素0.1%~0.8%,渗透促进剂0.025%~0.3%,羟丙基-β-环糊精7%~30%,抑菌剂0.005%~0.02%,等渗调节剂0.6%~1.5%,pH调节剂0.001%~0.05%,余量为注射用水,所述的渗透促进剂为巯基化壳聚糖、壳聚糖或细胞穿膜肽R8中的一种,优选为巯基化壳聚糖。
2.如权利要求1所述的槲皮素滴眼剂,其特征在于,所述的渗透促进剂为0.05%~0.2%。
3.如权利要求1所述的槲皮素滴眼剂,其特征在于,槲皮素:羟丙基-β-环糊精:巯基化壳聚糖质量比为4-32:280-1200:1-12,优选为2-16:300-500:1-4。
4.如权利要求1所述的槲皮素滴眼剂,其特征在于,羟丙基-β-环糊精用量为15%~25%。
5.如权利要求1-4任何一项所述的槲皮素滴眼剂,其特征在于,所述的抑菌剂为:苯扎溴铵,用量为0.005%~0.02%;所述的等渗调节剂为:氯化钠,用量为0.6%~1.5%;所述的pH调节剂为:磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂,用量为0.001%~0.05%。
6.如权利要求1所述的槲皮素滴眼剂的制备方法,其特征在于:
(1)称取处方量的槲皮素及羟丙基-β-环糊精;
(2)采用溶剂法、超声法、研磨法中的一种制备槲皮素羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂;
(3)使用旋转蒸发仪,使溶剂完全除去,用注射用水稀释定容至所述浓度的体积量,加入渗透促进剂,持续搅拌5~60min;
(4)加入适量渗透压调节剂调节渗透压,用pH调节剂调节pH值至6~8;加入处方量抑菌剂,将所制备滴眼剂用微孔滤膜过滤,充氮气后分装,即得。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述的溶剂法如下:槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在40~80℃下进行充分溶解,将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,40~80℃加热回流5~20h,接着常温搅拌5~20h;
所述的超声法如下:槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,羟丙基-β-环糊精与注射用水在40~80℃下进行充分溶解,在超声状态下将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,超声功率为10~80W,超声时间为5~60min;
所述的研磨法如下:槲皮素与溶剂在40~80℃下进行充分溶解,将羟丙基-β-环糊精置于研钵中,取少量注射用水使其溶解为浆状,将槲皮素甲醇溶液以1~5ml/min的速度滴加至羟丙基-β-环糊精水溶液中,边滴加边研磨,滴加完毕后加入余量注射用水,继续研磨5~60min。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为甲醇、乙醇。
9.权利要求1-5任何一项所述的槲皮素滴眼剂在制备防治白内障药物中的应用。
10.权利要求1-5任何一项所述的槲皮素滴眼剂在提高槲皮素的角膜透过性中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810038876.3A CN108078919B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810038876.3A CN108078919B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108078919A true CN108078919A (zh) | 2018-05-29 |
CN108078919B CN108078919B (zh) | 2021-07-30 |
Family
ID=62182254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810038876.3A Active CN108078919B (zh) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108078919B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111494647A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-08-07 | 牡丹江医学院附属红旗医院 | 一种用于治疗白内障的药物组合物及其制备方法 |
WO2023113587A1 (es) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Centro De Retina Médica Y Quirúrgica, S.C. | Formulación de base lipídica de uso tópico oftálmico, que contiene extracto de flor de lúpulo |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105935443A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-09-14 | 新昌县大成生物科技有限公司 | 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物 |
-
2018
- 2018-01-16 CN CN201810038876.3A patent/CN108078919B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105935443A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-09-14 | 新昌县大成生物科技有限公司 | 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
凌沛学,等: "《眼科药物的临床应用与研究》", 31 January 2002, 中国医药科技出版社 * |
刘畅: "穿膜肽介导的眼内基因递送系统", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
库尔班江•巴拉提: "槲皮素环糊精包合物的制备工艺及溶解性研究", 《食品安全质量检测学报》 * |
徐之然: "基于巯基壳聚糖的眼部缓控释制剂的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111494647A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-08-07 | 牡丹江医学院附属红旗医院 | 一种用于治疗白内障的药物组合物及其制备方法 |
WO2023113587A1 (es) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Centro De Retina Médica Y Quirúrgica, S.C. | Formulación de base lipídica de uso tópico oftálmico, que contiene extracto de flor de lúpulo |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108078919B (zh) | 2021-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101433152B1 (ko) | 안과용 약물의 전달에 유용한 젤 | |
CN101554369B (zh) | 一种外用复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂及其制备方法 | |
CN110664757A (zh) | 纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用 | |
CN105726484B (zh) | 一种粉防己碱液晶纳米粒眼用制剂及其制备方法 | |
CN104490861A (zh) | 一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂 | |
CN102018686B (zh) | 含有丝裂霉素的膜剂及其制备方法 | |
CN109260146A (zh) | 地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法 | |
CN104688672B (zh) | 葛根素凝胶滴眼液在制备治疗眼底缺血性疾病药物中的应用 | |
CN108078919A (zh) | 一种槲皮素滴眼剂及其制备方法 | |
CN106619573B (zh) | 马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法 | |
CN100522162C (zh) | 一种新的普拉洛芬滴眼液及其制备方法 | |
CN110090294A (zh) | 具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物 | |
US11207274B2 (en) | Nanoparticles for treatment of posterior segment ocular diseases and conditions | |
CN106265622B (zh) | 益母草碱在制备视网膜视神经保护药物中的用途 | |
CN108066315A (zh) | 葛根素和灯盏乙素脂质纳米粒眼用制剂及其制备方法 | |
CN103156861A (zh) | 齐敦果酸衍生物及其可药用盐在治疗糖尿病眼病中的应用 | |
CN112891326A (zh) | 一种载有那他霉素的海藻酸凝胶药膜及其制备方法 | |
CN105012305A (zh) | 拉米夫定及其药用盐治疗老年性黄斑部病变的用途 | |
CN108904562A (zh) | 一种眼用凝胶剂及其制备方法和应用 | |
CN112823784B (zh) | 吡诺克辛钠滴眼液以及用于眼部给药的溶液 | |
CN112494541B (zh) | 孔源性视网膜脱离复位术用制剂的制备工艺及其应用 | |
CN112294762B (zh) | 一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用 | |
CN113577302B (zh) | 多糖多肽偶联物在治疗感染性角膜炎中的用途 | |
CN115006404A (zh) | 一种具有视神经保护功效的药物组合物及其应用 | |
CN111317814B (zh) | 一种冰片联合神经营养因子组合物及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |