CN117224314A - 一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 - Google Patents
一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117224314A CN117224314A CN202311088225.2A CN202311088225A CN117224314A CN 117224314 A CN117224314 A CN 117224314A CN 202311088225 A CN202311088225 A CN 202311088225A CN 117224314 A CN117224314 A CN 117224314A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microneedle
- sealing
- drug
- needle
- self
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000007789 sealing Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 title claims abstract description 36
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 96
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004512 die casting Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 20
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 20
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 12
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 10
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 9
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010335 hydrothermal treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOBDXTSTTMAKHK-VHDCPBDGSA-N 3870-07-3 Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOBDXTSTTMAKHK-VHDCPBDGSA-N 0.000 claims description 4
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 claims description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000011666 conjunctival pterygium Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 claims description 4
- ZZNQQQWFKKTOSD-UHFFFAOYSA-N diethoxy(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 ZZNQQQWFKKTOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 4
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims description 4
- 208000029233 macular holes Diseases 0.000 claims description 4
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 claims description 4
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 4
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 4
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 4
- NMEPHPOFYLLFTK-UHFFFAOYSA-N trimethoxy(octyl)silane Chemical compound CCCCCCCC[Si](OC)(OC)OC NMEPHPOFYLLFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 claims description 4
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 230000003075 superhydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 abstract 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 2
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- BIGOJJYDFLNSGB-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanopropyl(trimethoxy)silane Chemical group CO[Si](OC)(OC)CCC[N+]#[C-] BIGOJJYDFLNSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 244000282866 Euchlaena mexicana Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- YIICVSCAKJMMDJ-UHFFFAOYSA-N L-vasicine Natural products C1=CC=C2N=C3C(O)CCN3CC2=C1 YIICVSCAKJMMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- YIICVSCAKJMMDJ-SNVBAGLBSA-N Peganine Chemical compound C1=CC=C2N=C3[C@H](O)CCN3CC2=C1 YIICVSCAKJMMDJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YIICVSCAKJMMDJ-JTQLQIEISA-N Peganine Natural products C1=CC=C2N=C3[C@@H](O)CCN3CC2=C1 YIICVSCAKJMMDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用。涉及医疗技术领域,其结构包括注针器和载药微针,载药微针以卡扣设计装设在注针器中,自密封水凝胶附着在载药微针末端。制作方法包括:S1、制备载药二氧化硅微纳米粒子;S2、模铸法制作载药微针;S3、自密封水凝胶制备及载药微针组装;S4、注针器部分组装。本发明安全性、简易性、高效性均优于现有技术,微针基底材料及载药聚合物材料均具有良好的生物相容性与可降解性,微针长度可控,制缓释时长可控;自主合成的水凝胶有良好的膨胀率,能自发堵塞巩膜穿刺孔,自主合成的光交联水凝胶涂层性质稳定,保存时间长,可广泛应用于人或动物的眼睛,并拓展应用于皮肤破损伤口处以及体内组织。
Description
技术领域
本发明涉及医疗技术领域,尤其是涉及一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用。
背景技术
当下各种眼科疾病流行,严重的可能致使视网膜下出血乃至失明,例如由于细菌、病毒或真菌等感染引起的眼内炎、黄斑水肿以及糖尿病视网膜病变等,都有可能因未及时给药治疗而破坏正常的视网膜结构并导致视力下降或产生更严重的后果。尤其是老年性黄斑变性(AMD)近年来发病率呈大幅上升趋势,这与社会老年化、个人寿命延长以及高血压、糖尿病的高发密切相关。眼科相关疾病显然会严重影响生活质量,针对上述这些发生在眼球后端的疾病,眼药水给药由于血眼屏障而疗效甚微,利用度仅有1%-5%,因此如何更好的进行眼球玻璃体给药是当下重要研究课题,对人体健康有着显著意义。
玻璃体腔内注射(IVI)可用于治疗发生在眼球后端的疾病,其通过使用皮下注射针穿刺巩膜组织,将各种药物输送到玻璃体腔中。该种治疗方法能够实现局部精准给药,规避了传统口服药物以及眼药水给药利用率低等弊端。IVI给药的针对性更强、眼部局部组织内更易达到治疗所需药物浓度,在临床上得到了广泛应用。
但IVI给药仍然存在一定副作用,IVI会造成针孔穿刺创口从而可能导致眼球感染,造成眼内炎、葡萄糖膜炎和玻璃体出血等并发症。反复注射也可能引起眼组织损伤等,尤其对于需要长期反复注射的慢性眼病来说,IVI给药显著影响到病症康复并降低了患者的药物依从性,因此亟需新的设计和装置来解决巩膜创伤难题。除此之外,IVI注射的药物是在局部快速释放,会加大用药频率以及注射风险,所以药物缓释技术也是重要发展方向,如何使药物平稳、缓慢地在玻璃体内释放,从而保证一定时间内药物都能恒定在有效的浓度范围,且降低注射次数,是急需解决的问题。
2022年公布的美国发明专利公开US20220331245A1“METHODS AND COMPOSITIONSFOR RETINAL DRUG DELIVERY”,Anuj Chauhan等人提供了玻璃体腔注射给药至眼球后端的装置和方法,该专利中采用了19G规格的针头原型,外径高达1.07mm,但其具有多个开口,在穿刺入玻璃体内可形成网状式给药。现临床玻璃体腔注射针针头规格通常为30G,外径为0.31mm,从距离角巩膜缘3.5-4mm处,取颞下方向眼球中心进针,可以造成较大的开放穿刺创口,而19G的针头则会带来更高风险,该类玻璃体腔注射后需立即用棉签按压,以避免药物回流。对于患者来说,除伤口渗漏风险以外,还会有结膜下出血等并发症的可能性。除此之外,由于该装置针头直径过大局限了给药位点,而玻璃体腔注射不能短时间内穿刺同一创口,因此在单次给药不足的情况下,很容易发生给药中断。
该专利在载药方式上,通过油相嵌套水乳液,水乳液中再添加相关水溶性药剂,可实现水溶性药物的缓释但不能精准给药,并且由于油凝胶的高粘性会使其注入玻璃体后较长一段时间保持一定的几何形状,虽然达到药物缓释的目的,但由于缺乏在体实验,给药作用机制不明确,这种长时间的玻璃体内药物凝结(500h及以上)对眼球是否会有其他伤害是未知的。并且该载药聚合物在制作过程中需要使用一定的表面活性剂,在生物相容性方面略有缺陷。
同时在设备寿命方面,由于该设备的载药聚合物具有热可逆性,其储存条件也更为严苛。
发明内容
本发明的目的是提供一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用,微针基底材料及载药聚合物材料均具有良好的生物相容性与可降解性,穿刺眼球后将自行在玻璃体内降解并被人体吸收;微针制作工艺简单且对微针长度具有高度可控性,范围为2-15mm,覆盖玻璃体给药范围,可对药物释放进行空间控制;自主合成的二氧化硅微纳米颗粒载药聚合物具有可控粒径大小,可控制缓释时长;合成的水凝胶有良好的膨胀率使其能够自发堵塞巩膜穿刺孔,避免外界感染及药物泄漏;自主合成的光交联水凝胶涂层性质稳定,从而可以长时间保存。
为实现上述目的,本发明提供了一种可降解式自密封眼球给药微针,包括注针器和载药微针,所述载药微针末端附着有自主密封穿刺伤口的自密封水凝胶,所述载药微针以卡扣设计装设在所述注针器中。
优选的,所述注针器包括注针器活塞柄、注针器活塞杆、针筒、弹簧密封组件/空气柱密封组件、针栓组件,所述注针器活塞柄、注针器活塞杆、弹簧密封组件/空气柱密封组件,针栓组件顺次连接且为一体式结构,所述针栓组件与所述针筒内壁接合。所述载药微针包括微针针体、自密封水凝胶,所述自密封水凝胶附着于微针针体末端。
所述针筒的外壁上设置有刻度,所述针栓组件为卡扣设计。
本发明提供了一种可降解式自密封眼球给药微针,包括以下步骤:
S1、制备载药二氧化硅微纳米粒子;
S2、模铸法制作载药微针;
S3、自密封水凝胶制备及载药微针组装;
S4、注针器部分组装。
优选的,所述步骤S1中载药二氧化硅微纳米粒子的制备包括以下步骤:
S1-1、准备一定浓度以形成胶束的碱性表面活性剂,调整温度至40-65℃并搅拌;
S1-2、将硅烷源引入S1-1所得溶液中,搅拌反应;
S1-3、根据所载药物选择相关分子或聚合物引入步骤S1-2所得溶液,搅拌均匀;
S1-4、将步骤S1-3所得混合溶液静置一段时间后将其密封置于烘箱中,进行25h的水热处理;
S1-5、酸化去除表面活性剂后,制备颗粒混合溶液,将药物加入颗粒混合溶液,最后使用冷冻离心机来收集产物载药二氧化硅微纳米粒子。
优选的,所述步骤S2中模铸法制作载药微针的方法为:
将步骤S1-5所得产物载药二氧化硅微纳米粒子与透明质酸水溶液混合均匀,然后注入模具,再进行多次离心,至溶液分布均匀并充满模具的针形空腔,离心结束后,将模具真空冷冻干燥,干燥完成后小心剥离脱模得到载药微针;
优选的,所述模具由聚二甲基硅氧烷中掺杂硅烷微纳米粒子制作而成。
优选的,所述步骤S3中载药微针处理及组装为:
将离子态透明质酸与二甲基甲酰胺和甲基丙烯酸酐的混合物混匀后,加入固态氢氧化钠,使pH控制在8-9范围内,然后用盐水和乙醇冲洗多次得到甲基丙烯酸酯化的透明质酸水凝胶;
将甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶涂覆至微针末端1mm处,接着用紫外光照射30min交联水凝胶。
优选的,所述硅烷源包括TEOS、辛基三甲氧基硅烷及二苯基二乙氧基硅烷中的一种或多种;所述药物包括二氟泼尼酯、氯替泼诺、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟轻松、氟米龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、利美松、泼尼松龙、甲地松、维替泊芬、贝伐珠单抗、雷珠单抗、培加他尼、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞单抗、阿昔替尼、艾地贝农、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗以及依那西普和溴莫尼定中的一种或多种。
本发明提供的一种可降解式自密封眼球给药微针应用于人或动物的眼睛或拓展应用于皮肤破损伤口以及体内组织。
优选的,所述应用于人或动物眼睛包括眼球玻璃体、视网膜下、结膜下、球周、球后、前房内、眼球筋膜下、后近巩膜或脉络膜上;
所述应用于人或动物的眼睛,相关病症包括:年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、脉络膜新生血管膜、囊状黄斑水肿、视网膜外膜和黄斑孔、近视相关脉络膜新生血管、血管条纹、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素上皮的萎缩性改变,视网膜色素上皮肥厚性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、色素性视网膜炎、青光眼、眼部炎症以及眼球前部的血管生成、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
因此,本发明采用上述的一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用,微针基底材料及载药聚合物材料均具有良好的生物相容性与可降解性,其穿刺后将自行在玻璃体内降解并被人体吸收;合成的水凝胶有良好的膨胀率使其能够自发堵塞巩膜穿刺孔,避免外界感染及药物泄漏;微针的长度范围为2-15mm,覆盖玻璃体给药范围,可对药物释放进行空间控制;自主合成的光交联水凝胶涂层性质稳定,从而可以长时间保存;可控制微纳米粒子粒径,结合载药聚合物用量可对药物释放时长进行控制;微纳米粒子药物包衣,95%的药物能在一个月内缓释;本发明微针铸造工艺简单快速成本低,可大量用于常规生产并灵活适用于皮肤微针、植发微针等多种领域;本发明装置简单,操作简便,便于医师或相关工作人员进行灵活操作。
下面通过附图和实施例,对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用中给药微针的结构示意图;
图2为本发明一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用的制备方法流程图;
图3为本发明一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用中可降解式自密封眼球给药微针操作示意图;其中aa为前房;ab为视网膜;ac为视网膜色素上皮;ad为巩膜;ae为玻璃体;
图4为本发明一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用的载药微针在小鼠眼球玻璃体的释放率;
图5为本发明一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用的水凝胶光学图像;
附图说明
11、注针器活塞柄;12、注针器活塞杆;13、针筒;14、弹簧组件;15、针栓组件;151、第一卡扣;152、第二卡扣;2、载药微针,21、微针针体;22、自密封水凝胶。
具体实施方式
以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
如图1所示,本发明提供了一种可降解式自密封眼球给药微针,包括注针器和载药微针2,注针器包括注针器活塞柄11、注针器活塞杆12、针筒13、弹簧密封组件14、针栓组件15,注针器活塞柄11、注针器活塞杆12、弹簧组件14以及针栓组件15顺次连接且为一体式结构。针筒13外壁上设置有刻度,提高了给药的精确性。针栓组件15包括第一卡扣151、第二卡扣152,载药微针2通过第一卡扣151、第二152卡设在针栓组件15上。
载药微针2包括微针针体21和自密封水凝胶22,自密封水凝胶22附着于微针针头21末端1mm处。针筒的外壁上设置有刻度,针栓组件为卡扣设计。
弹簧密封组件14包括O型圈、密封环、O型圈固定器及弹簧组件,O型圈固定器与注针器活塞杆连接部分设置有密封环,O型圈固定器与弹簧组件连接部分设置有O型圈;弹簧密封组件也可用空气柱密封组件代替,空气柱密封组件包括O型圈、密封环、O型圈固定器及空气柱组件,O型圈固定器与注针器活塞杆连接部分设置有密封环,O型圈固定器与空气柱组件连接部分设置有O型圈。
如图2的流程图所示,本发明提供了一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,包括以下步骤:
S1、制备载药二氧化硅微纳米粒子;具体步骤如下:
S1-1、准备足够浓度以形成胶束的碱性表面活性剂,调整温度至40-65℃并搅拌;
S1-2、将硅烷源引入S1-1所得溶液中,搅拌反应;
S1-3、根据所载药物选择相关分子、有机分子或其他聚合物引入步骤S1-2所得溶液,搅拌均匀;
S1-4、将步骤S1-3所得混合溶液静置一段时间后将其密封置于烘箱中,进行25h的水热处理;
S1-5、酸化去除表面活性剂后,制备颗粒混合溶液,将药物或者药物与有机溶剂的混合溶液加入颗粒混合溶液,最后使用冷冻离心机来收集产物载药二氧化硅微纳米粒子。
所述硅烷源包括TEOS、辛基三甲氧基硅烷及二苯基二乙氧基硅烷中的一种或多种;所述药物包括二氟泼尼酯、氯替泼诺、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟轻松、氟米龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、利美松、泼尼松龙、甲地松、维替泊芬、贝伐珠单抗、雷珠单抗、培加他尼、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞单抗、阿昔替尼、艾地贝农、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗以及依那西普和溴莫尼定中的一种或多种。
S2、模铸法制作载药微针,具体方法为:
将步骤S1-5所得产物载药二氧化硅微纳米粒子与透明质酸水溶液混合均匀,然后注入模具,再进行多次离心,至溶液分布均匀完全充满模具的针形空腔,离心结束后,将模具真空冷冻干燥,干燥完成后小心剥离脱模即得载药微针;所述模具由聚二甲基硅氧烷中掺杂步骤S1-2所得硅烷微纳米粒子制作而成。
S3、自密封水凝胶制备及载药微针组装,具体步骤为:
将离子态透明质酸与二甲基甲酰胺和甲基丙烯酸酐的混合物充分混匀后,加入固态氢氧化钠,使pH控制在8-9范围内,然后用盐水和乙醇冲洗多次得到甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶;
将甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶涂覆至微针末端1mm处,接着用紫外光照射30min交联水凝胶。
S4、注针器各部分组装及使用。
图1为给药微针的结构示意图,将末端附着有自密封水凝胶的微针针体与针栓组件卡扣连接进行组装。
如图3所示为可降解式自密封眼球给药微针操作示意图,使用时,将注针器活塞杆向针筒内侧推进,带动前端的针栓组件以及卡设在针栓组件内的载药微针沿着针筒内壁向下滑动,当载药微针以及针栓组件滑动到针筒口时,由于针筒口的尺寸小于针栓组件尺寸,针栓组件停止运动,继续推进注射活器塞杆,卡扣松开,载药微针脱离注针器从巩膜刺入玻璃体。根据所需给药位置,通过针筒外壁上的刻度和预设的载药微针长度进行空间控制.载药微针没入眼球,自密封水凝胶与穿刺伤口持平,几秒后自密封水凝胶膨胀密封住穿刺伤口。
本发明的一种可降解式自密封眼球给药微针,应用于人或动物的眼睛、皮肤破损伤口以及体内组织。
所述应用于人或动物眼睛包括眼球玻璃体、视网膜下、结膜下、球周、球后、前房内、眼球筋膜下、后近巩膜或脉络膜上;
所述应用于人或动物眼睛,相关病症包括:年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、脉络膜新生血管膜、囊状黄斑水肿、视网膜外膜和黄斑孔、近视相关脉络膜新生血管、血管条纹、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素上皮的萎缩性改变,视网膜色素上皮肥厚性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、色素性视网膜炎、青光眼、眼部炎症以及眼球前部的血管生成、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
实施例1
(1)罗丹明载药微纳米粒子制备:
(a)准备足够浓度以形成胶束的碱性表面活性剂氢氧化铵溶液,调至40-65℃并搅拌10min;(b)将300mL硅烷源TEOS引入步骤a所得溶液中,再搅拌反应2h;(c)本实施中的罗丹明,不需添加相关带电分子、有机分子或其他聚合物,因此,直接将步骤b所得混合溶液静置12h后将其密封置于烘箱中,进行25h的水热处理;(d)酸化去除表面活性剂后制备颗粒混合溶液,取罗丹明(RB)缓慢加入颗粒混合溶液,最后使用冷冻离心机来收集产物RBNPs(载罗丹明微纳米粒子)。
(2)模铸法制作微针:
本发明采用的模具是在聚二甲基硅氧烷(PDMS)中掺杂了硅烷微纳米粒子制作而成,在低表面能的PDMS表面构造微纳米粗糙结构使其具有超疏水性,同时透明质酸(HA)具有高亲水性,以便更好地脱模出高纵横比的微针。实施例表明在保证微针底座直径500μm情况下,微针长度可达2至15mm范围,给药范围覆盖人眼球直径。
具体制作方法是将(1)中产物RBNPs加入透明质酸(HA)水溶液中,优选质量浓度比为1:100。取200μLHA-RBNPs溶液注入不同规格的模具,在4℃的环境下以4000r/min进行离心5min,再将模具旋转180°后继续离心5min,使HA-RBNPs溶液分布更加均匀,使溶液完全充满模具的针形空腔。离心结束后,将模具真空冷冻干燥6h,干燥完成后小心剥离脱模即得到HA-RBNPs微针。
该载药聚合物微针由于二氧化硅微纳米粒子而达到药物缓释效果,根据眼球模型实验结果,该发明能将目标药物的95%的药物在一个月内缓慢释放,同时可根据微纳米粒子粒径和用量调整来控制药物释放的时长。通过采用不同规格的模具制备出不同长度的微针,可以进行药物释放的空间控制。
(3)自密封水凝胶制备及载药微针组装:
本发明自主合成了甲基丙烯酸透明质酸水凝胶,其合成化学原理示意图如下所示:
将离子态透明质酸与二甲基甲酰胺与甲基丙烯酸酐的混合物充分混匀后,加入1M的固态氢氧化钠,使pH控制在8-9范围内,然后用盐水和乙醇冲洗3-4次得到甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶,通过核磁共振波谱分析可以得到该自主合成水凝胶的甲基丙烯酸酯化度为35-40%,且该水凝胶形成了多孔结构,且具有良好的溶胀率,如图5所示,该发明自堵塞组件经模型穿刺测试其溶胀率均可达到400%及以上,完全可以达到堵塞微针穿刺所导致的创口的目的。
将合成的甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶涂覆至微针末端1mm长,覆盖人眼球巩膜厚度0.3-0.9mm,接着用紫外光照射30min交联水凝胶,室温干燥一天后用扫描电子显微镜观察功能水凝胶涂层,其厚度均匀,约为10μm,同时该发明组件具备稳定性可室温保存。
(4)注针器部分组装:
注针器可从图1所示,结构较为简单。针栓组件部分组合成卡扣设计,松紧可调方便各种规格的微针应用,微针针体21进行自密封水凝胶22修饰后通过卡扣卡设在注针器中即可。
使用时,按压手柄,将注针器活塞杆向针筒内侧推进,带动前端的针栓组件15以及卡设在针栓组件15内的载药微针沿着针筒内壁向下滑动,当载药微针以及针栓组件滑动到针筒口时,由于针筒口的尺寸小于针栓组件尺寸,针栓组件停止运动,继续推进注射活器塞杆,卡扣松开,载药微针脱离注针器从巩膜刺入玻璃体。根据先前的医学图像结合针筒13外壁上的刻度和即可对给药位置进行控制。载药微针2没入眼球,自密封水凝胶22与穿刺伤口持平,几秒后自密封水凝胶2膨胀密封住穿刺伤口。
实施例2
阿昔替尼(AXT)载药微针制备
AXT载药微纳米粒子制备:
(a)取0.3g表面活性剂溶于200mL水中,并置于温度55℃环境中搅拌30min;
(b)依次向(a)中溶液加入1.6mL的含450μL硅酸乙酯(TEOS)的乙醇溶液,剧烈搅拌4h;再加入1.3mL的含300μL硅酸乙酯(TEOS)的乙醇溶液,剧烈搅拌2h;
(c)再加入4mL的含有1200μL2-[甲氧基(聚氧乙烯氧基))丙基)-三甲氧基硅烷和600μL聚合物(N-[3-(三甲氧基硅基))丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵的乙醇溶液中,搅拌1h并置于55℃环境中陈化15h;
(d)将上述混合溶液密封置于烘箱中,进行25h的水热处理;
(e)对产物进行酸化处理,并通过离心系统进行洗涤和收集;
(f)将制得的颗粒分散于0.25mL的50%二甲基亚砜(DMSO)溶液(含10mM醋酸盐缓冲液)中;
(g)取18.8mLAXT(25mg/mL)缓慢滴入上述颗粒混合液中,搅拌0.5h混匀后用冷冻离心机来收集产物,可将AXT载药微纳米粒子保存在醋酸盐缓冲液中。
其余过程:模铸法制作微针、自密封水凝胶制作及组装、注针器部分组装及使用同实施例1罗丹明载药微针制备相同,在此不做赘述。
如图4所示,为阿昔替尼载药微针在小鼠眼球玻璃体的释放率,根据眼球模型实验结果,该发明能将目标药物的95%的药物在一个月内缓慢释放。
上述设备的材料合成与元件组装的具体方法过程,在微纳米粒子制作过程中在实施例中采取了TEOS作为硅烷源,包括但不限于TEOS;上述关于罗丹明的实施例中并未加入微纳米粒子改性物质,但实施例包括但不限于辛基三甲氧基硅烷、二苯基二乙氧基硅烷等;
在实施例中仅以罗丹明和阿昔替尼为药物,应当明白本发明可通过改性载药聚合物,从而涵盖各类眼类疾病治疗药物,包括但不限于二氟泼尼酯、氯替泼诺、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟轻松、氟米龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、利美松、泼尼松龙、甲地松、维替泊芬、贝伐珠单抗、雷珠单抗、培加他尼、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞单抗、艾地贝农、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和溴莫尼定;
上述设备可应用于以下眼科疾病:年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、囊状黄斑水肿(CME)、视网膜外膜(ERM)和黄斑孔、近视相关脉络膜新生血管、血管条纹、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮(RPE)的萎缩性改变,视网膜色素上皮(RPE)肥厚性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、色素性视网膜炎、青光眼、眼部炎症。此外,例子包括但不限于眼球前部的血管生成,如角膜炎、角膜移植或角膜移植后的角膜血管生成、缺氧引起的角膜血管生成(广泛佩戴隐形眼镜)、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿和视网膜内水肿等;
上述设备除应用于实施例的眼球玻璃体,应当包括但不限于视网膜下、结膜下、球周、球后、前房内、眼球筋膜下、后近巩膜或脉络膜上进行施用。
上述给药微针核心组件应用于其他场景,包括但不限于皮肤表皮破损后对伤口进行自封式给药;
上述设备应用于兽医领域。
将上述自封式组件应用于其他部位,包括但不限于血管、心脏等体内组织。
因此,本发明采用上述结构的一种可降解式自密封眼球给药微针及其制作方法与应用,微针基底材料及载药聚合物材料均具有良好的生物相容性与可降解性,其穿刺后将自行在玻璃体内降解并被人体吸收;合成的水凝胶有良好的膨胀率使其能够自发堵塞巩膜穿刺孔,避免外界感染及药物泄漏;微针的长度范围为2-15mm,覆盖玻璃体给药范围,可对药物释放进行空间控制;自主合成的光交联水凝胶涂层性质稳定,从而可以长时间保存;可控制微纳米粒子粒径,结合载药聚合物用量可对药物释放时长进行控制;微纳米粒子药物包衣,95%的药物能在一个月内缓释;本发明微针铸造工艺简单快速成本低,可大量用于常规生产并灵活适用于皮肤微针、植发微针等多种领域;本发明装置简单,操作简便,便于医师或相关工作人员进行灵活操作。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种可降解式自密封眼球给药微针,其特征在于:包括注针器和载药微针,所述载药微针末端附着有可自主密封穿刺伤口的水凝胶,所述载药微针以卡扣设计装设在所述注针器中。
2.根据权利要求1所述的一种可降解式自密封眼球给药微针,其特征在于:所述注针器包括注针器活塞柄、注针器活塞杆、针筒、弹簧密封组件/空气柱密封组件、针栓组件,所述注针器活塞柄、注针器活塞杆、弹簧密封组件/空气柱密封组件以及所述针栓组件顺次连接且为一体式结构,所述针栓组件与所述针筒内壁接合,所述载药微针包括微针针体和自密封水凝胶,所述自密封水凝胶附着于微针针体末端,所述针筒的外壁上设置有刻度,所述针栓组件为卡扣结构。
3.如权利要求1-2任意一项所述的一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、制备载药二氧化硅微纳米粒子;
S2、模铸法制作载药微针;
S3、自密封水凝胶制备及载药微针组装;
S4、注针器部分组装。
4.根据权利要求3所述的一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中载药二氧化硅微纳米粒子的制备包括以下步骤:
S1-1、准备一定浓度以形成胶束的碱性表面活性剂,调整温度至40-65℃并搅拌;
S1-2、将硅烷源引入步骤S1-1所得溶液中,搅拌反应;
S1-3、根据所载药物选择相关分子或聚合物引入步骤S1-2所得溶液,搅拌均匀;
S1-4、将步骤S1-3所得混合溶液静置一段时间后将其密封置于烘箱中,水热处理;
S1-5、酸化去除表面活性剂后,制备颗粒混合溶液,将药物加入颗粒混合溶液,最后使用冷冻离心机收集产物载药二氧化硅微纳米粒子。
5.根据权利要求3-4所述的一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中模铸法制作载药微针的方法为:
将步骤S1-5所得产物载药二氧化硅微纳米粒子与透明质酸水溶液混合均匀,然后注入模具,再进行多次离心,至溶液分布均匀并充满模具的针形空腔,离心结束后,将模具真空冷冻干燥,干燥完成后剥离脱模得到载药微针。
6.根据权利要求5所述的模铸法制作载药微针的方法,其特征在于:所述模具由聚二甲基硅氧烷中掺杂步骤S1-2中的硅烷微纳米粒子制作而成,其具备超疏水性的粗糙表面结构。
7.根据权利要求3所述的一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中载药微针处理及组装为:
将离子态透明质酸与二甲基甲酰胺和甲基丙烯酸酐的混合物混匀后,加入固态氢氧化钠,使pH控制在8-9范围内,然后用盐水和乙醇冲洗多次得到甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶;
将甲基丙烯酸酯化透明质酸水凝胶涂覆至微针末端1mm长,接着用紫外光照射30min交联水凝胶。
8.根据权利要求5所述的一种可降解式自密封眼球给药微针的制备方法,其特征在于:所述硅烷源包括TEOS、辛基三甲氧基硅烷及二苯基二乙氧基硅烷中的一种或多种;所述药物包括二氟泼尼酯、氯替泼诺、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟轻松、氟米龙、曲安奈德、醋酸曲安奈德、利美松、泼尼松龙、甲地松、维替泊芬、贝伐珠单抗、雷珠单抗、培加他尼、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞单抗、阿昔替尼、艾地贝农、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗以及依那西普和溴莫尼定中的一种或多种。
9.一种可降解式自密封眼球给药微针应用于人或动物的眼睛或拓展应用于皮肤破损伤口以及体内组织。
10.根据权利要求9所述的一种可降解式自密封眼球给药微针应用于人或动物的眼睛或拓展应用于皮肤破损伤口以及体内组织,其特征在于:所述应用于人或动物眼睛包括眼球玻璃体、视网膜下、结膜下、球周、球后、前房内、眼球筋膜下、后近巩膜或脉络膜上;
所述应用于人或动物的眼睛,相关疾病包括:年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、脉络膜新生血管膜、囊状黄斑水肿、视网膜外膜和黄斑孔、近视相关脉络膜新生血管、血管条纹、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素上皮的萎缩性改变,视网膜色素上皮肥厚性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、色素性视网膜炎、青光眼、眼部炎症以及眼球前部的血管生成、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311088225.2A CN117224314B (zh) | 2023-08-28 | 一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311088225.2A CN117224314B (zh) | 2023-08-28 | 一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117224314A true CN117224314A (zh) | 2023-12-15 |
CN117224314B CN117224314B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015054075A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Ocuject, Llc | Intraocular delivery devices and methods therefor |
KR20190136436A (ko) * | 2018-05-30 | 2019-12-10 | 연세대학교 산학협력단 | 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법 |
CN110893188A (zh) * | 2012-11-08 | 2020-03-20 | 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 |
CN113041212A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-06-29 | 陕西师范大学 | 一种自组装凝胶祛痘微针贴片及其制备方法和应用 |
US20220088274A1 (en) * | 2017-05-18 | 2022-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted in Situ Therapeutic Delivery of Secreted Factors from Stem Cells for Treatment of Damaged Tissue |
WO2023059933A1 (en) * | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Purdue Research Foundation | Ocular drug delivery device and related methods |
CN116270007A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-06-23 | 吴志勇 | 一种视网膜药物注射装置 |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110893188A (zh) * | 2012-11-08 | 2020-03-20 | 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 |
WO2015054075A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Ocuject, Llc | Intraocular delivery devices and methods therefor |
US20220088274A1 (en) * | 2017-05-18 | 2022-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted in Situ Therapeutic Delivery of Secreted Factors from Stem Cells for Treatment of Damaged Tissue |
KR20190136436A (ko) * | 2018-05-30 | 2019-12-10 | 연세대학교 산학협력단 | 안구용 마이크로니들 주사의 제조방법 |
CN113041212A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-06-29 | 陕西师范大学 | 一种自组装凝胶祛痘微针贴片及其制备方法和应用 |
WO2023059933A1 (en) * | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Purdue Research Foundation | Ocular drug delivery device and related methods |
CN116270007A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-06-23 | 吴志勇 | 一种视网膜药物注射装置 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664686C2 (ru) | Способ лечения повышенного внутриглазного давления с помощью внутриглазной системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением | |
US6692759B1 (en) | Methods for preparing and using implantable substance delivery devices | |
CN102341144B (zh) | 一种或多种药剂的持续释放递送 | |
JP5485314B2 (ja) | 2ヶ月を超える期間の長期持続放出を与えるステロイド眼内インプラント | |
US7658364B2 (en) | Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices | |
CN107412778A (zh) | 治疗萎缩性年龄相关黄斑变性的方法 | |
EP3068372B1 (en) | Eye device | |
US20050244462A1 (en) | Devices and methods for treating a mammalian eye | |
CN104884049A (zh) | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 | |
CN104288155A (zh) | 含前列腺酰胺的可生物降解眼内植入物 | |
CN103893106A (zh) | 眼内药物递送系统 | |
KR20070083941A (ko) | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 | |
JP2009508587A (ja) | 眼の処置を提供するための薬剤送達装置および方法 | |
CN109549918B (zh) | 一种眼用药物组合物、眼用药盒及其医药应用 | |
RU2496641C2 (ru) | Способ изготовления складного искусственного стекловидного тела и литейной формы для него | |
US7592016B2 (en) | Methods for preparing and using implantable substance delivery devices | |
CN117224314B (zh) | 一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 | |
CN117224314A (zh) | 一种可降解式自密封眼球给药微针及其制备方法与应用 | |
JP6213560B2 (ja) | 薬剤送達システムならびに開放隅角緑内障および高眼圧症を治療する方法 | |
US20230201110A1 (en) | Methods and Compositions For Reducing Intraocular Pressure | |
CN115919755A (zh) | 一种低浓度水凝胶及其制备方法和应用 | |
CN115501175A (zh) | 一种用于多种药物递送的可生物降解水凝胶组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant |