WO2000006569A1 - Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate - Google Patents

Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate Download PDF

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WO2000006569A1
WO2000006569A1 PCT/EP1999/005074 EP9905074W WO0006569A1 WO 2000006569 A1 WO2000006569 A1 WO 2000006569A1 EP 9905074 W EP9905074 W EP 9905074W WO 0006569 A1 WO0006569 A1 WO 0006569A1
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chain
straight
substituted
branched alkyl
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PCT/EP1999/005074
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Alexander Straub
Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hütter
Klaus Dembowsky
Elke Stahl
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Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new substituted pyrazole derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as
  • WO 98/16223 discloses the use of l-benzyl-3- (substituted-hetaryl) -condensed pyrazole derivatives for the treatment of special diseases of the cardiovascular system and the central nervous system.
  • WO 98/16507 discloses heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use in the treatment of cardiovascular diseases.
  • WO 98/23619 also discloses substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to substituted pyrazole derivatives of the general formula (I)
  • Hydrogen amino, azido, formyl, mercaptyl, carboxyl, hydroxy, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms,
  • Formula -OR 4 can be substituted
  • R 4 straight-chain or branched acyl with up to
  • a, b and b ' are identical or different and represent a number 0, 1, 2 or 3, 5
  • R5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • 10 c represents a number 1 or 2 and
  • R "and R ' are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms.
  • Form 30 to 7-membered saturated heterocycle which may be another Can contain oxygen atom or a radical -NR ⁇ ,
  • R ° hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • a 3-8-membered ring which can be saturated, unsaturated or partially unsaturated, contains 1-4 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 and which can also be bonded via N, imidazolyl, imidazolinyl, Imid.azolidinyl, morpholino, piperidine, piperazine,
  • Pyrrolidine, triazolyl, pyrrole, thiomorpholino, s-oxothiomorpholino and S, S-dioxothiomorpholino are particularly preferred, and which is optionally mono- or polysubstituted by a 5- or 6-membered ring which contains two oxygen atoms as ring members and forms a bicyclic unit or a spiro unit with the 3-8-membered ring, and / or hydroxyl, cyano, straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl, each with up to to 6 carbon atoms, where alkyl, acyl and alkoxycarbonyl can be substituted by hydroxyl, amino, halogen, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino, each having up to 5 carbon atoms,
  • R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms
  • Arylthio or heteroarylthio is substituted
  • d represents a number 1 or 2
  • R 9 straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated 5- to 6-membered
  • Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, where the ring systems can optionally be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 10 and R are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8
  • e represents a number 0 or 1
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 14
  • R 12 and R 13 can also be straight-chain, branched or cyclic acyl having up to 14 carbon atoms, hydroxyalkyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyloxyalkyl each having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula —SO 2 R 14
  • R 14 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 15 -R 16 and R 18 - R 3 ' are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 17 denotes phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a purine residue which may be up to three times as halogen
  • R 2 and R 3 including the double bond, form a 6-membered saturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S and / or O,
  • R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 32 means hydrogen
  • R 33 means acyl
  • phenyl which in turn can be substituted up to 2 times, identically or differently, by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
  • R 4 and R 35 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • h represents a number 0 or 1
  • R 36 and R 37 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
  • R 1 stands for a saturated or aromatic 6-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which can be bonded via a nitrogen atom,
  • R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms
  • a, b and b ' are the same or different, and one
  • R-> denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • radical from group (ii) is substituted, consisting of a 3-8-membered ring which can be saturated, unsaturated or partially unsaturated, contains 1-4 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 and which can also be bonded via N, imidazolyl, imidazolinyl, Imidazolidinyl, morpholino, piperidine, piperazine, pyrrolidine, triazolyl, pyrrole, thiomorpholino, S-oxothiomorpholino and S, S-dioxothiomorpholino are particularly preferred, and which is optionally mono- or polysubstituted by a 5- or 6-membered ring, the two Contains oxygen atoms as ring members and forms a bicyclic unit or a spiro unit with the 3-8-membered ring, and / or hydroxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each
  • R 4 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms
  • d represents a number 1 or 2
  • R 9 straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, aryl with 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, where the ring systems can optionally be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 10 and R are identical or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 14 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated 3 to 10-membered ring having up to 5 are heteroatoms from the series N, O, S, the radicals mentioned being optionally aryl having 6 to 10 carbon atoms, heterocyclyl, cycloalkyl having 3 to 7
  • Carbon atoms, hydroxy, amino or straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms, can be substituted
  • R 12 and R 13 including the nitrogen atom to which they are attached, can also form a 5- or 6-membered ring with up to 3 heteroatoms from the series N, O, S, which optionally substitutes up to 3 times
  • 5 can be hydroxyl, alkoxy or alkyl each having up to 8 carbon atoms,
  • R 12 and R 13 also straight-chain, branched or cyclic
  • Acyl with up to 14 carbon atoms, hydroxyalkyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyloxyalkyl each with up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -SO 2 R 14 can mean
  • R 14 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 15 -R 16 and R 18 - R 31 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • g represents a number 0, 1 or 2
  • R 17 denotes phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a purine residue which may be up to three times as halogen
  • Azido, cyano, hydroxy, amino, monoalkylamino with up to 5 carbons, dialkylamino each with up to 5 carbon atoms, alkyl with up to 5 carbons and / or alkoxy with up to 5 carbons can be substituted,
  • R 2 and R 3 including the double bond, form a fused-on pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl ring, which may be identical or different up to 2 times through formyl, carboxyl, hydroxyl, mercaptyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl each with up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 5 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, and / or the heterocyclic rings listed above, optionally by a
  • R 32 and R 33 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R means hydrogen
  • R means formyl
  • pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl rings listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms .
  • thienyl represents thienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, phenyl, morpholinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times identical or different by hydroxy, fomiyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or Alkoxycarbonyl are each substituted with up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 1 represents a pyrimidine residue
  • a 5-6-membered ring which can be saturated, unsaturated or partially unsaturated, contains 1-3 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 and which can also be bonded via N, imidazolyl, imidazolinyl, Imidazolidinyl, morpholino, piperidine, piperazine, pyrrolidine, triazolyl, pyrrole and thiomorpholino are particularly preferred,
  • a 5-membered ring which contains two oxygen atoms as ring members and with the 3-8-membered ring a bicyclic unit or a spiro unit such as, for example, a 1,4-dioxa-8-azaspiro [ 4.5] decan- and 1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undecanrest forms, and / or hydroxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, where alkyl, acyl and alkoxycarbonyl can be substituted by hydroxyl, amino, halogen, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
  • d represents a number 1 or 2
  • R 9 denotes straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, aryl having 6 carbon atoms or thienyl,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 carbon atoms, where the radicals mentioned may be aryl having 6 carbon atoms, furyl, cycloalkyl having 3 carbon atoms, hydroxy, straight-chain alkoxy can be substituted with up to 2 carbon atoms,
  • R 12 and R 13 including the nitrogen atom to which they are attached, can form a 5- or 6-membered ring with up to 2 heteroatoms from the series N, O, S, which may be substituted up to 2 times can by hydroxy or methyl,
  • R 1 stands for a purine residue, which may be up to twice
  • R 2 and R 3 form a pyridyl or pyrimidinyl ring including the double bond
  • A represents phenyl or pyrimidyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, and their isomeric forms and salts.
  • R 1 for a radical of the formula
  • R ' represents NH 2
  • R represents optionally substituted morpholino, piperidine, piperazine, pyrrolidine, triazolyl or thiomorpholino
  • R ''' represents hydrogen or NH 2 .
  • R is morpholinyl
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenedi - amine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • Racem forms like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 9 carbon atoms, which is bonded via a carbonyl group. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or iso-octoxy.
  • alkoxy and “alkyloxy” are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical having up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical having up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula -C— O alkyl
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms. Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • cycloalkoxy and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples are: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imide azolyl, morpholinyl or Piperidyl.
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • the invention further relates to a process for the preparation of Neritatien of the general formula (I), in which, depending on the different meanings of the heterocycles listed above under R 2 and R 3
  • R 1 has the meaning given above
  • R 38 represents C, -C 4 alkyl
  • a and R 1 have the meaning given above,
  • a and R 1 have the meaning given above,
  • a and R 1 have the meaning given above,
  • 1,2-dicarbonyl compounds preferably aqueous glyoxal solution, or
  • R 39 , R 40 and R 41 are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 42 means halogen
  • R 1 has the meaning given above
  • T represents triflate or halogen, preferably bromine
  • T represents a radical of the formula SnR 39 ' R 40' R 41 ' , ZnR 42' or BR 3 R 44 ,
  • R 39 ' , R 40' , R 41 ' and R 42' have the meaning given above of R 39 , R 40 ,
  • R 41 and R 42 have and are the same or different with them
  • R 43 and R 44 are the same or different and are hydroxy, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched
  • alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 1 represents the optionally substituted cycloalkyl radical listed above under R 1 ;
  • Alk represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, preferably up to four carbon atoms;
  • NH 2 group monoalkylamino group with up to 7 carbon atoms, dialkylamino group with up to 7 carbon atoms, a piperidino or morpholino radical bonded via nitrogen, hydroxyl, alkoxy with up to 7 carbon atoms, acyloxy with up to 7 carbon atoms or aroyloxy with 6 is up to 10 carbon atoms,
  • heterocycles listed under R ⁇ and R ⁇ can also be introduced by reacting the correspondingly substituted compounds according to other known heterocyclic syntheses.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps of processes [A] and [B].
  • ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene , Xylene, toluene,
  • inorganic or organic bases can be used as bases in the processes according to the invention.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or
  • Alkaline earth alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or organic amines (trialkyl (C, -C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2 ] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such as sodium and their bases
  • hydrides such as sodium hydride.
  • Sodium and potassium carbonate, triethylamine and sodium hydride are preferred.
  • the base is used in the reaction of the compounds of formula (II) with the compounds of formula (III) in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 Mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of general formula (II) used.
  • the reaction of the Neritatien of formula (II) with the compounds of formula (III) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 110 ° C.
  • This reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Protonic acids are generally suitable as acids for the cyclization reactions which may be carried out in the processes according to the invention. These preferably include inorganic acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic acids with 1-6 C atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, such as acetic acid,
  • the catalytic hydrogenation reactions which may optionally be carried out in the process according to the invention can generally be carried out using hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst.
  • inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof
  • catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst.
  • the chlorination reactions which may be carried out in the process according to the invention are generally carried out using the customary chlorination agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred in
  • acylations of free amino groups or hydroxy groups to be carried out, if appropriate, within the process according to the invention can be carried out by customary methods which are familiar to the person skilled in the art.
  • corresponding free amino groups or hydroxyl groups can be reacted with an acid halide, preferably an acid chloride, or with an acid anhydride
  • a base such as sodium hydride, pyridine or dimethylam ⁇ nopyridine in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane
  • a sulfonyl halide preferably a sulfonyl chloride
  • oxidation of thioether groups to sulfoxide groups or sulfone groups which may be carried out within the process according to the invention can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art. For example, such oxidations with m
  • Chloroperoxybenzoic acid can be performed in a solvent such as dichloromethane.
  • the reductions which may be carried out within the process according to the invention are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of carbonyl to hydroxy compounds. Reduction with metal hydrides or complex is particularly suitable
  • Metal hydrides in inert solvents optionally in the presence of a Trialkylborans.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium borate, potassium borate, zinc borate, lithium trialkylhydridoborate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium borate, potassium borate, zinc borate, lithium trialkylhydridoborate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutyl aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • Any reductions to be carried out within the process according to the invention are generally carried out in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C. in the case of the DIBAH and 0 ° C. to room temperature in the case of the NaBH 4th
  • Any reductions to be carried out within the process according to the invention are generally carried out at atmospheric pressure. However, it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for process [C].
  • solvents for process [C] include ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, Xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane or dimethoxy
  • reaction of the compounds of formula (VII) with the compounds of formula (VIII) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 110 ° C.
  • This reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Suitable palladium compounds in the context of the present invention are generally PdCl 2 (P (C 6 H 5 ) 3 ) 2 , palladium-bis-dibenzylidene acetone (Pd (dba) 2 ), [l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene ] -Palladium (II) chloride (Pd (dppf) Cl 2 ) or Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 .
  • Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 is preferred.
  • the compounds of the general formula (VII) are known per se or can be prepared by customary methods (cf., for example, K. Kirschke in: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme-Verlag Stuttgart, 4th Edition, Volume E8b, part
  • the process [D] is carried out in a temperature range from 80 ° C. to 120 ° C., preferably at 100 ° C. to 110 ° C. or under reflux.
  • the reagents of the general formula (X), (Xa), (Xb) or (Xc) can function as solvents.
  • the reaction can also be carried out in other suitable solvents, such as e.g. Toluene, methanol or dichloromethane. Low-boiling solvents such as Dichloromethane can be distilled off in the course of the reaction.
  • the process [D] can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • reaction can be carried out either in one step or via open-chain compounds such as
  • amidines of the general formula (IX) can be prepared by the compounds of the general formula (XI) in which
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • bases preferably sodium carbonate or alkali alcoholate such as sodium ethanolate.
  • Suitable solvents for converting the compounds of the general formula (XI) to the compounds of the formula (XII) are ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, dimethylformamide and dioxane; tetrahydrofuran is preferred.
  • Organic amines such as triethylamine or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] undec-7-ene (DBU), pyridine, dimethylaminopyridine, methylpiperidine or morpholine can be used. Pyridine is preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the amide (XI) can be carried out, for example, by saponification of a corresponding ester as the starting compound with a base to give the acid, its conversion into the acid chloride by customary methods, for example using SOCl 2 or POCl 3 and subsequent reaction with ammonia.
  • TFAA Trifluoroacetic anhydride
  • the conversion of the nitrile of the formula (XII) into the imino ether of the formula (XIII) can be carried out both in acid, e.g. with HCl / alcohol mixtures, as well as in basic such as with methanol / sodium methoxide. It is usually carried out at 0 ° C to 40 ° C, for example at room temperature.
  • Alcohols such as methanol or ethanol are suitable as solvents for converting the compounds of the general formula (XIII) into the compounds of the formula (XIV). Methanol is preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • Inorganic or organic bases are suitable as bases for the release of the compounds of the general formula (IX) from compounds of the general formula (XIV). These include, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate and alkali metal alcoholates such as sodium methoxide. Sodium carbonate and sodium methanolate are preferred.
  • the pyrimidine ring is prepared by the usual methods (see, for example, M.G. Hoffmann et al. In: Houben-Weyl, Methods of Organic
  • the imino ethers of the formula (XIII) can also first be converted into a corresponding amidine using ammonia or its salts and this can be reacted with either enamines, acetals, enol ethers, aldehydes, enolates, malonitrile esters or malononitriles as free base (IX) or as salt (XIV).
  • the enamines which may be used in this reaction can e.g. from C-H-acidic compounds such as acetonitrile derivatives by known methods by reaction with dimethylformamide derivatives such as e.g. Bis (dimethylamino) tert-butoxymethane, dialkoxy-dialkylamino-methanes can be prepared.
  • the compounds of the general formula (XI) can be prepared by the compounds of the general formula (XV)
  • Z can have the meanings given above, in particular -N (CH 3 ) 2 , in inert solvents, preferably dioxane, the compounds of the general formula (XIX)
  • the compounds of the general formula (X) can be prepared, for example, by the compounds of the formula (XX) or (XXa) [Alk j N] ⁇ - CH - OAlk '(XX)
  • Alk and Alk ' are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms
  • R 1 represents the cycloalkyl radical listed above under R 1
  • the pyrimidine residue can also be built up using the reagent of the formula (Xa), which is accessible, for example, as follows:
  • R 1 ' has the meaning given above and Alk represents an alkyl radical having up to 4 carbon atoms,
  • Suitable solvents preferably alcohols such as methanol, at temperatures from 0 ° C to 40 ° C, preferably room temperature, in compounds of the general formula (XXIII)
  • dehydrating agents such as, for example, the Burgess reagent, POCl 3 , P 2 O 5 , SOCl 2 , trifluoroacetic anhydride / pyridine.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as ethers or chlorinated hydrocarbons.
  • inert solvents such as ethers or chlorinated hydrocarbons.
  • Examples include dichloromethane and tetrahydrofuran.
  • a 1: 2 mixture of the abovementioned solvents is preferably used.
  • the reaction is carried out at temperatures from 0 ° C. to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • the pyrimidine residue can also be built up using the reagent of the formula (Xa), which is accessible, for example, as follows:
  • R 1 has the meaning given above and Alk represents an alkyl radical having up to 4 carbon atoms
  • Suitable solvents preferably alcohols such as methanol, at temperatures from 0 ° C to 40 ° C, preferably room temperature, in compounds of the general formula (XXHIa)
  • R 1 has the meaning given above, and these are then reacted according to customary methods by dehydrating agents, such as, for example, the Burgess reagent, POCl 3 , P 2 O 5 , SOCl 2 , trifluoroacetic anhydride / pyridine.
  • dehydrating agents such as, for example, the Burgess reagent, POCl 3 , P 2 O 5 , SOCl 2 , trifluoroacetic anhydride / pyridine.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as ethers or chlorinated hydrocarbons. Examples include dichloromethane and tetrahydrofuran. A 1: 2 mixture of the abovementioned solvents is preferably used.
  • the reaction is carried out at temperatures from 0 ° C. to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • protective groups are generally cleaved off in one of the alcohols and / or THF or acetone listed above, preferably methanol /
  • THF in the presence of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid in a temperature range from 0 ° C to 70 ° C, preferably at room temperature and normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention lead to vascular relaxation, inhibition of platelet aggregation and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention enhance the action of substances which increase the cGMP level, for example EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors,
  • Protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives. They can therefore be used in medicines for the treatment of cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic
  • peripheral circulatory disorders such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneously transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, such as female prostate hypertrophy
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA percutaneously transluminal coronary angioplasties
  • bypass for the treatment of arteriosclerosis
  • asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, such as female prostate hypertrophy
  • the compounds of general formula (I) described in the present invention also represent active substances for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • the invention comprises the combination of the compounds of the general formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species.
  • Isosorbide dinitrate isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and
  • the cells were incubated in stimulation buffer with or without NO donor (sodium nitroprusside, SNP or DEA / NO 1 ⁇ M) for 10 minutes at 37 ° C./5% CO 2 .
  • NO donor sodium nitroprusside, SNP or DEA / NO 1 ⁇ M
  • the test substances final concentration 1 ⁇ M
  • the buffer solution was aspirated and 4 ° C stop buffer was added to the cells.
  • the cells were then lysed at -20 ° C for 16 hours.
  • the supernatants containing the intracellular cGMP were then removed and the cGMP concentrations were determined by the cGMP-SPA system (Amersham Buchler, Braunschweig).
  • Table 1 Stimulation of soluble guanylate cyclase in primary endothelial cells
  • Rabbits are numbed and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM) under prestress: NaCl: 119 ; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O; 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • mM carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM) under prestress: NaCl: 119 ; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O; 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and recorded in parallel on a line recorder.
  • DAS-1802 HC A / D converter
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is examined in increasing doses in each further run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction achieved in the last previous run. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Table 3 The results are shown in Table 3 below:
  • the animals were housed individually in Type III cages positioned on the individual recipient stations and were adapted to a 12 hour light / dark rhythm. Water and feed were freely available.
  • the blood pressure of each rat was recorded every 5 minutes for 10 seconds.
  • the measuring points were combined for a period of 15 minutes and the mean value was calculated from these values.
  • test compounds were dissolved in a mixture of Transcutol (10%), Cremophor (20%), H 2 O (70%>) and administered orally using a gavage in a volume of 2 ml / kg body weight.
  • the test doses were between 0.3 and 30 mg / kg body weight. The results are shown in the accompanying Fig. 2.
  • Blood from healthy volunteers of both sexes was used to determine platelet aggregation. 9 parts of blood were added to one part of 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant. The blood was centrifuged at 900 rpm for 20 minutes. The pH of the platelet-rich plasma obtained was adjusted to pH 6.5 using ACD solution (sodium citrate / citric acid / glucose). The platelets were then centrifuged off and taken up in buffer and centrifuged again. The platelet precipitate was taken up in buffer and 2 mmol / 1 CaCl 2 were additionally added.
  • ACD solution sodium citrate / citric acid / glucose
  • the cavernous arteries and the entire erectile tissue architecture which is formed from a network of smooth muscle cells and collagenous connective tissue, have to dilate maximally so that the corpus cavernosum can completely fill with blood (Anderson K.-E. and Wagner G., "Physiology of Penile Erection.”
  • the relaxation of the smooth muscles is achieved by NO mediates that sexual stimulation of non-adrenergic, non-cholinergic nerve fibers in the endothelial cells of the blood vessels of the corpus cavernosum is released.NO activates guanylate cyclase, the resulting increase in cGMP leads to the dilation of the smooth muscles of the corpus cavernosum and thus to an erection To check the effectiveness awake rabbits were used for the substances according to the invention.
  • the rabbit species was chosen because the neurophysiology, the hemodynamics and the control of the contraction and relaxation of the smooth muscles of the erectile tissue in rabbits and humans are quite similar (Meyer MF, Taher H., Kräh H., Staubesand J., Becker AJ , Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann WG.,
  • the substances according to the invention were dissolved in a mixture of Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) diluted with 20% Cremophor (BASF) and water in a ratio of 3/7. Sodium nitroprusside was dissolved in 0.9% NaCl. The substances were injected into the ear vein in the doses given in the table in a volume of 0.5 ml / kg.
  • the test substances were dissolved in a mixture of glycerol: water: polyethylene glycol 6: 10: 9.69 and applied in the doses given in the table in a volume of 1 ml / kg with the gavage.
  • guanylate cyclase stimulators The action of guanylate cyclase stimulators is enhanced by NO donors.
  • the sodium nitroprusside was injected into the ear vein at a dose of 0.2 mg / kg simultaneously with the substance according to the invention.
  • the sodium nitroprusside was given to these animals for 30 min. injected into the ear vein after oral administration. Appropriate controls with the solvent and with sodium nitroprusside alone were carried out.
  • the rabbit penis Under resting conditions, the rabbit penis is not visible in the pubic region and completely covered by the penile skin.
  • the erection is evaluated by measuring the length of the protruding penis with a caliper. The measurement will be 5, 10, 15, 30, 45, 60min. 120 and 180 min. carried out after administration of the substance. The effect is calculated as the product of the length of the penis not covered by fur in [mmjand the time that the erection lasts in [min.].
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compounds of the general formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds can also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds of the general formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5%, preferably of about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg of body weight.
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
  • Phosphonic acid ester The solution is first at 40 ° C and 20 mbar
  • Example 43 The starting material from Example 43 was prepared as Example 17.
  • the starting material from Example 44 was prepared as Example 20.
  • the starting material from Example 45 was prepared as Example 41.
  • the chlorine group of the compounds of Examples 42 to 45 can be reduced by known methods with ammonium formate and palladium-carbon or exchanged by reaction with nucleophiles such as the azide anion, ammonia, amines or methanol.
  • nucleophiles such as the azide anion, ammonia, amines or methanol.
  • the azide group introduced in this way can in turn be reduced with sodium dithionite. In this way, the following connections are obtained:
  • the substance is chromatographed on 8 g of silica gel 60 (particle size 0.040-0.063 mm) using cyclohexane ethyl acetate 1: 1 to 1: 4 as eluent.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R?1, R2, R3¿ und A die angegebenen Bedeutungen haben, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

MIT SECHSTGLIEDRIGEN HETEROCYCLISCHEN RINGEN KONDENSIERTE SUBSTITUIERTE PYRAZOLDERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach den Ansprüchen 1 bis 10.
Es ist bereits bekannt, daß l-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 AI).
WO 98/16223 offenbart die Verwendung von l-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)- kondensierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.
WO 98/16507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
WO 98/23619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen
Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der
Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem Rest der Formel
O- -CH, ,0(C-H2)b-
-( M oder
OCH2— (CH2)a O(CH2)b N.QR5
,6r-, -S(O)c-NR"R'
substituiert ist, woπn
a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, 5
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
10 c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R" und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen-
15 Stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein
20 kann, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
25 oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-
30 bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR^ enthalten kann,
worin
R° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0001
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imid.azolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin,
Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Thiomorpholino, s-Oxothiomorpholino und S,S-Dioxothiomorpholino besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Arylring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
(C2-Cι0)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C2o)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino, Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder
Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4
woπn
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und (Cι-C6) Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Aryl, Heteroaryl, Halogen(e)
Cyano, Dialkylamino, Alkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, und
Acyl, das durch Halogen(e), besonders bevorzugt Fluor, oder Acyloxy,
Arylthio oder Heteroarylthio substituiert ist,
und
-NO oder Resten der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Rest der Formel PO(OR10)(OR"),
worin
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl bedeuten, und
Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13
woπn
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweiges Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und im Fall, daß e = 0 bedeutet,
R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können
worin
10
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder 15 R12 und R13 auch Reste der Formeln
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
R26-O-CH(R27)-O-CO-
Figure imgf000011_0002
bedeuten
worin
R15 -R16 und R18 - R3' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und
R17 Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen,
Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5
Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden,
der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR32R33 substituiert ist, woπn
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R 32 Wasserstoff bedeutet und
R 33 Acyl bedeutet
und/oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR34R35 substituiert ist,
worin
R 4und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein k.ann, und oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR36R37 substituiert ist,
woπn
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R36 und R37 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen
Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem Rest der Formel
. 5
Figure imgf000015_0001
OR5
substituiert ist,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine
Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R-> Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Thiomorpholino, S-Oxothiomorpholino und S,S-Dioxothiomorpholino besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Arylring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
(C2-Cιo)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20) Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino,
Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4
worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und (Cι-Cg)Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Aryl, Heteroaryl, Halogen(e)
Cyano, Dialkylamino, Alkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist,
und
Acyl, das durch Halogen(e), besonders bevorzugt F, oder Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiert ist,
und
-NO oder Resten der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Rest der Formel PO(ORIO)(OR' '), woπn
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13
woπn
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweiges Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 1 bedeutet, R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert
5 sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet,
10 R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches
Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können
15 worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
20 und/oder
R12 und R13 auch Reste der Formeln
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
R6-O-CH(R27)-O-CO-
Figure imgf000020_0002
bedeuten
worin R15 -R16 und R18 - R31 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R17 Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen,
Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen anellierten Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls durch eine
Gruppe der Formel -NR32R33' substituiert sind,
worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R Formyl bedeutet
und/oder die oben aufgeführten anellierten Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyl-Ringe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyri- midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Fomiyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für einen Pyrimidinrest steht,
der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Halogen
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus
einem 5-6-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol und Thiomorpholino besonders bevorzugt sind,
und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit wie beispielsweise einen l,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan- und 1.5-Dioxa-9-azaspiro[5.5]undecanrest bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Tolylrest,
und C7- Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano,
und
(Cj-C5)Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Halogen(e), Cyano, Aryl und
Acyloxy substituiert ist,
und
-NO oder Resten der Formeln -S(O)dR9,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen oder Thienyl bedeutet,
und einem Rest der Formel PO(OR10)(ORn),
worin R10 und Rπ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
Resten der Formeln -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR,2R13
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 Kohlen- Stoffatomen bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatom, Furyl, Cycloalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 2-fach substituiert sein kann durch Hydroxy oder Methyl,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und R13 auch geradkettiges Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten können
und/oder
R12 und R13 auch einen Rest der Formel
Figure imgf000026_0001
bedeuten
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach durch
Halogen, Azido, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffen und/oder Methyl substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-oder Pyrimidinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, und deren isomere Formen und Salze.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000027_0001
steht,
worin
R' für NH2 steht
R" für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl oder Thiomorpholino steht
und
R' ' ' für Wasserstoff oder NH2 steht.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen R für Morpholinyl steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendi- amin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung: Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -C— OAlkyl
II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.
Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3-Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imid- azolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), bei dem man in Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der oben unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R'-D (II)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
D für Reste der Formeln
Figure imgf000031_0001
steht,
in welchen
R38 für C,-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) A-CH2-NH-NH2 (III) in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in dieVerbin- dungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
Figure imgf000032_0001
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiniumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder
Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,
oder [B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000033_0001
überführt,
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000033_0002
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert, oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000034_0001
in welcher
A , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
und
für einen Rest der Formel -SnR39R40R4', ZnR42, lod, Brom oder Triflat steht,
worin
R39, R40 und R41 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R42 Halogen bedeutet,
mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII), R'-T (VIII) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnR39R 0R41 oder ZnR42
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = lod, Brom oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR39'R40'R41', ZnR42' oder BR 3R44 steht,
worin
R39', R40', R41' und R42' die oben angebene Bedeutung von R39, R40,
R41 und R42 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, oder
[D] im Fall, daß R1 für einen gegebenenfalls substituierten Pyrimidinrest steht, Amidine der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000036_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
beispielsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X), (Xa), (Xb) oder (Xc)
Figure imgf000036_0002
(X) (Xa)
Figure imgf000036_0003
(Xb) (Xc) in welchen
R1 für den oben unter R1 aufgeführten gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest steht; Alk für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatomen steht;
und
für eine NH2-Gruppe, Monoalkylaminogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, einen über den Stickstoff gebundenen Piperidino- oder Morpholinorest, Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt,
und im Fall der Gruppen -S(O)cNR6R7 und -S(O)c.NR6'R7' ausgehend von den unsubstiruierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter X, Y, R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substi- tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung freier Aminogruppen oder Hydroxygruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Verfahren [A]
Figure imgf000038_0001
Verfahren [C]
Figure imgf000038_0002
Verfahren [D]
TF/VDioxan
Figure imgf000039_0001
— "δ ffTδππr *
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0004
Die unter R^ und R^ aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der entsprechend substituierten Verbindungen nach anderen bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen können bei den er ϊndungsgemäßen Verfahren im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder
Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C,-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren
Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung der Nerbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Diese Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die gegebenenfalls bei den erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Cyclisierungsreaktionen eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C,-C4- Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PC13, PC15, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im
Rahmen der Erfindung POCl3. Die gegebenenfalls innerhalb der erfmdungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Acylierungen freier Aminogruppen oder Hydroxygruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können entsprechende freie Aminogruppen oder Hydroxygruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid in
Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylamϊnopyridin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen Amide oder Ester oder durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sulfonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide oder Sulfonsäureester überführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Oxidationen von Thioethergruppen zu Sulfoxidgruppen beziehungsweise Sulfongruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können derartige Oxidationen mit m-
Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, dem
Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.
Die den ersten Schritt des Verfahrens [B] darstellende Nitrosierung der Verbindungen der Formel (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann gemäß der Vorschrift von P.G. Baraldi et al., Synthesis 1984, 148, durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen
Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natrium.bor.anat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium- trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutyl- aluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird hierbei im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die gegebenenfalls innerhalb der erfϊndungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C durchgeführt, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH und 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4
Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. hierzu: J. Hromatha et al, Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (V) und (VI) sind teilweise bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethyl- ether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VII) mit den Verbindungen der Formel (VIII) wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Diese Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [l,l'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4.
Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. beispielsweise K. Kirschke in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme- Verlag Stuttgart, 4. Aufl., Band E8b, Teil
2, 399-763; insbesondere bezüglich Pyrazolopyridinen: C.R. Hardy in A.R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409; insbesondere bezüglich Pyrazolopyrimidinen: M.H. Elgnadi et al, Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). Die Herstellung der entsprechenden Halogenpyrazolo[3,4-b]pyrimidine und zinnorganischen Pyrazolo[3,4-b]pyrimidine der Formel (VII) ist in der WO 98/23619 beschrieben und kann analog auch für die entsprechenden Triflat- und zinkorganischen Verbindungen der Formel (VII) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. beispielsweise M.G. Hoffmann et al. in: Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band E9b, Teil 1, S. 1-249; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).
Das Verfahren [D] wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 110°C oder unter Rückfluß durchgeführt.
Als Lösemittel können beispielsweise die Reagentien der allgemeinen Formel (X), (Xa), (Xb) oder (Xc) fungieren. Die Reaktion kann aber auch in anderen geeigneten Lösemitteln durchgeführt werden, wie z.B. Toluol, Methanol oder Dichlormethan. Leichtsiedende Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan können im Laufe der Reaktion abdestilliert werden.
Das Verfahren [D] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktion kann hierbei entweder in einem Schritt oder über offenkettige Verbindungen wie beispielsweise
Figure imgf000045_0001
ablaufen. Sie kann im Vakuum durchgeführt werden. Sie kann sowohl mit wie ohne Zusatz der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel, Base oder Säure ablaufen.
Die Amidine der allgemeinen Formel (IX) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000046_0001
in welcher
A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in Ethern mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) und in Anwesenheit von Basen zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000046_0002
in welcher
A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Natriummethanolat die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000046_0003
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4C1 und Eisessig in
Alkoholen in das entsprechende Amidin HCI-Salz der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000047_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Alkalialkoholat wie Natriumethanolat umsetzt.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) zu den Verbindungen der Formel (XII) eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan; bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl(C,-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das Amid (XI) kann beispielsweise durch Verseifung eines entsprechenden Esters als Ausgangsverbindung mit einer Base zur Säure, deren Überführung in das Säurechlorid nach üblichen Methoden z.B. mittels SOCl2 oder POCl3 und anschließender Umsetzung mit Ammoniak erfolgen.
Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid (XI) zum Nitril (XII) kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).
Die Überführung des Nitrils der Formel (XII) in den Iminoether der Formel (XIII) kann sowohl im Sauren, wie z.B. mit HCl/Alkohol-Gemischen, als auch im Basischen wie z.B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) zu den Verbindungen der Formel (XIV) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Basen für die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natri- umcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat und Alkali- alkoholate wie Natriummethanolat. Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Natrium- methanolat.
Die Darstellung des Pyrimidinrings erfolgt nach den üblichen Methoden (vgl. beispielsweise M.G. Hoffmann et al. in: Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, 4.Aufl., Band E9b, Teil 1, S. 1-249; A. Weissenberger et al, The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).
Hierbei kann man von den Iminoethern der Formel (XIII) ausgehen und diesen z.B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein entsprechendes Amidin überführen und dieses entweder als freie Base (IX) oder als Salz (XIV) mit Enaminen, Acetalen, Enolethern, Aldehyden, Enolaten, Malonitrilestern oder Malondinitrilen umsetzen.
Die bei dieser Umsetzung gegebenenfalls einzusetzenden Enamine können z.B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z.B. Bis(dimethylamino)-tert- butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000050_0001
mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
A- -CH2-NH NH2
(xvi)
in Ethern, vorzugsweise Dioxan und Trifluoressigsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
Figure imgf000050_0002
überführt,
anschließend durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)
Z — CH=CH— CHO (XVIII)
worin
Z die oben angegebenen Bedeutungen, insbesondere -N(CH3)2, haben kann, in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)
Figure imgf000051_0001
herstellt und in einem letzten Schritt mit Ammoniak in Methanol versetzt.
Anstelle des Natriumsalzes des Enolates (XV) können auch Enolether, Ketone oder Enamine eingesetzt werden.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XV) und (XVI) zu (XVII) auch über Zwischenverbindungen der Formeln (A) und (B),
Figure imgf000051_0002
A B
bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XX) oder (XXa) [AlkjN]^— CH — OAlk' (XX)
All^N-CH [OAlk']2 (XXa)
worin
Alk und Alk' gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
mit Verbindungen der Formel (XXI)
Rl'-CH2-CN (XXI)
worin
R1' für den oben unter R1 aufgeführten Cycloalkylrest steht
umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX), (XXa) und (XXI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XV), (XVII), (XVIII) und (XIX) sind teilweise neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Der Pyrimidinrest kann auch mit Hilfe des Reagenz der Formel (Xa) aufgebaut werden, das beispielsweise folgendermaßen zugänglich ist:
Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000053_0001
woπn
R1' die oben angegebene Bedeutung hat und Alk für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
werden mittels Ammoniak in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen wie Methanol, bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)
(XXIII),
Figure imgf000053_0002
überführt, worin R1' die oben angegebene Bedeutung hat,
und diese anschließend nach übliche Methoden durch wasserentziehende Mittel, wie beispielsweise das Burgess-Reagenz, POCl3, P2O5, SOCl2, Trifluoressigsäure- anhydrid/Pyridin, umgesetzt.
Bei Verwendung des Burgess-Reagenz wird die Reaktion vorzugsweise in inerten Lösemitteln wie Ethern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Als
Beispiele seien Dichlormethan und Tetrahydrofuran genannt. Vorzugsweise wird ein 1 :2-Gemisch der vorgenannten Lösemittel verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannt undoder auf einfache und dem
Fachmann geläufige Weise zugänglich. Die Verbindungen der Formel (X) unterliegen zum Teil der Keto-Enol-Tautomerie, z.B.:
Figure imgf000054_0001
(X) (X")
Der Pyrimidinrest kann auch mit Hilfe des Reagenz der Formel (Xa) aufgebaut werden, das beispielsweise folgendermaßen zugänglich ist:
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIIa)
Figure imgf000054_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Alk für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht
werden mittels Ammoniak in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen wie Methanol, bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel (XXHIa)
Figure imgf000054_0003
überführt, worin R1' die oben angegebene Bedeutung hat, und diese anschließend nach übliche Methoden durch wasserentziehende Mittel, wie beispielsweise das Burgess-Reagenz, POCl3, P2O5, SOCl2, Trifluoressigsäure- anhydrid/Pyridin, umgesetzt.
Bei Verwendung des Burgess-Reagenz wird die Reaktion vorzugsweise in inerten Lösesmitteln wie Ethern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Als Beispiele seien Dichlormethan und Tetrahydrofuran genannt. Vorzugsweise wird ein 1:2-Gemisch der vorgenannten Lösemittel verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XXIIa) sind bekannt und/oder auf einfache und dem Fachmann geläufige Weise zugänglich.
Für den Fall, daß typische Schutzgruppen im Rahmen von Derivatisierungsreak- tionen eingesetzt werden, erfolgt deren Abspaltung im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und/oder THF oder Aceton, vorzugsweise Methanol /
THF in Anwesenheit von Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder Toluolsulfonsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisch.es Wirkspektrum.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren,
Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische
Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle
Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur
Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-
Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin,
Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und
Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen am isolierten Enzym und an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP- Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäß- relaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht. Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatzyklase in vitro
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatzyklase und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne NO-Donor wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999). Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C / 5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 x 105 Zellen / Vertiefung). Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP oder DEA/NO 1 μM) 10 Minuten bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 μM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt: Tabelle 1: Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Figure imgf000059_0001
Tabelle 2: Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen durch 3-(4,6-Diamino-5-N-morpholinopyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyra- zo!o[3,4-b]-pyridin (Bsp. 16)
Figure imgf000059_0002
Gefaßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 aufgeführt:
Tabelle 3: Gefäß relaxierende Wirkung in vitro
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Tra scutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Figure imgf000061_0002
Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyperto- nen 200-250g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.
Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfängerstationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H2O (70%>) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3 -30 mg/kg Körpergewicht. Die Ergebnisse sind in der beiliegenden Fig. 2 gezeigt.
Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3,8%iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900U/min für 20min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 CaCl2 versetzt.
Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbi- dometrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., J.Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) bei 37°C bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Figure imgf000063_0001
Messung der erektionsfordernden Wirksamkeit von Guanylatcyclase-Stimula- toren
Für das Zustandekommen einer vollständigen und anhaltenden Erektion müssen die cavernösen Arterien und die gesamte Schwellkörperarchitektur, die aus einem Netzwerk von glatten Muskelzellen und kollagenem Bindegewebe gebildet wird, maximal dilatieren, damit sich der Corpus cavernosum vollständig mit Blut füllen kann (Anderson K.-E. and Wagner G.,"Physiology of Penile Erection.".
Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt W. Kropmann RF, Vermeig P, Lycclama a Nigelholt and Zwartendijk J. „The Influence of Medication on Erectile dysfunction." Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997). Die Relaxation der glatten Muskulatur wird durch NO vermittelt, das bei sexueller Stimulation von nicht adreneregen, nicht cholinergen Nervenfasern in den Endothelzellen der Blutgefäße des Corpus cavernosum freigesetzt wird. NO aktiviert die Guanylatcyclase, der daraus resultierende Anstieg des cGMP führt zur Dilatation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und damit zu einer Erektion. Zur Prüfung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurden wache Kaninchen eingesetzt. Die Spezies Kaninchen wurde gewählt, da die Neurophysiologie, die Haemodynamik und die Steuerung der Kontraktion und der Relaxation der glatten Muskulatur des Schwellkörpers bei Kanichen und Mensch recht ähnlich sind (Meyer MF, Taher H., Kräh H., Staubesand J., Becker AJ, Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann WG.,
Stief Ch.G. „Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Functional and Toxcological Results." Annais Urol 27, 179-182 (1993); Taub HC, Lerner,SE, Melman A, Christ GJ „Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum." Urology 42, 698-671, (1993).
Methode:
Adulte, männliche Chinchilla-Kaninchen mit einem Gewicht von 3 -5 kg werden nach Lieferung mehrere Tage in Einzelhaltung adaptiert. Sie haben freien Zugang zu Wasser und können zwei Stunden pro Tag Futter zu sich nehmen. Die Tiere werden in einem 10/14 Stunden Tag-Nacht Rhythmus gehalten ( Licht an, ab 8.00 Uhr), die Raumtemperatur beträgt 22 -24 °C.
Die Tiere werden direkt vor Versuchsbeginn gewogen. Für die intravenöse Administration wurden die erfindungsgemäßen Substanzen in einem Gemisch von Transcutol (GATTEFOSSE GmbH ) verdünnt mit 20% Cremophor (BASF) und Wasser im Verhältniss von 3/7 gelöst. Natriumnitroprussid wurde in 0,9%> NaCl gelöst. Die Substanzen wurden in den in der Tabelle angegeben Dosierungen in einem Volumen von 0,5 ml /kg die Ohrvene injeziert. Für die orale Gabe wurden die Testsubstanzen in einer Mischung aus Glycerin: Wasser: Polyethylenglykol 6:10:9,69 gelöst und in den in der Tabelle angegebenen Dosierungen in einem Volumen von 1 ml/kg mit der Schlundsonde appliziert.
Die Wirkung von Guanylatcyclasestimulatoren wird durch NO-Donatoren verstärkt.
Dies wurde mit der zusätzlichen Gabe von Natriumnitroprussid demonstriert.
Das Natriumnitroprussid wurde in einer Dosierung von 0,2 mg/kg gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Substanz in die Ohrvene injeziert. Wurde die erfindungsgemäße Substanz oral gegeben so wurde diesen Tieren das Natriumnitroprussid 30 min. nach der oralen Gabe in die Ohrvene injiziert. Entsprechende Kontrollen mit dem Lösungsmittel und mit Natriumnitroprussid alleine wurden durchgeführt.
Unter Ruhebedingungen ist der Kaninchenpenis in der Schamregion nicht sichtbar und von der Penishaut vollständig bedeckt. Die Erektion wird gewertet, in dem man die Länge des hervortretenden Penis mit einer Schiebelehre misst. Die Messung wird 5, 10, 15, 30, 45, 60min. 120 und 180 min. nach Verabreichung der Substanz durchgefürt. Die Wirkung wird als Produkt der Länge des nicht von Fell bedeckten Penis in [mmjund der Zeit die die Erektion anhält in [min.] berechnet.
Die intravenöse Injektion von Natriumnitroprussid bewirkt eine ca 10 min. anhaltende Erektion (110 [mm x min.]).
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%>, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfmdungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25:15; org. Phase)
Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie:
T 1 E 1 : Toluol - Essigsäureethylester (1:1)
Tl EtOHl : Toluol - Methanol (1:1) C1 E1: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)
C 1 E2 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:2)
Ausgangsverbindungen:
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylamino- acrylnitrüen
Figure imgf000067_0001
Zu einer Lösung von 5.95 g (50.0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in
25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50.0 mmol 2-substituiertes Aceto- nitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am
Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Figure imgf000068_0002
Beispiel 3A
3-(Dimethylamino)-2-N-mo holinoacrylnitril
Figure imgf000068_0001
8.13 g (64.5 mmol) Morpholinoacetonitril und 13.3 ml (64.5 mmol) tert-Butoxy- bis(dimethylamino)methan wurden über Nacht bei 80 °C gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 11.0 g ( 94%) (eis- und trans-Isomer) Siedepunkt: 119°C / 0.008 mbar
Beispiel 4A
3-(Dimethylamino)-2-N-thiomorpholinoacrylnitril
Figure imgf000069_0001
6.65 g (46.8 mmol) N-Thiomorpholinoacetonitril (Wise,L.D. et al, J.Med.Chem., 17, 1974, 1232-1234) und 9.70 ml (47.0 mmol) tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan wurden über Nacht bei 80 °C gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 9.98 g ( 88% bzgl. Gehalt an Reinsubstanz, eis- und trans-Isomeren) Siedepunkt: 96°C / 0.008 mbar
Beispiel 5A
3 - Dimethy lamino-2-methylsulfonylacrylsäureethylester .
Figure imgf000070_0001
6.65 g (40 mmol) Methanesulfonylessigsäureethylester und 5.72 g (48 mmol) N,N- Dimethylformamiddimethylacetal werden zusammengegeben und auf 85°C über Nacht erhitzt. Die Lösung wird einrotiert und der Feststoff mit Cyclohexan zerkleinert und abgesaugt. Ausbeute: 8.36 g (94.5 % d. Th.)
Beispiel 6 A
2-(4-Methylpiperazino)malonsäurediamid
Figure imgf000070_0002
1.00 g (5.52 mmol) 2-Brommalonsäurediamid (Darstellung analog Backes, West und Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0.61 g (6.10 mmol) N-Methylpiperazin und 1.15 g (8.29 mmol) Kaliumcarbonat werden in 10 mL Acetonitril zusammengegeben und über Nacht auf 50°C erhitzt. Die Mischung wird abfiltriert und das Feststoff wird mit kochendem Ethanol digeriert und abgesaugt. Das Filtrat wird einrotiert und das Produkt roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.14 g (Rohausbeute). Rf (SiO2, BABA): 0.06 Beispiel 7A
2-(4-Acetylpiperazino)malonsäurediamid
Figure imgf000071_0001
6.16 g (25.8 mmol) 2-Brommalonsäurediethylester, 3.63 g (28.3 mmol) N- Acetylpiperazin und 5.34 g (38.6 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 mL Acetonitril zusammengegeben und 28 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 50 mL Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 8.57 g. 7 g vom Produkt wird roh in 70 mL Ammoniaklösung in Methanol gelöst und 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Feststoff wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.76 g (49.6% d. Th.).
Beispiel 8 A
2-(4-Methylpiperazin)malondinitril
Figure imgf000071_0002
441 mg (2.04 mmol) 2-(4-Methylpiperazin)malonsäurediamid aus Beispiel 6A werden in 20 mL Tetrahydrofuran:Dichlormethan (3:1) gelöst. In drei gleichen Portionen im Abstand von 30 Minuten wird insgesamt 1.70 g (7.15 mmol) des Burgess Reagenzes zugegeben. Nach weiteren dreißig Minuten wird das Reaktionsgemisch direkt an Kieselgel mit Essigester als Eluent chromatographiert. Ausbeute: 233 mg (69.4 % d. Th.). Rf (SiO2, EE): 0.22
Analog zu den Beispielen 6A bis 8A wurden dargestellt:
NC. .CN
R
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Die Umstellung von 2-N-Morpholinomalondinitril, 2-(N,N-Dimethylamino)- malondinitril und 2-(N,N-Diethylamino)malondinitril wird nach H. Gold und O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594, durchgeführt.
Die Darstellung von 2-(l,3-Thiazol-2-yl)-malononitril wird nach Yamanaka, H.; Ohba, S.; Sakamoto, T. Heterocycles, 1990, 31, 1115, durchgeführt. Beispiel 19 A
2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-malononitril
Figure imgf000074_0001
400 mg (10.0 mmol) Natriumhydrid (60%) Suspension in Öl) werden unter Argon in 40 mL THF bei Raumtemperatur suspendiert. Eine Lösung von 661 mg (10.0 mmol) Malondinitril in 10 mL THF wird tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wird 15 min. gerührt. Eine Lösung von 891 mg (5.0 mmol) 2-Methyl-5- methylsulfony-l,3,4-thiadiazol in 10ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird auf 50°C erhitzt und über Nacht gerührt, abgekühlt und einrotiert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit HC1 auf pH=3 einstellen. Ein brauner Feststoff fällt aus, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 714 mg (87.0 % d. Th.). Smp: 210°C (Z)
Beispiel 20A
5- Amino- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazol-3 -carbonsäureethylester
Figure imgf000074_0002
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Beispiel 21A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-ö]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000075_0001
Die obige Lösung aus Beispiel 20A wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85 °C Rf (SiO2, TlEl): 0.83 Beispiel 22A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000076_0001
10.18 g (34 mmol) des Esters aus Beispiel 21 A werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf(SiO2, TlEl): 0.33
Beispiel 23A
3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000076_0002
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 22A werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40 °C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HC1 gewaschen, mit
MgSÜ4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, TlEl): 0.74
Beispiel 24A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-6]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
NaOMe
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lΗ-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel
23 A hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Beispiel 25A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-3 -carboxamidin
Figure imgf000078_0001
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure- methylester aus Beispiel 24A in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 1
Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 1 Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Ausbeute: 27.5 g (76.4 % d.Th. über zwei Stufen) Smp.: 86 °C
Rf (SiO2, TlEtOHl): 0.08
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3 -(4- Amino-5 -methylsulfonylpyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4- bjpyridin
Figure imgf000079_0001
2 g (7.42 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 25 A, 1.39 g (7 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-2- propenenitril (das analog zu Beispiel 1 A herstellbar ist) , 0.79 ml (7 mmol) Piperidin und 200 ml Isoamylalkohol werden 12 h lang bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 0.94 g (31.8 % d. Th.) der Titel Verbindung. Smp.: 272 °C Rf (SiO2, EE): 0.72
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Die entsprechenden 3-Dimethylaminoacrylnitrile mit dem jeweiligen Substituenten R in 2-Position, welche als Ausgangsverbindungen der Beispiele 2 bis 13 mit dem Amidin 25 A umzusetzen sind, können analog zu Beispiel 1A und 3A hergestellt werden. Beispiel 14
3 - [5 -Cyano-4-(4-methylphenyl)pyrimidin-2-yl] - 1 -(2-fluorbenzy 1)- 1 H-pyrazolo [3 ,4- b]pyridin
Figure imgf000081_0001
200 mg (0.74 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 25 A, 171 mg (0.8 mmol) (Dimethylamino)-2-(4-methylbenzoyl)-2- propennitril (das analog zu Beispiel 1 herstellbar ist), 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 217 mg (69.5 % d. Th.) der Titel Verbindung. Smp.:229 °C
Beispiel 15 3-(4,6-Diamino-5-benzylpyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin
Figure imgf000081_0002
200 mg (0.74 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 25A, 125 mg (0.8 mmol) 2-Benzylmalodinitril (herstellbar aus Malodinitril und Benzylbromid mit einer Base wie Kaliumcarbonat), 0.68 mg (0.8 mmol) Piperidin und 20 ml 2-Pentanol werden 12 h lang bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält 165 mg (52.2 % d. Th.) der Titelverbindung. Smp.: 193 °C
Beispiel 16
3 -(4,6-Diamino-5-N-morpholinopyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4- b] -pyridin
Figure imgf000082_0001
200 mg (0.74 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 25A und 400 mg (2.65 mmol) 2-N-Morpholinomalondinitril (Synthese vgl. H. Gold und O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) werden bei 105°C 12 h im Vakuum erhitzt. Man löst den festen Rückstand in DMF, gibt Kieselgel hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie erhält man 222 mg (71.1 % d.Th.) der Titelverbindung . Smp: 261°C Rf: (EE): 0.2 Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0002
Beispiel 36
3-(4,6-Bis(trifluormethyl)-pyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin
Figure imgf000087_0001
50 mg (19 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3, 4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 25A und 42 mg (20 mmol) 1,1,1,5,5,5-Hexafluoracetylaceton werden bei 110°C 5 h erhitzt. Nach Chromatographie erhält man 33 mg (40.3 % d.Th.) der Titelverbindung . Smp: 109°C Rf: (Toi): 0.35 Beispiel 37
3 -(5 -Ethoxycarbonyl-4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000088_0001
600 mg des rohen l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-carboxamidin Hydrochlorids (herstellbar aus dem Amidin 25A durch Umsetzung mit HCl) werden in 30 ml Methanol mit 106 mg Natriummethanolat gerührt und mit 472 mg (1.96 mmol) 3-Ethoxy-2-trifluoroacetyl-acrylsäureethylester versetzt. Nach 12-stündigem Kochen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 249 mg (27.5 % d. Th.) Kristalle. Smp.: 174°C Rf: SiO2 TlEl : 0.76
Beispiel 38 4- Amino-2- { 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl } -pyrimidin-5- phosphonsäurediethylester
Figure imgf000088_0002
2.44 g (9.00 mmol) des Amidins aus Beispiel 25A und 3.71 g (16.0 mmol) 1-Cyano- 1 -(dimethylamino)methylen-methanphosphonsäurediethylester (Aboujaoude, Ehe Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427-434) wurden gut vermengt, 5 Minuten mit Ultraschall beschallt und anschließend über Nacht unter Vakuum (Membranpumpe) bei 100°C gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit Methanol in der Hitze gerührt und von unlöslichen Bestandteilen durch Filtration befreit. Das Filtrat wurde eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (C -> C:E 1 :1 - E). Ausbeute: 638 mg (16%) Smp.: 185°C
RrWert: 0.09 (C:E 1:1)
Beispiel 39
3-(4-Amino-5-N-morpholino-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4- bjpyridin
Figure imgf000089_0001
1.00 g (3.72 mmol) des Amidins aus Beispiel 25A und 2.00 g (11.0 mmol) 3- (Dimethylamino)-2-morpholino-acrylnitril aus Beispiel 3A wurden gut vermengt, 5 Minuten mit Ultraschall beschallt und anschließend über Nacht unter Vakuum
(Membranpumpe) bei 120°C gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit tert-Butyl-methylether verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert (C:E 100:1 -> C:E 1:1). Ausbeute: 262 mg (17%) Smp.: 205°C
RrWert: 0.05 (C:E 1:1)
Beispiel 40
3-(4-Amino-5-N-thiomorpholino-pyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000090_0001
5.00 g (18.6 mmol) des Amidins aus Beispiel 25A und 9.98 g (50.7 mmol) 3- (Dimethylamino)-2-thiomorpholinoacrylnitril aus Beispiel 4A wurden gut vermengt, 5 Minuten mit Ultraschall beschallt und anschließend über Nacht unter Vakuum (Membranpumpe) bei 100°C gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit tert-Butyl-methylether verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 1.43 g (18%) Smp.: >250°C
RrWert: 0.06 (C:EE 1:1) Bcispicl 41
3 -(4-Hydroxy-5-(methylsulfonyl)-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- pyrazolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000091_0001
2.32 g (8.61 mmol) des Amidins aus Beispiel 25A und 5.71 g (25.8 mmol) des Enamins aus Beispiel 5A werden zusammengegeben und im offenen Gefäß bei 100- 105°C 4 Stunden erhitzt. Der Rückstand wird abgekühlt, mit Toluol digeriert, filtriert und mit Toluol nachgewaschen. Ausbeute: 1.16 g (33.6 % d. Th.). Rf (SiO2, EE): 0.23
Beispiel 42
3 -(6-Chloro-8-methyl-9H-purin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzy 1)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000092_0001
650 mg (1.65 mmol) des Hydroxypyrimidins aus Beispiel 19 werden in 3 mL Phosphoroxytrichlorid aufgenommen, zwei Tropfen N,N-Dimethylanilin werden zugegeben und die Lösung wird drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsgemisch wird abgekühlt und einrotiert. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, vorsichtig mit gesättigter Natriumbicarbonat- lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Produkt wird roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 580 mg (89.1 % d. Th.). Rf (SiO2, EE): 0.21
Analog der Herstellung von Beispiel 42 wurden folgende Verbindungen dargestellt:
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0002
Das Edukt von Beispiel 43 wurde als Beispiel 17 hergestellt. Das Edukt von Beispiel 44 wurde als Beispiel 20 hergestellt. Das Edukt von Beispiel 45 wurde als Beispiel 41 hergestellt.
Beispiel 46
3-(5-Ethyl-4-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- pyrazolo [3 ,4-b] pyridin
Figure imgf000093_0001
Man löst 70.0 mg (0.179 mmol) des Methylesters (hergestellt aus 25 A und 4- (Dimethylamino)-3-ethyl-2-oxo-3-butensäuremethylester analog Beispiel 36) in 109.3 mg (1.78 mmol) des A ins und rührt 3 Stunden bei 60°C. Man gibt Dichloromethan hinzu und wäscht einmal mit 0.5N Salzsäurelösung. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Ausbeute: 30.6 mg (40.7 % d. Th). Rf(SiO2, E) 0.31
Auf analoge Weise wurden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen hergestellt:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Amine sind jeweils käuflich erhältlich oder auf dem Fachmann durch Standardverfahren, wie sie beispielsweise in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. , Wiley, 1985, S. 1153 f. beschrieben sind, auf einfache Weise zugänglich. Beispiel 58
3-(4-(4,5-Dihydro- 1 H-imidazol-2-yl)-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- pyrazolo [3 ,4-b] pyridin
Figure imgf000096_0001
Man löst 68.9 mg (1.15 mmol) Ethylendiamin in 10 mL Toluol, gibt bei 0°C 0.60 mL (1.15 mmol) 2M Trimethylaluminiumlösung in Toluol zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 155 mg (0.38 mmol) des Ethylesters (hergestellt aus 25A und 4-(Dimethylamino)-3-ethyl-2-oxo-3-butensäureethylester analog Beispiel 36) zu. Man rührt fünf Tage bei 75 °C, kühlt ab, wäscht einmal mit Natriumkaliumtartrat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, mit 500mg Kieselgel versetzt und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 10g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Essigester bis Essigester/Methanol 9:1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute 75.0 mg (49 % d. Th.). Rf (SiO2, C1E1): 0.04
Beispiel 59
3-[5-ethyl- 4-(lH-imidazol-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- bjpyridin
Figure imgf000097_0001
62 mg (0.15 mmol) des Dihydroimidazols aus Beispiel 58 und 100 mg Palladium/Kohle (10%ig) in 5 mL Toluol werden zum Rückfluß erhitzen. Nach 6 Tagen filtriert man ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan Essigester 2:1 bis 1:2 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 8.8 mg (14.3 % d. Th.) Rf (SiO2, C1E2): 0.24
Beispiel 60
3 -(5-Ethyl-4-( 1 H-imidazol- 1 -y l)-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4- bjpyridin
Figure imgf000097_0002
60 mg (0.16 mmol) der Chlorverbindung (hergestellt aus 25 A und 2- Formylbutansäureethylester analog Beispiel 36 und anschließender Umsetzung mit Phosphoroxytrichlorid analog Beispiel 42) und 22.2 mg (0.33 mmol) Imidazol werden in 5 mL Dimethylformamid gelöst und mit 33.8 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt über Nacht bei 100°C. Es wird abgekühlt, mit
Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 47.4 mg (72.7 % d. Th).
Analog zu Beispiel 60 wurden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen hergestellt:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
Beispiele 71-79
Die Chlorgruppe der Verbindungen der Beispiele 42 bis 45 läßt sich nach bekannten Methoden mit Ammoniumformiat und Palladium Kohle reduzieren oder durch Reaktion mit Nukleophilen wie dem Azidanion, Ammoniak, Aminen oder Methanol austauschen. Die so eingeführte Azidgruppe k.ann ihrerseits mit Natriumdithionit reduziert werden. Auf diese Weise erhält man folgende Verbindungen:
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Beispiel 80
3-(4-Diacetylamino-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorobenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4- b]pyridin
Figure imgf000102_0001
50.0 mg (0.14 mmol) des Amins (herstellbar analog zu Beispiel 60 durch Umsetzung der dort beschriebenen Chlorverbindng mit Ammoniak beziehungsweise mit Natriumazid und anschließender Reduktion mit Natriumdithionit) werden in Dichlormethan gelöst und mit 33.8 mg (0.43 mmol) Acetylchlorid und 68.1 mg (0.86 mmol) Pyridin versetzt. Die Lösung wird vier Stunden bei RT verrührt, einmal mit IN HCl, dann mit gesättiger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1:1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 33.2 mg (53.5% d. Th.) Rf (SiO2, ClE2): 0.41
Beispiel 81
3-[4-(2-Benzoyloxymethylbenzoylamino)-5-ethylpyrimidin-2-yl]-l-(2-fluorbenzyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000103_0001
9 mg (0,23 mmol) Natriumhydrid (60%-ige ölige Suspension) werden bei Raumtemperatur in 1 ml Tetrahydrofuran (THF) suspensiert. Eine Lösung von 40 mg (0,11 mmol) des Amins (vgl. Beispiel 80) in 0,8 ml THF wird zugegeben, und anschließend wird eine Lösung von 34,7 mg (0,13 mmol) 2-
(Benzoyloxymethyl)benzoylchlorid zugegeben. Nach 30 min werden 5 ml (0,12 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 14 mg (0,05 mmol) des vorstehenden Säurechlorids erneut zugegeben. Nach 1 h wird die Mischung mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit IM Salzsäure und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wird aus Cyclohexan/Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 25 mg (37,1% d. Theorie)
Rf(SiO2, C1E1): 0,50
Beispiel 82
3-(4-Acetoxy-5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin und 3-(3-acetyl-5-ethyl-pyrimidin-4-on-2-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin
Figure imgf000104_0001
73.8 mg (0.21 mmol) der Hydroxypyrimidinverbindung (hergestellt aus 25A und 2- Formylbutansäureethylester analog Beispiel 36) werden in 2 mL Dichlormethan gelöst und mit 27.9 mg (0.27 mmol) Triethylamin und 25.9 mg (0.25 mmol)
Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden bei RT gerührt, in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 42.0 mg (50.8% d. Th.)
Rf (SiO2, C1E2): 0.5 Beispiel 83
3-(5-Ethyl-4-(methylsulfιnyl)-pyrimidin-2-yl)-l -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b] pyridin und 3-(5-Ethyl-4-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyr- azolo[3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000105_0001
45.2 mg (0.12 mmol) des Methylthioethers (hergestellt aus der in Beispiel 60 verwendeten Chlorverbindung durch Umsetzung mit Natriummethanthiolat in
Toluol) und 30.8 mg (0.18 mmol) MCPBA in 2 mL Dichlormethan werden bei 0°C gerührt. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und Essigester versetzt, abgetrennt, getrocknet und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an 8 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan Essigester 1:1 bis 1 :4 als Eluenten chromatographiert.
B: Ausbeute: 36.0 mg (76.4 % d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.057 C: Ausbeute: 7.1 mg (14.5 % d. Th.). Rf (SiO2, C1E2): 0.79
Beispiel 84
3-(4,6-Diamino-5-N-4-oxothiomorpholinopyrimidin-2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin und 3-(4,6-Diamino-5-N-4,4-dioxothiomorpholinopyrimidin- 2-yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000106_0001
230 mg (0.53 mmol) des Thiomorpholins aus Beispiel 23 und 130 mg (0.53 mmol) MCPBA werden in 5 mL Dichlormethan bei 0°C gerührt. Nach 30 min. wird die gleiche Menge MCPBA erneut zugegeben. Nach 1.5 Stunden wird das
Reaktionsgemisch mit Kieselgel versetzt und einrotiert. Die Substanz wird zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester chromatographiert. B: Ausbeute: 86 mg (36.1 % d. Th.). Rf (SiO2, BABA): 0.18 C: Ausbeute: 14 mg (5.7 % d. Th.). Rf (SiO2, BABA): 0.41

Claims

Patentansprttche
1. Substituierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000107_0001
in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem Rest der Formel
O- -CH, O u(iCuHr 2), . oder
OCH2 (CH2)a O(CH2)b N
2'b '^, _5 OR°
-S(O) -NR6R7
substituiert ist,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R" und R? gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen 5 bedeuten, das gegebenenfalls durch
Halogen substituiert ist, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, 10 oder
R" und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Sauerstoffatom oder einen Rest -NR^ 15 enthalten kann,
worin
R8 Wasserstoff, geradkettiges 20 oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000109_0001
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl, s-Oxothiomorpho- linyl und S,S-Dioxothiomorpholino besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Arylring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
(C2-C10)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20) Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino,
Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
(C]-Cg)Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Aryl, Heteroaryl, Halogen(e), Cyano, Dialkylamino, Alkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist,
und
Acyl, das durch Halogen(e), besonders bevorzugt Fluor, oder Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiert ist,
und -NO oder Resten der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Rest der Formel PO(OR10)(ORn),
woπn
R10 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und
Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweiges Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- 5 Stoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an 10 das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
15 und im Fall, daß e = 0 bedeutet,
R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches
Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl,
20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder
Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2RH bedeuten können
woπn
25
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder 30 R12 und R13 auch Reste der Formeln
Figure imgf000114_0001
Rö-O-CH(R27)-O-CO-
Figure imgf000115_0001
bedeuten
worin
R15 - R16 und R18 - R31 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R17 Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden,
der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano,
Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert ist
woπn
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R Wasserstoff bedeutet und
R33 Acyl bedeutet
und/oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR34R35 substituiert ist,
worin
R34und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl,
Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR36R37 substituiert ist,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R36 und R37 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren isomere Formen und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für einen gesättigten oder aromatischen 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann,
und der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein kann,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder einem Rest der Formel
O - CH. 0(CHJ 2'b
-( -<
OCH„ " (CH 2,)'a O(CHΛ ' N .
2'b OR' substituiert ist,
worin
b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus
einem 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Thiomorpholino, s-Oxothiomorpholino und S,S-Dioxothiomorpholino besonders bevorzugt sind, und der gege- benenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und
Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Arylring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und
(C2-C10)Alkenyl, (C2-C10)Alkinyl, (C7-C20) Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Dialkylamino, Cycloalkyl, Alkylamin, Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen
Rest der Formel -OR4
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen bedeutet
und
(Cj-C6)Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Aryl, Heteroaryl, Halogen(e) Cyano, Dialkylamino, Alkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist,
und
Acyl, das durch Halogen(e), besonders bevorzugt F, oder Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiert ist,
und
-NO oder Resten der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9,
worin d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu
4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Rest der Formel PO(OR10)(ORU),
worin
RI0 und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff-
5 atomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis
10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7
10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweiges Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
15 und im Fall, daß e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden
20 können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet,
25
R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches
Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder
Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
30 oder einen Rest der Formel -SO,R14 bedeuten können worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R12 und R13 auch Reste der Formeln
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
R26-O-CH(R2/)-O-CO-
Figure imgf000124_0002
bedeuten worin
R15 R16 und R18 - R31 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R17 Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und Rπ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen,
Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen anellierten Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls durch eine
Gruppe der Formel -NR32R33 substituiert sind,
woπn
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R32 Wasserstoff bedeutet und
R Formyl bedeutet
und oder die oben aufgeführten anellierten Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyl-Ringe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für einen Pyrimidinrest steht,
der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Gruppe (i) substituiert ist, bestehend aus
Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Halogen und mindestens einem Rest aus der Gruppe (ii) substituiert ist, bestehend aus einem 5-6-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Pyrrolidinyl, Triazolyl, Pyrrolyl und Thiomorpholinyl besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit wie beispielsweise einen l,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan- und 1.5-Dioxa-9-azaspiro[5.5]undecanrest bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl durch Hydroxy, Amino, Halogen,
Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und einem Tolylrest,
und
C7-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano,
und
(Cj-C5) Alkyl, das 1- bis 3-fach durch Halogen(e), Cyano, Aryl und Acyloxy substituiert ist,
und
-NO oder Resten der Formel -S(O)dR9 worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 Kohlenstoffatomen oder Thienyl bedeutet,
und einem Rest der Formel PO(OR10)(ORH),
worin
R^ und R11 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und Resten der Formeln -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die genannten Reste gege- benenfalls durch Aryl mit 6 Kohlenstoffatom, Furyl,
Cycloalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e - 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 2-fach substituiert sein kann durch Hydroxy oder Methyl,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet,
R12 und R13 auch geradkettiges Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen
und/oder
R12 und R13 auch einen Rest der Formel
Figure imgf000129_0001
bedeuten
mit der Maßgabe, daß im Fall, daß e = 0 bedeutet, R12 und Rπ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, oder
R1 für einen Purinrest steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach durch Halogen, Azido, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffen und/oder Methyl substituiert sein kann,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridyl-oder Pyrimidinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000130_0001
steht,
worin
R' für NH2 steht,
R" für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl oder Thiomorpholino steht
und
R' ' ' für Wasserstoff oder NH2 steht.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R" für Morpholinyl steht.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der oben unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R'-D (II)
in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat,
und D für Reste der Formeln
Figure imgf000132_0001
steht,
in welchen
R38 für C,-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-NH-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in dieVerbin- dungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
Figure imgf000132_0002
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben.
überführt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiniumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3-
Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder
Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,
oder
[B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000133_0001
überführt,
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000134_0001
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1 ,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000134_0002
in welcher
A', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR39R40R41, ZnR42, lod, Brom oder
Triflat steht, worm
R39, R40 und R41 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R42 Halogen bedeutet,
bindungen der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII),
R'-T (VIII) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
im Fall L = SnRJ R4υR41 oder ZnR'
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = lod, Brom oder Triflat T für einen Rest der Formel SnR39R40R41', ZnR42' oder BR43R44' steht,
worin
R39', R40', R41' und R42' die oben angebene Bedeutung von R39, R40, R41 und R42 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, oder
[D] im Fall, daß R1 für einen gegebenenfalls substituierten Pyrimidinrest steht,
Amidine der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000136_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, beispielsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X), (Xa), (Xb) oder (Xc)
Figure imgf000137_0001
(X) (Xa)
Figure imgf000137_0002
(Xb) (Xc) in welchen
R' für den oben unter R1 aufgeführten gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest steht;
Alk für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatomen steht;
und
Z für eine NH2-Gruppe, Monoalkylaminogruppe mit bis zu 7
Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppe mit bis zu 7
Kohlenstoffatomen, einen über den Stickstoff gebundenen
Piperidino- oder Morpholinorest, Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
umsetzt, und im Fall der Gruppen -S(O)cNR6R7 und -S(O)c.NR6 R7' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter X, Y, R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung freier Aminogruppen oder Hydroxygruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler
Substitution variiert oder einführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsfonn überfuhrt.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembo- lischen Erkrankungen und Ischämien.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit anitinflammatorischen Eigenschaften.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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Cited By (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036120A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von osteoporose
WO2002042299A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042302A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042300A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003004503A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate
WO2003097063A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Healthcare Ag Derivate-des 2- (1-benzyl-1h-pyrazolo (3, 4-b) pyridin-3-yl) -5-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren
US6693102B2 (en) 2000-11-22 2004-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
WO2004031186A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-15 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte indazolderivate
WO2004094408A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones as crf antagonists
US6919345B2 (en) 2001-05-11 2005-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Sulfonate substituted pyrazol pyridine derivatives
WO2007009589A2 (de) * 2005-07-16 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
US7173037B2 (en) 2002-05-08 2007-02-06 Bayer Healthcare Ag Carbamate-substituted pyrazolopyridines
WO2007124854A1 (de) * 2006-04-27 2007-11-08 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte pyrazol-derivate und ihre verwendung
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
US7423054B2 (en) 2004-11-29 2008-09-09 Warner Lambert Company Llc Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
WO2009138165A1 (en) * 2008-05-10 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
WO2010079120A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-und pyrazolopyridin-derivate zur behandlung und/oder prävention von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
WO2010081647A2 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
EP2301547A1 (de) 2005-07-06 2011-03-30 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
WO2011051165A1 (de) 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
WO2011095534A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
WO2011113789A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Syngenta Participations Ag Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102010031148A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2012004259A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2012010577A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und oxazinanone und ihre verwendung
WO2012010576A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte diaminopyrimidine und ihre verwendung
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
WO2012028645A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
US8252927B2 (en) * 2008-07-22 2012-08-28 Dsm Ip Assets B.V. Synthesis of substituted 4-amino-pyrimidines
WO2012116666A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 USTAV ORGANICKE CHEMIE A BIOCHEMIE AKADEMIE VED CR, v.v.i. Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin e2, method of production thereof and use thereof
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102011007891A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102011007890A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102011075399A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2013004785A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Pharma AG Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200357A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200356A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013131923A1 (de) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
WO2013174736A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl] - piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US9353115B2 (en) 2011-06-01 2016-05-31 Janus Biotherapeutics, Inc. Immune system modulators
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
EP3925953A1 (de) 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
WO2022096394A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011904A1 (de) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp-hemmende verbindungen und deren verwendungen
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126436A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
US12122782B2 (en) 2022-09-28 2024-10-22 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of 8-(2-fluorobenzyl)-6-(3-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine as sGC stimulators

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
EP1267170A1 (de) * 2001-06-07 2002-12-18 Xzillion GmbH &amp; CO.KG Verfahren zur Charakterisierung von Polypeptiden
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080138444A1 (en) * 2004-10-05 2008-06-12 Bayer Healthcare Ag Method For Treating Bronchoconstriction and Pulmonary Vaso-Constriction
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
WO2007009607A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP2402341B1 (de) * 2007-03-28 2017-10-25 Saniona A/S Purinylderivate und ihre Verwendung als Kaliumkanal-Modulatoren
WO2008116909A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
US20100144864A1 (en) * 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
US20100210643A1 (en) * 2007-05-12 2010-08-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
WO2009143992A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
US20110237607A1 (en) * 2008-09-26 2011-09-29 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010034707A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
US8741910B2 (en) * 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
AU2010338011B2 (en) * 2009-12-28 2015-04-02 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mTOR and P13K inhibitors
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP2549875B1 (de) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
MX2012013774A (es) 2010-05-27 2012-12-17 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble.
AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
CA2817319A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
CN102485724B (zh) * 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
EP2807149A2 (de) * 2012-01-26 2014-12-03 CRO Consulting Limited Mittel zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
EP2885290B1 (de) 2012-06-26 2017-10-18 Saniona A/S Ein phenyl triazol derivat und seine verwendung zur modulation des gabaa receptor komplexes
CN113679717A (zh) 2012-08-22 2021-11-23 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的方法
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EA201500852A1 (ru) 2013-02-21 2016-02-29 Адверио Фарма Гмбх Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
CN104230922B (zh) * 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP3024455A1 (de) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc-stimulatoren oder sgc-aktivatoren und pde5-inhibitoren in kombination mit einer zusatzbehandlung zur behandlung von zystischer fibrose
EP3079701B1 (de) 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3079700B1 (de) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
EP3094327A1 (de) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verwendung von sgc-stimulatoren zur behandlung von neuromuskulären störungen
EP3107902B1 (de) * 2014-02-20 2021-04-07 Cornell University Cornell Center For Technology, Enterprise & Commercialization ("CCTEC") Verbindungen und verfahren zur hemmung von fascin
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
CN104892459A (zh) * 2015-06-16 2015-09-09 苏州明锐医药科技有限公司 利奥西呱中间体及其制备方法
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
MX2019000103A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Profarmacos de fosforo de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
IL292968A (en) 2016-09-02 2022-07-01 Cyclerion Therapeutics Inc scg motors in converging cycles
CN107964011A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途
EP3538096B1 (de) 2016-11-08 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Behandlung von zns-erkrankungen mit sgc-stimulatoren
CA3046025A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
EP3609883B1 (de) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorsubstituierte indazolverbindungen und verwendungen davon
CA3086207A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
MX2023004858A (es) 2018-03-07 2023-11-24 Cyclerion Therapeutics Inc Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc).
MX2021005892A (es) 2018-11-28 2021-06-23 Topadur Pharma Ag Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos.
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
US20230128032A1 (en) 2020-03-31 2023-04-27 Curtails Llc Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death
JP2024515119A (ja) 2021-04-20 2024-04-04 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤
US20240207265A1 (en) 2021-04-20 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
US20240342188A1 (en) 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis
ES2956054B2 (es) 2022-05-03 2024-07-01 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0086422A2 (de) * 1982-02-17 1983-08-24 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Pharmakologisch aktive Pyrazolo (4,3-c)pyridine
EP0667345A1 (de) * 1994-02-14 1995-08-16 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. 1-Benzyl-3(substituiertes Aryl)-kondensierte Pyrazolderivate als Inhibitoren der Blutplattchenaggregation
WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0086422A2 (de) * 1982-02-17 1983-08-24 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Pharmakologisch aktive Pyrazolo (4,3-c)pyridine
EP0667345A1 (de) * 1994-02-14 1995-08-16 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. 1-Benzyl-3(substituiertes Aryl)-kondensierte Pyrazolderivate als Inhibitoren der Blutplattchenaggregation
WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen

Cited By (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036120A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von osteoporose
US7291622B2 (en) 2000-11-22 2007-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Medical uses of carbamate-substituted pyrazolo-pyridine derivatives
US7105523B2 (en) 2000-11-22 2006-09-12 Bayer Aktiengeselischaft Carbamate-substituted pyrazolopyridine-derivatives
WO2002042300A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042299A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
US6693102B2 (en) 2000-11-22 2004-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
WO2002042302A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
US7115599B2 (en) 2000-11-22 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Sulfonamide-substituted pyrazolopyridine compounds
US6903089B1 (en) 2000-11-22 2005-06-07 Bayer Aktiengesellschaft Lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
US7317016B2 (en) 2001-05-11 2008-01-08 Bayer Aktiengesellschaft Methods of treating medical conditions using sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives
US6919345B2 (en) 2001-05-11 2005-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Sulfonate substituted pyrazol pyridine derivatives
WO2003004503A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate
KR101011864B1 (ko) * 2002-05-08 2011-02-01 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 카르바메이트-치환된 피라졸로피리딘
US7173037B2 (en) 2002-05-08 2007-02-06 Bayer Healthcare Ag Carbamate-substituted pyrazolopyridines
JP2005530789A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ２−（１−ベンジル−１ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−イル）−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用
US7135474B2 (en) 2002-05-17 2006-11-14 Bayer Healthcare Ag Derivatives of 2-(1-benzyl-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridine-3-yl)-5(-4-pyridinyl)l-4-pyrimidinamines and the use thereof as quanylate cyclase stimulators
WO2003097063A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Healthcare Ag Derivate-des 2- (1-benzyl-1h-pyrazolo (3, 4-b) pyridin-3-yl) -5-(4-pyridinyl) -4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren
US7427617B2 (en) 2002-09-26 2008-09-23 Bayer Healthcare Ag Morpoline-bridged indazole derivatives
WO2004031186A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-15 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte indazolderivate
WO2004094408A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones as crf antagonists
US7423054B2 (en) 2004-11-29 2008-09-09 Warner Lambert Company Llc Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles
EP2301547A1 (de) 2005-07-06 2011-03-30 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
WO2007009589A2 (de) * 2005-07-16 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
WO2007009589A3 (de) * 2005-07-16 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
WO2007124854A1 (de) * 2006-04-27 2007-11-08 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte pyrazol-derivate und ihre verwendung
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
US8217063B2 (en) 2007-03-29 2012-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Lactam-substituted dicarboxylic acids and use thereof
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
EP2556831A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2556856A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovakulären Erkrankungen
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
WO2009138165A1 (en) * 2008-05-10 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
US8063234B2 (en) 2008-06-25 2011-11-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
US8252927B2 (en) * 2008-07-22 2012-08-28 Dsm Ip Assets B.V. Synthesis of substituted 4-amino-pyrimidines
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
WO2010079120A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-und pyrazolopyridin-derivate zur behandlung und/oder prävention von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2010081647A2 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
EP2743270A1 (de) 2009-01-29 2014-06-18 Bayer Intellectual Property GmbH Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
WO2010105750A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2010115548A1 (de) 2009-04-06 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
WO2011051165A1 (de) 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
WO2011095534A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
US9687476B2 (en) 2010-02-27 2017-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
WO2011113789A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Syngenta Participations Ag Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates
WO2011141409A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-alkoxy-2-aminotetralin-derivate und ihre verwendung
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US8673903B2 (en) 2010-05-14 2014-03-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 8-alkoxy-2-aminotetralin derivatives, and use thereof
AU2011257336B2 (en) * 2010-05-26 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc).
EA030735B1 (ru) * 2010-05-26 2018-09-28 Адверио Фарма Гмбх ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EA023631B1 (ru) * 2010-05-26 2016-06-30 Адверио Фарма Гмбх Замещенные 5-фтор-1h-пиразолопиридины и их применение
KR101862420B1 (ko) 2010-05-26 2018-07-04 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 ５－플루오로－１ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도
KR101881174B1 (ko) 2010-05-26 2018-07-23 아드베리오 파마 게엠베하 전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도
CN103038232B (zh) * 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
CN103038232A (zh) * 2010-05-26 2013-04-10 拜耳知识产权有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
KR20130116001A (ko) * 2010-05-26 2013-10-22 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102010031148A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
US9216978B2 (en) 2010-07-09 2015-12-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Ring-fused pyrimidines and triazines and use thereof for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases
WO2012004259A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2012010578A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre verwendung
DE102010031666A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012010577A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und oxazinanone und ihre verwendung
WO2012010576A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte diaminopyrimidine und ihre verwendung
DE102010031665A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
WO2012028645A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012035075A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
US8883798B2 (en) 2011-02-28 2014-11-11 USTAV ORGANICKE CHEMIE A BIOCHEMIE AKADEMIE VED CR, v.v.i. Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin E2, method of production thereof and use thereof
WO2012116666A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 USTAV ORGANICKE CHEMIE A BIOCHEMIE AKADEMIE VED CR, v.v.i. Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin e2, method of production thereof and use thereof
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
DE102011007890A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102011007891A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102011075399A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
WO2012152630A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridazine und ihre verwendung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
AU2012262021B2 (en) * 2011-06-01 2016-07-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
US9353115B2 (en) 2011-06-01 2016-05-31 Janus Biotherapeutics, Inc. Immune system modulators
US9382305B2 (en) 2011-07-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013004785A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Pharma AG Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
EP2896617A1 (de) 2011-11-25 2015-07-22 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Fluor-1H-pyrazolopyridinen
US9505786B2 (en) 2012-01-11 2016-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annulated triazines and use thereof
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200357A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200356A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2013104598A2 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung
WO2013104703A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung
US9133191B2 (en) 2012-01-11 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase
WO2013104597A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte triazine derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013131923A1 (de) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
US9498480B2 (en) 2012-03-06 2016-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted azabicycles and use thereof
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US10300062B2 (en) 2012-05-09 2019-05-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US9949978B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US9481672B2 (en) 2012-05-09 2016-11-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US9949977B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
EP3045456A1 (de) 2012-05-09 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
US10221247B2 (en) 2012-05-10 2019-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US10040866B2 (en) 2012-05-10 2018-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nucleic acids and host cells expressing antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
US11046783B2 (en) 2012-05-10 2021-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US9309198B2 (en) 2012-05-22 2016-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]piperidin-1-ylacetamide derivatives and use thereof as activators of soluble guanylate cyclase
WO2013174736A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl] - piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
US9688636B2 (en) 2012-07-20 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
US10053428B2 (en) 2012-07-20 2018-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
US9605008B2 (en) 2013-07-10 2017-03-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
US10323020B2 (en) 2013-12-19 2019-06-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
EP3329920A2 (de) 2013-12-19 2018-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adrenorezeptor alpha2c rezeptor antagonisten
US10961221B2 (en) 2013-12-19 2021-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
USRE49860E1 (en) 2014-08-01 2024-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as pharmaceutical active ingredient
USRE49575E1 (en) 2014-08-01 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
EP3660015A1 (de) 2014-08-01 2020-06-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US10399977B2 (en) 2014-08-01 2019-09-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as a pharmaceutical active ingredient
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10479765B2 (en) 2014-09-09 2019-11-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
US10428083B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile as antagonists of the adenosine-A2B-receptor
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
US10336749B2 (en) 2015-08-21 2019-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
USRE49826E1 (en) 2015-08-21 2024-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
US10414765B2 (en) 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10472348B2 (en) 2016-05-03 2019-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US11091463B2 (en) 2016-05-03 2021-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11684621B2 (en) 2016-10-11 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11208400B2 (en) 2016-10-14 2021-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US11098063B2 (en) 2017-06-14 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
WO2019197477A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197470A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197475A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US11344519B2 (en) 2018-07-24 2022-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094436A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094434A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
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WO2021254981A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Adverio Pharma Gmbh Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (de) 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
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EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
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WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011904A1 (de) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp-hemmende verbindungen und deren verwendungen
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126436A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
US12122782B2 (en) 2022-09-28 2024-10-22 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of 8-(2-fluorobenzyl)-6-(3-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine as sGC stimulators

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