JP2005530789A - 2−(1−ベンジル−1h−ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−3−イル)−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用 - Google Patents
2−(1−ベンジル−1h−ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−3−イル)−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
R1は、塩素、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、そして、
R2は、水素またはフッ素である、
または、
R1はフッ素であり、そして、
R2はフッ素である、
の化合物、並びにそれらの塩、異性体および水和物に関する。
本発明の化合物は、さらに、生じ得るそれらの水和物の形態でもあり得る。
結合上の記号*は、分子中の結合箇所を示す。
本発明の式(I)の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の式(I)の化合物は、cGMPレベルを増大させる物質、例えば、EDRF(内皮由来弛緩因子)、NO供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
本発明の式(I)の化合物は、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも好適である。それらは、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の式(I)の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質として用いることもできる。
本発明のための有機硝酸塩およびNO供与体は、一般的に、NOまたはNO種の放出を介してそれらの治療効果を発揮する物質である。例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN-1が挙げられる。
経口投与に適するのは、有効成分を迅速かつ/または修飾されたやり方で送達する既知の投与形であり、例えば、錠剤(非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を施された錠剤、またはフィルム被覆錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤である。
詳述した医薬製剤は、本発明の式(I)の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含有できる。
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、1.5mm幅の輪に分割し、これを、以下の組成(mM):NaCl:119;KCl:4.8;CaCl2x2H2O:1;MgSO4x7H2O:1.4;KH2PO4:1.2;NaHCO3:25;グルコース:10を有する、37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC, Keithley 器具s Munich) で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増大する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50%減少させるのに必要な濃度(IC50)を、これから算出する。標準適用容量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1%に相当する。
体重3−5kgの成体のオスのチンチラウサギを、配達後数日、単独で飼われることに順応させる。それらは自由に水に接近でき、一日に2時間、飼料を摂ることができる。動物は、10/14時間の昼/夜リズム(8時から点灯)で飼われ、室温は22−24℃である。
経口投与のために、試験物質を6:10:9.69グリセロール:水:ポリエチレングリコール混合物に溶解し、胃管栄養法により1ml/kgの量で投与する。
被験物質を液剤として動物(例えば、マウス、ラット、イヌ)に静脈投与し、経口投与は、胃管栄養による液剤または懸濁剤として行う。物質投与後、指定時間に動物から血液を採取し、ヘパリン処理し、遠心分離によりそれらから血漿を得る。該血漿中の物質をLC/MS/MSにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度/時間経過を、有効な薬物動態学用コンピュータープログラムを利用する薬物動態学的パラメータの算出に使用する。
代謝に重要であるP−450イソ酵素を阻害する潜在能力を、96ウェル形式で自動的に試験する。これには2つの異なるアッセイを使用する。
蛍光代謝物の形成をベースとするアッセイでは、組換え酵素(例えば、CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6または3A4)および一般にフルオレセインまたはクマリンの部分構造を含有する基質を用いる。各場合に、1つの基質濃度と8つの潜在的阻害物質の濃度を使用する。特定の組換えCYP酵素とのインキュベーションの後、蛍光読み取り機を使用して、対照(阻害物質なし)と比較した蛍光代謝物の程度を測定し、IC50を算出する [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)]。
チトクロムP450酵素の阻害に関して本発明の物質の副作用の可能性を調べるために、初代ヒト肝細胞を、細胞濃度2.5X105細胞、2層のコラーゲンの間で、24ウェルのマイクロタイタープレート中、37℃、5%CO2で、8日間培養する。細胞培養培地は、毎日交換する。
方法1(LCMS)
器具:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mmx2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具:Waters Alliance 2790 LC; カラム: Symmetry C18、50mmx2.1、3.5μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm
器具:DAD 検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP-18、60mmx2mm、3.5μm;溶離剤:A=5mlHClO4/lH2O、B=ACN;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;検出UV210nm
カラム:YMC-Gel;溶離剤:アセトニトリル/水(勾配);流速:50ml/分;温度:25℃;検出UV210nm
実施例1A
1−(2−クロロベンジル)ヒドラジン
総収量:2.34g(理論値の100%)
LC/MS(方法2):Rt=0.37分
MS(EI):m/z=157(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.29-3.59 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.18-7.56 (m, 4H), 10.22 (br. s, 1H).
1−(2,3−ジフルオロベンジル)ヒドラジン
総収量:1.51g(理論値の65%)
LC/MS(方法2):Rt=0.32分
MS(EI):m/z=159(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75-3.88 (m, 2H), 4.61-4.94 (br. s, 3H), 7.07-7.39 (m, 3H).
ナトリウム(1E)−1−シアノ−3−エトキシ−3−オキソ−1−プロペン−2−オラート
総収量:1030g(理論値の83%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.60 (s, 1H).
エチル5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
LC/MS(方法2):Rt=2.45分
MS(EI):m/z=280(M+H)+
エチル5−アミノ−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
LC/MS(方法1):Rt=3.90分
MS(EI):m/z=282(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.19-4.46 (br. s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.59-6.72 (m, 1H), 7.07-7.24 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 1H).
エチル1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
総収量:2.94g(理論値の64%)
LC/MS(方法1):Rt=4.74分
MS(EI):m/z=316(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).
エチル1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシラート
総収量:1.94g(理論値の29%)
LC/MS(方法1):Rt=3.31分
MS(EI):m/z=318(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).
1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
総収量:1.33g(理論値の50%)
LC/MS(方法1):Rt=4.09分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.85 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 2H), 8.58 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H).
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
総収量:0.87g(理論値の50%)
LC/MS(方法1):Rt=4.00分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.86 (s, 2H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H).
1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
総収量:0.880g(理論値の79%)
LC/MS(方法1):Rt=4.70分
MS(EI):m/z=269(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.92 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.26-7.44 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 2H), 8.52 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H).
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボニトリル
総収量:0.784g(理論値の99%)
LC/MS(方法2):Rt=3.22分
MS(EI):m/z=271(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.93 (s, 2H), 7.04-7.28 (m, 2H), 7.33-7.51 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミダミド塩酸塩
総収量:0.200g(理論値の44%)
LC/MS(方法2):Rt=1.51分
MS(EI):m/z=286(M+H−HCl+)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.95 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.37 (dt, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 9.42 (br. s, 4H).
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミダミド塩酸塩
総収量:0.775g(理論値の76%)
LC/MS(方法1):Rt=2.65分
MS(EI):m/z=288(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.94 (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.39 (br. s, 4H).
4−[(ジメチルアミノ)メチレン]ピリジンアセトニトリル(E/Z混合物)
収量:10.2g(理論値の93%)
Rf−Wert:0.29(ジクロロメタン/EA20/1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 7.25 (d, 2 H, Ar H), 7.80 (s, 1 H, Ar-H), 8.33 (d, 2 H, Ar-H).
MS(ESIpos.):m/z=174([M+H]+)
1−(2−フルオロベンジル)1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミジン
33A−1 エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)ピラゾール−3−カルボキシラート
m.p.85℃
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1):0.83
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1):0.33
収量:33.7g(理論値の100%)
m.p.:81℃
Rf(SiO2、トルエン/酢酸エチル1:1):0.74
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 5.93 (s, 2H); 7.1-7.5 (m, 4 H); 7.55 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.30 (dd, 1H); 9.5 (bs, 4H 交換可能) ppm.
MS (EI): m/z = 270.2 (M-HCl)
2−[1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン
収量:0.24g(理論値の33%)
Rf:0.17(EA/メタノール20:1)
m.p.:254℃
保持時間:Rt=2.7分(カラム: Symmetry、C−18、3.5μm、50X2.1mm、流速0.5ml/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸)0分で90:10、7.5分で10:90))
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.81 (s, 2H, CH2), 7.0-7.6 (m, 9 H, Ar-H, NH2), 8.64 (mc, 3 H, Ar-H), 9.05 (d, 1 H, Ar-H)
MS(ESIpos.):m/z=398([M+H]+)
MS(ESIneg.):m/z=396([M−H]+)
2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン
総収量:0.50g(理論値の65%)
LC/MS(方法2):Rt=1.09分
MS(EI):m/z=290(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (br. s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.70 (dd, 2H), 9.03 (dd, 1H).
実施例1
2−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン
総収量:70mg(理論値の13%)
LC/MS(方法1):Rt=3.52分
MS(EI):m/z=414(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.89 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.14 (br. s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.61-8.73 (m, 3H), 9.07 (dd, 1H).
2−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(4−ピリジニル)−4−ピリミジンアミン
総収量:180mg(理論値の23%)
LC/MS(方法1):Rt=3.24分
MS(EI):m/z=416(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.89 (s, 2H), 6.95-7.08 (m, 1H), 7.09-7.26 (m, 3H), 7.30-7.48 (m, 2H), 7.54 (dd, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.61-8.73 (m, 3H), 9.05 (dd, 1H).
2−({3−[4−アミノ−5−(4−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル
総収量:40mg(理論値の48%)
LC/MS(方法2):Rt=1.84分
MS(EI):m/z=405(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.02-7.17 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63-8.69 (m, 3H), 9.06 (dd, 1H).
Claims (12)
- 障害の処置のための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物、および少なくとも1つのさらなる賦形剤を含む、医薬。
- 少なくとも1つの有機硝酸塩またはNO供与体と組み合わせた少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
- 少なくとも1つのサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組み合わせた少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
- 心血管障害の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 高血圧の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 血栓塞栓性障害および虚血の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 性機能不全、特に勃起機能不全および女性の性機能不全の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物が、少なくとも1つの有機硝酸塩またはNO供与体と組み合わせて、または、少なくとも1つのサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組み合わせて用いられる、請求項9ないし請求項12のいずれかに記載の使用。
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