TWI375566B - High concentration antibody-containing liquid formulation - Google Patents

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TWI375566B
TWI375566B TW097151029A TW97151029A TWI375566B TW I375566 B TWI375566 B TW I375566B TW 097151029 A TW097151029 A TW 097151029A TW 97151029 A TW97151029 A TW 97151029A TW I375566 B TWI375566 B TW I375566B
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Toshiyuki Morichika
Daisuke Kameoka
Yoshimi Imaeda
Terutoshi Maeda
Oliver Boris Stauch
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Hoffmann La Roche
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!375566 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於含抗體的配方，尤其是含高濃度抗體的穩 定液體配方。 【先前技術】 近幾年已硏發出多種不同之抗體配方並實際使用。許 多這類抗體配方係用於靜脈內注射。然而，由於臨床部位 的需要，對於硏發那些可以自行注射之皮下注射劑型式投 服的含抗體配方之需求持續增加。 由於每一次投服之抗體劑量大（約1〇〇毫克至200毫 克）且注射溶液之量通常受限於皮下注射，因此，於設計 用於皮下注射之含抗體的液體配方時需將欲投服之液體中 的抗體濃度增加。有鑑於此，在許多情況中係使用高濃度 配方，此高濃度配方係藉由凍乾-濃縮技術製備，其中係 將凍乾配方在體積小於凍乾前之體積的水中重構成。然而 ，對於不需要重構成且容易處理之液體配方存在著強烈需 求。雖然在凍乾配方之製造過程中，配方因加入低溫保護 劑（諸如糖）造成配方黏度增加，因而對皮下注射配方較 不利，據推測，若該配方爲液體配方則可避免此問題。 由於蛋白質之大分子性質以及蛋白質之分子間交互作 用，含高濃度抗體的溶液傾向形成具高黏度之溶液。再者 ，其中蛋白質係以高濃度溶液之型式貯存的情況中出現了 有問題之降解作用（包括產生不溶性及/或可溶性聚集） -5- 1375566 :因而必須防止這類降解。尤其是，在抗體配方中似乎形 成結合物且不溶性聚集物似乎以液態型式產生。在其中係 長期貯存液體配方之情況中則存在著抗體分子因胺基酸殘 基（諸如天門冬醯胺殘基）脫醯胺化而喪失生物活性的問 題。 現已提出多種用於提供穩定配方（其即使在長期貯存 後喪失之活性成分仍少）之構想。這類配方係經由將活性 成分及多種不同之添加劑溶解在緩衝溶液中製成。然而， 在含高濃度抗體的液體配方方面目前尙無足以預防二聚體 化及脫醯胺化之技術。 吾人對於穩定且適合用於皮下投服之含有高濃度抗體 的配方存有需求，在長期貯存時，此配方中之二聚體化及 脫醯胺化作用將可被抑制。 【發明內容】 [欲藉本發明解決之問題] 本發明之目的係提供含高濃度抗體的液體配方，在長 期貯存時，此配方中之二聚體化及脫醯胺化作用將可被抑 制且其穩定並適合用於皮下投服。 [用於解決該問題之工具] 本發明進行大量硏究以達成上述目的，結果，發現穩 定之含高濃度抗體的液體配方可經由加入胺基酸（精胺酸 或其鹽）作爲穩定劑來提供，從而完成本發明。 -6- 1375566 -·. ·;， 亦即，本發明提供下列者： (1) 一種穩定之含抗體的液體配方，其特徵爲包含 精胺酸及甲硫胺酸。 (2) 如第（1)項之配方，其進一步包含組胺酸緩衝 劑。 (3) 如第（1)或（2)項之配方，其進一步包含界 面活性劑。 φ (4)如第（1)至（3)項之配方，其含有至少爲5〇 ' 毫克/毫升之抗體量。 ‘ ' (5)如第（1)至（3)項之配方，其含有至少爲 100毫克/毫升之抗體量。 (6) 如第（1)至（3)項之配方，其含有至少爲 120毫克/毫升之抗體量。 (7) 如第（1)至（6)項之配方，其中該抗體爲抗-IL-6受體抗體。 # (8) —種穩定之含抗-IL-6受體抗體的液體配方，其 特徵爲包含精胺酸或甲硫胺酸。 (9) 如第（1)至（8)項之配方，其中該抗體爲人 化抗體或人抗體。 (10) 如第（1)至（9)項之配方，其進一步包含色 胺酸。 (1 1 )如第（1 )至（1 〇 )項之配方，其PΗ値係在4 至8之範圍內。 (12)如第（1)至（11)項之配方，其中該精胺酸 1375566 之存在量係在50至1 5 00mM。 (13) 如第（1)至（12)項之配方，其黏度係從2 至 1 5 m P a · s。 (14) 如第（1)至（13)項之配方，其在22-28 °C 下可保持穩定至少6個月。 (15) 如第（1)至（13)項之配方，其特徵在於抗 體分子之二聚體化受抑制。 (16) 如第（1)至（13)項之配方，其特徵在於抗 體分子之脫醯胺化受抑制。 (17) 如第（1)至（13)項之配方，其係用於皮下 投服。 (18) 如第（1)至（13)項之配方，其在該配方之 製備期間並未接受凍乾處理。 (19) —種用於抑制含抗體之液體配方中的抗體分子 脫醯胺化的方法，其包含在液體配方中加入精胺酸。 (20) —種用於抑制含抗體之液體配方中的抗體分子 二聚體化的方法，其包含在液體配方中加入精胺酸及甲硫 胺酸。 [本發明之效果] 藉由本發明可提供含高濃度抗體的液體配方，使用此 配方則不需要藉凍乾濃縮來重新配製，因此，不需要進行 重構成。根據本發明之含抗體的液體配方可以液體型式長 期貯存。由於根據本發明之含抗體的液體配方可藉由不包 -8- 1375^66 括凍乾步驟的方法製造，因此不需要加入糖或類似物作爲 低溫保護劑。 [進行本發明之最佳模式] 現在詳細說明本發明。 本發明中，“含抗體的液體配方”意指含有作爲活性 成分之抗體的液體配方，其係製備成可投服給動物（諸如 φ 人類），且其宜藉由不包括凍乾步驟之方法製備。 * 根據本發明之含抗體的液體配方爲含高濃度抗體的液 ' 體藥學配方，其宜具有濃度不低於50毫克/毫升之抗體， 較宜爲不低於1〇〇毫克/毫升，更宜爲不低於120毫克/毫 升，再更宜爲不低於150毫克/毫升。需注意，目前尙未 發展出含有120毫克/毫升或更高濃度，或宜爲150毫克/ 毫升或更高濃度之抗體的液體配方商品。亦即，本發明令 含高濃度抗體的液體配方首次投入使用。 • 再者，考量該製造過程，根據本發明之液體配方中， 抗體的最高濃度通常可爲300毫克/毫升，宜爲250毫克/ . 毫升，更宜爲200毫克/毫升。因此，根據本發明之含抗 體的液體配方之抗體濃度宜爲50至3 00毫克/毫升，較宜 爲100至300毫克/毫升，更宜爲120至250毫克/毫升， 再更宜爲150至200毫克/毫升。 用於本發明之抗體並無限制，只要其可與所需之抗原 結合。該抗體可爲多株抗體或單株抗體，但單株抗體較佳 ，因爲具一致性質之抗體可被穩定製造出。 -9 - 1375566 可用於本發明之單株抗體不僅包括源自動物（諸如人 類、老鼠、大鼠、倉鼠、兔子、綿羊、駱駝或猴子）之單 株抗體，亦包括經人工改質之重組抗體，諸如嵌合型抗體 、人化抗體及雙特異性抗體。抗體之免疫球蛋白類別並無 限制且可爲下列之任何類別，包括IgGs，諸如IgGl、 IgG2、IgG3 及 IgG4、IgA、IgD ' IgE 及 IgM。這些類別 中，IgG及IgM較佳。 可用於本發明之抗體不僅包括全抗體，亦包括抗體片 段’諸如Fv、Fab和F(ab)2 ;以及低分子量抗體，諸如具 有一或多種特異性之單鏈Fv ( scFv、sc(Fv)2、雙功能抗 體’諸如scFv二聚體），此係透過連接子（諸如肽連接 子）結合抗體之可變區來製備。 可用於本發明之上述抗體可藉由熟習本技藝之人士所 熟知之方法製備。 基本上，產製單株抗體之雜交瘤可依下述利用已知之 技術製備。亦即，該雜交瘤可經由下述方法製備：以所需 抗原或表現該所需抗原之細胞作爲敏化劑，藉由標準方法 將動物免疫化；藉由標準細胞融合法將所得之免疫細胞與 已知之母細胞融合；藉由標準篩檢法將製造單株抗體之細 胞（雜交瘤）篩檢出來。雜交瘤之製備方法可藉由，如： 根據 Milstein ’ 等人（Kohler. G. and Milstein，C., Methods Enzymol. ( 1 9 8 1 ) 73: 3 -46 )之方法來進行。在其 中該抗原之致免疫力低的情況中，可將抗原與抗原大分子 (諸如白蛋白）結合，再以所產生之結合物作爲免疫原。 -10- 13755.66 可使用重組抗體，此重組抗體係藉由遺傳重組技術製 備，其中係自雜交瘤選殖一抗原基因，將此基因倂入合適 之載體中，再將載體引入宿主中並使宿主製造該抗體（見 ’如：Carl, A. K. Borrebaeck， James， W. Larrick， THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，由 MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 在美國出刊）。更 具體地說，編碼抗體可變區（V區）之cDNA係利用逆轉 • 錄酶從雜交瘤之mRNA合成。若取得編碼所需抗體之V ' 區的DNA，則可將該DNA與編碼所需抗體之恆定區（C ' 區）的DNA連接，再將所產生之連接好的DNA引入表現 載體中。或者，可將編碼該抗體V區的DNA倂入含有編 碼該抗體C區之DNA的表現載體中。將DNA倂入表現載 體中從而使DNA之表現受表現控制區（諸如增強子或啓 動因子）之控制。然後，以所產生之表現載體將宿主細胞 轉形，使宿主細胞可表現抗體。 • 本發明中，可使用用於降低對人類之異抗原性而以人 工方式改質之重組抗體（諸如嵌合型抗體及人化抗體）。 . 這些經改質之抗體可藉已知方法製造。嵌合型抗體爲一種 包含非人之動物（諸如老鼠）抗體的重鏈和輕鏈可變區， 以及人抗體之重鏈和輕鏈恆定區的抗體，其可經由下述步 驟取得：將編碼老鼠抗體可變區之DNA與編碼人抗體恆 定區之DNA連接，將所取得之DNA倂入表現載體中，再 將該表現載體引入宿主中並使宿主製造該抗體。 人化抗體亦稱爲再造之人抗體且係經由將，如：老鼠 -11 - 1375566 抗體之CDR (互補決定區）移植至人抗體之互補決定區 來取得。用於製備人化抗體之標準遺傳重組技術亦爲已知 之技術。具體地說，藉PCR方法從數種製備之寡核苷酸 合成設計之DNA (其中老鼠抗體之CDR與人抗體之框構 區（F R )相連接），以使其終端處具有重疊區。將所得 之DNA與編碼人抗體之恆定區的DNA相連接，再將所產 生之DN A引入表現載體中。將表現載體引入宿主中，使 宿主製造該人化抗體（見，EP 239400 A及W0 96/02576 )。由於人抗體之FR係透過CDR連接，選擇可形成良好 之抗原結合部位的互補決定區。可依需要取代互補決定區 中之胺基酸以使該再造之人抗體的互補決定區形成合適之 抗原決定部位（Sato, K. et al·，Cancer Res. (1993) 53, 85 1 -8 5 6 )。 用於取得人抗體之方法爲本技藝所已知。例如：對所 需抗原具結合活性之所需人抗體可藉由在玻管中以所需抗 原或以表現所需抗原之細胞將人類淋巴球敏感化；將該經 敏感化之淋巴球與人骨髓瘤細胞（例如：U266細胞）融 合；自該細胞取得抗體（見JP 1-59878B)。所需之人類 抗體亦可經由以該抗原將具有全部人抗體基因庫之基因轉 殖動物免疫化來取得（見W0 93/12227，WO 92/03918， W0 94/02602，W0 94/25585 > W0 96/34096 及 WO 96/3 3 73 5 )。再者，亦已知一種利用人類抗體庫淘選 (panning )來取得人抗體之技術。例如：利用噬菌體呈 現法，將人抗體可變區以單鏈抗體（scFv )型式表現在噬 -12- 1375566 · · ，：· 菌體表面，如此可選出結合該抗原之噬菌體。藉由分析所 選出之噬菌體的基因可決定該編碼與抗原結合之人抗體可 變區的DNA序列。若測定出該結合抗原之scFv的DNA 序列，則可建構含有該序列之合適表現載體，從而取得該 人化抗體。這些方法均爲人熟知並可參考W0 92/01047， WO 92/20791，WO 93/062 1 3，WO 93/1 1 236， WO 93/19172，WO 95/01438 及 WO 95/15388。 一旦分離出抗體基因後，將該基因引入合適宿主中以 製備抗體，可使用合適之宿主與表現載體之組合。當使用 真核細胞作爲宿主時，可使用動物細胞、植物細胞及真菌 細胞。已知之動物細胞包括（1)哺乳動物細胞，例如： CHO'COS、骨髓瘤、BHK (幼倉鼠腎臟）、Hela及Vero :(2 )兩棲動物細胞，例如：爪蟾卵母細胞及（3 )昆蟲 細胞，例如：sf9、sf21及Tn5。已知之植物細胞包括源 自屬於煙草屬之植物（例如：煙草（Nicotiana tabacum) )的細胞，且可將該細胞進行癒傷組織培養（callus culture )。已知之真菌細胞包括源自酵母菌之細胞，例如 :屬於酵母屬者1諸如釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae ):及絲狀菌，例如：屬於麹菌屬（ Aspergillus)者，諸如黑曲黴（Aspergillus niger)。當 使用原核細胞時可有利用細菌細胞之產製系統。已知之細 菌細胞包括大腸桿菌細胞及枯草桿菌細胞。藉由轉形作用 將所需抗體基因引入這些細胞中並在玻管中培養該經轉形 之細胞，以取得該抗體。 -13- 1375566 亦可使用爲抗體片段型式之抗體、低分子量抗體及經 改質之抗體作爲本發明之抗體。抗體片段及低分子量抗體 之實例包括具一或多種特異性之Fab、F(ab’）2、Fv及單鏈 Fv ( scFv、sc(Fv)2，等），此係透過合適之連接子結合 H-鏈及 L-鏈之 Fv 來製備（Huston, J. S. et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ( 1 9 8 8) 8 5, 5 8 79- 5 8 8 3 )。具體 地說，以木瓜蛋白酶或胰蛋白酶處理抗體以產生抗體片段 ，或建構編碼這些抗體片段之基因，將該基因引入表現載 體後，使基因在合適之宿主細胞中表現（見，例如：Co, M. S. et al.，T. Immunol. (1 994) 1 52, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. ( 1 9 8 9) 1 78, 4 7 6-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. ( 1 989) 1 78, 497-5 1 5; Lamoyi, E., Methods Enzymol, ( 1 986) 1 2 1, 652-663; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. ( 1 986) 1 2 1, 663 -669; Bird, R. E. and Walker, B. W.，Trends Biotechnol. (1991) 9，1 3 2 - 1 3 7 )。 亦可使用與不同分子結合（諸如聚乙二醇（PEG)) 之抗體來作爲經改質之抗體。本發明所使用之“抗體”一 詞亦包括這些經改質之抗體。這些經改質之抗體可經由以 化學方式修改所得抗體來取得。本技藝已建立用於進行修 改之方法。 包含在根據本發明之配方中的抗體實例包括，但不限 於：抗組織因子抗體、抗-IL-6受體抗體、HM1.24抗原單 株抗體、抗副甲狀腺激素相關肽抗體（抗-PTHrP抗體） -14- 1375566 、抗-蛋白多醣-3抗體、抗神經節苷酯GM3抗體、抗 受體拮抗劑抗體及第VID因子-取代抗體。 用於本發明之再造的人抗體之較佳實例包括人化 白素（IL-6)受體抗體（hPM-Ι或MRA)(見 W0 92-19759)、人化抗-HM1.24抗原單株抗體（見 W0 98- 1 45 80 )、人化之抗副甲狀腺激素相關肽抗體 PTHrP抗體）（見W0 98- 1 33 88 )、人化抗組織因子 φ (見WO 99-51743)及抗-蛋白多醣-3之人化IgGlK (見PCT/JP05/013103)。用於本發明之特佳的人化 ' 爲人化抗-IL-6受體抗體。 在人IgM抗體方面，較佳之抗體爲抗神經節 GM3重組人IgM抗體（見W005-05636)，等。 在低分子量抗體方面，較佳之抗體爲抗-TPO受 抗劑雙價抗體（見WO 02-33072)、抗CD47激動劑 抗體（見 WO 0 1 -6673 7 )，等。 Φ 爲了評估含高濃度抗體的液體配方之貨架穩定性 發明者藉由進行熱加速試驗及光熱加速試驗硏究不同 . 劑之作用。結果發現：在其中高濃度抗體係溶解在含 基酸精胺酸之緩衝溶液中的溶液中，所產生之二聚體 少於其中未加入精胺酸之溶液。從這些結果可發現精 可有效作爲用於抑制二聚體化之穩定劑。再者，在其 濃度抗體係溶解在含有精胺酸和甲硫胺酸之緩衝溶液 溶液中，取得與單獨之精胺酸相同之抑制效果所需要 胺酸和甲硫胺酸的總濃度低於所需之單獨精胺酸的量 -TPO 抗介 (抗- 抗體 抗體 抗體 苷酯 體拮 雙價 ，本 添加 有胺 的量 胺酸 中高 中的 的精 。從 -15- 1375566 這些結果觀察可發現組合加入精胺酸及甲硫胺酸可取得協 同作用。再者，結果發現經由加入精胺酸可抑制抗體分子 之脫醯胺化。這些結果爲自含有濃度爲180毫克/毫升之 人化抗-IL-6受體抗體的樣本中取得之試驗結果的例證。 因此，藉由加入精胺酸作爲穩定劑可提供穩定之抗體 配方，此配方中抗體之二聚體化作用減少並可防止抗體脫 醯胺化。因此，本發明之第一種觀點的特徵爲在溶液中加 入精胺酸以藉此抑制所產生之含抗體的液體配方中的抗體 分子的二聚體化或脫醯胺化。因此，穩定之含抗體的液體 配方的較佳體系之特徵在於其緩衝溶液中含有抗體及精胺 酸。再者，如上述，本發明之含抗體的液體配方可在溶液 中額外含有甲硫胺酸，經由組合使用精胺酸及甲硫胺酸可 取得協同效果。因此，本發明之第二種觀點的特徵爲在溶 液中加入精胺酸及甲硫胺酸以藉此，特別是，抑制所產生 之含抗體的液體配方中的抗體分子的二聚體化。因此，穩 定之含抗體的液體配方的較佳體系之特徵在於其緩衝溶液 中含有抗體、精胺酸及甲硫胺酸。 在本發明中所使用之精胺酸方面，可使用任何精胺酸 化合物本身、其衍生物及其鹽類。L-精胺酸及其鹽類爲較 佳者。在本發明中所使用之甲硫胺酸方面，可使用任何甲 硫胺酸化合物本身、其衍生物及其鹽類。L-甲硫胺酸及其 鹽類爲較佳者。 在其中根據本發明之含抗體的液體配方僅含有精胺酸 ’但不含有甲硫胺酸的情況中，精胺酸之濃度宜爲50至 -16- 1375566 氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類’諸如聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇 醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚及聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚； 聚氧乙烯烷基苯基醚類，諸如聚氧乙烯壬基丙基醚；聚氧 乙烯硬化之蓖麻油類’諸如聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯硬 化之蓖麻油（聚氧乙烯氫化之蓖麻油）：聚氧乙烯蜜蠟衍 生物’諸如聚氧乙烯山梨醇蜜蠟；聚氧乙烯羊毛脂衍生物 ，諸如聚氧乙烯羊毛脂；HLB爲6至18之界面活性劑， 諸如聚氧乙烯脂肪酸醯胺類，例如：聚氧乙烯十八醯胺； 陰離子性界面活性劑，例如具有C1G-C18烷基團之烷基硫 酸鹽類’諸如鯨蠟基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉及油基硫酸鈉 :聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽類，其中加入之氧化乙烯單位之 平均莫耳數爲2至4且烷基團之碳原子數爲10至18，諸 如聚氧乙烯月桂基硫酸鈉；具有C8-C18烷基團之烷基磺 基琥珀酸鹽類，諸如月桂基磺基琥珀酸鈉；天然界面活性 劑’諸如卵磷脂及甘油磷脂質；鞘磷脂類，諸如神經鞘磷 脂；及Cl2-C18脂肪酸之蔗糖酯類。這些界面活性劑可個 別加入本發明之配方中，或可將二或多種這些界面活性劑 組合加入其中。 較佳之界面活性劑爲聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類及 聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚類，尤其以聚山梨酸酯20、21 、40、60、65、80、81 和 85 以及普盧蘭尼克（Pluronic ).型界面活性劑特佳，最佳者爲聚山梨酸酯20和80，以 及普盧蘭尼克F-68 (泊洛沙姆（Poloxamer) 188)。 欲加入根據本發明之抗體配方中的界面活性劑之量通 -19- 1375566 常爲0.0001至10% (重量/體積），宜爲0.001至5%， 更宜爲0.005至3%。 於本發明之另一觀點中’根據本發明之配方宜爲大體 上由下列成分所組成： A )抗-IL-6受體抗體； B )精胺酸及/或甲硫胺酸’以及作爲選擇性添加成 分的其他添加胺基酸（如：色胺酸）； C) 緩衝劑；及 D) 界面活性劑。 此處所使用之“大體上由…所組成”意指不包含除了 通常添加在配方中之成分外的其他成分，該經常加入配方 中之成分爲下述之選擇性添加成分，諸如懸浮劑、助溶劑 、等張劑、防腐劑、吸收抑制劑、稀釋劑、載劑、pH-調 整劑、平滑劑、含硫還原劑及抗氧化劑。 上述“ B )精胺酸及/或甲硫胺酸，以及作爲選擇性 添加成分的其他添加胺基酸（如：色胺酸）”係包括其中 該配方分別含有（b-Ι )精胺酸；（b-2 )精胺酸及甲硫胺 酸；和（b - 3 )甲硫胺酸作爲胺基酸添加劑的情況，且進 一步包括其中該配方額外含有其他胺基酸的情況。該其他 胺基酸之較佳實例爲色胺酸。在色胺酸方面，可使用任何 色胺酸化合物本身、其衍生物及其鹽類。L-色胺酸及其鹽 類爲較佳者。 依需要可將懸浮劑' 助溶劑、等張劑、防腐劑、吸收 抑制劑、稀釋劑、載劑、pH-調整劑、平滑劑、含硫還原 -20- I375566 劑、抗氧化劑，等加入根據本發明之配方中。 懸浮劑之實例包括甲基纖維素、聚山梨酸酯80、羥 乙基纖維素、阿拉伯膠、粉狀黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉及 聚氧乙烯山梨醇酐一月桂酸酯。 助溶劑之實例包括聚氧乙烯氫化之蓖麻油、聚山梨酸 酯80、菸鹼醯胺、聚氧乙烯山梨醇酐一月桂酸酯、聚乙 二醇（macrogol)及蓖麻油脂肪酸乙酯。 等張劑之實例包括氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣。 防腐劑之實例包括對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲 酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚及氯甲酚。 吸收抑制劑之實例包括人血清白蛋白、卵磷脂、右旋 糖酐、環氧乙烷-環氧丙烷共聚物、羥丙基纖維素、甲基 纖維素、聚氧乙烯氫化之蓖麻油及聚乙二醇。 含硫還原劑之實例包括具有巯基之化合物，諸如N-乙醯基半胱胺酸、N-乙醯基同半胱胺酸、硫辛酸、硫代雙 乙醇、硫代乙醇胺、硫代甘醇、硫代山梨醇、硫代甘醇酸 及其鹽類、硫代硫酸鈉、麩胱甘肽及Ci-C^硫代烷烴。 抗氧化劑之實例包括異抗壞血酸（erythorbic acid) '二丁羥基甲苯、丁基化之羥基苯甲醚、α-生育酚、醋 酸生育酚、L-抗壞血酸及其鹽類、L-抗壞血酸基棕櫚酸酯 ' L-抗壞血酸基硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食 子酸三戊酯、沒食子酸丙酯及螯合劑，諸如乙二胺四醋酸 二鈉（EDTA )、焦磷酸鈉及偏磷酸鈉。 根據本發明之含抗體的液體配方通常係透過腸胃道外 -21 - 1375566 途徑投服，例如：經由注射（皮下、靜脈內、肌肉內注射 ，等）、經皮、跨膜、經鼻或肺投服，但亦可經口投服。 在皮下注射中，每次投服之抗體劑量大（約爲100至200 毫克），但注射溶液之量有限，因此，根據本發明之配方 特別適合用於皮下注射。 該根據本發明之含抗體的液體配方之滲透壓比宜爲約 0.5至4，更宜爲約0.7至2，再更宜爲約1。 根據本發明之含抗體的液體配方之黏度宜爲約2至 15mPa«s，更宜爲約4至10mPa. s。需注意，此處所描述 之黏度係根據 2.53 Viscosity Determination / General Tests, the Japanese Pharmacopoeia, 15th edition，利用圓 錐平板形黏度計，藉由旋轉黏度計法測量。 從下述實例之結果可知，根據本發明可取得穩定之液 體配方，其中藉由在配方中單獨加入精胺酸，或加入精胺 酸及甲硫胺酸，或單獨加入甲硫胺酸可使該抗體在長期貯 存期間少有二聚體化及脫醯胺化作用。 在本發明之另一觀點中係提供用於抑制含抗體的液體 配方之脫醯胺化的方法，該方法包含在配方中加入精胺酸 或其鹽。 再於本發明之另一觀點中係提供用於抑制含抗體的液 體配方中之抗體二聚體化的方法，該方法包含在配方中加 入精胺酸及甲硫胺酸。 在上述二種方法中，該抗體宜爲抗- IL-6受體抗體， 此爲人化抗體或人抗體。 -22- 1375566 ·· · 【實施方式】 本發明現將藉由下列實例更詳細地說明。然而，本發 明之範圍並不侷限於此。 抗體樣本 人化抗-IL-6受體抗體爲根據JP 8-99902A中之參考 〕 實例2中所描述的方法，利用W0 92/19759中之實例1〇 中所描述的人延長因子Ια啓動因子製備之人化抗體。此 抗體在實例之表格中偶而稱爲“MRA” 。 [實例1] 藉由精胺酸及甲硫胺酸之組合的穩定效果 評估含抗-IL-6受體人化抗體之液體配方中藉由使用 精胺酸及甲硫胺酸之組合而取得之穩定配方的作用。 〇 在本硏究中，爲了評估精胺酸及甲硫胺酸之組合的效 果，製備編號Α1至Α9的評估樣本》該評估樣本之處方 如下： -23- 13755.66 緩衝劑，pH7.0’含300毫莫耳/升之氯化鈉及0.05%疊氮 化鈉） 注射樣本之量：約1 8〇微克之人化抗-IL-6受體抗體 流速：1毫升/分鐘 偵測波長：2 8 〇 n m 計算公式 全部波峰之總面積=單體之波峰面積+二聚體之波峰面 積+低分子量降解產物（LMW )之波峰面積。 二聚體之量（％)=(二聚體之波峰面積/全部波峰之 總面積）X 1 0 〇 低分子量降解產物（LMW )之量（％)=(低分子量 降解產物（LMW)之波峰面積/全部波峰之總面積）χΙΟΟ 第1圖中顯示典型之色層分析圖。 藉由凝膠滲透色層分析法（SEC )所取得之評估結果 顯示於表1及第2及3圖中。如所示，加入精胺酸之樣本 (樣本編號A2至A6 )分別在4〇°C 3個月及25°C 6個 月熱加速後，其中的二聚體量較未加入精胺酸之樣本（樣 本編號A1)中的二聚體量少；因此，可確定精胺酸對二 聚體化的抑制效果。亦可確定二聚體之量與加入之精胺酸 的量成比例降低。另一方面，加入精胺酸（100mM)及甲 硫胺酸之樣本（樣本編號A7至A9 )分別在40°C 3個月 及25°C 6個月熱加速後其中的二聚體量較含有150mM精 胺酸（此濃度約與穩定劑之全部濃度相同）之樣本（樣本 -25- 1375566 編號A3及A4)中的二聚體量少；其二聚體量與具有濃度 爲300mM精胺酸之樣本（樣本編號A6)中的二聚體量約 略相同。這些結果被認爲代表經由組合精胺酸及甲硫胺酸 可取得抑制二聚體化之協同效果。 未觀察到精胺酸及甲硫胺酸對低分子量降解產物之量 的影響。 表1 40°C -3個月 2 5°C -6個月 二聚體(％) LMWC%) 二聚體(％) LMW(%) A1 2.04 1.25 1.88 0.48 A2 1.57 1.24 1.41 0.47 A3 1.44 1.34 1.33 0.49 A4 1.32 1.38 1.19 0.49 A5 1.12 1.37 1.09 0.49 A6 1.06 1.46 0.99 0.50 A7 1.04 1.29 1.11 0.45 A8 1.00 1.21 1.07 0.47 A9 0.96 1.32 1.03 0.47
[實例2] 藉由精胺酸對脫醯胺化之抑制效果 評估含抗-IL-6受體人化抗體之液體配方中，精胺酸 對脫醯胺化之影響。 在本硏究中，製備分別含有不同量之精胺酸和甲硫胺 酸之編號A1至A6及編號A16至A18的評估樣本。該評 估樣本之處方如下： -26- 1375566 間後所洗提出的各物質，包括多種降解產物（主要爲人化 抗-IL-6受體抗體之脫醯胺化產物）的全部波峰。當此pre 波峰之產量小時表示抗體之脫醯胺化受抑制。 分析條件 管柱：P r ο P a c W C X - 1 0 4 X 2 5 0 毫米（DIΟ N E X ) 流動相：溶液A: 25毫莫耳/升之MES緩衝劑溶液， ρΗ6· 1 流動相：溶液Β: 25毫莫耳/升之MES緩衝劑溶液， ΡΗ6·1 (含250毫莫耳/升之氯化鈉） 注射樣本之量：約30微克之人化抗-IL-6受體抗體 流速：0.5毫升/分鐘 偵測波長：280nm 計算公式 全部波峰之總面積= MRA Pre波峰之總面積+ MRA Main之波峰面積+ MRA Sub-Ι之波峰面積+ MRA Sub-2之 波峰面積+ MRA Sub-3之波峰面積+MRA R-1之波峰面積 + 1Q ( H) -MRA波峰之總面積+2Q ( H) -MRA波峰之總面 積+其他（Others)之波峰面積的總和 MRA Pre之量（％ ) = ( MRA Pre波峰之總面積/全部 波峰之總面積）X100 • 第4圖中顯示典型之色層分析法。MRA Pre代表較主 要成分早出現之物質的波峰之總面積。 -28- 1375^66 離子交換色層分析法之評估結果顯示於表2和第5及 6圖中。如所示，加入精胺酸之樣本（樣本編號All至 A15)分別在40°C 3個月及25°C 6個月熱加速後，其中 之Pre波峰的量較未加入精胺酸之樣本（樣本編號A10) 中者少：因此，可確定精胺酸對產生Pre波峰的抑制效果 。亦可確Pre波峰之量與加入之精胺酸的量成比例降低。 另一方面，加入甲硫胺酸之樣本（樣本編號A16至A18) 分別在40t： 3個月及25°C 6個月熱加速後其中的Pre 波峰量與未加入精胺酸之樣本（樣本編號A10)中者類似 :因此，未觀察到加入甲硫胺酸的影響。 表2
Pre波峰（％) 40°C -3個月 25°C -6個月 A 1 0 56.2 32.3 All 5 1.3 30.3 A1 2 50.7 29.3 A1 3 49.0 28.7 A1 4 47.8 28.5 A 1 5 47.0 27.9 A1 6 55.7 3 1.2 A1 7 55.0 3 1.2 A1 8 55.3 3 1.4 [實例3] 藉由精胺酸及甲硫胺酸之組合的穩定效果（2) 如實例1中，評估含抗-IL-6受體人化抗體之液體配 方中藉由使用精胺酸及甲硫胺酸之組合而取得之穩定配方 -29- 1375566 • < . 加速後其中的二聚體量較含有150mM精胺酸（此濃度約 與穩定劑之總濃度相同）之樣本（樣本編號A2 2)中者少 :且二聚體之量較分別具有濃度爲200mM和3 00mM精胺 酸之樣本（樣本編號A2 3及A2 4)中者少。這些結果被認 爲代表藉由組合精胺酸及甲硫胺酸可取得抑制二聚體化之 協同效果。 並未觀察到精胺酸及甲硫胺酸對低分子量降解產物之 量的影響。 表3 l，20〇,〇〇〇lux + 200W ·小時 / 米 2 二聚體（％) L M W (%) A1 9 6.95 0.22 A20 6.75 0.24 A2 1 5.78 0.2 1 A22 5.08 0.19 A23 4.73 0.18 A24 4.13 0.18 A25 5.27 0.19 A26 4.05 0.17 A27 3.84 0.16
【圖式簡單說明】 [第1圖]第1圖示爲實例1之典型的色層分析圖。 [第2圖]第2圖示爲實例1中凝膠滲透色層分析法 (SEC)之評估結果。 [第3圖]第3圖示爲實例1中凝膠滲透色層分析法 (SEC)之評估結果。 -31 - 1375566 [第4圖]第4圖示爲實例2之典型的色層分析圖。 [第5圖]第5圖示爲實例2中離子交換色層分析法 (IEC)之評估結果。 [第6圖]第6圖示爲實例2中離子交換色層分析法 (IEC)之評估結果。 [第7圖]第7圖示爲實例3中凝膠滲透色層分析法 (SEC)之評估結果。 -32-

Claims (1)

13用 66 η年？月ί;日 1- 银 第097151029號專利申請案中文申請專利範圍修正本 民國101年8月13日修正 十、申請專利範圍 1. 一種穩定之含抗體的液體配方，其特徵爲包含 40〜1000mM的精胺酸及1〇〜2 00mM的甲硫胺酸。 2. 如申請專利範圍第1項之配方，其進一步包含組 胺酸緩衝劑。 3. 如申請專利範圍第2項之配方，其進一步包含界 面活性劑。 4. 如申請專利範圍第3項之配方，其含有至少爲50 毫克/毫升之抗體量。 5. 如申請專利範圍第3項之配方，其含有至少爲1 00 毫克/毫升之抗體量。 6. 如申請專利範圍第3項之配方’其含有至少爲120 毫克/毫升之抗體量。 7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之配方’其 中該抗體爲抗- IL-6受體抗體。 8. 如申請專利範圍第7項之配方，其pH爲4至8。 9. 如申請專利範圍第8項之配方’其中該抗體爲人 化抗體或人抗體。 10. 如申請專利範圍第8項之配方’其中該抗體爲人 化之抗-介白素（IL)-6受體抗體’界面活性劑之量爲 0.0001至10% (重量/體積）’組胺酸緩衝劑溶液之濃度 爲1至500mM，以及該抗體之濃度爲5〇至300毫克/毫升 1375566 π.如申請專利範圍第8項之配方，其中該抗體爲人 化之抗-IL-6受體之抗體MRA，精胺酸之濃度爲50至 700mM’甲硫胺酸之濃度爲至i〇〇mM，做爲界面活性 劑的聚山梨酸酯80之量爲〇.005至3% (重量/體積）， 組胺酸緩衝劑溶液之濃度爲5至l〇〇mM，以及該抗體之濃 度爲100至300毫克/毫升。 12.如申請專利範圍第1〇或n項之配方，其進一步 包含色胺酸。 U·如申請專利範圍第10或11項之配方，其黏度係 從 2 至 15mPa，s。 14. 如申請專利範圍第10或11項之配方，其在22-28°C可保持穩定至少6個月。 15. 如申請專利範圍第10或11項之配方，其中抗體 分子之二聚體化受抑制。 16. 如申請專利範圍第1〇或11項之配方，其中抗體 分子之脫醯胺化受抑制。 1 7 .如申請專利範圍第1 〇或1 1項之配方，其係用於 皮下投服。 1 8 .如申請專利範圍第1 0或1 1項之配方，其在該配 方之製備期間並未接受凍乾處理。 19. 一種用於抑制含抗體之液體配方中的抗體分子二 聚體化的方法，其包含將精胺酸及甲硫胺酸加入液體配方 中。 . -2 - 137^66 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中抗體爲人 化之抗- IL-6受體之抗體，以及該配方之包含50至300毫 克/毫升的該抗體，濃度爲1至500mM的組胺酸緩衝劑溶 液，0.0001至10% (重量/體積）的界面活性劑，且該配 方的pH爲4至8，其中加入至該配方的精胺酸量爲40至 lOOOmM及甲硫胺酸量爲1〇至2〇〇mM。 21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該抗體爲 φ 人化之抗_IL·6受體之抗體MRA，以及該配方之包含100 至3 00毫克/毫升的該抗體，5至lOOmM的組胺酸緩衝劑 - 溶液’及0_005至3% (重量/體積）的聚山梨酸酯80，且 該配方的pH爲4至8’其中加入至該配方的精胺酸量爲 50至7〇〇mM及甲硫胺酸量爲10至1〇〇mM。
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