RU2497544C2 - Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации - Google Patents

Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации Download PDF

Info

Publication number
RU2497544C2
RU2497544C2 RU2010131179/15A RU2010131179A RU2497544C2 RU 2497544 C2 RU2497544 C2 RU 2497544C2 RU 2010131179/15 A RU2010131179/15 A RU 2010131179/15A RU 2010131179 A RU2010131179 A RU 2010131179A RU 2497544 C2 RU2497544 C2 RU 2497544C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
composition
concentration
arginine
methionine
Prior art date
Application number
RU2010131179/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010131179A (ru
Inventor
Тосиюки МОРИТИКА
Дайсуке КАМЕОКА
Йосими ИМАЕДА
Терутоси МАЕДА
Оливер Борис Штаух
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40824372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2497544(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся, Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Publication of RU2010131179A publication Critical patent/RU2010131179A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497544C2 publication Critical patent/RU2497544C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтике и касается обеспечения жидкой стабильной антителосодержащей композиции и способа ингибирования димеризации молекул антитела в жидкой композиции. Композиция содержит 40-1000 мМ аргинина, 10-200 мМ метионина и антитело в концентрации 50-300 мг/мл. Группа изобретений обеспечивает получение стабильной композиции, подходящей для подкожного введения, при этом предотвращаются димеризация и деамидирование антитела во время долгосрочного хранения. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр., 7 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к антителосодержащей композиции и, в частности, к стабильной жидкой композиции, содержащей высокую концентрацию антитела.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В недавние годы были разработаны и использованы на практике различные композиции антител. Многие такие композиции антител используются в инъекционных растворах для внутривенного введения. Однако вследствие необходимости клинических служб существует увеличивающаяся потребность в разработке антителосодержащей композиции, которая может вводиться в виде самоинъецируемой подкожной инъекции.
В создании антителосодержащей композиции для подкожной инъекции, поскольку доза антитела на одно введение является большой (приблизительно 100-200 мг) и количество инъекционного раствора обычно ограничивается в подкожной инъекции, необходимо увеличение концентрации антитела во вводимой жидкости. Ввиду этого во многих случаях используют композиции с высокой концентрацией, которые готовят способом лиофилизации-концентрирования, в котором лиофилизированную композицию воссоздают в воде, имеющей объем, меньший, чем объем перед лиофилизацией. Однако существует высокая потребность в жидкой композиции, которая не требует воссоздания и которая поддается легкому манипулированию. Хотя увеличение вязкости композиции вследствие добавления криопротективного агента, такого как сахар, в процессе получения лиофилизированной композиции не является предпочтительным для композиций для подкожной инъекции, предполагается, что эту проблему можно было бы избежать, если бы эта композиция была жидкой композицией.
Растворы, содержащие высокую концентрацию антитела, имеют тенденцию к образованию растворов, имеющих высокую вязкость, вследствие макромолекулярных свойств белков и вследствие межмолекулярных взаимодействий белков. Кроме того, в случаях, когда белок хранят в форме раствора, имеющего высокую концентрацию, имеет место проблематичная деградация, которая включает в себя генерирование нерастворимых и/или растворимых агрегатов; и необходимо предотвратить такую деградацию. В частности, в композициях антител образуются, вероятно, ассоциации, и нерастворимые агрегаты, вероятно, генерируются в жидком состоянии. В случаях, когда жидкую композицию хранят в течение продолжительного времени, существует проблема, заключающаяся в том, что биологическая активность молекул антител теряется вследствие деамидирования аминокислотных остатков, таких как остатки аспарагина.
Были предложены различные идеи в отношении обеспечения стабилизированных композиций, в которых потеря активного компонента является малой даже после хранения этой композиции в течение продолжительного периода времени. Такие композиции готовят растворением активного компонента и различных добавок в буферном растворе. Однако для жидких композиций, содержащих высокую концентрацию антитела, до сих пор не существует способ, который является достаточным для предотвращения димеризации и деамидирования.
Существует потребность в обеспечении композиции, содержащей высокую концентрацию антитела, которая является как стабильной, так и подходящей для применения в подкожном введении.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, КОТОРАЯ ДОЛЖНА БЫТЬ РЕШЕНА ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции, содержащей высокую концентрацию антитела, в которой ингибируются димеризация и деамидирование во время продолжительного старения и которая пригодна для применения в подкожном введении.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЭТОЙ ПРОБЛЕМЫ
Авторы этого изобретения проводили интенсивное исследование для достижения вышеуказанной цели и в результате обнаружили, что стабильная жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации, может быть обеспечена добавлением аминокислоты, аргинина или его соли, в качестве стабилизатора, для выполнения посредством этого данного изобретения.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает следующие далее композиции, такие как:
(1) Стабильная антителосодержащая жидкая композиция, характеризующуюся тем, что она содержит аргинин и метионин.
(2) Композиция (1), дополнительно содержащая гистидиновый буферный агент.
(3) Композиция (1) или (2), дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
(4) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 50 мг/мл.
(5) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 100 мг/мл.
(6) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 120 мг/мл.
(7) Композиция по (1)-(6), где это антитело является антителом против рецептора IL-6.
(8) Стабильная жидкая композиция, содержащая антитело против рецептора IL-6, характеризующаяся тем, что она содержит либо аргинин, либо метионин.
(9) Композиция по (1)-(8), где это антитело является гуманизированным антителом или антителом человека.
(10) Композиция по (1)-(9), дополнительно содержащая триптофан.
(11) Композиция по (1)-(10), имеющая рН в диапазоне от 4 до 8.
(12) Композиция по (1)-(11), где аргинин присутствует в количестве от 50 до 1500 мМ.
(13) Композиция по (1)-(12), имеющая вязкость от 2 до 15 мПа·с.
(14) Композиция по (1)-(13), которая стабильна при 22-28°C в течение по меньшей мере 6 месяцев.
(15) Композиция по (1)-(13), отличающаяся тем, что димеризация молекул антител ингибируется.
(16) Композиция по (1)-(13), отличающаяся тем, что деамидирование молекул антител ингибируется.
(17) Композиция по (1)-(13), которая предназначена для подкожного введения.
(18) Композиция по (1)-(13), которая не подвергалась лиофилизации во время приготовления этой композиции.
(19) Способ ингибирования деамидирования молекул антитела в жидкой композиции, содержащей антитело, предусматривающий добавление аргинина к этой жидкой композиции.
(20) Способ ингибирования димеризации молекул антитела в жидкой композиции, содержащей антитело, предусматривающий добавление аргинина и метионина к этой жидкой композиции.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Посредством данного изобретения обеспечена жидкая композиция, содержащая высокую концентрацию антитела, с которой повторное приготовление концентрированием при помощи лиофилизации не является необходимым, и, следовательно, она не требует воссоздания. Антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению может храниться в жидком состоянии в течение продолжительного времени. Поскольку антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению может быть получена при помощи процесса, не включающего в себя стадию лиофилизации, добавление сахара или т.п. в качестве криопротективного агента не является необходимым.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг.1 показывает типичную хроматограмму примера 1.
Фиг.2 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 1.
Фиг.3 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 1.
Фиг.4 показывает типичную хроматограмму примера 2.
Фиг.5 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 2.
Фиг.6 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 2.
Фиг.7 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 3.
Фиг.8 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 3.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь данное изобретение будет описано подробно.
В данном изобретении "антителосодержащая жидкая композиция" обозначает жидкую композицию, содержащую антитело в качестве активного компонента, которую готовят таким образом, что она может вводиться животному, такому как человек, и которую предпочтительно получают при помощи процесса, не включающего в себя стадии лиофилизации.
Эта антителосодержащая жидкая композиция согласно данному изобретению является жидкой фармацевтической композицией, содержащей антитело в высокой концентрации, которая предпочтительно имеет концентрацию антитела не менее 50 мг/мл, более предпочтительно не менее 100 мг/мл, еще более предпочтительно не менее 120 мг/мл и даже более предпочтительно не менее 150 мг/мл. Следует отметить, что жидкая композиция, содержащая антитело в концентрации 120 мг/мл или более или предпочтительно 150 мг/мл или более, не была разработана для коммерческого применения. А именно, авторы этого изобретения впервые предлагают применение жидкой композиции, содержащей антитело в этой высокой концентрации.
Кроме того, с учетом процесса приготовления наивысшая концентрация антител в жидкой композиции согласно данному изобретению может быть обычно равна 300 мг/мл, предпочтительно 250 мг/мл и более предпочтительно 200 мг/мл. Таким образом, антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению предпочтительно имеет концентрацию антитела 50-300 мг/мл, более предпочтительно 100-300 мг/мл, еще более предпочтительно 120-250 мг/мл и еще более предпочтительно 120-250 мг/мл и даже более предпочтительно 150-200 мг/мл.
Антитело для применения в данном изобретении не ограничивается, пока оно связывает желаемый антиген. Это антитело может быть либо поликлональным антителом, либо моноклональным антителом, хотя моноклональное антитело является предпочтительным, так как антитело, имеющее однородные свойства, может продуцироваться стабильно.
Моноклональное антитело, которое может быть использовано в данном изобретении, включает в себя не только моноклональные антитела, происходящие из животного, такого как человек, мышь, крыса, хомяк, кролик, овца, верблюд или обезьяна, но также включает в себя искусственно модифицированные рекомбинантные антитела, такие как химерное антитело, гуманизированное антитело и биспецифическое антитело. Класс иммуноглобулина этого антитела не ограничивается и может быть любым из классов, включающих в себя IgG, такие как IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, IgA, IgD, IgE и IgM. Среди этих классов предпочтительными являются IgG и IgM.
Антитело, которое может быть использовано в данном изобретении, включает в себя не только полные антитела, но также фрагменты антител, такие как Fv, Fab и F(ab)2; и низкомолекулярные антитела, такие как одноцепочечный Fv (scFv, sc(Fv)2, диатела, такие как димер scFv), имеющие одну или несколько специфичностей, получаемых связыванием вариабельных районов антитела через линкер, такой как пептидный линкер.
Вышеописанные антитела, которые могут быть использованы в данном изобретении, могут быть получены способами, хорошо известными квалифицированным в данной области специалистам.
Гибридома, продуцирующая моноклональное антитело, может быть получена следующим образом на основе использования известного способа. То есть гибридома может быть получена иммунизацией животного желаемым антигеном или клетками, экспрессирующими желаемый антиген, в качестве сенсибилизирующего антигена стандартным способом; слиянием полученных иммуноцитов с известными исходными клетками стандартным способом слияния клеток; и скринингом продуцирующей моноклональное антитело клетки (гибридомы) стандартным способом скрининга. Получение гибридомы может проводиться, например, при помощи способа Milstein et al (Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). В случаях, когда иммуногенность этого антигена является низкой, этот антиген может быть связан с антигенной макромолекулой, такой как альбумин, и полученный конъюгат может быть использован в качестве иммуногена.
Могут быть использованы рекомбинантные антитела, которые получают способом генной инженерии, в котором из гибридомы клонируют ген антигена включением этого гена в подходящий вектор, введением этого вектора в хозяина и применением условий, заставляющих этого хозяина продуцировать это антитело (см., например, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Более конкретно, кДНК, кодирующую вариабельную область (V-область) в этом антителе, синтезируют из мРНК гибридомы с использованием обратной транскриптазы. Если получают ДНК, кодирующую V-область желаемого антитела, то эту ДНК затем лигируют с ДНК, кодирующей константную область (C-область) желаемого антитела, и полученную лигированную ДНК вводят в экспрессирующий вектор. Альтернативно, ДНК, кодирующая V-область этого антитела, может быть включена в экспрессирующий вектор, содержащий ДНК, кодирующий С-область этого антитела. Эту ДНК включают в экспрессирующий вектор таким образом, что эта ДНК экспрессируется под контролем регулирующего экспрессию района, такого как энхансер или промотор. Затем клетки-хозяева трансформируют полученным экспрессирующим вектором, и это антитело может экспрессироваться этими клетками-хозяевами.
В данном изобретении могут быть использованы рекомбинантные антитела, искусственно модифицированные для цели уменьшения гетероантигенности в отношении человека, такие как химерные антитела и гуманизированные антитела. Эти модифицированные антитела могут быть получены известными способами. Химерное антитело является антителом, содержащим вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела животного, другого, чем человек, например, мыши, и константные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела человека, и могут быть получены легированием ДНК, кодирующей вариабельную область в мышином антителе, с ДНК, кодирующей константную область в антителе человека, включением полученной ДНК в экспрессирующий вектор, введением этого экспрессирующего вектора в хозяина и применением условий, заставляющих этого хозяина продуцировать это антитело.
Гуманизированным антителом называют также реконструированное антитело человека, которое получают трансплантацией CDR (определяющего комплементарность района), например, антитела мыши, с определяющим комплементарность районом антитела человека. Стандартный способ генетической рекомбинации для получения гуманизированного антитела также известен. Конкретно, ДНК, сконструированную таким образом, что CDR антитела мыши и каркасная область (FR) антитела человека являются легированными, синтезируют при помощи ПЦР-способа из нескольких олигонуклеотидов, полученных таким образом, что они имеют перекрывающиеся области на их концах. Полученную ДНК легируют с ДНК, кодирующей константную область антитела человека, и полученную ДНК вводят в экспрессирующий вектор. Этот экспрессирующий вектор вводят в хозяина и этого хозяина заставляют продуцировать это гуманизированное антитело (см. EP 239400 A и WO 96/02576). Поскольку FR антитела человека подлежат легированию через CDR, выбирают антитело, определяющий комплементарность район которого образует хороший антигенсвязывающий сайт. При необходимости аминокислота (аминокислоты) в этом определяющем комплементарность районе могут быть заменены таким образом, что этот определяющий комплементарность район реконструированного антитела человека образует подходящий антигенсвязывающий сайт (Sato, K. et a1., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
Способы получения антитела человека известны в данной области. Например, желаемое антитело человека, имеющее связывающую активность в отношении желаемого антигена, может быть получено сенсибилизацией, in vitro, лимфоцитов человека желаемым антигеном или клетками, экспрессирующими желаемый антиген; слиянием сенсибилизированных лимфоцитов с клетками миеломы человека, например, клетками U266; и получением этого антитела из этих клеток (см. JP 1-59878 B). Желаемое антитело человека может быть также получено иммунизацией трансгенного животного, имеющего все репертуары (спектры) генов антител человека, антигеном (см. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 и WO 96/33735). Кроме того, известен также способ, при помощи которого антитело человека получают пэннингом с использованием библиотеки антител человека. Например, вариабельную область антитела из тела человека экспрессируют в форме одноцепочечного антитела (scFv) на поверхности фага с использованием способа фагового дисплея и отбирают фаг, который связывается с этим антигеном. Посредством анализа гена выбранного фага может быть определена ДНК-последовательность, кодирующая вариабельную область антитела человека, которая связывается с этим антигеном. Если ДНК-последовательность scFv, которая связывается с этим антигеном, определена, конструируют подходящий экспрессирующий вектор, содержащий эту последовательность, и может быть получено это гуманизированное антитело. Эти способы хорошо известны, и можно сослаться на WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236,WO 93/19172, WO 95/01438 и WO 95/15388.
В случаях, когда ген антитела является некогда выделенным и этот ген введен в подходящего хозяина для получения антитела, могут быть использованы подходящие комбинации хозяина и экспрессирующего вектора. В случаях использования эукариотических клеток в качестве хозяина могут быть использованы клетки животных, клетки растений и грибные клетки. Известные клетки животных включают в себя (1) клетки млекопитающих, например, CHO, COS, миеломы, BHK (почек детеныша хомячка), Hela и Vero; (2) клетки земноводных, например, ооциты Xenopus oocytes, и (3) клетки насекомых, например, sf9, sf21 и Tn5. Известные клетки растений включает в себя клетки, происходящие из растений, принадлежащих к роду Nicotiana, например, Nicotiana tabacum, и эти клетки могут быть подвергнуты культивированию в виде каллуса. Известные грибные клетки включают в себя клетки, происходящие из дрожжей, например, клетки, принадлежащие к роду Saccharomyces, например, Saccharomyces cerevisiae; и нитчатые бактерии, например, бактерии, принадлежащие к роду Aspergillus, например, Aspergillus niger. В случаях, когда используют прокариотические клетки, имеются продукционные системы, использующие бактериальные клетки. Известные бактериальные клетки включают в себя клетки E. coli и клетки Bacillus subtilis. Антитело получают введением желаемого гена антитела в эти клетки посредством трансформации и культивированием этих трансформированных клеток in vitro.
Антитела в форме фрагментов антител, низкомолекулярных антител и модифицированных антител могут быть также использованы в качестве антитела данного изобретения. Примеры фрагментов антител и антител с низкой молекулярной массой включают в себя Fab, F(ab')2, Fv и одноцепочечный Fv (scFv, sc(Fv)2 и т.п.), имеющие одну или несколько специфичностей, полученных легированием Fv в Н-цепи и L-цепи через подходящий линкер (Huston, J. S. et a1., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883). Конкретно, антитело обрабатывают папаином или пепсином для генерирования фрагментов антител или конструируют ген, кодирующий эти фрагменты антител, и этот ген экспрессируют в подходящих клетках-хозяевах после введения этого гена в экспрессирующий вектор (см., например, Co, M. S. et a1., T. Immunol. (1994)152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol, (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J. et a1., Methods Enzymol. (1986)121, 663-669; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137.
Антитела, связанные с различными молекулами, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ), также могут быть использованы в качестве модифицированных антител. Термин "антитело", используемый в данном изобретении, также может включать в себя модифицированные антитела. Эти модифицированные антитела могут быть получены химической модификацией полученного антитела. Способы проведения этих модификаций установлены в данной области.
Примеры антитела, содержащегося в композиции по данному изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, антитела против тканевого фактора, антитела против рецептора IL-6, антитела к IL-6, моноклональные антитела против антигена HM1.24, антитела против родственного паратереоидному гормону пептида (анти-PTHrP-антитела), анти-глипикан-3-антитела, анти-ганглиозид GM3-антитела, антитела против антагониста рецептора TPO, заменяющие фактор VIII антитела, анти-CD3-антитела, анти-CD20-антитела, анти-GPIIb/IIIa-антитела, анти-TNF-антитела, анти-CD25-антитела, анти-EGFR-антитела, анти-Her2/neu-антитела, анти-RSV-антитела, анти-CD33-антитела, анти-CD52-антитела, анти-IgE-антитела, анти-CD11a-антитела, анти-VEGF-антитела, анти-VLA4-антитела, анти-AXL-антитела и т.д.
Предпочтительные примеры реконструированных антител человека, используемых в данном изобретении, включают в себя гуманизированные антитела против рецептора интерлейкина (IL-6) (hPM-1 или MRA) (см. WO 92-19759), гуманизированные моноклональные антитела против антигена HM1.24 (см. WO 98-14580), гуманизированные антитела против родственного паратиреоидному гормону пептида (анти-PTHrP-антитела) (см. WO 98-13388), гуманизированные антитела против тканевого фактора (см. WO 99-51743) и гуманизированные IgG1κ-антитела против глипикана-3 (см. PCT/JP05/013103). Гуманизированными антителами, особенно предпочтительными в данном изобретении, являются гуманизированные антитела против рецептора IL-6.
В качестве IgM-антител человека предпочтительными являются рекомбинантные IgM-антитела против ганглиозида (см. WO 05-05636) и т.п.
В качестве антител с низкой молекулярной массой предпочтительными являются диатела против антагониста рецептора ТРО (см. WO 02-33072), диатела против агониста CD47 (см. WO 01-66737) и т.п.
Для оценивания стабильности при хранении жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации, авторы этого изобретения исследовали действия различных добавок проведением тестов теплового ускорения и тестов светового ускорения. В результате было обнаружено, что в растворах, в которых высокую концентрацию антитела растворяют в буферном растворе, содержащем аминокислоту аргинин, количество генерируемого димера было меньшим, чем это количество в растворах, в которые не добавляли аргинин. Из этих результатов было обнаружено, что аргинин является эффективным в качестве стабилизатора для ингибирования димеризации. Кроме того, в растворах, в которых высокую концентрацию антитела растворяли в буферном растворе, содержащем аргинин и метионин, наблюдали ингибирующее действие против димеризации при общей концентрации аргинина и метионина, которая была более низкой, чем концентрация только аргинина, необходимая для получения того же самого ингибирующего действия. На основании этих результатов было обнаружено, что посредством добавления аргинина и метионина вместе получают синергическое действие. Кроме того, было обнаружено, что деамидирование молекул антител ингибируется добавлением аргинина. Эти результаты приводятся в качестве примера тест-результатов, полученных для пробы, содержащей гуманизированное антитело против рецептора IL-6 при концентрации 180 мг/мл.
Таким образом, посредством добавления аргинина в качестве стабилизатора может быть обеспечена стабильная композиция антитела, в которой димеризация этого антитела уменьшается и амидирование этого антитела предотвращается. Таким образом, первый аспект данного изобретения характеризуется добавлением к раствору аргинина, посредством чего димеризация или деамидирование молекул антитела ингибируется в полученной антителосодержащей жидкой композиции. Таким образом, один вариант стабильной антителосодержащей жидкой композиции характеризуется тем, что он содержит антитело и аргинин в буферном растворе. Кроме того, как описано выше, антителосодержащая жидкая композиция данного изобретения может дополнительно содержать метионин в этом растворе, причем посредством применения аргинина и метионина в комбинации получают синергическое действие. Таким образом, второй аспект данного изобретения характеризуется добавлением аргинина и метионина к раствору, посредством чего димеризация, в частности молекул антитела, ингибируется в полученной антителосодержащей жидкой композиции. Таким образом, один вариант стабильной антителосодержащей жидкой композиции характеризуется тем, что он содержит антитело, аргинин и метионин в буферном растворе.
Что касается аргинина, используемого в данном изобретении, может быть использовано любое из соединений аргинина per se, его производных и его солей. Предпочтительными являются L-аргинин и его соли. Что касается метионина, используемого в данном изобретении, может быть использовано любое из соединений метионина per se, его производных и его солей. Предпочтительными являются L-метионин и его соли.
В случаях, когда антителосодержащая жидкая композиция по этому изобретению содержит аргинин и не содержит метионина, концентрация аргинина равна предпочтительно 50-1500 мМ, более предпочтительно 100-1000 мМ, еще более предпочтительно 200-700 мМ. В случаях, когда антителосодержащая жидкая композиция по этому изобретению содержит аргинин и метионин, общая концентрация аргинина и метионина равна предпочтительно 50-1200 мМ, например, предпочтительно концентрация аргинина равна 40-1000 мМ, а концентрация метионина равна 10-200 мМ, более предпочтительно концентрация аргинина равна 50-700 мМ, а концентрация метионина равна 10-100 мМ и еще более предпочтительно концентрация аргинина равна 100-300 мМ, а концентрация метионина равна 10-50 мМ.
Буферный раствор готовят с использованием буферящего агента, который является веществом для поддержания рН раствора. В жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации согласно данному изобретению, рН этой композиции равен предпочтительно 4-8, более предпочтительно 5,0-7,5, еще более предпочтительно 5,5-7,2 и еще более предпочтительно 6,0-6,5. Буферящим агентом, который может быть использован в данном изобретении, является агент, который может корректировать рН в этом диапазоне и который является фармацевтически приемлемым. Такой буферный агент известен квалифицированным в данной области специалистам, и его примеры включают в себя неорганические соли, такие как соли фосфорной кислоты (натрия или калия), ацетат натрия и сукцинат натрия; и кислоты, такие как фосфорная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота и глюконовая кислота. Кроме того, могут быть также использованы трис-буферы, буферы Гуда, такие как MES, MOPS и HEPES, гистидин (например, соль хлористоводородной кислоты и гистидина) и глицин. В жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации согласно данному изобретению, этим буфером является предпочтительно гистидиновый буфер или глициновый буфер и особенно предпочтительным является гистидиновый буфер. Концентрация этого буферного раствора равна обычно 1-500 мМ, предпочтительно 5-100 мМ, еще более предпочтительно 10-20 мМ. В случаях, когда используют гистидиновый буфер, этот буферный раствор содержит гистидин в концентрации предпочтительно 5-25 мМ, более предпочтительно 10-20 мМ.
Для "стабильной" содержащей антитело высокой концентрации жидкой композиции согласно данному изобретению, значимое изменение не наблюдается при хранении ее при температуре холодильника (2оС-8°C) в течение по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно в течение 2 лет и более предпочтительно в течение 3 лет; или при хранении при комнатной температуре (22оС-28°C) в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно 6 месяцев и более предпочтительно 1 года. Например, суммарное количество димеров и продуктов деградации в этой композиции при ее хранении при 5оС в течение 2 лет составляет 5,0% или менее, предпочтительно 2% или менее и более предпочтительно 1,5% или менее; или суммарное количество димеров и продуктов деградации в этой композиции при ее хранении при 2оС в течение 6 месяцев составляет 5,0% или менее, предпочтительно 2% или менее и более предпочтительно 1,5% или менее.
Композиция согласно данному изобретению может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество.
Типичные примеры поверхностно-активного вещества включают в себя неионогенные поверхностно-активные вещества, например, эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как монокаприлат сорбитана, монолаурат сорбитана и монопальмитат сорбитана; эфиры глицерина и жирных кислот, такие как монокаприлат глицерина, мономиристат глицерина и моностеарат глицерина; эфиры полиглицерина и жирных кислот, такие как декаглицерилмоностеарат, декаглицерилдистеарат и декаглицерилмонолинолеат; жирные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, моностеарат полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, триолеат полиоксиэтиленсорбитана и тристеарат полиоксиэтиленсорбитана; эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, такие как тетрастеарат полиоксиэтиленсорбита и олеат полиоксиэтиленсорбита; эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, такие как моностеарат полиоксиэтиленглицерина; эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как дистеарат полиэтиленгликоля; алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как простой лауриловый эфир полиоксиэтилена; простые алкиловые эфиры полиоксиэтиленполиоксипропилена, такие как простой гликолевый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена, простой пропиловый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена и цетиловый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена; простые фениловые эфиры полиоксиэтилена, такие как простой нонилфениловый эфир полиоксиэтилена; полиоксиэтилированные отвержденные касторовые масла, такие как полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло и полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло (полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло); полиоксиэтилированные производные пчелиного воска, такие как полиоксиэтиленсорбит-пчелиный воск; производные полиоксиэтиленланолина, такие как полиоксиэтиленланолин; поверхностно-активные вещества, имеющие HLB 6-18, такие как амиды полиоксиэтилена и жирных кислот, например, полиоксиэтиленоктадеканамид; анионогенные поверхностно-активные вещества, например, алкилсульфатные соли, имеющие C10-C18 алкильную группу, такие как цетилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия и олеилсульфат натрия; алкилсульфатные соли полиоксиэтилена, в которых среднее число молей добавленных этиленоксидных единиц равно 2-4 и число атомов углерода алкильной группы равно 10-18, такие как полиоксиэтиленлаурилсульфат натрия; соли алкилсульфосукцината, имеющие C8-C18 алкильную группу, такие как лаурилсульфосукцинат натрия; природные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин и глицерофосфолипиды; сфингофосфолипиды, такие как сфингомиелин; и эфиры сахарозы и C12-C18 жирных кислот. Эти поверхностно-активные вещества могут быть добавлены к композиции данного изобретения по отдельности, или два или более этих поверхностно-активных веществ могут быть добавлены в комбинации.
Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются алкиловые эфиры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, и особенно предпочтительными являются полисорбаты 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81 и 85 и поверхностно-активные вещества Плюроникового типа, и наиболее предпочтительными являются полисорбаты 20 и 80 и Плюроник F-68 (Полоксамер 188).
Количество поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ), которое может быть добавлено к композиции антител в соответствии с данным изобретением, обычно равно 0,0001-10% (м/о), предпочтительно 0,001-5%, более предпочтительно 0,005-3%.
В другом аспекте данного изобретения композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно состоит в основном из следующих компонентов:
A) антитела против рецептора IL-6;
B) аргинина и/или метионина и дополнительной другой аминокислоты (дополнительных других аминокислот) (например, триптофана) в качестве необязательного дополнительного компонента (необязательных дополнительных компонентов);
C) буферящего агента (буферящих агентов); и
D) поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ).
Термин "состоит в основном из" обозначает здесь, что компонент, другой, чем компоненты, обычно добавляемые к композициям, не содержатся, причем эти компоненты, обычно добавляемые к композициям, являются необязательными дополнительными компонентами, описанными ниже, такими как суспендирующие агенты, солюбилизирующие агенты, изотонические агенты, консерванты, ингибиторы адсорбции, разбавители, носители, корректоры рН, смягчающие (успокаивающие) агенты, серосодержащие восстанавливающие агенты и антиоксиданты.
Вышеописанные "B) аргинин и/или метионин, и дополнительная другая аминокислота (дополнительные другие аминокислоты) (например, триптофан) в качестве необязательного дополнительного компонента (необязательных дополнительных компонентов)" предназначены для включения случаев, в которых эта композиция содержит (b-1) аргинин; (b-2) аргинин и метионин; и (b-3) метионин, соответственно, в качестве аминокислотной добавки (аминокислотных добавок), и дополнительно включает в себя случаи, в которых эта композиция дополнительно содержит другую аминокислоту (другие аминокислоты). Что касается триптофана, могут быть использованы любые соединения триптофана per se, его производные и его соли. Предпочтительными являются L-триптофан и его соли.
При необходимости, к композиции согласно этому изобретению могут быть добавлены суспендирующий агент, солюбилизирующий агент, изотонический агент, консервант, ингибитор адсорбции, разбавитель, носитель, корректор рН, смягчающий (успокаивающий) агент, серосодержащий восстанавливающий агент, антиоксидант и т.п.
Примеры суспендирующего агента включают в себя метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана.
Примеры солюбилизирующего агента включают в себя полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбитан, макрогол и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.
Примеры изотонического агента включают в себя хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция.
Примеры консерванта включают в себя метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Примеры ингибитора адсорбции включают в себя сывороточный альбумин человека, лецитин, декстран, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло и полиэтиленгликоль.
Примеры серосодержащего восстанавливающего агента включают в себя соединения, имеющие сульфгидрильную группу (сульфгидрильные группы), такие как N-ацетилцистеин, N-ацетилгомоцистеин, тиоктовую кислоту, тиодигликоль, тиоэтаноламин, тиоглицерин, тиосорбит, тиогликолевую кислоту и их соли, тиосульфат натрия, глутатион и C1-C7 тиоалканы.
Примеры антиоксиданта включают в себя эриторбовую кислоту, дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, α-токоферол, L-аскорбиновую кислоту и ее соли, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, гидросульфит натрия, сульфит натрия, триамилгаллат, пропилгаллат и хелатообразующие агенты, такие как динатрий-этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), пирофосфат натрия и метафосфат натрия.
Антителосодержащую жидкую композицию согласно этому изобретению обычно вводят парентеральным способом, например, инъекцией (подкожной, внутривенной, внутримышечной инъекциями или т.п.), чрескожным, трансмукозным, трансназальным или легочным введением, но она может также вводиться перорально. В случае подкожной инъекции доза антитела на одно введение является большой (приблизительно 100-200 мг), тогда как количество инъекционного раствора является ограниченным, так что композиция по этому изобретению особенно пригодна для подкожной инъекции.
Коэффициент осмотического давления антителосодержащей жидкой композиции согласно этому изобретению равен предпочтительно приблизительно 0,5-4, более предпочтительно приблизительно 0,7-2 и еще более предпочтительно приблизительно 1.
Вязкость антителосодержащей жидкой композиции согласно этому изобретению равна предпочтительно приблизительно 2-15 мПа·с, более предпочтительно приблизительно 4-10 мПа·с. Следует отметить, что описанную здесь вязкость измеряют способом ротационного вискозиметра с использованием плоскоконического вискозиметра в соответствии с 2.53 Viscosity Determination/General Tests, the Japanese Pharmacopoeia, 15th edition.
Как может быть видно из результатов описанных ниже примеров, согласно данному изобретению, может быть получена стабильная жидкая композиция, в которой димеризация и деамидирование антитела во время долгосрочного хранения являются низкими, добавлением к этой композиции только аргинина или аргинина и метионина или только метионина.
В качестве другого аспекта данного изобретения обеспечен способ ингибирования деамидирования в антителосодержащих жидких композициях, причем этот способ включает в себя добавление к этой композиции аргинина или его соли.
В качестве еще одного аспекта данного изобретения обеспечен способ ингибирования димеризации антитела в антителосодержащих жидких композициях, причем этот способ включает в себя добавление к этой композиции аргинина и метионина.
В этих двух вышеописанных способах антитело является предпочтительно антителом против рецептора IL-6, которое является гуманизированным антителом или антителом человека.
Теперь данное изобретение будет описано более подробно при помощи приведенных ниже примеров. Однако объем данного изобретения не ограничивается ими.
Примеры
Проба антител
Гуманизированным антителом против рецептора IL-6 было гуманизированное антитело, полученное в соответствии со способом, описанным в Ссылочном Примере 2 в JP 8-99902 A, с использованием промотора фактора элонгации Iα человека, описанного в Примере 10 в WO 92/19759. Это антитело будет иногда называться "MRA" в таблицах, приводимых в примерах.
ПРИМЕР 1
Стабилизирующие эффекты комбинации аргинина и метионина
Жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении влияния на стабилизацию этих композиций, получаемого с использованием комбинации аргинина и метионина.
В этом исследовании для оценивания эффектов посредством комбинации аргинина и метионина готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А1-А9. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 1-1
Предписания
№ пробы Антитело AApг MМет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрН
мг/мл mмМ mмМ мг/мл мМ
A1 180 - - 0,5 20 6,0
A2 180 50 - 0,5 20 6,0
A3 180 100 - 0,5 20 6,0
A4 180 150 - 0,5 20 6,0
A5 180 200 - 0,5 20 6,0
A6 180 300 - 0,5 20 6,0
A7 180 100 10 0,5 20 6,0
A8 180 100 30 0,5 20 6,0
A9 180 100 50 0,5 20 6,0
Для оценивания стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали действию теста теплового ускорения (с хранением при 40оС в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно). Чистоту антитела до и после теста теплового ускорения оценивали гель-проникающей хроматографией (SEC). Аналитические условия были следующими:
Гель-проникающая хроматография
Пробу использовали в виде раствора для измерения в том виде, в каком она находилась.
Один микролитр подлежащего измерению раствора подвергали жидкостной хроматографии и площади пиков димера, мономера и продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW) измеряли автоматическим аналитическим способом и определяли их количества (%).
Таблица 1-2
Аналитические условия
Колонка: TSKgel G3000SW×1 7,8 мм I.D. (внутренний диаметр)×30 см (TOSOH)
Подвижная фаза: фосфатный буфер, pH 7,0 (50 ммоль/л фосфатный буфер, pH 7,0, содержащий 300 ммоль/л хлорида натрия и 0,05% азид натрия)
Количество инжектированной пробы: приблизительно 180 мкг в расчете на гуманизированное антитело против рецептора IL-6
Скорость тока: 1 мл/мин
Длина волны детектирования: 280 нм
Формула 1
Уравнение для расчета
Общая площадь всех пиков = Площадь пика мономера + Площадь пика димера + Площадь пика продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW)
Количество димера (%) = (Площадь пика димера/Общая площадь всех пиков) × 100
Количество продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW) (%) = (Площадь пика продуктов низкой молекулярной массы/Общая масса всех пиков) × 100
Типичная хроматография показана на фиг.1.
Результаты оценивания, полученные с использованием гель-проникающей хроматографии (SEC), показаны в таблице 1 и на фиг.2 и 3. Как показано, количество димера в этих пробах (пробах с номерами А2-А6), к которым добавляли аргинин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем количество димера в пробе (Пробе № А1), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, было подтверждено ингибирующее действие аргинина в отношении димеризации. Было также подтверждено, что количество димера уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A7-A9), к которым добавляли аргинин (100 мМ) и метионин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами A3 и A4), содержащих 150 мМ аргинина, концентрация которых была приблизительно такой же, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и количество димера было приблизительно таким же, что и количество димера в пробе (Пробе № А6), имеющей концентрацию аргинина 300 мМ. Авторы считают, что эти результаты указывают на то, что синергическое действие в ингибировании димеризации получено посредством объединения аргинина и метионина.
Не наблюдали влияния аргинина и метионина на количество продуктов деградации низкой молекулярной массы.
Таблица 1-3
Таблица 1
  40°C - 3 месяца 25°C - 6 месяцев
  Димер (%) LMW (%) Димер (%) LMW (%)
A1 2,70 1,25 1,88 0,48
A2 2,19 1,24 1,41 0,47
A3 2,00 1,34 1,33 0,49
A4 1,85 1,38 1,19 0,49
A5 1,62 1,37 1,09 0,49
A6 1,53 1,46 0,99 0,50
A7 1,58 1,29 1,11 0,45
A8 1,52 1,21 1,07 0,47
A9 1,48 1,32 1,03 0,47
ПРИМЕР 2
Ингибирующее действие аргинина на деамидирование
Жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении их влияния на деамидирование аргинина.
В этом исследовании готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А10-А15 и пронумерованные как А16-А18, содержащие различные количества аргинина и метионина, соответственно. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 2-1
Предписания
№ про-бы Антитело Арг Мет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрH
мг/мл мМ мМ мг/мл мМ
A10 180 - - 0,5 20 6,0
A11 180 50 - 0,5 20 6,0
A12 180 100 - 0,5 20 6,0
A13 180 150 - 0,5 20 6,0
A14 180 200 - 0,5 20 6,0
A15 180 300 - 0,5 20 6,0
A16 180 - 10 0,5 20 6,0
A17 180 - 30 0,5 20 6,0
A18 180 - 50 0,5 20 6,0
Для оценивания стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали действию теста теплового ускорения (с хранением при 40оС в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно). Чистоту антитела до и после теста теплового ускорения оценивали ионообменной хроматографией (IEC). Аналитические условия были следующими:
Ионообменная хроматография
К каждой пробе добавляли очищенную воду для доведения количества гуманизированного антитела против рецептора IL-6 до приблизительно 1 мг в 1 мл этой пробы и полученную пробу использовали в качестве подлежащей измерению пробы.
Тридцать микролитров раствора пробы подвергали жидкостной хроматографии и площади пиков MRA Pre, MRA Main, MRA Sub-1, MRA Sub-2, MRA R-1, 1Q(H)-MRA, 2Q(H)-MRA и других родственных веществ. (Другие) измеряли с использованием автоматического аналитического способа и определяли их количества (%) по способу процента площади.
MRA Pre показывает общую величину площади пиков этих веществ, каждое из которых элюировалось после времени удерживания, более короткого, чем время удерживания основного компонента, и были включены множество продуктов деградации, в основном продуктов деамидирования гуманизированного антитела против рецептора IL-6. Низкая величина продуцирования этого пика Pre означала ингибирование деамидирования этого антитела.
Таблица 2-2
Аналитические условия
Колонка: ProPac WCX-10 4×250 мм (DIONEX)
Подвижная фаза: раствор А: 25 ммоль/л раствор буфера MES, pH 6,1
Подвижная фаза: раствор B: 25 ммоль/L раствор буфера MES, pH 6,1 (содержащий 250 ммоль/л хлорида натрия)
Количество инжектированной пробы: приблизительно 30 мкг в расчете на гуманизированное антитело против IL-6
Скорость тока: 0,5 мл/мин
Длина волны детектирования: 280 нм
Формула 2
Уравнение для расчета
Общая площадь всех пиков = Общая сумма общей площади пиков MRA Pre + Площади пика MRA Main + Площади пика MAR Sub-1 + Площади пика MAR Sub-2 + Площади пика MAR Sub-3 + Площади пика MAR R-1 + Общей площади пиков 1Q(H)-MRA + Общей площади пиков 2Q(H)-MRA + Площади пика Others
Количество MRA Pre (%) = (Общая площадь пиков MRA Pre/Общая площадь всех пиков) × 100
Типичная хроматография показана на фиг.4. MRA Pre показывает общую площадь пиков веществ, появляющихся раньше, чем пик основного компонента.
Результаты оценивания ионообменной хроматографии показаны в таблице 2 и на фиг.5 и 6. Как показано, количество (%) пиков Pre в пробах (Пробах с номерами А11-А15), к которым добавляли аргинин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем это количество в пробе (Пробе № A10), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, ингибирующее действие аргинина против генерирования пиков Pre было подтверждено. Было также подтверждено, что количество (%) пиков Pre уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество пиков Pre в пробах (Пробах с номерами A16-А18), к которым добавляли метионин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было сходным с пробой (Пробой № A10), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, не наблюдали влияния добавления метионина.
Таблица 2-3
Таблица 2
  Пик Pre (%)
  40°C - 3 месяца 25°C - 6 месяцев
A10 56,2 32,3
A11 51,3 30,3
A12 50,7 29,3
A13 49,0 28,7
A14 47,8 28,5
A15 47,0 27,9
A16 55,7 31,2
A17 55,0 31,2
A18 55,3 31,4
ПРИМЕР 3
Стабилизирующие эффекты комбинации аргинина и метионина
Как и в примере 1, жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении влияния на стабилизацию этих композиций, получаемое с использованием комбинации аргинина и метионина.
В этом исследовании для оценивания эффектов посредством комбинации аргинина и метионина готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А1-А9. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 3-1
Предписания
№ пробы Антитело AАрг MМет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрН
мг/мл mмМ mмМ мг/мл мМ
A19 180 - - 0,5 20 6,0
A20 180 50 - 0,5 20 6,0
A21 180 100 - 0,5 20 6,0
A22 180 150 - 0,5 20 6,0
A23 180 200 - 0,5 20 6,0
A24 180 300 - 0,5 20 6,0
A25 180 100 10 0,5 20 6,0
A26 180 100 30 0,5 20 6,0
A27 180 100 50 0,5 20 6,0
Для оценки стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали тесту светового ускорения (общая освещенность 1200000 люкс и общая энергия ближней ультрафиолетовой радиации: 200 В·ч/м2). Чистоту этого антитела до и после теста светового ускорения оценивали гель-проникающей хроматографией (SEC) и ионообменной хроматографией (IEC), как и в примерах 1 и 2.
Результаты оценивания, полученные с использованием гель-проникающей хроматографии (SEC), показаны в таблице 3 и на фиг.7. Как показано, количество димера в этих пробах (пробах с номерами А20-А24), к которым добавляли аргинин, после теста светового ускорения было меньшим, чем количество димера в пробе (Пробе № А19), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, было подтверждено ингибирующее действие аргинина в отношении димеризации. Было также подтверждено, что количество димера уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A25-A27), к которым добавляли аргинин (100 мМ) и метионин, после светового ускорения было меньшим, чем в пробе (Пробе № 22), содержащей 150 мМ аргинина, концентрация которой была приблизительно такой же, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и количество димера было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами А23 и А24), имеющих концентрации аргинина 200 мМ и 300 мМ, соответственно. Авторы считают, что эти результаты указывают на то, что синергическое действие в ингибировании димеризации получено посредством объединения аргинина и метионина.
Не наблюдали влияния аргинина и метионина на количество продуктов деградации низкой молекулярной массы.
Таблица 3-2
Таблица 3
  1200000 люкс+200 В·ч/м2
  Димер (%) LMW (%)
A19 6,95 0,22
A20 6,75 0,24
A21 5,78 0,21
A22 5,08 0,19
A23 4,73 0,18
A24 4,13 0,18
A25 5,27 0,19
A26 4,05 0,17
A27 3,84 0,16
Затем результаты оценивания с использованием ионообменной хроматографии (IEC) показаны в таблице 4 и на фиг.8.
Как показано, величина пика Pre в пробах (Пробах с номерами А20-А24), к которым добавляли аргинин, после теста светового ускорения была меньшей, чем эта величина в пробе (Пробе № A19), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, ингибирующее действие аргинина против генерирования пика Pre было подтверждено. Далее, было также подтверждено, что по мере увеличения количества аргинина полученное количество пика Pre уменьшалось пропорционально. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A25-А27), к которым дополнительно добавляли метионин (100 мМ), было меньшим, чем это количество в пробе (Пробе № A22), содержащей 150 мМ аргинина, концентрация которого была приблизительно та же самая, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и оно было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами А23 и А24), имеющих концентрации аргинина 200 мМ и 300 мМ, соответственно. Авторы считают, что эти результаты указывают на синергическое действие в ингибировании образования пика Pre комбинации аргинина и метионина.
Таблица 4
  Пик Pre (%)
1200000 люкс+200 В·ч/м2
A19 39,2
A20 38,6
A21 36,7
A22 35,7
A23 34,9
A24 34,9
A25 36,8
A26 35,0
A27 33,8

Claims (21)

1. Стабильная антителосодержащая жидкая композиция, содержащая 40-1000 мМ аргинин, 10-200 мМ метионин и антитело в концентрации 50-300 мг/мл.
2. Композиция по п.1, где концентрация антитела составляет 100-300 мг/мл.
3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая гистидиновый буферный агент.
4. Композиция по п.3, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
5. Композиция по п.4, содержащая антитело в концентрации, по меньшей мере, 120 мг/мл.
6. Композиция по п.1, где антитело представляет собой антитело к рецептору IL-6.
7. Композиция по п.1, имеющая pH в диапазоне от 4 до 8.
8. Композиция по п.4, где антитело представляет собой антитело к рецептору IL-6.
9. Композиция по п.1, где антитело представляет собой гуманизированное антитело или антитело человека.
10. Композиция по п.8, где антитело представляет собой гуманизированное антитело к рецептору IL-6, концентрация поверхностно-активного вещества составляет от 0,0001 до 10% (м/о), концентрация раствора гистидинового буфера составляет от 1 до 500 мМ, и концентрация антитела составляет от 50 до 300 мг/мл.
11. Композиция по п.8, где антитело представляет собой гуманизированное антитело к рецептору IL-6 MRA, концентрация аргинина составляет от 50 до 700 мМ, концентрация метионина составляет от 10 до 100 мМ, концентрация полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества составляет от 0,005 до 3% (м/о), концентрация раствора гистидинового буфера составляет от 5 до 100 мМ, и концентрация антитела составляет от 100 до 300 мг/мл.
12. Композиция по п.10 или 11, дополнительно содержащая триптофан.
13. Композиция по п.10 или 11, имеющая вязкость от 2 до 15 мПа·с.
14. Композиция по п.10 или 11, которая стабильна при 22-28°C в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.
15. Композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что димеризация молекул антител ингибируется.
16. Композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что деамидирование молекул антител ингибируется.
17. Композиция по п.10 или 11, которая предназначена для подкожного введения.
18. Композиция по п.10 или 11, которая не подвергалась лиофилизации во время приготовления этой композиции.
19. Способ ингибирования димеризации молекул антитела в жидкой композиции, содержащей антитело в концентрации 50-300 мг/мл, предусматривающий добавление аргинина до концентрации 40-1000 мг/мл и метионина до концентрации 10-200 мг/мл к этой жидкой композиции.
20. Способ по п.19, где антитело представляет собой гуманизированное антитело к рецептору IL-6, и композиция содержит от 1 до 500 мМ гистидинового буферного агента, от 0,0001 до 10% (м/о) поверхностно-активного вещества и имеет pH от 4 до 8.
21. Способ по п.19, где антитело представляет собой гуманизированное антитело к рецептору IL-6 MRA, и композиция содержит антитело в концентрации от 100 до 300 мг/мл, от 5 до 100 мМ гистидинового буферного агента, от 0,005 до 3% (м/о) полисорбата 80 и имеет pH от 4 до 8, и где аргинин добавлен в композицию до концентрации от 50 до 700 мМ, и метионин добавлен в композицию до концентрации от 10 до 100 мМ.
RU2010131179/15A 2007-12-27 2008-12-26 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации RU2497544C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007336310 2007-12-27
JP2007-336310 2007-12-27
PCT/JP2008/073798 WO2009084659A1 (ja) 2007-12-27 2008-12-26 高濃度抗体含有溶液製剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013137740A Division RU2701181C2 (ru) 2007-12-27 2013-08-12 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010131179A RU2010131179A (ru) 2012-02-10
RU2497544C2 true RU2497544C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=40824372

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010131179/15A RU2497544C2 (ru) 2007-12-27 2008-12-26 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации
RU2013137740A RU2701181C2 (ru) 2007-12-27 2013-08-12 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013137740A RU2701181C2 (ru) 2007-12-27 2013-08-12 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Country Status (31)

Country Link
US (8) US8568720B2 (ru)
EP (1) EP2238985B2 (ru)
JP (7) JP4937358B2 (ru)
KR (1) KR101083616B1 (ru)
CN (2) CN106075434B (ru)
AR (2) AR069969A1 (ru)
AU (1) AU2008344292B2 (ru)
BR (1) BRPI0818903B8 (ru)
CA (1) CA2708627C (ru)
CL (1) CL2008003910A1 (ru)
CO (1) CO6450630A2 (ru)
CR (1) CR11594A (ru)
CY (1) CY1113616T1 (ru)
DK (1) DK2238985T4 (ru)
EC (1) ECSP10010370A (ru)
ES (1) ES2389881T5 (ru)
HR (1) HRP20120903T4 (ru)
IL (2) IL206548A (ru)
MA (1) MA31934B1 (ru)
MX (1) MX2010004399A (ru)
MY (1) MY159450A (ru)
NZ (1) NZ586378A (ru)
PE (1) PE20091174A1 (ru)
PL (1) PL2238985T5 (ru)
PT (1) PT2238985E (ru)
RU (2) RU2497544C2 (ru)
SG (1) SG2013049325A (ru)
SI (1) SI2238985T2 (ru)
TW (1) TWI375566B (ru)
UA (1) UA104134C2 (ru)
WO (1) WO2009084659A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10994011B2 (en) 2015-12-18 2021-05-04 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody
RU2794148C2 (ru) * 2015-12-18 2023-04-12 Апстрим Байо, Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к рецептору tslp человека

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2382488T3 (es) 1997-03-21 2012-06-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades mediadas por células t sensibilizadas que comprende un antagonista de il-6 como ingrediente activo
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
US20050118163A1 (en) * 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP3736295A1 (en) * 2004-03-24 2020-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP3623473A1 (en) 2005-03-31 2020-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
US9084777B2 (en) * 2005-12-28 2015-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing formulations
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
US9670269B2 (en) 2006-03-31 2017-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies
EP3689912A1 (en) 2007-09-26 2020-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
PL2493922T3 (pl) 2009-10-26 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin
AU2013202276B2 (en) * 2009-12-21 2016-03-24 Genentech, Inc. Antibody formulation
RU2609658C2 (ru) 2009-12-21 2017-02-02 Дженентек, Инк. Состав, содержащий антитело
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
MX366337B (es) * 2010-10-06 2019-07-05 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina-4 (il-4r).
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
MX355060B (es) 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
JP2014510152A (ja) * 2011-04-07 2014-04-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 粘度が低減された処方物
EA201391488A1 (ru) * 2011-04-07 2014-01-30 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Композиции со сниженной вязкостью
UY34105A (es) * 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
WO2013012022A1 (ja) 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
EP3235557A1 (en) 2011-09-01 2017-10-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration
KR102276161B1 (ko) 2011-10-25 2021-07-14 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 항체 제형 및 방법
MX352823B (es) 2011-10-28 2017-12-04 Integritybio Inc Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos.
NZ629261A (en) 2012-03-07 2017-08-25 Cadila Healthcare Ltd Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
US9969794B2 (en) 2012-05-10 2018-05-15 Visterra, Inc. HA binding agents
SG10201709555SA (en) 2012-05-18 2017-12-28 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
JP6224586B2 (ja) * 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
KR102238677B1 (ko) 2012-09-07 2021-04-12 코히러스 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 아달리무맙의 안정한 수성 제형
WO2014055835A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Novelmed Therapeutics, Inc. Alternative pathway specific antibodies for treating hemolytic diseases
BR112015008186A2 (pt) * 2012-10-25 2017-09-19 Medimmune Llc formulação de um anticorpo estável e de baixa viscosidade
BR112015032960B1 (pt) 2013-07-04 2021-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro
CN110496099B (zh) 2013-09-11 2022-06-21 伊戈尔生物药品股份有限公司 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂
DK3050896T3 (da) 2013-09-27 2021-07-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
US20160074515A1 (en) 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
EP3193932B1 (en) * 2014-09-15 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulations
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
MX2017004306A (es) 2014-10-01 2017-12-20 Eagle Biologics Inc Formulaciones de polisacáridos y ácido nucleico que contienen agentes de reducción de viscosidad.
CN107208025A (zh) 2014-11-25 2017-09-26 康宁股份有限公司 延续细胞培养基的材料和方法
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
EP3240571A4 (en) * 2014-12-31 2018-06-13 NovelMed Therapeutics, Inc. Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies
EP3257524B1 (en) * 2015-02-11 2020-08-26 Gmax Biopharm LLC Stabilized solution preparation of pharmaceutical glp-1r antibody fusion protein
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
KR20180034672A (ko) 2015-08-18 2018-04-04 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체
WO2017057644A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 持田製薬株式会社 高濃度抗体含有液体製剤
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
JP7219005B2 (ja) 2015-12-28 2023-02-07 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
AU2017222564A1 (en) * 2016-02-24 2018-09-06 Visterra, Inc. Formulations of antibody molecules to influenza virus
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
JP7320943B2 (ja) * 2016-04-28 2023-08-04 中外製薬株式会社 抗体含有製剤
TWI826351B (zh) * 2016-05-31 2023-12-21 大陸商鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 Ｒ抗體,其藥物組合物及其應用
BR112019000135A2 (pt) 2016-07-05 2019-04-16 Sanofi formulações de anticorpo
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
AU2017333367A1 (en) 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
CA3040342A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
AU2017380842A1 (en) 2016-12-23 2019-07-11 Serum Institute Of India Private Limited Improved methods for enhancing antibody productivity in mammalian cell culture and minimizing aggregation during downstream, formulation processes and stable antibody formulations obtained thereof
KR20200012823A (ko) 2017-02-01 2020-02-05 예일 유니버시티 이뇨제 내성의 치료
GB201703063D0 (en) 2017-02-24 2017-04-12 Arecor Ltd Stabilized antibody protein solutions
US11608357B2 (en) 2018-08-28 2023-03-21 Arecor Limited Stabilized antibody protein solutions
TW202228779A (zh) 2017-03-01 2022-08-01 英商梅迪繆思有限公司 抗rsv單株抗體配製物
EP3372242A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3372241A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US11033496B2 (en) 2017-03-17 2021-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents
WO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
EP3603669B1 (en) 2017-03-31 2024-06-19 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Aqueous formulation, aqueous formulation in injector, antibody protein disaggregating agent, and antibody protein disaggregation method
CN110913906A (zh) * 2017-05-02 2020-03-24 默沙东公司 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018211517A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. High concentration protein formulations with reduced viscosity
BR112020003498A2 (pt) * 2017-08-22 2020-08-25 Biogen Ma, Inc. composições farmacêuticas e regimes de dosagem que contêm anticorpos anti-alfa(v)beta(6)
MA49947B1 (fr) * 2017-08-22 2023-03-31 Biogen Ma Inc Compositions pharmaceutiques contenant des anticorps anti-bêta-amyloïdes
MX2020002710A (es) 2017-09-29 2020-07-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno multiespecifica que tiene actividad de sustitucion de la funcion de cofactor del factor viii de coagulacion de sangre (fviii) y formulacion farmaceutica que contiene tal molecula como ingrediente activo.
CN111787950A (zh) 2018-01-05 2020-10-16 科威迪亚治疗公司 用于无免疫抑制地治疗il-6介导的炎症的方法
JOP20200275A1 (ar) 2018-05-10 2020-11-02 Regeneron Pharma صيغ تحتوي على بروتين اندماج لمستقبلvegf مرتفعة التركيز
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
EP3938395A1 (en) * 2019-03-11 2022-01-19 Biogen MA Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-lingo-1 antibodies
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US12024553B2 (en) * 2019-04-30 2024-07-02 Medimmune Limited Dosage regimens for and compositions including anti-RSV antibodies
KR102169901B1 (ko) * 2019-05-17 2020-10-26 연세대학교 산학협력단 Dna 메틸화를 이용한 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
CN112618482A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 新型蛋白制剂
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107184A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
WO2021194860A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
KR20220001482A (ko) * 2020-06-29 2022-01-05 한올바이오파마주식회사 항-FcRn 항체에 대한 제형
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
WO2022098750A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-12 La Jolla Institute For Immunology Hla class ii-restricted tcrs against the kras g12>v activating mutation
WO2024090488A1 (ja) * 2022-10-26 2024-05-02 日本メジフィジックス株式会社 放射性医薬組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2028146C1 (ru) * 1989-04-05 1995-02-09 Токо Якухим Когио Кабушики Каиша Способ получения гелевой основы аэрозоля и способ получения аэрозоля
WO2004039826A1 (en) * 2001-11-14 2004-05-13 Centocor, Inc. Anti-il-6 antibodies, compositions, methods and uses
WO2004091658A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-28 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
WO2005058365A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung enthaltend einen antikörper gegen den egf-rezeptor
WO2005077414A1 (de) * 2004-02-12 2005-08-25 Merck Patent Gmbh Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern
RU2270029C2 (ru) * 1999-06-25 2006-02-20 Джинентех, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55106216A (en) 1979-02-09 1980-08-14 Hitachi Chem Co Ltd Preparation of amino resin
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JPS63453A (ja) 1986-06-20 1988-01-05 Tohoku Metal Ind Ltd 耐酸化性永久磁石材料とその製造方法
CA1341152C (en) 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US6428979B1 (en) 1988-01-22 2002-08-06 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
AU668349B2 (en) 1991-04-25 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
CA2131151A1 (en) 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
JPH07509137A (ja) 1992-07-24 1995-10-12 セル　ジェネシス，インク． 異種抗体の生産
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
JPH09506508A (ja) 1993-12-03 1997-06-30 メディカル リサーチ カウンシル 組換え結合タンパク質およびペプチド
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
JP3630453B2 (ja) 1994-09-30 2005-03-16 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
WO1996012503A1 (fr) 1994-10-21 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6
ES2170815T5 (es) 1994-12-29 2012-11-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Uso de un anticuerpo PM-1 o de un anticuerpo MH166 para potenciar el efecto antitumoral de cisplatino o carboplatino
ATE330629T1 (de) 1995-02-13 2006-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper
KR20050085971A (ko) 1995-04-27 2005-08-29 아브게닉스, 인크. 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JP3471195B2 (ja) 1996-06-27 2003-11-25 中外製薬株式会社 ナイトロジェンマスタード系抗癌剤と組合わせて使用するための骨髄腫治療剤
EP0962467A4 (en) 1996-09-26 2002-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTIBODIES AGAINST HUMAN PARATHORMON RELATED PEPTIDES
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
ES2382488T3 (es) 1997-03-21 2012-06-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades mediadas por células t sensibilizadas que comprende un antagonista de il-6 como ingrediente activo
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
CN101239185A (zh) 1998-03-17 2008-08-13 中外制药株式会社 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂
IL138801A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized antibody against human tissue factor and process for the preparation thereof
US6537782B1 (en) 1998-06-01 2003-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same
US6406909B1 (en) 1998-07-10 2002-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Serum-free medium for culturing animal cells
DE69934698T2 (de) 1998-08-24 2007-10-04 Chugai Seiyaku K.K. Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6914128B1 (en) * 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
HU227347B1 (en) 1999-10-04 2011-04-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
AU2001236005A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilized over long time
TWI241345B (en) 2000-03-10 2005-10-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis inducing polypeptide
WO2002013859A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methode permettant d'inhiber la coagulation ou la turbidite d'une solution contenant des anticorps
ES2477996T3 (es) 2000-08-11 2014-07-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo
EP1930024A3 (en) 2000-09-01 2008-08-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha G-CSF solution formulations having long-term stability
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
WO2002030463A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
AU2002210917B2 (en) 2000-10-20 2006-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded TPO agonist antibody
EP1334731B1 (en) 2000-10-25 2008-02-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist
JP4889187B2 (ja) 2000-10-27 2012-03-07 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する血中ｍｍｐ−３濃度低下剤
WO2002036164A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent abaissant le taux sanguin de vegf contenant un antagoniste de il-6 en tant que principe actif
EP3088412B1 (en) 2001-03-09 2021-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
KR100913714B1 (ko) 2001-11-08 2009-08-24 패시트 바이오테크 코포레이션 Ｉｇｇ 항체의 안정한 액상 약학 제형물
US20030138416A1 (en) * 2001-12-03 2003-07-24 Jesper Lau Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US20050118163A1 (en) 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
WO2003072060A2 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Immunex Corporation Polypeptide formulation
JP3822137B2 (ja) 2002-05-20 2006-09-13 中外製薬株式会社 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法
US20040136992A1 (en) 2002-08-28 2004-07-15 Burton Paul B. J. Compositions and method for treating cardiovascular disease
ES2626268T3 (es) 2002-09-11 2017-07-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de purificación de proteínas
DE10255508A1 (de) 2002-11-27 2004-06-17 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Kultivierung von Zellen zur Produktion von Substanzen
US20040191243A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
US20060165696A1 (en) 2003-02-24 2006-07-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Keio University Remedy for spinal injury containing interleukin-6 antagonist
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
TW200510532A (en) 2003-07-15 2005-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd IgM production by transformed cell and method of quantifying the same
SI1690550T1 (sl) 2003-10-17 2012-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Terapevtska sredstva za mezoteliom
EP1532983A1 (en) 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
AR048210A1 (es) 2003-12-19 2006-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Un agente preventivo para la vasculitis.
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
WO2005089503A2 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Cd4-igg2 formulations
EP3736295A1 (en) 2004-03-24 2020-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
AU2005277357B2 (en) 2004-08-17 2011-08-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 antagonist formulations
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
AU2005323643B2 (en) 2005-01-05 2011-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell culture method and utilization of the same
TW200638943A (en) 2005-01-28 2006-11-16 Wyeth Corp Stabilized liquid polypeptide formulations
KR101566393B1 (ko) 2005-08-03 2015-11-05 이뮤노젠 아이엔씨 면역접합체 제형
WO2007043641A1 (ja) 2005-10-14 2007-04-19 Fukuoka University 膵島移植における移植膵島障害抑制剤
RU2450830C2 (ru) 2005-10-21 2012-05-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Средства для лечения кардиопатии
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
KR20080084818A (ko) 2005-11-25 2008-09-19 각고호우징 게이오기주크 전립선암 치료제
US9084777B2 (en) 2005-12-28 2015-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing formulations
CA2637917C (en) 2006-01-27 2015-11-24 Keio University Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
KR20080098504A (ko) 2006-02-03 2008-11-10 메디뮨 엘엘씨 단백질 제제
CA2644529C (en) 2006-03-09 2014-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-drug antibody assay
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP5754875B2 (ja) 2006-04-07 2015-07-29 国立大学法人大阪大学 筋再生促進剤
WO2007124299A2 (en) † 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions
JP5330829B2 (ja) 2006-08-04 2013-10-30 憲弘 西本 関節リウマチ患者の治療予後予測方法
JP2010095445A (ja) 2006-12-27 2010-04-30 Tokyo Medical & Dental Univ Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤
CN101600457B (zh) 2007-01-09 2014-01-08 惠氏公司 抗il-13抗体调配物和其用途
CL2008000188A1 (es) 2007-01-23 2008-07-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente para suprimir la reaccion de rechazo cronica que comprende como ingrediente activo un inhibidor de il-6; y uso del inhibidor de il-6.
EP2174667B1 (en) 2007-07-26 2017-01-04 Osaka University Agent for treatment of ophthalmia containing interleukin-6 receptor inhibitor as active ingredient
EP2206775B1 (en) 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
US8529895B2 (en) 2007-10-02 2013-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for suppressing the development of graft-versus-host-disease by administering interleukin 6 receptor antibodies
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
ES2532483T3 (es) 2007-12-15 2015-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Ensayo de distinción
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
EP2305306B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 National Cancer Center Neuroinvasion inhibitor
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
WO2011013786A1 (ja) 2009-07-31 2011-02-03 Maeda Shin 癌の転移抑制剤
PL2493922T3 (pl) 2009-10-26 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
WO2011128096A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Roche Diagnostics Gmbh Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
EP2578231B1 (en) 2010-05-28 2022-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antitumor t cell response enhancer
JP5904552B2 (ja) 2010-05-28 2016-04-13 国立研究開発法人国立がん研究センター 膵癌治療剤
EP2576824A2 (en) 2010-06-07 2013-04-10 Roche Diagnostics GmbH Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
EP3235557A1 (en) 2011-09-01 2017-10-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration
BR112015032960B1 (pt) 2013-07-04 2021-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro
US10349940B2 (en) 2015-08-24 2019-07-16 Ethicon Llc Surgical stapler buttress applicator with state indicator
AU2017333367A1 (en) 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
CA3040342A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
CA3083971A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Bio-Thera Solutions, Ltd. Liquid formulation of humanized antibody for treating il-6 related diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2028146C1 (ru) * 1989-04-05 1995-02-09 Токо Якухим Когио Кабушики Каиша Способ получения гелевой основы аэрозоля и способ получения аэрозоля
RU2270029C2 (ru) * 1999-06-25 2006-02-20 Джинентех, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО
WO2004039826A1 (en) * 2001-11-14 2004-05-13 Centocor, Inc. Anti-il-6 antibodies, compositions, methods and uses
WO2004091658A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-28 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
WO2005058365A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung enthaltend einen antikörper gegen den egf-rezeptor
WO2005077414A1 (de) * 2004-02-12 2005-08-25 Merck Patent Gmbh Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10994011B2 (en) 2015-12-18 2021-05-04 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody
RU2794148C2 (ru) * 2015-12-18 2023-04-12 Апстрим Байо, Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к рецептору tslp человека
US11712472B2 (en) 2015-12-18 2023-08-01 Upstream Bio, Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP receptor antibody

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012072170A (ja) 2012-04-12
US20210246216A1 (en) 2021-08-12
JP5906067B2 (ja) 2016-04-20
TW200942259A (en) 2009-10-16
US11584798B2 (en) 2023-02-21
PL2238985T5 (pl) 2023-07-17
IL238896A0 (en) 2015-07-30
US11008394B2 (en) 2021-05-18
EP2238985B9 (en) 2012-12-26
ES2389881T9 (es) 2013-01-15
CO6450630A2 (es) 2012-05-31
MY159450A (en) 2017-01-13
JPWO2009084659A1 (ja) 2011-05-19
PL2238985T3 (pl) 2013-03-29
SI2238985T1 (sl) 2012-12-31
BRPI0818903A2 (pt) 2015-05-12
RU2701181C2 (ru) 2019-09-25
ECSP10010370A (es) 2010-08-31
KR101083616B1 (ko) 2011-11-16
AR122312A2 (es) 2022-08-31
ES2389881T3 (es) 2012-11-02
DK2238985T4 (da) 2022-10-17
EP2238985B1 (en) 2012-08-29
AU2008344292B2 (en) 2012-11-08
NZ586378A (en) 2012-06-29
JP6259436B2 (ja) 2018-01-10
US11359026B2 (en) 2022-06-14
WO2009084659A1 (ja) 2009-07-09
ES2389881T5 (es) 2022-10-07
EP2238985A4 (en) 2011-01-12
IL206548A0 (en) 2010-12-30
US20230167183A1 (en) 2023-06-01
SI2238985T2 (sl) 2022-09-30
RU2010131179A (ru) 2012-02-10
SG2013049325A (en) 2015-01-29
CN106075434A (zh) 2016-11-09
MA31934B1 (fr) 2010-12-01
HRP20120903T1 (hr) 2012-12-31
KR20100095474A (ko) 2010-08-30
IL206548A (en) 2015-06-30
US20160090419A1 (en) 2016-03-31
US20200079857A1 (en) 2020-03-12
JP2019206559A (ja) 2019-12-05
US11767363B2 (en) 2023-09-26
CN101883588A (zh) 2010-11-10
JP2018076334A (ja) 2018-05-17
US20140005367A1 (en) 2014-01-02
HRP20120903T4 (hr) 2022-09-02
BRPI0818903B8 (pt) 2021-05-25
US20220281988A1 (en) 2022-09-08
CA2708627A1 (en) 2009-07-09
JP2023055780A (ja) 2023-04-18
CR11594A (es) 2010-10-05
EP2238985B2 (en) 2022-07-27
EP2238985A1 (en) 2010-10-13
CN101883588B (zh) 2017-05-10
US20100285011A1 (en) 2010-11-11
DK2238985T3 (da) 2012-11-19
AR069969A1 (es) 2010-03-03
BRPI0818903B1 (pt) 2021-04-06
JP6567024B2 (ja) 2019-08-28
MX2010004399A (es) 2010-08-16
CA2708627C (en) 2016-10-11
UA104134C2 (ru) 2014-01-10
JP2021155453A (ja) 2021-10-07
RU2019128863A (ru) 2021-03-16
AU2008344292A1 (en) 2009-07-09
CY1113616T1 (el) 2016-06-22
JP7256234B2 (ja) 2023-04-11
JP4937358B2 (ja) 2012-05-23
JP2016065079A (ja) 2016-04-28
CN106075434B (zh) 2020-02-14
TWI375566B (en) 2012-11-01
PT2238985E (pt) 2012-11-28
RU2013137740A (ru) 2015-02-20
PE20091174A1 (es) 2009-08-03
US8568720B2 (en) 2013-10-29
IL238896A (en) 2016-06-30
US20230340134A1 (en) 2023-10-26
CL2008003910A1 (es) 2009-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2701181C2 (ru) Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации
JP2017222654A (ja) アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
RU2795116C2 (ru) Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации