RU2701181C2 - Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации - Google Patents

Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации Download PDF

Info

Publication number
RU2701181C2
RU2701181C2 RU2013137740A RU2013137740A RU2701181C2 RU 2701181 C2 RU2701181 C2 RU 2701181C2 RU 2013137740 A RU2013137740 A RU 2013137740A RU 2013137740 A RU2013137740 A RU 2013137740A RU 2701181 C2 RU2701181 C2 RU 2701181C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
arginine
liquid composition
antibodies
methionine
Prior art date
Application number
RU2013137740A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013137740A (ru
Inventor
Тосиюки МОРИТИКА
Дайсуке КАМЕОКА
Йосими ИМАЕДА
Терутоси МАЕДА
Оливер Борис Штаух
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40824372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2701181(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся, Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Publication of RU2013137740A publication Critical patent/RU2013137740A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2701181C2 publication Critical patent/RU2701181C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармации и предназначено для ингибирования димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции. Способ ингибирования димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции, содержащей указанное антитело в концентрации по меньшей мере 120 мг/мл, предусматривает добавление аргинина и метионина к этой жидкой композиции. Использование изобретения обеспечивает эффективное ингибирование димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции. 8 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к антителосодержащей композиции и, в частности, к стабильной жидкой композиции, содержащей высокую концентрацию антитела.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В недавние годы были разработаны и использованы на практике различные композиции антител. Многие такие композиции антител используются в инъекционных растворах для внутривенного введения. Однако вследствие необходимости клинических служб существует увеличивающаяся потребность в разработке антителосодержащей композиции, которая может вводиться в виде самоинъецируемой подкожной инъекции.
В создании антителосодержащей композиции для подкожной инъекции, поскольку доза антитела на одно введение является большой (приблизительно 100-200 мг) и количество инъекционного раствора обычно ограничивается в подкожной инъекции, необходимо увеличение концентрации антитела во вводимой жидкости. Ввиду этого во многих случаях используют композиции с высокой концентрацией, которые готовят способом лиофилизации-концентрирования, в котором лиофилизированную композицию воссоздают в воде, имеющей объем, меньший, чем объем перед лиофилизацией. Однако существует высокая потребность в жидкой композиции, которая не требует воссоздания и которая поддается легкому манипулированию. Хотя увеличение вязкости композиции вследствие добавления криопротективного агента, такого как сахар, в процессе получения лиофилизированной композиции не является предпочтительным для композиций для подкожной инъекции, предполагается, что эту проблему можно было бы избежать, если бы эта композиция была жидкой композицией.
Растворы, содержащие высокую концентрацию антитела, имеют тенденцию к образованию растворов, имеющих высокую вязкость, вследствие макромолекулярных свойств белков и вследствие межмолекулярных взаимодействий белков. Кроме того, в случаях, когда белок хранят в форме раствора, имеющего высокую концентрацию, имеет место проблематичная деградация, которая включает в себя генерирование нерастворимых и/или растворимых агрегатов; и необходимо предотвратить такую деградацию. В частности, в композициях антител образуются, вероятно, ассоциации, и нерастворимые агрегаты, вероятно, генерируются в жидком состоянии. В случаях, когда жидкую композицию хранят в течение продолжительного времени, существует проблема, заключающаяся в том, что биологическая активность молекул антител теряется вследствие деамидирования аминокислотных остатков, таких как остатки аспарагина.
Были предложены различные идеи в отношении обеспечения стабилизированных композиций, в которых потеря активного компонента является малой даже после хранения этой композиции в течение продолжительного периода времени. Такие композиции готовят растворением активного компонента и различных добавок в буферном растворе. Однако для жидких композиций, содержащих высокую концентрацию антитела, до сих пор не существует способ, который является достаточным для предотвращения димеризации и деамидирования.
Существует потребность в обеспечении композиции, содержащей высокую концентрацию антитела, которая является как стабильной, так и подходящей для применения в подкожном введении.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, КОТОРАЯ ДОЛЖНА БЫТЬ РЕШЕНА ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции, содержащей высокую концентрацию антитела, в которой ингибируются димеризация и деамидирование во время продолжительного старения и которая пригодна для применения в подкожном введении.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЭТОЙ ПРОБЛЕМЫ
Авторы этого изобретения проводили интенсивное исследование для достижения вышеуказанной цели и в результате обнаружили, что стабильная жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации, может быть обеспечена добавлением аминокислоты, аргинина или его соли, в качестве стабилизатора, для выполнения посредством этого данного изобретения.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает следующие далее композиции, такие как:
(1) Стабильная антителосодержащая жидкая композиция, характеризующуюся тем, что она содержит аргинин и метионин.
(2) Композиция (1), дополнительно содержащая гистидиновый буферный агент.
(3) Композиция (1) или (2), дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
(4) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 50 мг/мл.
(5) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 100 мг/мл.
(6) Композиция по (1)-(3), содержащая антитело в количестве по меньшей мере 120 мг/мл.
(7) Композиция по (1)-(6), где это антитело является антителом против рецептора IL-6.
(8) Стабильная жидкая композиция, содержащая антитело против рецептора IL-6, характеризующаяся тем, что она содержит либо аргинин, либо метионин.
(9) Композиция по (1)-(8), где это антитело является гуманизированным антителом или антителом человека.
(10) Композиция по (1)-(9), дополнительно содержащая триптофан.
(11) Композиция по (1)-(10), имеющая рН в диапазоне от 4 до 8.
(12) Композиция по (1)-(11), где аргинин присутствует в количестве от 50 до 1500 мМ.
(13) Композиция по (1)-(12), имеющая вязкость от 2 до 15 мПа·с.
(14) Композиция по (1)-(13), которая стабильна при 22-28°C в течение по меньшей мере 6 месяцев.
(15) Композиция по (1)-(13), отличающаяся тем, что димеризация молекул антител ингибируется.
(16) Композиция по (1)-(13), отличающаяся тем, что деамидирование молекул антител ингибируется.
(17) Композиция по (1)-(13), которая предназначена для подкожного введения.
(18) Композиция по (1)-(13), которая не подвергалась лиофилизации во время приготовления этой композиции.
(19) Способ ингибирования деамидирования молекул антитела в жидкой композиции, содержащей антитело, предусматривающий добавление аргинина к этой жидкой композиции.
(20) Способ ингибирования димеризации молекул антитела в жидкой композиции, содержащей антитело, предусматривающий добавление аргинина и метионина к этой жидкой композиции.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Посредством данного изобретения обеспечена жидкая композиция, содержащая высокую концентрацию антитела, с которой повторное приготовление концентрированием при помощи лиофилизации не является необходимым, и, следовательно, она не требует воссоздания. Антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению может храниться в жидком состоянии в течение продолжительного времени. Поскольку антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению может быть получена при помощи процесса, не включающего в себя стадию лиофилизации, добавление сахара или т.п. в качестве криопротективного агента не является необходимым.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг.1 показывает типичную хроматограмму примера 1.
Фиг.2 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 1.
Фиг.3 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 1.
Фиг.4 показывает типичную хроматограмму примера 2.
Фиг.5 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 2.
Фиг.6 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 2.
Фиг.7 показывает результаты оценивания гель-проникающей (гель-фильтрационной) хроматографии (SEC) в примере 3.
Фиг.8 показывает оценивание результатов ионообменной хроматографии (IEC) в примере 3.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь данное изобретение будет описано подробно.
В данном изобретении "антителосодержащая жидкая композиция" обозначает жидкую композицию, содержащую антитело в качестве активного компонента, которую готовят таким образом, что она может вводиться животному, такому как человек, и которую предпочтительно получают при помощи процесса, не включающего в себя стадии лиофилизации.
Эта антителосодержащая жидкая композиция согласно данному изобретению является жидкой фармацевтической композицией, содержащей антитело в высокой концентрации, которая предпочтительно имеет концентрацию антитела не менее 50 мг/мл, более предпочтительно не менее 100 мг/мл, еще более предпочтительно не менее 120 мг/мл и даже более предпочтительно не менее 150 мг/мл. Следует отметить, что жидкая композиция, содержащая антитело в концентрации 120 мг/мл или более или предпочтительно 150 мг/мл или более, не была разработана для коммерческого применения. А именно, авторы этого изобретения впервые предлагают применение жидкой композиции, содержащей антитело в этой высокой концентрации.
Кроме того, с учетом процесса приготовления наивысшая концентрация антител в жидкой композиции согласно данному изобретению может быть обычно равна 300 мг/мл, предпочтительно 250 мг/мл и более предпочтительно 200 мг/мл. Таким образом, антителосодержащая жидкая композиция по данному изобретению предпочтительно имеет концентрацию антитела 50-300 мг/мл, более предпочтительно 100-300 мг/мл, еще более предпочтительно 120-250 мг/мл и еще более предпочтительно 120-250 мг/мл и даже более предпочтительно 150-200 мг/мл.
Антитело для применения в данном изобретении не ограничивается, пока оно связывает желаемый антиген. Это антитело может быть либо поликлональным антителом, либо моноклональным антителом, хотя моноклональное антитело является предпочтительным, так как антитело, имеющее однородные свойства, может продуцироваться стабильно.
Моноклональное антитело, которое может быть использовано в данном изобретении, включает в себя не только моноклональные антитела, происходящие из животного, такого как человек, мышь, крыса, хомяк, кролик, овца, верблюд или обезьяна, но также включает в себя искусственно модифицированные рекомбинантные антитела, такие как химерное антитело, гуманизированное антитело и биспецифическое антитело. Класс иммуноглобулина этого антитела не ограничивается и может быть любым из классов, включающих в себя IgG, такие как IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, IgA, IgD, IgE и IgM. Среди этих классов предпочтительными являются IgG и IgM.
Антитело, которое может быть использовано в данном изобретении, включает в себя не только полные антитела, но также фрагменты антител, такие как Fv, Fab и F(ab)2; и низкомолекулярные антитела, такие как одноцепочечный Fv (scFv, sc(Fv)2, диатела, такие как димер scFv), имеющие одну или несколько специфичностей, получаемых связыванием вариабельных районов антитела через линкер, такой как пептидный линкер.
Вышеописанные антитела, которые могут быть использованы в данном изобретении, могут быть получены способами, хорошо известными квалифицированным в данной области специалистам.
Гибридома, продуцирующая моноклональное антитело, может быть получена следующим образом на основе использования известного способа. То есть гибридома может быть получена иммунизацией животного желаемым антигеном или клетками, экспрессирующими желаемый антиген, в качестве сенсибилизирующего антигена стандартным способом; слиянием полученных иммуноцитов с известными исходными клетками стандартным способом слияния клеток; и скринингом продуцирующей моноклональное антитело клетки (гибридомы) стандартным способом скрининга. Получение гибридомы может проводиться, например, при помощи способа Milstein et al (Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). В случаях, когда иммуногенность этого антигена является низкой, этот антиген может быть связан с антигенной макромолекулой, такой как альбумин, и полученный конъюгат может быть использован в качестве иммуногена.
Могут быть использованы рекомбинантные антитела, которые получают способом генной инженерии, в котором из гибридомы клонируют ген антигена включением этого гена в подходящий вектор, введением этого вектора в хозяина и применением условий, заставляющих этого хозяина продуцировать это антитело (см., например, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Более конкретно, кДНК, кодирующую вариабельную область (V-область) в этом антителе, синтезируют из мРНК гибридомы с использованием обратной транскриптазы. Если получают ДНК, кодирующую V-область желаемого антитела, то эту ДНК затем лигируют с ДНК, кодирующей константную область (C-область) желаемого антитела, и полученную лигированную ДНК вводят в экспрессирующий вектор. Альтернативно, ДНК, кодирующая V-область этого антитела, может быть включена в экспрессирующий вектор, содержащий ДНК, кодирующий С-область этого антитела. Эту ДНК включают в экспрессирующий вектор таким образом, что эта ДНК экспрессируется под контролем регулирующего экспрессию района, такого как энхансер или промотор. Затем клетки-хозяева трансформируют полученным экспрессирующим вектором, и это антитело может экспрессироваться этими клетками-хозяевами.
В данном изобретении могут быть использованы рекомбинантные антитела, искусственно модифицированные для цели уменьшения гетероантигенности в отношении человека, такие как химерные антитела и гуманизированные антитела. Эти модифицированные антитела могут быть получены известными способами. Химерное антитело является антителом, содержащим вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела животного, другого, чем человек, например, мыши, и константные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела человека, и могут быть получены легированием ДНК, кодирующей вариабельную область в мышином антителе, с ДНК, кодирующей константную область в антителе человека, включением полученной ДНК в экспрессирующий вектор, введением этого экспрессирующего вектора в хозяина и применением условий, заставляющих этого хозяина продуцировать это антитело.
Гуманизированным антителом называют также реконструированное антитело человека, которое получают трансплантацией CDR (определяющего комплементарность района), например, антитела мыши, с определяющим комплементарность районом антитела человека. Стандартный способ генетической рекомбинации для получения гуманизированного антитела также известен. Конкретно, ДНК, сконструированную таким образом, что CDR антитела мыши и каркасная область (FR) антитела человека являются легированными, синтезируют при помощи ПЦР-способа из нескольких олигонуклеотидов, полученных таким образом, что они имеют перекрывающиеся области на их концах. Полученную ДНК легируют с ДНК, кодирующей константную область антитела человека, и полученную ДНК вводят в экспрессирующий вектор. Этот экспрессирующий вектор вводят в хозяина и этого хозяина заставляют продуцировать это гуманизированное антитело (см. EP 239400 A и WO 96/02576). Поскольку FR антитела человека подлежат легированию через CDR, выбирают антитело, определяющий комплементарность район которого образует хороший антигенсвязывающий сайт. При необходимости аминокислота (аминокислоты) в этом определяющем комплементарность районе могут быть заменены таким образом, что этот определяющий комплементарность район реконструированного антитела человека образует подходящий антигенсвязывающий сайт (Sato, K. et a1., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
Способы получения антитела человека известны в данной области. Например, желаемое антитело человека, имеющее связывающую активность в отношении желаемого антигена, может быть получено сенсибилизацией, in vitro, лимфоцитов человека желаемым антигеном или клетками, экспрессирующими желаемый антиген; слиянием сенсибилизированных лимфоцитов с клетками миеломы человека, например, клетками U266; и получением этого антитела из этих клеток (см. JP 1-59878 B). Желаемое антитело человека может быть также получено иммунизацией трансгенного животного, имеющего все репертуары (спектры) генов антител человека, антигеном (см. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 и WO 96/33735). Кроме того, известен также способ, при помощи которого антитело человека получают пэннингом с использованием библиотеки антител человека. Например, вариабельную область антитела из тела человека экспрессируют в форме одноцепочечного антитела (scFv) на поверхности фага с использованием способа фагового дисплея и отбирают фаг, который связывается с этим антигеном. Посредством анализа гена выбранного фага может быть определена ДНК-последовательность, кодирующая вариабельную область антитела человека, которая связывается с этим антигеном. Если ДНК-последовательность scFv, которая связывается с этим антигеном, определена, конструируют подходящий экспрессирующий вектор, содержащий эту последовательность, и может быть получено это гуманизированное антитело. Эти способы хорошо известны, и можно сослаться на WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236,WO 93/19172, WO 95/01438 и WO 95/15388.
В случаях, когда ген антитела является некогда выделенным и этот ген введен в подходящего хозяина для получения антитела, могут быть использованы подходящие комбинации хозяина и экспрессирующего вектора. В случаях использования эукариотических клеток в качестве хозяина могут быть использованы клетки животных, клетки растений и грибные клетки. Известные клетки животных включают в себя (1) клетки млекопитающих, например, CHO, COS, миеломы, BHK (почек детеныша хомячка), Hela и Vero; (2) клетки земноводных, например, ооциты Xenopus oocytes, и (3) клетки насекомых, например, sf9, sf21 и Tn5. Известные клетки растений включает в себя клетки, происходящие из растений, принадлежащих к роду Nicotiana, например, Nicotiana tabacum, и эти клетки могут быть подвергнуты культивированию в виде каллуса. Известные грибные клетки включают в себя клетки, происходящие из дрожжей, например, клетки, принадлежащие к роду Saccharomyces, например, Saccharomyces cerevisiae; и нитчатые бактерии, например, бактерии, принадлежащие к роду Aspergillus, например, Aspergillus niger. В случаях, когда используют прокариотические клетки, имеются продукционные системы, использующие бактериальные клетки. Известные бактериальные клетки включают в себя клетки E. coli и клетки Bacillus subtilis. Антитело получают введением желаемого гена антитела в эти клетки посредством трансформации и культивированием этих трансформированных клеток in vitro.
Антитела в форме фрагментов антител, низкомолекулярных антител и модифицированных антител могут быть также использованы в качестве антитела данного изобретения. Примеры фрагментов антител и антител с низкой молекулярной массой включают в себя Fab, F(ab’)2, Fv и одноцепочечный Fv (scFv, sc(Fv)2 и т.п.), имеющие одну или несколько специфичностей, полученных легированием Fv в Н-цепи и L-цепи через подходящий линкер (Huston, J. S. et a1., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883). Конкретно, антитело обрабатывают папаином или пепсином для генерирования фрагментов антител или конструируют ген, кодирующий эти фрагменты антител, и этот ген экспрессируют в подходящих клетках-хозяевах после введения этого гена в экспрессирующий вектор (см., например, Co, M. S. et a1., T. Immunol. (1994)152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol, (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J. et a1., Methods Enzymol. (1986)121, 663-669; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137.
Антитела, связанные с различными молекулами, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ), также могут быть использованы в качестве модифицированных антител. Термин "антитело", используемый в данном изобретении, также может включать в себя модифицированные антитела. Эти модифицированные антитела могут быть получены химической модификацией полученного антитела. Способы проведения этих модификаций установлены в данной области.
Примеры антитела, содержащегося в композиции по данному изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, антитела против тканевого фактора, антитела против рецептора IL-6, антитела к IL-6, моноклональные антитела против антигена HM1.24, антитела против родственного паратереоидному гормону пептида (анти-PTHrP-антитела), анти-глипикан-3-антитела, анти-ганглиозид GM3-антитела, антитела против антагониста рецептора TPO, заменяющие фактор VIII антитела, анти-CD3-антитела, анти-CD20-антитела, анти-GPIIb/IIIa-антитела, анти-TNF-антитела, анти-CD25-антитела, анти-EGFR-антитела, анти-Her2/neu-антитела, анти-RSV-антитела, анти-CD33-антитела, анти-CD52-антитела, анти-IgE-антитела, анти-CD11a-антитела, анти-VEGF-антитела, анти-VLA4-антитела, анти-AXL-антитела и т.д.
Предпочтительные примеры реконструированных антител человека, используемых в данном изобретении, включают в себя гуманизированные антитела против рецептора интерлейкина (IL-6) (hPM-1 или MRA) (см. WO 92-19759), гуманизированные моноклональные антитела против антигена HM1.24 (см. WO 98-14580), гуманизированные антитела против родственного паратиреоидному гормону пептида (анти-PTHrP-антитела) (см. WO 98-13388), гуманизированные антитела против тканевого фактора (см. WO 99-51743) и гуманизированные IgG1κ-антитела против глипикана-3 (см. PCT/JP05/013103). Гуманизированными антителами, особенно предпочтительными в данном изобретении, являются гуманизированные антитела против рецептора IL-6.
В качестве IgM-антител человека предпочтительными являются рекомбинантные IgM-антитела против ганглиозида (см. WO 05-05636) и т.п.
В качестве антител с низкой молекулярной массой предпочтительными являются диатела против антагониста рецептора ТРО (см. WO 02-33072), диатела против агониста CD47 (см. WO 01-66737) и т.п.
Для оценивания стабильности при хранении жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации, авторы этого изобретения исследовали действия различных добавок проведением тестов теплового ускорения и тестов светового ускорения. В результате было обнаружено, что в растворах, в которых высокую концентрацию антитела растворяют в буферном растворе, содержащем аминокислоту аргинин, количество генерируемого димера было меньшим, чем это количество в растворах, в которые не добавляли аргинин. Из этих результатов было обнаружено, что аргинин является эффективным в качестве стабилизатора для ингибирования димеризации. Кроме того, в растворах, в которых высокую концентрацию антитела растворяли в буферном растворе, содержащем аргинин и метионин, наблюдали ингибирующее действие против димеризации при общей концентрации аргинина и метионина, которая была более низкой, чем концентрация только аргинина, необходимая для получения того же самого ингибирующего действия. На основании этих результатов было обнаружено, что посредством добавления аргинина и метионина вместе получают синергическое действие. Кроме того, было обнаружено, что деамидирование молекул антител ингибируется добавлением аргинина. Эти результаты приводятся в качестве примера тест-результатов, полученных для пробы, содержащей гуманизированное антитело против рецептора IL-6 при концентрации 180 мг/мл.
Таким образом, посредством добавления аргинина в качестве стабилизатора может быть обеспечена стабильная композиция антитела, в которой димеризация этого антитела уменьшается и амидирование этого антитела предотвращается. Таким образом, первый аспект данного изобретения характеризуется добавлением к раствору аргинина, посредством чего димеризация или деамидирование молекул антитела ингибируется в полученной антителосодержащей жидкой композиции. Таким образом, один вариант стабильной антителосодержащей жидкой композиции характеризуется тем, что он содержит антитело и аргинин в буферном растворе. Кроме того, как описано выше, антителосодержащая жидкая композиция данного изобретения может дополнительно содержать метионин в этом растворе, причем посредством применения аргинина и метионина в комбинации получают синергическое действие. Таким образом, второй аспект данного изобретения характеризуется добавлением аргинина и метионина к раствору, посредством чего димеризация, в частности молекул антитела, ингибируется в полученной антителосодержащей жидкой композиции. Таким образом, один вариант стабильной антителосодержащей жидкой композиции характеризуется тем, что он содержит антитело, аргинин и метионин в буферном растворе.
Что касается аргинина, используемого в данном изобретении, может быть использовано любое из соединений аргинина per se, его производных и его солей. Предпочтительными являются L-аргинин и его соли. Что касается метионина, используемого в данном изобретении, может быть использовано любое из соединений метионина per se, его производных и его солей. Предпочтительными являются L-метионин и его соли.
В случаях, когда антителосодержащая жидкая композиция по этому изобретению содержит аргинин и не содержит метионина, концентрация аргинина равна предпочтительно 50-1500 мМ, более предпочтительно 100-1000 мМ, еще более предпочтительно 200-700 мМ. В случаях, когда антителосодержащая жидкая композиция по этому изобретению содержит аргинин и метионин, общая концентрация аргинина и метионина равна предпочтительно 50-1200 мМ, например, предпочтительно концентрация аргинина равна 40-1000 мМ, а концентрация метионина равна 10-200 мМ, более предпочтительно концентрация аргинина равна 50-700 мМ, а концентрация метионина равна 10-100 мМ и еще более предпочтительно концентрация аргинина равна 100-300 мМ, а концентрация метионина равна 10-50 мМ.
Буферный раствор готовят с использованием буферящего агента, который является веществом для поддержания рН раствора. В жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации согласно данному изобретению, рН этой композиции равен предпочтительно 4-8, более предпочтительно 5,0-7,5, еще более предпочтительно 5,5-7,2 и еще более предпочтительно 6,0-6,5. Буферящим агентом, который может быть использован в данном изобретении, является агент, который может корректировать рН в этом диапазоне и который является фармацевтически приемлемым. Такой буферный агент известен квалифицированным в данной области специалистам, и его примеры включают в себя неорганические соли, такие как соли фосфорной кислоты (натрия или калия), ацетат натрия и сукцинат натрия; и кислоты, такие как фосфорная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота и глюконовая кислота. Кроме того, могут быть также использованы трис-буферы, буферы Гуда, такие как MES, MOPS и HEPES, гистидин (например, соль хлористоводородной кислоты и гистидина) и глицин. В жидкой композиции, содержащей антитело высокой концентрации согласно данному изобретению, этим буфером является предпочтительно гистидиновый буфер или глициновый буфер и особенно предпочтительным является гистидиновый буфер. Концентрация этого буферного раствора равна обычно 1-500 мМ, предпочтительно 5-100 мМ, еще более предпочтительно 10-20 мМ. В случаях, когда используют гистидиновый буфер, этот буферный раствор содержит гистидин в концентрации предпочтительно 5-25 мМ, более предпочтительно 10-20 мМ.
Для "стабильной" содержащей антитело высокой концентрации жидкой композиции согласно данному изобретению, значимое изменение не наблюдается при хранении ее при температуре холодильника (2оС-8°C) в течение по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно в течение 2 лет и более предпочтительно в течение 3 лет; или при хранении при комнатной температуре (22оС-28°C) в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно 6 месяцев и более предпочтительно 1 года. Например, суммарное количество димеров и продуктов деградации в этой композиции при ее хранении при 5оС в течение 2 лет составляет 5,0% или менее, предпочтительно 2% или менее и более предпочтительно 1,5% или менее; или суммарное количество димеров и продуктов деградации в этой композиции при ее хранении при 2оС в течение 6 месяцев составляет 5,0% или менее, предпочтительно 2% или менее и более предпочтительно 1,5% или менее.
Композиция согласно данному изобретению может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество.
Типичные примеры поверхностно-активного вещества включают в себя неионогенные поверхностно-активные вещества, например, эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как монокаприлат сорбитана, монолаурат сорбитана и монопальмитат сорбитана; эфиры глицерина и жирных кислот, такие как монокаприлат глицерина, мономиристат глицерина и моностеарат глицерина; эфиры полиглицерина и жирных кислот, такие как декаглицерилмоностеарат, декаглицерилдистеарат и декаглицерилмонолинолеат; жирные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, моностеарат полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, триолеат полиоксиэтиленсорбитана и тристеарат полиоксиэтиленсорбитана; эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, такие как тетрастеарат полиоксиэтиленсорбита и олеат полиоксиэтиленсорбита; эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, такие как моностеарат полиоксиэтиленглицерина; эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как дистеарат полиэтиленгликоля; алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как простой лауриловый эфир полиоксиэтилена; простые алкиловые эфиры полиоксиэтиленполиоксипропилена, такие как простой гликолевый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена, простой пропиловый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена и цетиловый эфир полиоксиэтилена-полиоксипропилена; простые фениловые эфиры полиоксиэтилена, такие как простой нонилфениловый эфир полиоксиэтилена; полиоксиэтилированные отвержденные касторовые масла, такие как полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло и полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло (полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло); полиоксиэтилированные производные пчелиного воска, такие как полиоксиэтиленсорбит-пчелиный воск; производные полиоксиэтиленланолина, такие как полиоксиэтиленланолин; поверхностно-активные вещества, имеющие HLB 6-18, такие как амиды полиоксиэтилена и жирных кислот, например, полиоксиэтиленоктадеканамид; анионогенные поверхностно-активные вещества, например, алкилсульфатные соли, имеющие C10-C18 алкильную группу, такие как цетилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия и олеилсульфат натрия; алкилсульфатные соли полиоксиэтилена, в которых среднее число молей добавленных этиленоксидных единиц равно 2-4 и число атомов углерода алкильной группы равно 10-18, такие как полиоксиэтиленлаурилсульфат натрия; соли алкилсульфосукцината, имеющие C8-C18 алкильную группу, такие как лаурилсульфосукцинат натрия; природные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин и глицерофосфолипиды; сфингофосфолипиды, такие как сфингомиелин; и эфиры сахарозы и C12-C18 жирных кислот. Эти поверхностно-активные вещества могут быть добавлены к композиции данного изобретения по отдельности, или два или более этих поверхностно-активных веществ могут быть добавлены в комбинации.
Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются алкиловые эфиры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, и особенно предпочтительными являются полисорбаты 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81 и 85 и поверхностно-активные вещества Плюроникового типа, и наиболее предпочтительными являются полисорбаты 20 и 80 и Плюроник F-68 (Полоксамер 188).
Количество поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ), которое может быть добавлено к композиции антител в соответствии с данным изобретением, обычно равно 0,0001-10% (м/о), предпочтительно 0,001-5%, более предпочтительно 0,005-3%.
В другом аспекте данного изобретения композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно состоит в основном из следующих компонентов:
A) антитела против рецептора IL-6;
B) аргинина и/или метионина и дополнительной другой аминокислоты (дополнительных других аминокислот) (например, триптофана) в качестве необязательного дополнительного компонента (необязательных дополнительных компонентов);
C) буферящего агента (буферящих агентов); и
D) поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ).
Термин "состоит в основном из" обозначает здесь, что компонент, другой, чем компоненты, обычно добавляемые к композициям, не содержатся, причем эти компоненты, обычно добавляемые к композициям, являются необязательными дополнительными компонентами, описанными ниже, такими как суспендирующие агенты, солюбилизирующие агенты, изотонические агенты, консерванты, ингибиторы адсорбции, разбавители, носители, корректоры рН, смягчающие (успокаивающие) агенты, серосодержащие восстанавливающие агенты и антиоксиданты.
Вышеописанные "B) аргинин и/или метионин, и дополнительная другая аминокислота (дополнительные другие аминокислоты) (например, триптофан) в качестве необязательного дополнительного компонента (необязательных дополнительных компонентов)" предназначены для включения случаев, в которых эта композиция содержит (b-1) аргинин; (b-2) аргинин и метионин; и (b-3) метионин, соответственно, в качестве аминокислотной добавки (аминокислотных добавок), и дополнительно включает в себя случаи, в которых эта композиция дополнительно содержит другую аминокислоту (другие аминокислоты). Что касается триптофана, могут быть использованы любые соединения триптофана per se, его производные и его соли. Предпочтительными являются L-триптофан и его соли.
При необходимости, к композиции согласно этому изобретению могут быть добавлены суспендирующий агент, солюбилизирующий агент, изотонический агент, консервант, ингибитор адсорбции, разбавитель, носитель, корректор рН, смягчающий (успокаивающий) агент, серосодержащий восстанавливающий агент, антиоксидант и т.п.
Примеры суспендирующего агента включают в себя метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана.
Примеры солюбилизирующего агента включают в себя полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбитан, макрогол и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.
Примеры изотонического агента включают в себя хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция.
Примеры консерванта включают в себя метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Примеры ингибитора адсорбции включают в себя сывороточный альбумин человека, лецитин, декстран, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло и полиэтиленгликоль.
Примеры серосодержащего восстанавливающего агента включают в себя соединения, имеющие сульфгидрильную группу (сульфгидрильные группы), такие как N-ацетилцистеин, N-ацетилгомоцистеин, тиоктовую кислоту, тиодигликоль, тиоэтаноламин, тиоглицерин, тиосорбит, тиогликолевую кислоту и их соли, тиосульфат натрия, глутатион и C1-C7 тиоалканы.
Примеры антиоксиданта включают в себя эриторбовую кислоту, дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, α-токоферол, L-аскорбиновую кислоту и ее соли, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, гидросульфит натрия, сульфит натрия, триамилгаллат, пропилгаллат и хелатообразующие агенты, такие как динатрий-этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), пирофосфат натрия и метафосфат натрия.
Антителосодержащую жидкую композицию согласно этому изобретению обычно вводят парентеральным способом, например, инъекцией (подкожной, внутривенной, внутримышечной инъекциями или т.п.), чрескожным, трансмукозным, трансназальным или легочным введением, но она может также вводиться перорально. В случае подкожной инъекции доза антитела на одно введение является большой (приблизительно 100-200 мг), тогда как количество инъекционного раствора является ограниченным, так что композиция по этому изобретению особенно пригодна для подкожной инъекции.
Коэффициент осмотического давления антителосодержащей жидкой композиции согласно этому изобретению равен предпочтительно приблизительно 0,5-4, более предпочтительно приблизительно 0,7-2 и еще более предпочтительно приблизительно 1.
Вязкость антителосодержащей жидкой композиции согласно этому изобретению равна предпочтительно приблизительно 2-15 мПа·с, более предпочтительно приблизительно 4-10 мПа·с. Следует отметить, что описанную здесь вязкость измеряют способом ротационного вискозиметра с использованием плоскоконического вискозиметра в соответствии с 2.53 Viscosity Determination/General Tests, the Japanese Pharmacopoeia, 15th edition.
Как может быть видно из результатов описанных ниже примеров, согласно данному изобретению, может быть получена стабильная жидкая композиция, в которой димеризация и деамидирование антитела во время долгосрочного хранения являются низкими, добавлением к этой композиции только аргинина или аргинина и метионина или только метионина.
В качестве другого аспекта данного изобретения обеспечен способ ингибирования деамидирования в антителосодержащих жидких композициях, причем этот способ включает в себя добавление к этой композиции аргинина или его соли.
В качестве еще одного аспекта данного изобретения обеспечен способ ингибирования димеризации антитела в антителосодержащих жидких композициях, причем этот способ включает в себя добавление к этой композиции аргинина и метионина.
В этих двух вышеописанных способах антитело является предпочтительно антителом против рецептора IL-6, которое является гуманизированным антителом или антителом человека.
Теперь данное изобретение будет описано более подробно при помощи приведенных ниже примеров. Однако объем данного изобретения не ограничивается ими.
Примеры
Проба антител
Гуманизированным антителом против рецептора IL-6 было гуманизированное антитело, полученное в соответствии со способом, описанным в Ссылочном Примере 2 в JP 8-99902 A, с использованием промотора фактора элонгации Iα человека, описанного в Примере 10 в WO 92/19759. Это антитело будет иногда называться "MRA" в таблицах, приводимых в примерах.
ПРИМЕР 1
Стабилизирующие эффекты комбинации аргинина и метионина
Жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении влияния на стабилизацию этих композиций, получаемого с использованием комбинации аргинина и метионина.
В этом исследовании для оценивания эффектов посредством комбинации аргинина и метионина готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А1-А9. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 1-1
Предписания
№ пробы Антитело AАрг MМет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрН
мг/мл mмМ mмМ мг/мл мМ
A1 180 - - 0,5 20 6,0
A2 180 50 - 0,5 20 6,0
A3 180 100 - 0,5 20 6,0
A4 180 150 - 0,5 20 6,0
A5 180 200 - 0,5 20 6,0
A6 180 300 - 0,5 20 6,0
A7 180 100 10 0,5 20 6,0
A8 180 100 30 0,5 20 6,0
A9 180 100 50 0,5 20 6,0
Для оценивания стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали действию теста теплового ускорения (с хранением при 40оС в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно). Чистоту антитела до и после теста теплового ускорения оценивали гель-проникающей хроматографией (SEC). Аналитические условия были следующими:
Гель-проникающая хроматография
Пробу использовали в виде раствора для измерения в том виде, в каком она находилась.
Один микролитр подлежащего измерению раствора подвергали жидкостной хроматографии и площади пиков димера, мономера и продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW) измеряли автоматическим аналитическим способом и определяли их количества (%).
Таблица 1-2
Аналитические условия
Колонка: TSKgel G3000SW×1 7,8 мм I.D. (внутренний диаметр)×30 см (TOSOH)
Подвижная фаза: фосфатный буфер, pH 7,0 (50 ммоль/л фосфатный буфер, pH 7,0, содержащий 300 ммоль/л хлорида натрия и 0,05% азид натрия)
Количество инжектированной пробы: приблизительно 180 мкг в расчете на гуманизированное антитело против рецептора IL-6
Скорость тока: 1 мл/мин
Длина волны детектирования: 280 нм
Формула 1
Уравнение для расчета
Общая площадь всех пиков = Площадь пика мономера + Площадь пика димера + Площадь пика продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW)
Количество димера (%) = (Площадь пика димера/Общая площадь всех пиков) × 100
Количество продуктов деградации низкой молекулярной массы (LMW) (%) = (Площадь пика продуктов низкой молекулярной массы/Общая масса всех пиков) × 100
Типичная хроматография показана на фиг.1.
Результаты оценивания, полученные с использованием гель-проникающей хроматографии (SEC), показаны в таблице 1 и на фиг.2 и 3. Как показано, количество димера в этих пробах (пробах с номерами А2–А6), к которым добавляли аргинин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем количество димера в пробе (Пробе № А1), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, было подтверждено ингибирующее действие аргинина в отношении димеризации. Было также подтверждено, что количество димера уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A7-A9), к которым добавляли аргинин (100 мМ) и метионин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами A3 и A4), содержащих 150 мМ аргинина, концентрация которых была приблизительно такой же, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и количество димера было приблизительно таким же, что и количество димера в пробе (Пробе № А6), имеющей концентрацию аргинина 300 мМ. Авторы считают, что эти результаты указывают на то, что синергическое действие в ингибировании димеризации получено посредством объединения аргинина и метионина.
Не наблюдали влияния аргинина и метионина на количество продуктов деградации низкой молекулярной массы.
Таблица 1-3
Таблица 1
40˚C - 3 месяца 25˚C - 6 месяцев
Димер (%) LMW (%) Димер (%) LMW (%)
A1 2,70 1,25 1,88 0,48
A2 2,19 1,24 1,41 0,47
A3 2,00 1,34 1,33 0,49
A4 1,85 1,38 1,19 0,49
A5 1,62 1,37 1,09 0,49
A6 1,53 1,46 0,99 0,50
A7 1,58 1,29 1,11 0,45
A8 1,52 1,21 1,07 0,47
A9 1,48 1,32 1,03 0,47
ПРИМЕР 2
Ингибирующее действие аргинина на деамидирование
Жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении их влияния на деамидирование аргинина.
В этом исследовании готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А10-А15 и пронумерованные как А16-А18, содержащие различные количества аргинина и метионина, соответственно. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 2-1
Предписания
№ про-бы Анти-тело Арг Мет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрH
мг/мл мМ мМ мг/мл мМ
A10 180 - - 0,5 20 6,0
A11 180 50 - 0,5 20 6,0
A12 180 100 - 0,5 20 6,0
A13 180 150 - 0,5 20 6,0
A14 180 200 - 0,5 20 6,0
A15 180 300 - 0,5 20 6,0
A16 180 - 10 0,5 20 6,0
A17 180 - 30 0,5 20 6,0
A18 180 - 50 0,5 20 6,0
Для оценивания стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали действию теста теплового ускорения (с хранением при 40оС в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно). Чистоту антитела до и после теста теплового ускорения оценивали ионообменной хроматографией (IEC). Аналитические условия были следующими:
Ионообменная хроматография
К каждой пробе добавляли очищенную воду для доведения количества гуманизированного антитела против рецептора IL-6 до приблизительно 1 мг в 1 мл этой пробы и полученную пробу использовали в качестве подлежащей измерению пробы.
Тридцать микролитров раствора пробы подвергали жидкостной хроматографии и площади пиков MRA Pre, MRA Main, MRA Sub-1, MRA Sub-2, MRA R-1, 1Q(H)-MRA, 2Q(H)-MRA и других родственных веществ. (Другие) измеряли с использованием автоматического аналитического способа и определяли их количества (%) по способу процента площади.
MRA Pre показывает общую величину площади пиков этих веществ, каждое из которых элюировалось после времени удерживания, более короткого, чем время удерживания основного компонента, и были включены множество продуктов деградации, в основном продуктов деамидирования гуманизированного антитела против рецептора IL-6. Низкая величина продуцирования этого пика Pre означала ингибирование деамидирования этого антитела.
Таблица 2-2
Аналитические условия
Колонка: ProPac WCX-10 4×250 мм (DIONEX)
Подвижная фаза: раствор А: 25 ммоль/л раствор буфера MES, pH 6,1
Подвижная фаза: раствор B: 25 ммоль/L раствор буфера MES, pH 6,1 (содержащий 250 ммоль/л хлорида натрия)
Количество инжектированной пробы: приблизительно 30 мкг в расчете на гуманизированное антитело против IL-6
Скорость тока: 0,5 мл/мин
Длина волны детектирования: 280 нм
Формула 2
Уравнение для расчета
Общая площадь всех пиков = Общая сумма общей площади пиков MRA Pre + Площади пика MRA Main + Площади пика MAR Sub-1 + Площади пика MAR Sub-2 + Площади пика MAR Sub-3 + Площади пика MAR R-1 + Общей площади пиков 1Q(H)-MRA + Общей площади пиков 2Q(H)-MRA + Площади пика Others
Количество MRA Pre (%) = (Общая площадь пиков MRA Pre/Общая площадь всех пиков) × 100
Типичная хроматография показана на фиг.4. MRA Pre показывает общую площадь пиков веществ, появляющихся раньше, чем пик основного компонента.
Результаты оценивания ионообменной хроматографии показаны в таблице 2 и на фиг.5 и 6. Как показано, количество (%) пиков Pre в пробах (Пробах с номерами А11-А15), к которым добавляли аргинин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было меньшим, чем это количество в пробе (Пробе № A10), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, ингибирующее действие аргинина против генерирования пиков Pre было подтверждено. Было также подтверждено, что количество (%) пиков Pre уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество пиков Pre в пробах (Пробах с номерами A16-А18), к которым добавляли метионин, после ускорения при 40°C в течение 3 месяцев и при 25°C в течение 6 месяцев, соответственно, было сходным с пробой (Пробой № A10), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, не наблюдали влияния добавления метионина.
Таблица 2-3
Таблица 2
Пик Pre (%)
40°C - 3 месяца 25°C - 6 месяцев
A10 56,2 32,3
A11 51,3 30,3
A12 50,7 29,3
A13 49,0 28,7
A14 47,8 28,5
A15 47,0 27,9
A16 55,7 31,2
A17 55,0 31,2
A18 55,3 31,4
ПРИМЕР 3
Стабилизирующие эффекты комбинации аргинина и метионина
Как и в примере 1, жидкие композиции, содержащие гуманизированное антитело против рецептора IL-6, оценивали в отношении влияния на стабилизацию этих композиций, получаемое с использованием комбинации аргинина и метионина.
В этом исследовании для оценивания эффектов посредством комбинации аргинина и метионина готовили пробы для оценивания, пронумерованные как А1-А9. Предписания для проб оценивания были следующими:
Таблица 3-1
Предписания
№ пробы Антитело AАрг MМет Полисорбат 80 Гистидиновый буфер pрН
мг/мл mмМ mмМ мг/мл мМ
A19 180 - - 0,5 20 6,0
A20 180 50 - 0,5 20 6,0
A21 180 100 - 0,5 20 6,0
A22 180 150 - 0,5 20 6,0
A23 180 200 - 0,5 20 6,0
A24 180 300 - 0,5 20 6,0
A25 180 100 10 0,5 20 6,0
A26 180 100 30 0,5 20 6,0
A27 180 100 50 0,5 20 6,0
Для оценки стабильности этих жидких композиций каждую пробу подвергали тесту светового ускорения (общая освещенность 1200000 люкс и общая энергия ближней ультрафиолетовой радиации: 200 В.ч/м2). Чистоту этого антитела до и после теста светового ускорения оценивали гель-проникающей хроматографией (SEC) и ионообменной хроматографией (IEC), как и в примерах 1 и 2.
Результаты оценивания, полученные с использованием гель-проникающей хроматографии (SEC), показаны в таблице 3 и на фиг.7. Как показано, количество димера в этих пробах (пробах с номерами А20–А24), к которым добавляли аргинин, после теста светового ускорения было меньшим, чем количество димера в пробе (Пробе № А19), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, было подтверждено ингибирующее действие аргинина в отношении димеризации. Было также подтверждено, что количество димера уменьшалось пропорционально количеству добавленного аргинина. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A25–A27), к которым добавляли аргинин (100 мМ) и метионин, после светового ускорения было меньшим, чем в пробе (Пробе № 22), содержащей 150 мМ аргинина, концентрация которой была приблизительно такой же, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и количество димера было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами А23 и А24), имеющих концентрации аргинина 200 мМ и 300 мМ, соответственно. Авторы считают, что эти результаты указывают на то, что синергическое действие в ингибировании димеризации получено посредством объединения аргинина и метионина.
Не наблюдали влияния аргинина и метионина на количество продуктов деградации низкой молекулярной массы.
Таблица 3-2
Таблица 3
1200000 люкс+200 В·ч/м2
Димер (%) LMW (%)
A19 6,95 0,22
A20 6,75 0,24
A21 5,78 0,21
A22 5,08 0,19
A23 4,73 0,18
A24 4,13 0,18
A25 5,27 0,19
A26 4,05 0,17
A27 3,84 0,16
Затем результаты оценивания с использованием ионообменной хроматографии (IEC) показаны в таблице 4 и на фиг.8.
Как показано, величина пика Pre в пробах (Пробах с номерами А20-А24), к которым добавляли аргинин, после теста светового ускорения была меньшей, чем эта величина в пробе (Пробе № A19), к которой не добавляли аргинин; и, следовательно, ингибирующее действие аргинина против генерирования пика Pre было подтверждено. Далее, было также подтверждено, что по мере увеличения количества аргинина полученное количество пика Pre уменьшалось пропорционально. С другой стороны, количество димера в пробах (Пробах с номерами A25-А27), к которым дополнительно добавляли метионин (100 мМ), было меньшим, чем это количество в пробе (Пробе № A22), содержащей 150 мМ аргинина, концентрация которого была приблизительно та же самая, что и общая концентрация этих стабилизаторов; и оно было меньшим, чем в пробах (Пробах с номерами А23 и А24), имеющих концентрации аргинина 200 мМ и 300 мМ, соответственно. Авторы считают, что эти результаты указывают на синергическое действие в ингибировании образования пика Pre комбинации аргинина и метионина.
Таблица 4
Пик Pre (%)
1200000 люкс+200 В・ч/м2
A19 39,2
A20 38,6
A21 36,7
A22 35,7
A23 34,9
A24 34,9
A25 36,8
A26 35,0
A27 33,8

Claims (9)

1. Способ ингибирования димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции, содержащей указанное антитело в концентрации по меньшей мере 120 мг/мл, предусматривающий добавление аргинина и метионина к этой жидкой композиции.
2. Способ по п.1, где антитело к рецептору IL-6 является гуманизированным антителом или антителом человека.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий добавление триптофана к указанной жидкой композиции.
4. Способ по п.1, где указанная жидкая композиция имеет рН в диапазоне от 4 до 8.
5. Способ по п.1, где количество аргинина, добавленного к указанной жидкой композиции, составляет от 50 до 1500 мМ.
6. Способ по п.1, где указанная жидкая композиция имеет вязкость от 2 до 15 мПа·с.
7. Способ по п.1, где указанная жидкая композиция является стабильной при 22-28°C в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.
8. Способ по п.1, где указанная жидкая композиция предназначена для подкожного введения.
9. Способ по п.1, где указанное антитело присутствует в указанной жидкой композиции в количестве 180 мг/мл.
RU2013137740A 2007-12-27 2013-08-12 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации RU2701181C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-336310 2007-12-27
JP2007336310 2007-12-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010131179/15A Division RU2497544C2 (ru) 2007-12-27 2008-12-26 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019128863A Division RU2795116C2 (ru) 2007-12-27 2019-09-13 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013137740A RU2013137740A (ru) 2015-02-20
RU2701181C2 true RU2701181C2 (ru) 2019-09-25

Family

ID=40824372

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010131179/15A RU2497544C2 (ru) 2007-12-27 2008-12-26 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации
RU2013137740A RU2701181C2 (ru) 2007-12-27 2013-08-12 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010131179/15A RU2497544C2 (ru) 2007-12-27 2008-12-26 Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации

Country Status (31)

Country Link
US (9) US8568720B2 (ru)
EP (1) EP2238985B2 (ru)
JP (7) JP4937358B2 (ru)
KR (1) KR101083616B1 (ru)
CN (2) CN106075434B (ru)
AR (2) AR069969A1 (ru)
AU (1) AU2008344292B2 (ru)
BR (1) BRPI0818903B8 (ru)
CA (1) CA2708627C (ru)
CL (1) CL2008003910A1 (ru)
CO (1) CO6450630A2 (ru)
CR (1) CR11594A (ru)
CY (1) CY1113616T1 (ru)
DK (1) DK2238985T4 (ru)
EC (1) ECSP10010370A (ru)
ES (1) ES2389881T5 (ru)
HR (1) HRP20120903T4 (ru)
IL (2) IL206548A (ru)
MA (1) MA31934B1 (ru)
MX (1) MX2010004399A (ru)
MY (1) MY159450A (ru)
NZ (1) NZ586378A (ru)
PE (1) PE20091174A1 (ru)
PL (1) PL2238985T5 (ru)
PT (1) PT2238985E (ru)
RU (2) RU2497544C2 (ru)
SG (1) SG2013049325A (ru)
SI (1) SI2238985T2 (ru)
TW (1) TWI375566B (ru)
UA (1) UA104134C2 (ru)
WO (1) WO2009084659A1 (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE547119T1 (de) 1997-03-21 2012-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Präventives oder therapeutisches mittel mit einem il-6-antagonisten als wirkstoff für durch sensibilisierte t-zellen vermittelte erkrankungen
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
SI1475101T1 (sl) 2002-02-14 2011-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmacevtski proizvodi iz raztopine, ki vsebuje protitelo
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP3269738A1 (en) 2004-03-24 2018-01-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1870459B1 (en) 2005-03-31 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
EP1977763A4 (en) * 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
DK2006381T3 (en) 2006-03-31 2016-02-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROCEDURE FOR REGULATING ANTIBODIES BLOOD PHARMACOKINETICS
DK2009101T3 (en) 2006-03-31 2018-01-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody modification method for purification of a bispecific antibody
HUE029635T2 (en) 2007-09-26 2017-03-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A method for modifying an isoelectric point of an antibody by amino acid substitution in CDR
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
SI3202785T1 (sl) 2009-10-26 2024-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek za proizvodnjo glikoziliranega imunoglobulina
RU2609658C2 (ru) * 2009-12-21 2017-02-02 Дженентек, Инк. Состав, содержащий антитело
AU2013202276B2 (en) * 2009-12-21 2016-03-24 Genentech, Inc. Antibody formulation
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
SG189220A1 (en) * 2010-10-06 2013-05-31 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
WO2012064627A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Genentech, Inc. Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
RU2620071C2 (ru) 2010-11-17 2017-05-22 Чугаи Сеияку Кабушики Каиша Мультиспецифическая связывающая антиген молекула, которая обладает альтернативной функцией к функции фактора свертывания крови viii
WO2012101251A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Sanofi Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
KR20140066124A (ko) * 2011-04-07 2014-05-30 글락소스미스클라인 엘엘씨 점도가 감소된 제제
EA201391488A1 (ru) * 2011-04-07 2014-01-30 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Композиции со сниженной вязкостью
UY34105A (es) * 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
US9574005B2 (en) 2011-07-19 2017-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable Protein-containing preparation containing argininamide or analogous compound thereof
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
CN103889555B (zh) 2011-09-01 2018-10-26 中外制药株式会社 通过超滤制备包含高度浓缩的抗体的组合物的方法
KR102196009B1 (ko) 2011-10-25 2021-01-04 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 항체 제형 및 방법
EP2771033A4 (en) 2011-10-28 2016-02-17 Integritybio Inc PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING AMINO ACIDS
EP3912639A1 (en) 2012-03-07 2021-11-24 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
US9969794B2 (en) 2012-05-10 2018-05-15 Visterra, Inc. HA binding agents
RU2711089C2 (ru) 2012-05-18 2020-01-15 Дженентек, Инк. Высококонцентрированные составы моноклональных антител
WO2014010586A1 (ja) * 2012-07-10 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
EA201791717A1 (ru) 2012-09-07 2018-03-30 Кохерус Байосайенсис, Инк. Стабильные водные составы адалимумаба
AU2013326932B2 (en) 2012-10-04 2019-06-06 Novelmed Therapeutics, Inc. Alternative pathway specific antibodies for treating hemolytic diseases
BR112015008186A2 (pt) * 2012-10-25 2017-09-19 Medimmune Llc formulação de um anticorpo estável e de baixa viscosidade
RU2674996C2 (ru) 2013-07-04 2018-12-14 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Иммуноферментный анализ с подавлением интерференции для определения антител к лекарствам в образцах сыворотки
RU2675824C2 (ru) 2013-09-11 2018-12-25 Игл Байолоджикс, Инк. Жидкие белковые составы, содержащие ионные жидкости
CA2925256C (en) 2013-09-27 2023-08-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide heteromultimer
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
WO2015196091A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
MX2017003121A (es) * 2014-09-15 2017-08-02 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpos.
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
KR102497368B1 (ko) 2014-10-01 2023-02-10 이글 바이올로직스 인코포레이티드 점도-저하제를 함유하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형
TWI806150B (zh) 2014-11-07 2023-06-21 瑞士商諾華公司 穩定的含有高濃度抗vegf抗體之蛋白質溶液調配物
EP3224341B1 (en) 2014-11-25 2021-05-19 Corning Incorporated Cell culture media extending materials and methods
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
WO2016109822A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Novelmed Therapeutics, Inc. Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies
US10485870B2 (en) 2015-02-11 2019-11-26 Gmax Biopharm Llc. Stable pharmaceutical solution formulation of GLP-1R antibody fusion protein
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
EP3279216A4 (en) 2015-04-01 2019-06-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE HETERO OLIGOMER
CN107922507B (zh) 2015-08-18 2022-04-05 瑞泽恩制药公司 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者
WO2017057644A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 持田製薬株式会社 高濃度抗体含有液体製剤
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
CA3008779A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising anti-human tslp receptor antibody
EP3398965A4 (en) 2015-12-28 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR PROMOTING THE EFFICACY OF PURIFYING A POLYPEPTIDE CONTAINING AN FC REGION
WO2017147169A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin a analogues or metabolites, and estradiol metabolites
CA3015347A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Visterra, Inc. Formulations of antibody molecules to influenza virus
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
MA44780A (fr) * 2016-04-28 2019-03-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Préparation contenant un anticorps
TWI826351B (zh) * 2016-05-31 2023-12-21 大陸商鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 Ｒ抗體,其藥物組合物及其應用
KR20240073999A (ko) * 2016-07-05 2024-05-27 사노피 항체 제형
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
CN109862880A (zh) * 2016-09-27 2019-06-07 德国费森尤斯卡比有限公司 液体药物组合物
ES2882181T3 (es) 2016-10-31 2021-12-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Composición farmacéutica líquida
PE20191436A1 (es) 2016-12-23 2019-10-14 Serum Institute Of India Pvt Ltd Metodos mejorados para estimular la productividad de anticuerpos en el cultivo de celulas de mamiferos y reducir la agregacion durante los procesos de formulacion post-tratamiento (downstream) y formulaciones de anticuerpos estables obtenidas a partir de los mismos
KR20200012823A (ko) 2017-02-01 2020-02-05 예일 유니버시티 이뇨제 내성의 치료
GB201703063D0 (en) 2017-02-24 2017-04-12 Arecor Ltd Stabilized antibody protein solutions
US11608357B2 (en) 2018-08-28 2023-03-21 Arecor Limited Stabilized antibody protein solutions
TWI761453B (zh) * 2017-03-01 2022-04-21 英商梅迪繆思有限公司 抗rsv單株抗體配製物
EP3372241A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3372242A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3596175A4 (en) 2017-03-17 2021-01-13 The Ohio State Innovation Foundation NANOPARTICLE FOR THE DELIVERY OF CHEMOPREVENTIVE AGENTS
JPWO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2020-02-06 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
EP3603669B1 (en) 2017-03-31 2024-06-19 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Aqueous formulation, aqueous formulation in injector, antibody protein disaggregating agent, and antibody protein disaggregation method
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3063324A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. High concentration protein formulations with reduced viscosity
EP3672632A1 (en) * 2017-08-22 2020-07-01 Biogen MA Inc. Pharmaceutical compositions and dosage regimens containing anti-alpha(v)beta(6) antibodies
JOP20200041A1 (ar) 2017-08-22 2020-02-20 Biogen Ma Inc تركيبات صيدلية تحتوي على أجسام مضادة لبيتا نشوي
UA128389C2 (uk) 2017-09-29 2024-07-03 Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся Мультиспецифічна антигензв'язувальна молекула, яка має активність заміщувати кофакторну функцію фактора коагуляції крові viii (fviii), та фармацевтичний склад, який містить згадану молекулу як активний інгредієнт
EP3735421A4 (en) 2018-01-05 2021-09-22 Corvidia Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATMENT OF IL-6 MEDIATED INFLAMMATION WITHOUT IMMUNSUPPRESSION
CA3099551A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
MX2021010420A (es) * 2019-03-11 2021-11-12 Biogen Ma Inc Composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpos antilingo-1.
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US12024553B2 (en) * 2019-04-30 2024-07-02 Medimmune Limited Dosage regimens for and compositions including anti-RSV antibodies
KR102169901B1 (ko) * 2019-05-17 2020-10-26 연세대학교 산학협력단 Dna 메틸화를 이용한 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
CN112618482A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 新型蛋白制剂
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
JP2023518814A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎における、ｉｌ－６アンタゴニストに対する応答を予測するためのバイオマーカー
JP2023518815A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ６アンタゴニストによるｃｏｖｉｄ－１９肺炎を含む肺炎の治療方法
WO2021194860A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
CN115776879A (zh) * 2020-06-29 2023-03-10 韩兀生物制药股份有限公司 抗fcrn抗体制剂
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
US20230399402A1 (en) * 2020-11-03 2023-12-14 La Jolla Institute For Immunology Hla class ii-restricted tcrs against the kras g12>v activating mutation
KR20230130561A (ko) * 2022-03-02 2023-09-12 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 Fviii 모방 이중특이적 항체를 2주마다 1회 투여하는 방법
KR20230130560A (ko) * 2022-03-02 2023-09-12 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 Fviii 모방 이중특이적 항체의 주 1회 투여 방법
KR20230130558A (ko) * 2022-03-02 2023-09-12 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 Fviii 모방 이중특이적 항체의 월 1회 투여 방법
WO2024090488A1 (ja) * 2022-10-26 2024-05-02 日本メジフィジックス株式会社 放射性医薬組成物
WO2024158880A1 (en) 2023-01-25 2024-08-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modeling liquid protein composition stability

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072060A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Immunex Corporation Polypeptide formulation
US20040191243A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
WO2004091658A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-28 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
WO2007074880A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体含有安定化製剤
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55106216A (en) 1979-02-09 1980-08-14 Hitachi Chem Co Ltd Preparation of amino resin
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JPS63453A (ja) 1986-06-20 1988-01-05 Tohoku Metal Ind Ltd 耐酸化性永久磁石材料とその製造方法
CA1341152C (en) 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US6428979B1 (en) 1988-01-22 2002-08-06 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
US5158761A (en) * 1989-04-05 1992-10-27 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
JPH06508511A (ja) 1990-07-10 1994-09-29 ケンブリッジ　アンティボディー　テクノロジー　リミティド 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
DK0628639T3 (da) 1991-04-25 2000-01-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Rekonstitueret humant antistof mod human interleukin-6-receptor
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
ES2313867T3 (es) 1991-12-02 2009-03-16 Medical Research Council Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993019172A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
CA2140638C (en) 1992-07-24 2010-05-04 Raju Kucherlapati Generation of xenogeneic antibodies
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
EP0731842A1 (en) 1993-12-03 1996-09-18 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
AU701342B2 (en) 1994-07-13 1999-01-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin-8
JP3630453B2 (ja) 1994-09-30 2005-03-16 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
CN100350973C (zh) 1994-10-21 2007-11-28 岸本忠三 用于治疗il－6产生所致疾病的药物组合物
JP4079461B2 (ja) 1994-12-29 2008-04-23 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤
CA2211578C (en) 1995-02-13 2010-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Muscle protein proteolysis inhibiting agent containing il-6 receptor antibody
EP1709970A1 (en) 1995-04-27 2006-10-11 Abgenix, Inc. Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
PT923941E (pt) 1996-06-27 2006-09-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Medicamentos para mieloma a serem utilizados com agentes antitumorais de mostarda nitrogenada
HUP9904177A3 (en) 1996-09-26 2001-10-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody against human parathormone related peptides
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
ATE547119T1 (de) 1997-03-21 2012-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Präventives oder therapeutisches mittel mit einem il-6-antagonisten als wirkstoff für durch sensibilisierte t-zellen vermittelte erkrankungen
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
US6723319B1 (en) 1998-03-17 2004-04-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of treating inflammatory intestinal diseases containing as the ingredient IL-6 receptors antibodies
ATE512225T1 (de) 1998-04-03 2011-06-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanisierter antikörper gegen den menschlichen gewebefaktor (tf) und verfahren für die konstruktion eines solchen humanisierten antikörpers.
US6537782B1 (en) 1998-06-01 2003-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same
US6406909B1 (en) 1998-07-10 2002-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Serum-free medium for culturing animal cells
DE69934698T2 (de) 1998-08-24 2007-10-04 Chugai Seiyaku K.K. Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6914128B1 (en) * 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
IL146954A0 (en) * 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc HUMANIZED ANTI-ErbB2 ANTIBODIES AND TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
BRPI0017437B8 (pt) 1999-10-04 2021-05-25 Chiron Corp composição farmacêutica estabilizada contendo polipeptídeo il-2, método para aumentar estabilidade de interleucina-2 em uma composição farmacêutica, e uma forma seca da composição
JP4683810B2 (ja) 2000-02-29 2011-05-18 中外製薬株式会社 長期安定化製剤
TWI242043B (en) 2000-03-10 2005-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Polypeptide inducing apoptosis
AU2001278716A1 (en) 2000-08-10 2002-02-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of inhibiting antibody-containing solution from coagulating or becoming turbid
EP1314437B1 (en) * 2000-08-11 2014-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing preparations
AU8260701A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Solution preparations stabilized over long time
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
DE60139944D1 (de) * 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
AU1091702A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Degraded tpo agonist antibody
DK1334731T3 (da) 2000-10-25 2008-05-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Forebyggende eller terapeutisk middel mod psoriasis omfattende anti-IL-6-receptorantistof som aktiv bestanddel
AU2000279625A1 (en) 2000-10-27 2002-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient
WO2002036164A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent abaissant le taux sanguin de vegf contenant un antagoniste de il-6 en tant que principe actif
EP3088412B1 (en) 2001-03-09 2021-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
JP5290489B2 (ja) 2001-11-08 2013-09-18 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤
BRPI0214168B8 (pt) * 2001-11-14 2021-05-25 Centocor Inc anticorpos anti-il-6, moléculas de ácido nucleico codificando os mesmos, vetores compreendendo as referidas moléculas, composições e formulações compreendendo os referidos anticorpos, bem como métodos de produção dos mesmos
US20030138416A1 (en) * 2001-12-03 2003-07-24 Jesper Lau Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
SI1475101T1 (sl) 2002-02-14 2011-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmacevtski proizvodi iz raztopine, ki vsebuje protitelo
JP3822137B2 (ja) 2002-05-20 2006-09-13 中外製薬株式会社 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法
EP1545578A4 (en) 2002-08-28 2010-07-07 Immunex Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES
CN100522989C (zh) 2002-09-11 2009-08-05 中外制药株式会社 纯化蛋白质的方法
DE10255508A1 (de) 2002-11-27 2004-06-17 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Kultivierung von Zellen zur Produktion von Substanzen
MXPA05008713A (es) 2003-02-24 2005-09-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente terapeutico para dano de medula espinal que comprende antagonista de interluceina-6.
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
TW200510532A (en) 2003-07-15 2005-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd IgM production by transformed cell and method of quantifying the same
SI1690550T1 (sl) 2003-10-17 2012-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Terapevtska sredstva za mezoteliom
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
DE10355251A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
AR048210A1 (es) 2003-12-19 2006-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Un agente preventivo para la vasculitis.
JPWO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2007-07-19 麒麟麦酒株式会社 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
CN1953768B (zh) 2004-02-12 2010-10-13 默克专利有限公司 抗-egfr抗体的高浓缩液体制剂
WO2005089503A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Cd4-igg2 formulations
EP3269738A1 (en) 2004-03-24 2018-01-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
CN101014617B (zh) * 2004-08-17 2011-03-30 瑞泽恩制药公司 Il-1拮抗剂制剂
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1835022B1 (en) 2005-01-05 2015-02-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell culture method and utilization of the same
SV2008002394A (es) 2005-01-28 2008-02-08 Wyeth Corp Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido ref. ahn- 072sv
EA014513B1 (ru) 2005-08-03 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Композиция иммуноконъюгата
CA2625773C (en) 2005-10-14 2015-05-12 Fukuoka University Inhibition of interleukin-6 (il-6) receptor promotes pancreatic islet transplantation
KR101239051B1 (ko) 2005-10-21 2013-03-04 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 심장질환 치료제
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
EP1967209B1 (en) 2005-11-25 2012-06-06 Keio University Therapeutic agent for prostate cancer
AU2007208678B2 (en) 2006-01-27 2013-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
JP2009525986A (ja) * 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
BRPI0708677A2 (pt) 2006-03-09 2011-06-21 Hoffmann La Roche ensaio de anticorpo antifármaco
TW200806317A (en) * 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
US9260516B2 (en) 2006-04-07 2016-02-16 Osaka University Method for promoting muscle regeneration by administering an antibody to the IL-6 receptor
MX2008013508A (es) 2006-04-21 2008-10-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de anticuerpos antagonistas anti-cd40.
WO2008016134A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Norihiro Nishimoto PROCÉDÉ POUR PRÉDIRE LE PRONOSTIC DES PATIENTS ATTEINTS DE POLYARTHRITE rhumatoïde
JP2010095445A (ja) 2006-12-27 2010-04-30 Tokyo Medical & Dental Univ Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤
JP5419709B2 (ja) 2007-01-09 2014-02-19 ワイス・エルエルシー 抗ｉｌ−１３抗体製剤およびその使用
EP2123302B1 (en) 2007-01-23 2015-12-09 Shinshu University Il-6 inhibitors to treat chronic rejection
JP5424330B2 (ja) 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
CN101939425B (zh) 2007-09-26 2014-05-14 中外制药株式会社 抗il-6受体抗体
BRPI0817482B8 (pt) 2007-10-02 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd uso de um anticorpo do receptor da interleucina-6 (il-6) no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (gvhd)
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
WO2009077127A1 (en) 2007-12-15 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Distinguishing assay
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TW201503898A (zh) 2008-06-05 2015-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 神經浸潤抑制劑
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
TWI523661B (zh) 2009-07-31 2016-03-01 Shin Maeda Anti-IL-6 receptor antibody in the manufacture of inhibitors of metastatic inhibition of lung cancer metastasis to the liver
SI3202785T1 (sl) 2009-10-26 2024-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek za proizvodnjo glikoziliranega imunoglobulina
TWI609698B (zh) † 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
WO2011128096A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Roche Diagnostics Gmbh Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
US20130149302A1 (en) 2010-05-28 2013-06-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for pancreatic cancer
DK2578231T3 (da) 2010-05-28 2022-12-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antitumor-t-celle-reaktionsforstærker
CA2801107A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 F. Hoffman-La Roche Ag Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
WO2012064627A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Genentech, Inc. Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
CN103889555B (zh) 2011-09-01 2018-10-26 中外制药株式会社 通过超滤制备包含高度浓缩的抗体的组合物的方法
RU2674996C2 (ru) 2013-07-04 2018-12-14 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Иммуноферментный анализ с подавлением интерференции для определения антител к лекарствам в образцах сыворотки
US10349940B2 (en) 2015-08-24 2019-07-16 Ethicon Llc Surgical stapler buttress applicator with state indicator
CN109862880A (zh) 2016-09-27 2019-06-07 德国费森尤斯卡比有限公司 液体药物组合物
ES2882181T3 (es) 2016-10-31 2021-12-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Composición farmacéutica líquida
MX2020005630A (es) 2017-11-30 2020-08-20 Bio Thera Solutions Ltd Formulacion liquida de anticuerpos humanizados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con il-6.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
WO2003072060A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Immunex Corporation Polypeptide formulation
US20040191243A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
WO2004091658A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-28 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
WO2007074880A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体含有安定化製剤

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP10010370A (es) 2010-08-31
CL2008003910A1 (es) 2009-07-03
IL238896A (en) 2016-06-30
AU2008344292B2 (en) 2012-11-08
HRP20120903T1 (hr) 2012-12-31
BRPI0818903B1 (pt) 2021-04-06
PL2238985T3 (pl) 2013-03-29
US20240317869A1 (en) 2024-09-26
EP2238985B9 (en) 2012-12-26
RU2010131179A (ru) 2012-02-10
JP2023055780A (ja) 2023-04-18
JP6259436B2 (ja) 2018-01-10
SG2013049325A (en) 2015-01-29
BRPI0818903A2 (pt) 2015-05-12
JP2018076334A (ja) 2018-05-17
CA2708627C (en) 2016-10-11
EP2238985B2 (en) 2022-07-27
PL2238985T5 (pl) 2023-07-17
US11584798B2 (en) 2023-02-21
US20200079857A1 (en) 2020-03-12
AR122312A2 (es) 2022-08-31
AR069969A1 (es) 2010-03-03
BRPI0818903B8 (pt) 2021-05-25
JP2021155453A (ja) 2021-10-07
US20160090419A1 (en) 2016-03-31
IL238896A0 (en) 2015-07-30
KR20100095474A (ko) 2010-08-30
CY1113616T1 (el) 2016-06-22
ES2389881T3 (es) 2012-11-02
EP2238985B1 (en) 2012-08-29
MX2010004399A (es) 2010-08-16
JP2016065079A (ja) 2016-04-28
MA31934B1 (fr) 2010-12-01
CA2708627A1 (en) 2009-07-09
PE20091174A1 (es) 2009-08-03
CN106075434B (zh) 2020-02-14
US20230167183A1 (en) 2023-06-01
US20210246216A1 (en) 2021-08-12
SI2238985T1 (sl) 2012-12-31
CN101883588A (zh) 2010-11-10
ES2389881T9 (es) 2013-01-15
SI2238985T2 (sl) 2022-09-30
IL206548A (en) 2015-06-30
CR11594A (es) 2010-10-05
NZ586378A (en) 2012-06-29
EP2238985A4 (en) 2011-01-12
UA104134C2 (ru) 2014-01-10
JP5906067B2 (ja) 2016-04-20
JP2019206559A (ja) 2019-12-05
CO6450630A2 (es) 2012-05-31
AU2008344292A1 (en) 2009-07-09
IL206548A0 (en) 2010-12-30
US11008394B2 (en) 2021-05-18
US20140005367A1 (en) 2014-01-02
MY159450A (en) 2017-01-13
TW200942259A (en) 2009-10-16
US8568720B2 (en) 2013-10-29
PT2238985E (pt) 2012-11-28
JP2012072170A (ja) 2012-04-12
RU2497544C2 (ru) 2013-11-10
KR101083616B1 (ko) 2011-11-16
RU2019128863A (ru) 2021-03-16
HRP20120903T4 (hr) 2022-09-02
US20100285011A1 (en) 2010-11-11
TWI375566B (en) 2012-11-01
CN101883588B (zh) 2017-05-10
US11767363B2 (en) 2023-09-26
US20220281988A1 (en) 2022-09-08
WO2009084659A1 (ja) 2009-07-09
US11359026B2 (en) 2022-06-14
RU2013137740A (ru) 2015-02-20
ES2389881T5 (es) 2022-10-07
JP6567024B2 (ja) 2019-08-28
DK2238985T4 (da) 2022-10-17
US20230340134A1 (en) 2023-10-26
JPWO2009084659A1 (ja) 2011-05-19
EP2238985A1 (en) 2010-10-13
JP7256234B2 (ja) 2023-04-11
DK2238985T3 (da) 2012-11-19
JP4937358B2 (ja) 2012-05-23
CN106075434A (zh) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2701181C2 (ru) Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации
CA2474943C (en) Sugar stabilized antibody-containing solution formulations
RU2795116C2 (ru) Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации