JP7320943B2 - 抗体含有製剤 - Google Patents
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Description
これまで抗体の溶液製剤は数多く開発されており、これまで抗体の高濃度の溶液製剤ではヒスチジンやアルギニンを用いた製剤(特許文献4)、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液を用いた製剤(特許文献5)が報告されている。一方で、バッファーとしてヒスチジン/ヒスチジン-HClを用いたアミロイドβ(Aβ)を含む安定な液体薬学的抗体製剤(特許文献6)が報告されている。
しかしながら、前記二重特異性抗体を含む溶液製剤で会合体形成及び/又は電荷的ヘテロ成分が抑制された安定した溶液製剤はまだ報告されていない。
〔1〕20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:1、2、3(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含むH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4、5、6(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含むH鎖、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:7、8、9(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む共通L鎖からなる二重特異性抗体、
10 mM ~40 mM ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.2~1 mg/mL Poloxamer 188、
100 mM ~300 mM アルギニン、
を含み、pHは4.5~6.5である抗体溶液製剤。
〔2〕前記二重特異性抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体である、〔1〕の抗体溶液製剤。
〔3〕Poloxamer 188の濃度は0.5 mg/mLである、〔1〕または〔2〕の抗体溶液製剤。
〔4〕pHが6.0である、〔1〕~〔3〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔5〕ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液の濃度は20 mMである、〔1〕~〔4〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔6〕アルギニン濃度は150 mMである、〔1〕~〔5〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔7〕塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない、〔1〕~〔6〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔8〕20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.5 mg/mL Poloxamer 188
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。
〔9〕皮下投与に用いられる、〔1〕~〔8〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔10〕血友病A治療に用いられる、〔1〕~〔9〕のいずれかの抗体溶液製剤。
〔11〕抗体含有溶液製剤において抗体を安定化する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が10 mM ~40 mM、Poloxamer 188の濃度が0.2~1 mg/mL 、アルギニン濃度が100 mM ~300 mMとする、前記方法。
〔12〕抗体含有溶液製剤において抗体の会合化(会合体形成)を抑制する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が10 mM ~40 mM、Poloxamer 188の濃度が0.2~1 mg/mL 、アルギニン濃度が100 mM ~300 mMとする、前記方法。
〔13〕抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液を添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が10 mM ~40 mMとする、前記方法。
このような抗体は、例えばWO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176などに記載の方法に従って取得することができる。
20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.5 mg/mL Poloxamer 188
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。
また、
20~180 mg/mLの二重特異性抗体であるEmicizumab(ACE910)、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.5 mg/mL Poloxamer 188
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。
本発明の製剤の別の一つの実施態様は以下のとおりである。
20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.05 mg/mL PS20
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。
また、
20~180 mg/mLの二重特異性抗体であるEmicizumab(ACE910)、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.05 mg/mL PS20
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。
より具体的には、例えば初回用量1 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与後、週一回の頻度で継続用量0.3 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与することが出来る。また、例えば初回用量3 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与後、週一回の頻度で継続用量1 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与することが出来る。また、例えば初回用量3 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与後、週1回の頻度で継続用量3 mg/kgのEmicizumab(ACE910)を投与することが出来る。
また、本発明の別の一つの実施態様は、抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含む、前記方法である。さらに好ましくは、抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含み、抗体濃度が20~180 mg/mL、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が10 mM ~40 mM、Poloxamer 188の濃度が0.2~1 mg/mL 、アルギニン濃度が100 mM ~300 mM 及びpHが4.5~6.5とすることが好ましく、さらに抗体濃度が20~180 mg/mL、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が20 mM、Poloxamer 188の濃度が0.5 mg/mL 、アルギニン濃度が150 mM 及びpHが6とすることが好ましい。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
(1)材料
ACE910は血液凝固第IX因子および血液凝固第X因子をそれぞれ認識するBispecific抗体であり、活性化血液凝固第VIII因子の機能代替により血友病Aの出血を予防することが期待されているヒト化IgG4抗体である。
ACE910 100mg/mL, 150 mmol/L NaCl, pH 6.0, 緩衝液として20 mmol/L Phosphate buffer、もしくは20 mmol/L Citrate buffer、もしくは20 mmol/L Acetate buffer、もしくは20 mmol/L Histidine bufferのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、25℃の恒温槽内に8週間静置した後、被験試料とした。
試料は、カラム(東ソーG3000SWXL)を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)、300 mmol/L塩化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により会合体量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをモノマー体,モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体(HMWS)とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
得られた結果を表1に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 100mg/mL, 20 mmol/L Histidine, pH 6.0, 添加剤として50 mmol/L NaClもしくは75 mmol/L NaClもしくは150 mmol/L NaClもしくは150 mmol/L Arginineのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を25℃の恒温槽内に8週間静置した後、もしくは凍結融解(F/T)(5℃⇔-20℃)を10回繰り返した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
得られた結果を表2に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 100 mg/mL, 20 mmol/L Histidine, pH 6.0, 対イオンとして150 mmol/L NaClもしくは150 mmol/L Sodium L-Aspartic acidのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を凍結融解(5℃⇔-20℃)を10回繰り返した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
得られた結果を表3に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 100 mg/mL, 20 mmol/L Histidine-Aspartic acid, 150 mmol/L Arginine-Aspartic acid, pH 4.5もしくは5.0もしくは5.5もしくは6.0もしくは6.5もしくは7.0もしくは7.5を含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を25℃の恒温槽内に8週間静置した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
試料は、カラム(YMC製BioPro QA-F)を用い、20 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH 7.8)を移動相Aに、20 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH7.8)、500 mmol/L 塩化ナトリウムを移動相Bに用い、流速0.5 mL/minで行ったイオン交換クロマトグラフィー(IEC)により電荷的ヘテロ成分量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをMain peak,Main peakの後に検出されるピークの総称をAcidic peakとした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
得られた結果を表4に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 100 mg/mL, 150 mmol/L Arginine, pH 6.0, Histidine-aspartic acid 5 mmol/Lもしくは10 mmol/Lもしくは20 mmol/Lもしくは40 mmol/Lを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を25℃の恒温槽内に8週間静置した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
実施例4に記載した方法に従った。
得られた結果を表5に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 100 mg/mL, 20 mmol/L Histidine-aspartic acid, pH 6.0, Arginine 75 mmol/Lもしくは100 mmol/Lもしくは150 mmol/Lもしくは200 mmol/Lもしくは300 mmol/Lを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに5~15 μLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を凍結融解(5℃⇔-20℃)を10回繰り返した後、もしくは25℃の恒温槽内に8週間静置した後、もしくは-20℃の恒温槽内に6カ月間静置した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
得られた結果を表6に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 80 mg/mL, 20 mmol/L Histidine-Aspartic acid, 150 mmol/L Arginine, pH 6.0、添加剤として0 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.2 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.5 mg/mL Poloxamer 188もしくは1.0 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.05 mg/mL Polysorbate20もしくは1.0 mg/mL Polysorbate20を含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに1.0 mLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を5℃冷蔵室内に5カ月間静置した後、被験試料とした。
試料をバイアル用目視検査台の試料台に載せ,試料台を回転させた後バイアルを観察し,不溶性異物の有無を確認した。
液中微粒子計測器(Hach Ultra Analytics, Model9703)を用いて液中不溶性微粒子数を計測した。
得られた結果を表7に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
ACE910 150 mg/mL, 20 mmol/L Histidine-Aspartic acid, 150 mmol/L Arginine-Aspartic acid, pH 6.0、添加剤として0 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.2 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.5 mg/mL Poloxamer 188もしくは0.8 mg/mL Poloxamer 188もしくはを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに0.9 mLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を室温において振とう試験機を用いて200 stroke/minの速度で24時間振とうした後、もしくは凍結融解(5℃⇔-20℃)を10回繰り返した後、被験試料とした。
実施例7に記載した方法に従った。
実施例7に記載した方法に従った。
得られた結果を表8および図1,2に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
(2)被験試料
20 mmol/L Histidine-Aspartic acid, 150 mmol/L Arginine-Aspartic acid, pH6.0, 0.5 mg/mL Poloxamer 188、ACE910として20 mg/mL ACE910もしくは30 mg/mL ACE910もしくは40 mg/mL ACE910もしくは120 mg/mL ACE910もしくは150 mg/mL ACE910もしくは180 mg/mL ACE910を含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに0.65 mLずつ充填した。
このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を40℃の恒温槽内に8週間静置した後、もしくは凍結融解(25℃⇔-20℃)を5回および10回繰り返した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
試料は、カラム(Waters製TSKgel Q-STAT)を用い、50 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH 8.0)を移動相Aに、50 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH8.0)、200 mmol/L 塩化ナトリウムを移動相Bに用い、流速0.5 mL/minで行った陰イオン交換クロマトグラフィー(AIEC)により電荷的ヘテロ成分量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをMain peak,Main peakの前に検出されるピークの総称をBasic peak、Main peakの後に検出されるピークの総称をAcidic peakとした。
また、カラム(Thermo Scientific製ProPac WCX-10G)を用い、9.6 mmol/L Tris, 6.0 mmol/L piperazine, 11.0 mmol/L imidazole緩衝液(pH 6.0)を移動相Aに、9.6 mmol/L Tris, 6.0 mmol/L piperazine, 11.0 mmol/L imidazole, 100 mmol/L NaCl緩衝液(pH 10.1)を移動相Bに用い、流速0.5 mL/minで行った陽イオン交換クロマトグラフィー(CIEC)により電荷的ヘテロ成分量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをBiAb peak,BiAb peakの前に検出されるピークの総称をPre peak、BiAb peakの後に検出されるピークの総称をPost peakとした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
得られた結果を表9に示す。尚、SEはサイズ排除クロマトグラフィーの結果、AEは陰イオン交換クロマトグラフィーの結果、CEは陽イオン交換クロマトグラフィーの結果を示す。
Claims (11)
- 20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体、
20 mM ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.5~1 mg/mL Poloxamer 188 、
100 mM ~300 mM アルギニン、
を含み、pHは4.5~6.5である抗体溶液製剤。 - Poloxamer 188の濃度は0.5 mg/mLである、請求項1に記載の抗体溶液製剤。
- pHが6である、請求項1または2に記載の抗体溶液製剤。
- アルギニン濃度は150 mMである、請求項1~3のいずれかに記載の抗体溶液製剤。
- 塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない、請求項1~4のいずれかに記載の抗体溶液製剤。
- 20~180 mg/mLの、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体、
20 mM L-ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、
0.5 mg/mL Poloxamer 188
150 mM L-Arginine
を含み、pHは6である抗体溶液製剤。 - 皮下投与に用いられる、請求項1~6のいずれかに記載の抗体溶液製剤。
- 血友病A治療に用いられる、請求項1~7のいずれかに記載の抗体溶液製剤。
- 抗体含有溶液製剤において抗体を安定化する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が20 mM、Poloxamer 188の濃度が0.5~1 mg/mL、アルギニン濃度が100 mM ~300 mMとする、前記方法であり、ここで
前記抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体である、前記方法。 - 抗体含有溶液製剤において抗体の会合化(会合体形成)を抑制する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、Poloxamer 188及びアルギニンを添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が20 mM、Poloxamer 188の濃度が0.5~1 mg/mL、アルギニン濃度が100 mM ~300 mMとする、前記方法であり、ここで
前記抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体である、前記方法。 - 抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、溶液中にヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液を添加することを含み、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液濃度が20 mMとする、前記方法であり、ここで
前記抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体である、前記方法。
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