TW202039579A - 抗ｃｄ-３抗體，結合至ｃｄ３及ｃｄ２０的雙專一性抗原結合分子，及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供與CD3結合之抗體及彼等之使用方法。根據特定的實施例，本發明抗體係以高親和力與人類CD3結合並引發人類T細胞增生。本發明包括與CD3結合並引發T細胞媒介的腫瘤細胞致死之抗體。根據特定的實施例本發明係提供雙專一性抗原結合分子，其包括專一與人類CD3結合之第一抗原結合區及專一與人類CD20結合之第二抗原結合分子。在特定的實施例中，本發明之雙專一性抗原結合分子能抑制表現CD20之B-細胞腫瘤的生長。本發明之抗體及雙專一性抗原結合分子可用於治療其中上調或引發目標免疫反應為所欲的及/或治療上有利之疾病和病症。例如，本發明之抗體可用於治療各種癌症以及其他-CD20相關疾病和病症。

Description

抗CD-3抗體，結合至CD3及CD20的雙專一性抗原結合分子，及其用途
本發明係關於對CD3具專一性之抗體及其抗原結合片段，及其使用方法。本發明亦關於與CD3及目標分子例如CD20結合之雙專一性抗原結合分子，及其使用方法。
CD3為一表現在與T細胞受體複合物(TCR)有關之T細胞上的同源二聚性或異源二聚性抗體，且為T細胞活化所需。功能性CD3係由四條不同鏈中的二條鏈二聚結合所形成：ε、ζ、δ和γ。CD3二聚化排列包括γ/ε、δ/ε和ζ/ζ。抗CD3抗體已顯現將CD3叢聚在T細胞上，藉此以類似TCR被胜肽-承載的MHC分子所吸引之方式，使T細胞活化。因此，抗-CD3抗體己被提出作為涉及T細胞活化作用之治療目的。此外，能與CD3和目標抗原結合之雙專一性抗體己被提出作為涉及針對組織和表現目標抗原細胞之T細胞免疫反應的治療用途。
CD20為一表現在成熟B細胞之細胞膜上的非糖基化磷蛋白。CD20被視為B-細胞腫瘤相關抗原，因為有超過95%的B-細胞非何傑金氏淋巴瘤(NHL)和其他B-細胞惡性腫瘤表現CD20D，但其在B-細胞前體、樹突細胞和漿細胞中則無。以CD20為目標之治療癌症的方法已為本項技術所知。例如，嵌合抗-CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)已用於或建議用於治療癌症，例如NHL、慢性淋巴性白血病(CLL)和小淋巴性淋巴瘤(SLL)。咸信CD20係藉由補體依賴的細胞毒殺作用(CDC)、抗體依賴的細胞媒介細 胞毒殺作用(ADCC)/或引發細胞凋亡和對化學治療的敏感性，殺死CD20-表現的腫瘤細胞。雖然抗-CD20腫瘤標靶策略在臨床情況已顯現很大的潛力，但並非所有的病患皆對抗-CD20治療有反應，且某些病患顯示對抗-CD20治療發生阻抗性或出現不完全反應(例如，對利妥昔單抗具抗性)。
與CD3和目標抗原(例如CD20)結合之雙專一性抗原結合分子應可用於其中特定靶向和T細胞媒介的細胞致死(表現此目標抗原為所欲的)之治療情況。
在第一方面本發明係提供與人類CD3結合之抗體及其抗原-結合片段。根據本發明此方面之抗體可用於，除了其他外，以表現CD3之T細胞為目標，及用於刺激T細胞活化，例如於其中T細胞媒介的致死為有利或所欲的之情況下。可包括本發明之抗-CD3抗體或其抗原-結合部分作為針對特定細胞類型，例如腫瘤細胞或感染原之CD3-媒介的T細胞活化的雙專一性抗體之部分。
本發明之示例性抗-CD3抗體係列於文中的表1和表2。表1係列出示例的抗-CD3抗體之重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)，以及重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)之胺基酸序列識別符。表2係列出編碼示例的抗-CD3抗體之HCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的核酸分子之序列識別符。
本發明係提供包括一HCVR之抗體或其抗原結合片段，而該HCVR係包括一由表1所列的任何HCVR胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明係提供包括一LCVR之抗體或其抗原結合片段，而該LCVR係包括一由表1所列的任何LCVR胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實 質上類似的序列。
本發明亦提供包括一HCVR和LCVR胺基酸序列對(HCVR/LCVR)之抗體或其抗原結合片段，而該HCVR和LCVR胺基酸序列對係包括一表1所列的任何HCVR胺基酸序列與表1所列的任何LCVR胺基酸序列配對。根據特定的實施例，本發明係提供將一HCVR/LCVR胺基酸序列對包含在任何表1所列的示例性抗-CD3抗體中之抗體或其抗原結合片段。在特定的實施例中，HCVR/LCVR胺基酸序列對係由下列組成之群中選出：SEQ ID NO：2/10(例如H1H2712N)；114/122(例如H2M2609N)；514/522(例如H2M3563N)；770/778(例如H1H5778P)；1050/1234(例如H1H7195B)；及1090/1234(例如H1H7208B)。
本發明亦提供包括一重鏈CDR1(HCDR1)之抗體或其抗原結合片段，而該重鏈CDR1係包括一由表1所列的任何HCDR1胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一重鏈CDR2(HCDR2)之抗體或其抗原結合片段，而該重鏈CDR2係包括一由表1所列的任何HCDR2胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一重鏈CDR3(HCDR3)之抗體或其抗原結合片段，而該重鏈CDR3係包括一由表1所列的任何HCDR3胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一輕鏈CDR1(LCDR1)之抗體或其抗原結合片段，而該輕鏈CDR1係包括一由表1所列的任何LCDR1胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一輕鏈CDR1(LCDR2)之抗體或其抗原結合片段，而該輕鏈CDR2係包括一由表1所列的任何LCDR2胺基酸序列 中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一輕鏈CDR3(LCDR3)之抗體或其抗原結合片段，而該輕鏈CDR3係包括一由表1所列的任何LCDR3胺基酸序列中選出之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供包括一HCDR3和LCDR3胺基酸序列對(HCDR3/LCDR3)之抗體或其抗原結合片段，而該HCDR3和LCDR3胺基酸序列對係包括表1所列的任何HCDR3胺基酸序列與表1所列的任何LCDR3胺基酸序列配對。根據特定的實施例，本發明係提供包括將一HCDR3/LCDR3胺基酸序列對包含在任何表1所列的示例性抗-CD3抗體中之抗體或其抗原結合片段。在特定的實施例中，HCDR3/LCDR3胺基酸序列對係由下列組成之群中選出：SEQ ID NO：8/16(例如H1H2712N)；120/128(例如H2M2609N)；520/528(例如H2M3563N)；776/784(例如H1H5778P)；1056/1240(例如H1H7195B)；及1096/1240(例如H1H7208B)。
本發明亦提供包括將六個一組的CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)包含在任何表1所列的示例性抗-CD3抗體中之抗體或其抗原結合片段。在特定的實施例中，此HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列組係由下列組成之群中選出：SEQ ID NO：4-6-8-12-14-16(例如H1H2712N)；116-118-120-124-126-128(例如H2M2609N)；516-518-520-524-526-528(例如H2M3563N)；772-774-776-780-782-784(例如H1H5778P)；1052-1054-1056-1236-1238-1240(例如H1H7195B)；及1092-1094-1096-1236-1238-1240(例如H1H7208B)。
在相關的實施例中，本發明係提供包括將六個一組的CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)包含在如任何表1所列的示例性抗-CD3抗體所定義的HCVR/LCVR胺基酸序列對中之抗體或其抗原結合片段。例如，本發明係包括，含有將 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列對包含在由下列組成之群中選出的HCVR/LCVR胺基酸序列對中之抗體或其抗原結合片段：SEQ ID NO：2/10(例如H1H2712N)；114/122(例如H2M2609N)；514/522(例如H2M3563N)；770/778(例如H1H5778P)；1050/1234(例如H1H7195B)；and 1090/1234(例如H1H7208B)。用於辨識HCVR和LCVR胺基酸序列中之CDR的方法和技術已為本項技術所熟知並可用於辨識文中所揭示的指定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於辨識CDR界限之示例性習用法包括，例如Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般而言，Kabat定義係以序列變異性為基準，Chothia定義係以結構環區域之位置為基準，而AbM定義為介於Kabat和Chothia法之折衷。參見，例如Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest,"National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人,(1997),J.Mol.Biol.273：927-948；及Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。亦可取得公開的資料庫用以辨識抗體內的CDR序列。
本發明亦提供編碼抗-CD3抗體或其部分之核酸分子。例如，本發明係提供編碼表1中所列的任何HCVR胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何HCVR核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何LCVR胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何LCVR核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何HCDR1胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何HCDR1核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何HCDR2胺基酸序列之 核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何HCDR2核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何HCDR3胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何HCDR3核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何LCDR1胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何LCDR1核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何LCDR2胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何LCDR2核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼表1中所列的任何LCDR3胺基酸序列之核酸分子；在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何LCDR3核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供編碼HCVR之核酸分子，其中該HCVR係包括三個一組之CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3)，其中該HCDR1-HCDR2-HCDR3胺基酸序列組係如表1所列的任何示例性抗-CD3抗體所定義。
本發明亦提供編碼LCVR之核酸分子，其中該LCVR係包括三個一組之CDR(亦即LCDR1-LCDR2-LCDR3)，其中該LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列組係如表1所列的任何示例性抗-CD3抗體所定義。
本發明亦提供編碼HCVR和LCVR二者之核酸分子，其中 此HCVR係包括表1中所列的任何HCVR胺基酸序列之胺基酸序列，及其中此LCVR係包括表1中所列的任何HCVR胺基酸序列之胺基酸序列。在特定的實施例中，此核酸分子係包括由表2所列的任何HCVR核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列，及由表2所列的任何LCVR核酸序列中選出之多核苷酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。在根據本發明此方面之特定的實施例中，此核酸分子係編碼HCVR和LCVR，其中該HCVR和LCVR二者皆衍生自表1中所列的相同抗-CD3抗體。
本發明亦提供能表現包括抗-CD3抗體之重鏈或輕鏈可變區之多肽的重組表現載體。例如，本發明係包括重組的表現載體，該載體係包括任何上文所提之核酸分子，亦即編碼表1中所列的任何HCVR、LCVR及/或CDR序列之核酸分子。本發明之範圍亦包括已導入此等載體之宿主細胞，以及藉由在得以產生抗體和抗體片段之條件下培養宿主細胞，並回收所產生的抗體和抗體片段來製造抗體或其部分之方法。
本發明亦包括具有修飾的糖基化模式之抗-CD3抗體。在某些實施例中，修飾以移除不欲的糖基化位置可能為有用的，或在寡糖鏈上缺乏岩藻糖存在之抗體，例如用以增加抗體依賴的細胞毒殺(ADCC)功能(參見Shield等人(2002)JBC 277：26733)。在其他的應用上，可進行半乳糖基化之修飾作用以修改補體依賴的細胞毒殺作用(CDC)。
在另一方面，本發明係提供包括專一與CD3結合之重組的人類抗體或其片段以及醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。在一相關的方面，本發明之特徵為組合抗-CD3抗體和第二治療劑之組成物。在一實施例中，此第二治療劑為任何有利地與抗-CD3抗體組合之試劑。可有利地與抗-CD3抗體組合之示例性試劑包括(不限於)結合及/或活化CD3訊號之其他試劑(包括其他抗體或其抗原結合片段等)，及/或不直接與CD3結合然而卻活化或刺激免疫細胞活化作用之試劑。涉及本發明抗-CD3抗體之另外的組合治療及共調配物係揭示於文中的他處。
又在另外的方面，本發明係提供使用本發明之抗-CD3抗體或抗體之抗原結合部分來刺激T細胞活化之治療方法，其中該治療方法係包括將一治療上有效量之包括本發明抗體或抗體之抗原結合片段的組成物投予有此需要之對象。所治療的病症為任何藉由刺激CD3活性或訊號傳遞加以改善、減輕、抑制或預防之疾病或症狀。
根據另外的方面，本發明係提供與CD3和目標抗原結合之雙專一性抗原結合分子。根據特定的示例性實施例，此雙專一性抗原結合分子係與CD3和CD20結合；此等雙專一性抗原結合分子在文中亦稱為「抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子」。抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子之抗-CD20部分可用於瞄準表現CD20之腫瘤細胞(例如B-細胞腫瘤)，而雙專一性分子之抗-CD3部分可用於活化T細胞。同時與腫瘤細胞上的CD20和T細胞上的CD3結合，促進了活化的T細胞之針對性殺死(細胞解離)目標腫瘤細胞。本發明之抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，除了提他外，係用於治療與CD20-表現腫瘤相關或由起引起之疾病和病症(例如淋巴瘤)。
根據本發明此方面之雙專一性抗原結合分子，係包括專一與人類CD3結合之第一抗原結合區及專一與人類CD20結合之第二抗原結合區。本發明包括抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子(例如雙專一性抗體)，其中各抗原結合區係包括一重鏈可變區(HCVR)與輕鏈可變區(LCVR)配對。在本發明特定的示例性實施例中，抗-CD3抗原結合區和抗-CD20抗原結合區各包括不同、有區別、與共同LCVR配對之HCVR。例如，如文中實例7所示，建構雙專一性抗體係包括專一與CD3結合之第一抗原結合區，其中該第一抗原結合區係包括衍生自抗-CD3抗體之HCVR/LCVR對；及專一與CD20結合之第二抗原結合區，其中該第二抗原結合區係包括衍生自抗-CD20抗體之HCVR與衍生自抗-CD3抗體之LCVR配對(例如，包括在抗-CD3抗原結合區內的相同LCVR)。換言之，在文中所揭示的示例性分子中，來自抗-CD20抗體之HCVR與來自抗-CD3抗體之LCVR的配對，產生專一與CD20結合之抗原結合區(但不與CD3結合)。在此等實施例中，第一和第二抗原結合區係包括不同的抗-CD3和抗-CD20 HCVR，但享有共同的抗 -CD3 LCVR。
本發明係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括表1或表18中所列的任何HCVR胺基酸序列。專一與CD3結合之第一抗原結合區亦包括表1或表19中所列的任何LCVR胺基酸序列。根據特定的實施例，專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括表1或表17中所列的任何HCVR/LCVR胺基酸序列對。本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括如表1或表18中所列的任何重鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序列，以及如表1或表19中所列的任何輕鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序列。
根據特定的實施例，本發明係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一重鏈可變區(HCVR)，其具有由SEQ ID NO：1250、1266、1282、1298、1314和1329組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一輕鏈可變區(LCVR)，其具有由SEQ ID NO：1258、1274、1290、1306、1322和1333組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一由SEQ ID NO：1250/1258、1266/1274、1282/1290、1298/1306、1314/1322和1329/1333組成之群中選出的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)胺基酸序列對。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一重鏈CDR3(HCDR3)區，其具有由SEQ ID NO：1256、1272、1288、1304、1320和1332組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；及一輕鏈CDR3(LCDR3)，其具有由SEQ ID NO：1264、 1280、1296、1312、1328和1336組成之群中選出的胺基酸酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
在特定的實施例中，專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一由SEQ ID NO：1256/1264、1272/1280、1288/1296、1304/1312、1320/1328和1332/1336組成之群中選出的HCDR3/LCDR3胺基酸序列對。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中專一與CD3結合之第一抗原結合區係包括一重鏈CDR1(HCDR1)區，其具有由SEQ ID NO：1252、1268、1284、1300、1316和1330組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；及一重鏈CDR2(HCDR2)區，其具有由SEQ ID NO：1254、1270、1286、1302、1318和1331組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；一輕鏈CDR1(LCDR1)區，其具有由SEQ ID NO：1260、1276、1292、1308、1324和1334組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；及一輕鏈CDR2(LCDR2)區，其具有由SEQ ID NO：1262、1278、1294、1310、1326c041335組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明之特定非限定、示例性抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子係包括專一與CD3結合之分別含有HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3區的第一抗原結合區，其具有由下列組成之群中選出之胺基酸序列：SEQ ID NO：1252-1254-1256-1260-1262-1264(例如BS3/20-001)；1268-1270-1272-1276-1278-1280(例如BS3/20-002)；1284-1286-1288-1292-1294-1296(例如BS3/20-003)；1300-1302-1304-1308-1310-1312(例如BS3/20-004)；1316-1318-1320-1324-1326-1328(例如BS3-20-005)；及 1330-1331-1332-1334-1335-1336(例如BS3/20-007)。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一重鏈可變區(HCVR)，其具有SEQ ID NO：1242之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一輕鏈可變區(LCVR)，其具有由SEQ ID NO：1258、1274、1290、1306、1322和1333組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一由SEQ ID NO：1242/1258、1242/1274、1242/1290、1242/1306、1242/1322和1242/1333組成之群中選出的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)胺基酸序列對。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一重鏈CDR3(HCDR3)區，其具有SEQ ID NO：1248之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；及一輕鏈CDR3(LCDR3)，其具有由SEQ ID NOs：1264、1280、1296、1312、1328和1336組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
在特定的實施例中，專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一由SEQ ID NO：1248/1264、1248/1280、1248/1296、1248/1312、1248/1328和1248/1336組成之群中選出的HCDR3/LCDR3胺基酸序列對。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一重鏈CDR1(HCDR1)區，其具有SEQ ID NO：1244之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；一重鏈CDR2(HCDR2)， 其具有SEQ ID NO：1246之胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；一輕鏈CDR1(LCDR1)，其具有由SEQ ID NO：1260、1276、1292、1308、1324和1334組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；及一輕鏈CDR2(LCDR2)，其具有由SEQ ID NOs：1262、1278、1294、1310、1326和1335組成之群中選出的胺基酸序列，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。
本發明之特定非限定、示例性抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子係包括專一與CD20結合之分別含有HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3區的第二抗原結合區，其具有由下列組成之群中選出之胺基酸序列：SEQ ID NO：1244-1246-1248-1260-1262-1264(例如BS3/20-001)；1244-1246-1248-1276-1278-1280(例如BS3/20-002)；1244-1246-1248-1292-1294-1296(例如BS3/20-003)；1244-1246-1248-1308-1310-1312(例如BS3/20-004)；1244-1246-1248-1324-1326-1328(例如BS3-20-005)；及1244-1246-1248-1334-1335-1336(例如BS3/20-007)。
在一相關的實施例中，本發明係包括抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中專一與CD20結合之第二抗原結合區係包括一重鏈和輕鏈CDR區，其係包含在由SEQ ID NO：1242/1258、1242/1274、1242/1290、1242/1306、1242/1322和1242/1333組成之群中選出的重鏈和輕鏈可變區(HCVR/LCVR)序列內。
在另外方面，本發明係提供編碼文中所揭示的抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子之任何HCVR、LCVR或CDR序列的核酸分子，其包括：包含文中表20和21中所列之多核苷酸序列之核酸分子，以及包括二或多個如表20和21中所列之多核苷酸序列以其任何功能性組合或排列之核酸分子。攜帶本發明核酸分子之重組的表現載體，和已導入此 等載體之宿主細胞亦涵蓋在本發明中，以及藉由在得以產生抗體的條件下培養此等宿主細胞，並回收所產生的抗體來製造抗體之方法，亦涵蓋在本發明中。
本發明包括抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中任何專一與CD3結合之前述的抗原結合區係與任何專一與CD20結合之前述的抗原結合區組合、相連或另外結合，形成一與CD3和CD20結合之雙專一性抗原結合分子。
本發明包括具有修飾糖基化模式之抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子。在某些應用中，移除不欲的糖基化位置之修飾作用可能為有用的，或寡糖鏈上缺乏岩藻糖存在的抗體，例如用以增加抗體依賴的細胞毒殺(ADCC)功能(參見Shield等人(2002)JBC 277：26733)。在其他的應用上，可進行半乳糖基化之修飾作用以修改補體依賴的細胞毒殺作用(CDC)。
在另外方面，本發明係提供包括如文中所揭示的抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子及醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。在一相關的方面，本發明之特徵為組合抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子和第二治療劑之組成物。在一實施例中，此第二治療劑為任何有利地與抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子組合之試劑。可有利地與抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子組合之示例性試劑係詳細討論於文中的他處。
又在另一方面，本發明係提供使用本發明之抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子以表現CD20之腫瘤細胞為目標或殺死表現CD20之腫瘤細胞之方法，其中該治療方法係包括將一治療上有效量之本發明抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子投予有此需要之對象。
本發明亦包括本發明抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子之用途，其係用於製造醫藥品供治療與CD20表現有關或由CD20所引起的疾病或病症。
從確認詳細說明之論述中其他的實施例將變得顯而易見。
圖1係顯示在經皮下植入Raji腫瘤細胞和PBMC混合物之NOD/SCID小鼠中，於腫瘤移植後及在腫瘤移植當天開始以人類Fc(hFc，實線)或CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007，虛線)治療，隨時間變化的腫瘤體積(以mm3表示)。
圖2係顯示在經皮下植入Raji腫瘤細胞和PBMC混合物之NOD/SCID小鼠中，於腫瘤移植後及在腫瘤移植後第7天當天開始以人類Fc(hFc，實線)或CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007，虛線)治療後，隨時間變化的腫瘤體積(以mm3表示)。
圖3係顯示以三種不同劑量的雙專一性抗體BS3/20-001(0.01、0.1或1.0mg/kg)；低劑量抗-CD20對照抗體(對照V,0.01mg/kg)；或高劑量抗-CD20對照抗體(對照III(1.0mg/kg)治療的獼猴血液樣本中，隨時間變化的B細胞數(x1000/μL)之作圖。
圖4係顯示以三種不同劑量的雙專一性抗體BS3/20-001(0.01、0.1或1.0mg/kg)；低劑量抗-CD20對照抗體(對照V,0.01mg/kg)；或高劑量抗-CD20對照抗體(對照III(1.0mg/kg)治療的獼猴血液樣本中，隨時間變化的T細胞數(x1000/μL)之作圖。
圖5A、5B、5C和5D係顯示以單一劑量的BS3/20-001(0.01、0.1或1.0mg/kg)、低劑量的抗-CD20對照抗體(0.01mg/kg Control V)或高劑量抗-CD20對照抗體(1.0mg/kg Control III)治療的獼猴，個別IFN-γ、IL-2、IL-6和TNF-α之給劑前和給劑後的量。
圖6係顯示(係以表現之Log2倍性變化來表示)，在不同時間點由經0.01mg/kg對照V(抗-CD20抗體)：1.0mg/kg對照III(抗-CD20抗體)；及0.01mg/kg,0.1mg/kg和1.0mg/kg BS3/20-001(抗-CD3xCD20雙專一性抗體)治療的獼猴所採集的血液樣本中測定的CD20表現樣態。
圖7係顯示經1.0mg/kg(空心三角形),0.1mg/kg(空心正方形)或0.01mg/kg(空心菱形)之CD3xCD20雙專一性抗體治療的獼猴之血液樣本中，隨時間變化的CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-001)之總血清濃度 (μg/mL)。
詳細說明
在描述本發明之前，應了解，本發明不限於所述的特定方法和實驗條件，因為此等方法和條件可改變。亦應了解，文中所用的術語僅作為描述特定實施例之目的，且不希望受限，因為本發明之範圍將僅受限於所附的申請專利範圍。
除非另有說明，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解之相同意義。如文中所用，術語「大約」當用於有關特定引述的數值時，係指該值可從該引述值做不大於1%的變化。例如，如文中所用，「約100」一詞包括99和101及所有介於之間的值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
雖然在施行或試驗本發明時可使用任何該等與文中所述的方法和物質類似或相當者，但較佳的方法和物質為目前所描述。本說明書中所提及之所有的專利、申請案和非專利申請案係以全文引用的方式併入本文中。
定義
「CD3」一詞，如文中所用，係指表現在與T細胞上作為多分子T細胞受體(TCR)之部分的抗原，且其係由下列四條受體鏈中的二條鏈所形成的同源二聚體或異源二聚體所組成：CD3-ε、CD3-δ、CD3-ζ及CD3-γ。人類CD3-ε係包括如SEQ ID NO：1370所述之胺基酸序列；人類CD3-δ係包括如SEQ ID NO：1371所述之胺基酸序列。除非明確地指出係來自非人類物種，否則所有關於文中之蛋白、多肽和蛋白片段希望係指人類版本的各蛋白、多肽和蛋白片段。因此，除非明確地指出係來非人類物種，例如「小鼠CD3」、「猴子CD3」等，否則「CD3」一詞係指人類CD3。
如文中所用，「與CD3結合之抗體」或「抗-CD3抗體」包括專一性辨識單一CD3亞單元(例如ε、δ、γ或ζ)之抗體及其抗原結合片段， 以及專一性辨識二個CD3亞單元之二聚複合物(例如，γ/ε、δ/ε及ζ/ζ CD3二聚體)的抗體及其抗原結合片段。本發明之抗體及抗原結合片段可與可溶性CD3及/或細胞表面表現的CD3結合。可溶性CD3包括天然的CD3蛋白以及重組的CD3蛋白變體，例如，缺乏跨膜區或另外不與細胞膜結合之單聚和二聚CD3結構。
如文中所用，「細胞表面表現的CD3」一詞，係指一或多個CD3蛋白，其在活體內或活體外係表現在細胞表面，使得至少一部分的CD3蛋白係暴露於細胞膜的胞外側且易接近抗體的抗原結合部分。「細胞表面表現的CD3」包括包含在細胞膜中之功能性T細胞受體環境內的CD3蛋白。「細胞表面表現的CD3」一詞包括表現為細胞表面上的同源二聚體或異源二聚體(例如，γ/ε、δ/ε及ζ/ζ CD3二聚體)之部分的CD3蛋白。「細胞表面表現的CD3」一詞亦包括自我表現，在細胞表面上無其他CD3鏈類型之CD3鏈(例如，CD3-ε、CD3-δ或CD3-γ)。「細胞表面表現的CD3」可包括或由表現於正常表現CD3蛋白之細胞表面的CD3蛋白所組成。另外，「細胞表面表現的CD3」可包括或由表現於正常不會表現CD3蛋白在其表面上但經人工工程化表現CD3在其表面上之細胞表面的CD3蛋白所組成。
如文中所用，「抗-CD3抗體」一詞，包括帶有單一專一性之單價抗體，以及包括結合CD3之第一臂及結合第二(目標)抗原之第二臂的雙專一性抗體，其中抗-CD3臂係包括任何如文中表1或表18/19中所列的HCVR/LCVR或CDR序列。抗-CD3雙專一性抗體之實例係描述於文中之他處。術語「抗原-結合分子」包括抗體和抗體之抗原結合片段，其包括，例如雙專一性抗體。
術語「抗體」如文中所用，係指包括至少一個與特定抗原(例如CD3)專一結合或相互作用之互補決定區(CDR)的任何抗原結合分子或分子複合物。術語「抗體」，如文中所用，係包括：包含藉由雙硫鍵相連接的四條多肽鏈、二條重(H)鏈和二條輕(L)鏈之免疫球蛋白分子(亦即「全抗體分子」)以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈係包括一重鏈可變區(文中縮寫為HCVR或VH)及一重鏈恆定區。各重鏈恆定區係包括三個區，CH1、CH2 和CH3。各輕鏈係包括一輕鏈可變區(文中縮寫為LCVR或VL)及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區係包括一個區(CL1)。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間散佈著較保守性區域，稱為架構區(FR)。各VH和VL係由三個CDR和四個FR所組成，以下列順序由胺基端排列至接基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明不同的實施例中，抗-CD3抗體(或其抗原結合部分)之FR可與人類胚原系序列相同，或經自然或人工修飾。胺基酸共有序列可以二或多個CDR之並排(side-by-side)分析為基準來定義。
術語「抗體」，如文中所用，亦包括全抗體分子之抗原結合片段。術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」等等，如文中所用，包括任何與抗原專一性結合形成複合物之天然生成、酵素製得、合成或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體之抗原結合片段可使用任何適合的標準技術，例如蛋白質水解消化作用或涉及編碼抗體可變區和(視需要)恆定區之DNA操作和表現的重組基因工程技術，衍生自例如全抗體分子。此DNA為已知的及/或可容易地從例如市面來源、DNA資料庫(包括，例如取得噬菌體-抗體資料庫)取得或可合成的。此DNA可用化學或藉由使用分子生物技術來定序和操作，例如將一或多個可變及/或恆定區排列成適合的組態，或導入密碼子，產生半胱按酸殘基、修飾、增添或刪除胺基酸等。
抗原結合片段之非限定實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模擬抗體高變區之胺基酸殘基所組成的最小識別單位(例如單離的互補決定區(CDR)，例如CDR3胜肽)或限制性FR3-CDR3-FR4胜肽。其他工程化分子，例如區域專一性抗體、單區抗體、區域刪除抗體、嵌合抗體、CDR-嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小模組免疫醫藥(SMIP)及鯊可變IgNAR區，亦涵蓋在文中所用的「抗原結合片段」之詞語內。
抗體之抗原結合片段典型地係包括至少一可變區。可變區可為任何大小或胺基酸組成之區域且一般應包括與一或多個架構序列相鄰或 在其架構內之CDR。在具有VL區與VH區結合之抗原結合片段中，VH和VL區可以任何適合的排列位於彼此相對處。例如可變區可為二聚化並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。另外，抗體之抗原結合片段可含有單體VH或VL區。
在特定的實施例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個可變區與至少一個恆定區共價連接。在本發明之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區之非限定、示例性組態包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在任何可變區和恆定區之組態中，包括上列任何的示例性組態，可變區和恆定區可直接彼此相連接或可藉由完整或部分的絞鏈區或連接子區相連。絞鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所組成，使其在單一多肽分子中相鄰的可變及/或恆定區間產生柔性和半柔性連結。再者，在本發明之抗體的抗原結合片段可包括以非共價彼此相互連結及/或與一或多個單體VH或VL區相連結(例如以雙硫鍵)之任何上列的可變和恆定區組態之同源二聚體或異源二聚體(或其他多聚體)。
如同全抗體分子，抗原結合片段可為單專一性或多專一性(例如雙專一性)。抗體之多專一性抗原結合片段典型地應包括至少二個不同的可變區，其中各可變區能專一與個別的抗原結合或與相同抗原上不同的抗原決定基結合。任何多專一性抗體模式，包括文中所揭示的示例性雙專一性抗體模示，可使用本項技術中可取得的習用技術來改造，使其適用於本發明抗體之抗原結合片段狀況。
本發明之抗體可經由補體-依賴的細胞毒殺作用(CDC)或抗體-依賴的細胞媒介之細胞毒殺作用(ADCC)來作用。「補體-依賴的細胞毒殺作用(CDC)」係指在補體的存在下藉由本發明之抗體解離抗原-表現細胞。「抗體-依賴的細胞媒介之細胞毒殺作用(ADCC)」係指細胞媒介的反應，其中表現Fc受體(FcR)之非專一性細胞毒性細胞(例如天然的殺手(NK)細胞、 嗜中性細胞和巨噬細胞)辨識出目標細胞上的結合抗體並據此導致目標細胞的解離。CDC和ADCC可使用本項技術所熟知和可取得的分析來測量。(參見，例如美國專利第5,500,362號和第5,821,337號，及Clynes等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656)。抗體的恆定區對於抗體固定補體和媒介細胞-依賴的細胞毒殺作用之能力很重要。因此，抗體之同型可依其是否為抗體所欲的媒介細胞毒殺作用為基準加以選擇。
在本發明特定的實施例中，本發明之抗-CD3抗體(單專一性或雙專一性)為人類抗體。術語「人類抗體」，如文中所用，希望係包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變和恆定區的抗體。本發明之人類抗體可包括非由人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由隨機或活體外位置專一性誘變所導入之突變或活體內體細胞突變)，例如在CDR中及特別是CDR3。然而，術語「人類抗體」，如文中所用，不希望包括其中衍生自另外哺乳動物物種(例如小鼠)之生殖系的CDR序列已稼接在人類架構序列上之抗體。
本發明之抗體，在某些實施例中可為重組的人類抗體。術語「重組的人類抗體」，如文中所用，希望包括由重組方法，例如使用重組的表現載體轉染至宿主細胞(進一步詳述於下)所製備、表現、產生或單離之所有人類抗體，由重組的組合人類抗體庫(進一步詳述於下)單離出之抗體，由經轉殖人類免疫球蛋白基因之動物(例如小鼠)單離出的抗體(參見，例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)，或由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列與DNA序列拼接之方法所製備、表現、產生或單離之抗體。此等重組的人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區和恆定區。然而，在特定的實施例中，此等重組的人類抗體係在活體外經誘發突變(或當使用以人類Ig序列基因轉殖之動物時，為活體內體細胞誘發突變)，且因此重組抗體之VH和VL區的胺基酸序列(當衍生自人類生殖系VH和VL序列或與其有關時)其為可能非天然存在於活體內人類抗體生殖系庫中之序列。
人類抗體可以二種與絞鏈異質性有關之形式存在。第一種形 式，包括約150-160kDa之安定的四鏈結構之免疫球蛋白分子，其中此二聚體係藉由鏈間重鏈雙硫鍵聚集一起。第二種形式，二聚體並非經由雙硫鍵相連接且此約75-80kDa之分子係由共價偶合的輕鏈和重鏈(半抗體)所組成。這些形式極難單離，即使在親和純化後。
在各種完整的IgG同型中，第二種形式出現的頻率係因(但不限於)與抗體之絞鏈區同型有關之結構差異所致。在人類IgG4絞鏈之絞鏈區中單一胺基酸取代可顯著地降低第二種形式出現(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)至典型地使用人類IgG1絞鏈所觀察到的程度。本發明係涵蓋絞鏈、CH2或CH3區中具有一或多個突變之抗體，該突變例如在製造上可能為所希望的，用以改善所欲的抗體形式之產率。
本發明之抗體可為單離的抗體。「單離的抗體」，如文中所用，係指經鑑定及從至少一種其天然環境之組成份單離及/或回收之抗體。例如，從至少一種生物體，或從組織或細胞之組成份單離或移出之抗體，其中就本發明之目的，該存在自然界或為自然產生的抗體為一「單離的抗體」。單離的抗體亦包括重組細胞內原位抗體。單離的抗體為歷經至少一純化或單離步驟之抗體。根據特定的實施例，單離的抗體可能實質上無其他細胞物質及/或化學物。
本發明亦包括與CD3結合之單-臂抗體。如文中所用，「單-臂抗體」係指包括單一抗體重鏈和單一抗體輕鏈之抗原結合分子。本發明之單-臂抗體可包括如文中表1或表18/19中所述之任何HCVR/LCVR或CDR胺基酸序列。
相較於可從其衍生抗體之對應的生殖系序列，文中所揭示的抗-CD3抗體可在重鏈和輕鏈可變區之架構及/或CDR區中包括一或多個胺基酸取代、插入及/或刪除。此等突變可藉由將文中所揭示之胺基酸序列與得自，例如公開的抗體序列資料庫之生殖系序列相比較，加以容易地確定。本發明包括由任何文中所揭示的胺基酸序列所衍生之抗體及其抗原結合片段，其中在一或多個架構及/或CDR區中的一或多個胺基酸係突變成衍生抗體之生殖系序列的對應殘基，或另一種人類生殖系序列之對應殘基，或對 應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此等序列之改變在文中共同稱為「生殖系突變」)。本項技術之一般技術者，由文中所揭示之重鏈和輕鏈可變區序列開始，可容易地製造許多包括一或多個個別的生殖系突變或其組合之抗體和抗原結合片段。在特定的實施例中，V H 及/或V L 區內的所有架構及/或CDR殘基係突變回到衍生此抗體之原始生殖系序列中所發現的殘基。在其他實施例中，僅特定的殘基突變回到原始的生殖系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中發現突變的殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現突變的殘基。在其他的實施例中，一或多個架構及/或CDR殘基係突變成不同生殖系序列之對應殘基(亦即與最初衍生抗體之生殖系序列不同的生殖系序列)。再者，本發明之抗體在架構及/或CDR區內可含有任何二或多個生殖系突變之組合，例如，其中特定的個別殘基係突變成特定生殖系序列之對應殘基，而與原始生殖系序列不同的其他殘基係維持原樣或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦得到後，含有一或多個生殖系突變之抗體和抗原結合片段可容易地試驗其一或多種所欲的性質，例如結合專一性改善、結合親和力增加、拮抗或促效性生物性質改善或增進(視情況而定)、致免疫力降低等。以此通用方法所得的抗體和抗原結合片段係涵蓋在本發明中。
本發明亦包括抗-CD3抗體，其包含任何具有一或多個保守取代之文中所揭示的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列的變體。例如，本發明包括抗-CD3抗體，其相對於文中表1所述之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，係具有含例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少之保守性胺基酸取代的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。
術語「抗原決定基」係指與抗體分子可變區中稱為補位(paratope)的特定抗原結合位置相互作用之抗原決定位。單一抗原可具有一個以上的抗原決定基。因此，不同的抗體可與抗原的不同區域結合並可具有不同的生物效應。抗原決定基可為構型或線性。構型抗原決定基係由直鏈多肽鏈不同線段之空間上並列的胺基酸所產生。線性抗原決定基係由多肽鏈相鄰的胺基酸殘基所產生。在特定的情況下，抗原決定基可包括抗原 上的醣類基團、磷醯基或磺醯基。
術語「實質上一致」或「實質上相同」當係指核酸或其片段時，係表示當以適當的核苷酸插入或刪除與另一核酸(或其互補股)最佳化對齊時，以任何熟知的序列一致性演算法，例如下文所論述的FASTA、BLAST或Gap來測量，有至少約95%，及更佳地至少約96%、97%、98%或99%之核苷酸鹼基具核苷酸序列一致性。與參照核酸分子具有實質上一致性的核酸分子，在特定情況下，可編碼與參照核酸分子所編碼的多肽具有相同或實質上類似胺基酸序列之多肽。
如應用於多肽，術語「實質上類似」係指二個胜肽序列，當以GAP或BESTFIT程式使用內建缺位權重最佳化對齊時，享有至少95%序列一致性，甚佳地至少98%或99%序列一致性。較佳地，不同的殘基位置係相差在保守性胺基酸取代。「保守性胺基酸取代」為其中一胺基酸殘基係經另一帶有類似化學性質(例如電荷或疏水性)側鏈(R基)之胺基酸殘基所取代。一般而言，保守性胺基酸取代實質上不會改變蛋白質的功能特性。在其中彼此有二或多個保守性取代之不同胺基酸序列的案例中，可調高序列一致性之百分比或類似程度以修正此保守性取代作用之性質。調整之方法已為熟習本項技術者所熟知。參見，例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，其係以引用的方式併入本文中。具有類似化學性質之側鏈的胺基酸基團實例包括(1)脂系側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂系-羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；(3)含醯胺側鏈：天門冬醯胺酸和麩醯胺酸；(4)芳香側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天門冬胺酸和麩胺酸，及(7)含硫側鏈有半胱胺酸和甲硫胺酸。較佳的保守性胺基酸取代基群有：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天門冬胺酸及天門冬醯胺酸-麩醯胺酸。另外，保守性置換為在Gonnet等人(1992)Science 256：1443-1445(其係以引用的方式併入本文中)所揭示的PAM250對數似然矩陣中具有正值之任何變化。「中度保守性」置換為在PAM250對數似然矩陣中具有非負值之任何變化。
多肽之序列類似性，其亦指序列一致性，典型地係使用序列分析軟體來測量。蛋白分析軟體使用分配至各種取代、刪除和其他修飾作用(包括保守性胺基酸取代)之類似度量值配出類似的序列。例如，GCG軟體含有例如Gap和Bestfit程式，其可用於內定參數，測定密切相關的多肽間，例如來自不同生物物種之同源多肽，或野生型和其突變蛋白間之序列同源性或序列一致性。參見，例如GCG Version 6.1。多肽序列亦可使用FASTA，利用內定或建議參數，一種GCG Version 6.1內的程式，作比較。FASTA(例如FASTA2和FASTA3)提供查詢序列和搜尋序列間最佳重疊區之比對和序列一致性百分比(Pearson(2000)supra)。當本發明序列與含有較大量來自不同生物體的序列資料庫作比較時，另一較佳的演算法為使用內定參數之電腦程式BLAST，特別是BLASTP或TBLASTN。參見，例如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402，其各自係以引用的方式併入本文中。
雙專一性抗原結合分子
本發明之抗體可為單專一性、雙專一性或多專一性。多專一性抗體可對一目標多肽之不同的抗原決定基具專一性或可含有對一個以上的目標多肽具專一性之抗原結合區。參見，例如Tutt等人，1991,J.Immunol.147：60-69；Kufer等人，2004,Trends Biotechnol.22：238-244。本發明之抗-CD3抗體可與其他的功能分子，例如另一胜肽或蛋白相連結或共表現。例如，抗體或其片段可與一或多個其他的分子實體，例如另外的抗體或抗體片段功能性連接(例如以化學偶合、基因融合、非共價連結或其他)，產生帶有第二結合專一性之雙專一性或多專一性抗體。
文中使用「抗-CD3抗體」希望係包括單專一性抗-CD3抗體以及包括CD3-結合臂及與目標分子結合之第二臂的雙專一性抗體。因此，本發明包括雙專一性抗體，其中免疫球蛋白之一臂係與人類CD3結合，而免疫球蛋白之另一臂係對第二目標抗原具專一性。與雙專一性CD3抗體結之另一臂結合的目標抗原可為任何表現在細胞、組織、器官、微生物或病 毒上或在其鄰近地區之抗原，而對抗此抗原的標靶免疫反應為所欲的。CD3-結合臂可包括如表1或表18/19中所述之任何HCVR/LCVR或CDR胺基酸序列。在特定的實施例中，CD3-結合臂係與人類CD3結合並引發人類T細胞增生。
在其中抗體的一臂係與CD3結合而另一並係與目標抗原結合之本發明雙專一性抗體的情況下，此目標抗原可為一腫瘤相關的抗原。專一性腫瘤-相關抗原之非限定實例包括，例如AFP、ALK、BAGE蛋白、β-連環蛋白(β-catenin)、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、碳酸酐酶IX、半胱天冬酶-8(caspase-8)、CCR5、CD19、CD20、CD30、CD40、CDK4、CEA、CTLA4、細胞週期素-B1(cyclin-B1)、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EpCAM、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGE蛋白(例如GAGE-1、-2)、GD2、GD3、GloboH、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3)、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、LMP2、MAGE蛋白(例如MAGE-1、-2、-3、-4、-6及-12)、MART-1、間皮素(mesothelin)、ML-IAP、Muc1、Muc2、Muc3、Muc4、Muc5、Muc16(CA-125)、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA(FOLH1)、RAGE蛋白、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、生存素(survivin)、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TRP-1、TRP-2、酪胺酸酶和uroplakin-3。
在其中抗體的一臂係與CD3結合而另一臂係與目標抗原結合之本發明雙專一性抗體的情況下，此目標抗原可為一感染性疾病-相關的抗原。感染性疾病-相關的抗原之非限定實例包括，例如表現在病毒顆粒表面上，或優先表現在經病毒感染的細胞上之抗原，其中該病毒係由下列組成之群中選出：HIV、肝炎(A、B或C)、皰疹病毒(例如HSV-1、HSV-2、CMV、HAV-6、VZV、埃-巴病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、伊科病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒疹、冠狀病毒、呼吸道融合瘤病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、微小病毒、牛痘 病毒、HTLV、登革熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒、小兒麻痺病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。另外，目標抗原可為表現在細菌表面，或優先表現在經細菌感染的細胞上之抗原，其中該細菌係由下列組成之群中選出：衣原體、立克次體、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌、淋病球菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、退伍軍人菌、白喉菌、沙門氏菌、桿菌、霍亂菌、破傷風菌、肉毒桿菌、炭疽病菌、瘟疫菌、鉤端螺旋體及萊姆病菌。在特定的實施例中，目標抗原可為表現在真菌表面，或優先表現在經真菌感染的細胞上之抗原，其中該真菌係由下列組成之群中選出：念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Crytococcus neoformans)、麹菌(Aspergillus)(煙麴黴菌(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴目(毛黴屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizopus)等)、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。在特定的實施例中，目標抗原可為表現在寄生蟲表面，或優先表現在經寄生蟲感染的細胞上之抗原，其中該寄生蟲係由下列組成之群中選出：痢疾阿米巴原蟲(Entamoeba histolytica)、結腸小袋絛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡變形蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴原蟲(Acanthamoeba sp.)、梨型鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium sp.)、陰道毛滴蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、果氏巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、枯西氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓漿蟲(Toxoplasma gondii)、巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)、狐絛蟲(Taenia crassiceps)及馬來血絲蟲(Brugia malayi)。專一性病原-相關抗原之非限定實例包括，例如HIV gp120、HIV CD4、肝炎B糖蛋白L、肝炎B糖蛋白M、肝炎B糖蛋白S、肝炎C E1、肝炎C E2、肝細胞專一性蛋白、單純皰疹病毒gB、巨細胞病毒gB及HTLV胞膜蛋白。
根據特定示例性實施例，本發明包括專一與CD3和CD20結合之雙專一性抗原結合分子。此等分子在文中可稱為，例如「抗-CD3/抗-CD20」或「抗-CD3xCD20」或「CD3xCD20」雙專一性分子，或其他類似術語。
除非有指出係來自非人類物種(例如「小鼠CD20」、「猴子CD20」等)，否則術語「CD20」如文中所用，係指人類CD20蛋白。人類CD20蛋白具有如SEQ ID NO：1369所示之胺基酸序列。
如文中所用「抗原結合分子」一詞係指與特定抗原專一結合之包括或包含至少一個互補決定區(CDR)單獨或與一或多個另外的CDR及/或架構區(FR)組合之蛋白、多肽或分子複合物。在特定的實施例中，抗原結合分子為一抗體或抗體之片段，如該等術語於文中他處所定義。
如文中所用，「雙專一性抗原結合分子」一詞係指包括至少一第一抗原結合區和一第二抗原結合區之蛋白、多肽或分子複合物。與特定抗原專一結合之雙專一性抗原結合分子內的各抗原結合區係包括至少一個CDR單獨或與一或多個另外的CDR及/或FR組合。在本發明內文中，第一抗原結合區係與第一抗原(例如CD3)專一結合，而第二抗原結合區係與第二，不同的抗原(例如CD20)專一結合。
在本發明特定的示例性實施例中，此雙專一性抗原結合分子為一雙專一性抗體。雙專一性抗體之各抗原結合區係包括一重鏈可變區(HCVR)和一輕鏈可變區(LCVR)。就包括第一和第二抗原結合區之雙專一性抗原結合分子(例如雙專一性抗體)之情況，第一抗原結合區的CDR可以字首「A1」來定名，而第二抗原結合區之CDR可以字首「A2」來定名。因此，第一抗原結合區之CDR在文中可稱為A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3；而第二抗原結合區之CDR在文中可稱為A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3。
第一抗原結合區和第二抗原結合區可直接或間接彼此相連形成本發明之雙專一性抗原結合分子。另外，第一抗原結合區和第二抗原結合區可各自與個別的多聚體化區域連接。一多聚體化區域與另一多聚體 化區域之連接幫助二個抗原結合區間的連接，藉此形成雙專一性抗原結合分子。如文中所用，「多聚體化區域」為具有與相同或類似結構或組成之第二多聚體化區域連接之能力的任何巨大分子、蛋白、多肽、胜肽或胺基酸。例如，多聚體化區域可為包括免疫球蛋白CH3區之多肽。多聚體化組份之非限定實例為免疫球蛋白之Fc部分(包括CH2-CH3區)，例如選自同型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4之IgG的Fc區，以及各同型群組內任何異型。
本發明之雙專一性抗原結合分子典型地將包括二個多聚體化區域，例如二個Fc區，其為個別抗體重鏈之各自個別的部分。第一和第二多聚體化區可為相同的IgG同型，例如IgG1/IgG1、IgG2/IgG2、IgG4/IgG4等之多聚體化區。另外，第一和第二多聚體化區可為不同的IgG同型，例如IgG1/IgG2、IgG1/IgG4、IgG2/IgG4等之多聚體化區。
在特定的實施例中，此多聚體化區域為Fc片段或含有至少一個半胱胺酸殘基之1至約200個胺基酸長的胺基酸序列。在其他實施例中，多聚體化區域為半胱胺酸殘基或含半胱胺酸殘基之短胜肽。其他的多聚體化區域包括含有或由白胺酸拉鏈、螺旋-環模體或卷曲螺旋模體所組成之胜肽或多肽。
任何雙專一性抗體格式或技術皆可用於製造本發明之雙專一性抗原結合分子。例如，具有第一抗原結合專一性之抗體或其片段可功能性連接(例如以化學偶合、基因融合、非共價連結或其他)至一或多個其他分子實體，例如具有第二抗原結合專一性之另外的抗體或其片段，以產生雙專一性抗原結合分子。可用於本發明內文中之特定示例性雙專一性模式包括(不限於)，例如scFv-為基礎或雙抗體雙專一性模式、IgG-scFv融合、雙可變區(DVD)-Ig、細胞融合瘤(Quadroma)、knobs-into-holes、共同輕鏈(例如knobs-into-holes之共同輕鏈等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)body、白胺酸拉鏈、Duobody、IgG1/IgG2、雙作用Fab(DAF)-IgG和Mab2雙專一模式(參見，例如Klein等人2012,mAbs 4：6,1-11及文中所引述的參考文獻，作為前述模式之審視)。
在本發明之雙專一性抗原結合分子的情況下，相較於野生型、 自然生成的Fc區之版本，多聚體化區，例如Fc區可包括一或多個胺基酸變化(例如插入、刪除或取代)。例如，本發明係包括在Fc區中包含一或多個修飾，造成經修飾的Fc區在Fc和FcRn之間具有修飾的結合交互作用(例如促進或減少)之雙專一性抗原結合分子。在一實施例中，此雙專一性抗原結合分子係包括CH2或CH3區中之修飾，其中該修飾增加了酸性環境中Fc區對FcRn之親和力(例如在其中pH範圍從約5.5至約6.0的核內體中)。此等Fc修飾之非限定實例包括，例如位置250(例如E或Q)；250和428(例如L或F)；252(例如L/Y/F/W或T)、254(例如S或T)和256(例如S/R/Q/E/D或T)之修飾；或位置428及/或433(例如L/R/S/P/Q或K)及/或434(例如H/F或Y)之修飾；或位置250及/或428之修飾；或位置307或308(例如308F、V308F)和434之修飾。在一實施例中，此修飾包括428L(例如M428L)和434S(例如N434S)修飾；428L、259I(例如V259I)和308F(例如V308F)修飾；433K(例如H433K)和434(例如434Y)修飾；252、254和256(例如252Y、254T和256E)修飾；250Q和428L修飾(例如T250Q和M428L)；及307及/或308修飾(例如308F或308P)。
本發明亦包括包含第一Ig CH3區及第二Ig CH3區之雙專一性抗原結合分子，其中第一和第二Ig CH3區至少有一胺基酸互不相同，且相較於無此胺基差異之雙專一性抗體，其中至少一胺基酸之差異降低了雙專一性抗體與蛋白A之結合。在一實施例中，第一Ig CH3區結合蛋白A而第二Ig CH3區含有降低或消除蛋白A結合之突變，例如H95R修飾(IMGT之外顯子編號；EU編號為H435R)。第二CH3可進一步包括Y96F修飾(IMGT；EU為Y436F)。在第二CH3中可發現的另外修飾作用，就IgG1抗體之情況而言係包括：D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(IMGT；EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I)；就IgG2抗體之情況為N44S、K52N和V82I(IMGT；EU為N384S、K392N和V422I)；及就IgG4抗體之情況為Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(IMGT；EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。
在特定的實施例中，Fc區可為衍生自一個以上的免疫球蛋 白同型之嵌合、組合的Fc序列。例如，嵌合的Fc區可包括部分或全部衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4 CH2區之CH2序列，及部分或全部衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4之CH3序列。嵌合的Fc區亦可含有嵌合的絞鏈區。例如，嵌合絞鏈可包括一衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4絞鏈區之「上絞鏈」序列，與衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4絞鏈區之「下絞鏈」序列組合。可包括在文中所述的任何抗原-結合分子中之嵌合Fc區的特定實例，從N-至C-端係包括：[IgG4 CH1]-[IgG4上絞鏈]-[IgG2下絞鏈]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]。可包括在文中所述的任何抗原-結合分子中之嵌合Fc區的另外實例，從N-至C-端係包括：[IgG1 CH1]-[IgG1上絞鏈]-[IgG2下絞鏈]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]。可包括在本發明之任何抗原-結合分子中之嵌合Fc區的此等及其他實例，係描述於2013年2月1日申請的美國臨時申請案第61/759,578號，其係以其全文併入本文中。具有這些一般結構排列之嵌合Fc區及其變體，可具有改變的Fc受體結合，其相應地影響Fc效應子功能。
序列變體
相較於可從其衍生個別的抗原結合區之對應的生殖系序列，本發明之抗體和雙專一性抗原結合分子可在重鏈和輕鏈可變區之架構及/或CDR區中包括一或多個胺基酸取代、插入及/或刪除。此等突變可藉由將文中所揭示之胺基酸序列與得自，例如公開的抗體序列資料庫之生殖系序列相比較，加以容易地確定。本發明之抗原結合分子可包括由任何文中所揭示的示例胺基酸序列所衍生之抗原結合區，其中在一或多個架構及/或CDR區中的一或多個胺基酸係突變成從其衍生抗體之生殖系序列的對應殘基，或另一種人類生殖系序列之對應殘基，或對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此等序列之改變在文中共同稱為「生殖系突變」)。本項技術之一般技術者，由文中所揭示之重鏈和輕鏈可變區序列開始，可容易地製造許多包括一或多個個別的生殖系突變或其組合之抗體和抗原結合片段。在特定的實施例中，V H 及/或V L 區內的所有架構及/或CDR殘基係突變回到從其衍生 此抗原結合區之原始生殖系序列中所發現的殘基。在其他實施例中，僅特定的殘基突變回到原始的生殖系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中發現突變的殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現突變的殘基。在其他的實施例中，一或多個架構及/或CDR殘基係突變成不同生殖系序列之對應殘基(亦即與最初從其衍生抗原結合區之生殖系序列不同的生殖系序列)。再者，本發明之抗原結合區在架構及/或CDR區內可含有任何二或多個生殖系突變之組合，例如，其中特定的個別殘基係突變成特定生殖系序列之對應殘基，而與原始生殖系序列不同的其他殘基係維持原樣或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦得到後，含有一或多個生殖系突變之抗原結合區可容易地試驗其一或多種所欲的性質，例如結合專一性改善、結合親和力增加、拮抗或促效性生物性質改善或增進(視情況而定)、致免疫力降低等。以此通用方法所得到之包括一或多個抗原結合區的雙專一性抗原結合分子係涵蓋在本發明中。
本發明亦包括抗原結合分子，其中一或多個抗原結合區係包含任何具有一或多個保守取代之文中所揭示的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列的變體。例如，本發明係包括包含抗原結合區之抗原結合分子，其具有相對於文中所揭示的任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，係帶有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少之保守性胺基酸取代的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。「保守性胺基酸取代」為其中一胺基酸殘基係經另一帶有類似化學性質(例如電荷或疏水性)側鏈(R基)之胺基酸殘基所取代。一般而言，保守性胺基酸取代實質上並不會改變蛋白質的功能特性。具有類似化學性質之側鏈的胺基酸基團實例包括(1)脂系側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂系-羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；(3)含醯胺側鏈：天門冬醯胺酸和麩醯胺酸；(4)芳香側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天門冬胺酸和麩胺酸，及(7)含硫側鏈有半胱胺酸和甲硫胺酸。較佳的保守性胺基酸取代基群有：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天門冬胺酸及天門冬醯胺 酸-麩醯胺酸。另外，保守性置換為在Gonnet等人(1992)Science 256：1443-1445(其係以引用的方式併入本文中)所揭示的PAM250對數似然矩陣中具有正值之任何變化。「中度保守性」置換為在PAM250對數似然矩陣中具有非負值之任何變化。
本發明亦包括包含抗原結合區之抗原結合分子，其中該抗原結合區係帶有與文中所揭示的任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列實質上一致的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。術語「實質上一致」或「實質上相同」當係指胺基酸段時，係表示當，例如以GAP或BESTFIT程式使用內建缺位權重最佳化對齊時，二個胺基酸序列享有至少約95%序列一致性，及甚佳地至少98%或99%之序列一致性。較佳地，不同的殘基位置係相差在保守性胺基酸取代。在其中彼此有二或多個保守性取代之不同胺基酸序列的案例中，可調高序列一致性之百分比或類似程度以修正此保守性取代作用之性質。調整之方法已為熟習本項技術者所熟知。參見，例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331)，其係以引用的方式併入本文中。
多肽之序列類似性，其亦稱為序列一致性，典型地係使用序列分析軟體來測量。蛋白分析軟體使用分配至各種取代、刪除和其他修飾作用(包括保守性胺基酸取代)之類似度量值配出類似的序列。例如，GCG軟體含有例如Gap和Bestfit程式，其可以內定參數用於測定密切相關的多肽間，例如來自不同生物物種之同源多肽，或介於野生型和其突變蛋白之序列同源性或序列一致性。參見，例如GCG Version 6.1。多肽序列亦可使用FASTA，利用內定或建議參數，GCG Version 6.1內的程式來作比較。FASTA(例如FASTA2和FASTA3)提供查詢序列和搜尋序列間最佳重疊區之比對和序列一致性百分比(Pearson(2000)supra)。當本發明序列與含有較大量來自不同物種的序列資料庫作比較時，另一較佳的演算法為使用內定參數之電腦程式BLAST，特別是BLASTP或TBLASTN。參見，例如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402)，其各自係以引用的方式併入本文中。
pH-依賴結合
本發明包括具有pH-依賴結合特性之抗-CD3抗體和抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子。例如，本發明之抗-CD3抗體在酸性pH時，相較於中性pH，可能出現與CD3結合降低。另外，本發明之抗-CD3抗體在酸性pH時，相較於中性pH，可能出現與CD3結合增加。「酸性pH」一詞係包括低於約6.2之pH值，例如約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低。如文中所用，「中性pH」一詞係指約7.0至約7.4之pH。「中性pH」一詞係包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35及7.4之pH值。
在特定的情況下，「在酸性pH時，相較於中性pH.....結合降低」係就在酸性pH時抗體與其抗原結合之KD值和在中性pH時抗體與其抗原結合之KD值的比率(或反之亦然)來表示。例如，抗體或其抗原結合片段在酸性pH時，相較於中性pH，就本發明之目的，若抗體或其抗原結合片段出現約3或更大之酸性/中性KD比率，可能被視為出現與CD3結合降低。在特定的示例性實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段的酸性/中性KD比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0. 25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
具有pH-依賴結合特性之抗體可，例如藉由在酸性pH時，相較於中性pH，針對與特定抗原之結合降低(或提高)，篩選一抗體群組來取得。另外，胺基酸層級之抗原結合區的修飾作用可能產生具有pH-依賴結合特性之抗體。例如，藉由將一或多個抗原結合區的胺基酸(例如在CDR內)以組胺酸殘基取代，可得到相對於中性pH，在酸性pH時具有抗原結合降低之抗體。
包括Fc變體之抗體
根據本發明特定的實施例，係提供包括一Fc區之抗-CD3抗體及抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中該Fc區係包括一或多個增進或減少抗體與FcRn受體結合之突變，例如在酸性pH時，相較於中性pH。例如，本發明係包括在Fc區域之CH2或a CH3區中包含一突變之抗體，其中該突變係增加Fc區與FcRn在酸性環境之親和力(例如在pH範圍從約5.5至約6.0之核內體中)。當投予動物時，此等突變可使抗體的血清半衰期增加。此等Fc修飾之非限定實例包括，例如位置250(例如E或Q)；250和428(例如L或F)之修飾；252(例如L/Y/F/W或T)、254(例如S或T)和256(例如S/R/Q/E/D或T)；或位置428及/或433(/L/R/S/P/Q或K)及/或434(例如H/F或Y)之修飾；或位置250及/或428之修飾；或位置307或308(例如308F、V308F)和434之修飾。在一實施例中，此修飾係包括428L(例如M428L)和434S(例如N434S)修飾；428L、259I(例如V259I)和308F(例如V308F)修飾；433K(例如H433K)和434(例如434Y)修飾；252、254和256(例如252Y、254T和256E)修飾；250Q和428L修飾(例如T250Q和M428L)；和307及/或308修飾(例如308F或308P)。
例如，本發明包括抗-CD3抗體及抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其係包括包含一或多對由下列組成之群中選出的突變之Fc區：250Q和248L(例如T250Q和M248L)；252Y、254T和256E(例如M252Y、S254T和T256E)；428L和434S(例如M428L和N434S)；以及433K和434F(例如H433K和N434F)。在文中所述的抗體可變區內所有可能的前述Fc區突變之組合，和其他突變係涵蓋在本發明的範圍內。
抗體和雙專一性抗原結合分子之生物特性
本發明係包括與人類CD3結合及引發T細胞增生之抗體及其抗原結合片段。例如，本發明包括抗-CD3抗體，其當藉由活體外T細胞增生分析，例如使用文中實例4所定義的分析模式(例如在抗-CD3抗體的存在下評估Jurkat細胞或人類PBMC之增生)或實質上類似的分析測量時，係以低於約0.33pM之EC50值引發人類T細胞增生。在特定的實施例中，本 發明之抗體或抗原結合片段，當藉由活體外T細胞增生分析，例如使用文中實例4所定義的分析模式或實質上類似的分析測量時，係以低於約0.32pM，低於約0.31pM，低於約0.30pM，低於約0.28pM，低於約0.26pM，低於約0.24pM，低於約0.22pM，或，低於約0.20pM之EC50值引發人類T細胞增生(例如Jurkat細胞增生及/或PBMC增生)。
本發明亦包括與人類CD3結合及引發T-細胞媒介的腫瘤細胞致死之抗體及其抗原結合片段。例如，本發明係包括抗-CD3抗體，其當以活體外T-細胞媒介的腫瘤細胞致死分析，例如使用文中實例6所定義的分析模式(例如在抗-CD3抗體的存在下評估U937腫瘤細胞被人類PBMC殺死之程度)或實質上類似的分析測量時，係以低於約2.3pM之EC50值引發T-細胞媒介的腫瘤細胞致死。在特定的實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段，當以活體外T-細胞媒介的腫瘤細胞致死分析，例如使用文中實例6所定義的分析模式或實質上類似的分析測量時，係以低於低於約2.3pM，低於約2.2pM，低於約2.1pM，低於約2.0pM，低於約1.8pM，低於約1.6pM，低於約1.4pM，低於約1.2pM，低於約1.0pM，低於約0.8pM，低於約0.6pM，或低於約0.5pM之EC50值引發T-細胞媒介的腫瘤細胞致死(例如PBMC-媒介的U937細胞致死)。
本發明係包括以高親和力與人類CD3結合之抗體及其抗原結合片段。本發明亦包括以中或低親和力與人類CD3結合之抗體及其抗原結合片段，依照治療情況及所預的特定標靶性質。例如，就其中一臂與CD3結合而另一臂與目標抗原(例如CD20)結合之雙專一性抗原結合分子的情況，可能希望目標抗原結合臂係以高親和力與目標抗原結合，同時抗-CD3臂僅以中度或低親和力與CD3結合。以此方式，可達到優先將抗原結合分子之目標對準表現目標抗原之細胞，同時避免一般/非標靶CD3結合及後續與其有關的不良副作用。
根據特定的實施例，本發明係包括，當以表面電漿子共振，例如使用文中實例3所定義的分析模式所測定，係以(例如於25℃)低於約15nM之KD與人類CD3結合之抗體及抗體的抗原結合片段。在特定的實施 例中，本發明之抗體或抗原結合片段，如以表面電漿子共振，例如使用文中實例3所定義的分析模式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉模式)或實質上類似的分析所測定，係以低於約5nM，低於約2nM，低於約1nM，低於約800pM，低於約600pM，低於約500pM，低於約400pM，低於約300pM，低於約200pM，低於約180pM，低於約160pM，低於約140pM，低於約120pM，低於約100pM，低於約80pM，低於約60pM，低於約40pM，低於約20pM或低於約10pM之KD與CD3結合。
本發明亦包括，如以表面電漿子共振於25℃或37℃，例如使用文中實例3所定義的分析模式或實質上類似的分析所測定，係以大於約10分鐘的解離半衰期(t½)與CD3結合之抗體及其抗原結合片段。在特定的實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段，如以表面電漿子共振於25℃或37℃，例如使用文中實例3所定義的分析模式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉模式)或實質上類似的分析所測定，係以大於約20分鐘，大於約30分鐘，大於約40分鐘，大於約50分鐘，大於約60分鐘，大於約70分鐘，大於約80分鐘，大於約90分鐘，大於約100分鐘，大於約200分鐘，大於約300分鐘，大於約400分鐘，大於約500分鐘，大於約600分鐘，大於約700分鐘，大於約800分鐘，大於約900分鐘，大於約1000分鐘，或大於約1200分鐘之t½與CD3結合。
本發明係包括能同時與人類CD3和人類CD20結合之雙專一性抗原結合分子(例如雙專一性抗體)。根據特定的實施例，本發明之雙專一性抗原結合分子係與表現CD3及/或CD20之細胞專一性相互作用。雙專一性抗原結合分子與表現CD3及/或CD20之細胞結合的程度可藉由如文中實例8所說明的螢光活化的細胞分選(FACS)來評估。例如，本發明包括與表現CD3但不表現CD20(例如Jurkat)之人類T細胞株，表現CD20但不表現CD3(例如Raji)之人類B細胞株及/或靈長類T-細胞(例如獼猴週邊血液單核細胞[PBMC])專一結合之雙專一性抗原結合分子。本發明係包括，如使用實例8中所述之FACS分析或實質上類似分析所測定，係以從約9.0x10-6至約2.0x10-9或更低之EC50值與任何前述細胞和細胞株結合之雙專一性抗 原結合分子。
本發明亦包括具有一或多項由下列組成之群中選出之特性的抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子：(a)於活體外引發PBMC增生(參見，例如文中實例9)；(b)在人類全血中活化T-細胞，引起IFNγ釋放及CD25上調(參見，例如文中實例10)；(c)在抗-CD20-阻抗的細胞株上引發T-細胞媒介的細胞毒殺(參見，例如文中實例11)；(d)引發對人類B-細胞的細胞毒殺(例如Raji；參見，例如實例13)；(e)在人類免疫細胞重建之小鼠中去除B-細胞(例如CD19+ B-細胞)(參見，例如文中實例14)；及(f)於小鼠異種移植中減少B-細胞腫瘤體積(例如Raji腫瘤體積)(參見，例如實例15)。
本發明包括能於一對象中去除B細胞之抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子(參見，例如實例16)。例如，根據特定的實施例，係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中係將雙專一性抗原結合分子單一投予一對象(例如以約0.1mg/kg、約0.08mg/kg、約0.06mg/kg、約0.04mg/kg、約0.04mg/kg、約0.02mg/kg、約0.01mg/kg或更低的劑量)，使此對象之B細胞數目下降(例如由此對象所採集的血液樣本中)至可偵測量以下。在特定的實施例中，單一投予約0.1mg/kg劑量之抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，係在將雙專一性抗原結合分子投予此對象後約第7天、約第6天、約第5天、約第4天、約第3天、約第2天、約第1天，使此對象之B係胞數目下降至可偵測量以下。根據特定的實施例，單一投予約0.01mg/kg劑量之本發明抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，在投予後，直到至少約7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天或更多天，使此B係胞數目仍在可偵測量以下。如文中所用，「可偵測量以下」一詞係指在從一對象抽取的血液樣本中，使用標準的B細胞偵測分析，例如如文中實例16中所述之B細胞標記的FACS分析，無法直接或間接偵測到B細胞。
在相關的實施例，係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中在投予約0.01mg/kg單一劑量之抗原結合分子至此對象後約第1天至約第28天，從一對象抽出的每微升血液之B細胞，比投予前由此 對象抽出的每微升血液之B細胞數目低25%。在特定其他的實施例中，係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中在投予約0.01mg/kg單一劑量之抗原結合分子至此對象後約第1天至約第56天，從一對象抽出的每微升血液之B細胞，比投予前由此對象抽出的每微升血液之B細胞數目低50%。
本發明亦提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，當投予一對象，其造成不超過一次短暫的T細胞降低。例如，係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，當以約0.01mg/kg之劑量投予一對象時，在投與後第1天造成T細胞下降，但其中每微升血液之T細胞數在之後的時間點即回復(例如在投予後約第2天、第7天、第14天、第28天、第42天、第56或之後)。例如，本發明係提供抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子，其中在投予約0.01mg/kg劑量之抗原結合分子至一對象後約第14天至約第56天，從該對象抽出的每微升血液之T細胞，係等於或大於投予雙專一性抗原結合分子之前由該對象抽出的每微升血液之T細胞數目。
抗原決定基定位及相關技術
與本發明抗原結合分子結合之CD3上的抗原決定基可由3或多個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或更多)CD3蛋白之胺基酸的單一連續序列所組成。另外，抗原決定基可由多數個CD3之非連續胺基酸(或胺基酸序列)所組成。本發明之抗體可與包含在單一CD3鏈(例如CD3-ε,CD3-δ或CD3-γ)內的胺基酸相互作用，或可與二或多條不同CD3鏈上的胺基酸相互作用。術語「抗原決定基」，如文中所用，係指與抗體分子可變區中稱為補位(paratope)的特定抗原結合位置相互作用之抗原決定位。單一抗原可具有一個以上的抗原決定基。因此，不同的抗體可與抗原的不同區域結合並可具有不同的生物效應。抗原決定基可為構型或線性。構型抗原決定基係由直鏈多肽鏈不同線段之空間上並列的胺基酸所產生。線性抗原決定基係由多肽鏈相鄰的胺基酸殘基所產生。在特定的情況下，抗原決定基可包括抗原上的醣類基團、 磷醯基或磺醯基。
各種本項技術之一般技術者已知的技術皆可用於測定抗體之抗原結合區是否與多肽或蛋白內的「一或多個胺基酸交互作用」。示例的技術包括，例如習用的交叉阻斷分析，例如描述於Antibodies,Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)中，丙胺酸掃描突變分析、胜肽墨點分析(Reineke(2004),Methods Mol Biol 248：443-463)及胜肽裂解分析。此外，可使用例如抗原決定基切除、抗原決定基萃取及抗原之化學修飾等方法(Tomer(2000)Protein Science 9：487-496)。可用於辨識多肽內與抗體之抗原結合區相互作用之胺基酸的另外方法係以質譜偵測氫/氘交換。一般而言，氫/氘交換方法係包括以氘標定有關的蛋白，接著讓抗體與氘標定的蛋白結合。接著，將蛋白/抗體複合物轉置於水中，讓除了受抗體保護的殘基(其仍為氘標定)以外的所有殘基發生氫-氘交換。解離抗體後，將目標蛋白以蛋白酶裂解並以質譜分析，藉此找出氘標定殘基，其係相當於與抗體交互作用之專一性胺基酸。參見，例如Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2)：252-259；Engen和Smith(2001)Anal.Chem.73：256A-265A。抗原/抗體複合物之X-光晶體學亦可用於抗原決定基定位之目的。
本發明進一步係包括與任何文中所述之特定示例性抗體相同之抗原決定基結合的抗-CD3抗體(例如，包括如文中表1所述之任何胺基序的抗體)。同樣的，本發明亦包括與任何文中所述之特定示例性抗體(例如，包括如文中表1所述之任何胺基序的抗體)競爭與CD3結合之抗-CD3抗體。
本發明亦包括雙專一性抗原結合分子，其包含專一與人類CD3結合之第一抗原結合區，及專一與人類CD20結合之第二抗原結合區，其中第一抗原結合區係與任何文中所述之特定示例性CD3-專一抗原結合區相同之CD3上的抗原決定基結合，及/或其中第二抗原結合區係與任何文中所述之特定示例性CD20-專一抗原結合區相同之CD20上的抗原決定基結合。
同樣的，本發明亦包括雙專一性抗原結合分子，其包含專一與人類CD3結合之第一抗原結合區，及專一與人類CD20結合之第二抗原結合區，其中第一抗原結合區係與任何文中所述之特定示例性CD3-專一抗原結合區競爭與CD3之結合，及/或其中第二抗原結合區係與任何文中所述之特定示例性CD20-專一抗原結合區競爭與CD20之結合。
藉由使用本項技術中已知的習用方法，可容易地測定特定的抗原結合分子(例如抗體)或其抗原結合區是否與本發明之參照抗原結合分子相同的抗原決定基結合或是與其競爭結合。例如，測定試驗抗體是否如同本發明參照的雙專一性抗原結合分子與CD3或CD20)上相同的抗原決定基結合，首先係讓參照的雙專一性分子與CD3蛋白(或CD20蛋白)結合。接著，評估試驗抗體與CD3(或CD20)分子結合之能力。若試驗抗體在與參照的雙專一性抗原結合分子飽和結合後，能與CD3(或CD20)結合，則其可結論出，該試驗抗體係與參照的雙專一性抗原結合分子不同的CD3(或CD20)抗原決定基結合。另一方面，若試驗抗體在與參照的雙專一性抗原結合分子飽和結合後，不能與CD3(或CD20)分子結合，則試驗抗體可能與和本發明之參照的雙專一性抗原結合分子結合的抗原決定基相同之CD3(或CD20)抗原決定基結合。然後可進行另外例行的實驗(例如胜肽突變和結合分析)，以確定所觀察到無試驗抗體結合事實上是否係由於與和參照的雙專一性抗原結合分子相同的抗原決定基結合所致，或是否是立體阻斷(或另外的現象)造成無觀察到結合。此類實驗可使用ELISA、RIA、Biacore、流式細胞儀或本項技術中可取得的另外其他量性或質性抗體-結合分析來進行。依照本發明特定的實施例，如於競爭性結合分析中所測，若例如一1-、5-、10-、20-或100-倍過量的抗原結合蛋白抑制另一抗體之結合至少50%，但較佳地75%、90%或甚至99%，則二種抗原結合蛋白係與相同(或重疊)的抗原決定基結合(參見，例如Junghans等人，Cancer Res.1990 50：1495-1502)。另外，若基本上降低或消除一抗原結合蛋白之結合的抗原中所有的胺基酸突變，係降低或消除另一種抗原結合蛋白之結合，則二種抗原結合蛋白被認為係與相同的抗原決定基結合。若僅一亞群的胺基酸突變降低或消除一抗原結 合蛋白之結合或消除另一種抗原結合蛋白之結合，則二種抗原結合蛋白被認為具有「重疊的抗原決定基」。
為了測定一抗體或其抗原結合區是否與參照的抗原結合分子競爭結合，係以二個定向進行上述結合方法：第一定向：讓參照的抗原結合分子在飽和的條件下與CD3蛋白(或CD20蛋白)結合，接著評估試驗抗體與CD3(或CD20)分子之結合。第二定向：讓試驗抗體在飽和的條件下與CD3(或CD20)分子結合，接著評估參照的抗原結合分子與CD3(或CD20)分子之結合。若在二個定向中，僅有第一(飽和)抗原結合分子能與CD3(或CD20)分子結合，則結論出試驗抗體和參照的抗原結合分子係競爭與CD3(或CD20)結合。本項技術之一般技術者應了解，與參照的抗原結合分子競爭結合之抗體可能不一定係與參照抗體相同之抗原決定基結合，但可能藉由與重疊或相鄰的抗原決定基結合，在立體上阻斷參照抗體之結合。
製備抗原結合區及建構雙專一性分子
對特定抗原專一之抗原結合區可藉由任何本項技術中已知的抗體生產技術來製備。一旦獲得後，對二種不同抗原(例如CD3和CD20)專一之二種不同的抗原結合區可以相對彼此適合的排列使用習用方法，產生本發明之雙專一性抗原結合分子。(可用於建構本發明雙專一性抗原結合分子之示例的雙專一性抗體模式之論述係提供於文中他處)。在特定的實施例中，本發明之多專一性抗原結合分子的一或多個個別組份(例如重鏈和輕鏈)係衍生自嵌合、人源化或全人類抗體。製造此等抗體之方法已為本項技術所熟知。例如，可使用VELOCIMMUNETM技術製備一或多條本發明雙專一性抗原結合分子之重鏈及/或輕鏈。使用VELOCIMMUNETM技術(或任何其他人類抗體產生技術)，起初先單離對特定抗原(例如CD3或CD20)具高親和力之具有人類可變區和小鼠恆定區的嵌合抗體。將抗體定性並就所欲的性質來選擇，包括親和力、選擇性、抗原決定基等。以所欲的人類恆定區置換小鼠恆定區產生本發明全人類抗體，及/或輕鏈其可併入本發明之雙專一性抗原結合分子中。
基因工程動物可用於製造人類雙專一性抗原結合分子。例如，可使用不能重排和表現內生性小鼠免疫球蛋白輕鏈可變序列之基因改造小鼠，其中小鼠僅表現一或二個由人類免疫球蛋白序列操作上在內生性小鼠κ基因座連接小鼠κ輕鏈恆定基因所編碼的人類輕鏈可變區。此基因改造小鼠可用於製造包括連結相同輕鏈之二種不同重鏈的全人類雙專一性抗原結合分子，該輕鏈係包括衍生自二種不同人類輕鏈可變區基因片段其中一種之可變區。(參見，例如US 2011/0195454就此工程化小鼠詳細論述及將其用於製造雙專一性抗原結合分子)。
生物等效性
本發明係涵蓋具有與文中所揭示的示例分子不同但保留與CD3及/或CD20結合能力之胺基酸序列的抗原結合分子。此等變體分子，當與親代序列相比較時，可包括一或多個胺基酸之添加、刪除或取代，但具有與所述的雙專一性抗原結合分子實質上相當之生物活性。
本發明係包括與文中所述的任何示例性抗原結合分子為生物等效之抗原結合分子。二種抗原結合蛋白或抗體，若例如其為醫藥同等物或醫藥替代品，當於類似的實驗條件下以單一劑量或多劑量之相同的莫耳劑量投予時，其吸收速率和程度並無顯示顯著的差異，則係視為生物等效的。某些抗原結合分子若其吸收程度相當但是吸收速率不同應可視為等效物或醫藥替代品，且仍可視為生物等效，因為此等吸收速率上的差異為故意的並反映在標示上，對於達到例如長期使用之有效體藥濃度並非必要的，且就特定藥物產品的研究上被視為無醫療上的顯著性。
在一實施例中，二種抗原結合蛋白若在其安全性、純度及效力上不具有臨床上有意義的差異，則為生物等效的。
在一實施例中，若相較於無此變更之持續治療，病患可在參照產品和生物產品間作一或多次變更而無預期的有害效應之風險增加(包括臨床上致免疫性之明顯改變或效用減低)，則二種抗原結合蛋白為生物等效的。
在一實施例中，若二種抗原結合蛋白係藉由共同的機制或作用機制作用於症狀或所用症狀，而達到此等機制已知的程度，則二者係為生物等效的。
生物等效性可藉由活體內和活體外方法來驗證。生物等效性測量包括，例如(a)人類或其他哺乳動物之活體內試驗，其中係測量血液、血漿、血清或其他生物體液中隨時間變化之抗體或其代謝物濃度；(b)與人類活體內生物可利用性數據有相互關係及可合理預測此數據之活體外試驗；(c)人類或其他哺乳動物之活體內試驗，其中係測量隨時間變化之抗體(或其目標)的適當急性藥理效用；及(d)已建立抗原結合蛋白之安全性、效力或生物可利用性或生物等效性之良好對照的臨床試驗。
文中所述之示例性雙專一性抗原結合分子的生物等效變體可藉由，例如製造各種殘基或序列之取代，或刪除生物活性不需要的末端或內部殘基或序列來建構。例如，生物活性不需要的半胱胺酸殘基可刪除或以其他的胺基酸置換，以防止因變性而形成不必要或不正確的分子內雙硫橋。在其他內容中，生物等效的抗原結合蛋白可包括文中所述之示例性雙專一性抗原結合分子的變體，其包含修飾分子之糖基化特性的胺基酸改變，例如消除或移除糖基化之突變。
物種選擇性和物種交叉反應
根據本發明特定的實施例，抗原結合分子係提供與人類CD3結合但不與其他物種CD3結合。亦提供與人類CD20結合但不與其他物種CD20結合之抗原結合分子。本發明亦包括與人類CD3及來自一或多種非人類物種之CD3結合的抗原結合分子；及/或與人類CD20及來自一或多種非人類物種之CD20結合的抗原結合分子。
根據本發明特定的示例性實施例，抗原結合分子係提供與人類CD3及/或人類CD20結合，以及可或不可與(視情況而定)一或多種小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、沙鼠、豬、貓、狗、兔、山羊、綿羊、牛、馬、駱駝、獼猴、絨猴、恆河猴或黑猩猩CD3及/或CD20結合。例如，在本發明 特定的示例性實施例中，係提供包括與人類CD3和獼猴CD3結合之第一抗原結合區及專一與人類CD20結合之第二抗原結合區的雙專一性抗原結合分子。
免疫接合物
本發明涵蓋與療效成份，例如細胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素接合之抗原結合分子(免疫接合物)。細胞毒性劑包括任何對細胞有害之試劑。用於形成免疫接合物之適合的細胞毒性劑及化療劑實例已為本項技術所知(參見，例如WO 05/103081)。
治療調配物及給藥
本發明係提供包括本發明之抗原結合分子的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物係與適合的載劑、賦形劑和其他提供改善轉移、運送、耐受性及類似性質之藥劑所調配。許多適合的調配物可參見所有醫藥化學家已知的處方集：賓州伊斯頓馬克出版公司之Remington's Pharmaceutical Sciences。這些調配物包括，例如散劑、糊膏、軟膏、軟凍、蠟、油、脂質、含脂質(陽離子或陰離子)之囊泡(例如LIPOFECTINTM,Life Technologies,Carlsbad,CA)、DNA接合物、無水吸收糊膏、水包油和油包水乳劑、乳劑碳蠟(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠及含碳蠟(carbowax)之半固體混合物。亦參見Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
投予病患之抗原結合分子劑量可依照病患的年齡和體型大小、標的疾病、症狀、給藥路徑及其類似因素而不同。較佳的劑量典型地係根據體重或體表面積來計算。當本發明之雙專一性抗原結合分子係用於成人病患之治療目的時，有利的一般可以靜脈給予約0.01至約20毫克/kg體重，更佳地約0.02至約7，約0.03至約5，或約0.05至約3毫克/kg體重之單一劑量的本發明雙專一性抗原結合分子。依照症狀之嚴重度，治療之頻率和作用期可調整。給予雙專一性抗原結合分子之有效劑量和時程可依 經驗來決定；例如可以定期評估來監看病患進步，並據此調整劑量。再者，物種間劑量之衡量可使用本項技術熟知的方法來進行(例如Mordenti等人，1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。
各種的遞送系統已為所知並可用於投予本發明之醫藥組成物，例如包膠之微脂體、微粒、微膠囊、能表現突變病毒之重組細胞、受體媒介的內吞作用(參見，例如Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)。導入方法包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服路徑。組成物可以任何方便的路徑，例如以輸注或團注、以經由上皮或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收來給藥，並可與其他生物活性劑共同給藥。給藥可為全身性或局部的。
本發明之醫藥組成物可以標準針或注射器由皮下或靜脈內來遞送。此外，就皮下遞送而言，筆型遞送裝置可容易地用於遞送本發明之醫藥組成物。此筆型遞送裝置可為重複使用型或拋棄型。可重複使用的筆型遞送裝置一般係利用含有醫藥組成物之可更換補充匣。一旦匣內的所有醫藥組成物投予後而補充匣變空，此空匣可容易丟棄並更換新的含醫藥組成物之補充匣。然後此筆型遞送裝置便可再使用。在拋棄型筆型遞送裝置中無可置換的補充匣。取而代之的，拋棄型筆型遞送裝置係預先填充醫藥組成物收藏在裝置內的儲槽中。一但醫藥組成物的儲槽變空，整個裝置便可丟棄。
許多可重複使用的筆型和自動注射器遞送裝置已應用於皮下遞送本發明之醫藥組成物。實例包括(但不限於)AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II及III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ),OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅提出一些。用於皮下遞送本發明醫藥 組成物之拋棄型筆型遞送裝置包括(但不限於)SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)及KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)及HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅提出一些。
在特定的情況下，醫藥組成物可以控制釋放系統來遞送。在一實施例中，可使用幫浦(參見Langer,supra；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一實施例中，可使用聚合物質；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。又在另外的實施例中，控制釋放系統可放置在靠近組成物的目標處，因此僅需要全身劑量之一部分(參見，例如Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。其他的控制釋放系統係論述於Langer,1990,Science 249：1527-1533之評論中。
可注射的製備物可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等之劑型。這些可注射製備物可以公開已知的方法來製備。例如，可注射製備物可，例如藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於注射上習用的無菌水性媒劑或油性媒劑中來製備。注射用之水性媒劑有，例如生理食鹽水、含葡萄糖之等張溶液和其他佐劑等，其可與適合的增溶劑例如醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚環氧乙烷(50莫耳)加合物)]等組合使用。油性媒劑，可使用芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等組合使用。因此所製備的注射液較佳地係填充於適當的安瓶中。
有利地，上述之口服或非經腸用途之醫藥組成物係製備成適合活性成份劑量之單位劑型。此等單位劑量之劑型包括，例如錠劑、片劑、膠囊、注射劑(安瓶)、栓劑等。所含的前述抗體之量一般每單位劑量之劑型為約5至約500毫克；特別是注射形式，較佳的前述抗體係含有約5至約100毫而其他劑型為約10至約250毫克。
抗原結合分子之治療用途
本發明係包括：包含於一有此需要之對象中投予包括專一與CD3和目標抗原(例如CD20)結合之抗-CD3抗體或雙專一性抗原結合分子的治療組成物之方法。此治療組成物可包括任何文中所揭示之抗體或雙專一性抗原結合分子以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。如文中所用，「有此需要之對象」一詞係指具有一或多種癌症之症候或適應症之人類或非人類動物(例如表現腫瘤或患有任何下文所指的癌症之對象)，或另外可從抑制或降低CD20活性或去除CD20+ B細胞而得利之對象。
本發明之抗體及雙專一性抗原結合分子(及包括彼等之治療組成物)可用於，除了其他外，治療其中刺激、活化及/或以免疫反應為目標應為有利的疾病或病症。特言之，本發明之抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子可用於治療、預防及/或改善任何與CD20表現或活性或CD20+ B細胞增生有關或由其所媒介之疾病或病症。達成本發明治療方法之作用機制係包括在效應子細胞的存在下殺死表現CD20之細胞，例如，藉由CDC、細胞凋亡、ADCC、吞噬作用或藉由二或多種這些機制的組合。可使用本發明之雙專一性抗原結合分子抑制或殺死的表現CD20細胞包括，例如致腫瘤細胞。
本發明之抗原結合分子可用於治療，例如發生於腦及腦膜、口咽、肺及支氣管樹、胃腸道、男性和女性生殖道、肌肉、骨骼、皮膚和附屬件、結締組織、脾、免疫系統、造血細胞和骨髓、肝及泌尿道和特定的感官器官例如眼睛之原生及/或轉移腫瘤。在特定的實施例中，本發明之雙專一性抗原結合分子可用於治療一或多種下列癌症：腎細胞癌、胰臟癌、乳癌、頭和頸癌、前列腺癌、惡性膠質瘤、骨肉瘤、大腸直腸癌、胃癌(例如帶有MET增幅之胃癌)、惡性間皮瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、滑液肉瘤、甲狀腺癌和黑色素瘤。根據特定的示例性實施例，本發明之雙專一性抗原結合分子可用於治療B細胞癌(例如何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤[NHL]、前軀B細胞淋巴母細胞白血病/淋 巴瘤、成熟B細胞腫瘤、B細胞慢性淋巴性白血病/小淋巴性淋巴瘤、B細胞前淋巴性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、皮膚濾泡中心淋巴瘤、週邊區域淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、漿細胞瘤、漿細胞骨髓瘤、移植後淋巴增生病症、華氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症及間變性大細胞淋巴瘤)。
根據本發明特定的實施例，抗原結合分子可用於治療患有B細胞淋巴瘤(例如NHL)，其對單獨的抗-CD20治療具阻抗性或反應不完全(例如對利妥昔單抗具抗性)之病患。
本發明亦包括於一對象中治療殘餘癌之方法。如文中所用，術語「殘餘癌」係指以抗癌療法治療後，在一對象中存在或持續留有一或多個癌細胞。
根據特定方面，本發明係提供治療與CD20表現有關的疾病或病症(例如B細胞淋巴瘤)之方法，其包括在一對象已接受抗-CD20單一治療後，將一或多種文中他處所述的雙專一性抗原結合分子投予該對象(例如在投予包括抗-CD20抗體，如利妥昔單抗之醫藥組成物後)。例如，本發明係包括治療B細胞淋巴瘤之方法，其包括在一病患已接受抗-CD20單一治療後1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週或4週、2個月、4個月、6個月、8個月、1年或更久，將抗-CD3/抗-CD20雙專一性抗原結合分子投與該對象。
組合治療及調配物
本發明係提供包括將包含文中所述之任何示例性抗體和雙專一性抗原結合分子之醫藥組成物與一或多種另外的治療劑組合給藥之方法。可與本發明之抗原結合分子組合或組合給藥之示例性另外的治療劑包括，例如EGFR拮抗劑(例如抗-EGFR抗體[例如，西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)]或EGFR之小分子抑制劑[例如，吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)])，另外的EGFR家族成員之拮抗劑，例如Her2/ErbB2、ErbB3或ErbB4(例如抗-ErbB2、抗-ErbB3或抗-ErbB4抗體或 ErbB2、ErbB3或ErbB4活性之小分子抑制劑)，EGFRvIII之拮抗劑(例如專一與EGFRvIII結合之抗體)，cMET拮抗劑(例如抗-cMET抗體)，IGF1R拮抗劑(例如抗-IGF1R抗體)，B-raf抑制劑(例如威羅菲尼(vemurafenib)、索拉非尼(sorafenib)、GDC-0879、PLX-4720)，PDGFR-α抑制劑(例如抗-PDGFR-α抗體)，PDGFR-β抑制劑(例如抗-PDGFR-β抗體)，VEGF拮抗劑(例如VEGF-Trap，參見例如US 7,087,411(文中亦稱為"VEGF-抑制融合蛋白")、抗-VEGF抗體(例如貝伐單抗(bevacizumab))、VEGF受體之小分子激媒抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)或帕唑帕尼(pazopanib))、DLL4拮抗劑(例如揭示於US 2009/0142354中之抗-DLL4抗體，如REGN421)、Ang2拮抗劑(例如揭示於US 2011/0027286中之抗-Ang2抗體，例如H1H685P)、FOLH1拮抗劑(例如抗-FOLH1抗體)、PRLR拮抗劑(例如抗-PRLR抗體)、STEAP1或STEAP2拮抗劑(例如抗-STEAP1抗體或抗-STEAP2抗體)、TMPRSS2拮抗劑(例如抗-TMPRSS2抗體)、MSLN拮抗劑(例如抗-MSLN抗體)、CA9拮抗劑(例如抗-CA9抗體)、尿溶蛋白(uroplakin)拮抗劑(例如抗-尿溶蛋白抗體)、單價CD20拮抗劑(例如單價抗-CD20抗體如利妥昔單抗)等。可有利地與本發明之抗原結合分子組合之其他試劑包括細胞激素抑制劑，其包括小分子細胞激素抑制劑和抗體及與細胞激素，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18或其個別的受體結合之抗體。
本發明亦包括包含文中所提及之任何抗原結合分子與一或多種下列抑制劑之治療組合：VEGF、Ang2、DLL4、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、EGFRvIII、cMet、IGF1R、B-raf、PDGFR-α、PDGFR-β、FOLH1、PRLR、STEAP1、STEAP2、TMPRSS2、MSLN、CA9、uroplakin或任何前述的細胞激素，其中該抑制劑為一適配體、反義分子、核糖酵素、siRNA、肽體、奈米抗體或抗體片段(例如Fab片段；F(ab')2片段；Fd片段；Fv片段；scFv；dAb片段；或其他工程化分子，例如二抗體、三抗體、四抗體、微小抗體和最效識別單元)。本發明之抗原結合分子亦可與抗病毒、抗生素、鎮痛劑、皮質類固醇及/或NSAID組合給藥及/或共調配。本發明之抗原結 合分子亦可作為同時包括放射線治療及/或習用化療之治療療法的部分來給藥。
另外的治療活性組份可在投予本發明抗原結合分子之前、同時或之後不久給藥(就本揭示文之目的，此等給藥療法係被視為是本發明之抗原結合分子與另外的治療活性組份「組合」給藥)。
本發明係包括其中本發明之抗原結合分子係與一或多種如文中他處所述之另外的治療活性組份共調配之醫藥組成物。
給藥療法
根據本發明特定的實施例，可於一定義的時程將多劑量的抗原結合分子(例如抗-CD3抗體或專一與CD20和CD3結合之雙專一性抗原結合分子)投予一對象。根據本發明此方面之方法係包括先後將多劑量之本發明抗原結合分子投予一對象。如文中所用，「先後給藥」係指各劑量之抗原結合分子係於不同的時間點投予該對象，例如以預計的間隔隔開之不同日(例如小時、日、週或月)。本發明係包括，包含將一單一起始劑量之抗原結合分子先後投予病患，接著一或多個第二劑量之抗原結合分子及視需要接著一或多個第三劑量之抗原結合分子之方法。
術語「起始劑量」、「第二劑量」和「第三劑量」係指投予本發明抗原結合分子之暫時順序。因此，「起始劑量」為治療療法開始時所投予之劑量(亦稱為「基線」劑量)；「第二劑量」為在起始劑量之後所投予之劑量；而「第三劑量」為在第二劑量之後所投予之劑量。起始、第二和第三劑量皆可含有相同量之抗原結合分子，但就給藥的頻率而言，一般可彼此不同。在特定的實施例中，然而，包含在起始、第二及/或第三劑量中之抗原結合分子之量，在治療期間可互不相同(例如，若適當經上調或下調)。在特定的實施例中，係在治療療法開始時投予二或多個(例如2、3、4或5個)劑量為「承載劑量」，接著以較低頻率為基礎，投予後續劑量(例如「維持劑量」)。
在本發明一示例性的實施例中，各第二及/或第三劑量係緊接前面劑量之後的1至26週(例如1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½、15、15½、16、16½、17、17½、18、18½、19、19½、20、20½、21、21½、22、22½、23、23½、24、24½、25、25½、26、26½或更久)給藥。「緊接前面劑量」一詞，如文中所用，係指在一多重給藥之順序中，抗原結合分子之劑量，在每個相鄰接的劑量給藥之前係以無插入劑量之順序給藥。
根據本發明此方面之方法可包括將任何數目之第二及/或第三劑量之抗原結合分子(例如抗-CD3抗體或專一與CD20和CD3結合之雙專一性抗原結合分子)，投予一病患。例如，在特定的實施例中，僅將一單一第二劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第二劑量投予該病患。同樣的，在特定的實施例中，僅將一單一第三劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第三劑量投予該病患。
在涉及多重第二劑量之實施例中，各第二劑量可與其他第二劑量相同的頻率來給藥。例如，各第二劑量可在緊接前面劑量後1至2週，投予該病患。同樣的，在涉及多重第三劑量之實施例中，各第三劑量可與其他第三劑量相同的頻率來給藥。例如，各第三劑量可在緊接前面劑量後2至4週，投予該病患。另外，投予病患之第二及/或第三劑量的頻率，在治療療法期間可不同。在治療期間，給藥頻率亦可依照個別病患之需求在臨床檢查後由醫師做調整。
抗體之診斷用途
本發明之抗-CD3抗體亦可用於偵測或測量樣本中之CD3或CD3-表現細胞，例如供作診斷目的。例如抗-CD3抗體或其片段可用於診斷特徵為CD3異常表現(例如過度表現，表現不足，無表現等)之症狀或疾病。CD3之示例性診斷分析可包括，例如將得自病患的樣本與本發明之抗-CD3 抗體接觸，其中該抗-CD3抗體係以可偵測的標記或受體分子標定。另外，未標定的抗-CD3抗體可與本身經可偵測標記標定之第二抗體組合用於診斷用途。可偵測標記或受體分子可為放射性同位素，例如3H、14C、32P、35S或125I；螢光或化學螢光基團，例如螢光素異硫氰酸酯或羅丹明(rhodamine)；或酵素例如鹼性磷酸酶、β半乳糖苷酶、辣根過氧化酶或螢光素酶(luciferase)。可用於偵測或測量樣本之CD3的特定示例分析包括酵素連結免疫吸附法(ELISA)、放射性免疫分析(RIA)及螢光活化細胞分類(FACS)。根據本發明可用於CD3診斷分析之樣本係包括含有可偵測量之CD3蛋白或其片段，其係在正常或病理條件下由病患所得來之任何組織或液體樣本。一般而言，最初將測量得自健康病患(例如未患有與異常CD3量或活性有關的疾病或症狀之病患)之特定樣本中CD3的量，建立一基線或標準的CD3量。然後可將此CD3之基線量與得自疑似患有CD3相關疾病或症狀之個體的樣本中所測量之CD3量作比較。
圖1係顯示在經皮下植入Raji腫瘤細胞和PBMC混合物之NOD/SCID小鼠中，於腫瘤移植後及在腫瘤移植當天開始以人類Fc(hFc，實線)或CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007，虛線)治療，隨時間變化的腫瘤體積(以mm3表示)。
圖2係顯示在經皮下植入Raji腫瘤細胞和PBMC混合物之NOD/SCID小鼠中，於腫瘤移植後及在腫瘤移植後第7天當天開始以人類Fc(hFc，實線)或CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007，虛線)治療後，隨時間變化的腫瘤體積(以mm3表示)。
圖3係顯示以三種不同劑量的雙專一性抗體BS3/20-001(0.01、0.1或1.0mg/kg)；低劑量抗-CD20對照抗體(對照V,0.01mg/kg)；或高劑量抗-CD20對照抗體(對照III(1.0mg/kg)治療的獼猴血液樣本中，隨時間變化的B細胞數(x1000/μL)之作圖。
圖4係顯示以三種不同劑量的雙專一性抗體BS3/20-001(0.01、0.1或 1.0mg/kg)；低劑量抗-CD20對照抗體(對照V,0.01mg/kg)；或高劑量抗-CD20對照抗體(對照III(1.0mg/kg)治療的獼猴血液樣本中，隨時間變化的T細胞數(x1000/μL)之作圖。
圖5A、5B、5C和5D係顯示以單一劑量的BS3/20-001(0.01、0.1或1.0mg/kg)、低劑量的抗-CD20對照抗體(0.01mg/kg Control V)或高劑量抗-CD20對照抗體(1.0mg/kg Control III)治療的獼猴，個別IFN-γ、IL-2、IL-6和TNF-α之給劑前和給劑後的量。
圖6係顯示(係以表現之Log2倍性變化來表示)，在不同時間點由經0.01mg/kg對照V(抗-CD20抗體)；1.0mg/kg對照III(抗-CD20抗體)；及0.01mg/kg,0.1mg/kg和1.0mg/kg BS3/20-001(抗-CD3xCD20雙專一性抗體)治療的獼猴所採集的血液樣本中測定的CD20表現樣態。
圖7係顯示經1.0mg/kg(空心三角形),0.1mg/kg(空心正方形)或0.01mg/kg(空心菱形)之CD3xCD20雙專一性抗體治療的獼猴之血液樣本中，隨時間變化的CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-001)之總血清濃度(μg/mL)。
實例
提出下列實例以提供本項技術之一般技術者如何製造及使用本發明方法和組合物之完整揭示和說明，但不希望限制發明者所認為之發明範圍。雖已盡力確保所用的相關數字(例如量、溫度等)之正確性，但仍應考量某些實驗誤差和偏差。除非另有指出，否則份數係為重量之份數，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度數表示，而壓力係為或接近大氣壓。
實例1.產生抗-CD3抗體
以表現CD3之細胞或以編碼CD3之DNA使VELOCIMMUNE®小鼠(亦即，包括編碼人類免疫球蛋白重鏈和κ輕鏈可變區之DNA的工程化小鼠)免疫，而得到抗-CD3抗體。以CD3-專一性免疫分析監測抗體免疫反應。當達到所欲的免疫反應時，收取脾臟細胞並與小 鼠骨髓瘤細胞融合以保留其生存力及形成融合瘤細胞株。篩選及選擇融合瘤細胞株用以辨識產生CD3-專一性抗體之細胞株。使用此技術得到數種抗-CD3嵌合抗體(亦即，具有人類可變區和小鼠恆定區之抗體)。此外，如US 2007/0280945A1中所述，直接從沒有與骨髓瘤細胞融合的抗原陽性B細胞單離數種全人類抗-CD3抗體。
依照此實例之方法所產生的示例性抗-CD3抗體之特定生物性質係詳述於下列所述的實例中。
實例2.重鏈和輕鏈可變區胺基酸和核酸序列
表1係列出所選的本發明抗-CD3抗體之重鏈和輕鏈可變區及CDR的胺基酸序列識別符。對應的核酸序列識別符係列於表2中。
Figure 109118906-A0101-12-0053-2406
Figure 109118906-A0101-12-0054-2407
Figure 109118906-A0101-12-0055-2408
Figure 109118906-A0101-12-0056-2409
Figure 109118906-A0101-12-0056-2410
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Figure 109118906-A0101-12-0058-2412
抗體典型地在文中係根據下列命名法來指稱：Fc字首(例如「H1H」、「H1M」、「H2M」等)，接著數字識別碼(例如，如表1中所示之「2712」、「2692」等)，接著「P」、「N」或「B」字尾。因此，根據此命名法，一抗體在文中可稱為，例如「H1H2712N」、「H1M2692N」、「H2M2689N」等。在用於文中之抗體命名上H1H、H1M和H2M字首係指抗體特定的Fc區同型。例如，「H1H」抗體具有人類IgG1 Fc，「H1M」抗體具有小鼠IgG1 Fc，「H2M」抗體具有小鼠IgG2 Fc(在抗體的名稱中所有的可變區為全人類的係以第一個「H」指出)。本項技術之一般技術者應 了解，具有特定Fc同型之抗體可轉變為具有不同Fc同型之抗體(例如帶有小鼠IgG1 Fc之抗體可轉變為帶有人類IgG4之抗體等)，但在任何情況下，可變區(包括CDR)-其係以如表1所示的數字識別碼表示-則仍不變，且結合性質預期為相同的或實質上類似的，與Fc之性質無關。
用於下列實例之對照結構
各種對照結構(抗-CD3抗體)係包括在下列實驗中，作為比較之目的：「OKT-3」一種抗T細胞表面抗原之小鼠單株抗體，可得自美國菌種中心(ATCC)型號CRL-8001；及「SP34」一種市售的小鼠單株抗體，係得自加州聖地牙哥Biolegend公司(型號302914)，反應抗人類T淋巴細胞上T3複合物之ε鏈。
實例3.表面電漿子共振衍生的人類單株抗-CD3抗體之結合親和力和動力學常數
人類單株抗-CD3抗體之結合親和力和動力學常數係以表面電漿子共振於25℃使用抗體捕捉模式(表3、5和7)或抗原捕捉模式(表4、6和8)來測定。測量係於T200 Biacore儀器上進行。
在抗體捕捉模式中，係將Biacore感測器表面以用於融合瘤捕捉之兔抗-小鼠Fc(抗體字首H1M或H2M)或以用於人類IgG模式抗體之小鼠抗-人類Fc表面(抗體字首H1H)衍生化。將帶有人類Fc標籤(hFc△Adp/hFc；SEQ ID NO：1372/1373)或小鼠Fc標籤(mFc△Adp/mFc；SEQ ID NO：1374/1375)之可溶性異源二聚體CD3蛋白(hCD3-ε/hCD3-δ；SEQ ID NOs：1370/1371)注射於抗體捕捉表面上並記錄結合反應。異源二聚體CD3蛋白係使用Davis等人(US2010/0331527)中所述的方法來純化。
在抗原捕捉模式中，異源二聚體CD3係使用兔抗-小鼠Fc或小鼠抗-人類Fc來捕捉，並將個別的抗體注射於捕捉的抗原上。
抗體係以其習用的二價模式(表3至6)或以單價1-臂組態(表7和8)來分析，其中係將來自抗體之第二Fb移除並僅表現Fc部分 (CH2-CH3)。
動力學結合(ka)和解離(kd)速率常數係藉由處理並將數據與1：1結合模型擬合，使用Scrubber 2.0曲線擬合軟體來測定。結合解離平衡常數(KD)和解離半衰期(t1/2)係由動力學速率常數如下所計算：KD(M)=kd/ka；及t1/2(min)=(ln2/(60*kd)。NT=未試驗；NB=未觀察到結合。
Figure 109118906-A0101-12-0060-2413
Figure 109118906-A0101-12-0061-2414
Figure 109118906-A0101-12-0061-2415
Figure 109118906-A0101-12-0062-2416
Figure 109118906-A0101-12-0062-2417
Figure 109118906-A0101-12-0063-2418
Figure 109118906-A0101-12-0063-2419
Figure 109118906-A0101-12-0064-2420
Figure 109118906-A0101-12-0064-2421
Figure 109118906-A0101-12-0065-2422
Figure 109118906-A0101-12-0065-2423
Figure 109118906-A0101-12-0066-2424
如表38所示，數種本發明之抗-CD3抗體，在抗體捕捉或抗源捕捉的模式中，係以高親力與CD3結合。
實例4.抗-CD3抗體結合及增生人類T-細胞
試驗本發明之抗-CD3抗體其與人類T細胞結合並引發其增生之能力。使用Jurkat細胞(CD3+人類T-細胞株)評估結合，而週邊血液單核細胞(PBMC)之增生係使用ATP催化之定量化(CellTiter Glo®)來評估。抗-CD3抗體OKT3作為正性對照而不相關的同型匹配抗體係作為負性對照。
使用下列方法得到FACS數據：將每孔2x105個細胞以連續稀釋的抗體於冰上培養30分鐘。培養後，清洗細胞並加入二級抗體及另再培養30分鐘。培養後，清洗細胞、再懸浮於含1% BSA之冷的PBS中並用流式細胞儀，以藉由側向和前向散射閘控的活Jurkat細胞來分析。細胞結合效價之EC50係使用Prism軟體以使用4-參數非線性迴歸分析所計算的值來測定。
使用下列方法得到增生數據：將人類PBMC(5x104/孔)以3-倍連續稀釋之抗-CD3抗體及一固定濃度的市售抗-CD28抗體(200ng/ml)於96孔盤中以37℃培養72h。培養後，加入CellTiter Glo®並使用VICTOR X5多標籤盤式判讀儀(PerkinElmer)測量發光。於GraphPad Prism中使用4-參數非線性迴歸分析計算細胞生存力之EC50(ATP催化的定量化)。
結合及增生實驗之結果係彙總於表9-11中。
Figure 109118906-A0101-12-0067-2425
Figure 109118906-A0101-12-0068-2426
NB：無結合；NT：未試驗
Figure 109118906-A0101-12-0068-2427
Figure 109118906-A0101-12-0069-2428
NB：無結合；NT：未試驗
Figure 109118906-A0101-12-0069-2429
NB：無結合；NT：未試驗
如表7-9所示，大量主要的本發明抗-CD3抗體與人類細胞結合並引發T細胞增生。
實例5.抗-CD3抗體結合&增生猴子T細胞
將一本發明之抗-CD3抗體亞群，就其與猴子T細胞結合及引發猴子T細胞增生之能力進行試驗。
使用下列方法得到FACS數據：將每孔2x105個細胞以連續稀釋的抗體於冰上培養30分鐘。培養後，清洗細胞並加入二級抗體及另再培養30分鐘。培養後，清洗細胞、再懸浮於含1% BSA之冷的PBS中並以流式細胞儀分析。將CD4+猴子T細胞藉由側向和前向散射，及對CD2+CD4+CD20-群族進行閘控。細胞結合效價之EC50係以GraphPad Prism使用4-參數非線性迴歸分析所計算。
使用下列方法得到增生數據：將剛單離出的獼猴衍生PBMC(5x104/孔)以3-倍連續稀釋之抗-CD3抗體及一固定濃度的市售抗-CD28抗體(500ng/ml)於96孔盤中以37℃培養72h。培養後，加入CellTiter Glo®並使用VICTOR X5多標籤盤式判讀儀(PerkinElmer)測量發光。於GraphPad Prism中使用4-參數非線性迴歸分析計算細胞生存力之EC50(ATP催化的定量作用)。
結合及增生實驗之結果係彙總於表12和13中。
Figure 109118906-A0101-12-0070-2430
Figure 109118906-A0101-12-0071-2431
NB：無結合；NT：未試驗
Figure 109118906-A0101-12-0071-2432
Figure 109118906-A0101-12-0072-2433
NB：無結合；NT：未試驗
如表12和13所示，數種本發明之抗-CD3抗體係與CD2+CD4+猴子T-細胞結合並引發其增生。OKT3不會驅使猴子PBMC增生，而SP34具有抗猴子PBMC活性。
實例6.抗-CD3 mAb支持T-細胞媒介的腫瘤細胞致死
抗-CD3抗體經由Fc/FcR相互作用，轉導(redirect)T細胞媒介的致死之能力係使用鈣黃綠素(calcein)為基礎之U937致死分析來研究。簡言之，由Ficoll-Paque上單離人類PBMC並於數天的期間以含人類IL-2(30U/ml)和T細胞活化微珠(抗-CD3/CD28)之媒劑活化。以鈣黃綠素標定U937細胞，及然後以活化的T細胞以10：1效應子：標靶比率使用3-倍連續稀釋抗體與3小時的期間在37℃下培養。培養後，將測定盤離心並將上清液轉置於半透明黑透明底測定盤中，進行螢光分析。EC50值，定義為引發50%細胞毒殺之CD3抗體的體積莫耳濃度，係於GraphPad Prism中使用4-參數非線性迴歸分析所計算。使用融合瘤抗體、人類Fc抗體和單價單-臂抗體之結果係分別如表14、15和16所示。
Figure 109118906-A0101-12-0072-2434
Figure 109118906-A0101-12-0073-2435
NT：未試驗
Figure 109118906-A0101-12-0073-2436
Figure 109118906-A0101-12-0074-2437
NT：未試驗
Figure 109118906-A0101-12-0074-2438
Figure 109118906-A0101-12-0075-2439
NT：未試驗
如表14-16所示，在此分析中大部的抗-CD3抗體，以及OKT3，支持轉導的T細胞媒介的致死。所觀察到的致死(咸信係依賴抗體Fc與U937上的Fc受體接合，導致CD3叢聚在鄰近的T細胞上)係藉由加入非專一性人類IgG(數據未顯示)來壓制。
實例7.產生與CD3和CD20結合的雙專一性抗體
使用其中將來自抗-CD3抗體之輕鏈與來自抗-CD20抗體之重鏈組合的標準方法建構包括抗-CD3-專一結合區和抗-CD20-專一結合區和之雙專一性抗體。用於建構此實例之雙專一性抗體之抗-CD3抗體係藉由 將VelocImmune®小鼠以表現CD3的細胞或以編碼CD3的DNA致免疫所得來，或就BS3/20-007和-009之情況，係來自已知的抗-CD3抗體(亦即，如WO2004/106380中所述之抗-CD3抗體"L2K")。用於建構此實例之雙專一性抗體之抗-CD20抗體係如US 7,879,984中所述。
依照本實例所製造的雙專一性抗體係包括二個個別的抗原決定區(亦即結合臂)。第一抗原結合區包括衍生自抗-CD20抗體之重鏈可變區("CD20-VH")與衍生自抗-CD3抗體的輕鏈可變區("CD3-VL")配對。CD20-VH/CD3-VL之配對產生專一辨識CD20之抗原結合區。第二抗原結合區包括衍生自抗-CD3抗體之重鏈可變區("CD3-VH")與衍生自抗-CD3抗體的輕鏈可變區("CD3-VL")配對。CD3-VH/CD3-VL之配對產生專一辨識CD3之抗原結合區。在本實例中所製造的所有雙專一性抗體係使用相同的CD20-VH並稱為"CD20-VH-A"(BS3/20-009除外，其係使用稱為"CD20-VH-B"之不同的CD20-VH)。然而，在下列實例之不同的雙專一性抗體中，係使用數種不同的CD3-VH和CD3-VL組份(稱為"CD3-VH-A、CD3-VH-B等，及CD3-VL-A、CD3-VL-B等，係衍生自不同的抗-CD3抗體)。
各種依照此實例所製造的雙專一性抗體之抗原結合區的組份部分彙總，係列於表17中。
Figure 109118906-A0101-12-0076-2440
# CD3-VH-F和CD3-VL-F之重鏈和輕鏈可變區係衍生自如 WO2004/106380中所述，稱為"L2K"之抗-CD3抗體。
* BS3/20-009之抗-CD20臂，包括CD20-VH-B/CD3-VL-F配對，為非功能性；亦即其不與CD20結合。然而，抗-CD3臂(包括CD3-VH-F/CD3-VL-F配對)係專一與CD3結合。因此，BS3/20-009保留此實例中所產生的其他雙專一性分子之一般「雙專一性」結構，但其僅與CD3結合。
表18和19係列出用於此實例雙專一性抗體之各種重鏈可變區(表18)和輕鏈可變區(表19)及其對應的CDR之胺基酸序列辨識符。
Figure 109118906-A0101-12-0077-2441
Figure 109118906-A0101-12-0077-2442
此外，表20和21係列出用於編碼此實例雙專一性抗體之重鏈可變區(表20)和輕鏈可變區(表21)及其對應的CDR之核苷酸序列的序列辨識符。
Figure 109118906-A0101-12-0078-2443
Figure 109118906-A0101-12-0078-2444
除了上述的雙專一性抗體外，下列對照抗體亦用於下列實例所述的特定實驗中：
對照I：單株抗體"OKT-3"抗人類T-細胞表面抗原，如US 4,361,549中所述並可得自融合瘤CRL-8001(American Type Culture Collection,Manassas,VA)。
對照II：抗體"SP34"反應性對抗T淋巴細胞上的T3複合物之ε鏈，可得自BD Pharmagen公司，型號# 55052。
對照III：抗-CD20治療性抗體，如US 5,736,137中所揭示，帶有Rituxan(利妥昔單抗)之重鏈和輕鏈序列。
對照IV：單株抗-CD20抗體，如US 7,879,984中所揭示稱為"3B9-10"，，及文中所述為包括SEQ ID NO：1242/1346之HCVR/LCVR胺基酸序列對和SEQ ID NO：1244-1246-1248-1348-1350-1352之 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列的抗體。
對照V：單株抗-CD20抗體，如中US 7,879,984所揭示稱為"10F2-13"，及文中所述為包括SEQ ID NO：1354/1362之HCVR/LCVR胺基酸序列對及SEQ ID NO：1356-1358-1360-1364-1366-1368之HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列的抗體。
實例8.CD20xCD3雙專一性抗體選擇性與Jurkat、Raji和猴子T-細胞結合
CD20 x CD3雙專一性抗體及對照組結構，如實例1所述，係經由FACS就其與Jurkat(CD3+、CD20-人類T-細胞株)、Raji(CD3-、CD20+人類B-細胞株)或獼猴PBMC("mkT細胞")結合之能力，進行試驗。
使用下列方法得到FACS數據：將每孔2x105個細胞以連續稀釋的抗體於冰上培養30分鐘。培養後，清洗細胞並加入適當的二級抗體(Jurkat,RAJI細胞)或二級抗體混合液(用於獼猴PBMC)及另再培養30分鐘。培養後，清洗細胞、再懸浮於含1% BSA之冷的PBS中並以流式細胞儀於BD FACS Canto II上分析。Jurkat和Raji細胞係以側向和前向散射閘，而獼猴T細胞亦以CD2+CD4+群族閘控。細胞結合效價之EC50係使用Prism軟體以使用4-參數非線性迴歸分析所計算的值來測定。結果係如表22所示。
Figure 109118906-A0101-12-0079-2445
(+)EC50未測定，但觀察到結合；NB無結合；NT未試驗
如表22所示，依照其專一性，試驗抗體的鑲板顯示各種細 胞上之一範圍的結合親和力。雙專一性抗體(BS3/20-001、-002、-003、-004和-005)顯示與二種人類目標株結合之能力。一亞群的抗體亦顯示與獼猴細胞結合的能力(對照II、BS3/20-001和BS3/20-003)。抗-CD3對照I(OKT3)、抗-CD3對照II(SP34)及抗-CD20對照IV分別與Jurkat、獼猴T細胞及RAJI結合。
實例9.活體外CD20 x CD3雙專一性抗體引發PBMC增生
選擇的CD20 x CD3雙專一性抗體及對照組結構刺激週邊血液單核細胞(PBMC)及引發增生作用之能力係使用ATP催化的定量化(CellTiter Glo®)來評估。PBMC之活化造成細胞激素釋放，其驅動細胞增生。
使用下列方法得到增生數據：將人類或獼猴衍生的PBMC(5x105/孔)以3-倍連續稀釋之抗-CD3 xCD20或對照抗體於96孔盤中以37℃培養72h。培養後，加入CellTiter Glo®並使用VICTOR X5多標籤盤式判讀儀(PerkinElmer)測量發光。使用Prism軟體測定細胞生存力之EC50(ATP催化的定量)。數值係使用4-參數非線性迴歸分析所計算並如表23所示。
Figure 109118906-A0101-12-0080-2446
(*)數據為3或多次獨立分析之中央值。無(*)數據為1或2次獨立分析之代表/平均值。NA=無活性；NT=未試驗。
如表23所示，所有的本發明之CD20 x CD3雙專一性抗體皆為人類或獼猴PBMC之活化劑。一般而言，抗-CD3單專一性二價母源抗 體(對照I和II)比雙專一性對應物大2-10倍效力。對照I(OKT3)無法驅動猴子PBMC增生，而對照II(SP34)具有抗人類和猴子PBMC之活性。
實例10.在人類全血中，CD20 x CD3雙專一性抗體活化T-細胞並引發IFNγ釋放及CD25上調
將選擇的CD20 x CD3雙專一性抗體就其於人類全血中活化T細胞之能力進行試驗。T細胞活化的程度係藉由測量干擾素-γ(IFNγ)分泌以及就CD8+T細胞CD25之上調來測定。
干擾素-γ(IFNγ)分泌係藉由將肝素化的全血與5-倍連續稀釋的雙專一性抗體混合，於96-孔盤中來定量。20小時後，將測定盤離心5分鐘並移除血漿進行ELISA分析，以測定IFNγ量。將推斷的IFNγ濃度對抗體濃度作圖，並使用Prism軟體使用4-參數非線性迴歸分析計算EC50值。
就CD8+T-細胞之CD25表現分析，係在以抗體培養和移除血漿後，將150μl的血轉置於一深孔盤並以1.5mL RBC解離緩衝液解離15分鐘。清洗細胞二次，於室溫以hFcR阻斷試劑阻斷10分鐘，及然後於4℃以直接與CD2、CD19、CD4、CD8和CD25接合的抗體培養30min。接著，清洗細胞二次，之後以FACSCanto細胞儀及FlowJo軟體分析。
將表示活化標記CD25之CD2+CD8+T細胞的百分比對抗體濃度作圖，並使用Prism軟體使用4-參數非線性迴歸分析計算EC50值。結果係如表24所示。
Figure 109118906-A0101-12-0081-2447
至少3個獨立實驗之中央值(BS3/20-003之IFN-γ表現除外，其為n=2)
如表24所示，全血中CD20 x CD3雙專一性抗體媒介的CD8+T細胞之CD25上調，具有範圍從130-290pM之EC50值，帶有範圍 從390pM至2nM稍高的對應IFNγ之EC50值。在媒介CD25上調和IFNγ產生上如EC50所測，BS3/20-004比BS3/20-001和BS3/20-003具有稍低的效力，然而，在全血培養中BS3/20-004可引發較大量的IFNγ。
實例11.於利妥昔單抗阻抗的細胞株上CD20 x CD3雙專一性抗體引發T細胞媒介的細胞毒殺
所選的CD20 x CD3雙專一性抗體及對照結構媒介補體-依賴的細胞毒殺(CDC)及T細胞媒介的細胞毒殺之能力係使用母體Raji細胞及Raji SCID株來評估。後者(Raji SCID株)係衍生自的個別的抗-CD20阻抗腫瘤，其係由皮下注射Raji細胞之免疫缺陷小鼠在以抗-CD20 mAb利妥昔單抗治療後所單離。在此實例中係使用四種細胞株(Raji SCID 1-4)。
CD20之表現和Raji細胞株上的補體抑制分子CD55及CD59係以FACS來測定。簡言之，將1x106細胞於個別的試管中以直接與CD20、CD55和CD59接合之抗體培養30分鐘。清洗細胞二次，之後藉由FACSCanto細胞儀及以FlowJo軟體分析，得到FACS。
為了測定抗-CD20及抗-CD3xCD20抗體媒介T細胞定向的Raji細胞株致死之能力，係將鈣黃綠素標定的Raji細胞於37℃以預活化的T細胞(以rhIL-2(30U/mL)和抗-CD3/CD28活化微珠活化之ficoll-單離的人類PBMC)及由2nM開始之抗體的3-倍連續稀釋液培養2小時。培養後，將測定盤離心並將上清液轉置於半透明黑色透明底之測定盤，以485nm發射光進行530nm螢光偵測。以自發性(目標細胞單獨)及最大釋放(以清潔劑解離的目標細胞)值為基礎，測定細胞毒殺百分比。使用Prism軟體使用4-參數非線性迴歸分析計算EC50值。
為了測定抗體媒介的CDC之活性，係將Raji以5%正常人類血清補體和由100nM開始之抗體的3-倍連續稀釋液培養。於37℃培養4.5小時後，使用CellTiter Glo®測定死亡細胞。以自發性(目標細胞單獨)及最大釋放(以清潔劑解離的目標細胞)值為基礎，測定細胞毒殺百分比。使用Prism軟體使用4-參數非線性迴歸分析計算EC50值。
結果係如表25所示。
Figure 109118906-A0101-12-0083-2448
相較於母體Raji細胞，四種Raji SCID株中有2種顯示降低的CD20表現(表25；細胞株Raji SCID 1和3)，具有明顯較高的細胞表現補體抑制分子CD55和CD59之百分比。Raji SCID細胞對抗-CD20或抗-CD20 x CD3抗體所媒介的CDC之敏感性係依CD55/CD59表現細胞之百分比而定，而非CD20的量，其使得目標細胞上CD55/CD59表現增加，抑制CDC。
抗-CD20抗體(對照IV &對照III[利妥席單抗])在媒介CDC上比抗-CD20 x CD3(BS3/20-007)更有效力，因為此雙專一性對CD20為單價的。然而，與CDC相反，T細胞媒介的細胞毒殺並非依CD20或CD55/CD59量而定，因為所有的細胞株在抗-CD20 x CD3雙專一性抗體的存在下，同樣易感受到活化的T細胞所導致的細胞死亡。另外，在CDC分析中，雙專一性抗體在媒介T細胞依賴的Raji細胞致死上比抗-CD20抗體效力強100-1000倍。
實例12.在CD20 x CD3雙專一性抗體的存在下，CD8+ T-細胞上之CD25上調係視CD20濃度而定
為了評估是否較高濃度的目標細胞(CD20+淋巴瘤)能使CD20 x CD3雙專一性抗體之效力增加，係將人類週邊血液單核細胞在伯基 特氏淋巴瘤-衍生細胞株，亦即Raji之存在下共培養。
CD8+T-細胞上之CD25上調係使用下列方法來測定：將人類PBMC(5x105/mL)，其係經由富含單核細胞白血球細胞單離術-衍生的血液以Ficoll離心所單離，在有(1x105/mL)或無Raji細胞的存在下，於37℃在96-孔平底盤中以5-倍雙專一性抗體之連續稀釋液培養。48小時後，清洗細胞2x，於室溫以hFcR阻斷試劑阻斷10分鐘，及然後於4℃以直接與CD2、CD19、CD4、CD8和CD25接合之抗體培養30分鐘。染色後，將細胞清洗二次，之後藉由FACSCanto細胞儀及以FlowJo軟體分析，得到FACS。將表現CD25之活化的CD2+CD8+ T細胞百分比對抗體濃度作圖，並使用Prism軟體使用4-參數非線性迴歸分析計算EC50值。結果係如表26所示。
Figure 109118906-A0101-12-0084-2449
如表26所示，活化的T細胞，當在Raji(目標)細胞的存在下培養時，顯現CD25上調，及隨後EC50值下降100-倍。
實例13.CD20 x CD3雙專一性抗體在活化的T細胞存在下，引發對Raji細胞之細胞毒殺
CD20 x CD3雙專一性抗體對轉導T-細胞媒介的CD-20表現Raji細胞之致死的能力係於活體外以細胞毒殺分析來試驗。此外，亦研究雙專一性和母體抗-CD3抗體經由Fc/FcR相互作用殺死U937細胞二者之能力。
鈣黃綠素致死分析係使用下列方法來進行：人類和獼猴PBMC係分別經由ficoll-Plaque或經由淋巴細胞(Lympholyte)哺乳動物細胞單離媒劑所單離。此單離的PBMC係以含重組的IL-2(30U/ml)和T-細胞活 化微珠(用於人類PBMC為抗-CD3/CD28，用於獼猴PBMC為抗-CD2/CD3/CD28)之媒劑，經過數天的時間活化。
將目標細胞(Raji用於CD20媒介的致死，及U937用於FcR媒介的致死)以鈣黃綠素標定，並以活化的T細胞於10：1效應子：目標之比率使用抗體的3-倍連續稀釋液在37℃培養3小時的時間。培養後，將測定盤離心並將上清液轉置於半透明黑色透明底測定盤中，進行螢光分析。EC50值，定義為引發50%細胞毒殺之雙專一性抗體的體積莫耳濃度，係使用Prism來測定。其值係使用4-參數非線性迴歸分析所計算。結果係彙總於表27中。
Figure 109118906-A0101-12-0085-2450
(*)數據為3或多次獨立分析之中央值。無(*)數據為1或2次獨立分析之代表/平均值。NA=無活性；NT=未試驗。
如表27所示，含有人類-專一性或人類/獼猴交叉反應性抗-CD3臂之雙專一性CD20 x CD3抗體，在人類活化的T細胞之存在下能專一性轉導對Raji細胞之細胞毒殺。在獼猴活化的T細胞之存在下，當其以BS3/20-001或BS3/20-003(具有抗-CD3臂，活化猴子T細胞之雙專一性抗體)培養時，殺死Raji。所有的雙專一性抗體以及對照I、抗-CD3 mAb，在U937 Fc/FcR依賴的致死分析中顯現活性。此活性能藉由於反應中添加阻斷非專一性人類IgG來阻斷(數據未顯示)。
實例14.CD3 x CD20雙專一性抗體可在經人類免疫細胞重建的小鼠中去除 CD19+B-細胞
為了測定活體內CD3xCD20雙專一性抗體給藥之效力，係在將10μg或0.1μg的抗-CD3xCD20雙專一性抗體投予經人類免疫細胞重建的小鼠後，經由FACS檢測CD19+ B-細胞及CD2+ T-細胞量之變化。
簡言之，將新生的BALB/Rag2null/γc null小鼠以2 x 150 Rads放射線照射並以4x105個人類CD34+造血祖源細胞經由肝內注射重建。12週後，以流式細胞儀測定週邊血液中重建的人類免疫系統之組份。典型地，在重建後3個月，介於10%-60%百分比的週邊血液白細胞為人類CD45+，其中40%-70%為B細胞，15%-40%為T細胞及剩餘的為小族群的天然殺手和樹突細胞。
重建後5個月，將小鼠以腹膜內注射10μg或0.1μg的抗-CD3xCD20雙專一性抗體BS3/20-007、10μg的單價1-臂CD3抗體(BS3/20-009，參見表1)或10μg的不相關hIgG同型對照。在注射後1、8和20天，將小鼠以眼球後採血並以流式細胞儀(FACS)測定週邊血液中的免疫細胞族群。
就FACS分析，係將100μl的血液以1.5ml RBC解離緩衝液於Eppendorf試管中培養三分鐘。將細胞以0.4xg離心五分鐘，以FACS清洗液(PBS+3%FBS)清洗2x，並於室溫下以小數Fc阻斷試劑阻斷10分鐘。然後於4℃以直接與CD2、CD19、CD4、CD8、hCD45、hHLA-DR和mCD45接合之抗體培養30分鐘。染色後，將細胞清洗二次，之後藉由FACSCanto細胞儀及以FlowJo軟體分析，得到FACS。結果係如表28所示。
Figure 109118906-A0101-12-0086-2451
Figure 109118906-A0101-12-0087-2452
如表28所示，單一10μg劑量之抗-CD3xCD20雙專一性抗體BS3/20-007使2隻經治療小鼠中hCD45+細胞消失，其在實驗期間並未恢復。單一0.1μg劑量的BS3/20-007，在3隻經治療的小鼠中有2隻於注射後24小時降低循環的hCD45+細胞，包括CD19+B細胞及CD2+T-細胞。一但去除後，在經0.1μg BS3/20-007治療的反應小鼠中，hCD45+細胞之百分比並無顯著的恢復。然而，仍留在這些小鼠中的細胞為佔優勢的hCD2+T-細胞，而CD19+B細胞並未出現在反應小鼠中，即使在治療後的25天。在二隻經治療的小鼠中，單一10μg劑量的單價1-臂CD3抗體(BS3/20-009)亦持續，但中度降低CD45+細胞，值得注意地為CD2+T-細胞。單一10μg劑量的不相關hIgG1對照對於循環的hCD45+、hCD19+hCD2+細胞之百分比無顯著效應。
實例15.以CD20 x CD3雙專一性抗體治療減小NOD/SCID小鼠之Raji腫瘤體積
為了評估所選的抗-CD3xCD20雙專一性抗體在降低Raji腫瘤生長上的效用，係將NOD/SCID小鼠(Taconic)以皮下植入2x106 Raji腫瘤細胞和8x106人類PBMC之混合物。由腫瘤植入當天開始，以每隻小鼠1μg劑量的人類Fc(hFc)或CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007)每週治療小鼠三次(每組治療組N=20隻小鼠)。試劑係以腹膜內(i.p.)注射來遞送。腫瘤大 小係使用游標尺每週測量三次，並以體積=(長度 x 寬2)/2來計算腫瘤體積。結果係如圖1所示。
在第二個實驗中，係將NOD/SCID小鼠以皮下植入2x106個Raji腫瘤細胞和4x106人類PBMC之混合物。在腫瘤植入後7天讓腫瘤變得明顯，開始以CD3xCD20雙專一性抗體(BS3/20-007)或對照試劑(hFc)治療。小鼠係以每隻小鼠1μg劑量，每週治療二次(每組治療組N=6隻小鼠)。試劑係以皮下注射，遠離腫瘤移植位置。腫瘤大小係使用游標尺每週測量二次，並以體積=(長度 x 寬2)/2來計算腫瘤體積。結果係如圖2所示。
此實例驗證，以CD3xCD20雙專一性抗體BS3/20-007治療在腫瘤移植時及腫瘤已建立二者，對於抑制腫瘤生長皆為有效的。在二個研究中，相對於對照組，於移植後25天小鼠的腫瘤體積下降。
實例16.CD20 x CD3雙專一性抗體消除獼猴中之B-細胞族群並具有典型單株抗體之藥物動力學樣態
於長尾獼猴(Macaca fascicularis)中進行一初探性非-GLP毒性學和藥理學研究，以測定CD3xCD20雙專一性抗體對消除這些動物中B-細胞族群之能力。將雄性的動物組成三隊。第1隊接受雙專一性抗體BS3/20-001並包括三組不同給劑組(0.01、0.10和1.00mg/kg)，每組給劑組具有3-4隻動物。第2隊為二隻動物隊，其係接受低劑量的抗-CD20對照抗體(對照V；0.01mg/kg)。第3隊為四隻動物對，係接受高劑量的抗-CD20對照抗體(對照III；1.0mg/kg)。在第7天及給劑之前抽取血液，以便建立這些動物的B和T細胞之基線量。以0.01、0.10或1.00mg/kg給劑的藥物係經由iv.輸注給藥並於給劑後5分鐘、5小時及1、4、7和14天抽血。在給劑後第14天後，每二週抽一次血直到研究結束。血液樣本係以FACS對B和T細胞標記分析並測定這些細胞類性之絕對數。血清樣本亦使用標準的分析方法就細胞激素量(IFNγ、IL-2,、IL-6和TNFα)作分析。結果係如圖3(B-細胞)、圖4(T-細胞)和圖5A-5D(細胞激素)所示。
如本實例所示，投予CD3xCD20雙專一性抗體使循環的B- 細胞消除至第一個時間點所測量的基線量(第1天)。在對照組中並未看到此消除。在雙專一性組隊中仍維持B細胞消除，直到給劑後二週，且在0.01和0.10mg/kg劑量組中藉著B細胞量逐漸恢復直到實驗在給劑後約11週時結束。然而在1.0mg/kg組中，在此實驗期間(11週)並未見到B細胞量恢復。在此實驗中亦監測T細胞量。於雙專一性組中，在給劑後第1天觀察到循環的T細胞暫時性消失。在這些組中，於第四個時間點當天T細胞回到基線量並維持此基線量直到實驗結束。此外，就BS3/20-001在5小時時血清細胞激素量顯現劑量和時間依賴的反應，其與T細胞活化相符(參見圖5A-5D)。
在此實驗期間亦分析週邊血液之基因表現量。血液樣本係從動物於給劑前的時間點(第7天給劑前和緊接給劑前)及於給劑後5、24、72、96和168小時所取得。從這些樣本中單離RNA並以微陣列分析。當與給劑前的量及對照組之基因表現量作比較時，觀察到經雙專一性抗體治療的動物中B-細胞標記之基因表現明顯降低；此效應類似於從經1.0mg/kg對照III(相當利妥昔單抗之抗-CD20抗體)治療之動物得來的樣本中所觀察到的效應。所觀察到的B細胞標記表現之變化與經治療的動物之血液中所偵測到的B細胞消失相符。經CD3xCD20雙專一性抗體治療的動物之樣本中T細胞標記基因之表現顯示最初下降，接著在24小時的時間點回到正常量。此外，在雙專一性組中，與發炎反應有關的基因顯現最初上調，但24小時後回到正常量或正常量以下。最後，CD20基因表現訊號之原始強度的檢測顯示，經CD3xCD20雙專一性抗體治療的動物之B細胞消除多於經對照抗-CD20抗體治療的動物(參見圖6及表29)。
Figure 109118906-A0101-12-0089-2453
Figure 109118906-A0101-12-0090-2454
如表29所示，在給劑後七天，所有CD3xCD20動物之CD20訊號的原始強度仍在背景量，但其中一隻則否，而4隻經1mg/kg的對照III治療的動物中有3隻顯現邊緣或可偵測的CD20訊號量。
在相同的實驗中，雙專一性抗體之藥物動力學樣態(圖7)係藉由在給劑前及於0.083、5、24、48、72、168、336、504和840小時取得血液樣本來評估。所產生的血清樣本係以直接酵素連結免疫吸附分析(ELISA)分析，用以測定總雙專一性抗體之濃度。血清總雙專一性(BS3/20-001)濃度數據係以非代謝區分析(Phoenix WinNonLin)來分析，用以測定藥物動力學參數。結果係如表30所示(AUC=曲線下面積對時間；Cmax=在有關基質中所觀察到的化合物最大濃度)。
Figure 109118906-A0101-12-0090-2455
在獼猴中，以0.01、0.10或1.0mg/kg的BS3/20-001之單一 靜脈給劑後，在第一取樣時間點(0.083hr)觀察到平均尖峰濃度(Cmax)分別為0.261、2.32和33.4μg/mL。在0.01、0.1和1.0mg/kg劑量時觀察到4.42、289和4940μg*hr/mL之平均AUCall值。每mg/kg 442、2890和4940μg*hr/mL之劑量-正常化AUC值(AUCall/Dose)顯示血漿暴露(AUCall)隨著劑量漸增以非線性方式增加。隨著抗體劑量增加，觀察到血漿藥物暴露大於正比例的增加，其顯示BS3/20-001可能經歷某些目標-媒介的清除。在獼猴中，BS3/20-001之整個藥物動力學樣態為典型的單株抗體給劑。
本發明並不希望被限制於文中所述的特定實施例之範圍中。實際上，除了該等文中所述之外，由前述說明及伴隨的圖示，各種本發明之修改對熟習本項技術者為顯而易見。此等修改係希望落在所附的申請專利範圍內。
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 11
Figure 109118906-A0101-12-0095-2471
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 12
Figure 109118906-A0101-12-0095-2470
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 13
Figure 109118906-A0101-12-0095-2469
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 14
Figure 109118906-A0101-12-0095-2468
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 15
Figure 109118906-A0101-12-0095-2467
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 16
Figure 109118906-A0101-12-0096-2472
<210> 17
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 17
Figure 109118906-A0101-12-0096-2473
<210> 18
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 18
Figure 109118906-A0101-12-0096-2474
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 19
Figure 109118906-A0101-12-0097-2480
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 20
Figure 109118906-A0101-12-0097-2479
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 21
Figure 109118906-A0101-12-0097-2478
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 22
Figure 109118906-A0101-12-0097-2477
<210> 23
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 23
Figure 109118906-A0101-12-0097-2476
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 24
Figure 109118906-A0101-12-0097-2475
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 25
Figure 109118906-A0101-12-0098-2481
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 26
Figure 109118906-A0101-12-0098-2482
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 27
Figure 109118906-A0101-12-0098-2483
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 28
Figure 109118906-A0101-12-0099-2488
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 29
Figure 109118906-A0101-12-0099-2487
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 30
Figure 109118906-A0101-12-0099-2486
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 31
Figure 109118906-A0101-12-0099-2485
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 32
Figure 109118906-A0101-12-0099-2484
<210> 33
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 33
Figure 109118906-A0101-12-0100-2489
<210> 34
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 34
Figure 109118906-A0101-12-0100-2490
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 35
Figure 109118906-A0101-12-0100-2491
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 36
Figure 109118906-A0101-12-0100-2492
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 37
Figure 109118906-A0101-12-0101-2497
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 38
Figure 109118906-A0101-12-0101-2496
<210> 39
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 39
Figure 109118906-A0101-12-0101-2495
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 40
Figure 109118906-A0101-12-0101-2494
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 41
Figure 109118906-A0101-12-0101-2493
Figure 109118906-A0101-12-0102-2498
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 42
Figure 109118906-A0101-12-0102-2499
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 43
Figure 109118906-A0101-12-0102-2502
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 44
Figure 109118906-A0101-12-0102-2500
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 45
Figure 109118906-A0101-12-0102-2501
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 46
Figure 109118906-A0101-12-0103-2506
<210> 47
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 47
Figure 109118906-A0101-12-0103-2505
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 48
Figure 109118906-A0101-12-0103-2504
<210> 49
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 49
Figure 109118906-A0101-12-0103-2503
<210> 50
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 50
Figure 109118906-A0101-12-0104-2507
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 51
Figure 109118906-A0101-12-0104-2508
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 52
Figure 109118906-A0101-12-0104-2510
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 53
Figure 109118906-A0101-12-0104-2509
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 54
Figure 109118906-A0101-12-0105-2515
<210> 55
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 55
Figure 109118906-A0101-12-0105-2514
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 56
Figure 109118906-A0101-12-0105-2513
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 57
Figure 109118906-A0101-12-0105-2512
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 58
Figure 109118906-A0101-12-0105-2511
Figure 109118906-A0101-12-0106-2516
<210> 59
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 59
Figure 109118906-A0101-12-0106-2517
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 60
Figure 109118906-A0101-12-0106-2518
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 61
Figure 109118906-A0101-12-0106-2519
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 62
Figure 109118906-A0101-12-0106-2520
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 63
Figure 109118906-A0101-12-0107-2524
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 64
Figure 109118906-A0101-12-0107-2523
<210> 65
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 65
Figure 109118906-A0101-12-0107-2522
<210> 66
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 66
Figure 109118906-A0101-12-0107-2521
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 67
Figure 109118906-A0101-12-0108-2525
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 68
Figure 109118906-A0101-12-0108-2526
<210> 69
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 69
Figure 109118906-A0101-12-0108-2527
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 70
Figure 109118906-A0101-12-0108-2528
<210> 71
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 71
Figure 109118906-A0101-12-0108-2529
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 72
Figure 109118906-A0101-12-0109-2530
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
Figure 109118906-A0101-12-0109-2531
<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Figure 109118906-A0101-12-0109-2532
<210> 75
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
Figure 109118906-A0101-12-0110-2533
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
Figure 109118906-A0101-12-0110-2534
<210> 77
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 77
Figure 109118906-A0101-12-0110-2535
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
Figure 109118906-A0101-12-0110-2536
<210> 79
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
Figure 109118906-A0101-12-0110-2537
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 80
Figure 109118906-A0101-12-0110-2538
Figure 109118906-A0101-12-0111-2539
<210> 81
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 81
Figure 109118906-A0101-12-0111-2540
<210> 82
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 82
Figure 109118906-A0101-12-0111-2541
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 83
Figure 109118906-A0101-12-0111-2542
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 84
Figure 109118906-A0101-12-0112-2543
<210> 85
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 85
Figure 109118906-A0101-12-0112-2544
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 86
Figure 109118906-A0101-12-0112-2545
<210> 87
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 87
Figure 109118906-A0101-12-0112-2546
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 88
Figure 109118906-A0101-12-0112-2547
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 89
Figure 109118906-A0101-12-0113-2548
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 90
Figure 109118906-A0101-12-0113-2549
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 91
Figure 109118906-A0101-12-0113-2550
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 92
Figure 109118906-A0101-12-0113-2551
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 93
Figure 109118906-A0101-12-0114-2552
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 94
Figure 109118906-A0101-12-0114-2553
<210> 95
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 95
Figure 109118906-A0101-12-0114-2554
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 96
Figure 109118906-A0101-12-0114-2555
<210> 97
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 97
Figure 109118906-A0101-12-0114-2556
Figure 109118906-A0101-12-0115-2557
<210> 98
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 98
Figure 109118906-A0101-12-0115-2558
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 99
Figure 109118906-A0101-12-0115-2559
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 100
Figure 109118906-A0101-12-0115-2560
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 101
Figure 109118906-A0101-12-0116-2561
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 102
Figure 109118906-A0101-12-0116-2562
<210> 103
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 103
Figure 109118906-A0101-12-0116-2563
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Figure 109118906-A0101-12-0116-2564
<210> 105
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
Figure 109118906-A0101-12-0116-2565
<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 106
Figure 109118906-A0101-12-0117-2566
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 107
Figure 109118906-A0101-12-0117-2567
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 108
Figure 109118906-A0101-12-0117-2659
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
Figure 109118906-A0101-12-0117-2569
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 110
Figure 109118906-A0101-12-0118-2570
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 111
Figure 109118906-A0101-12-0118-2571
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
Figure 109118906-A0101-12-0118-2572
<210> 113
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
Figure 109118906-A0101-12-0118-2573
<210> 114
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 114
Figure 109118906-A0101-12-0118-2574
Figure 109118906-A0101-12-0119-2575
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 115
Figure 109118906-A0101-12-0119-2576
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
Figure 109118906-A0101-12-0119-2577
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 117
Figure 109118906-A0101-12-0119-2578
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 118
Figure 109118906-A0101-12-0119-2579
<210> 119
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 119
Figure 109118906-A0101-12-0120-2580
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 120
Figure 109118906-A0101-12-0120-2581
<210> 121
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 121
Figure 109118906-A0101-12-0120-2582
<210> 122
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 122
Figure 109118906-A0101-12-0120-2583
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
Figure 109118906-A0101-12-0121-2584
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 124
Figure 109118906-A0101-12-0121-2585
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
Figure 109118906-A0101-12-0121-2586
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 126
Figure 109118906-A0101-12-0121-2587
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 127
Figure 109118906-A0101-12-0121-2588
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 128
Figure 109118906-A0101-12-0122-2589
<210> 129
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 129
Figure 109118906-A0101-12-0122-2590
<210> 130
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 130
Figure 109118906-A0101-12-0122-2591
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 131
Figure 109118906-A0101-12-0123-2592
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Figure 109118906-A0101-12-0123-2593
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 133
Figure 109118906-A0101-12-0123-2594
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 134
Figure 109118906-A0101-12-0123-2595
<210> 135
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 135
Figure 109118906-A0101-12-0123-2596
<210> 136
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 136
Figure 109118906-A0101-12-0123-2597
<210> 137
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 137
Figure 109118906-A0101-12-0124-2598
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 138
Figure 109118906-A0101-12-0124-2599
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 139
Figure 109118906-A0101-12-0124-2600
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 140
Figure 109118906-A0101-12-0125-2601
<210> 141
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 141
Figure 109118906-A0101-12-0125-2602
<210> 142
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Figure 109118906-A0101-12-0125-2670
<210> 143
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 143
Figure 109118906-A0101-12-0125-2603
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Figure 109118906-A0101-12-0125-2604
<210> 145
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 145
Figure 109118906-A0101-12-0126-2605
<210> 146
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 146
Figure 109118906-A0101-12-0126-2606
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 147
Figure 109118906-A0101-12-0126-2607
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 148
Figure 109118906-A0101-12-0126-2608
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 149
Figure 109118906-A0101-12-0127-2609
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 150
Figure 109118906-A0101-12-0127-2610
<210> 151
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 151
Figure 109118906-A0101-12-0127-2611
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 152
Figure 109118906-A0101-12-0127-2612
<210> 153
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 153
Figure 109118906-A0101-12-0127-2613
<210> 154
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> 38
<223> Xaa=any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 38
<223> Xaa=Any Amino Acid
<400> 154
Figure 109118906-A0101-12-0128-2614
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 155
Figure 109118906-A0101-12-0128-2616
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 156
Figure 109118906-A0101-12-0128-2615
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 157
Figure 109118906-A0101-12-0129-2617
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 158
Figure 109118906-A0101-12-0129-2618
<210> 159
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 159
Figure 109118906-A0101-12-0129-2619
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 160
Figure 109118906-A0101-12-0129-2620
<210> 161
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 161
Figure 109118906-A0101-12-0129-2621
<210> 162
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 162
Figure 109118906-A0101-12-0130-2622
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 163
Figure 109118906-A0101-12-0130-2623
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 164
Figure 109118906-A0101-12-0130-2624
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 165
Figure 109118906-A0101-12-0130-2625
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 166
Figure 109118906-A0101-12-0131-2626
<210> 167
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 167
Figure 109118906-A0101-12-0131-2630
<210> 168
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 168
Figure 109118906-A0101-12-0131-2627
<210> 169
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 169
Figure 109118906-A0101-12-0131-2628
<210> 170
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 170
Figure 109118906-A0101-12-0131-2629
Figure 109118906-A0101-12-0132-2631
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 171
Figure 109118906-A0101-12-0132-2632
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Figure 109118906-A0101-12-0132-2633
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 173
Figure 109118906-A0101-12-0132-2634
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 174
Figure 109118906-A0101-12-0132-2635
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 175
Figure 109118906-A0101-12-0133-2636
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 176
Figure 109118906-A0101-12-0133-2637
<210> 177
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 177
Figure 109118906-A0101-12-0133-2638
<210> 178
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 178
Figure 109118906-A0101-12-0133-2639
Figure 109118906-A0101-12-0134-2640
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 179
Figure 109118906-A0101-12-0134-2641
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 180
Figure 109118906-A0101-12-0134-2642
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 181
Figure 109118906-A0101-12-0134-2643
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 182
Figure 109118906-A0101-12-0134-2644
<210> 183
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 183
Figure 109118906-A0101-12-0134-2645
<210> 184
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 184
Figure 109118906-A0101-12-0135-2646
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 185
Figure 109118906-A0101-12-0135-2647
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 186
Figure 109118906-A0101-12-0135-2648
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 187
Figure 109118906-A0101-12-0136-2649
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 188
Figure 109118906-A0101-12-0136-2650
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 189
Figure 109118906-A0101-12-0136-2651
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 190
Figure 109118906-A0101-12-0136-2652
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 191
Figure 109118906-A0101-12-0136-2653
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 192
Figure 109118906-A0101-12-0136-2654
Figure 109118906-A0101-12-0137-2655
<210> 193
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 193
Figure 109118906-A0101-12-0137-2656
<210> 194
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 194
Figure 109118906-A0101-12-0137-2657
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 195
Figure 109118906-A0101-12-0137-2658
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 196
Figure 109118906-A0101-12-0138-1781
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 197
Figure 109118906-A0101-12-0138-1782
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 198
Figure 109118906-A0101-12-0138-1783
<210> 199
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 199
Figure 109118906-A0101-12-0138-1784
<210> 200
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 200
Figure 109118906-A0101-12-0138-1785
<210> 201
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 201
Figure 109118906-A0101-12-0139-1786
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 202
Figure 109118906-A0101-12-0139-1787
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 203
Figure 109118906-A0101-12-0139-1788
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 204
Figure 109118906-A0101-12-0139-1789
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 205
Figure 109118906-A0101-12-0140-1790
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 206
Figure 109118906-A0101-12-0140-1791
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 207
Figure 109118906-A0101-12-0140-1792
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 208
Figure 109118906-A0101-12-0140-1793
<210> 209
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 209
Figure 109118906-A0101-12-0140-1794
<210> 210
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 210
Figure 109118906-A0101-12-0141-1795
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 211
Figure 109118906-A0101-12-0141-1796
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 212
Figure 109118906-A0101-12-0141-1797
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 213
Figure 109118906-A0101-12-0141-1798
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 214
Figure 109118906-A0101-12-0142-1799
<210> 215
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 215
Figure 109118906-A0101-12-0142-1800
<210> 216
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 216
Figure 109118906-A0101-12-0142-1801
<210> 217
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 217
Figure 109118906-A0101-12-0142-1802
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 218
Figure 109118906-A0101-12-0142-1803
Figure 109118906-A0101-12-0143-1804
<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 219
Figure 109118906-A0101-12-0143-1805
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 220
Figure 109118906-A0101-12-0143-1806
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 221
Figure 109118906-A0101-12-0143-1807
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 222
Figure 109118906-A0101-12-0143-1808
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 223
Figure 109118906-A0101-12-0144-1809
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 224
Figure 109118906-A0101-12-0144-1810
<210> 225
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 225
Figure 109118906-A0101-12-0144-1811
<210> 226
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 226
Figure 109118906-A0101-12-0144-1812
Figure 109118906-A0101-12-0145-1813
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 227
Figure 109118906-A0101-12-0145-1814
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 228
Figure 109118906-A0101-12-0145-1815
<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 229
Figure 109118906-A0101-12-0145-1816
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 230
Figure 109118906-A0101-12-0145-1817
<210> 231
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 231
Figure 109118906-A0101-12-0146-1818
<210> 232
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 232
Figure 109118906-A0101-12-0146-1819
<210> 233
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 233
Figure 109118906-A0101-12-0146-1820
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> 38
<223> Xaa=Any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 38
<223> Xaa=Any Amino Acid
<400> 234
Figure 109118906-A0101-12-0146-1821
Figure 109118906-A0101-12-0147-1822
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 235
Figure 109118906-A0101-12-0147-1823
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 236
Figure 109118906-A0101-12-0147-1824
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 237
Figure 109118906-A0101-12-0147-1825
<210> 238
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 238
Figure 109118906-A0101-12-0147-1826
<210> 239
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 239
Figure 109118906-A0101-12-0148-1827
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 240
Figure 109118906-A0101-12-0148-1828
<210> 241
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 241
Figure 109118906-A0101-12-0148-1829
<210> 242
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 242
Figure 109118906-A0101-12-0148-1830
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 243
Figure 109118906-A0101-12-0149-1831
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 244
Figure 109118906-A0101-12-0149-1832
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 245
Figure 109118906-A0101-12-0149-1833
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 246
Figure 109118906-A0101-12-0149-1834
<210> 247
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 247
Figure 109118906-A0101-12-0149-1835
<210> 248
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 248
Figure 109118906-A0101-12-0150-1836
<210> 249
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 249
Figure 109118906-A0101-12-0150-1837
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 250
Figure 109118906-A0101-12-0150-1838
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 251
Figure 109118906-A0101-12-0150-1839
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 252
Figure 109118906-A0101-12-0151-1840
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 253
Figure 109118906-A0101-12-0151-1841
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 254
Figure 109118906-A0101-12-0151-1842
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 255
Figure 109118906-A0101-12-0151-1843
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 256
Figure 109118906-A0101-12-0151-1844
<210> 257
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 257
Figure 109118906-A0101-12-0152-1845
<210> 258
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 258
Figure 109118906-A0101-12-0152-1846
<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 259
Figure 109118906-A0101-12-0152-1847
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 260
Figure 109118906-A0101-12-0152-1848
<210> 261
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 261
Figure 109118906-A0101-12-0153-1849
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 262
Figure 109118906-A0101-12-0153-1850
<210> 263
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 263
Figure 109118906-A0101-12-0153-1851
<210> 264
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 264
Figure 109118906-A0101-12-0153-1852
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 265
Figure 109118906-A0101-12-0153-1853
Figure 109118906-A0101-12-0154-1854
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 266
Figure 109118906-A0101-12-0154-1855
<210> 267
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 267
Figure 109118906-A0101-12-0154-1857
<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 268
Figure 109118906-A0101-12-0154-1856
<210> 269
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 269
Figure 109118906-A0101-12-0154-1858
<210> 270
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 270
Figure 109118906-A0101-12-0155-1859
<210> 271
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 271
Figure 109118906-A0101-12-0155-1860
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 272
Figure 109118906-A0101-12-0155-1861
<210> 273
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 273
Figure 109118906-A0101-12-0155-1862
<210> 274
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 274
Figure 109118906-A0101-12-0156-1863
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 275
Figure 109118906-A0101-12-0156-1864
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 276
Figure 109118906-A0101-12-0156-1865
<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 277
Figure 109118906-A0101-12-0156-1866
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 278
Figure 109118906-A0101-12-0157-1867
<210> 279
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 279
Figure 109118906-A0101-12-0157-1868
<210> 280
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 280
Figure 109118906-A0101-12-0157-1869
<210> 281
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 281
Figure 109118906-A0101-12-0157-1870
<210> 282
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 282
Figure 109118906-A0101-12-0157-1871
Figure 109118906-A0101-12-0158-1872
<210> 283
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 283
Figure 109118906-A0101-12-0158-1873
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 284
Figure 109118906-A0101-12-0158-1874
<210> 285
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 285
Figure 109118906-A0101-12-0158-1875
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 286
Figure 109118906-A0101-12-0158-1876
<210> 287
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 287
Figure 109118906-A0101-12-0159-1877
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 288
Figure 109118906-A0101-12-0159-1878
<210> 289
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 289
Figure 109118906-A0101-12-0159-1879
<210> 290
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 290
Figure 109118906-A0101-12-0159-1880
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 291
Figure 109118906-A0101-12-0160-1881
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 292
Figure 109118906-A0101-12-0160-1882
<210> 293
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 293
Figure 109118906-A0101-12-0160-1883
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 294
Figure 109118906-A0101-12-0160-1884
<210> 295
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 295
Figure 109118906-A0101-12-0160-1885
<210> 296
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 296
Figure 109118906-A0101-12-0161-1886
<210> 297
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 297
Figure 109118906-A0101-12-0161-1887
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 298
Figure 109118906-A0101-12-0161-1888
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 299
Figure 109118906-A0101-12-0161-1889
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 300
Figure 109118906-A0101-12-0162-1890
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 301
Figure 109118906-A0101-12-0162-1891
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 302
Figure 109118906-A0101-12-0162-2662
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 303
Figure 109118906-A0101-12-0162-1892
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 304
Figure 109118906-A0101-12-0162-1893
<210> 305
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 305
Figure 109118906-A0101-12-0163-1894
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 306
Figure 109118906-A0101-12-0163-1895
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 307
Figure 109118906-A0101-12-0163-1896
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 308
Figure 109118906-A0101-12-0163-1897
<210> 309
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 309
Figure 109118906-A0101-12-0164-1898
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 310
Figure 109118906-A0101-12-0164-2663
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 311
Figure 109118906-A0101-12-0164-1900
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 312
Figure 109118906-A0101-12-0164-1901
<210> 313
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 313
Figure 109118906-A0101-12-0164-1902
Figure 109118906-A0101-12-0165-1903
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> VARIANT
<222> 38
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<220>
<221> VARIANT
<222> 38
<223> Xaa=Any Amino Acid
<400> 314
Figure 109118906-A0101-12-0165-1904
<210> 315
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 315
Figure 109118906-A0101-12-0165-1906
<210> 316
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 316
Figure 109118906-A0101-12-0165-1905
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 317
Figure 109118906-A0101-12-0166-1907
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 318
Figure 109118906-A0101-12-0166-1908
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 319
Figure 109118906-A0101-12-0166-1909
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 320
Figure 109118906-A0101-12-0166-1910
<210> 321
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 321
Figure 109118906-A0101-12-0166-1911
Figure 109118906-A0101-12-0167-1912
<210> 322
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 322
Figure 109118906-A0101-12-0167-1913
<210> 323
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 323
Figure 109118906-A0101-12-0167-1914
<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 324
Figure 109118906-A0101-12-0167-1915
<210> 325
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 325
Figure 109118906-A0101-12-0168-1916
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 326
Figure 109118906-A0101-12-0168-1917
<210> 327
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 327
Figure 109118906-A0101-12-0168-1918
<210> 328
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 328
Figure 109118906-A0101-12-0168-1919
<210> 329
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 329
Figure 109118906-A0101-12-0168-1920
<210> 330
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 330
Figure 109118906-A0101-12-0169-1921
<210> 331
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 331
Figure 109118906-A0101-12-0169-1922
<210> 332
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 332
Figure 109118906-A0101-12-0169-1923
<210> 333
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 333
Figure 109118906-A0101-12-0169-1924
<210> 334
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 334
Figure 109118906-A0101-12-0170-1925
<210> 335
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 335
Figure 109118906-A0101-12-0170-1926
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 336
Figure 109118906-A0101-12-0170-1927
<210> 337
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 337
Figure 109118906-A0101-12-0170-1928
<210> 338
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 338
Figure 109118906-A0101-12-0170-1929
Figure 109118906-A0101-12-0171-1930
<210> 339
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 339
Figure 109118906-A0101-12-0171-1931
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 340
Figure 109118906-A0101-12-0171-1932
<210> 341
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 341
Figure 109118906-A0101-12-0171-1933
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 342
Figure 109118906-A0101-12-0171-1934
<210> 343
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 343
Figure 109118906-A0101-12-0172-1935
<210> 344
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 344
Figure 109118906-A0101-12-0172-1936
<210> 345
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 345
Figure 109118906-A0101-12-0172-1937
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 346
Figure 109118906-A0101-12-0172-1938
<210> 347
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 347
Figure 109118906-A0101-12-0173-1939
<210> 348
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 348
Figure 109118906-A0101-12-0173-1940
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<211> 9
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 349
Figure 109118906-A0101-12-0173-1941
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 350
Figure 109118906-A0101-12-0173-1942
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0173-1943
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0174-1944
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<212> DNA
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0174-1945
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0174-1946
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0175-1947
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 356
Figure 109118906-A0101-12-0175-1948
<210> 357
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<212> DNA
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<223> 合成的
<400> 357
Figure 109118906-A0101-12-0175-1949
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0175-1950
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<223> 合成的
<400> 359
Figure 109118906-A0101-12-0175-1951
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0176-1952
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Figure 109118906-A0101-12-0176-1953
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Figure 109118906-A0101-12-0176-1954
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Figure 109118906-A0101-12-0177-1956
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Figure 109118906-A0101-12-0177-1958
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Figure 109118906-A0101-12-0177-1959
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Figure 109118906-A0101-12-0177-1960
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Figure 109118906-A0101-12-0178-1962
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Figure 109118906-A0101-12-0179-1965
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Figure 109118906-A0101-12-0179-1966
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Figure 109118906-A0101-12-0179-1967
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Figure 109118906-A0101-12-0179-1968
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<400> 377
Figure 109118906-A0101-12-0179-1969
Figure 109118906-A0101-12-0180-1970
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Figure 109118906-A0101-12-0180-1971
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<400> 379
Figure 109118906-A0101-12-0180-1972
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Figure 109118906-A0101-12-0180-1973
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Figure 109118906-A0101-12-0181-1975
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<211> 27
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<400> 383
Figure 109118906-A0101-12-0181-1976
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<223> 合成的
<400> 384
Figure 109118906-A0101-12-0181-1977
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<400> 385
Figure 109118906-A0101-12-0181-1978
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0182-1979
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<223> 合成的
<400> 387
Figure 109118906-A0101-12-0182-1980
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<220>
<223> 合成的
<400> 388
Figure 109118906-A0101-12-0182-1981
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<212> DNA
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<400> 389
Figure 109118906-A0101-12-0182-1982
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0183-1983
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Figure 109118906-A0101-12-0183-1984
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0183-1985
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<400> 393
Figure 109118906-A0101-12-0183-1986
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<220>
<223> 合成的
<400> 394
Figure 109118906-A0101-12-0183-1987
Figure 109118906-A0101-12-0184-1988
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0184-1989
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0184-1990
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0184-1991
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0184-1992
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<211> 27
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Figure 109118906-A0101-12-0185-1993
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0185-1994
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Figure 109118906-A0101-12-0185-1995
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0185-1996
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0186-1997
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<223> 合成的
<400> 404
Figure 109118906-A0101-12-0186-1998
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<211> 24
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Figure 109118906-A0101-12-0186-1999
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 406
Figure 109118906-A0101-12-0186-2000
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<211> 33
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<223> 合成的
<400> 407
Figure 109118906-A0101-12-0186-2001
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0187-2002
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<400> 409
Figure 109118906-A0101-12-0187-2003
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0187-2004
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0188-2005
<210> 412
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 412
Figure 109118906-A0101-12-0188-2006
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0188-2007
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 414
Figure 109118906-A0101-12-0188-2008
<210> 415
<211> 27
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<223> 合成的
<400> 415
Figure 109118906-A0101-12-0188-2009
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 416
Figure 109118906-A0101-12-0188-2010
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<212> DNA
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<400> 417
Figure 109118906-A0101-12-0189-2011
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 418
Figure 109118906-A0101-12-0189-2012
<210> 419
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 419
Figure 109118906-A0101-12-0189-2013
<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 420
Figure 109118906-A0101-12-0190-2014
<210> 421
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 421
Figure 109118906-A0101-12-0190-2015
<210> 422
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 422
Figure 109118906-A0101-12-0190-2016
<210> 423
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 423
Figure 109118906-A0101-12-0190-2018
<210> 424
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 424
Figure 109118906-A0101-12-0190-2017
<210> 425
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 425
Figure 109118906-A0101-12-0191-2019
<210> 426
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 426
Figure 109118906-A0101-12-0191-2020
<210> 427
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 427
Figure 109118906-A0101-12-0191-2021
<210> 428
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 428
Figure 109118906-A0101-12-0191-2022
<210> 429
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 429
Figure 109118906-A0101-12-0192-2023
<210> 430
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 430
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 431
Figure 109118906-A0101-12-0192-2024
<210> 432
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 432
Figure 109118906-A0101-12-0192-2025
<210> 433
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 433
Figure 109118906-A0101-12-0192-2026
<210> 434
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 434
Figure 109118906-A0101-12-0193-2027
<210> 435
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 435
Figure 109118906-A0101-12-0193-2030
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 436
Figure 109118906-A0101-12-0193-2028
<210> 437
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 437
Figure 109118906-A0101-12-0193-2029
<210> 438
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 438
Figure 109118906-A0101-12-0194-2031
<210> 439
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 439
Figure 109118906-A0101-12-0194-2032
<210> 440
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 440
Figure 109118906-A0101-12-0194-2033
<210> 441
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<220>
<223> 合成的
<400> 441
Figure 109118906-A0101-12-0194-2034
<210> 442
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 442
Figure 109118906-A0101-12-0194-2035
Figure 109118906-A0101-12-0195-2036
<210> 443
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<220>
<223> 合成的
<400> 443
Figure 109118906-A0101-12-0195-2037
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0195-2664
<210> 445
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0195-2039
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<220>
<223> 合成的
<400> 446
Figure 109118906-A0101-12-0195-2040
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<400> 447
Figure 109118906-A0101-12-0196-2041
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<223> 合成的
<400> 448
Figure 109118906-A0101-12-0196-2042
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<223> 合成的
<400> 449
Figure 109118906-A0101-12-0196-2043
<210> 450
<211> 124
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 450
Figure 109118906-A0101-12-0196-2044
Figure 109118906-A0101-12-0197-2045
<210> 451
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<400> 451
Figure 109118906-A0101-12-0197-2046
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 452
Figure 109118906-A0101-12-0197-2047
<210> 453
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 453
Figure 109118906-A0101-12-0197-2048
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 454
Figure 109118906-A0101-12-0197-2049
<210> 455
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 455
Figure 109118906-A0101-12-0198-2050
<210> 456
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 456
Figure 109118906-A0101-12-0198-2051
<210> 457
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 457
Figure 109118906-A0101-12-0198-2053
<210> 458
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 458
Figure 109118906-A0101-12-0198-2052
<210> 459
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成的
<400> 459
Figure 109118906-A0101-12-0199-2054
<210> 460
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 460
Figure 109118906-A0101-12-0199-2056
<210> 461
<211> 9
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<400> 461
Figure 109118906-A0101-12-0199-2055
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<223> 合成的
<400> 462
Figure 109118906-A0101-12-0199-2058
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<211> 30
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<400> 463
Figure 109118906-A0101-12-0199-2057
<210> 464
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 464
Figure 109118906-A0101-12-0200-2059
<210> 465
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<220>
<223> 合成的
<400> 465
Figure 109118906-A0101-12-0200-2060
<210> 466
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 466
Figure 109118906-A0101-12-0200-2061
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<220>
<223> 合成的
<400> 467
Figure 109118906-A0101-12-0200-2062
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 468
Figure 109118906-A0101-12-0201-2063
<210> 469
<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 469
Figure 109118906-A0101-12-0201-2064
<210> 470
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 470
Figure 109118906-A0101-12-0201-2065
<210> 471
<211> 51
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<220>
<223> 合成的
<400> 471
Figure 109118906-A0101-12-0201-2665
<210> 472
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 472
Figure 109118906-A0101-12-0201-2067
<210> 473
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<223> 合成的
<400> 473
Figure 109118906-A0101-12-0202-2068
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<220>
<223> 合成的
<400> 474
Figure 109118906-A0101-12-0202-2069
<210> 475
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 475
Figure 109118906-A0101-12-0202-2070
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 476
Figure 109118906-A0101-12-0202-2071
Figure 109118906-A0101-12-0203-2072
<210> 477
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<223> 合成的
<400> 477
Figure 109118906-A0101-12-0203-2073
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<223> 合成的
<400> 478
Figure 109118906-A0101-12-0203-2074
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<223> 合成的
<400> 479
Figure 109118906-A0101-12-0203-2075
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 480
Figure 109118906-A0101-12-0203-2076
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<223> 合成的
<400> 481
Figure 109118906-A0101-12-0203-2077
Figure 109118906-A0101-12-0204-2078
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 482
Figure 109118906-A0101-12-0204-2079
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Figure 109118906-A0101-12-0204-2080
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<223> 合成的
<400> 484
Figure 109118906-A0101-12-0204-2081
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<223> 合成的
<400> 485
Figure 109118906-A0101-12-0205-2082
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<223> 合成的
<400> 486
Figure 109118906-A0101-12-0205-2083
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<223> 合成的
<400> 487
Figure 109118906-A0101-12-0205-2084
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 488
Figure 109118906-A0101-12-0205-2085
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<223> 合成的
<400> 489
Figure 109118906-A0101-12-0205-2086
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 490
Figure 109118906-A0101-12-0206-2087
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0206-2088
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<223> 合成的
<400> 492
Figure 109118906-A0101-12-0206-2089
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0206-2090
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 494
Figure 109118906-A0101-12-0207-2091
<210> 495
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 495
Figure 109118906-A0101-12-0207-2092
<210> 496
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 496
Figure 109118906-A0101-12-0207-2093
<210> 497
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<223> 合成的
<400> 497
Figure 109118906-A0101-12-0207-2094
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 498
Figure 109118906-A0101-12-0207-2095
Figure 109118906-A0101-12-0208-2096
<210> 499
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 499
Figure 109118906-A0101-12-0208-2097
<210> 500
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 500
Figure 109118906-A0101-12-0208-2098
<210> 501
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 501
Figure 109118906-A0101-12-0208-2099
<210> 502
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 502
Figure 109118906-A0101-12-0208-2100
<210> 503
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 503
Figure 109118906-A0101-12-0209-2101
<210> 504
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 504
Figure 109118906-A0101-12-0209-2102
<210> 505
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 505
Figure 109118906-A0101-12-0209-2103
<210> 506
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 506
Figure 109118906-A0101-12-0209-2104
Figure 109118906-A0101-12-0210-2105
<210> 507
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 507
Figure 109118906-A0101-12-0210-2106
<210> 508
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 508
Figure 109118906-A0101-12-0210-2107
<210> 509
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 509
Figure 109118906-A0101-12-0210-2108
<210> 510
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 510
Figure 109118906-A0101-12-0210-2109
<210> 511
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 511
Figure 109118906-A0101-12-0210-2110
<210> 512
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 512
Figure 109118906-A0101-12-0211-2111
<210> 513
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 513
Figure 109118906-A0101-12-0211-2112
<210> 514
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 514
Figure 109118906-A0101-12-0211-2113
<210> 515
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 515
Figure 109118906-A0101-12-0212-2114
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 516
Figure 109118906-A0101-12-0212-2115
<210> 517
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 517
Figure 109118906-A0101-12-0212-2118
<210> 518
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 518
Figure 109118906-A0101-12-0212-2116
<210> 519
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 519
Figure 109118906-A0101-12-0212-2117
<210> 520
<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 520
Figure 109118906-A0101-12-0213-2119
<210> 521
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 521
Figure 109118906-A0101-12-0213-2120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 522
Figure 109118906-A0101-12-0213-2121
<210> 523
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0213-2122
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0214-2123
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0214-2124
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 526
Figure 109118906-A0101-12-0214-2125
<210> 527
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 527
Figure 109118906-A0101-12-0214-2126
<210> 528
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 528
Figure 109118906-A0101-12-0214-2127
<210> 529
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0215-2128
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 530
Figure 109118906-A0101-12-0215-2129
<210> 531
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0215-2130
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Figure 109118906-A0101-12-0215-2131
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<212> DNA
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Figure 109118906-A0101-12-0216-2132
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0216-2136
<210> 537
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 537
Figure 109118906-A0101-12-0216-2135
Figure 109118906-A0101-12-0217-2137
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0217-2138
<210> 539
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<223> 合成的
<400> 539
Figure 109118906-A0101-12-0217-2139
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 540
Figure 109118906-A0101-12-0217-2140
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Figure 109118906-A0101-12-0218-2141
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0218-2144
<210> 543
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 543
Figure 109118906-A0101-12-0218-2142
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<211> 9
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 544
Figure 109118906-A0101-12-0218-2143
<210> 545
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<220>
<223> 合成的
<400> 545
Figure 109118906-A0101-12-0218-2145
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 546
Figure 109118906-A0101-12-0219-2146
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<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 547
Figure 109118906-A0101-12-0219-2147
<210> 548
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 548
Figure 109118906-A0101-12-0219-2148
<210> 549
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 549
Figure 109118906-A0101-12-0219-2149
<210> 550
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 550
Figure 109118906-A0101-12-0220-2150
<210> 551
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0220-2151
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 552
Figure 109118906-A0101-12-0220-2153
<210> 553
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 553
Figure 109118906-A0101-12-0220-2152
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 554
Figure 109118906-A0101-12-0220-2154
Figure 109118906-A0101-12-0221-2155
<210> 555
<211> 18
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 555
Figure 109118906-A0101-12-0221-2156
<210> 556
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0221-2157
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<223> 合成的
<400> 557
Figure 109118906-A0101-12-0221-2158
<210> 558
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 558
Figure 109118906-A0101-12-0221-2159
<210> 559
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0222-2160
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 560
Figure 109118906-A0101-12-0222-2161
<210> 561
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0222-2162
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<223> 合成的
<400> 562
Figure 109118906-A0101-12-0222-2163
Figure 109118906-A0101-12-0223-2164
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0223-2165
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0223-2168
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<400> 569
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 570
Figure 109118906-A0101-12-0224-2172
<210> 571
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 571
Figure 109118906-A0101-12-0225-2173
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 572
Figure 109118906-A0101-12-0225-2174
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0225-2175
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0225-2176
<210> 576
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 576
Figure 109118906-A0101-12-0225-2177
Figure 109118906-A0101-12-0226-2178
<210> 577
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 577
Figure 109118906-A0101-12-0226-2179
<210> 578
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 578
Figure 109118906-A0101-12-0226-2180
<210> 579
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<223> 合成的
<400> 579
Figure 109118906-A0101-12-0226-2181
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 580
Figure 109118906-A0101-12-0227-2182
<210> 581
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 581
Figure 109118906-A0101-12-0227-2183
<210> 582
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 582
Figure 109118906-A0101-12-0227-2184
<210> 583
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 583
Figure 109118906-A0101-12-0227-2185
<210> 584
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 584
Figure 109118906-A0101-12-0227-2186
<210> 585
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 585
Figure 109118906-A0101-12-0228-2187
<210> 586
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 586
Figure 109118906-A0101-12-0228-2188
<210> 587
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 587
Figure 109118906-A0101-12-0228-2189
<210> 588
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 588
Figure 109118906-A0101-12-0228-2190
<210> 589
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 589
Figure 109118906-A0101-12-0229-2191
<210> 590
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 590
Figure 109118906-A0101-12-0229-2192
<210> 591
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 591
Figure 109118906-A0101-12-0229-2193
<210> 592
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 592
Figure 109118906-A0101-12-0229-2194
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 593
Figure 109118906-A0101-12-0229-2195
<210> 594
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 594
Figure 109118906-A0101-12-0230-2196
<210> 595
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0230-2197
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 596
Figure 109118906-A0101-12-0230-2198
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0230-2199
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0231-2200
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0232-2204
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0233-2211
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<223> 合成的
<400> 610
Figure 109118906-A0101-12-0233-2212
Figure 109118906-A0101-12-0234-2213
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<210> 619
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<213> 人工序列
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Figure 109118906-A0101-12-0236-2225
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Figure 109118906-A0101-12-0236-2226
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<400> 625
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<400> 626
Figure 109118906-A0101-12-0237-2229
<210> 627
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0238-2231
<210> 629
<211> 24
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<223> 合成的
<400> 629
Figure 109118906-A0101-12-0238-2232
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<223> 合成的
<400> 630
Figure 109118906-A0101-12-0238-2233
<210> 631
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<223> 合成的
<400> 631
Figure 109118906-A0101-12-0238-2234
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<220>
<223> 合成的
<400> 632
Figure 109118906-A0101-12-0238-2235
<210> 633
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Figure 109118906-A0101-12-0239-2236
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<220>
<223> 合成的
<400> 634
Figure 109118906-A0101-12-0239-2237
<210> 635
<211> 18
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<220>
<223> 合成的
<400> 635
Figure 109118906-A0101-12-0239-2238
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<223> 合成的
<400> 636
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<223> 合成的
<400> 638
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<400> 639
Figure 109118906-A0101-12-0240-2242
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<223> 合成的
<400> 640
Figure 109118906-A0101-12-0240-2243
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Figure 109118906-A0101-12-0241-2244
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<223> 合成的
<400> 642
Figure 109118906-A0101-12-0241-2245
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Figure 109118906-A0101-12-0241-2246
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0241-2247
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Figure 109118906-A0101-12-0242-2251
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Figure 109118906-A0101-12-0242-2252
Figure 109118906-A0101-12-0243-2253
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Figure 109118906-A0101-12-0244-2259
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Figure 109118906-A0101-12-0244-2260
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Figure 109118906-A0101-12-0244-2261
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0245-2262
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0245-2263
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0245-2264
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Figure 109118906-A0101-12-0245-2265
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<211> 8
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0246-2266
<210> 663
<211> 57
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 663
Figure 109118906-A0101-12-0246-2267
<210> 664
<211> 19
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 664
Figure 109118906-A0101-12-0246-2268
<210> 665
<211> 321
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 665
Figure 109118906-A0101-12-0246-2269
<210> 666
<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 666
Figure 109118906-A0101-12-0246-2270
Figure 109118906-A0101-12-0247-2271
<210> 667
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 667
Figure 109118906-A0101-12-0247-2272
<210> 668
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 668
Figure 109118906-A0101-12-0247-2273
<210> 669
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 669
Figure 109118906-A0101-12-0247-2274
<210> 670
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 670
Figure 109118906-A0101-12-0247-2275
<210> 671
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 671
Figure 109118906-A0101-12-0248-2276
<210> 672
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 672
Figure 109118906-A0101-12-0248-2277
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 673
Figure 109118906-A0101-12-0248-2278
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 674
Figure 109118906-A0101-12-0248-2279
<210> 675
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 675
Figure 109118906-A0101-12-0249-2280
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 676
Figure 109118906-A0101-12-0249-2281
<210> 677
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 677
Figure 109118906-A0101-12-0249-2282
<210> 678
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 678
Figure 109118906-A0101-12-0249-2283
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<211> 57
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 679
Figure 109118906-A0101-12-0249-2284
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 680
Figure 109118906-A0101-12-0250-2285
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0250-2286
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0250-2287
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0251-2288
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0251-2289
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0251-2290
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0251-2291
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0251-2292
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 688
Figure 109118906-A0101-12-0251-2293
Figure 109118906-A0101-12-0252-2294
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0252-2295
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0252-2296
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Figure 109118906-A0101-12-0252-2297
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0253-2298
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Figure 109118906-A0101-12-0253-2299
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Figure 109118906-A0101-12-0253-2302
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Figure 109118906-A0101-12-0254-2304
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0254-2305
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0254-2306
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Figure 109118906-A0101-12-0255-2307
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0255-2308
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0255-2309
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0255-2310
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<400> 705
Figure 109118906-A0101-12-0255-2311
Figure 109118906-A0101-12-0256-2312
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0256-2313
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Figure 109118906-A0101-12-0256-2314
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0256-2315
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0257-2316
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Figure 109118906-A0101-12-0257-2317
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0257-2319
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0258-2323
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0258-2324
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0259-2325
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0259-2326
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0259-2327
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Figure 109118906-A0101-12-0259-2328
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0259-2329
Figure 109118906-A0101-12-0260-2330
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0260-2331
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0260-2332
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Figure 109118906-A0101-12-0260-2333
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Figure 109118906-A0101-12-0260-2334
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Figure 109118906-A0101-12-0261-2335
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Figure 109118906-A0101-12-0261-2336
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Figure 109118906-A0101-12-0261-2338
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Figure 109118906-A0101-12-0261-2337
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0262-2339
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0262-2342
<210> 735
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0262-2343
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0263-2344
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0263-2345
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0263-2346
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0264-2347
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 740
Figure 109118906-A0101-12-0264-2348
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0264-2349
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0264-2350
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0264-2351
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 744
Figure 109118906-A0101-12-0264-2352
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Figure 109118906-A0101-12-0265-2353
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 746
Figure 109118906-A0101-12-0265-2354
<210> 747
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 747
Figure 109118906-A0101-12-0265-2355
<210> 748
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 748
Figure 109118906-A0101-12-0266-2356
<210> 749
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 749
Figure 109118906-A0101-12-0266-2357
<210> 750
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 750
Figure 109118906-A0101-12-0266-2358
<210> 751
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 751
Figure 109118906-A0101-12-0266-2359
<210> 752
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 752
Figure 109118906-A0101-12-0266-2360
<210> 753
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 753
Figure 109118906-A0101-12-0267-2361
<210> 754
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 754
Figure 109118906-A0101-12-0267-2362
<210> 755
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 755
Figure 109118906-A0101-12-0267-2363
<210> 756
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 756
Figure 109118906-A0101-12-0267-2364
<210> 757
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 757
Figure 109118906-A0101-12-0268-2365
<210> 758
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 758
Figure 109118906-A0101-12-0268-2366
<210> 759
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 759
Figure 109118906-A0101-12-0268-2367
<210> 760
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 760
Figure 109118906-A0101-12-0268-2368
<210> 761
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 761
Figure 109118906-A0101-12-0268-2369
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0269-2370
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0269-2372
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0269-2373
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0270-2374
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 767
Figure 109118906-A0101-12-0270-2375
<210> 768
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 768
Figure 109118906-A0101-12-0270-2376
<210> 769
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 769
Figure 109118906-A0101-12-0270-2377
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 770
Figure 109118906-A0101-12-0270-2378
Figure 109118906-A0101-12-0271-2379
<210> 771
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<212> DNA
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0271-2380
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0271-2381
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Figure 109118906-A0101-12-0271-2382
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0271-2383
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Figure 109118906-A0101-12-0272-2384
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Figure 109118906-A0101-12-0272-2385
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0272-2386
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<220>
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<400> 778
Figure 109118906-A0101-12-0272-2387
Figure 109118906-A0101-12-0273-2388
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0273-2389
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Figure 109118906-A0101-12-0273-2390
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0273-2391
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 782
Figure 109118906-A0101-12-0273-2392
<210> 783
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0274-2393
<210> 784
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0274-2394
<210> 785
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 785
Figure 109118906-A0101-12-0274-2395
<210> 786
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 786
Figure 109118906-A0101-12-0274-2396
<210> 787
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 787
Figure 109118906-A0101-12-0275-2397
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 788
Figure 109118906-A0101-12-0275-2398
<210> 789
<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 789
Figure 109118906-A0101-12-0275-2399
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<211> 8
<212> PRT
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<223> 合成的
<400> 790
Figure 109118906-A0101-12-0275-2400
<210> 791
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 791
Figure 109118906-A0101-12-0275-2401
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<223> 合成的
<400> 793
Figure 109118906-A0101-12-0276-2403
<210> 794
<211> 108
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 794
Figure 109118906-A0101-12-0276-2404
<210> 795
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 795
Figure 109118906-A0101-12-0276-2405
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0277-1065
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0277-1066
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0277-1067
<210> 799
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 799
Figure 109118906-A0101-12-0277-1069
<210> 800
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 800
Figure 109118906-A0101-12-0277-1070
<210> 801
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 801
Figure 109118906-A0101-12-0278-1071
<210> 802
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 802
Figure 109118906-A0101-12-0278-1073
<210> 803
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 803
Figure 109118906-A0101-12-0278-1074
<210> 804
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 804
Figure 109118906-A0101-12-0278-1075
<210> 805
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 805
Figure 109118906-A0101-12-0279-1076
<210> 806
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 806
Figure 109118906-A0101-12-0279-1077
<210> 807
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 807
Figure 109118906-A0101-12-0279-1078
<210> 808
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 808
Figure 109118906-A0101-12-0279-1079
<210> 809
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 809
Figure 109118906-A0101-12-0279-1080
Figure 109118906-A0101-12-0280-1081
<210> 810
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0280-1082
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0280-1083
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0280-1084
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 814
Figure 109118906-A0101-12-0281-1087
<210> 815
<211> 27
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 815
Figure 109118906-A0101-12-0281-1088
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 816
Figure 109118906-A0101-12-0281-1089
<210> 817
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 817
Figure 109118906-A0101-12-0281-1090
<210> 818
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 818
Figure 109118906-A0101-12-0282-1091
<210> 819
<211> 24
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 819
Figure 109118906-A0101-12-0282-1092
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 820
Figure 109118906-A0101-12-0282-1093
<210> 821
<211> 24
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 821
Figure 109118906-A0101-12-0282-1094
<210> 822
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 822
Figure 109118906-A0101-12-0283-1095
<210> 823
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 823
Figure 109118906-A0101-12-0283-1096
<210> 824
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 824
Figure 109118906-A0101-12-0283-1098
<210> 825
<211> 318
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 825
Figure 109118906-A0101-12-0283-1099
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<211> 106
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 826
Figure 109118906-A0101-12-0283-1100
Figure 109118906-A0101-12-0284-1101
<210> 827
<211> 18
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 827
Figure 109118906-A0101-12-0284-1102
<210> 828
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 828
Figure 109118906-A0101-12-0284-1103
<210> 829
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 829
Figure 109118906-A0101-12-0284-1104
<210> 830
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 830
Figure 109118906-A0101-12-0284-1105
<210> 831
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 831
Figure 109118906-A0101-12-0285-1106
<210> 832
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 832
Figure 109118906-A0101-12-0285-1107
<210> 833
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 833
Figure 109118906-A0101-12-0285-1112
<210> 834
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 834
Figure 109118906-A0101-12-0285-1110
<210> 835
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 835
Figure 109118906-A0101-12-0286-1113
<210> 836
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 836
Figure 109118906-A0101-12-0286-1114
<210> 837
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 837
Figure 109118906-A0101-12-0286-1115
<210> 838
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 838
Figure 109118906-A0101-12-0286-1116
<210> 839
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 839
Figure 109118906-A0101-12-0286-1117
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 840
Figure 109118906-A0101-12-0287-1118
<210> 841
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 841
Figure 109118906-A0101-12-0287-1119
<210> 842
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 842
Figure 109118906-A0101-12-0287-1120
<210> 843
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<223> 合成的
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<210> 844
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0288-1122
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0288-1124
<210> 847
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0288-1125
<210> 848
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0289-1126
<210> 849
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<220>
<223> 合成的
<400> 849
Figure 109118906-A0101-12-0289-1128
<210> 850
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 850
Figure 109118906-A0101-12-0289-1130
<210> 851
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0289-1131
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0290-1132
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Figure 109118906-A0101-12-0290-1133
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0290-1135
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Figure 109118906-A0101-12-0292-1147
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Figure 109118906-A0101-12-0292-1148
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Figure 109118906-A0101-12-0292-1149
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<400> 865
Figure 109118906-A0101-12-0292-1150
Figure 109118906-A0101-12-0293-1151
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Figure 109118906-A0101-12-0293-1152
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Figure 109118906-A0101-12-0293-1153
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0293-1154
<210> 869
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Figure 109118906-A0101-12-0294-1155
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 870
Figure 109118906-A0101-12-0294-1156
<210> 871
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Figure 109118906-A0101-12-0294-1157
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<400> 872
Figure 109118906-A0101-12-0294-1159
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<400> 873
Figure 109118906-A0101-12-0294-1161
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Figure 109118906-A0101-12-0295-1162
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Figure 109118906-A0101-12-0295-1163
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0295-1164
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Figure 109118906-A0101-12-0295-1165
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<223> 合成的
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<220>
<223> 合成的
<400> 882
Figure 109118906-A0101-12-0296-1170
Figure 109118906-A0101-12-0297-1171
<210> 883
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<400> 883
Figure 109118906-A0101-12-0297-1172
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Figure 109118906-A0101-12-0297-1174
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Figure 109118906-A0101-12-0297-1175
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Figure 109118906-A0101-12-0298-1176
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Figure 109118906-A0101-12-0298-1178
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Figure 109118906-A0101-12-0298-1179
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Figure 109118906-A0101-12-0298-1180
Figure 109118906-A0101-12-0299-1181
<210> 891
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Figure 109118906-A0101-12-0299-1182
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Figure 109118906-A0101-12-0299-1185
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Figure 109118906-A0101-12-0299-1187
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Figure 109118906-A0101-12-0299-1189
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0300-1192
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0301-1193
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 900
Figure 109118906-A0101-12-0301-1194
<210> 901
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0301-1195
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Figure 109118906-A0101-12-0301-1196
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Figure 109118906-A0101-12-0301-1197
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0302-1198
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<211> 324
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 905
Figure 109118906-A0101-12-0302-1199
<210> 906
<211> 108
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0302-1200
<210> 907
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 907
Figure 109118906-A0101-12-0302-1201
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0303-1203
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Figure 109118906-A0101-12-0303-1204
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 910
Figure 109118906-A0101-12-0303-1205
<210> 911
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 911
Figure 109118906-A0101-12-0303-1206
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 912
Figure 109118906-A0101-12-0303-1208
<210> 913
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 913
Figure 109118906-A0101-12-0304-1210
<210> 914
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 914
Figure 109118906-A0101-12-0304-1211
<210> 915
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 915
Figure 109118906-A0101-12-0304-1212
<210> 916
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 916
Figure 109118906-A0101-12-0304-1213
<210> 917
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 917
Figure 109118906-A0101-12-0305-1214
<210> 918
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 918
Figure 109118906-A0101-12-0305-1215
<210> 919
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 919
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<210> 920
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 920
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<210> 921
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<400> 921
Figure 109118906-A0101-12-0305-1218
Figure 109118906-A0101-12-0306-1219
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Figure 109118906-A0101-12-0306-1220
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Figure 109118906-A0101-12-0309-1239
Figure 109118906-A0101-12-0310-1240
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Figure 109118906-A0101-12-0311-1252
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Figure 109118906-A0101-12-0312-1254
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Figure 109118906-A0101-12-0312-1257
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Figure 109118906-A0101-12-0312-1256
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<400> 969
Figure 109118906-A0101-12-0316-1279
Figure 109118906-A0101-12-0317-1280
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Figure 109118906-A0101-12-0320-1298
Figure 109118906-A0101-12-0321-1299
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Figure 109118906-A0101-12-0322-1307
<210> 993
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Figure 109118906-A0101-12-0322-1309
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 994
Figure 109118906-A0101-12-0322-1308
Figure 109118906-A0101-12-0323-1310
<210> 995
<211> 24
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 995
Figure 109118906-A0101-12-0323-1311
<210> 996
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0323-1312
<210> 997
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 997
Figure 109118906-A0101-12-0323-1313
<210> 998
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 998
Figure 109118906-A0101-12-0323-1314
<210> 999
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 999
Figure 109118906-A0101-12-0323-1315
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<211> 20
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1000
Figure 109118906-A0101-12-0324-1316
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0329-1344
Figure 109118906-A0101-12-0330-1345
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Figure 109118906-A0101-12-0331-1352
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Figure 109118906-A0101-12-0331-1354
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Figure 109118906-A0101-12-0332-1356
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Figure 109118906-A0101-12-0333-1365
Figure 109118906-A0101-12-0334-1366
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Figure 109118906-A0101-12-0334-1368
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Figure 109118906-A0101-12-0335-1373
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Figure 109118906-A0101-12-0335-1374
Figure 109118906-A0101-12-0336-1375
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Figure 109118906-A0101-12-0336-1377
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Figure 109118906-A0101-12-0336-1378
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0338-1391
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Figure 109118906-A0101-12-0340-1397
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0340-1398
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Figure 109118906-A0101-12-0340-1399
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Figure 109118906-A0101-12-0340-1400
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Figure 109118906-A0101-12-0340-1401
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Figure 109118906-A0101-12-0341-1402
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Figure 109118906-A0101-12-0341-1403
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<220>
<223> 合成的
<400> 1074
Figure 109118906-A0101-12-0341-1404
<210> 1075
<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
<400> 1075
Figure 109118906-A0101-12-0341-1405
<210> 1076
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1076
Figure 109118906-A0101-12-0342-1406
<210> 1077
<211> 24
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1077
Figure 109118906-A0101-12-0342-1407
<210> 1078
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1078
Figure 109118906-A0101-12-0342-1408
<210> 1079
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1079
Figure 109118906-A0101-12-0342-1409
<210> 1080
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1080
Figure 109118906-A0101-12-0342-1410
<210> 1081
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1081
Figure 109118906-A0101-12-0343-1411
<210> 1082
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1082
Figure 109118906-A0101-12-0343-1413
<210> 1083
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1083
Figure 109118906-A0101-12-0343-1414
<210> 1084
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1084
Figure 109118906-A0101-12-0344-1415
<210> 1085
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1085
Figure 109118906-A0101-12-0344-1416
<210> 1086
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1086
Figure 109118906-A0101-12-0344-1417
<210> 1087
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1087
Figure 109118906-A0101-12-0344-1418
<210> 1088
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1088
Figure 109118906-A0101-12-0344-1419
<210> 1089
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1089
Figure 109118906-A0101-12-0345-1420
<210> 1090
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1090
Figure 109118906-A0101-12-0345-1421
<210> 1091
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1091
Figure 109118906-A0101-12-0345-1422
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1092
Figure 109118906-A0101-12-0345-1423
<210> 1093
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1093
Figure 109118906-A0101-12-0346-1424
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1094
Figure 109118906-A0101-12-0346-1425
<210> 1095
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1095
Figure 109118906-A0101-12-0346-1426
<210> 1096
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0346-1427
<210> 1097
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1097
Figure 109118906-A0101-12-0346-1428
Figure 109118906-A0101-12-0347-1429
<210> 1098
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1098
Figure 109118906-A0101-12-0347-1430
<210> 1099
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1099
Figure 109118906-A0101-12-0347-1431
<210> 1100
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1100
Figure 109118906-A0101-12-0347-1432
<210> 1101
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0348-1433
<210> 1102
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0348-1434
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0348-1435
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0348-1436
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0348-1437
<210> 1106
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0349-1438
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<211> 24
<212> DNA
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<223> 合成的
<400> 1107
Figure 109118906-A0101-12-0349-1441
<210> 1108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0349-1439
<210> 1109
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1109
Figure 109118906-A0101-12-0349-1440
<210> 1110
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0350-1442
<210> 1111
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0350-1443
<210> 1112
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0350-1444
<210> 1113
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1113
Figure 109118906-A0101-12-0350-1445
<210> 1114
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1114
Figure 109118906-A0101-12-0351-1446
<210> 1115
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1115
Figure 109118906-A0101-12-0351-1447
<210> 1116
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1116
Figure 109118906-A0101-12-0351-1448
<210> 1117
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1117
Figure 109118906-A0101-12-0351-1449
<210> 1118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1118
Figure 109118906-A0101-12-0352-1450
<210> 1119
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1119
Figure 109118906-A0101-12-0352-1451
<210> 1120
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1120
Figure 109118906-A0101-12-0352-1452
<210> 1121
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1121
Figure 109118906-A0101-12-0352-1453
<210> 1122
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1122
Figure 109118906-A0101-12-0352-1454
Figure 109118906-A0101-12-0353-1455
<210> 1123
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1123
Figure 109118906-A0101-12-0353-1456
<210> 1124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1124
Figure 109118906-A0101-12-0353-1457
<210> 1125
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1125
Figure 109118906-A0101-12-0353-1458
<210> 1126
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1126
Figure 109118906-A0101-12-0353-1459
<210> 1127
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1127
Figure 109118906-A0101-12-0354-1460
<210> 1128
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1128
Figure 109118906-A0101-12-0354-1462
<210> 1129
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1129
Figure 109118906-A0101-12-0354-1464
<210> 1130
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1130
Figure 109118906-A0101-12-0354-1463
Figure 109118906-A0101-12-0355-1465
<210> 1131
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1131
Figure 109118906-A0101-12-0355-1466
<210> 1132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1132
Figure 109118906-A0101-12-0355-1470
<210> 1133
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1133
Figure 109118906-A0101-12-0355-1468
<210> 1134
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1134
Figure 109118906-A0101-12-0355-1469
<210> 1135
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0356-1471
<210> 1136
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1136
Figure 109118906-A0101-12-0356-1472
<210> 1137
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1137
Figure 109118906-A0101-12-0356-1474
<210> 1138
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1138
Figure 109118906-A0101-12-0356-1475
<210> 1139
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1139
Figure 109118906-A0101-12-0357-1476
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1140
Figure 109118906-A0101-12-0357-1477
<210> 1141
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 1141
Figure 109118906-A0101-12-0357-1479
<210> 1142
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1142
Figure 109118906-A0101-12-0357-1480
<210> 1143
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1143
Figure 109118906-A0101-12-0357-1481
<210> 1144
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1144
Figure 109118906-A0101-12-0358-1482
<210> 1145
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1145
Figure 109118906-A0101-12-0358-1483
<210> 1146
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1146
Figure 109118906-A0101-12-0358-1484
<210> 1147
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1147
Figure 109118906-A0101-12-0359-1485
<210> 1148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1148
Figure 109118906-A0101-12-0359-1486
<210> 1149
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1149
Figure 109118906-A0101-12-0359-1487
<210> 1150
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1150
Figure 109118906-A0101-12-0359-1488
<210> 1151
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1151
Figure 109118906-A0101-12-0359-1489
<210> 1152
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1152
Figure 109118906-A0101-12-0360-1490
<210> 1153
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1153
Figure 109118906-A0101-12-0360-1491
<210> 1154
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1154
Figure 109118906-A0101-12-0360-1492
<210> 1155
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1155
Figure 109118906-A0101-12-0360-1494
<210> 1156
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1156
Figure 109118906-A0101-12-0361-1495
<210> 1157
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1157
Figure 109118906-A0101-12-0361-1496
<210> 1158
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1158
Figure 109118906-A0101-12-0361-1497
<210> 1159
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1159
Figure 109118906-A0101-12-0361-1499
<210> 1160
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1160
Figure 109118906-A0101-12-0361-1500
<210> 1161
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1161
Figure 109118906-A0101-12-0362-1504
<210> 1162
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1162
Figure 109118906-A0101-12-0362-1503
<210> 1163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1163
Figure 109118906-A0101-12-0362-1505
<210> 1164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1164
Figure 109118906-A0101-12-0363-1506
<210> 1165
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1165
Figure 109118906-A0101-12-0363-1507
<210> 1166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1166
Figure 109118906-A0101-12-0363-1509
<210> 1167
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1167
Figure 109118906-A0101-12-0363-1510
<210> 1168
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1168
Figure 109118906-A0101-12-0363-1511
<210> 1169
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1169
Figure 109118906-A0101-12-0363-1512
Figure 109118906-A0101-12-0364-1513
<210> 1170
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1170
Figure 109118906-A0101-12-0364-1514
<210> 1171
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1171
Figure 109118906-A0101-12-0364-1515
<210> 1172
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1172
Figure 109118906-A0101-12-0364-1516
<210> 1173
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1173
Figure 109118906-A0101-12-0365-1518
<210> 1174
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1174
Figure 109118906-A0101-12-0365-1519
<210> 1175
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1175
Figure 109118906-A0101-12-0365-1520
<210> 1176
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1176
Figure 109118906-A0101-12-0365-1521
<210> 1177
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1177
Figure 109118906-A0101-12-0365-1522
<210> 1178
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1178
Figure 109118906-A0101-12-0366-1523
<210> 1179
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1179
Figure 109118906-A0101-12-0366-1524
<210> 1180
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1180
Figure 109118906-A0101-12-0366-1525
<210> 1181
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1181
Figure 109118906-A0101-12-0366-1526
<210> 1182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1182
Figure 109118906-A0101-12-0367-1528
<210> 1183
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1183
Figure 109118906-A0101-12-0367-1529
<210> 1184
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1184
Figure 109118906-A0101-12-0367-1530
<210> 1185
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1185
Figure 109118906-A0101-12-0367-1534
<210> 1186
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1186
Figure 109118906-A0101-12-0368-1535
<210> 1187
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1187
Figure 109118906-A0101-12-0368-1537
<210> 1188
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1188
Figure 109118906-A0101-12-0368-1538
<210> 1189
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1189
Figure 109118906-A0101-12-0368-1539
<210> 1190
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1190
Figure 109118906-A0101-12-0369-1540
<210> 1191
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1191
Figure 109118906-A0101-12-0369-1541
<210> 1192
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1192
Figure 109118906-A0101-12-0369-1542
<210> 1193
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1193
Figure 109118906-A0101-12-0369-1543
<210> 1194
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1194
Figure 109118906-A0101-12-0369-1545
Figure 109118906-A0101-12-0370-1546
<210> 1195
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1195
Figure 109118906-A0101-12-0370-1547
<210> 1196
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1196
Figure 109118906-A0101-12-0370-1548
<210> 1197
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1197
Figure 109118906-A0101-12-0370-1549
<210> 1198
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1198
Figure 109118906-A0101-12-0370-1551
<210> 1199
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1199
Figure 109118906-A0101-12-0371-1553
<210> 1200
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1200
Figure 109118906-A0101-12-0371-1554
<210> 1201
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1201
Figure 109118906-A0101-12-0371-1556
<210> 1202
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1202
Figure 109118906-A0101-12-0371-1557
<210> 1203
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1203
Figure 109118906-A0101-12-0372-1558
<210> 1204
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1204
Figure 109118906-A0101-12-0372-1559
<210> 1205
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1205
Figure 109118906-A0101-12-0372-1560
<210> 1206
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1206
Figure 109118906-A0101-12-0372-1561
<210> 1207
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1207
Figure 109118906-A0101-12-0372-1562
<210> 1208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1208
Figure 109118906-A0101-12-0373-1563
<210> 1209
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1209
Figure 109118906-A0101-12-0373-1565
<210> 1210
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1210
Figure 109118906-A0101-12-0373-1564
<210> 1211
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1211
Figure 109118906-A0101-12-0374-1566
<210> 1212
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1212
Figure 109118906-A0101-12-0374-1567
<210> 1213
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1213
Figure 109118906-A0101-12-0374-1569
<210> 1214
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1214
Figure 109118906-A0101-12-0374-1570
<210> 1215
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1215
Figure 109118906-A0101-12-0374-1571
<210> 1216
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1216
Figure 109118906-A0101-12-0374-1572
Figure 109118906-A0101-12-0375-1573
<210> 1217
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1217
Figure 109118906-A0101-12-0375-1576
<210> 1218
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1218
Figure 109118906-A0101-12-0375-1575
<210> 1219
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1219
Figure 109118906-A0101-12-0375-1577
<210> 1220
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1220
Figure 109118906-A0101-12-0376-1578
<210> 1221
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1221
Figure 109118906-A0101-12-0376-1581
<210> 1222
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1222
Figure 109118906-A0101-12-0376-1584
<210> 1223
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1223
Figure 109118906-A0101-12-0376-1582
<210> 1224
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1224
Figure 109118906-A0101-12-0376-1586
<210> 1225
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1225
Figure 109118906-A0101-12-0377-1587
<210> 1226
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1226
Figure 109118906-A0101-12-0377-1588
<210> 1227
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1227
Figure 109118906-A0101-12-0377-1589
<210> 1228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1228
Figure 109118906-A0101-12-0378-1591
<210> 1229
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1229
Figure 109118906-A0101-12-0378-1592
<210> 1230
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1230
Figure 109118906-A0101-12-0378-1593
<210> 1231
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1231
Figure 109118906-A0101-12-0378-1594
<210> 1232
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1232
Figure 109118906-A0101-12-0378-1595
<210> 1233
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1233
Figure 109118906-A0101-12-0379-1596
<210> 1234
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1234
Figure 109118906-A0101-12-0379-1598
<210> 1235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1235
Figure 109118906-A0101-12-0379-1599
<210> 1236
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1236
Figure 109118906-A0101-12-0379-1601
<210> 1237
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1237
Figure 109118906-A0101-12-0380-1603
<210> 1238
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1238
Figure 109118906-A0101-12-0380-1604
<210> 1239
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1239
Figure 109118906-A0101-12-0380-1605
<210> 1240
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1240
Figure 109118906-A0101-12-0380-1606
<210> 1241
<211> 382
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1241
Figure 109118906-A0101-12-0380-1609
<210> 1242
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1242
Figure 109118906-A0101-12-0381-1610
<210> 1243
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1243
Figure 109118906-A0101-12-0381-1611
<210> 1244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1244
Figure 109118906-A0101-12-0381-1612
<210> 1245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1245
Figure 109118906-A0101-12-0381-1614
<210> 1246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1246
Figure 109118906-A0101-12-0382-1615
<210> 1247
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1247
Figure 109118906-A0101-12-0382-1616
<210> 1248
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1248
Figure 109118906-A0101-12-0382-1617
<210> 1249
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1249
Figure 109118906-A0101-12-0382-1618
<210> 1250
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1250
Figure 109118906-A0101-12-0383-1619
<210> 1251
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1251
Figure 109118906-A0101-12-0383-1620
<210> 1252
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1252
Figure 109118906-A0101-12-0383-1621
<210> 1253
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1253
Figure 109118906-A0101-12-0383-1622
<210> 1254
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1254
Figure 109118906-A0101-12-0384-1623
<210> 1255
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1255
Figure 109118906-A0101-12-0384-1624
<210> 1256
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1256
Figure 109118906-A0101-12-0384-1625
<210> 1257
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1257
Figure 109118906-A0101-12-0384-1627
<210> 1258
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1258
Figure 109118906-A0101-12-0384-1629
Figure 109118906-A0101-12-0385-1630
<210> 1259
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1259
Figure 109118906-A0101-12-0385-1631
<210> 1260
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1260
Figure 109118906-A0101-12-0385-1632
<210> 1261
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1261
Figure 109118906-A0101-12-0385-1633
<210> 1262
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1262
Figure 109118906-A0101-12-0385-1635
<210> 1263
<211> 27
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1263
Figure 109118906-A0101-12-0386-1637
<210> 1264
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1264
Figure 109118906-A0101-12-0386-1638
<210> 1265
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1265
Figure 109118906-A0101-12-0386-1640
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1266
Figure 109118906-A0101-12-0386-1641
<210> 1267
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1267
Figure 109118906-A0101-12-0387-1642
<210> 1268
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1268
Figure 109118906-A0101-12-0387-1643
<210> 1269
<211> 24
<212> DNA
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<223> 合成的
<400> 1269
Figure 109118906-A0101-12-0387-1647
<210> 1270
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1270
Figure 109118906-A0101-12-0387-1644
<210> 1271
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1271
Figure 109118906-A0101-12-0387-1648
<210> 1272
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1272
Figure 109118906-A0101-12-0388-1650
<210> 1273
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1273
Figure 109118906-A0101-12-0388-1651
<210> 1274
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1274
Figure 109118906-A0101-12-0388-1652
<210> 1275
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1275
Figure 109118906-A0101-12-0389-1653
<210> 1276
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1276
Figure 109118906-A0101-12-0389-1654
<210> 1277
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1277
Figure 109118906-A0101-12-0389-1655
<210> 1278
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1278
Figure 109118906-A0101-12-0389-1656
<210> 1279
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1279
Figure 109118906-A0101-12-0389-1658
<210> 1280
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1280
Figure 109118906-A0101-12-0389-1659
<210> 1281
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1281
Figure 109118906-A0101-12-0390-1660
<210> 1282
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1282
Figure 109118906-A0101-12-0390-1661
<210> 1283
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1283
Figure 109118906-A0101-12-0390-1662
<210> 1284
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1284
Figure 109118906-A0101-12-0391-1663
<210> 1285
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1285
Figure 109118906-A0101-12-0391-1664
<210> 1286
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1286
Figure 109118906-A0101-12-0391-1665
<210> 1287
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1287
Figure 109118906-A0101-12-0391-1667
<210> 1288
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1288
Figure 109118906-A0101-12-0391-1668
<210> 1289
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1289
Figure 109118906-A0101-12-0392-1669
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的
<400> 1290
Figure 109118906-A0101-12-0392-1670
<210> 1291
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1291
Figure 109118906-A0101-12-0392-1671
<210> 1292
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1292
Figure 109118906-A0101-12-0392-1672
<210> 1293
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<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0393-1673
<210> 1294
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1294
Figure 109118906-A0101-12-0393-1674
<210> 1295
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1295
Figure 109118906-A0101-12-0393-1675
<210> 1296
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1296
Figure 109118906-A0101-12-0393-1676
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<212> DNA
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<223> 合成的
<400> 1297
Figure 109118906-A0101-12-0393-1677
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Figure 109118906-A0101-12-0394-1678
<210> 1299
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1299
Figure 109118906-A0101-12-0394-1680
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1300
Figure 109118906-A0101-12-0394-1682
<210> 1301
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1301
Figure 109118906-A0101-12-0394-1683
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1302
Figure 109118906-A0101-12-0395-1684
<210> 1303
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<223> 合成的
<400> 1303
Figure 109118906-A0101-12-0395-1685
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1304
Figure 109118906-A0101-12-0395-1686
<210> 1305
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1305
Figure 109118906-A0101-12-0395-1688
<210> 1306
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1306
Figure 109118906-A0101-12-0395-1689
Figure 109118906-A0101-12-0396-1690
<210> 1307
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1307
Figure 109118906-A0101-12-0396-1691
<210> 1308
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1308
Figure 109118906-A0101-12-0396-1692
<210> 1309
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1309
Figure 109118906-A0101-12-0396-1694
<210> 1310
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1310
Figure 109118906-A0101-12-0396-1696
<210> 1311
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1311
Figure 109118906-A0101-12-0397-1697
<210> 1312
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1312
Figure 109118906-A0101-12-0397-1698
<210> 1313
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1313
Figure 109118906-A0101-12-0397-1699
<210> 1314
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1314
Figure 109118906-A0101-12-0397-1700
Figure 109118906-A0101-12-0398-1701
<210> 1315
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1315
Figure 109118906-A0101-12-0398-1703
<210> 1316
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1316
Figure 109118906-A0101-12-0398-1705
<210> 1317
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1317
Figure 109118906-A0101-12-0398-1706
<210> 1318
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1318
Figure 109118906-A0101-12-0398-1707
<210> 1319
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1319
Figure 109118906-A0101-12-0399-1708
<210> 1320
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1320
Figure 109118906-A0101-12-0399-1709
<210> 1321
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1321
Figure 109118906-A0101-12-0399-1711
<210> 1322
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1322
Figure 109118906-A0101-12-0399-1713
<210> 1323
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1323
Figure 109118906-A0101-12-0400-1715
<210> 1324
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1324
Figure 109118906-A0101-12-0400-1716
<210> 1325
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1325
Figure 109118906-A0101-12-0400-1717
<210> 1326
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1326
Figure 109118906-A0101-12-0400-1718
<210> 1327
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1327
Figure 109118906-A0101-12-0400-1719
<210> 1328
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1328
Figure 109118906-A0101-12-0401-1720
<210> 1329
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1329
Figure 109118906-A0101-12-0401-1721
<210> 1330
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1330
Figure 109118906-A0101-12-0401-1722
<210> 1331
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1331
Figure 109118906-A0101-12-0401-1724
<210> 1332
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1332
Figure 109118906-A0101-12-0402-1725
<210> 1333
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1333
Figure 109118906-A0101-12-0402-1726
<210> 1334
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1334
Figure 109118906-A0101-12-0402-1727
<210> 1335
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1335
Figure 109118906-A0101-12-0402-1728
<210> 1336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1336
Figure 109118906-A0101-12-0403-1729
<210> 1337
<211> 367
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1337
Figure 109118906-A0101-12-0403-1730
<210> 1338
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1338
Figure 109118906-A0101-12-0403-1732
<210> 1339
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1339
Figure 109118906-A0101-12-0404-1733
<210> 1340
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1340
Figure 109118906-A0101-12-0404-1734
<210> 1341
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1341
Figure 109118906-A0101-12-0404-1735
<210> 1342
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1342
Figure 109118906-A0101-12-0404-1736
<210> 1343
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1343
Figure 109118906-A0101-12-0404-1737
<210> 1344
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1344
Figure 109118906-A0101-12-0404-1739
<210> 1345
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1345
Figure 109118906-A0101-12-0405-1741
<210> 1346
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1346
Figure 109118906-A0101-12-0405-1742
<210> 1347
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1347
Figure 109118906-A0101-12-0405-1743
<210> 1348
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1348
Figure 109118906-A0101-12-0406-1744
<210> 1349
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1349
Figure 109118906-A0101-12-0406-1745
<210> 1350
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1350
Figure 109118906-A0101-12-0406-1746
<210> 1351
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1351
Figure 109118906-A0101-12-0406-1747
<210> 1352
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1352
Figure 109118906-A0101-12-0406-1748
<210> 1353
<211> 379
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1353
Figure 109118906-A0101-12-0407-1749
<210> 1354
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1354
Figure 109118906-A0101-12-0407-1750
<210> 1355
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1355
Figure 109118906-A0101-12-0407-1751
<210> 1356
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1356
Figure 109118906-A0101-12-0407-1752
<210> 1357
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1357
Figure 109118906-A0101-12-0408-1754
<210> 1358
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1358
Figure 109118906-A0101-12-0408-1755
<210> 1359
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1359
Figure 109118906-A0101-12-0408-1756
<210> 1360
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1360
Figure 109118906-A0101-12-0408-1758
<210> 1361
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1361
Figure 109118906-A0101-12-0408-1760
<210> 1362
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1362
Figure 109118906-A0101-12-0409-1761
<210> 1363
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1363
Figure 109118906-A0101-12-0409-1765
<210> 1364
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1364
Figure 109118906-A0101-12-0409-1762
<210> 1365
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1365
Figure 109118906-A0101-12-0409-1764
<210> 1366
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1366
Figure 109118906-A0101-12-0410-1766
<210> 1367
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1367
Figure 109118906-A0101-12-0410-1769
<210> 1368
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1368
Figure 109118906-A0101-12-0410-1768
<210> 1369
<211> 297
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCD20
<400> 1369
Figure 109118906-A0101-12-0410-1770
Figure 109118906-A0101-12-0411-1771
<210> 1370
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCD3 epsilon
<400> 1370
Figure 109118906-A0101-12-0411-1772
<210> 1371
<211> 79
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCD3 delta
<400> 1371
Figure 109118906-A0101-12-0411-1773
Figure 109118906-A0101-12-0412-1774
<210> 1372
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hFc-delta-Adp
<400> 1372
Figure 109118906-A0101-12-0412-1775
<210> 1373
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hFc
<400> 1373
Figure 109118906-A0101-12-0412-1776
Figure 109118906-A0101-12-0413-1777
<210> 1374
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mFc-delta-Adp
<400> 1374
Figure 109118906-A0101-12-0413-1778
Figure 109118906-A0101-12-0414-1779
<210> 1375
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mFc
<400> 1375
Figure 109118906-A0101-12-0414-1780

Claims (14)

  1. 一種與人類CD3結合之人類抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，其中該HCVR包括三個重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，其分別包含SEQ ID NOs：1212、1214及1216之胺基酸序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之人類抗體或其抗原結合片段，其中該LCVR包括三個輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3，其分別包含SEQ ID NOs：1236、1238及1240之胺基酸序列。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其係以低於2nM之結合解離平衡常數(KD)與人類CD3結合，如於25℃以抗原-捕捉模式以表面電漿子共振分析所測定。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO：1210之胺基酸序列的HCVR。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO：1234之胺基酸序列的LCVR。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO：1210之胺基酸序列的HCVR，及包含SEQ ID NO：1234之胺基酸序列的LCVR。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段於活體外引發人類T細胞及猴子T細胞增生。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其為包含人類IgG1重鏈恆定區之抗體。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其為包含人類IgG4重鏈恆定區之抗體。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其為單專一 性抗體。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之人類抗體或其抗原結合片段，其為雙專一性抗體。
  12. 一種醫藥組成物，其係包括如申請專利範圍第1至11項中任一項之人類抗體或其抗原結合片段，及醫藥上可接受載劑或稀釋劑。
  13. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其用於製造於需要其的對象中治療腫瘤之醫藥品。
  14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之人類抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造於需要其的對象中治療腫瘤之醫藥品。
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