KR20230084507A

KR20230084507A - 다중-특이적 면역 표적화 분자 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20230084507A
Application number: KR1020237012237A
Authority: KR
Inventors: 라즈쿠마르 가네산; 마이클 리즈 한센; 이크발 에스. 그루얼; 산자야 싱
Original assignee: 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-10
Publication date: 2023-06-13
Also published as: US20220089737A1; IL301242A; MX2023002945A; WO2022056199A1; JP2023540799A; TW202227494A; UY39416A; CA3194752A1; AU2021338776A1; EP4211172A1

Abstract

Vβ17, CD28 및 다른 표적(예를 들어, 암 항원, 예컨대 BCMA 또는 PSMA)에 결합하는 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 또한, 상기 항체를 인코딩하는 핵산, 상기 항체를 포함하는 조성물, 상기 항체를 생성하는 방법, 및 질병을 치료 또는 예방하기 위하여 상기 항체를 사용하는 방법이 기재된다.

Description

다중특이성 면역 표적화 분자 및 이의 용도

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2020년 9월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/077,458호; 2020년 9월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/077,415호; 2020년 9월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/077,407호; 및 2021년 3월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/165,050호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

특히, Vβ17, CD28 및 암 항원(예를 들어, 종양-관련 항원(TAA))에 결합하는 분자가 본 명세서에 제공되며, 이에는 Vβ17, CD28 및 암 항원에 결합하는 삼중특이성 항체뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편이 포함된다. 특히, Vβ17, CD28 및 BCMA에 결합하는 분자가 본 명세서에 제공되며, 이에는 Vβ17, CD28 및 BCMA에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편이 포함된다. 특히, Vβ17, CD28 및 PSMA에 결합하는 분자가 본 명세서에 제공되며, 이에는 Vβ17, CD28 및 PSMA에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편이 포함된다. 상기 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 항체를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 상기 항체의 제조 방법, 및 상기 항체를 사용하여 면역 반응을 조절하는 방법이 또한 제공된다.

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "14620-275-228_SL.txt"이고, 작성일이 2021년 9월 6일이며, 크기가 980,277 바이트인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 암 항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-특이적 항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-관련 항원(TAA)이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 신생항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA이다.

다른 태양에서, 삼중특이성 항체가 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다.

삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 9의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 10의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 49의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계(Kabat numbering system)에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아(Chothia) 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 Vβ17에 결합한다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 세포의 표면 상에 존재한다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, BCMA는 B 세포의 표면 상에 존재한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1052의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1053의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 전립선 세포의 표면 상에 존재한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 CD28에 결합한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 카파 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 람다 경쇄를 포함한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 Vβ17의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 Vβ17의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 Vβ17에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA의 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 BCMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 BCMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA의 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 CD28의 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 CD28의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD28의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD28의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 CD28에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 다가 형태이다.

다른 태양에서, 삼중특이성 항체가 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; 암 세포의 표면 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이고, 암 세포는 B 세포 암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이고, 암 세포는 전립선암 세포이다.

다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.

다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 키트가 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다.

일 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하는 공정이 제공되며, 상기 공정은 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 암 세포 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; T 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및 상기 T 세포 상의 Vβ17 항원, 상기 암 세포 상의 암 항원 및 상기 T 세포 상의 CD28 항원에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, (i) 암 세포 상의 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이거나, 또는 (ii) T 세포 상의 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다.

다른 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도한다. 다른 태양에서, 세포 표면 상에서 BCMA를 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일부 실시 형태에서, B 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다. 일부 실시 형태에서, B 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 암 세포로 유도한다.

다른 태양에서, 암 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장의 억제를 가져온다. 다른 태양에서, 암 세포의 증식을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 증식의 억제를 가져온다.

다른 태양에서, 대상체에서 암 세포를 제거하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 제거를 가져온다. 다른 태양에서, 대상체에서 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병은 상기 암 항원이 표면 상에 존재하는 암 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 암 세포의 표면 상에 존재한다.

일부 실시 형태에서, 암 세포는 부신암, 항문암, 맹장암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결직장암, 식도암, 담낭암, 임신성 영양아세포성 질병, 두경부암, 호지킨 림프종, 장암(intestinal cancer), 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 동암(sinus cancer), 피부암, 연조직 육종, 척수암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 자궁내막암, 질암, 또는 외음부암의 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 안지오포이에틴, BCMA, CD19, CD20, CD22, CD25(IL2-R), CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123(IL-3R), cMET, DLL/노치(Notch), EGFR, EpCAM, FGF, FGF-R, GD2, HER2, 메소텔린, 넥틴-4, PAP, PDGFRα, PSA, PSA3, PSMA, RANKL, SLAMF7, STEAP1, TARP, TROP2, VEGF, 또는 VEGF-R 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CEA, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화 클로라이드 채널 2, 사이클린-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Her2/neu, 텔로머라제, 메소텔린, SAP-1, 생존 형태, BAGE 패밀리 항원, CAGE 패밀리 항원, GAGE 패밀리 항원, MAGE 패밀리 항원, SAGE 패밀리 항원, XAGE 패밀리 항원, NY-ESO-1/LAGE-1, PRAME, SSX-2, 멜란-A, MART-1, Gp100, pmel17, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, P. 폴리펩티드, MC1R, 전립선-특이적 항원, β-카테닌, 또는 BRCA1 항원이다.

일부 실시 형태에서, (i) 부신암은 부신피질 암종(ACC), 부신 피질암, 크롬친화세포종, 또는 신경아세포종이거나; (ii) 항문암은 편평 세포 암종, 총배출강성 암종, 선암종, 기저 세포 암종, 또는 흑색종이거나; (iii) 맹장암은 신경내분비 종양(NET), 점액성 선암종, 배상 세포 카르시노이드, 장형 선암종, 또는 반지 세포 선암종이거나; (iv) 담관암은 간외 담관암, 선암종, 폐문 담관암, 폐문주위 담관암, 원위부 담관암, 또는 간내 담관암이거나; (v) 방광암은 이행 세포 암종(TCC), 유두상 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나; (vi) 골암은 원발성 골암, 육종, 골육종, 연골육종, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 거대 세포 종양, 척삭종, 또는 전이성 골암이거나; (vii) 뇌암은 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 교아세포종, 수막종, 뇌실막종, 핍지교종, 혼합 신경교종, 뇌하수체 암종, 뇌하수체 선종, 두개인두종, 생식 세포 종양, 송과체 부위 종양, 수아세포종, 또는 원발성 CNS 림프종이거나; (viii) 유방암은 유방 선암종, 침윤성 유방암, 비침윤성 유방암, 유방 육종, 화생성 암종, 선낭성 암종, 엽상 종양, 혈관육종, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 또는 염증성 유방암이거나; (ix) 자궁경부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이거나; (x) 결직장암은 결직장 선암종, 원발성 결직장 림프종, 위장관 간질 종양, 평활근육종, 카르시노이드 종양, 점액성 선암종, 반지 세포 선암종, 위장관 카르시노이드 종양, 또는 흑색종이거나; (xi) 식도암은 선암종 또는 편평 세포 암종이거나; (xii) 담낭암은 선암종, 유두상 선암종, 선편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나; (xiii) 임신성 영양아세포성 질병(GTD)은 포상 기태, 임신성 영양아세포성 신생물(GTN), 융모막암종, 태반-부위 영양아세포성 종양(PSTT), 또는 상피모양 영양아세포성 종양(ETT)이거나; (xiv) 두경부암은 후두암, 비인두암, 하인두암, 비강암, 부비동암, 타액선암, 구강암, 구인두암, 또는 편도선암이거나; (xv) 호지킨 림프종은 고전적 호지킨 림프종, 결절성 경화증, 혼합 세포형, 림프구-풍부, 림프구-고갈, 또는 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종(NLPHL)이거나; (xvi) 장암은 소장암, 소장의 암, 선암종, 육종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 또는 림프종이거나; (xvii) 신장암은 신세포 암종(RCC), 투명 세포 RCC, 유두상 RCC, 혐색소성 RCC, 집합관 RCC, 미분류 RCC, 이행 세포 암종, 요로상피암, 신우 암종, 또는 신장 육종이거나; (xviii) 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 또는 골수이형성 증후군(MDS)이거나; (xix) 간암은 간세포 암종(HCC), 섬유층판성 HCC, 담관암종, 혈관육종, 또는 간 전이이거나; (xx) 폐암은 소세포 폐암, 소세포 암종, 복합형 소세포 암종, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 대세포 미분화 암종, 폐 결절, 전이성 폐암, 선편평세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 타액선형 폐 암종, 폐 카르시노이드, 중피종, 폐의 육종모양 암종, 또는 악성 과립 세포 폐 종양이거나; (xxi) 흑색종은 표재성 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 무멜라닌성 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 안구 흑색종, 또는 전이성 흑색종이거나; (xxii) 중피종은 흉막 중피종, 복막 중피종, 심막 중피종, 또는 고환 중피종이거나; (xxiii) 다발성 골수종은 활동성 골수종 또는 무증상 골수종이거나; (xxiv) 신경내분비 종양은 위장관 신경내분비 종양, 췌장 신경내분비 종양, 또는 폐 신경내분비 종양이거나; (xxv) 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종, 림프아구성 림프종, 말초 T 세포 림프종, 여포성 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 B-세포 림프종, MALT 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 전구체 T-림프아구성 백혈병/림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T 세포 림프종/백혈병(ATLL), 모발상 세포 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, T 세포 비호지킨 림프종, 자연 살해 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 알리버트-바진 증후군, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 혈관면역아구성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전신 ALCL, 장병증형 T 세포 림프종(EATL), 또는 간비장 감마/델타 T 세포 림프종이거나; (xxvi) 구강암은 편평 세포 암종, 사마귀모양 암종, 소타액선 암종, 림프종, 양성 구강 종양, 호산구성 육아종, 섬유종, 과립 세포 종양, 각질극세포종, 평활근종, 골연골종, 지방종, 슈반세포종, 신경섬유종, 유두종, 첨규 콘틸로마, 우췌상 황색종, 화농성 육아종, 횡문근종, 치원성 종양, 백반증, 홍반증, 편평 세포 구순암, 기저 세포 구순암, 입의 암, 치육암, 또는 혀암이거나; (xxvii) 난소암은 난소 상피암, 점액성 상피 난소암, 자궁내막모양 상피 난소암, 투명 세포 상피 난소암, 미분화 상피 난소암, 난소 저악성도 잠복 종양, 원발성 복막 암종, 난관암, 생식 세포 종양, 기형종, 난소고환종, 난소 생식 세포암, 내배엽 동종양, 성삭-간질 종양, 성삭-생식선 간질 종양, 난소 간질 종양, 과립막 세포 종양, 과립막-난포막 종양, 세르톨리-라이디히 종양, 난소 육종, 난소 암육종, 난소 선육종, 난소 평활근육종, 난소 섬유육종, 크루켄베르크 종양, 또는 난소 낭포이거나; (xxviii) 췌장암은 췌장 외분비선암, 췌장 내분비선암, 또는 췌장 선암종, 췌도 세포 종양, 또는 신경내분비 종양이거나; (xxix) 전립선암은 전립선 선암종, 전립선 육종, 이행 세포 암종, 소세포 암종, 또는 신경내분비 종양이거나; (xxx) 동암은 편평 세포 암종, 점막 세포 암종, 선양 낭포 세포 암종, 선방 세포 암종, 비동 미분화 암종, 비강암, 부비동암, 상악동암, 사골동암, 또는 비인두암이거나; (xxxi) 피부암은 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종(KS), 광선 각화증, 피부 림프종, 또는 각질극세포종이거나; (xxxii) 연조직암은 혈관육종, 피부섬유육종, 상피모양 육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종, 평활근육종, 지질육종, 탈분화된 지질육종(DL), 점액모양/둥근 세포 지질육종(MRCL), 잘 분화된 지질육종(WDL), 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종(RMS), 또는 활막 육종이거나; (xxxiii) 척수암은 척수 전이성 종양이거나; (xxxiv) 위암은 위 선암종, 위 림프종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 위 카르시노이드 종양, I형 ECL-세포 카르시노이드, II형 ECL-세포 카르시노이드, 또는 III형 ECL-세포 카르시노이드이거나; (xxxv) 고환암은 정상피종, 비정상피종, 배아 암종, 난황낭 암종, 융모막암종, 기형종, 생식선 간질 종양, 라이디히 세포 종양, 또는 세르톨리 세포 종양이거나; (xxxiv) 인후암은 편평 세포 암종, 선암종, 육종, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암, 하인두암, 후두암, 후두 편평 세포 암종, 후두 선암종, 림프상피종, 방추 세포 암종, 사마귀모양 암, 미분화 암종, 또는 림프절암이거나; (xxxv) 갑상선암은 유두상 암종, 여포성 암종, 휘르틀 세포 암종, 수질성 갑상선 암종, 또는 역형성 암종이거나; (xxxvi) 자궁암은 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 자궁내막모양 암종, 장액성 선암종, 선편평세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 육종, 자궁 평활근육종, 자궁내막 간질 육종, 또는 미분화 육종이거나; (xxxvii) 질암은 편평 세포 암종, 선암종, 흑색종, 또는 육종이거나; 또는 (xxxviii) 외음부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 B 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 백혈병이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다.

다른 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 78의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 80의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 82의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 84의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 86의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 88의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 666의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 665의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재한다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제2 결합 도메인은 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 96의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 다른 실시 형태에서, BCMA는 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 세포는 B 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1020의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1021의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 1034의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1035의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1036의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 1047의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1047의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 다른 실시 형태에서, PSMA는 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 702의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 708의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 714의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 794의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 800의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 806의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 696의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 703의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 709의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 715의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 795의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 801의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 807의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 697의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 704의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 710의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 716의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 796의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 802의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 808의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 698의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 705의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 717의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 797의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 803의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 809의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체의 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH; 서열 번호 699의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28은 B 세포의 표면 상에 존재한다.

본 명세서에 제공된 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인, 및 제3 결합 도메인의 임의의 조합이 삼중특이성 항체에 대해 고려된다.

삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 또는 3개의 모든 결합 도메인이 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체이다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 Vβ17의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 Vβ17의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA의 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 BCMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 BCMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA의 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA의 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 CD28의 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 CD28의 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD28의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD28의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, B 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해된다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, B 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해된다. 소정 실시 형태에서, B 세포는 암성 B 세포이다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, B 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 전립선 세포의 표면 상의 PSMA에 결합할 때 살해된다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 전립선 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 전립선 세포의 표면 상의 PSMA에 결합할 때 살해된다. 소정 실시 형태에서, 전립선 세포는 암성 전립선 세포이다. PSMA를 발현하는 다른 표적 세포가 또한 고려된다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 500 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 300 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 160 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 이펙터 T 세포와 표적 B 세포의 혼합물을 사용하여 EC₅₀이 평가된다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.01:1 내지 약 10:1이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.1:1 내지 약 5:1이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 1:1이다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, T 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 때 사이토카인을 방출한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 사이토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 또는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 케모카인은 CC 케모카인, CXC 케모카인, C 케모카인 또는 CX3C 케모카인이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 인터페론은 I형 인터페론, 2형 인터페론 또는 3형 인터페론이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 또는 IL-17이다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 림프독소 알파, 종양 괴사 인자, 림프독소 베타, OX40 리간드, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, CD137 리간드, TNF-관련 아폽토시스-유도성 리간드, 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화 인자, 아폽토시스의 TNF-관련 약한 유도인자, 증식-유도성 리간드, B-세포 활성화 인자, LIGHT, 혈관 내피 성장 억제인자, TNF 슈퍼패밀리 구성원 18, 또는 엑토디스플라신 A이다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 다가 형태이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 제1 수단은 BCMA 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 제1 수단은 BCMA 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제1 수단은 CD28 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제1 수단은 CD28 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 BCMA 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 BCMA 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 에피토프에 결합한다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; 전립선 세포의 표면 상의 PSMA에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합할 수 있는 제1 수단은 PSMA 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합할 수 있는 제1 수단은 PSMA 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제1 수단은 CD28 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제1 수단은 CD28 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 PSMA 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 PSMA 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 에피토프에 결합한다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 패키징은 벡터를 유지하기 위한 구획을 포함한다.

일 태양에서, 상기 삼중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.

일 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 표적 세포로 유도한다. 일 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 표적 세포로 유도한다.

소정 실시 형태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일 실시 형태에서, 표적 세포는 B 세포이다. 일 실시 형태에서, 표적 세포는 암성 B 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 BCMA를 발현한다. 일 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현한다.

일 태양에서, 세포 표면 상에서 암 항원을 발현하는 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 표적 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일 태양에서, 세포 표면 상에서 암 항원을 발현하는 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 표적 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다. 본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다.

일 태양에서, 대상체에서 표적 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, 대상체에서 암 항원을 발현하는 표적 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 태양에서, 대상체에서 암 항원을 발현하는 표적 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 암이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 백혈병이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 전립선암이다. 일 태양에서, 대상체에서 CD28을 발현하는 표적 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 백혈병을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 림프종을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 전립선암을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.

일 태양에서, 요법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다.

일 태양에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 암은 백혈병이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 암은 림프종이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다. 일 태양에서, 상기 사용은 대상체에게 삼중특이성 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

일 태양에서, 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하는 공정이 본 명세서에 제공되며, 상기 공정은 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 표적 세포 상의 암 항원에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 표적 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및 T 세포 상의 Vβ17 항원(예를 들어, Vβ17 항원), 표적 세포 상의 암 항원(예를 들어, 종양-관련 항원) 및 표적 세포 상의 CD28(예를 들어, CD28 항원)에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, 암 항원에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 표적 세포 상의 CD28 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 표적 세포 상의 암 항원 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, 암 항원에 결합할 수 있는 결합 도메인은 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인은 CD28 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 도메인은 CD28 에피토프에 결합한다.

일 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도한다. 일 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도한다.

일 태양에서, 세포 표면 상에서 BCMA를 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일 태양에서, 세포 표면 상에서 CD28을 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, B 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다. 본 명세서에 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, B 세포는 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다.

일 태양에서, 대상체에서 BCMA를 발현하는 B 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, 대상체에서 CD28을 발현하는 B 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 태양에서, 대상체에서 BCMA를 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 암이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 백혈병이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 림프종이다. 일 태양에서, 대상체에서 CD28을 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 암이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 백혈병이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 질병은 림프종이다.

상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 백혈병을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 림프종을 갖는다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.

일 태양에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 암은 백혈병이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 암은 림프종이다. 일 태양에서, 상기 사용은 대상체에게 삼중특이성 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

일 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 상기 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 접촉시키는 단계는 CD28을 발현하는 대조 T 세포에 비해 사이토카인 발현의 증가를 가져온다.

일 태양에서, 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하는 공정이 본 명세서에 제공되며, 상기 공정은 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; B 세포 상의 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; T 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및 T 세포 상의 Vβ17 항원(예를 들어, Vβ17 항원), B 세포 상의 BCMA(예를 들어, BCMA 항원) 및 T 세포 상의 CD28(예를 들어, CD28 항원)에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 T 세포 상의 CD28 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 B 세포 상의 BCMA 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인은 CD28 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 도메인은 CD28 에피토프에 결합한다.

일 태양에서, 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하는 공정이 본 명세서에 제공되며, 상기 공정은 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; B 세포 상의 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; B 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및 T 세포 상의 Vβ17 항원(예를 들어, Vβ17 항원), B 세포 상의 BCMA(예를 들어, BCMA 항원) 및 B 세포 상의 CD28(예를 들어, CD28 항원)에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 B 세포 상의 CD28 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되고, T 세포 상의 Vβ17 및 B 세포 상의 BCMA 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 에피토프에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인은 CD28 항원에 결합한다. 상기 공정의 일부 실시 형태에서, CD28에 결합할 수 있는 도메인은 CD28 에피토프에 결합한다.

전술한 개요뿐만 아니라, 본 출원의 구체적인 실시 형태의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체의 결합이 T-세포를 암 세포로 동원하여 암 세포 사멸을 유도하는 것을 보여준다.
도 2는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 Pan T 세포에 대한 강력한 결합을 나타냄을 보여준다. C28B19, C28B103 및 C28B105 클론을 갖는 항체는 용량-의존적 방식으로 Pan T 세포에 대한 강력한 결합을 나타내었다.
도 3은 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 BCMA 및 CD28을 사용하여 H929 세포에 대한 강력한 결합을 나타냄을 보여준다. Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체는 CD28 및 BCMA 의존적 방식으로 H929 세포에 대한 강력한 결합을 나타내었다.
도 4a 내지 도 4c는 CD28의 인게이지먼트(engagement)가 플레이트 결합된 효능작용(agonism) 검정에서 vβ17 T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킴을 보여준다. 도 4a는 96시간째에서의 Vβ17⁺ T 세포의 CD25 활성화를 보여준다. 도 4b는 96시간째에서의 Vβ17⁺ T 세포의 CD71 활성화를 보여준다. 도 4c는 96시간째에서의 Vβ17⁺ T 세포의 증식을 보여준다.
도 5a 내지 도 5g는 CD28의 인게이지먼트가 H929 세포의 존재 하에서 Vβ17 T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킴을 보여준다. 도 5a 및 도 5b는 H929 세포의 존재 하에서의 CD25의 상향조절에 의한 96시간째에서의 Vβ17 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 5c 및 도 5d는 H929 세포의 존재 하에서의 CD71의 상향조절에 의한 96시간째에서의 Vβ17 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 5d 및 도 5f는 H929 세포의 존재 하에서의 CD71의 상향조절에 의한 96시간째에서의 Vβ17 T 세포의 활성화를 보여준다.
도 6a 내지 도 6c는 CD28의 인게이지먼트가 Vβ17 T 세포의 고갈을 유도하지 않음을 보여준다. 도 6a는 LAG3이 Vβ17 T 세포의 작은 일부 상에서만 유도되었고 Vβ17^- T 세포 상에서는 상향조절이 관찰되지 않았음을 보여준다. 전체적으로, Vβ17 T 세포의 20%만이 LAG3을 발현하는 것으로 밝혀졌다. 도 6b는 PD1이 Vβ17xBCMA 항체 및 Vβ17xCD28XBCMA 항체 둘 모두에 대해 이들의 존재 하에서 Vβ17⁺ T 세포 상에서 상향조절되었음을 보여준다. 도 6c는 TIM3이 Vβ17 T 세포의 작은 일부 상에서만 유도되었고 Vβ17^- T 세포 상에서는 상향조절이 관찰되지 않았음을 보여준다. 전체적으로, Vβ17 T 세포의 20%만이 TIM3을 발현하는 것으로 밝혀졌다.
도 7a 내지 도 7c는 CD28의 인게이지먼트가 Vβ17 T 세포에 의해 유도된 세포독성을 강력하게 향상시킴을 보여준다. 도 7a는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체에 의해 매개된 세포독성을 보여준다. 도 7b는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체에 의해 매개된 세포독성을 보여준다. 도 7c는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체에 의해 매개된 세포독성을 보여준다.
도 8a 내지 도 8d는 CD28의 인게이지먼트가 사이토카인 분비를 강력하게 향상시킴을 보여준다. 도 8a 내지 도 8d는 Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체가 Vβ17xBCMA 항체 및 널(null)xCD28xBCMA 항체에 비해 월등한 사이토카인 방출을 나타내었음을 보여준다.
도 9는 H929 세포주에서의 BCMA 발현에 대한 공동자극성 리간드의 발현을 보여준다. 시험된 다발성 골수종 세포주, MM1.R 및 H929 둘 모두는 CD28을 발현하는 것으로 밝혀졌지만, 이들 세포주 어느 것에서도 4IBBL의 발현은 관찰되지 않았다.
도 10은 본 명세서에 개시된 다음 Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체들의 글리프(glyph) 예시 및 이들에 대한 설명을 보여준다: VB28B35, VB28B36, VB28B38, VB28B39, 및 VB28B40.
도 11은 본 명세서에 개시된 다음 Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체들의 글리프 예시 및 이들에 대한 설명을 보여준다: VB28B16, VB28B17, VB28B18, VB28B19, VB28B20, VB28B21, VB28B22, VB28B23, VB28B24, VB28B25, VB28B26, 및 VB28B27.
도 12는 본 명세서에 개시된 다음 Vβ17xCD28xPSMA 삼중특이성 항체들의 글리프 예시 및 이들에 대한 설명을 보여준다: VB28B28, VB28B29, VB28B31, VB28B32, 및 VB28B33.
도 13은 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 삼중특이성 항체에 의한 자극 시에 Vβ17⁺ T 세포에서의 Bcl-xL 수준을 보여준다. 항-아폽토시스 단백질 Bcl-xL은 CD28 활성화에 의해 Vβ17⁺ T 세포에서 유도된다.
도 14는 항-Vβ17/항-CD28 대조군들에 의한 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 나타낸다.
도 15는 항-Vβ17/항-CD28 대조군들로부터의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 16은 항-Vβ17/항-CD28 대조군들에 의한 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 나타낸다.
도 17은 항-Vβ17/항-CD28 대조군들로부터의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 18은 Vβ17/널 또는 널/널 대조군들에 의한 Vβ17⁺ T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. 널 아암(arm) 대조군들에 대해서는 Vβ17⁺ T 세포의 활성화가 없다.
도 19는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체들 및 이들의 대조군에 의한 세포독성을 보여준다. Vβ17⁺ T 세포의 고갈은 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 의해 유도된 세포독성의 완전한 손실을 가져온다. 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 세포독성이 관찰되지 않았다.
도 20은 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체들 및 이들의 대조군에 의한 세포독성을 보여준다. Vβ17⁺ T 세포의 고갈은 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 의해 유도된 세포독성의 완전한 손실을 가져온다. 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 세포독성이 관찰되지 않았다.
도 21은 공여자 1에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주는데, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 의한 활성화는 없었고 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다.
도 22는 공여자 2에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주는데, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 의한 활성화는 없었고 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다.
도 23은 공여자 1에서 Vβ17을 발현하거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 Vβ17 T 세포 의존적 방식으로 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 24는 공여자 2에서 Vβ17을 발현하거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 Vβ17 T 세포 의존적 방식으로 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 25는 공여자 1에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여준다. 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지 않았지만, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다.
도 26은 공여자 1에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여준다. 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지 않았지만, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다.
도 27은 공여자 1에서 Vβ17을 갖거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 Vβ17 T 세포 의존적 방식으로 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 28은 공여자 2에서 Vβ17을 갖거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 Vβ17 T 세포 의존적 방식으로 CD28 공동자극에 의해 향상된다.
도 29는 표적 세포의 부재 하에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 또는 표적 세포의 부재 하에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 향상시켰다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체와 비교하여 유사한 활성화를 보여주며, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지만, 항-CD28/널 또는 항-CD28/항-BCMA 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 없다.
도 30은 표적 세포의 부재 하에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 향상시켰다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주며, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지만, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 없다.
도 31은 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체가 비-TAA 세포주에 대해 세포독성을 유도하지 않음을 보여준다.
도 32는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체가 비-TAA 세포주에 대해 세포독성을 유도하지 않음을 보여준다.
도 33은 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체에 의해 매개된 세포독성을 보여준다. C4-2B 세포에 대해서는 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체에 대해서만 용량 의존적 세포독성이 관찰되었다. CD28 LC N-말단 상에 PSMB를 갖는 항체는 세포독성을 유도하지 않는다. 항-Vβ17/널/항-PSMA 항체에 대해서는 세포독성이 유도되지 않았다.

다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "구비하다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는", 또는 이들의 임의의 다른 변형은 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 내포하지만 임의의 다른 정수 또는 정수들의 군의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이며, 비배타적 또는 개방형(open-ended)인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소들만으로 제한되지는 않고, 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유하거나 명시적으로 열거되어 있지 않은 다른 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 명시적으로 반대로 기재되어 있지 않는 한, "또는"은 배타적 '또는'이 아니라 포괄적 '또는'을 지칭한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A가 참(또는 존재함)이고 B가 거짓(또는 존재하지 않음)임, A가 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B가 참(또는 존재함)임, A 및 B 둘 모두가 참(또는 존재함)임.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 이루어진다", 또는 변형, 예컨대 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어진"은, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 나타내지만, 추가의 정수 또는 정수들의 군이 명시된 방법, 구조, 또는 조성물에 추가될 수 없다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 본질적으로 이루어진다", 또는 변형, 예컨대 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"은, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함, 및 명시된 방법, 구조 또는 조성물의 기본적 또는 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 선택적인 포함을 나타낸다. 문헌[M.P.E.P. § 2111.03]을 참조한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

또한, 본 명세서에서 바람직한 발명의 구성요소의 치수 또는 특성을 언급할 때 사용되는 용어 "약", "대략", "대체로", "실질적으로" 및 유사한 용어들은 기재된 치수/특성이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니고, 그로부터 기능적으로 동일하거나 유사한 사소한 변동은 배제하지 않음을 나타낸다는 것이 이해되어야 하며, 이는 당업자에 의해 이해되는 바와 같을 것이다. 최소한으로, 수치 파라미터를 포함하는 그러한 언급은 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리(예를 들어, 반올림, 측정 오차 또는 다른 계통 오차, 제조 공차 등)를 사용하여, 최소 유효 숫자를 변화시키지 않게 될 변형을 포함할 것이다.

2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열(예를 들어, 삼중특이성 항체 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, Vβ17 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 Vβ17 폴리뉴클레오티드, CD28 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 CD28 폴리뉴클레오티드, BCMA 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 BCMA 폴리뉴클레오티드, 및 PSMA 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 PSMA 폴리뉴클레오티드)과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 시각적 검사에 의해, 또는 하기 서열 비교 알고리즘들 중 하나를 사용하여 측정되는 바와 같이, 최대 일치도(maximum correspondence)에 대해 비교되고 정렬될 때, 동일하거나, 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다.

서열 비교를 위하여, 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열의 비교 대상이 되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 서열 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요에 따라 하위서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여, 참조 서열과 대비하여 시험 서열(들)에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.

비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 스미스 및 워터만(문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)])의 국부 상동성 알고리즘에 의해, 니들만 및 분쉬(문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)])의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 피어슨 및 립만(문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)])의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 전산화 구현(미국 위스콘신주 매디슨, 575 사이언스 드라이브 소재의 Genetics Computer Group의 Wisconsin Genetics Software Package의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 시각적 검사(전반적으로, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.

퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 각각 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410] 및 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 입수가능하다. 이 알고리즘은 먼저, 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양성-값의 임계치 점수 T와 일치하거나 이를 만족하는, 질의 서열에서 길이 W의 짧은 단어를 식별함으로써 높은 점수의 서열 쌍(HSP: high scoring sequence pair)을 식별하는 단계를 수반한다. T는 이웃 단어 점수 임계치(문헌[Altschul et al, 상기 참조])로 지칭된다. 이들 초기 이웃 단어 히트는 검색을 개시하여 이들을 함유하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 종자로서 작용한다. 이어서, 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한, 각각의 서열을 따라 양 방향으로 단어 히트를 연장한다.

뉴클레오티드 서열의 경우, 누적 점수를 파라미터 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(일치하지 않는 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산한다. 아미노산 서열의 경우, 점수 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산한다. 각 방향으로의 단어 히트의 연장은, 누적 정렬 점수가 이의 달성된 최대 값으로부터 X의 양만큼 떨어질 때; 누적 점수가 하나 이상의 음성-점수 잔기 정렬의 집적으로 인해 0 또는 그 아래가 될 때; 또는 서열의 말단에 도달할 때 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열용)은 디폴트로 11의 단어 길이(W), 10의 기대치(E), M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로 3의 단어 길이(W), 10의 예상치(E) 및 BLOSUM62 점수 매트릭스(문헌[Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)] 참조)를 사용한다.퍼센트 서열 동일성을 계산하는 단계에 더하여, BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다(예를 들어, 문헌[Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)] 참조).

BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 일 척도는 최소 합계 확률(P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공한다. 예를 들어, 참조 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.1 미만, 더 바람직하게는 약 0.01 미만, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.

2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가의 지표는, 하기에 기재된 바와 같이, 제1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드가 전형적으로 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일한 경우는, 예를 들어 이들 2개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우뿐이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 다른 지표는 2개의 분자가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화되는 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동의어로서 "핵산 분자", "뉴클레오티드", 또는 "핵산"으로 지칭되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다. "폴리뉴클레오티드"는, 제한 없이, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥, 또는 더 전형적으로는 이중-가닥일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하거나 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물을 포함하는 혼성(hybrid) 분자를 포함한다. 게다가, "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역을 지칭한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA, 및 안정성 또는 다른 이유로 골격이 변형된 DNA 또는 RNA를 포함한다. "변형된" 염기는, 예를 들어 트리틸화(tritylated) 염기 및 통상이 아닌 염기, 예컨대 이노신을 포함한다. DNA 및 RNA에 대해 다양한 변형이 실행될 수 있으며; 따라서, "폴리뉴클레오티드"는 천연에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 화학적으로, 효소적으로, 또는 대사적으로 변형된 형태뿐만 아니라, 바이러스 및 세포에 특징적인 DNA 및 RNA의 화학적 형태도 포함한다. "폴리뉴클레오티드"는, 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 비교적 짧은 핵산 사슬을 또한 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 레플리콘이며, 그 안에는 세그먼트의 복제 또는 발현을 일으키도록 다른 핵산 세그먼트가 작동가능하게 삽입될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 세포를 지칭한다. "숙주 세포"는 임의의 유형의 세포, 예를 들어 초대 세포, 배양 중인 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 일 실시 형태에서, "숙주 세포"는 본 명세서에 개시된 핵산 분자로 형질감염된 세포이다. 다른 실시 형태에서, "숙주 세포"는 그러한 형질감염된 세포의 자손 또는 잠재적 자손이다. 세포의 자손은, 예를 들어, 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해 모세포와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 이 용어는 RNA로의 유전자의 전사를 포함한다. 이 용어는 또한, 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA의 번역을 포함하고, 모든 천연 발생 전사후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. 발현된 삼중특이성 항체는 숙주 세포의 세포질 내에 있거나, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내에 있거나, 세포막에 고정될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 또는 "단백질"은 아미노산으로 구성되고 당업자에 의해 단백질로서 인식될 수 있는 분자를 지칭할 수 있다. 아미노산 잔기에 대한 통상적인 1-문자 또는 3-문자 코드가 본 명세서에 사용된다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 그것에는 비-아미노산이 개재될 수 있다. 이 용어는 또한 천연적으로 변형되었거나, 또는 개입에 의해, 예를 들어 이황화물 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 유사체(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함함)를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라 당업계에 알려진 다른 변형이 정의 내에 또한 포함된다.

본 명세서에 기재된 펩티드 서열은 펩티드의 N-말단 영역은 좌측에 있고 C-말단 영역은 우측에 있다는 통상의 규약에 따라 표기된다. 아미노산의 이성질체 형태가 공지되어 있지만, 이는, 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, 표현된 아미노산의 L-형태이다.

항체

Vβ17, CD28 및 BCMA에 결합하는 다중특이성 분자가 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 분자는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체를 포함한다. 예시적인 Vβ17 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 CD28 항체를 포함한다. 예시적인 CD28 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 BCMA 항체를 포함한다. 예시적인 BCMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체, CD28 항체, 및 BCMA 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. Vβ17 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 CD28 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. CD28 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 BCMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. BCMA 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체의 항원-결합 단편, CD28 항체의 항원-결합 단편, 및 BCMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.

소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 삼중특이성 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 상기 항체의 제조 방법, 및 상기 삼중특이성 항체를 사용하여 암을 포함한 질병을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항체는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 BCMA에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 CD28에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 BCMA에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 CD28에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 단독으로 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 다른 요법과 병용하여 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 백혈병 또는 림프종이다.

Vβ17, CD28 및 PSMA에 결합하는 다중특이성 분자가 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 분자는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체를 포함한다. 예시적인 Vβ17 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 CD28 항체를 포함한다. 예시적인 CD28 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 PSMA 항체를 포함한다. 예시적인 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체, CD28 항체, 및 PSMA 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. Vβ17 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 CD28 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. CD28 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 PSMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. PSMA 항체의 예시적인 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17 항체의 항원-결합 단편, CD28 항체의 항원-결합 단편, 및 PSMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.

소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 삼중특이성 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 상기 항체의 제조 방법, 및 상기 삼중특이성 항체를 사용하여 암을 포함한 질병을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항체는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 PSMA에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 CD28에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 PSMA에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 CD28에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 단독으로 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 다른 요법과 병용하여 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선암이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 넓은 의미로 사용되며, 단일클론 또는 다중클론인 인간 항체, 인간화 항체, 복합 항체 및 키메라 항체 및 항체 단편을 포함한 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대하여 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 잘 알려져 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 부류(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM)로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 항체는 5개의 주요 부류 또는 상응하는 하위부류 중 임의의 것일 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 명확하게 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 정해질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제공된 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 개시된 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다.

중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)으로 구성된 항원-결합 영역을 함유하며, 이들 영역 각각은 3개의 도메인(즉, 상보성 결정 영역 1(CDR1), CDR2 및 CDR3)을 함유한다. "CDR"은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(HCDR1, HCDR2 또는 HCDR3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(LCDR1, LCDR2 또는 LCDR3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 카바트에 의하면, 항체 가변(V) 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 정의되어 있다(문헌[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)]; 문헌[Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)]). CDR 영역 서열은 또한 초티아에 의하면, 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아니며, 이에 따라 상이한 입체구조에 적응할 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되어 있다(문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). 두 용어 모두 당업계에 잘 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, Contact 및 IMGT에 의해 정의되어 있다. 예시적인 CDR 영역 서열은 본 명세서에, 예를 들어 서열 목록, 및 하기 실시예에 제공된 표에 예시되어 있다. 표준 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 다수의 구조의 비교에 의해 결정되어 있다(문헌[Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 문헌[Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)]). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체들에서 다양하기 때문에, 표준 위치에 대한 추가의 잔기는 통상적으로 표준 가변 영역 넘버링 체계에서 잔기 번호 바로 옆에 a, b, c 등으로 번호가 매겨진다(문헌[Al-Lazikani et al., (1997), 상기 참조]). 그러한 명명법은 마찬가지로 당업자에게 잘 알려져 있다.

경쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 LCDR1 또는 VL CDR1로 상호교환 가능하게 지칭된다. 경쇄 가변 영역 CDR2 도메인은 본 명세서에서 LCDR2 또는 VL CDR2로 상호교환 가능하게 지칭된다. 경쇄 가변 영역 CDR3 도메인은 본 명세서에서 LCDR3 또는 VL CDR3으로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 HCDR1 또는 VH CDR1로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR2 도메인은 본 명세서에서 HCDR2 또는 VH CDR2로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 HCDR3 또는 VH CDR3으로 상호교환 가능하게 지칭된다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 "초가변 영역", 예컨대 VH 또는 VL은 서열 내에서 초가변성이고/이거나, 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 영역의 영역들을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 VH 내에 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3), 그리고 VL 내에 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3)의 6개의 초가변 영역을 포함한다. 다수의 초가변 영역 표기법이 사용되고 있으며 이들은 본 명세서에 포함된다. "카바트" CDR은 서열 가변성에 기초하며, 가장 일반적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)] 참조). "초티아"는 대신에 구조적 루프의 위치를 나타낸다(예를 들어, 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)] 참조). 카바트 넘버링 규약을 사용하여 넘버링될 때 초티아 CDR-HCDR1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변동된다(이는 카바트 넘버링 체계가 H35A 및 H35B에 삽입을 위치시키기 때문이며; 35A 또는 35B 어느 것도 존재하지 않는 경우, 루프는 32에서 종료하고; 단지 35A만이 존재하는 경우, 루프는 33에서 종료하고; 35A 및 35B 둘 모두가 존재하는 경우, 루프는 34에서 종료한다). "AbM" 초가변 영역은 카바트 CDR과 초티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다(예를 들어, 문헌[Martin, in Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlag] 참조). "Contact" 초가변 영역은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다.

최근에, 범용 넘버링 체계, ImMunoGeneTics (IMGT) Information System^®이 개발되었으며 널리 채택되고 있다(문헌[Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)]). IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 면역글로불린(IG), T 세포 수용체(TR) 및 주요 조직적합성 복합체(MHC)에 특화된 통합 정보 시스템이다. 여기서, CDR은 아미노산 서열 및 경쇄 또는 중쇄 내의 위치 둘 모두의 관점에서 나타낸다. 면역글로불린 가변 도메인의 구조 내의 CDR의 "위치"는 종들 사이에서 보존되고 루프로 불리는 구조에 존재하기 때문에, 구조적 특징에 따라 가변 도메인 서열들을 정렬하는 넘버링 체계를 사용함으로써, CDR 및 프레임워크 잔기가 용이하게 확인된다. 이러한 정보는 하나의 종의 면역글로불린으로부터의 CDR 잔기를, 전형적으로 인간 항체로부터의 수용체 프레임워크 내로 그래프팅 및 대체하는 데 사용될 수 있다. 추가의 넘버링 체계(AHon)가 Honegger 및

(문헌[Honegger and

, J. Mol. Biol. 309: 657-670 (2001)])에 의해 개발되어 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 체계를 포함한 넘버링 체계 사이의 상응성은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Kabat, 상기 참조]; 문헌[Chothia and Lesk, 상기 참조]; 문헌[Martin, 상기 참조]; 문헌[Lefranc et al., 상기 참조] 참조). 본 명세서에 나타낸 예시적인 체계는 카바트와 초티아를 조합한다.

초가변 영역은 다음과 같은 "연장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다: VL 내의 24 내지 36 또는 24 내지 34(LCDR1), 46 내지 56 또는 50 내지 56(LCDR2) 및 89 내지 97 또는 89 내지 96(LCDR3) 및 VH 내의 26 내지 35 또는 26 내지 35A(HCDR1), 50 내지 65 또는 49 내지 65(HCDR2) 및 93 내지 102, 94 내지 102, 또는 95 내지 102(HCDR3). 상기 넘버링 체계 각각을 반영하는 CDR 서열이 서열 목록에 포함된 것을 비롯하여 본 명세서에 제공되어 있다.

용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은, 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타내는 경쇄 및 중쇄의 카르복시 말단부를 지칭한다. 이들 용어는 항원-결합 부위를 함유하는 면역글로불린의 다른 부분, 즉 가변 영역에 비하여 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 불변 영역은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 영역 및 경쇄의 CL 영역을 함유할 수 있다.

용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR을 플랭킹하는 가변 영역 잔기이다. FR 잔기는, 예를 들어 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 도메인 항체, 다이아바디, 선형 항체, 및 삼중특이성 항체 내에 존재한다. FR 잔기는 초가변 영역 잔기 또는 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, Vβ17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 Vβ17에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없으며; 제2 표적(예를 들어, 암 항원, 예컨대 BCMA 또는 PSMA)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 제2 표적에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없으며; 제3 표적(예를 들어, CD28)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 제2 표적(예를 들어, CD28)에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없다). 게다가, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체들의 집단으로부터 획득된 항체를 지칭하는데, 즉 집단을 구성하는 개별 항체들이, 소량으로 존재할 수 있는 천연 발생 돌연변이의 가능성을 제외하고는 동일하다. 본 명세서에 개시된 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술에 의해, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 도입유전자 및 경쇄 도입유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 유전자도입 마우스 또는 래트로부터 획득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편"은 항체 단편, 예컨대 다이아바디(diabody), Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 단편, 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)₂, 이중특이성 dsFv(dsFv-dsFv'), 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디), 단일쇄 항체 분자(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), scFv 이량체(2가 다이아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체, 낙타화(camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 것과 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 중쇄의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab')을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일쇄 항체"는 당업계에서의 통상적인 단일쇄 항체를 지칭하는 것으로, 이것은 약 15 내지 약 20개의 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 당업계에서의 통상적인 단일 도메인 항체를 지칭하는 것으로, 이것은 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 또는 단지 중쇄 가변 영역만을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생성되는 항체 또는 당업계에 알려진 임의의 기법을 사용하여 제조된, 인간에 의해 생성되는 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 지칭한다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 항체 또는 전장(full-length) 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 인간 항체와의 서열 상동성을 증가시키도록 변형되어, 항체의 항원-결합 특성은 유지되지만, 인간 체내에서의 이의 항원성은 감소되도록 한 비-인간 항체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2개 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 종종, 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 포유동물의 하나의 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래되는 항체의 가변 영역에 상응하며, 한편 불변 영역은 포유동물의 다른 종(예를 들어, 인간)으로부터 유래되는 항체의 서열에 상응하는데, 이는 그러한 종에서의 면역 반응의 유도를 피하기 위함이다.

용어 "특이성"은 항원의 특정 에피토프에 대한 항원-결합 단백질(예컨대, 항체)의 선택적 인식을 지칭한다. 천연 항체는, 예를 들어 단일특이성이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다중특이성"은 항원-결합 단백질(예컨대, 항체)이 2개 이상의 항원-결합 부위를 가지며, 이들 중 적어도 2개가 상이한 항원에 결합함을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이중특이성"은 항원-결합 단백질이 2개의 상이한 항원-결합 특이성을 가짐을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다중특이성 항체"는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들을 포함하는 항체를 지칭하며, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들의 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지며, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들의 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 제3, 제4, 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 이중특이성 항체 분자, 삼중특이성 항체 분자, 또는 사중특이성 항체 분자이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "삼중특이성 항체"는 3개 이하의 에피토프 또는 3개 이하의 항원에 결합하는 다중특이성 항체를 지칭한다. 삼중특이성 항체는 제1 에피토프(예를 들어, Vβ17 항원 상의 에피토프)에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열, 제2 에피토프(예를 들어, BCMA 또는 PSMA 항원 상의 에피토프)에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제3 에피토프(예를 들어, CD28 항원 상의 에피토프)에 대한 결합 특이성을 갖는 제3 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 실시 형태에서, 제1, 제2, 및 제3 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 일 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 하프 항체(half antibody) 또는 이의 단편, 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 하프 항체 또는 이의 단편, 및 제3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 하프 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제1 에피토프는 Vβ17 상에 위치하고, 제2 에피토프는 BCMA 상에 위치하고, 제3 에피토프는 CD28 상에 위치한다. 일 실시 형태에서, 제1 에피토프는 Vβ17 상에 위치하고, 제2 에피토프는 PSMA 상에 위치하고, 제3 에피토프는 CD28 상에 위치한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가(valent)"는 항원-결합 단백질(예컨대, 항체) 내의 지정된 수의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 예를 들어 천연 항체, 또는 전장 항체는 2개의 결합 부위를 가지며 2가이다. 그러한 바와 같이, 용어 "3가", "4가", "5가" 및 "6가"는 항원-결합 단백질(예컨대, 항체) 내의 각각 2개의 결합 부위, 3개의 결합 부위, 4개의 결합 부위, 5개의 결합 부위, 및 6개의 결합 부위의 존재를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하프 항체"는 하나의 면역글로불린 중쇄가 하나의 면역글로불린 경쇄와 회합된 것을 지칭한다. 당업자는 하프 항체가 이의 단편을 포함할 수 있고, 또한, 예를 들어 낙타과에서 기원되는 단일 가변 도메인으로 이루어진 항원-결합 도메인을 가질 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Vβ17"은 세포독성 T 세포에 대한 면역 반응에 반응하여 발현되는 T 세포 수용체를 지칭한다. Vβ17-발현 CD8⁺ T 세포는 대상체에서 A형 인플루엔자 바이러스 노출에 반응하여 일반적으로 생성된다. Vβ17-발현 CD8⁺ T 세포는 대상체에서 인플루엔자 노출에 반응하여 큰 회상을 제공한다. 용어 "Vβ17"은 임의의 Vβ17 변이체, 아이소형(isoform), 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(T 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 언급되지 않는 한, 바람직하게는 Vβ17은 인간 Vβ17이다. 예시적인 인간 Vβ17 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 AAB49730.1에 의해 제공된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "BCMA"는, 인간에서 TNFRSF17 유전자에 의해 인코딩되는 단백질인 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17)로도 알려진 B-세포 성숙 항원을 지칭한다. BCMA는 B-세포 활성화 인자를 인식하는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 세포 표면 수용체이다. BCMA는 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현된다. 용어 "BCMA"는 임의의 BCMA 변이체, 아이소형, 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(B 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 언급되지 않는 한, 바람직하게는 BCMA는 인간 BCMA이다. 예시적인 인간 BCMA 뉴클레오티드 서열은 GenBank 수탁 번호 BC058291에 의해 제공된다. 인간 게놈에는 BCMA 유전자의 4개의 주요 하플로타입(haplotype)이 있으며, 본 명세서에서 용어 "BCMA"는 4개 모두를 포함하는 것으로 의미된다(문헌[Kawasaki et al., Genes Immun. 2:276-9, 2001]).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "전립선-특이적 막 항원" 또는 "PSMA"는 소정 세포 상에서 발현되는 II형 막 단백질을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "PSMA"는 HGNC: 3788, Entrez Gene: 2346, Ensembl: ENSG00000086205, OMIM: 600934, 및 UniProtKB: Q04609로 지칭되는 단백질을 포함한다. 용어 "PSMA"는 임의의 PSMA 변이체, 아이소형, 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(전립선 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, PSMA는 인간 PSMA이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "PSMA에 대한 항체" 또는 "항-PSMA 항체"는 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CD28"은 분화 클러스터(Cluster of Differentiation) 28을 지칭하는 것으로, 이는 T 세포 및 일부 자연 살해 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현된다. CD28은 일부 B 세포 상에서도 발현된다. CD28은 I형 막관통 당단백질이고, 이의 단일 Ig 가변-유사 세포외 도메인에 의해 면역글로불린 패밀리의 구성원이다. 용어 "CD28"은 임의의 CD28 변이체, 아이소형, 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(T 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 언급되지 않는 한, 바람직하게는 CD28은 인간 CD28이다. 예시적인 인간 CD28 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호 NP_006130에 개시되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Vβ17에 특이적으로 결합하는" 항체는 1×10^-7 M 이하, 예컨대 1×10^-8 M 이하, 5×10^-9 M 이하, 1×10^-9 M 이하, 5×10^-10 M 이하, 또는 1×10^-10 M 이하의 KD로 Vβ17, 바람직하게는 인간 Vβ17에 결합하는 항체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "BCMA에 특이적으로 결합하는" 항체는 1×10^-7 M 이하, 바람직하게는 1×10^-8 M 이하, 더 바람직하게는 5×10^-9 M 이하, 1×10^-9 M 이하, 5×10^-10 M 이하, 또는 1×10^-10 M 이하의 KD로 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합하는 항체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "CD28에 특이적으로 결합하는" 항체는 1×10^-7 M 이하, 바람직하게는 1×10^-8 M 이하, 더 바람직하게는 5×10^-9 M 이하, 1×10^-9 M 이하, 5×10^-10 M 이하, 또는 1×1^-10 M 이하의 KD로 CD28, 바람직하게는 인간 CD28에 결합하는 항체를 지칭한다.

용어 "KD"는 해리 상수를 지칭하며, 이는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 구해지고, 몰농도(M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 본 발명을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD는 표면 플라즈몬 공명을 사용함으로써, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용함으로써, 또는 바이오층 간섭법 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 사용함으로써 결정될 수 있다.

항체의 KD 값이 작을수록, 항체가 표적 항원에 결합하는 친화도는 더 높다.

일 태양에서, Vβ17, 제2 표적, 및 CD28에 결합하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 암 항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-특이적 항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-관련 항원(TAA)이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 신생항원이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 인간화 항체이다.

일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 Vβ17x(암 항원)xCD28 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 Vβ17xTAAxCD28 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 Vβ17xBCMAxCD28 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 Vβ17xPSMAxCD28 삼중특이성 항체이다. 다양한 예시적인 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3; 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체의 대표적인 VH 및 VL 아미노산 서열 - VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함함 - 이 서열 목록뿐만 아니라 도면, 및 실시예 섹션에 있는 표에 제공되어 있다.

소정 실시 형태에서, 온전한 항체인 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체의 항원-결합 단편은 기능성 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 다이아바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab'이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 F(ab')₂이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fv 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 (dsFv)₂이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 삼중특이성 dsFv(dsFv-dsFv')이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일쇄 항체 분자(scFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일 도메인 항체(sdAb)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 scFv 이량체(2가 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 나노바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 2가 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은, 항원에 결합하지만 완전 항체 구조를 포함하지 않는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 나노바디를 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 VHH 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 라마 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 나노바디를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 VHH 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 라마 항체를 포함하지 않는다. 당업계에 알려진 삼중특이성 항체의 임의의 형태가 고려됨이 이해될 것이다.

일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 다중특이성 항체에 포함된다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-Vβ17 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-CD28 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-BCMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 효능적(agonistic) 항체이다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 T 세포를 활성화시킨다. 다른 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 길항적 항체이다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 T 세포를 비활성화시킨다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 T 세포의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 T 세포의 활성을 조절한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 T 세포의 활성을 활성화시키지도 비활성화시키지도 않는다. 구체적인 실시 형태에서, T 세포는 인간 T 세포이다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀(knob-in-hole) 포맷으로 본 명세서에 제공된 Vβ17x BCMAxCD28 항체를 포함하는 삼중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 삼중특이성 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 다중특이성 항체에 포함된다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 -Vβ17 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-CD28 항체를 포함하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 -Vβ17 항원-결합 단편을 포함하는 제1 결합 도메인, PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-CD28 항원-결합 단편을 포함하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

일 태양에서, Vβ17, BCMA 및 CD28에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, Vβ17, BCMA 또는 CD28에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 인간화 항체이다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3; 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체의 대표적인 VH 및 VL 아미노산 서열 - VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함함 - 이 서열 목록에 제공되어 있다.

소정 실시 형태에서, 온전한 항체인 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체로서 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체의 항원-결합 단편은 기능성 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 다이아바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab'이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 F(ab')₂이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fv 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 (dsFv)₂이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 삼중특이성 dsFv(dsFv-dsFv')이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일쇄 항체 분자(scFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일 도메인 항체(sdAb)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 scFv 이량체(2가 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 나노바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 2가 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은, 항원에 결합하지만 완전 항체 구조를 포함하지 않는 항체 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 나노바디를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 VHH 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 라마 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 나노바디를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 VHH 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 라마 항체를 포함하지 않는다. 당업계에 알려진 삼중특이성 항체의 임의의 형태가 고려됨이 이해될 것이다.

일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 다중특이성 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28은 삼중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-Vβ17 항체, 항-BCMA 항체, 및 항-CD28 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항-Vβ17 항체, 항-BCMA 항체, 및 항-CD28 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 효능적 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 T 세포를 활성화시킨다. 다른 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 길항적 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 T 세포를 비활성화시킨다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 T 세포의 활성화를 차단한다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 T 세포의 활성을 조절한다. 일부 실시 형태에서, 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 T 세포의 활성을 활성화시키지도 비활성화시키지도 않는다. 구체적인 실시 형태에서, T 세포는 인간 T 세포이다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷으로 본 명세서에 제공된 Vβ17x BCMAxCD28 항체를 포함하는 삼중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 삼중특이성 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 다중특이성 항체에 포함될 수 있다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 -Vβ17 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, BCMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-BCMA 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-CD28 항체를 포함하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 Vβ17 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 -Vβ17 항원-결합 단편을 포함하는 제1 결합 도메인, BCMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-BCMA 항원-결합 단편을 포함하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 항-CD28 항원-결합 단편을 포함하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 소정 항체 실시 형태의 6개의 CDR(VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3)의 예시적인 세트가 본 명세서에 제공된다. CDR의 다른 세트가 고려되며 본 명세서에 제공된 항체 실시 형태의 범주 내에 있다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 제2 표적은 암 항원이다. 따라서, 소정 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 종양-관련 항원(TAA)이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 종양 특이적 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 신생항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 따라서, 일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 다른 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 E17.5F이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B1이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17H1이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17H3이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17H4이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17H5이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B14이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B15이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B16이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B17이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B18이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B19이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B20이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B21이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B22이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B2이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 Vb17_202B4D1이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 Vb17_210E10A1이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B663이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B694이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B698이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 B17B733이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 클론 Vb17_N33S이다. 다른 Vβ17 항체 - 이의 항원-결합 단편을 포함함 - 가 또한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 내의 Vβ17에 결합하는 제1 결합 아암으로서 고려된다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 98의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 101의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 104의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 109의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 112의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 116의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 118의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 119의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 120의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 121의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 122의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 123의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 124의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 125의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 127의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 128의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 129의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 130의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 131의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 132의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 135의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 137의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 25의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 26의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 7의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 8의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 9의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 10의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 9의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 10의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 140의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 143의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 145의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 146의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 147의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 148의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 149의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 150의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 152의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 153의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 154의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 155의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 156의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 158의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 159의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 160의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 161의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 162의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 163의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 164의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 166의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 168의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 170의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 171의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 172의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 173의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 175의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 176의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 177의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 178의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 179의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 140의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 184의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 185의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 186의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 145의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 146의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 147의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 190의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 191의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 192의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 152의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 153의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 196의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 197의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 198의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 158의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 159의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 202의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 203의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 204의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 163의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 164의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 170의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 171의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 216의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 175의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 176의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 177의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 222의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 139의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 140의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 141의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 145의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 146의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 147의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 152의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 153의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 158의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 159의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 163의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 164의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 165의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 250의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 170의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 171의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 175의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 176의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 177의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 181의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 182의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 183의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 143의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 187의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 188의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 189의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 148의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 149의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 150의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 193의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 194의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 154의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 155의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 156의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 200의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 201의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 160의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 161의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 162의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 205의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 206의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 207의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 166의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 168의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 172의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 173의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 218의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 178의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 179의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 181의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 182의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 183의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 184의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 185의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 186의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 187의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 188의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 189의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 190의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 191의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 192의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 193의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 194의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 196의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 197의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 198의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 200의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 201의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 202의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 203의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 204의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 205의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 206의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 207의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 216의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 218의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 222의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 181의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 182의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 183의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 187의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 188의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 189의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 193의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 194의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 200의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 201의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 205의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 206의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 207의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 250의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 211의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 212의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 213의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 217의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 218의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 219의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 143의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 144의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 148의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 149의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 150의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 154의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 155의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 156의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 160의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 161의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 162의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 248의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 249의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 166의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 168의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 172의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 173의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 178의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 179의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 180의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 184의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 185의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 186의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 190의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 191의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 192의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 196의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 197의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 198의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 202의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 203의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 204의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 248의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 249의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 208의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 209의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 210의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 215의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 216의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 220의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 221의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 222의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 248의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 249의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 250의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 251의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 252의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 256의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 262의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 265의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 266의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 267의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 268의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 269의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 271의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 273의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 274의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 275의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 276의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 277의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 278의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 279의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 280의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 281의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 282의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 283의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 284의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 285의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 286의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 287의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 288의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 289의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 290의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 291의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 292의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 293의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 294의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 295의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 296의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 297의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 298의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 299의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 300의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 301의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 302의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 304의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 305의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 306의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 49의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 11의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 11의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 12의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 11의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 307의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 308의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 309의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 312의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 315의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 316의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 317의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 318의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 319의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 320의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 321의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 322의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 323의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 324의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 325의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 326의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 327의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 328의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 329의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 330의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 331의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 332의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 333의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 334의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 335의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 336의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 337의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 338의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 339의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 340의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 341의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 342의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 343의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 344의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 345의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 346의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 347의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 348의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 664의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 664의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 664의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 664의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 349의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 350의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 351의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 352의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 353의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 354의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 355의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 356의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 357의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 358의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 359의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 360의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 361의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 362의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 363의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 364의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 365의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 366의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 367의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 368의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 369의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 370의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 373의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 374의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 375의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 376의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 377의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 378의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 379의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 380의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 381의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 382의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 383의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 384의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 385의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 386의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 387의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 388의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 389의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 390의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 666의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 667의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 666의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 667의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 666의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 667의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 666의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 667의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 391의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 392의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 393의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 394의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 395의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 396의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 397의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 398의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 399의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 400의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 401의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 402의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 403의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 404의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 407의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 408의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 409의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 410의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 411의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 412의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 413의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 414의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 415의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 416의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 417의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 418의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 419의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 420의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 421의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 422의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 423의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 424의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 425의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 426의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 427의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 428의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 429의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 430의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 431의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 432의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 668의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 669의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 668의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 669의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 668의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 669의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 668의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 669의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 433의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 434의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 435의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 436의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 437의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 438의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 440의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 442의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 443의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 444의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 445의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 446의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 447의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 448의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 449의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 450의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 451의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 452의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 453의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 454의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 455의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 456의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 457의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 458의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 459의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 460의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 461의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 462의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 463의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 464의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 465의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 466의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 467의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 468의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 469의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 470의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 471의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 472의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 670의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 671의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 670의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 671의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 670의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 671의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 670의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 671의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 475의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 476의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 477의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 478의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 479의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 480의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 481의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 482의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 483의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 484의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 485의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 486의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 487의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 488의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 489의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 490의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 491의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 492의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 493의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 494의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 495의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 496의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 497의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 498의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 499의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 500의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 501의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 502의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 503의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 504의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 505의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 506의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 509의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 510의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 511의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 512의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 513의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 514의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 515의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 516의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 672의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 673의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 672의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 673의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 672의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 673의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 672의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 673의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 517의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 518의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 519의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 520의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 521의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 522의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 523의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 524의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 525의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 526의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 527의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 528의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 529의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 530의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 531의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 532의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 533의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 534의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 535의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 536의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 537의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 538의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 539의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 540의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 543의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 544의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 545의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 546의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 547의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 548의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 549의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 550의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 551의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 552의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 553의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 554의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 555의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 556의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 557의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 558의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 674의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 675의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 674의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 675의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 674의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 675의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 674의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 675의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 664의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 223의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 224의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 225의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 227의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 228의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 230의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 679의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 680의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 239의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 240의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 242의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 243의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 681의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 682의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 683의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 684의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 687의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 683의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 684의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 245의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 254의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 685의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 257의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 258의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 260의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 686의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 263의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 264의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1057의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1058의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1059의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1072의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1073의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1074의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1060의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1061의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1062의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1075의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1076의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1077의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1054의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1055의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1056의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1069의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1070의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1071의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1066의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1067의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1068의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1081의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1082의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1083의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1063의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1064의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1065의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1078의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1079의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1080의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 BCMA에 결합한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH 및 VL을 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA 항체는 클론 BCMB519이다. 다른 BCMA 항체 - 이의 항원-결합 단편을 포함함 - 가 또한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 내의 BCMA에 결합하는 제2 결합 아암으로서 고려된다.

일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 622의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 623의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 624의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 625의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 626의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 627의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 628의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 629의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 630의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 631의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 632의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 633의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 634의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 635의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 636의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 637의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 638의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 639의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 640의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 641의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 642의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 644의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 645의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 646의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 647의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 648의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 649의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 650의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 651의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 652의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 653의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 654의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 655의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 656의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 657의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 658의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 659의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 660의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 661의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 662의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 663의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1052의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1053의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1053의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1053의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1053의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1053의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA에 결합한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH 및 VL을 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 클론 PSMB410이다. 다른 PSMA 항체 - 이의 항원-결합 단편을 포함함 - 가 또한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 내의 PSMA에 결합하는 제2 결합 아암으로서 고려된다.

일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 PSMA에 결합한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1019의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1020의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1021의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1034의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1035의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1036의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1022의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1023의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1024의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1037의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1038의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1039의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1016의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1017의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1018의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1031의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1032의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1033의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1028의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1029의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1030의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1043의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1044의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1045의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1025의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1026의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1027의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1040의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1041의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1042의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1047의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1047의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1047의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1047의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 클론 C28B11이다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 클론 C28B19이다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 클론 C28B103이다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 클론 C28B105이다. 다른 CD28 항체 - 이의 항원-결합 단편을 포함함 - 가 또한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 내의 CD28에 결합하는 제3 결합 아암으로서 고려된다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 702의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 708의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 714의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 794의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 800의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 806의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 721의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 727의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 733의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 812의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 818의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 824의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 739의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 752의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 830의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 836의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 842의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 758의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 764의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 770의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 854의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 860의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 776의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 782의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 788의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 866의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 872의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 878의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 696의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 703의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 709의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 715의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 795의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 801의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 807의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 722의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 728의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 734의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 819의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 825의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 740의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 747의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 753의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 831의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 837의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 843의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 759의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 765의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 771의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 849의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 855의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 861의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 777의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 783의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 789의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 867의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 873의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 879의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 697의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 704의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 710의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 716의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 796의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 802의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 808의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 723의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 729의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 735의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 820의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 826의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 741의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 748의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 754의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 832의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 838의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 844의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 760의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 766의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 772의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 856의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 862의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 778의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 784의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 790의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 868의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 874의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 880의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 698의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 705의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 717의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 797의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 803의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 809의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 724의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 730의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 736의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 815의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 821의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 827의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 742의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 749의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 755의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 833의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 839의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 845의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 761의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 767의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 773의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 851의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 857의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 863의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 785의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 791의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 869의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 875의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 881의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 699의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 882의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 883의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 884의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 885의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 886의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 887의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 888의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 889의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 890의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 891의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 892의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 893의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 894의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 895의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 896의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 897의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 898의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 899의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 900의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 901의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 902의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 903의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 904의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 905의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 906의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 907의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 908의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 909의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 910의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 911의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 912의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 913의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 914의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 917의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 918의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 919의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 920의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 921의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 942의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 965의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1049의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 943의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 966의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 944의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 967의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 980의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1001의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 945의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 968의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 981의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1002의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 946의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 969의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 982의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1003의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 947의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 970의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1004의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 948의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 971의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1005의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 949의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 972의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 985의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1006의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 950의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 973의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 986의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 951의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 974의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 987의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 952의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 975의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 988의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 953의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 976의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 989의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 954의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 977의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 990의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 955의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 978의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 991의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1048의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1050의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1051의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 956의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 992의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1007의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 957의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 993의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1008의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 958의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 994의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1009의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 959의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 995의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1010의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 960의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 996의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1011의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 961의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 997의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1012의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 962의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 998의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1013의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 963의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 999의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1014의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 964의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1000의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 서열 번호 1015의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는다.

일 태양에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 25의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 26의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 25의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 26의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 26의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 25의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 47의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 47의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은, 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1084의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1085의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 암 항원이다. 예시적인 암 항원이 하기에 제공된다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-특이적 항원이다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 종양-관련 항원(TAA)이다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 신생항원이다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 BCMA이다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체가 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 BCMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 622의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 623의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 624의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 625의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 626의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 627의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 628의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 629의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 630의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 631의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 632의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 633의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 634의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 635의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 636의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 637의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 638의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 639의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 640의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 641의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 642의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 644의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 645의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 646의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 647의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 648의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 649의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 650의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 651의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 652의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 653의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 654의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 655의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 656의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 657의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 658의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 659의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 660의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 661의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 662의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 663의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1053의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1053의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1053의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1052의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1053의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA이다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체가 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.

일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은, 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1047의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1047의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1047의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1046의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1047의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1019의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1020의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1021의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1034의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1035의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1036의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1022의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1023의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1024의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1037의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1038의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1039의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1016의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1017의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1018의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1031의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1032의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1033의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1028의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1029의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1030의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1043의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1044의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1045의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1025의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 1026의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 1027의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1040의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 1041의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 1042의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 696의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 690의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 697의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 691의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 698의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 692의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은, 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 (i) 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 699의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은 서열 번호 693의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 하기를 포함한다: 이종이량체화를 촉진하는 상보적 CH3 도메인을 갖는 IgG-유사 분자; 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자 - 여기서는, 분자의 3개의 측 각각이 적어도 3개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함 -; IgG 융합 분자 - 여기서는, 전장 IgG 항체가 추가 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합됨 -; Fc 융합 분자 - 여기서는, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 다이아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc 영역 또는 이의 일부에 융합됨 -; Fab 융합 분자 - 여기서는, 상이한 Fab 단편들이 함께 융합됨 -; scFv- 및 다이아바디-기반 및 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디) - 여기서는, 상이한 단일쇄 Fv 분자들 또는 상이한 다이아바디들 또는 상이한 중쇄 항체들(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)이 서로 또는 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨 -.

일부 실시 형태에서, 상보적 CH3 도메인 분자를 갖는 IgG-유사 분자는 Triomab/Quadroma (Trion Pharma/Fresenius Biotech), 노브-인투-홀(Knob-into-Hole) (Genentech), CrossMAb (Roche) 및 정전기적-매칭(electrostatically-matched) (Amgen), LUZ-Y (Genentech), 가닥 교환 조작된 도메인 바디(Strand Exchange Engineered Domain body)(SEEDbody) (EMD Serono), Biclonic (Merus) 및 DuoBody (Genmab A/S)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자는 이중 표적화(Dual Targeting)(DT)-Ig (GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one Antibody) (Genentech), 가교결합된(Cross-linked) Mab (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star) 및 CovX-바디 (CovX/Pfizer)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IgG 융합 분자는 이중 가변 도메인(Dual Variable Domain, DVD)-Ig (Abbott), IgG-유사 이중특이체 (InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab (MedImmune/AZ) 및 BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) 및 TvAb (Roche)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Fc 융합 분자는 ScFv/Fc 융합체 (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART) (MacroGenics) 및 이중(Dual)(ScFv)₂-Fab (National Research Center for Antibody Medicine-China)를 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, Fab 융합 삼중특이성 항체는 F(ab)₂ (Medarex/AMGEN), 이중-작용체(Dual-Action) 또는 Bis-Fab (Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이체(Bivalent Bispecific) (Biotecnol) 및 Fab-Fv (UCB-Celltech)를 포함한다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 삼중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "동종이량체화"는 동일한 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄의 상호작용을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "동종이량체"는 동일한 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이종이량체화"는 동일하지 않은 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄의 상호작용을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이종이량체"는 동일하지 않은 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.

"노브-인-홀" 전략(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2006/028936호 참조)이 전장 이중특이성 및 삼중특이성 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 간략하게 말해서, 인간 IgG 내에 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산이 CH3 도메인 상호작용에 영향을 주는 위치에서 돌연변이화되어 이종이량체 형성을 촉진할 수 있다. 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산이 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입되고, 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산이 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입된다. 2개의 항체의 공발현 후에, "홀"을 갖는 중쇄와 "노브"를 갖는 중쇄의 우선적인 상호작용의 결과로서 이종이량체가 형성된다. 노브와 홀을 형성하는 예시적인 CH3 치환 쌍은 다음과 같다(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨): T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V.

하나의 CH3 표면에서 양으로 하전된 잔기를, 그리고 제2 CH3 표면에서 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것과 같은 다른 전략이 사용될 수 있으며, 이는 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호; 미국 특허 출원 공개 제2010/028637호 또는 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호에 기재된 바와 같다. 다른 전략에서는, 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호에 기재된 바와 같이 하기의 치환(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨)에 의해 이종이량체화가 촉진될 수 있다: L351Y_F405AY407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.

다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 단리된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 시험관내에서 ADCC를 유도할 수 있다. 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 1 pM 미만의 EC₅₀으로 ADCC를 유도할 수 있다. 소정 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 골격을 포함한다. 그러한 일 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG4 동종형의 항체 골격을 갖는다. 일 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체이다. 일 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체에 의해 유도되는 ADCC는 또한 항체 Fc 내에서의 소정의 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 미국 특허 제6,737,056호에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환을 포함한다.

다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 Vβ17-발현 세포, CD28-발현 세포, 및/또는 표적-발현 세포에서 T-세포 의존성 세포독성을 유도할 수 있는 단리된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 표적은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 표적은 PSMA이다. 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 약 2 nM 미만의 EC₅₀ 값으로 시험관내에서 Vβ17-발현 세포, CD28-발현 세포 및/또는 표적-발현 세포에서 T-세포 의존성 세포독성을 유도할 수 있다. 소정 실시 형태에서, EC₅₀은 약 2.0 nM 미만, 약 1.9 nM 미만, 약 1.8 nM 미만, 약 1.7 nM 미만, 약 1.6 nM 미만, 약 1.5 nM 미만, 약 1.4 nM 미만, 약 1.3 nM 미만, 약 1.2 nM 미만, 약 1.1 nM 미만, 약 1.0 nM 미만, 약 0.9 nM 미만, 약 0.8 nM 미만, 약 0.7 nM 미만, 약 0.6 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.4 nM 미만, 약 0.3 nM 미만, 약 0.2 nM 미만, 및 약 0.1 nM 미만이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 다중특이성 항체이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 나노바디를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 VHH 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 라마 항체를 포함하지 않는다.

소정 실시 형태에서, 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1:1의 이펙터 대 표적 세포 비로 시험관내에서 평가될 때, 약 160 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다.

일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, CD28은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, CD28은 T 세포의 표면 상에 존재한다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 암 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, BCMA는 표적 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재하고, BCMA는 표적 세포의 표면 상에 존재하고, CD28은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재하고, BCMA는 표적 세포의 표면 상에 존재하고, CD28은 표적 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 표적 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해된다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 표적 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해된다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 B 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적은 B 세포 암 세포이다.

일부 실시 형태에서, PSMA는 표적 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재하고, PSMA는 표적 세포의 표면 상에 존재하고, CD28은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재하고, PSMA는 표적 세포의 표면 상에 존재하고, CD28은 표적 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 표적 세포의 표면 상의 PSMA에 결합할 때 살해된다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 Vβ17, T 세포의 표면 상의 CD28, 및 표적 세포의 표면 상의 PSMA에 결합할 때 살해된다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적은 전립선암 세포이다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 500 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 표적 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 300 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 표적 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 약 160 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 표적 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 T 세포와 표적 B 세포의 혼합물을 사용하여 EC₅₀이 평가된다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 αβ T 세포이다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.01:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.1:1 내지 약 2:1이다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 1:1이다.

소정 실시 형태에서, EC₅₀은 약 1 pM 미만, 약 0.9 pM 미만, 약 0.8 pM 미만, 약 0.7 pM 미만, 약 0.6 pM 미만, 약 0.5 pM 미만, 약 0.4 pM 미만, 약 0.300 pM 미만, 약 0.2 pM 미만, 약 0.19 pM 미만, 약 0.18 pM 미만, 약 0.17 pM 미만, 약 0.16 pM 미만, 약 0.15 pM 미만, 약 0.14 pM 미만, 약 0.13 pM 미만, 약 0.12 pM 미만, 약 0.11 pM 미만, 약 0.1 pM 미만, 약 0.09 pM 미만, 약 0.08 pM 미만, 약 0.07 pM 미만, 약 0.06 pM 미만, 약 0.05 pM 미만, 약 0.04 pM 미만, 약 0.03 pM 미만, 약 0.02 pM 미만, 또는 약 0.01 pM 미만이다. 소정 실시 형태에서, EC₅₀은 약 1000 pM 미만, 약 900 pM 미만, 약 800 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 600 pM 미만, 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 190 pM 미만, 약 180 pM 미만, 약 170 pM 미만, 약 160 pM 미만, 약 150 pM 미만, 약 140 pM 미만, 약 130 pM 미만, 약 120 pM 미만, 약 110 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 또는 약 10 pM 미만이다.

소정 실시 형태에서, 이펙터 대 표적 세포 비는, 예를 들어 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.09:1, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 또는 10:1일 수 있다.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, T 세포는, 삼중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 때 사이토카인을 방출한다. 다른 실시 형태에서, T 세포를 활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 T 세포는 상기 삼중특이성 항체에 의해 활성화 시에 사이토카인을 방출한다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인은 케모카인이다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인은 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인은 인터류킨이다. 일부 실시 형태에서, 사이토카인은 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질이다. 일부 실시 형태에서, 케모카인은 CC 케모카인이다. 일부 실시 형태에서, 케모카인은 CXC 케모카인이다. 일부 실시 형태에서, 케모카인은 C 케모카인 또는 CX3C 케모카인이다. 일부 실시 형태에서. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 I형 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 2형 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 인터페론은 3형 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-1이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-2이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-3이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-4이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-5이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-6이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-7이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-8이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-9이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-10이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-11이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-12이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-13이다. 일부 실시 형태에서, 인터류킨은 IL-15 또는 IL-17이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 림프독소 알파이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 종양 괴사 인자이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 림프독소 베타이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 OX40 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 CD40 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 Fas 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 CD27 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 CD30 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 CD137 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 TNF-관련 아폽토시스-유도성 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화 인자이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 아폽토시스의 TNF-관련 약한 유도인자이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 증식-유도성 리간드이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 B-세포 활성화 인자이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 LIGHT이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 혈관 내피 성장 억제인자이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 TNF 슈퍼패밀리 구성원 18이다. 일부 실시 형태에서, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 엑토디스플라신 A이다.

소정 실시 형태에서, 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 농도는 약 0.000005 ng/mL, 약 0.00005 ng/mL, 약 0.0005, 약 0.005 ng/mL, 약 0.01 ng/mL, 약 0.02 ng/mL, 약 0.03 ng/mL, 약 0.04 ng/mL, 약 0.05 ng/mL, 약 0.06 ng/mL, 약 0.07 ng/mL, 약 0.08 ng/mL, 약 0.09 ng/mL, 약 0.1 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 1.0 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 100 ng/mL, 또는 약 1000 ng/mL이다.

다른 태양에서, Vβ17에 결합하기 위하여 본 명세서에 기재된 Vβ17 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 Vβ17 항체들 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 Vβ17 항체에 의해 결합되는 Vβ17 상의 에피토프와 중첩되는 Vβ17 상의 에피토프에 결합하는 Vβ17 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 소정 실시 형태에서, Vβ17 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 항체는 삼중특이성 항체이다.

다른 태양에서, Vβ17에 결합하기 위하여 Vβ17 참조 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서, Vβ17 참조 항체와 동일한 Vβ17 에피토프에 결합하는 Vβ17 항체가 제공된다. 다른 태양에서, Vβ17 참조 항체에 의해 결합되는 Vβ17 상의 에피토프와 중첩되는 Vβ17 상의 에피토프에 결합하는 Vβ17 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 본 명세서에 제공된 Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17 참조 항체는 삼중특이성 항체이다.

다른 태양에서, CD28에 결합하기 위하여 본 명세서에 기재된 CD28 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 CD28 항체들 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 CD28 항체에 의해 결합되는 CD28 상의 에피토프와 중첩되는 CD28 상의 에피토프에 결합하는 CD28 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 소정 실시 형태에서, CD28 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD28 항체는 삼중특이성 항체이다.

다른 태양에서, CD28에 결합하기 위하여 CD28 참조 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서, CD28 참조 항체와 동일한 CD28 에피토프에 결합하는 CD28 항체가 제공된다. 다른 태양에서, CD28 참조 항체에 의해 결합되는 CD28 상의 에피토프와 중첩되는 CD28 상의 에피토프에 결합하는 CD28 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 본 명세서에 제공된 CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD28 참조 항체는 삼중특이성 항체이다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 면역 이펙터 특성이 당업자에게 알려진 기법에 의해 Fc 변형을 통해 향상되거나 또는 침묵될 수 있다. 예를 들어, Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등이, 이들 활성을 담당하는 Fc 내의 잔기를 변형시킴으로써 제공 및/또는 제어될 수 있다.

"항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 천연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응을 지칭한다.

ADCC를 유도하는 항체의 능력은 그의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테나리(biantennary) G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 조작되지 않은 CHO 세포에 의해 생성된 항체는 전형적으로 약 85% 이상의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. Fc 영역에 부착된 바이안테나리 복합형(complex-type) 올리고당으로부터의 코어(core) 푸코스의 제거는, 항원-결합 또는 CDC 활성을 변경시키지 않고서, 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 항체의 ADCC를 향상시킨다. 그러한 Ab는 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 담지하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 항체의 성공적인 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 달성될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 하기와 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs; 2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 특이적으로 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem 281:5032-5036, 2006], 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]).

다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 단리된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 형태이다.

다른 특정 태양에 따르면, 본 발명은 단리된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 형태 또는 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 항-Vβ17/항-TAA/항-CD28 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체이다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 단리된 인간화 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.

소정 실시 형태에서, 단리된 인간화 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 28의 아미노산 서열과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 더 바람직하게는 95% 또는 그 이상, 예컨대 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 인간화 Vβ17 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 인간이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간 형태이고, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간 형태이고, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 인간 형태이고, 제2 결합 도메인 및 제1 결합 도메인은 인간화 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이고, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간화 형태이고, 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간 형태이다. 다른 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 인간화 형태이고, 제2 결합 도메인 및 제1 결합 도메인은 인간 형태이다.

일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG4 항체이다.

소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 다중특이성 항체의 일부이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, TAA에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, TAA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, BCMA 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, BCMA 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, PSMA 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는, 본 명세서에 제공된 바와 같이, Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, PSMA 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 CD28 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 항체의 일부 실시 형태에서, 항체는 주어진 항원의 에피토프에 결합한다.

본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다.

소정 태양에서, 본 명세서에 제공된 Vβ17에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 Vβ17에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 Vβ17에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 Vβ17에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 소정 태양에서, 본 명세서에 제공된 BCMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 BCMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 BCMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 BCMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 소정 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 소정 태양에서, 본 명세서에 제공된 CD28에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 CD28에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 CD28에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 CD28에 결합하는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다.

삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 본 명세서에 제공된 Vβ17, 암 항원 및 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 본 명세서에 제공된 Vβ17, BCMA 및 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 본 명세서에 제공된 Vβ17, PSMA 및 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열을 변화시킬(예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등을 할) 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산 서열을 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 변경시킬 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터, 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 재조합 발현 벡터, 예컨대 플라스미드이다. 벡터는 발현 벡터의 통상적인 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 종결자, 인핸서, 선택 마커, 및 복제 기점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 세포에 핵산을 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터가 당업계에 알려져 있으며, 세포에서의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생성을 위해 본 발명에 사용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성이 본 명세서에 제공된 실시 형태에 따른 재조합 발현 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 그러한 기법은 본 발명을 고려하여 당업자에게 잘 알려져 있다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 숙주 세포가 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 E. 콜라이(E. Coli) TG1 또는 BL21 세포(예를 들어, scFv 또는 Fab 항체의 발현용), CHO-DG44 또는 CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포(예를 들어, 전장 IgG 항체의 발현용)이다. 특정 실시 형태에 따르면, 재조합 발현 벡터는 통상적인 방법, 예컨대 화학적 형질감염, 열 충격, 또는 전기천공에 의해 숙주 세포 내로 형질전환되며, 여기서 그것은 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 숙주 세포 게놈 내로 안정하게 통합된다.

다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 세포 또는 세포 배양물로부터(예를 들어, 상층액으로부터) 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세포로부터 수집되고, 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 통상적인 기법에 따라 정제될 수 있다.

본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생성 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 삼중특이성 항체의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 상기 중쇄 및 상기 경쇄 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 배양하는 단계, 및 상기 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 및 경쇄를 상기 세포 또는 배양물로부터 회수하는 단계를 포함할 수 있다. 삼중특이성 항체의 중쇄 및 경쇄의 수집 후에, 자기-조립(self-assembly)을 가능하게 하기에 적합한 조건에서 중쇄와 경쇄 쌍을 혼합하며, 이후에 자기-조립된 삼중특이성 항체를 수집한다.

약제학적 조성물

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 Vβ17에 결합하는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 암 항원에 결합하는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 BCMA에 결합하는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 CD28에 결합하는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 삼중특이성 항체가 약제학적 조성물에서 고려된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는 생성물을 의미한다. 본 명세서에 제공된 항체 및 이를 포함하는 조성물은 또한 본 명세서에 언급된 치료적 응용을 위한 약제의 제조에 유용하다.

본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물, 예컨대 완충 조성물 또는 정제된 조성물 등을 생성하는 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 상기 방법은 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을, 삼중특이성 항체의 저장 및 사용을 위해 허용가능한 완충액과 배합하는 단계를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 베시클, 미소구체, 리포좀 캡슐화, 또는 약제학적 제형에 사용하기 위한 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 지칭한다. 담체, 부형제, 또는 희석제의 특성은 특정 응용을 위한 투여 경로에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에 따른 조성물의 유효성 또는 본 명세서에 제공된 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비독성 물질을 지칭한다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 개시내용을 고려하여, 항체 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체가 본 발명에 사용될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적으로 활성인 성분의 제형은 당업계에, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g. 21st edition (2005), and any later editions)]에 알려져 있다. 추가의 성분의 비제한적인 예에는 완충제, 희석제, 용매, 장성 조절제, 방부제, 안정제, 및 킬레이트제가 포함된다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체가 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 액체 제형이다. 액체 제형의 바람직한 예는 수성 제형, 즉, 물을 포함하는 제형이다. 액체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 전형적으로 적어도 50% w/w의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 적어도 95% w/w의 물을 포함한다.

일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 주사 장치(예를 들어, 주사기 또는 주입 펌프)를 통해 주사될 수 있는 주사제로서 제형화될 수 있다. 주사는, 예를 들어 피하, 근육내, 복막내, 유리체강내, 또는 정맥내 전달될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 고체 제형, 예를 들어 냉동-건조 또는 분무-건조된 조성물이며, 이것은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 이것에 의사 또는 환자가 사용 전에 용매 및/또는 희석제를 첨가한다. 고체 투여 형태는 정제, 예컨대 압축 정제, 및/또는 코팅된 정제, 및 캡슐(예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어 사셰(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 또는 재구성을 위한 분말의 형태일 수 있다.

투여 형태는 즉시 방출(이 경우에, 이들은 수용성 또는 수분산성 담체를 포함할 수 있음)일 수 있거나, 또는 이들은 지연 방출, 지속 방출, 또는 조절 방출(이 경우에, 이들은 위장관에서의 또는 피부 하에서의 투여 형태의 용해 속도를 조절하는 수불용성 중합체를 포함할 수 있음)일 수 있다.

다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비강내, 협측내, 또는 설하 전달될 수 있다.

수성 제형 중의 pH는 pH 3 내지 pH 10일 수 있다. 본 명세서에 제공된 일 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 7.0 내지 약 9.5이다. 본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 3.0 내지 약 7.0이다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비제한적인 예에는 아르기닌, 아스파르트산, 바이신, 시트레이트, 인산수소이나트륨, 푸마르산, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 라이신, 말레산, 말산, 소듐 아세테이트, 탄산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 석시네이트, 타르타르산, 트라이신, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 완충제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 완충제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 방부제를 포함한다. 방부제의 비제한적인 예에는 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸 4-하이드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로헥시딘, 클로르페네신, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 에틸 4-하이드록시벤조에이트, 이미드우레아, 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 페놀, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 프로필 4-하이드록시벤조에이트, 소듐 데하이드로아세테이트, 티오메로살, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 방부제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 방부제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 등장제(isotonic agent)를 포함한다. 등장제의 비제한적인 예에는 염(예컨대, 염화나트륨), 아미노산(예컨대, 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 및 트레오닌), 알디톨(예컨대, 글리세롤, 1,2-프로판다이올 프로필렌글리콜, 1,3-프로판다이올, 및 1,3-부탄다이올), 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, PEG400), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 등장제의 다른 예는 당을 포함한다. 당의 비제한적인 예에는 단당류, 이당류, 또는 다당류, 또는 수용성 글리칸(예를 들어, 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 알파 및 베타-HPCD, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분, 및 소듐 카르복시메틸-셀룰로스를 포함함)이 포함될 수 있다. 등장제의 다른 예는 당 알코올이며, 여기서 용어 "당 알코올"은 적어도 하나의 -OH 기를 갖는 C(4-8) 탄화수소로서 정의된다. 당 알코올의 비제한적인 예에는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨이 포함된다. 등장제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 등장제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 킬레이트제(chelating agent)를 포함한다. 킬레이트제의 비제한적인 예에는 시트르산, 아스파르트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)의 염, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 킬레이트제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 킬레이트제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 안정제를 포함한다. 안정제의 비제한적인 예에는 하나 이상의 응집 억제제, 하나 이상의 산화 억제제, 하나 이상의 계면활성제, 및/또는 하나 이상의 프로테아제 억제제가 포함된다.

본 명세서에 제공된 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 안정제를 포함하며, 상기 안정제는 카르복시-/하이드록시셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대, HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 사이클로덱스트린, 2-메틸티오에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 3350), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 염(예컨대, 염화나트륨), 황-함유 물질, 예컨대 모노티오글리세롤), 또는 티오글리콜산이다. 안정제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 안정제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2개의 상이한 계면활성제를 포함한다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분 및 지용성(친유성) 부분으로 구성된 임의의 분자 또는 이온을 지칭한다. 계면활성제는, 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및/또는 쯔비터이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 계면활성제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

본 명세서에 제공된 추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 프로테아제 억제제, 예컨대 EDTA, 및/또는 벤즈아미딘 염산(HCl)을 포함한다. 프로테아제 억제제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 응집체로 존재할 수 있다. 이들 특정 프로테아제 억제제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 대안적인 실시 형태를 구성한다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.

사용 방법

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 접촉시키는 단계는 CD28을 발현하는 대조 T 세포에 비해 사이토카인 발현의 증가를 가져온다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 비활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 비활성화시키는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포의 활성화를 차단하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포의 활성화를 차단하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포의 활성화를 조절하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포의 활성화를 조절하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 표적 세포로 유도한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 표적 세포로 유도한다. 다른 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 표적 세포로 유도한다.

표적 세포의 표면 상의 암 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 노출시키는 단계를 포함한다. 표적 세포의 표면 상의 암 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 암 항원에 추가로 결합한다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 TAA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 B 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 B 세포 암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다.

Vβ17, 암 항원 및/또는 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. Vβ17, 암 항원 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 Biacore, ELISA, 및 OctetRed 분석을 포함한 친화도 및 특이성 검정; FACS에 의해 표적 세포에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정; T 세포 상의 Vβ17, 표적 세포 상의 암 항원, 표적 세포 상의 CD28 및/또는 T 세포 상의 CD28에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, Vβ17, 암 항원, 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함한다.

Vβ17-발현 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. CD28-발현 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. Vβ17-발현 및 CD28-발현 T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 표적 세포를 상기 T 세포로 유도한다.

표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 표적 세포를 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 표적 세포를 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 표적 세포를 상기 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

다른 태양에서, 대상체에서 표적 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 암 항원을 발현하는 표적 세포를 제거하거나, 또는 암 항원을 발현하는 표적 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 구체적인 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17, CD28 및 암 항원에 결합한다.

본 명세서에 제공된 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 암 세포는 부신암, 항문암, 맹장암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결직장암, 식도암, 담낭암, 임신성 영양아세포성 질병, 두경부암, 호지킨 림프종, 장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 동암, 피부암, 연조직 육종, 척수암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 자궁내막암, 질암, 또는 외음부암의 세포이다. 일부 실시 형태에서, 암은 부신암, 항문암, 맹장암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결직장암, 식도암, 담낭암, 임신성 영양아세포성 질병, 두경부암, 호지킨 림프종, 장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 동암, 피부암, 연조직 육종, 척수암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 자궁내막암, 질암, 또는 외음부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 부신암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 항문암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 맹장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 담관암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 골암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 결직장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 담낭암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 임신성 영양아세포성 질병이다. 일부 실시 형태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 신장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 중피종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 신경내분비 종양이다. 일부 실시 형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 구강암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 동암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 피부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 연조직 육종, 척수암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 위암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 고환암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 인후암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 갑상선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 자궁암, 자궁내막암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 질암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 외음부암이다.

일부 실시 형태에서, 부신암은 부신피질 암종(ACC), 부신 피질암, 크롬친화세포종, 또는 신경아세포종이다. 일부 실시 형태에서, 항문암은 편평 세포 암종, 총배출강성(cloacogenic) 암종, 선암종, 기저 세포 암종, 또는 흑색종이다. 일부 실시 형태에서, 맹장암은 신경내분비 종양(NET), 점액성 선암종, 배상 세포 카르시노이드, 장형(intestinal-type) 선암종, 또는 반지 세포 선암종이다. 일부 실시 형태에서, 담관암은 간외 담관암, 선암종, 폐문 담관암, 폐문주위 담관암, 원위부 담관암, 또는 간내 담관암이다. 일부 실시 형태에서, 방광암은 이행 세포 암종(TCC), 유두상 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 또는 육종이다. 일부 실시 형태에서, 골암은 원발성 골암, 육종, 골육종, 연골육종, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 거대 세포 종양, 척삭종, 또는 전이성 골암이다. 일부 실시 형태에서, 뇌암은 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 교아세포종, 수막종, 뇌실막종, 핍지교종, 혼합 신경교종, 뇌하수체 암종, 뇌하수체 선종, 두개인두종, 생식 세포 종양, 송과체 부위 종양, 수아세포종, 또는 원발성 CNS 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 유방 선암종, 침윤성 유방암, 비침윤성 유방암, 유방 육종, 화생성 암종, 선낭성 암종, 엽상 종양, 혈관육종, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 또는 염증성 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 자궁경부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이다. 일부 실시 형태에서, 결직장암은 결직장 선암종, 원발성 결직장 림프종, 위장관 간질 종양, 평활근육종, 카르시노이드 종양, 점액성 선암종, 반지 세포 선암종, 위장관 카르시노이드 종양, 또는 흑색종이다. 일부 실시 형태에서, 식도암은 선암종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 담낭암은 선암종, 유두상 선암종, 선편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 또는 육종이다. 일부 실시 형태에서, 임신성 영양아세포성 질병(GTD)은 포상 기태, 임신성 영양아세포성 신생물(GTN), 융모막암종, 태반-부위 영양아세포성 종양(PSTT), 또는 상피모양 영양아세포성 종양(ETT)이다. 일부 실시 형태에서, 두경부암은 후두암, 비인두암, 하인두암, 비강암, 부비동암, 타액선암, 구강암, 구인두암, 또는 편도선암이다. 일부 실시 형태에서, 호지킨 림프종은 고전적 호지킨 림프종, 결절성 경화증, 혼합 세포형, 림프구-풍부, 림프구-고갈, 또는 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종(NLPHL)이다. 일부 실시 형태에서, 장암은 소장암, 소장의 암, 선암종, 육종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 또는 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 신장암은 신세포 암종(RCC), 투명 세포 RCC, 유두상 RCC, 혐색소성 RCC, 집합관 RCC, 미분류 RCC, 이행 세포 암종, 요로상피암, 신우 암종, 또는 신장 육종이다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 또는 골수이형성 증후군(MDS)이다. 구체적인 실시 형태에서, 백혈병은 AML이다. 일부 실시 형태에서, 간암은 간세포 암종(HCC), 섬유층판성 HCC, 담관암종, 혈관육종, 또는 간 전이이다. 일부 실시 형태에서, 폐암은 소세포 폐암, 소세포 암종, 복합형 소세포 암종, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 대세포 미분화 암종, 폐 결절, 전이성 폐암, 선편평세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 타액선형 폐 암종, 폐 카르시노이드, 중피종, 폐의 육종모양 암종, 또는 악성 과립 세포 폐 종양이다. 일부 실시 형태에서, 흑색종은 표재성 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 무멜라닌성 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 안구 흑색종, 또는 전이성 흑색종이다. 일부 실시 형태에서, 중피종은 흉막 중피종, 복막 중피종, 심막 중피종, 또는 고환 중피종이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 활동성 골수종 또는 무증상 골수종이다. 일부 실시 형태에서, 신경내분비 종양은 위장관 신경내분비 종양, 췌장 신경내분비 종양, 또는 폐 신경내분비 종양이다. 일부 실시 형태에서, 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종, 림프아구성 림프종, 말초 T 세포 림프종, 여포성 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 B-세포 림프종, MALT 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 전구체 T-림프아구성 백혈병/림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T 세포 림프종/백혈병(ATLL), 모발상 세포 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, T 세포 비호지킨 림프종, 자연 살해 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 알리버트-바진(Alibert-Bazin) 증후군, 세자리(Sezary) 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 혈관면역아구성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전신 ALCL, 장병증형 T 세포 림프종(EATL), 또는 간비장 감마/델타 T 세포 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 구강암은 편평 세포 암종, 사마귀모양 암종, 소타액선 암종, 림프종, 양성 구강 종양, 호산구성 육아종, 섬유종, 과립 세포 종양, 각질극세포종, 평활근종, 골연골종, 지방종, 슈반세포종, 신경섬유종, 유두종, 첨규 콘틸로마, 우췌상 황색종, 화농성 육아종, 횡문근종, 치원성 종양, 백반증, 홍반증, 편평 세포 구순암, 기저 세포 구순암, 입의 암, 치육암, 또는 혀암이다. 일부 실시 형태에서, 난소암은 난소 상피암, 점액성 상피 난소암, 자궁내막모양 상피 난소암, 투명 세포 상피 난소암, 미분화 상피 난소암, 난소 저악성도 잠복 종양, 원발성 복막 암종, 난관암, 생식 세포 종양, 기형종, 난소고환종, 난소 생식 세포암, 내배엽 동종양, 성삭-간질 종양, 성삭-생식선 간질 종양, 난소 간질 종양, 과립막 세포 종양, 과립막-난포막 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 종양, 난소 육종, 난소 암육종, 난소 선육종, 난소 평활근육종, 난소 섬유육종, 크루켄베르크(Krukenberg) 종양, 또는 난소 낭포이다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 췌장 외분비선암, 췌장 내분비선암, 또는 췌장 선암종, 췌도 세포 종양, 또는 신경내분비 종양이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 전립선 선암종, 전립선 육종, 이행 세포 암종, 소세포 암종, 또는 신경내분비 종양이다. 일부 실시 형태에서, 동암은 편평 세포 암종, 점막 세포 암종, 선양 낭포 세포 암종, 선방 세포 암종, 비동 미분화 암종, 비강암, 부비동암, 상악동암, 사골동암, 또는 비인두암이다. 일부 실시 형태에서, 피부암은 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종(KS), 광선 각화증, 피부 림프종, 또는 각질극세포종이다. 일부 실시 형태에서, 연조직암은 혈관육종, 피부섬유육종, 상피모양 육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종, 평활근육종, 지질육종, 탈분화된 지질육종(DL), 점액모양/둥근 세포 지질육종(MRCL), 잘 분화된 지질육종(WDL), 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종(RMS), 또는 활막 육종이다. 일부 실시 형태에서, 척수암은 척수 전이성 종양이다. 일부 실시 형태에서, 위암은 위 선암종, 위 림프종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 위 카르시노이드 종양, I형 ECL-세포 카르시노이드, II형 ECL-세포 카르시노이드, 또는 III형 ECL-세포 카르시노이드이다. 일부 실시 형태에서, 고환암은 정상피종, 비정상피종, 배아 암종, 난황낭 암종, 융모막암종, 기형종, 생식선 간질 종양, 라이디히 세포 종양, 또는 세르톨리 세포 종양이다. 일부 실시 형태에서, 인후암은 편평 세포 암종, 선암종, 육종, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암, 하인두암, 후두암, 후두 편평 세포 암종, 후두 선암종, 림프상피종, 방추 세포 암종, 사마귀모양 암, 미분화 암종, 또는 림프절암이다. 일부 실시 형태에서, 갑상선암은 유두상 암종, 여포성 암종, 휘르틀(Hㆌrthle) 세포 암종, 수질성 갑상선 암종, 또는 역형성 암종이다. 일부 실시 형태에서, 자궁암은 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 자궁내막모양 암종, 장액성 선암종, 선편평세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 육종, 자궁 평활근육종, 자궁내막 간질 육종, 또는 미분화 육종이다. 일부 실시 형태에서, 질암은 편평 세포 암종, 선암종, 흑색종, 또는 육종이다. 일부 실시 형태에서, 외음부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 안지오포이에틴, BCMA, CD19, CD20, CD22, CD25(IL2-R), CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123(IL-3R), cMET, DLL/노치, EGFR, EpCAM, FGF, FGF-R, GD2, HER2, 메소텔린, 넥틴-4, PDGFRα, RANKL, SLAMF7, TROP2, VEGF, 또는 VEGF-R이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 안지오포이에틴이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD19이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD20이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD22이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD25(IL2-R)이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD30이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD33이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD37이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD38이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD52이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD56이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CD123(IL-3R)이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 cMET이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 DLL/노치이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 EGFR이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 EpCAM이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 FGF이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 FGF-R이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 GD2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 HER2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 메소텔린이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 넥틴-4이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PDGFRα이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 RANKL이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 SLAMF7이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 TROP2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 VEGF이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 VEGF-R이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 KLK2이다.

일부 실시 형태에서, 암 항원은 CEA, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화 클로라이드 채널 2(calcium-activated chloride channel 2), 사이클린-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Her2/neu, 텔로머라제, 메소텔린, SAP-1, 생존 형태(surviving), BAGE 패밀리 항원, CAGE 패밀리 항원, GAGE 패밀리 항원, MAGE 패밀리 항원, SAGE 패밀리 항원, XAGE 패밀리 항원, NY-ESO-1/LAGE-1, PRAME, SSX-2, 멜란(Melan)-A, MART-1, Gp100, pmel17, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, P. 폴리펩티드, MC1R, 전립선-특이적 항원, β-카테닌, BRCA1, BRCA2, CDK4, CML66, 피브로넥틴, MART-2, p53, Ras, TGF-βRII, 또는 MUC1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CEA이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 미성숙 라미닌 수용체이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 TAG-72이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 HPV E6이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 HPV E7이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BING-4이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 칼슘-활성화 클로라이드 채널 2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 사이클린-B1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 9D7이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 EpCAM이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 EphA3이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 Her2/neu이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 텔로머라제이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 메소텔린이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 SAP-1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 생존 형태이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 GAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 MAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 SAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 XAGE 패밀리 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 NY-ESO-1/LAGE-1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 PRAME이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 SSX-2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 멜란-A이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 MART-1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 Gp100이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 pmel17이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 티로시나제이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 TRP-1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 TRP-2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 P. 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 MC1R이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 전립선-특이적 항원이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 β-카테닌이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BRCA1이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 BRCA2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CDK4이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 CML66이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 피브로넥틴이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 MART-2이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 p53이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 Ras이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 TGF-βRII이다. 일부 실시 형태에서, 암 항원은 MUC1이다.

요법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체가 또한 제공된다. 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체가 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, 암은 림프종이다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 구체적인 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 기재된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 저장 또는 사용을 위해 완충 조성물로 제공될 수 있다. 기재된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 저장에 적합한 완충액은 저장되는 동안 항체 또는 항체 단편의 응집을 촉진시키지 않으면서 열화를 최소화함으로써, 또는 저장 베셀(vessel)에 대한 접착을 최소화함으로써 항체 또는 항체 단편의 안정성을 유지하는 역할을 할 것이다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 암 세포로 유도한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 암 세포로 유도한다. 다른 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 암 세포로 유도한다. 구체적인 실시 형태에서, 암 세포는 본 명세서에 제공된 암의 세포이다.

암 세포의 표면 상의 암 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 노출시키는 단계를 포함한다. 암 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다.

Vβ17, 암 항원 및/또는 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. Vβ17, 암 항원 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 Biacore, ELISA, 및 OctetRed 분석을 포함한 친화도 및 특이성 검정; FACS에 의해 표적 세포에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정; T 세포 상의 Vβ17, 암 세포 상의 암 항원, 암 세포 상의 CD28 및/또는 T 세포 상의 CD28에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, Vβ17, 항원, 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함한다.

Vβ17-발현 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. CD28-발현 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. Vβ17-발현 및 CD28-발현 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 T 세포를 상기 암 세포로 유도한다.

암 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 암 세포를 상기 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 암 세포를 상기 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CDE28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 암 세포를 상기 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

다른 태양에서, 대상체에서 암 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 단리된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 암 항원을 발현하는 암 세포를 제거하거나, 또는 암 항원을 발현하는 암 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 구체적인 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17, CD28 및 암 항원에 결합한다.

본 명세서에 제공된 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 포함한다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 기재된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 저장 또는 사용을 위해 완충 조성물로 제공될 수 있다. 기재된 항-Vβ17/항-암 항원/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 저장에 적합한 완충액은 저장되는 동안 항체 또는 항체 단편의 응집을 촉진시키지 않으면서 열화를 최소화함으로써, 또는 저장 베셀에 대한 접착을 최소화함으로써 항체 또는 항체 단편의 안정성을 유지하는 역할을 할 것이다.

소정 실시 형태에서, 암 항원은 종양-관련 항원이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 종양 특이적 항원이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 신생항원이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 B 세포 암 항원이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 BCMA이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 전립선암 항원이다. 소정 실시 형태에서, 암 항원은 PSMA이다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 B 세포로 유도한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 B 세포로 유도한다. 다른 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 B 세포로 유도한다.

B 세포의 표면 상의 BCMA를 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 노출시키는 단계를 포함한다. B 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다.

B 세포의 표면 상의 CD28을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 노출시키는 단계를 포함한다. B 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 B 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다.

Vβ17, BCMA 및/또는 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. Vβ17, BCMA 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 Biacore, ELISA, 및 OctetRed 분석을 포함한 친화도 및 특이성 검정; FACS에 의해 표적 세포에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정; T 세포 상의 Vβ17, B 세포 상의 BCMA, B 세포 상의 CD28 및/또는 T 세포 상의 CD28에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, Vβ17, BCMA, 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함한다.

Vβ17-발현 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. CD28-발현 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. Vβ17-발현 및 CD28-발현 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도한다.

B 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 B 세포를 상기 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 B 세포를 상기 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 B 세포를 상기 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

다른 태양에서, 대상체에서 B 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 단리된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 BCMA를 발현하는 B 세포를 제거하거나, 또는 BCMA를 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 CD28을 발현하는 B 세포를 제거하거나, 또는 CD28을 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 구체적인 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17, CD28 및 BCMA에 결합한다.

본 명세서에 제공된 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 포함한다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 기재된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 저장 또는 사용을 위해 완충 조성물로 제공될 수 있다. 기재된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 저장에 적합한 완충액은 저장되는 동안 항체 또는 항체 단편의 응집을 촉진시키지 않으면서 열화를 최소화함으로써, 또는 저장 베셀에 대한 접착을 최소화함으로써 항체 또는 항체 단편의 안정성을 유지하는 역할을 할 것이다.

다른 태양에서, Vβ17을 발현하는 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 전립선 세포로 유도한다. 다른 태양에서, CD28을 발현하는 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 전립선 세포로 유도한다. 다른 태양에서, Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 전립선 세포로 유도한다. 구체적인 실시 형태에서, 전립선 세포는 전립선암 세포이다. 다른 PSMA-발현 세포가 또한 고려된다.

전립선 세포의 표면 상의 PSMA를 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 전립선 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 노출시키는 단계를 포함한다. 전립선 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 전립선 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다.

Vβ17, PSMA 및/또는 CD28에 결합하는 삼중특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. Vβ17, PSMA 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 Biacore, ELISA, 및 OctetRed 분석을 포함한 친화도 및 특이성 검정; FACS에 의해 표적 세포에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정; T 세포 상의 Vβ17, 전립선 세포 상의 PSMA, 전립선 세포 상의 CD28 및/또는 T 세포 상의 CD28에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, Vβ17, PSMA, 및/또는 CD28에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함한다.

Vβ17-발현 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. CD28-발현 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. Vβ17-발현 및 CD28-발현 T 세포를 전립선 세포로 유도하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 T 세포를 상기 전립선 세포로 유도한다.

전립선 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 전립선 세포를 상기 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 전립선 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 전립선 세포를 상기 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 전립선 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 상기 방법은 상기 Vβ17-발현 및/또는 CD28-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 전립선 세포를 상기 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 전립선 세포의 성장 또는 증식을 억제한다.

다른 태양에서, 대상체에서 전립선 세포를 제거하기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 단리된 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 PSMA를 발현하는 전립선 세포를 제거하거나, 또는 PSMA를 발현하는 전립선 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 구체적인 실시 형태에서, 삼중특이성 항체는 Vβ17, CD28 및 PSMA에 결합한다.

본 명세서에 제공된 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 포함한다.

본 발명의 실시 형태에 따르면, 기재된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 저장 또는 사용을 위해 완충 조성물로 제공될 수 있다. 기재된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 저장에 적합한 완충액은 저장되는 동안 항체 또는 항체 단편의 응집을 촉진시키지 않으면서 열화를 최소화함으로써, 또는 저장 베셀에 대한 접착을 최소화함으로써 항체 또는 항체 단편의 안정성을 유지하는 역할을 할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 대상체에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 성분 또는 성분의 양을 지칭한다.

특정 실시 형태에 따르면, 유효량은 하기 효과 중 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 요법의 양을 지칭한다: (i) 치료하고자 하는 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 감소 또는 개선함; (ii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 진행을 예방함; (iv) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 퇴행을 야기함; (v) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 발생 또는 발병을 예방함; (vi) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방함; (vii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원 기간을 감소시킴; (ix) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 생존율을 증가시킴; (xi) 대상체에서 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 억제하거나 감소시킴; 및/또는 (xii) 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선함.

유효량 또는 투여량은 다양한 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태(예를 들어, 연령, 체중, 건강을 포함함), 대상체가 인간인지 또는 동물인지의 여부, 투여되는 다른 약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 변동될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능(efficacy)을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다.

특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 조성물은 대상체에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 모두 암과 관련된 하나 이상의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 역전을 지칭하고자 하는 것이며, 이는 반드시 대상체에서 식별가능하지는 않지만, 대상체에서 식별가능할 수 있다. 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 또한, 퇴행을 야기하거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질병, 장애 또는 질환의 진행을 둔화시키는 것을 지칭할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애, 또는 질환, 예컨대 종양 또는 더 바람직하게는 암과 관련된, 경감, 발생 또는 발병의 예방, 또는 하나 이상의 증상의 지속기간의 감소를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환의 재발의 예방을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환을 갖는 대상체의 생존율의 증가를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 대상체에서 질병, 장애 또는 질환의 제거를 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 Vβ17xCD28 삼중특이성 항체는 보충 요법과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 보충 요법과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 보충 요법과 병용하여 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 투여와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.

본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 또한 Vβ17-발현 세포를 검출하기 위한 작용제(agent)로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, Vβ17을 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 또한 BCMA-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, BCMA를 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 BCMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체는 또한 CD28-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, CD28을 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 CD28 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 검출은 ELISA에 의해 행해진다. 일부 실시 형태에서, 검출은 FACS 분석에 의해 행해진다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 항체, 및 사용설명서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 항체는 또한 Vβ17-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, Vβ17을 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 Vβ17 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 항체는 또한 PSMA-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, PSMA를 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 항체는 또한 CD28-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, CD28을 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 CD28 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 검출은 ELISA에 의해 행해진다. 일부 실시 형태에서, 검출은 FACS 분석에 의해 행해진다. 본 명세서에 제공된 항-Vβ17/항-PSMA/항-CD28 항체, 및 사용설명서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

예시적인 항체가 상세한 설명에서 제공될 뿐만 아니라 실시예, 표, 도면 및 서열 목록에도 제공된다.

실시 형태

본 발명은 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.

제1 세트의 실시 형태에서, 다음이 제공된다:

A1. 삼중특이성 항체로서, (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A2. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A3. 실시 형태 A2에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 77의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 78의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 78의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A4. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A5. 실시 형태 A4에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 79의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 80의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A6. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A7. 실시 형태 A6에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 81의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 82의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A8. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 67의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A9. 실시 형태 A8에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 83의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 84의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A10. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 71의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A11. 실시 형태 A10에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 85의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 86의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A12. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 75의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A13. 실시 형태 A12에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 87의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 88의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A14. 실시 형태 A1에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 666의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A15. 실시 형태 A14에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 21의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 665의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 665의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A16. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A15 중 어느 하나에 있어서, 상기 Vβ17은 T 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

A17. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A16 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 91의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A18. 실시 형태 A17에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 95의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 1053의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1053의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A19. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A18 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA는 B 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

A20. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A19 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 702의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 708의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 714의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 794의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 800의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 806의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A21. 실시 형태 A20에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 690의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 696의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 690의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 696의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A22. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A19 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 703의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 709의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 715의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 795의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 801의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 807의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A23. 실시 형태 A22에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 691의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 697의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 691의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 697의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A24. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A19 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 704의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 710의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 716의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 796의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 802의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 808의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A25. 실시 형태 A24에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 692의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 698의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 692의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 698의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A26. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A19 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 705의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 717의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 797의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 803의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 809의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A27. 실시 형태 A26에 있어서, 상기 항체는

서열 번호 693의 아미노산 서열 갖는 VH;

서열 번호 699의 아미노산 서열 갖는 VL; 또는

서열 번호 693의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 699의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A28. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A27 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28은 T 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

A29. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A28 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28은 B 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

A30. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A29 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 상기 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 상기 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 상기 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 또는 3개의 모든 결합 도메인이 인간화 형태인, 삼중특이성 항체.

A31. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A30 중 어느 하나에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 IgG 항체인, 삼중특이성 항체.

A32. 실시 형태 A31에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 삼중특이성 항체.

A33. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A32 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A34. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A32 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A35. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A32 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A36. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A32 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A37. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A36 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A38. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A36 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A39. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A36 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A40. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A36 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A41. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A40 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A42. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A40 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A43. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A40 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A44. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A40 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

A45. 실시 형태 A28 내지 실시 형태 A44 중 어느 하나에 있어서, 상기 B 세포는, 상기 삼중특이성 항체가 상기 T 세포의 표면 상의 Vβ17, 상기 T 세포의 표면 상의 CD28, 및 상기 B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해되는, 삼중특이성 항체.

A46. 실시 형태 A29 내지 실시 형태 A44 중 어느 하나에 있어서, 상기 B 세포는, 상기 삼중특이성 항체가 상기 T 세포의 표면 상의 Vβ17, 상기 B 세포의 표면 상의 CD28, 및 상기 B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 때 살해되는, 삼중특이성 항체.

A47. 실시 형태 A45 또는 실시 형태 A46에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 약 500 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 상기 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도하는, 삼중특이성 항체.

A48. 실시 형태 A45 또는 실시 형태 A46에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 약 300 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 상기 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도하는, 삼중특이성 항체.

A49. 실시 형태 A45 또는 실시 형태 A46에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 약 160 pM 미만의 EC₅₀으로 시험관내에서 상기 B 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도하는, 삼중특이성 항체.

A50. 실시 형태 A47 내지 실시 형태 A49 중 어느 하나에 있어서, 상기 EC₅₀은 이펙터 T 세포와 표적 B 세포의 혼합물을 사용하여 평가되는, 삼중특이성 항체.

A51. 실시 형태 A50에 있어서, 상기 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.01:1 내지 약 10:1인, 삼중특이성 항체.

A52. 실시 형태 A50에 있어서, 상기 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.1:1 내지 약 5:1인, 삼중특이성 항체.

A53. 실시 형태 A50에 있어서, 상기 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 1:1인, 삼중특이성 항체.

A54. 실시 형태 A28 내지 실시 형태 A53 중 어느 하나에 있어서, 상기 T 세포는, 상기 삼중특이성 항체가 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 때 사이토카인을 방출하는, 삼중특이성 항체.

A55. 실시 형태 A54에 있어서, 상기 사이토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 또는 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질인, 삼중특이성 항체.

A56. 실시 형태 A55에 있어서, 상기 케모카인은 CC 케모카인, CXC 케모카인, C 케모카인 또는 CX3C 케모카인인, 삼중특이성 항체.

A57. 실시 형태 A55에 있어서, 상기 인터페론은 I형 인터페론, 2형 인터페론 또는 3형 인터페론인, 삼중특이성 항체.

A58. 실시 형태 A55에 있어서, 상기 인터류킨은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 또는 IL-17인, 삼중특이성 항체.

A59. 실시 형태 A55에 있어서, 상기 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리에 속하는 단백질은 림프독소 알파, 종양 괴사 인자, 림프독소 베타, OX40 리간드, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, CD137 리간드, TNF-관련 아폽토시스-유도성 리간드, 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화 인자, 아폽토시스의 TNF-관련 약한 유도인자, 증식-유도성 리간드, B-세포 활성화 인자, LIGHT, 혈관 내피 성장 억제인자, TNF 슈퍼패밀리 구성원 18, 또는 엑토디스플라신 A인, 삼중특이성 항체.

A60. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A59 중 어느 하나에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 다가 형태인, 삼중특이성 항체.

A61. 실시 형태 A60에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있는, 삼중특이성 항체.

A62. 삼중특이성 항체로서, T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A63. 삼중특이성 항체로서, T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; B 세포의 표면 상의 BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 B 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함하는, 삼중특이성 항체.

A64. 실시 형태 A62 또는 실시 형태 A63에 있어서, 상기 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A65. 실시 형태 A62 또는 실시 형태 A63에 있어서, 상기 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단은 Vβ17 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A66. 실시 형태 A62 내지 실시 형태 A65 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 BCMA 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A67. 실시 형태 A62 내지 실시 형태 A65 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 제2 수단은 BCMA 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A68. 실시 형태 A62 내지 실시 형태 A67 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A69. 실시 형태 A62 내지 실시 형태 A67 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단은 CD28 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

A70. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산.

A71. 실시 형태 A70의 핵산을 포함하는 벡터.

A72. 실시 형태 A71의 벡터를 포함하는 숙주 세포.

A73. 실시 형태 A71의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.

A74. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

A75. 실시 형태 A74의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서, 상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.

A76. Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도하는, 방법.

A77. 세포 표면 상에서 BCMA를 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 B 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는, 방법.

A78. 실시 형태 A77에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.

A79. 실시 형태 A77에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.

A80. Vβ17을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도하는, 방법.

A81. 세포 표면 상에서 CD28을 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 B 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는, 방법.

A82. 실시 형태 A81에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.

A83. 대상체에서 BCMA를 발현하는 B 세포를 제거하기 위한 방법으로서, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

A84. 대상체에서 CD28을 발현하는 B 세포를 제거하기 위한 방법으로서, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

A85. 실시 형태 A83 또는 실시 형태 A84에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖는, 방법.

A86. 실시 형태 A85에 있어서, 상기 대상체는 백혈병을 갖는, 방법.

A87. 실시 형태 A85에 있어서, 상기 대상체는 림프종을 갖는, 방법.

A88. 대상체에서 BCMA를 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

A89. 대상체에서 CD28을 발현하는 B 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

A90. 실시 형태 A88 또는 실시 형태 A89에 있어서, 상기 질병은 암인, 방법.

A91. 실시 형태 A90에 있어서, 상기 질병은 백혈병인, 방법.

A92. 실시 형태 A90에 있어서, 상기 질병은 림프종인, 방법.

A93. 실시 형태 A83 내지 실시 형태 A92 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.

A94. 실시 형태 A83 내지 실시 형태 A93 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.

A95. 요법에 사용하기 위한 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체.

A96. 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체.

A97. 실시 형태 A96에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 상기 사용을 위한, 삼중특이성 항체.

A98. 실시 형태 A96에 있어서, 상기 암은 림프종인, 상기 사용을 위한, 삼중특이성 항체.

A99. 실시 형태 A96 내지 실시 형태 A98 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 상기 사용을 위한, 삼중특이성 항체.

A100. 실시 형태 A96 내지 실시 형태 A99 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, 삼중특이성 항체.

A101. Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.

A102. CD28을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.

A103. 실시 형태 A102에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 CD28을 발현하는 대조 T 세포에 비해 사이토카인 발현의 증가를 가져오는, 방법.

A104. 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하기 위한 공정으로서,

T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;

B 세포 상의 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;

T 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및

상기 T 세포 상의 Vβ17 항원, 상기 B 세포 상의 BCMA 항원 및 상기 T 세포 상의 CD28 항원에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함하는, 공정.

A105. 실시 형태 A104에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, 상기 공정은 상기 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하고, 상기 공정은 상기 T 세포 상의 CD28 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.

A106. 실시 형태 A104에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, 상기 공정은 상기 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하고, 상기 공정은 상기 B 세포 상의 BCMA 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.

A107. 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하기 위한 공정으로서,

B 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및

상기 T 세포 상의 Vβ17 항원, 상기 B 세포 상의 BCMA 항원 및 상기 B 세포 상의 CD28 항원에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함하는, 공정.

A108. 실시 형태 A107에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, 상기 공정은 상기 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하고, 상기 공정은 상기 B 세포 상의 CD28 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.

A109. 실시 형태 A107에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, 상기 공정은 상기 T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하고, 상기 공정은 상기 B 세포 상의 BCMA 및 n개의 표적 분자에 결합할 수 있는 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.

A110. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A109 중 어느 하나에 있어서, 상기 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합하는, 공정.

A111. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A109 중 어느 하나에 있어서, 상기 Vβ17에 결합할 수 있는 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합하는, 공정.

A112. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A111 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 항원에 결합하는, 공정.

A113. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A111 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA에 결합할 수 있는 결합 도메인은 BCMA 에피토프에 결합하는, 공정.

A114. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A113 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인은 CD28 항원에 결합하는, 공정.

A115. 실시 형태 A104 내지 실시 형태 A113 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28에 결합할 수 있는 결합 도메인은 CD28 에피토프에 결합하는, 공정.

제2 세트의 실시 형태에서, 다음이 제공된다:

B1. 삼중특이성 항체로서, (a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며,

선택적으로, 상기 암 항원은 BCMA이거나, 또는

선택적으로, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체.

B2. 실시 형태 B1에 있어서, 상기 Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은

(1) (i) 서열 번호 9의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 10의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(2) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(3) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(4) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(5) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(6) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(7) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(8) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(9) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(10) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(11) (i) 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 49의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(12) (i) 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(13) (i) 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL - 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함함 -;

(14) (i) 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(15) (i) 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(16) (i) 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(17) (i) 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(18) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는

(19) (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

B3. 실시 형태 B2에 있어서,

i. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;

ii. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;

iii. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;

iv. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;

v. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는

vi. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.

B4. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B3 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 Vβ17에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B5. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B4 중 어느 하나에 있어서, 상기 암 항원은 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

B6. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B5 중 어느 하나에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA인, 삼중특이성 항체.

B7. 실시 형태 B6에 있어서, 상기 BCMA는 B 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

B8. 실시 형태 B6 또는 실시 형태 B7에 있어서, 상기 BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은

(1) (i) 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는

(2) (i) 서열 번호 1052의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1053의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

B9. 실시 형태 B8에 있어서,

i. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;

ii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;

iii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;

iv. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;

v. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는

vi. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.

B10. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B5 중 어느 하나에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체.

B11. 실시 형태 B10에 있어서, 상기 PSMA는 전립선 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.

B12. 실시 형태 B10 또는 실시 형태 B11에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은

(i) 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

B13. 실시 형태 B8에 있어서,

B14. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B13 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 CD28에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B15. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B14 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은

(1) (i) 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(2) (i) 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;

(3) (i) 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는

(4) (i) 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.

B16. 실시 형태 B15에 있어서,

i. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;

ii. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;

iii. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;

iv. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;

v. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는

vi. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.

B17. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B16 중 어느 하나에 있어서,

i. 상기 제1 결합 도메인은 인간화 형태이거나,

ii. 상기 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나,

iii. 상기 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나,

iv. 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나,

v. 상기 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나,

vi. 상기 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 또는

vii. 상기 제1 결합 도메인, 상기 제2 결합 도메인 및 상기 제3 결합 도메인은 인간화 형태인, 삼중특이성 항체.

B18. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B17 중 어느 하나에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 IgG 항체인, 삼중특이성 항체.

B19. 실시 형태 B18에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 삼중특이성 항체.

B20. 실시 형태 B18 또는 실시 형태 B19에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 삼중특이성 항체.

B21. 실시 형태 B18 또는 실시 형태 B19에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 삼중특이성 항체.

B22. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B21 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B23. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B21 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B24. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B21 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B25. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B21 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B26. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.

B27. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B28. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B29. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B30. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B31. 실시 형태 B27 내지 실시 형태 B30 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.

B32. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B33. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B34. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B35. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B26 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B36. 실시 형태 B32 내지 실시 형태 B35 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.

B37. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B36 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B38. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B36 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.

B39. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B36 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B40. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B36 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.

B41. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B40 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.

B42. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B35 중 어느 하나에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 다가 형태인, 삼중특이성 항체.

B43. 삼중특이성 항체로서, T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; 암 세포의 표면 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함하는, 삼중특이성 항체.

B44. 실시 형태 B43에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA이고, 상기 암 세포는 B 세포 암 세포인, 삼중특이성 항체.

B45. 실시 형태 B43에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA이고, 상기 암 세포는 전립선암 세포인, 삼중특이성 항체.

B46. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산.

B47. 실시 형태 B46의 핵산을 포함하는 벡터.

B48. 실시 형태 B47의 벡터를 포함하는 숙주 세포.

B49. 실시 형태 B47의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.

B50. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.

B51. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

B52. 실시 형태 B51의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서, 상기 삼중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.

B53. Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.

B54. 하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하기 위한 공정으로서,

T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;

암 세포 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;

T 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및

상기 T 세포 상의 Vβ17 항원, 상기 암 세포 상의 암 항원 및 상기 T 세포 상의 CD28 항원에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함하는, 공정.

B55. 실시 형태 B54에 있어서, (i) 암 세포 상의 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이거나, 또는 (ii) T 세포 상의 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.

B56. Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도하는, 방법.

B57. 세포 표면 상에서 BCMA를 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 B 세포를 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B69 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는, 방법.

B58. 실시 형태 B57에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.

B59. 실시 형태 B57에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.

B60. Vβ17을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 암 세포로 유도하는, 방법.

B61. 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 가져오는, 방법.

B62. 대상체에서 암 세포를 제거하는 방법으로서, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 제거를 가져오는, 방법.

B63. 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병은 상기 암 항원이 표면 상에 존재하는 암 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는, 방법.

B64. 실시 형태 B62 또는 실시 형태 B63에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.

B65. 실시 형태 B62 내지 실시 형태 B64 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.

B66. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B45 중 어느 하나의 삼중특이성 항체에 있어서 또는 실시 형태 B56 내지 실시 형태 B65 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 암 항원은 암 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B67. 실시 형태 B66에 있어서,

(i) 상기 암 세포는 부신암, 항문암, 맹장암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결직장암, 식도암, 담낭암, 임신성 영양아세포성 질병, 두경부암, 호지킨 림프종, 장암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 동암, 피부암, 연조직 육종, 척수암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 자궁내막암, 질암, 또는 외음부암의 세포이고/이거나;

(ii) 암 항원은 안지오포이에틴, BCMA, CD19, CD20, CD22, CD25(IL2-R), CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123(IL-3R), cMET, DLL/노치(Notch), EGFR, EpCAM, FGF, FGF-R, GD2, HER2, 메소텔린, 넥틴-4, PAP, PDGFRα, PSA, PSA3, PSMA, RANKL, SLAMF7, STEAP1, TARP, TROP2, VEGF, 또는 VEGF-R 항원이고/이거나;

(iii) 상기 암 항원은 CEA, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화 클로라이드 채널 2, 사이클린-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Her2/neu, 텔로머라제, 메소텔린, SAP-1, 생존 형태, BAGE 패밀리 항원, CAGE 패밀리 항원, GAGE 패밀리 항원, MAGE 패밀리 항원, SAGE 패밀리 항원, XAGE 패밀리 항원, NY-ESO-1/LAGE-1, PRAME, SSX-2, 멜란-A, MART-1, Gp100, pmel17, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, P. 폴리펩티드, MC1R, 전립선-특이적 항원, β-카테닌, 또는 BRCA1 항원인, 삼중특이성 또는 방법.

B68. 실시 형태 B67에 있어서,

(i) 상기 부신암은 부신피질 암종(ACC), 부신 피질암, 크롬친화세포종, 또는 신경아세포종이거나;

(ii) 상기 항문암은 편평 세포 암종, 총배출강성 암종, 선암종, 기저 세포 암종, 또는 흑색종이거나;

(iii) 상기 맹장암은 신경내분비 종양(NET), 점액성 선암종, 배상 세포 카르시노이드, 장형 선암종, 또는 반지 세포 선암종이거나;

(iv) 상기 담관암은 간외 담관암, 선암종, 폐문 담관암, 폐문주위 담관암, 원위부 담관암, 또는 간내 담관암이거나;

(v) 상기 방광암은 이행 세포 암종(TCC), 유두상 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나;

(vi) 상기 골암은 원발성 골암, 육종, 골육종, 연골육종, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 거대 세포 종양, 척삭종, 또는 전이성 골암이거나;

(vii) 상기 뇌암은 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 교아세포종, 수막종, 뇌실막종, 핍지교종, 혼합 신경교종, 뇌하수체 암종, 뇌하수체 선종, 두개인두종, 생식 세포 종양, 송과체 부위 종양, 수아세포종, 또는 원발성 CNS 림프종이거나;

(viii) 상기 유방암은 유방 선암종, 침윤성 유방암, 비침윤성 유방암, 유방 육종, 화생성 암종, 선낭성 암종, 엽상 종양, 혈관육종, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 또는 염증성 유방암이거나;

(ix) 상기 자궁경부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이거나;

(x) 상기 결직장암은 결직장 선암종, 원발성 결직장 림프종, 위장관 간질 종양, 평활근육종, 카르시노이드 종양, 점액성 선암종, 반지 세포 선암종, 위장관 카르시노이드 종양, 또는 흑색종이거나;

(xi) 상기 식도암은 선암종 또는 편평 세포 암종이거나;

(xii) 상기 담낭암은 선암종, 유두상 선암종, 선편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나;

(xiii) 상기 임신성 영양아세포성 질병(GTD)은 포상 기태, 임신성 영양아세포성 신생물(GTN), 융모막암종, 태반-부위 영양아세포성 종양(PSTT), 또는 상피모양 영양아세포성 종양(ETT)이거나;

(xiv) 상기 두경부암은 후두암, 비인두암, 하인두암, 비강암, 부비동암, 타액선암, 구강암, 구인두암, 또는 편도선암이거나;

(xv) 상기 호지킨 림프종은 고전적 호지킨 림프종, 결절성 경화증, 혼합 세포형, 림프구-풍부, 림프구-고갈, 또는 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종(NLPHL)이거나;

(xvi) 상기 장암은 소장암, 소장의 암, 선암종, 육종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 또는 림프종이거나;

(xvii) 상기 신장암은 신세포 암종(RCC), 투명 세포 RCC, 유두상 RCC, 혐색소성 RCC, 집합관 RCC, 미분류 RCC, 이행 세포 암종, 요로상피암, 신우 암종, 또는 신장 육종이거나;

(xviii) 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 또는 골수이형성 증후군(MDS)이거나;

(xix) 상기 간암은 간세포 암종(HCC), 섬유층판성 HCC, 담관암종, 혈관육종, 또는 간 전이이거나;

(xx) 상기 폐암은 소세포 폐암, 소세포 암종, 복합형 소세포 암종, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 대세포 미분화 암종, 폐 결절, 전이성 폐암, 선편평세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 타액선형 폐 암종, 폐 카르시노이드, 중피종, 폐의 육종모양 암종, 또는 악성 과립 세포 폐 종양이거나;

(xxi) 상기 흑색종은 표재성 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 무멜라닌성 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 안구 흑색종, 또는 전이성 흑색종이거나;

(xxii) 상기 중피종은 흉막 중피종, 복막 중피종, 심막 중피종, 또는 고환 중피종이거나;

(xxiii) 상기 다발성 골수종은 활동성 골수종 또는 무증상 골수종이거나;

(xxiv) 상기 신경내분비 종양은 위장관 신경내분비 종양, 췌장 신경내분비 종양, 또는 폐 신경내분비 종양이거나;

(xxv) 상기 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종, 림프아구성 림프종, 말초 T 세포 림프종, 여포성 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 B-세포 림프종, MALT 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 전구체 T-림프아구성 백혈병/림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T 세포 림프종/백혈병(ATLL), 모발상 세포 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, T 세포 비호지킨 림프종, 자연 살해 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 알리버트-바진 증후군, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 혈관면역아구성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전신 ALCL, 장병증형 T 세포 림프종(EATL), 또는 간비장 감마/델타 T 세포 림프종이거나;

(xxvi) 상기 구강암은 편평 세포 암종, 사마귀모양 암종, 소타액선 암종, 림프종, 양성 구강 종양, 호산구성 육아종, 섬유종, 과립 세포 종양, 각질극세포종, 평활근종, 골연골종, 지방종, 슈반세포종, 신경섬유종, 유두종, 첨규 콘틸로마, 우췌상 황색종, 화농성 육아종, 횡문근종, 치원성 종양, 백반증, 홍반증, 편평 세포 구순암, 기저 세포 구순암, 입의 암, 치육암, 또는 혀암이거나;

(xxvii) 상기 난소암은 난소 상피암, 점액성 상피 난소암, 자궁내막모양 상피 난소암, 투명 세포 상피 난소암, 미분화 상피 난소암, 난소 저악성도 잠복 종양, 원발성 복막 암종, 난관암, 생식 세포 종양, 기형종, 난소고환종, 난소 생식 세포암, 내배엽 동종양, 성삭-간질 종양, 성삭-생식선 간질 종양, 난소 간질 종양, 과립막 세포 종양, 과립막-난포막 종양, 세르톨리-라이디히 종양, 난소 육종, 난소 암육종, 난소 선육종, 난소 평활근육종, 난소 섬유육종, 크루켄베르크 종양, 또는 난소 낭포이거나;

(xxviii) 상기 췌장암은 췌장 외분비선암, 췌장 내분비선암, 또는 췌장 선암종, 췌도 세포 종양, 또는 신경내분비 종양이거나;

(xxix) 상기 전립선암은 전립선 선암종, 전립선 육종, 이행 세포 암종, 소세포 암종, 또는 신경내분비 종양이거나;

(xxx) 상기 동암은 편평 세포 암종, 점막 세포 암종, 선양 낭포 세포 암종, 선방 세포 암종, 비동 미분화 암종, 비강암, 부비동암, 상악동암, 사골동암, 또는 비인두암이거나;

(xxxi) 상기 피부암은 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종(KS), 광선 각화증, 피부 림프종, 또는 각질극세포종이거나;

(xxxii) 상기 연조직암은 혈관육종, 피부섬유육종, 상피모양 육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종, 평활근육종, 지질육종, 탈분화된 지질육종(DL), 점액모양/둥근 세포 지질육종(MRCL), 잘 분화된 지질육종(WDL), 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종(RMS), 또는 활막 육종이거나;

(xxxiii) 상기 척수암은 척수 전이성 종양이거나;

(xxxiv) 상기 위암은 위 선암종, 위 림프종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 위 카르시노이드 종양, I형 ECL-세포 카르시노이드, II형 ECL-세포 카르시노이드, 또는 III형 ECL-세포 카르시노이드이거나;

(xxxv) 상기 고환암은 정상피종, 비정상피종, 배아 암종, 난황낭 암종, 융모막암종, 기형종, 생식선 간질 종양, 라이디히 세포 종양, 또는 세르톨리 세포 종양이거나;

(xxxiv) 상기 인후암은 편평 세포 암종, 선암종, 육종, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암, 하인두암, 후두암, 후두 편평 세포 암종, 후두 선암종, 림프상피종, 방추 세포 암종, 사마귀모양 암, 미분화 암종, 또는 림프절암이거나;

(xxxv) 상기 갑상선암은 유두상 암종, 여포성 암종, 휘르틀 세포 암종, 수질성 갑상선 암종, 또는 역형성 암종이거나;

(xxxvi) 상기 자궁암은 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 자궁내막모양 암종, 장액성 선암종, 선편평세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 육종, 자궁 평활근육종, 자궁내막 간질 육종, 또는 미분화 육종이거나;

(xxxvii) 상기 질암은 편평 세포 암종, 선암종, 흑색종, 또는 육종이거나; 또는

(xxxviii) 상기 외음부암은 편평 세포 암종 또는 선암종인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B69. 실시 형태 B66에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B70. 실시 형태 B69에 있어서, 상기 암 세포는 B 세포인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B71. 실시 형태 B69 또는 실시 형태 B70에 있어서, 상기 암은 림프종인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B72. 실시 형태 B69 또는 실시 형태 B70에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B73. 실시 형태 B66에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B74. 실시 형태 B69에 있어서, 상기 암 세포는 전립선암 세포인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

B75. 실시 형태 B69 또는 실시 형태 B70에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 삼중특이성 항체 또는 방법.

본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체의 대표적인 아미노산 서열이 실시예 섹션에 제공된 표 및 서열 목록에 제시되어 있으며, 소정 실시 형태로서 고려된다. 또한, 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 대표적인 핵산 서열이 실시예 섹션에 제공된 표 및 서열 목록에 제시되어 있으며, 소정 실시 형태로서 고려된다.

Vβ17, CD28 및 BCMA에 결합하는 예시적인 다중특이성(삼중특이성) 항체가 본 명세서의 실시예에 또한 제공된다. 이들 실시예는 대상체에서 다양한 세포 및 조직을 효과적으로 표적화할 수 있는 추가의 예시적인 삼중특이성 항체를 예시한다. 일부 실시 형태에서, 삼중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 삼중특이성 항체는 (a) Vβ17 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다.

Vβ17에 결합하는 예시적인 결합제, CD28에 결합하는 예시적인 결합제뿐만 아니라, BCMA에 결합하는 예시적인 결합제가 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 제공되어 있다.

본 발명의 특정 실시 형태가 본 명세서에 기재되어 있다. 전술한 설명을 읽을 때, 개시된 실시 형태들의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있으며, 숙련자는 적절한 경우에 그러한 변형을 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 한 본 명세서에 첨부된 청구범위에 언급된 발명 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한, 이의 모든 가능한 변형 내의 전술된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명의 다수의 실시 형태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변형들이 이루어질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 따라서, 실시예 섹션에서의 설명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 예시하지만 이를 제한하고자 하지 않는다.

실시예

하기 실시예는 T 세포가 강력한 항-종양 기능을 보여준다는 것을 전제로 한다. 이들 세포는 TCR-하플로타입-Vβ17을 발현하고, 이들 세포의 대부분은 종양 표적 세포의 효율적인 세포독성을 나타낸다. 이어서, 이러한 능력은, 하나의 아암은 Vβ17 구조에 결합하고 다른 하나의 아암은 T 세포 상의 CD28에 결합하고, 제3 아암은, 종종 B-세포-매개 종양 세포에서, B 세포 상의 BCMA에 결합하도록 작제된 삼중특이성 항체를 사용하여 이용된다. 따라서, 삼중특이성 항체는 이펙터와 표적 세포를 함께 가교하여 종양 살해를 가져온다. 이러한 작용 기전은 도 1에 개략적으로 설명된 개략도에 나타나 있다.

실시예 1: 항-Vβ17 mAb E17.5F의 인간 프레임워크 적응화

마우스 IgG1 항-인간 T 세포 수용체 Vβ17 클론 E17.5F를 상업적으로 공급받았다. 샘플 제조 및 LC/MSMS 분석을 Protea Bioscience Inc.(미국 웨스트 버지니아주 모건타운 소재)에서 수행하였다. 샘플을 환원시키고 알킬화하고, 7개의 분취물로 나누고, 트립신/LysC, 키모트립신, LysC, 펩신, 및 AspN, 엘라스타제, 및 프로테이나제 K 효소로 단백질 분해적으로 분해시켰다. 생성된 펩티드를 ZIPTIP C18 피펫 팁을 사용하여 탈염하고, 역상 크로마토그래피를 사용하여 온라인으로 분리하였다. HCD 단편화를 사용하여 Thermo Q-EXACTIVE 분광계에서 질량 분석을 수행하였다. 드 노보(de novo) 서열 태그를 IMGT-기반 항체 서열 데이터베이스에 매칭시킴으로써, MS 데이터 세트를 PEAKS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 서열 내의 갭을 드 노보로 확인된 펩티드의 콘티그(Contig) 서열 어셈블리를 사용하여 배정하였다. 모든 CDR 및 초돌연변이(hyper-mutation)를 MS/MS 스펙트럼을 조사함으로써 확인하였다.

획득된 서열이 표 1 및 표 2에 나타나 있다.

[표 1]

[표 2]

이중특이성 항체의 제조를 위한 서열에서 변화가 이루어졌다(표 3). 변화는 하기를 포함한다: (1) 중쇄의 프레임워크 돌연변이 Asn1은 보존되지 않았으며, 이에 따라 서열은 DVQLW 서열을 갖도록 변형되었으며; (2) Fc에서 확인된 다른 돌연변이, K337Y는 특징적이지 않는 것으로 여겨졌으며, 이에 따라 이 돌연변이가 없는 작제물을 합성하였으며; (3) 중쇄 상의 잠재적인 2차 글리코실화 부위가 관찰되었으며, 이에 따라 N-연결 부위(N82a, 초티아 넘버링에 기초함)를 갖는 것과 갖지 않는 것의 mAb의 2가지 버전을 합성하였다.

[표 3]

2개의 항체(B17B1 및 B17B2)를 HEK293Expi 세포에서 발현시켰다. 상층액을 Vβ17 결합(B17B1 및 B17B2)에 대해 시험하였으며, 단지 B17B1만이 결합을 보여주었다. 따라서, Fc 치환을 갖는 IgG4 불변 영역을 갖는 B17B1을 발현시켰다.

항-인간 TCR Vβ17 마우스 mAb B17B1을 인간 프레임워크 적응화(HFA) 방법을 사용하여 인간화하였다(문헌[Fransson J, et al. J. Mol. Biol. 2010; 398:214-231]). 인간화 중쇄 및 경쇄의 최상의 조합을 찾기 위하여, 몇몇 인간 V-영역 서열을 시험을 위해 선택하였다(표 4). 인간 생식세포계열의 선택은 프레임워크(FR) 영역에서의 마우스 항체와의 전체 서열 유사성에만 오로지 기초하였다. CDR 서열도, 그의 길이 또는 표준 구조도 이들 어느 것도 이 선택에서는 고려하지 않았다.

HFA에 사용된 CDR 정의는 문헌[Fransson J, et al. J. Mol. Biol. 2010; 398:214-231]에 기재되어 있으며, 마틴(Martin)의 정의에 상응한다(문헌[Abhinandan KR and Martin AC. Mol. Immunol. 2008; 45:3832-3839]). CDR(표 1)은 하기에 기재된 바와 같이 정의되었다(초티아 넘버링 체계를 사용함(문헌[Chothia C, and Lesk A. J. Mol. Biol. 1987; 196:901-917]):

HCDR1(서열 번호 1) 26 내지 35

HCDR2(서열 번호 2) 50 내지 58

HCDR3(서열 번호 3) 95 내지 102

LCDR1(서열 번호 4) 24 내지 34

LCDR2(서열 번호 5) 50 내지 56

LCDR3(서열 번호 6) 89 내지 97

선택된 인간 생식세포계열은 (IMGT 표기로) 표 4에 제공되어 있다.

[표 4]

몇몇 변이체에서의 "복귀 돌연변이"는 VL/VH 쌍형성 및 CDR 입체구조에 있어서 중요한 것으로 알려진 FR 위치에 도입되었다. 선택된 인간 생식세포계열은 (IMGT 표기로) 표 5에 제공되어 있으며, 여기에는 복귀 돌연변이가 표기되어 있다.

[표 5]

3개의 중쇄 및 3개의 경쇄의 모든 9개의 쌍별 조합의 아미노산 서열을 DNA로 역번역하고, cDNA를 유전자 합성 기법을 사용하여 제조하였다(미국 특허 제6,670,127호; 미국 특허 제6,521,427호). 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 CMV 프로모터를 갖는 사내 발현 벡터를 사용하여 인간 IgG4 불변 영역 상에 중쇄(HC) 가변 영역을 하위클로닝하였다. 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 CMV 프로모터를 갖는 사내 발현 벡터를 사용하여 인간 람다(λ) 불변 영역 상에 경쇄(LC) 가변 영역을 하위클로닝하였다. 생성된 플라스미드를 HEK EXPI 세포(LifeTechnologies; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 내로 형질감염시키고, mAb를 발현시켰다. 단백질 A 컬럼(HITRAP MABSELECT SURE 컬럼)을 사용하여 표준 방법에 의해 정제하였다. 용리 후, 풀들을 D-PBS(pH 7.2) 내로 투석하였다.

[표 6]

인간화 항체를 ELISA에 의해 TCRVβ17(서열 번호 27)/Va10.2-Fc(서열 번호 44) 융합 단백질에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 비오티닐화 TCRVβ17/Va10.2-Fc 융합 단백질을 스트렙타비딘-코팅된 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 결합되지 않은 단백질을 씻어내고, mAb를 일정 범위의 농도(0.01 내지 10 ㎍/mL)로 첨가하였다. 플레이트를 세척하고, 항-카파:HRP 검출 항체를 첨가하였다. 플레이트를 세척하고, 화학발광 검출 시약을 첨가하고. Perkin Elmer ENVISION 플레이트 판독기 상에서 발광에 대해 플레이트를 판독하였다. B17B20 및 B17B21은 TCR-Vβ17 단백질에 대해 양성 결합을 나타내었다. B17B22는 이 단백질에 대해 약한 결합을 나타내었다. 이어서, 이들 항체를 추가의 연구를 위해 전술된 바와 같이 정제하였다. B17B21은 재조합 TCR-Vβ17 단백질 및 M1-자극된 T-세포에 대한 최상의 결합을 입증하였으며, 이에 따라 추가의 기능적 연구를 위한, 구체적으로는 이중특이성 항체로서 T-세포 재유도 암 세포 살해를 위한 분자로서 선택되었다.

따라서, B17B21(항-Vβ17) 및 I3RB217(항-CD123 항체)의 가변 영역 서열을 사용하여 급성 골수성 백혈병(AML) 세포의 T-세포 재유도 살해에 대해 시험될 이중특이성 항체를 생성하였다.

실시예 2 - Vβ17 및 BCMA에 결합하는 다중특이성 항체

실시예 2.1: 항-Vβ17 항체의 생성

면역원. 인간 Fc에 융합된 재조합 인간 TCR Vβ17 x Vα10.2를 면역원으로서 사용하였으며, 서열이 표 7에 열거되어 있다.

[표 7]

면역원의 단백질 생성 . 면역원(표 7 참조)을 인코딩하는 발현 플라스미드를 1:1의 DNA 비로 CHO 세포 내로 형질감염시켰다. 750 mL의 발현 규모를 위한 DNA의 총량은 750 ug이었다. 최종 발현 부피는 2회의 공급 및 인핸서 첨가 후 1 L였다. ㅔKTAprime Plus 기기(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여, 7일 후의 상층액(1 L)을 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 6.8)로 사전평형화된 10 mL의 컬럼 부피(CV)를 갖는 MABSELECT SURE(GE Life Sciences)에 5 mL/분의 유량으로 첨가하였다. 컬럼 물질에 결합한 비특이적 단백질을 500 mM NaCl(pH 6.8)로 보충된 PBS(5 CV)로 세척하였다. Fc-함유 면역원을 40 mM 소듐 아세테이트(pH 5.0)(5 CV), pH 4.5(5 CV), pH 4.0(10 CV), pH 3.5(5 CV), 및 pH 3.0(5 CV)으로 단계적으로 용리시켰다. 대부분의 표적 단백질은 pH 4.0 단계에서 용리되었다. 분획을 풀링하고, PBS(pH 6.8)로 사전평형화된 HILOAD 16/600 SUPERDEX(GE Healthcare) 컬럼 상에 0.2 mL/분의 유량으로 적용하였다(5 mL). 표적 단백질을 용리시키고, 풀링하고, SDS-PAGE, 분석용 SEC, MS에 의한 온전한 질량에 의해 분석하였다. 순도는 99.5%로 추정되었다.

마우스에서의 면역화 및 Vβ17 결합제의 스크리닝 . 신속 면역화 프로토콜(rapid immunization protocol)을 사용하여 6개의 상이한 MHC 조합을 갖는 야생형 마우스를 면역화하였다. 혈청 역가(serum titer)에 기초한 세포 융합을 위해 8 마리의 마우스를 선택하였다. 면역원 및 증폭된 Vβ17⁺ T 세포를 사용하여 LUMINEX에 의해 하이브리도마 상층액을 스크리닝하였다. 히트(hit)를 V-영역 회수하고, 이중특이성 항체로 직접 포맷화하였다.

실시예 2.2: 항-BCMA mAb의 생성 및 드 노보 서열분석

항-BCMA 클론을 획득하고 서열분석하였다. 항-BCMA(BCMB519)의 3개의 VH CDR 및 3개의 VL CDR 서열은 표 8에 나타나 있으며(각각 서열 번호 89 내지 94); 항-BCMA 항체의 VH 및 VL 서열은 표 9에 나타나 있다(각각 서열 번호 95 및 96).

[표 8]

[표 9]

실시예 2.3: 항-Vβ17/항-BCMA 이중특이성 항체의 제조

모든 이중특이성 항체를 앞서 기재된 바와 같이 인간 IgG1로서 노브-인투-홀 포맷으로 전장 항체로서 생성하였다(문헌[Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997]). 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열을 표준 PCR 제한 효소 기반 클로닝 기법을 사용하여 IgG1 Fc 침묵 발현 카세트의 불변 영역을 함유하는 맞춤형 포유류 발현 벡터 내로 하위클로닝하였다. 이중특이성 항체를 중국 햄스터 난소 세포주에서 일시적 형질감염에 의해 발현시켰다.

CHO 세포에서 발현된 이중특이성 항체의 서열이 하기 표 10에 나타나 있다.

[표 10]

항체를 초기에 Mab Select SuRe 단백질 A 컬럼(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 GE healthcare)으로 정제하였다(문헌[Brown, Bottomley et al. 1998]). 컬럼을 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.2)로 평형화시키고, 2 mL/분의 유량으로 발효 상층액을 로딩하였다. 로딩 후에, 컬럼을 PBS(4 CV)로 세척한 후, 30 mM 소듐 아세테이트(pH 3.5) 중에 용리시켰다. AKTA Explorer(GE Healthcare)에서 280 nm에서의 흡광도에 의해 모니터링된 바와 같은 단백질 피크를 함유하는 분획들을 함께 풀링하고, 1%의 3 M 소듐 아세테이트(pH 9.0)를 첨가함으로써 pH 5.0으로 중화시켰다. 폴리싱 단계로서, 항체를 SUPERDEX 200 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 분취용 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 상에서 정제하였다. 내독소 측정 및 환원성 조건 및 비환원성 조건 하에서의 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 샘플의 완전성을 평가하였다. 온전한 질량은 질량 분석법에 의해 확인되었다.

[표 11]

실시예 2.4: H929 세포 및 인간 T 세포를 사용한 항-Vβ17/항-BCMA 이중특이성 항체의 결합 및 세포독성 특성의 평가

VB17 항체(Vb17_202B4D1-Fab-RF, BCMB519-scFv(B17B622.001))는 T 세포에 결합하고 시험관내에서 BCMA 발현 H929 세포에 대한 T 세포 세포독성을 매개한다(데이터는 제시되지 않음). VB17 항체(Vb17_210E10A1-Fab-RF, BCMB519-scFv(B17B624.001))는 T 세포에 결합하고 시험관내에서 BCMA 발현 H929 세포에 대한 T 세포 세포독성을 매개한다(데이터는 제시되지 않음). 대조 항체(B21M-Fab-RF x BCMB519-LH-scFv(B17B612.001))는 T 세포에 결합하지 않거나 시험관내에서 BCMA 발현 H929 세포에 대한 T 세포 세포독성을 매개하지 않는다(데이터는 제시되지 않음). EC₅₀ 값을 방법에 기재된 바와 같이 계산하였다. 이들 도면에 나타낸 대표적인 데이터는 단일 실험으로부터의 것이다. 결합 검정을 위하여, αβ-풍부화된 T 세포를 사용하고, 측정 전에 샘플을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 살해 검정을 위하여, 인간 Pan T 세포(이펙터)를 다양한 농도의 이중특이성 항체의 존재 하에서 37℃에서 72시간 동안 5:1의 E:T 비로 H929와 공동배양하였다. 이중특이성 작제물을 50 nM 항체 농도에서 시작하여 3배 연속 희석물을 사용하여 11-점 적정 곡선에서 시험하였다. 인간 Pan T 세포를 이펙터 세포로서 사용하였다. H929-WT 종양 세포주를 표적 세포로서 사용하였다. 용량 반응 곡선은 항-Vβ17/항-BCMA 이중특이성 항체가 용량 의존적 방식으로 BCMA 발현 H929 세포에 대한 T 세포 세포독성을 매개하였음을 나타낸다.

실시예 3: 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체의 제조

실시예 3.1: 재료 및 방법

항-CD28 항체 생성 . 다수의 부위에서의 반복 면역화(Repetitive Immunizations Multiple Sites, RIMMS) 프로토콜에 따라 총 12회의 면역 부스트를 위해, OMNIRAT를 재조합 인간 CD28(미국 미네소타주 소재의 R&D Systems, Inc.; cat. #: 342-CD-200; lot #: XT321505A)로 매주 2회 면역화하였다. 혈청을 수집하고, CD28에 대한 순환 IgG 특이적 항체에 대해 평가하고, 항원이 플레이트 상에 직접 코팅되어 있는 고상 Elisa를 통해 역가를 결정하였다. B 림프구 융합체를 위해 림프절을 수집하였다. 면역원 및 증폭된 Pan T 세포를 사용하여 LUMINEX에 의해 하이브리도마 상층액을 스크리닝하였다. 히트를 V-영역 회수하고, 인간 IgG1 항체로 포맷화하였다.

세포 배양. NCI-H929 골수종 세포를 소태아 혈청(10099-141, Gibco)을 함유하는 RPMI-1640 배지(A1049101, Thermofisher) 중에 20%의 최종 농도로 배양하였다. 37℃에서 5분 동안 1500 rpm으로 배양물을 회전시킴으로써 매 2 내지 3일마다 세포를 계대배양하였다. 배양 상층액을 폐기하고, 세포를 0.5 내지 1 x 106개/ml의 밀도로 신선한 배지 중에 다시 시딩하였다. 동결된 PBMC를 Hemacare로부터 입수하였다. PBMC를 또한 사전동의 후에 Clinigene으로부터 정상의 건강한 지원자로부터의 신선한 혈액으로부터 단리하였다.

결합 검정. PBMC(공여자 lot # 19054141, Hemacare)를 37℃ 수조 내에서 급속 해동시키고, EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(Human T Cell Isolation Kit)(17951, Stemcell)를 사용하여 CD3 T 세포 단리를 거쳤다. Pan T 세포의 단리 후에, 96웰 V-바닥 플레이트의 웰당 0.1 x 10⁶개의 세포를 시딩하였다. 제조자의 프로토콜에 따라 암실에서 얼음 상에서 20분 동안 Fixable Violet Live/Dead 염색제(L34955, Thermofisher)를 사용하여 세포를 염색하였다. 염색 후, 세포를 5분 동안 1500 rpm으로 회전시킴으로써 FACS 완충액(PBS + 2% FBS)으로 세척하였다. 상층액을 폐기하고, 5 ㎍/ml의 출발 농도 및 3배 연속 희석을 갖는 100 μl의 각각의 항체 희석물 중에 세포를 현탁시켰다. 항체 희석물은 FACS 완충액 중에 제조하였다. 세포를 37℃에서 30분 동안 항체 희석물과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 상기에서와 같이 FACS 완충액을 사용하여 세포를 2회 세척한 후, FACS 완충액 중에 1:50으로 희석된, 인간 IgG에 PE 접합된 염소 다중클론 항체(ab98596, Abcam)로 염색하였다. 세포를 얼음 상에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 상기에서와 같이 FACS 완충액으로 세척하였다. 세포를 100 μl의 BD Cytofix 완충액(554655, BD Bioscience) 중에 재현탁시킴으로써 고정시키고, 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 펠릿화하고, NOVOCYTE 유세포측정기(ACEA Biosciences) 상에서의 획득을 위하여 FACS 완충액 중에 재현탁시켰다. 결합 검정을 위하여, H929 세포를 사용하여, 96웰 V-바닥 플레이트의 웰당 0.1x10⁶개의 H929 세포를 시딩하고, 상기에서와 같이 염색하였다. 살아있는 세포 상에서 게이팅함으로써 샘플을 분석하고, 2차 단독 대조군으로부터 백그라운드 형광을 차감함으로써 결합 백분율을 얻었다.

효능작용 검정. 항체 희석물을 PBS 중에 1 ㎍/ml의 출발 농도로 제조한 후 4배 연속 희석물로 제조하였다. 항체가 첨가되지 않은 웰을 음성 대조군으로서 사용하였다. 100 μl의 항체 희석물을 사용하여, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하면서 96웰 편평 바닥 세포 배양 플레이트를 코팅하였다. PBMC(공여자 lot # 19054456, 19057652, Hemacare)를 해동하고, EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(Human T Cell Isolation Kit)(17951, Stemcell)를 사용하여 Pan T 세포 단리를 거쳤다. 단리된 Pan T 세포를 계수하고, 제조자의 프로토콜에 따라 Cell Trace Violet 염료(C34557, Thermofisher)로 염색하였다. 항체 코팅된 플레이트를 200 μl의 배지로 세척하고, 웰당 0.3 x 10⁶개의 CTV 표지 Pan T 세포를 플레이팅하였다. 플레이트를 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 37℃에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 1500 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 150 μl의 세포 배양 상층액을 수집하고, LUMINEX를 사용한 사이토카인 프로파일링을 위해 -20℃에서 저장하였다. 세포 펠릿에 APC-Cy7 Live/Dead 염색제(L10119, Thermofisher)를 적용하였다. Live/Dead 염색 후에, 세포를 FACS 완충액으로 세척하였다. 이어서, 펠릿을 Fc Block(564220, BD Biosciences)을 함유하는 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, 10분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고, 이후에 세포를 Brilliant Violet 785™ 접합된 CD25(302638, Biolegend) 및 PE/Cy7 접합된 CD71(334112, Biolegend) 항체로 염색하고, 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 FACS 완충액으로 세척하고, 세포를 100 μl의 BD Cytofix 완충액(554655, BD Bioscience) 중에 재현탁시킴으로써 고정시키고, 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 고정 후, 세포를 세척하고, 샘플을 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, NOVOCYTE 유세포측정기 상에서 획득하였다. 증식을 CTV 염료에 의해 모니터링하였다. 살아있는 세포 집단 상에서 세포를 게이팅한 후, Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포 상에서 게이팅하였다. CD25, CD71 및 CTV 염료의 발현을 각각의 세포 집단 상에서 모니터링하고, 4-파라미터 비선형 회귀 곡선을 사용하여 log 항체 농도에 대해 % 양성 세포로서 플롯팅하였다.

이펙터 프로파일링 . PBMC(Clinigene으로부터의 공여자 HPU-00284, 및 Hemacare로부터의 공여자 lot # 19054141, 19054456, 20061101)를 해동시키고, 이것에 EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(17951, Stemcell)를 적용시켰다. H929 세포를 계수하고, 96웰 U-바닥 플레이트에서 100 μl의 배지 중 웰당 10,000개의 세포로 플레이팅하였다. 단리된 Pan T 세포를 계수하고, 제조자의 프로토콜에 따라 Cell Trace Violet 염료(C34557, Thermofisher)로 염색하였다. PE 접합된 TCR Vβ17 항체(IM2048, Beckman Coulter)를 사용하여 각각의 공여자로부터의 Pan T 세포에서 Vβ17 T 세포 빈도를 결정하였다. 이어서, CTV 표지 Pan T 세포를 플레이팅된 H929 세포에, 1 Vβ17 : 1 H929 세포의 이펙터 대 표적 비가 달성되도록 첨가하였다. PRMI 배지 + 10% FBS 중 이펙터 세포 현탁액을 웰당 80 μl로 첨가하였다. 예를 들어, HPU-00284에 대한 Vβ17 백분율은 4.3%였으며, 이로써 80 μl의 배지 중 웰당 0.23 x 10⁶개의 세포를 플레이팅하였다. 10x 농도의 항체를 제조한 후(10 ㎍/ml), RPMI 배지 + 10% FBS 중 4배 연속 희석물을 제조하였다. 20 μl의 연속 희석된 Ab를 180 μl의 공동배양물에 첨가하여, 공동배양물 중 항체의 최종 농도를 1x로서 제조하였다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 1500 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 150 μl의 세포 배양 상층액을 수집하고, LUMINEX에 의한 사이토카인 프로파일링을 위해 -20℃에서 저장하였다. 세포를 APC-Cy7 Live/Dead 염색제(L10119, Thermofisher)로 염색한 후, Fc Block(564220, BD Biosciences)으로 염색하였다. 제조자의 권장사항에 따라 Brilliant Violet 785™ 항-인간 CD25(302638, Biolegend), PE/Cy7 항-인간 CD71(334112, Biolegend), BV 650 항-인간 TIM3(345028, Biolegend), Alexa Fluor® 488 항-인간 LAG3(369326, Biolegend), 및 Brilliant Violet 711 항-인간 PD1 항체(cat#329928, Biolegend)로 염색하기 위하여 세포 펠릿을 채취하였다. 세포를 FACS 완충액 중에서 염색 후 세척하고, BD Cytofix 완충액(554655, BD Bioscience)으로 고정시켰다. 고정 후, 샘플을 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, NOVOCYTE 유세포측정기 상에서 획득하였다. 살아있는 세포 집단 상에서 세포를 게이팅한 후, Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포 상에서 게이팅하였다. CD25, CD71, TIM3, LAG3, PD1 및 CTV 염료의 발현을 각각의 세포 집단 상에서 모니터링하고, GRAPHPAD Prism 버전 8.1.1을 사용하여 log 항체 농도에 대해 % 양성 세포용하여 4-파라미터 비선형 회귀 곡선을 로서 플롯팅하였다.

Luminex 분석 . 이펙터 프로파일링 검정으로부터의 상층액을 서서히 해동시키고, RPMI 배지 + 10% FBS를 사용하여 1:10으로 희석시켰다. MILLIPLEX MAP 인간 CD8+ T 세포 자성 비드 패널 면역학 멀티플렉스 검정(Human CD8+ T Cell Magnetic Bead Panel Immunology Multiplex Assay)(HCD8MAG-15K, Millipore)을 사용하여 사이토카인 분석을 수행하였다. 플레이트를 LUMINEX 플레이트 판독기(Magpix)를 사용하여 판독하였다.

시험관내 세포독성 검정. PBMC(공여자 lot # 18047563, 19056279, Hemacare)를 해동하고, EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(17951, Stemcell)를 사용하여 Pan T 세포 단리를 거쳤다. 다른 세트에 대해 EasySep™ 인간 PE 양성 선택 키트(Human PE Positive Selection Kit)(18551, Stemcell)를 사용하여 Vβ17 고갈을 거친 후 Pan T 세포 단리를 거쳤다. H929 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 0.5 μm의 CTV 염료(C34557, Thermofisher)로 표지하고, 계수하고, 96웰 U-바닥 플레이트에서 100 μl의 RPMI 배지(ATCC 변형) + 20% FBS 중 웰당 10,000개의 세포로 플레이팅하였다. PE 접합된 TCR Vβ17 항체(IM2048, Beckman Coulter)를 사용하여 각각의 공여자로부터의 Pan T 세포에서 Vβ17 T 세포 빈도를 결정하였다. 이어서, CTV 표지 Pan T 세포를 플레이팅된 H929 세포에, 1 Vβ17 : 1 H929 세포의 이펙터 대 표적 비가 달성되도록 첨가하였다. PRMI 배지 + 10% FBS 중 이펙터 세포 현탁액을 웰당 80 μl로 첨가하였다. 10x 농도의 항체를 제조한 후(10 ㎍/ml), 배지 중 4배 연속 희석물을 제조하였다. 20 μl의 연속 희석된 항체를 180 μl의 공동배양물에 첨가하여, 공동배양물 중 항체의 최종 농도를 1x로서 제조하였다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 1500 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 회전시키고, 150 μl의 세포 배양 상층액을 제거하고, 세포를 PBS 중에 1:50으로 희석된 50 μl의 7AAD(420404, Biolegend) 중에 재현탁시키고, NOVOCYTE 유세포측정기 상에서 획득하였다. 표적 세포는 CTV 양성 세포로서 확인되었으며, 표적 세포 중 죽은 세포의 백분율을 7AAD⁺ 세포로서 게이팅하였다. Pan T 세포 및 H929 세포가 단독으로 담긴 웰에서 관찰된 용해를 차감함으로써 항체 특이적 죽은 세포의 백분율을 계산하였다. 죽은 세포의 백분율을 GRAPHPAD Prism 버전 8.1.1을 사용하여 4-파라미터 비선형 회귀 곡선에서 항체의 log 농도에 대해 플롯팅하였다.

상업적 공급원으로부터 입수된 마우스 항-인간 CD28 클론의 드 노보 서열분석: 상업적 공급원으로부터 CD28 항체를 입수하고, 내부적으로 클론 C28B19로서 지정하였다. 항체 아이소형은 마우스 IgG1, 카파였다. 샘플 제조 및 LC/MSMS 분석을 Protea Bioscience Inc.(미국 웨스트 버지니아주 모건타운 소재)에서 수행하였다. 샘플을 환원시키고 알킬화하고, 7개의 분취물로 나누고, 트립신/LysC, 키모트립신, LysC, 펩신, 및 AspN, 엘라스타제, 및 프로테이나제 K 효소로 단백질 분해적으로 분해시켰다. 생성된 펩티드를 ZIPTIP C18 피펫 팁을 사용하여 탈염하고, 역상 크로마토그래피를 사용하여 온라인으로 분리하였다. HCD 단편화를 사용하여 Thermo Q-EXACTIVE 분광계에서 질량 분석을 수행하였다. 드 노보 서열 태그를 IMGT-기반 항체 서열 데이터베이스에 매칭시킴으로써, MS 데이터 세트를 PEAKS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 서열 내의 갭을 드 노보로 확인된 펩티드의 콘티그 서열 어셈블리를 사용하여 배정하였다. 모든 CDR 및 초돌연변이를 MS/MS 스펙트럼을 조사함으로써 확인하였다. Leu 및 Ile 아미노산 잔기는 실제로 질량 분석법에 의해 구별 불가능하다. 결정된 서열을 V-영역 서열 데이터베이스에 대해 정렬함으로써 CDR 영역 내의 Leu/Ile를 식별하였으며, 이는 키모트립신 효소 특이성에 의해 확인되었다. CDR 내의 Leu/Ile 식별에서의 예상 신뢰도는 80%이다.

실시예 3.2: 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체의 생성

항-Vβ17, 항-CD28 및 항-BCMA 항체의 가변 영역 서열을 사용하여, H929 세포의 T 세포 재유도 살해에 대해 시험할 삼중특이성 인간 IgG1 항체를 생성하였다.

침묵 Fc를 갖는 인간 IgG1로서 노브-인투-홀 포맷으로 Fab(CD28) x scFv(Vβ17) x scFv(BCMA) 항체로서 삼중특이성 항체를 생성하였다. 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열을 표준 PCR 제한 효소 기반 표준 클로닝 기법을 사용하여 인간 IgG1 발현 카세트의 불변 영역을 함유하는 맞춤형 포유류 발현 벡터 내로 하위클로닝하고, 서열분석하여 검증하였다. 이중특이성 항체를 중국 햄스터 난소 세포주에서 일시적 형질감염에 의해 발현시켰다. 항체를 초기에 MABSELECT SURE 단백질 A 컬럼(GE Healthcare)에 의해 정제하였다. 컬럼을 PBS(pH 7.2)로 평형화시키고, 2 mL/분의 유량으로 발효 상층액을 로딩하였다. 로딩 후에, 컬럼을 4 컬럼 부피의 PBS로 세척한 후, 30 mM 소듐 아세테이트(pH 3.5) 중에 용리시켰다. 280 nm에서의 흡광도에 의해 모니터링된 바와 같은 단백질 피크를 함유하는 분획들을 풀링하고, 1%의 3 M 소듐 아세테이트(pH 9.0)를 첨가함으로써 pH 5.0으로 중화시켰다. 이중특이성 mAb를 PBS 완충액으로 평형화된 분취용 SUPERDEX 200 10/300 GL(GE Healthcare) 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 내독소 측정(<3.0 EU/mg), 환원성 조건 및 비환원성 조건 하에서의 SDS-PAGE, SEC, 및 MS에 의한 온전한 질량에 의해 샘플의 완전성을 평가하였다.

삼중특이성 항체의 설계가 하기 표 12에 나타나 있다.

[표 12]

실시예 3.3: 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 Pan T 세포에 대한 강력한 결합을 나타낸다

Vβ17 T 세포 상의 CD28의 인게이지먼트를 시험하기 위하여, Pan T 세포를 인간 PBMC로부터 단리하고, 다양한 CD28 결합제를 함유하는 Vβ17xCD28xBCMA 항체와의 결합에 대해 시험하였다. C28B19, C28B103 및 C28B105 클론을 갖는 항체는 용량-의존적 방식으로 Pan T 세포에 대한 강력한 결합을 나타내었다. 도 2 및 표 13을 참조한다. 결합에 대한 EC₅₀ 값은 C28B19, C28B103 및 C28B105에 대해 각각 0.06 ㎍/ml, 0.03 ㎍/ml 및 0.06 ㎍/ml인 것으로 결정되었다. C28B11 클론을 갖는 항체는 CD28에 대한 불량한 결합제인 것으로 관찰되었으며, Vβ17 결합 아암으로 인해 Pan T 세포의 단지 5%에 대해서만 결합을 나타내었다. Vβ17xBCMA 항체는 또한 Pan T 세포의 단지 5%에 대해서만 결합을 나타내었는데, 이것은 또한 시험된 공여자 내의 Vβ17 T 세포의 빈도이다. Pan T 세포에 대한 결합은 삼중특이성 항체의 CD28 아암에 의존적이었는데, 그 이유는, Vβ17 아암이 결여되어 있는 삼중특이성 항체의 결합에 대한 EC₅₀ 값이 완전 삼중특이성 항체와 유사하였기 때문이다. Vβ17 및 CD28 결합 아암이 결여되어 있는 항체에서는 결합이 관찰되지 않았다.

[표 13]

실시예 3.4: 항-Vβ17/항-BCMA/항-CD28 삼중특이성 항체는 BCMA 및 CD28을 사용하여 H929 세포에 대한 강력한 결합을 나타낸다

Abc. H929 세포는 CD28을 발현하는 것으로 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음). 이는 CD28을 발현하는 다발성 골수종 세포와 일치한다. Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체는 CD28 및 BCMA 의존적 방식으로 H929 세포에 대한 강력한 결합을 나타내었다. 도 3 및 표 14를 참조한다. 결합에 대한 EC₅₀ 값은 C28B19, C28B103 및 C28B105 클론을 갖는 삼중특이성 항체에 대해 각각 0.10 ㎍/ml, 0.03 ㎍/ml 및 0.14 ㎍/ml인 것으로 결정되었다. 삼중특이성 항체의 결합은 대체로 CD28 아암에 의존적이었는데, 그 이유는, CD28 아암의 부재 하에서 결합의 강력한 감소가 관찰되었기 때문이다(EC₅₀ > 5 ㎍/ml). C28B11 클론을 갖는 VB28B1 항체는 C28B11 클론의 약한 친화성 때문에, 또한 나머지 다른 항체와 비교할 때, H929 세포에 대한 더 불량한 결합을 나타내었다.

[표 14]

실시예 3.5: CD28의 인게이지먼트는 플레이트 결합된 효능작용 검정에서 Vβ17 T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다

Vβ17 T 세포에 대한 CD28 자극의 효과를 구체적으로 조사하기 위하여, Pan T 세포를 Vβ17xCD28xBCMA 또는 널xCD28xBCMA 항체로 코팅된 플레이트 상에서 96시간 동안 배양하였다. 배양 기간의 종료 시점에서, CD25(도 4a), CD71(도 4b) 및 증식(도 4c)을 사용하여 Vβ17 T 세포의 활성화를 확인하였다. VB28B2, VB28B3 및 VB28B4 항체는 Vβ17 T 세포 상에서의 CD25 및 CD71 발현의 상향조절 및 Vβ17 T 세포의 증식의 증가에 의해 지시된 바와 같이 Vβ17 T 세포 활성화의 강한 향상을 나타내었다. VB28B1 항체는 Vβ17 T 세포의 활성화를 나타내지 않았는데, 이는 이 항체에 대해 관찰된 불량한 결합과 일치하였다. VB28B3(클론 C28B103)에 의한 활성화가 가장 강력한 것으로 관찰되었다. Vβ17 아암의 부재 하에서의 CD28 인게이지먼트에 대해서는 활성화의 증가가 관찰되지 않았다. 예상되는 바와 같이, CD3 및 CD28 조합에 의한 자극은 Vβ17 T 세포의 활성화를 가져왔다. 전체 CD28 공동자극은 Vβ17 T 세포 활성화의 강력한 인게이지먼트를 가져왔으며, 이는 표적 세포 상에서의 CD28 발현과는 무관하였다.

실시예 3.6: CD28의 인게이지먼트는 H929 세포의 존재 하에서 Vβ17 T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다

Vβ17 T 세포에 대한 CD28 자극의 효과 및 H929 세포에 대한 CD28 인게이지먼트의 결과를 조사하기 위하여, Pan T 세포를 H929 세포와, Vβ17 대 H929 세포의 1:1 ET 비로 96시간 동안 항체의 존재 하에서 배양하였다. Vβ17 T 세포 상에서의 CD25(도 5a 및 도 5b) 및 CD71(도 5c 및 도 5d)의 상향조절 및 Vβ17 T 세포의 증식의 증가(도 5e, 도 5f 및 도 5g)에 의해 지시된 바와 같이, Vβ17xBCMA 항체의 첨가에 대해 용량 의존적 방식으로 Vβ17 T 세포의 활성화가 관찰되었다. Vβ17xBCMA 항체의 2개의 포맷을 시험하였으며, B17B619 항체(Vβ17-Fab x BCMA-ScFv)에 의한 활성화가 VB28B5 항체에 의해 유도된 활성화보다 더 강한 것으로 관찰되었다. 중요한 점은, Vβ17xCD28xBCMA 항체에 의해 유도된 활성화는 Vβ17xBCMA 항체에 의한 활성화 대비 거의 100배 향상되었다는 것이다. 이는 VB28B2, VB28B3 및 VB28B4 항체에 대해 그러하였다. 앞서와 같이 VB28B1 항체는 활성화의 어떠한 증가도 나타내지 않았다. 삼중특이성 항체에 의한 Vβ17 음성 T 세포의 활성화가 또한 관찰되었기는 하지만, Vβ17⁺ 세포보다 훨씬 더 낮은 수준으로 관찰되었다. Vβ17⁺ 세포의 강한 용량 의존적 활성화가 또한 널xCD28xBCMA 항체에 대해 관찰되었는데, 이때 C28B103 결합제는 이 CD28 클론의 효능적 활성을 나타낸다. 흥미롭게도, 널xCD28xBCMA 항체의 이 클론에 의한 Vβ17^- 세포의 활성화는 Vβ17⁺ 세포의 활성화보다 더 낮았는데, 이는 Vβ17⁺ T 세포가 Vβ17^- T 세포보다 고유적으로 더 활성화될 수 있음을 시사한다. 나머지 다른 2개의 CD28 결합제 중에서, CD28B19 함유 항체 VB28B2 및 이의 VB17 널 대조군 VB28B7은 Vβ17 T 세포 단독의 특이적 활성화를 유도하는 데 최상인 것으로 관찰되었다. 예상된 바와 같이, Vβ17xBCMA 항체는 Vβ17^- T 세포의 어떠한 활성화도 나타내지 않았다.

실시예 3.7: CD28의 인게이지먼트는 Vβ17 T 세포의 고갈을 유도하지 않는다

T 세포 상의 CD28의 인게이지먼트에 의해 유도되는 증가된 활성화가 Vβ17 T 세포의 더 높은 탈진을 가져올 것인지의 여부를 시험하기 위하여, Pan T 세포를 Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체 또는 Vβ17xBCMA 항체 및 이들의 널 아암 대조군의 존재 하에서 H929 세포와 공동배양하였다. 탈진된 세포를 확인하기 위하여, TIM3, LAG3 및 PD1 마커를 사용하였기는 하지만, PD1 상향조절은 T 세포 활성화의 징후이기도 하다. PD1은 Vβ17xBCMA 항체 및 Vβ17xCD28XBCMA 항체 둘 모두에 대해 이들의 존재 하에서 Vβ17⁺ T 세포 상에서 상향조절된 것으로 확인되었다(도 6b 참조). 이들 활성화 마커에 대해 관찰된 바와 같이, PD1⁺ VB17 T 세포의 백분율은 Vβ17xBCMA 항체와 비교하여 Vβ17xCD28xBCMA 항체에 대해 더 높았다. LAG3 및 TIM3은, Vβ17 T 세포의 작은 일부 상에서만 유도되고 Vβ17^- T 세포 상에서는 상향조절이 관찰되지 않은 것으로 관찰되었다(도 6a 및 도 6c 참조). 전체적으로, Vβ17 T 세포의 20%만이 TIM3 및 LAG3을 발현하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 3.8: CD28의 인게이지먼트는 VΒ17 T 세포에 의해 유도된 세포독성을 강력하게 향상시킨다

Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이성 항체의 존재 하에서의 Vβ17 T 세포의 증가된 활성화가 또한 Vβ17 T 세포의 기능적 활성의 증가를 가져왔는지를 조사하기 위하여, H929 세포를 사용한 세포독성 검정을 셋업하였다(도 7a, 도 7b 및 도 7c 참조). Vβ17xBCMA 항체는 약 0.01 ㎍/ml의 EC₅₀으로 용량 의존적 방식으로 H929 표적 세포 사멸을 유도하였다. 이러한 세포독성은 Vβ17xCD28xBCMA 항체에 의해 약 100배만큼 매우 강하게 향상되었다. VB28B7 항체(널xCD28xBCMA)는 어떠한 세포독성도 나타내지 않았으며, 이로써 증가된 세포독성 반응의 특이성을 나타내었다. Vβ17 아암의 부재 하에서 Vβ17 T 세포의 활성화를 나타낸 VB28B8 및 VB28B9(널xCD28xBCMA) 항체는 또한 H929 세포에 대한 세포독성을 나타내었기는 하지만, Vβ17xCD28xBCMA 항체보다 더 낮은 수준으로 나타내었다. Vβ17xCD28xBCMA 항체에 의해 유도된 세포독성 반응의 특이성을 보여주기 위해, Vβ17 T 세포 고갈된 Pan T 세포의 세포독성 활성을 조사하였다. Vβ17 T 세포의 고갈은 Vβ17xCD28xBCMA 항체의 세포독성 활성의 거의 완전한 소실을 가져왔다. Vβ17xBCMA 항체의 활성은 Vβ17 T 세포의 고갈과 함께 완전히 손실되었다.

실시예 3.9: CD28의 인게이지먼트는 사이토카인 분비를 강력하게 향상시킨다

T 세포 활성화 및 세포독성의 향상과 일치되게, Vβ17xCD28xBCMA 삼중특이체는 또한 Vβ17xBCMA 항체 및 널xCD28xBCMA 항체에 비해 월등한 사이토카인 방출을 나타내었다(도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d 참조). 예상된 바와 같이, VB28B1 항체는 증가된 사이토카인 방출을 나타내지 않았는데, 그 이유는, 이 항체는 불량한 CD28 결합을 나타내었고 H929 표적 세포에 대한 Vβ17 T 세포 활성화 또는 세포독성을 나타내지 않았기 때문이다. VB28B8 및 VB29B9 항체는 또한 강력한 사이토카인 방출을 나타내었기는 하지만, 그 수준이 Vβ17xCD28xBCMA 항체보다 훨씬 더 낮았다. 이는 이들 항체에 대해 관찰된 Vβ17 T 세포의 활성화 프로파일과 일치하였다.

실시예 3.10: BCMA 발현 H929 세포주 상에서의 공동자극성 리간드의 발현

다발성 골수종 세포주 상에서의 공동자극성 리간드의 발현을 확인하기 위하여, 다발성 골수종 세포주 MM1.R 및 H929를 항-인간 CD28(정제된 항-인간 CD28, cat. # 555725, BD Pharmingen)로 30분 동안 염색한 후, 염소 항-마우스 IgG(cat. # 405307, Biolegend)로 염색하였다. 41BBL 발현을 위하여, 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 얼음 상에서 항-인간 CD137 항체(cat. # 311506)로 30분 동안 염색하였다. 모든 염색은 Fc 차단 후에 수행하였다. 염색 후, NOVOCYTE 유세포측정기 상에서 세포를 획득하였다. 세포를 FSC/SSC 상에서 게이팅한 후, 살아있는 세포 게이팅을 수행하고, CD28 발현 및 41BB 발현을 히스토그램으로서 플롯팅하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 시험된 다발성 골수종 세포주, MM1.R 및 H929 둘 모두는 CD28을 발현하는 것으로 밝혀졌지만, 이들 세포주 어느 것에서도 4IBBL의 발현은 관찰되지 않았다. 이는 원발성 골수종 형질 세포 상에서의 CD28 발현을 보여준 이전 보고와 일치한다.

실시예 3.11: 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 삼중특이성 항체의 평가

항-Vβ17, 항-CD28 및 항-BCMA 항체의 가변 영역 서열을 사용하여, 세포독성, 활성화, 사이토카인 방출 및 증식에 대해 시험할 삼중특이성 인간 IgG1 항체를 생성하였다. 삼중특이성 항체를 생성하고, 하기에 기재된 검정을 실시예 3.1에 따라 수행하였다.

예시적인 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체가 이들에 대한 설명과 함께 도 10에 나타나 있다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 대한 예시적인 대조 항체 및 이들에 대한 설명이 도 11에 나타나 있다.

항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체의 평가

CD28 KO H929 세포에서 실시예 3.1에 따라 세포독성 검정을 수행하였다. CD28 KO는 표 15에 나타낸 바와 같이 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 대한 CD28 인게이지먼트에 의해 유도된 세포독성 또는 Vβ17 T 세포 활성화에 대해 효과를 갖지 않는다. CD25 및 CD71의 발현에 의한 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 대한 Vβ17⁺ T 세포의 활성화 프로파일을 CD28 KO H929 세포에서 모니터링하였으며, 이는 표 16에 나타나 있다.

[표 15]

[표 16]

다음으로, 1:1 비의 Vβ17 T 세포:H929 세포를 포함하는 Pan T 세포 검정에서 Bcl-xL 수준을 분석하였다. Bcl-xL 발현을 하기에 기재된 바와 같이 결정하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 아폽토시스 단백질 Bcl-xL이 CD28 활성화에 의해 Vβ17⁺ T 세포에서 유도된다.

Bcl-xL 발현. PBMC를 해동하고, EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(17951, Stemcell)를 사용하여 Pan T 세포 단리를 거쳤다. H929 세포를 계수하고, 96웰 U-바닥 플레이트에서 100 μl의 RPMI 배지(ATCC 변형) + 20% FBS 중 웰당 10,000개의 세포로 플레이팅하였다. PE 접합된 TCR Vβ17 항체(IM2048, Beckman Coulter)를 사용하여 각각의 공여자로부터의 Pan T 세포에서 Vβ17 T 세포 빈도를 결정하였다. 이어서, Pan T 세포를 플레이팅된 H929 세포에, 1 Vβ17 : 1 H929 세포의 이펙터 대 표적 비가 달성되도록 첨가하였다. PRMI 배지 + 10% FBS 중 이펙터 세포 현탁액을 웰당 80 μl로 첨가하였다. 10x 농도의 항체를 제조한 후(10 ㎍/ml), 배지 중 3배 연속 희석물을 제조하였다. 20 μl의 연속 희석된 항체를 180 μl의 공동배양물에 첨가하여, 공동배양물 중 항체의 최종 농도를 1x로서 제조하였다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 24시간 및 48시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에서, 세포를 1500 rpm으로 5분 동안 회전시키고, APC-Cy7 Live/Dead 염색제(L10119, Thermofisher)로 염색한 후, Fc Block(422302, Biolegend)으로 염색하였다. 제조자의 권장사항에 따라 Brilliant Violet 785™ 항-인간 CD25(302638, Biolegend), PE 접합된 TCR Vβ17 항체(IM2048, Beckman Coulter) 및 Brilliant Violet 510™ 항-인간 αβ(306734, Biolegend)로 염색하기 위하여 세포 펠릿을 채취하였다. 세포를 FACS 완충액 중에서 염색 후 세척하고, BD Cytofix 완충액(554655, BD Bioscience)으로 고정시켰다. 고정 후, 90% 메탄올을 첨가함으로써 샘플을 투과화하고, 얼음 상에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 인큐베이션 후에 세척하고, 이어서 APC 접합된 Bcl-xL(54H6) 토끼 mAb(1:50 희석) (12099S, Cell Signalling)로 염색하였다. 세포를 4℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 이어서 FACS 완충액 중에 재현탁시키고, NOVOCYTE 유세포측정기 상에서 획득하였다. 살아있는 세포 집단 상에서 세포를 게이팅한 후, Vβ17⁺ T 세포 상에서 게이팅하였다. Bcl-xL의 발현을 상이한 농도에서 24시간째 및 48시간째에 모니터링하고, GRAPHPAD Prism 버전 8.1.1을 사용하여 플롯팅하였다.

예시적인 대조 항체 및 널 항체의 평가

Vβ17⁺ T 세포 및 H929 세포(1:1 ET 비)에서 실시예 3.1에 따라 세포독성 검정을 수행하였다. 표 17에 나타낸 바와 같이, CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 세포독성을 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 C28B19 결합제를 사용할 때 항-Vβ17/항-BCMA 항체와 유사한 세포독성을 나타내는데, 그 이유는, H929 세포가 또한 CD28을 발현하기 때문이다. CD28 이중특이체에 대해서는 세포독성이 보여지지 않았지만, CD28이 BCMA와 조합되었을 때에는 세포독성이 유도되었다.

[표 17]

표 18은 C28B19 결합제에 의한 Vβ17⁺ T 세포의 활성화 프로파일을 나타낸다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여준다. 항-CD28/널 이중특이체에 대해서는 활성화가 관찰되지 않았지만, 항-CB28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다.

[표 18]

도 14는 C28B19 결합제를 함유하는 항-Vβ17/항-CD28 대조 항체에 의한 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여주는 반면, 도 16은 C28B105 결합제에 의한 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. 도 15는 C28B19 결합제를 함유하는 항-Vβ17/항-CD28 대조 항체로부터의 사이토카인 방출을 보여주는 반면, 도 17은 C28B105 결합제에 의한 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 도 15 및 도 17 둘 모두에서 CD28 공동자극에 의해 향상되어 있다. 표 19는 C28B105 결합제에 의한 Vβ17⁺ T 세포의 활성화 프로파일을 나타낸다.

[표 19]

도 18은 항-Vβ17/널 또는 널/널 대조군들에 의한 Vβ17⁺ T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. 널 아암 대조군들에 대해서는 Vβ17⁺ T 세포의 활성화가 없었다.

다음으로, 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체들의 성능을 그들 각각의 대조군과 대비하여 나타내었다. C28B19 또는 C28B105 결합제를 갖는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 Vβ17 T 세포를 고갈시켰으며, 이는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 의해 유도된 세포독성의 완전한 손실을 가져왔다(도 19 및 도 20 참조). 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서도 세포독성이 관찰되지 않았으며, 단지 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서만 세포독성이 관찰되었다. 표 20은 관찰된 Vβ17 T 세포 세포독성의 요약을 나타낸다.

[표 20]

다음으로, 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체들 및 이들의 대조 항체를 사용하여 Pan T 세포에서 세포독성을 측정하였다. 도 21은 공여자 1에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주는데, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 의한 활성화는 없었고 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다. 도 22는 공여자 2에서의 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ T 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주는데, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 의한 활성화는 없었고 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다. 표 21은 C29B19 결합제에 의한 Vβ17 세포의 활성화 프로파일의 요약의 제공한다.

[표 21]

도 23 및 도 24는 공여자 1(도 23) 공여자 2(도 24)에서 C28B19 결합제에 의해 Vβ17을 발현하거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다. 사이토카인 분비는 Vβ17 T 세포 의존적 방식으로 CD28 공동자극에 의해 향상된다.

도 25 및 도 26은 공여자 1(도 25) 또는 공여자 2(도 26)에서 C28B105를 함유하는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ T 세포 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 강력하게 향상시킨다. 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여준다. 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지 않았지만, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되었다. 표 22는 추가로 C28B105 결합제에 의한 Vβ17 세포의 활성화 프로파일을 요약한다.

[표 22]

도 27 및 도 28은 공여자 1(도 29) 또는 공여자 2(도 30)에서 Vβ17을 갖거나 이것이 고갈된 Pan T 세포에서의 사이토카인 방출을 보여준다.

도 31은 표적 세포의 부재 하에서 C28B19를 함유하는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여주는 반면, 도 32는 C28B105를 함유하는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체에 의한 Vβ17⁺ 및 Vβ17^- T 세포의 활성화 프로파일을 보여준다. 도 31에서, CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 또는 표적 세포의 부재 하에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 향상시켰다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체와 비교하여 유사한 활성화를 보여주며, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지만, 항-CD28/널 또는 항-CD28/항-BCMA 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 없다. 도 32에서, CD28 공동자극과 Vβ17 TCR 자극의 조합은 단독으로의 Vβ17 TCR 자극에 비해 Vβ17⁺ 세포의 활성화를 향상시켰다. 항-Vβ17/항-CD28/항-CD28 항체는 항-Vβ17/항-BCMA 항체에 비해 더 높은 활성화를 보여주며, 항-CD28/항-BCMA 항체에 대해서는 활성화가 관찰되지만, 항-CD28/널 이중특이성 항체에 대해서는 활성화가 없다. 표 23은 표적 세포의 부재 하에서의 Vβ17 T 세포 활성화를 추가로 요약한다.

[표 23]

도 33 및 도 34는 항-Vβ17/항-CD28/항-BCMA 항체가 TAA 세포주에 대해 세포독성을 유도하지 않음을 보여준다.

실시예 4: Vβ17, CD28 및 PSMA에 결합하는 다중특이성 항체

항-Vβ17, 항-CD28 및 항-PSMA 항체의 가변 영역 서열을 사용하여, 결합 및 세포독성에 대해 시험할 삼중특이성 인간 IgG1 항체를 생성하였다. 삼중특이성 항체를 생성하고, 하기에 기재된 검정을 실시예 3.1에 따라 수행하였다. 예시적인 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체가 도 14에 나타나 있다.

세포독성 검정(INCUCYTE). 검정 셋업 하루 전날에, C42B-NLR 및 LnCAP-GFP를 7000개/웰로 플레이팅하고, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 37℃에서 하룻밤 유지하였다. 검정 당일에, PBMC를 해동하고, EasySep™ 인간 T 세포 단리 키트(17951, Stemcell)를 사용하여 Pan T 세포 단리를 거쳤다. PE 접합된 TCR Vβ17 항체(IM2048, Beckman Coulter)를 사용하여 각각의 공여자로부터의 Pan T 세포에서 Vβ17 T 세포 빈도를 결정하였다. 이어서, CTV 표지 Pan T 세포를 플레이팅된 C42B-NLR 및 LnCAP-GFP 세포에, 1 Vβ17 : 1 표적 세포의 이펙터 대 표적 비가 달성되도록 첨가하였다. 10x 농도의 항체를 제조한 후, 배지 중 연속 희석물을 제조하였다. 20 μl의 연속 희석된 항체를 180 μl의 공동배양물에 첨가하여, 공동배양물 중 항체의 최종 농도를 1x로서 제조하였다. 세포 배양 플레이트를 37℃ Incucyte에서 인큐베이션하였다. 매 3시간 후마다 스케줄링된 스캔을 사용하여 적절한 설정치를 선택하였다. 72시간 및 96시간의 인큐베이션 후, INCUCYTE 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. 분석으로부터, 각각의 웰로부터의 형광 강도를 얻었다. 기록된 형광 강도는 웰 내의 살아있는 세포 집단에 정비례한다. 하기에 언급된 식에 따라 웰 내에서 관찰된 살아있는 집단으로부터 항체 특이적 죽은 세포의 백분율을 계산하였다. 죽은 세포의 백분율을 GRAPHPAD Prism 버전 8.1.1을 사용하여 4-파라미터 비선형 회귀 곡선에서 항체의 log 농도에 대해 플롯팅하였다. (웰 내의 항체)/(항체가 없는 상태에서의 웰 내의 강도) x 100으로 웰 내의 강도를 평가함으로써 살아있는 세포의 백분율을 계산한다. 용해 백분율(죽은 세포)은 100 - % 살아있는 세포로서 계산된다.

항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체를 사용한 Pan T 세포, LnCaP 세포, 및 C4-2B 세포 결합이 표 24 및 도 33에 나타나 있다.

[표 24]

C4-2B 세포에 대해서는 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체에 대해서만 용량 의존적 세포독성이 관찰되었다(도 33). 항-Vβ17/널/항-PSMA 항체 또는 CD28 경쇄 N-말단 상에 PMSA를 갖는 항체에 대해서는 세포독성이 관찰되지 않았다.

표 25는 Pan T 세포 및 H929 표적 세포에 결합하는 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체의 요약을 추가로 보여준다.

[표 25]

표 26은 H929 표적 세포를 사용한 항-Vβ17/항-CD28/항-PSMA 항체 세포독성의 요약을 보여준다.

[표 26]

실시예 5: 예시적인 항체 및 서열

본 명세서의 소정 실시예에 사용된 예시적인 항체의 추가의 세부사항이 표 27 및 표 28에 제공되어 있다.

[표 27]

[표 28]

* * * * *

당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 전술된 실시 형태에 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태로 제한되는 것이 아니라, 본 명세서에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내의 변형들을 포함하도록 의도됨이 이해된다.

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Rajkumar Ganesan Michael Riis Hansen Iqbal S. Grewal Sanjaya Singh <120> MULTI-SPECIFIC IMMUNE TARGETING MOLECULES AND USES THEREOF <130> 14620-275-228/JBI6391WOPCT1 <140> <141> <150> US 63/165,050 <151> 2021-03-23 <150> US 63/077,458 <151> 2020-09-11 <150> US 63/077,415 <151> 2020-09-11 <150> US 63/077,407 <151> 2020-09-11 <160> 1085 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 HCDR1 <400> 1 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Phe Trp Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 HCDR2 <400> 2 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 HCDR3 <400> 3 Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 LCDR1 <400> 4 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 LCDR2 <400> 5 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> B17B01 LCDR3 <400> 6 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 7 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> B17B01 Heavy Chain <400> 7 Asn Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ala Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Phe Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile 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Val His Thr Ala Gln Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Ile Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro 290 295 300 Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val 305 310 315 320 Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Tyr Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys 340 345 350 Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asn 355 360 365 Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser 385 390 395 400 Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala 405 410 415 Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His 420 425 430 His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 8 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> B17B01 Light Chain <400> 8 Asn Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu 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447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> B17B1 Heavy Chain <400> 9 Asn Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ala Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Phe Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 46 Asp Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Val Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Leu 65 70 75 80 Leu Lys Leu Thr Tyr Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 47 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 47 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 52 Trp Ala Ser 1 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 53 Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 54 Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 55 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 55 Ala Arg Gly Ser Phe Tyr Ser Tyr Leu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 56 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 56 Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 1 5 <210> 57 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Ser Gly Ser 1 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Gln Gln His Asn Asp Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Ala Arg Asn Phe Phe Tyr Asp Tyr Asp Asp Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 61 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 61 Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr 1 5 10 <210> 62 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 62 Lys Val Ser 1 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 63 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Leu Thr 1 5 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 70 Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Ala 1 5 <210> 71 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 71 Ala Arg Asn Pro Phe Tyr Asp Tyr Asp Glu Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 72 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 72 Lys Val Ser 1 <210> 73 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 73 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 74 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 74 Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 75 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 75 Ala Arg Gly Ser Phe Tyr Asp Tyr Leu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 76 Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 77 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ile Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Thr Phe Phe Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 78 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr 1 5 10 <210> 191 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Lys Val Ser 1 <210> 192 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 193 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 193 Gly Tyr Phe Trp Asn 1 5 <210> 194 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 195 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 196 <211> 16 <212> PRT 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90 95 Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 1054 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC AbM CDR1 <400> 1054 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Phe Trp Asn 1 5 10 <210> 1055 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC AbM CDR2 <400> 1055 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn 1 5 <210> 1056 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC AbM CDR3 <400> 1056 Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 1057 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC KABAT CDR1 <400> 1057 Ser Gly Tyr Phe Trp Asn 1 5 <210> 1058 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC KABAT CDR2 <400> 1058 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1059 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC KABAT CDR3 <400> 1059 Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 1060 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CHOTHIA CDR1 <400> 1060 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr 1 5 <210> 1061 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CHOTHIA CDR2 <400> 1061 Ser Tyr Asp Gly Ser 1 5 <210> 1062 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CHOTHIA CDR3 <400> 1062 Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 1063 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC IMGT CDR1 <400> 1063 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Phe 1 5 <210> 1064 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC IMGT CDR2 <400> 1064 Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn 1 5 <210> 1065 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC IMGT CDR3 <400> 1065 Ala Ser Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 1066 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CONTACT CDR1 <400> 1066 Thr Ser Gly Tyr Phe Trp Asn 1 5 <210> 1067 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CONTACT CDR2 <400> 1067 Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn 1 5 10 <210> 1068 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 HC CONTACT CDR3 <400> 1068 Ala Ser Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 1069 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC AbM CDR1 <400> 1069 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 1070 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC AbM CDR2 <400> 1070 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 1071 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC AbM CDR3 <400> 1071 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 1072 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC KABAT CDR1 <400> 1072 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 1073 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC KABAT CDR2 <400> 1073 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 1074 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC KABAT CDR3 <400> 1074 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 1075 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC CHOTHIA CDR1 <400> 1075 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 1076 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC CHOTHIA CDR2 <400> 1076 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 1077 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC CHOTHIA CDR3 <400> 1077 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 1078 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 LC IMGT CDR1 <400> 1078 Gln Ser Leu Val His Ser 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Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Phe Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1085 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VR000015623_B17B21 VL <400> 1085 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110

Claims

삼중특이성 항체로서,
(a) Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인, (b) 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며,
선택적으로, 상기 암 항원은 BCMA이거나, 또는
선택적으로, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체.
제1항에 있어서, 상기 Vβ17에 결합하는 제1 결합 도메인은
(1) (i) 서열 번호 9의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 10의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(2) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(3) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(4) (i) 서열 번호 19의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(5) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(6) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(7) (i) 서열 번호 20의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(8) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 22의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(9) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 23의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(10) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 24의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(11) (i) 서열 번호 46의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 49의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(12) (i) 서열 번호 77의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 78의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(13) (i) 서열 번호 79의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 80의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(14) (i) 서열 번호 81의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 82의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(15) (i) 서열 번호 83의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 84의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(16) (i) 서열 번호 85의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 86의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(17) (i) 서열 번호 87의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 88의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(18) (i) 서열 번호 21의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 665의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(19) (i) 서열 번호 1084의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1085의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.
제2항에 있어서,
i. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계(Kabat numbering system)에 따르거나;
ii. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아(Chothia) 넘버링 체계에 따르거나;
iii. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;
iv. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;
v. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는
vi. 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 Vβ17에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 항원은 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA인, 삼중특이성 항체.
제6항에 있어서, 상기 BCMA는 B 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 BCMA에 결합하는 제2 결합 도메인은
(1) (i) 서열 번호 95의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 96의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(2) (i) 서열 번호 1052의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1053의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.
제8항에 있어서,
i. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;
ii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;
iii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;
iv. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;
v. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는
vi. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체.
제10항에 있어서, 상기 PSMA는 전립선 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제2 결합 도메인은
(i) 서열 번호 1046의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 1047의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.
제8항에 있어서,
i. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;
ii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;
iii. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;
iv. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;
v. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는
vi. 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포의 표면 상에 존재하는 CD28에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인은
(1) (i) 서열 번호 690의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 696의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(2) (i) 서열 번호 691의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 697의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(3) (i) 서열 번호 692의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 698의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(4) (i) 서열 번호 693의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 699의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 삼중특이성 항체.
제15항에 있어서,
i. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르거나;
ii. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따르거나;
iii. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따르거나;
iv. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따르거나;
v. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따르거나; 또는
vi. 상기 제3 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
i. 상기 제1 결합 도메인은 인간화 형태이거나,
ii. 상기 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나,
iii. 상기 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나,
iv. 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 인간화 형태이거나,
v. 상기 제1 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나,
vi. 상기 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 인간화 형태이거나, 또는
vii. 상기 제1 결합 도메인, 상기 제2 결합 도메인 및 상기 제3 결합 도메인은 인간화 형태인, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 IgG 항체인, 삼중특이성 항체.
제18항에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 삼중특이성 항체.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 삼중특이성 항체.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 Vβ17의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 Vβ17에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BCMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 BCMA에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 항원에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28의 에피토프에 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 CD28의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 결합 도메인은 CD28에 특이적으로 결합하는, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼중특이성 항체는 다가 형태인, 삼중특이성 항체.
삼중특이성 항체로서,
T 세포의 표면 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 수단; 암 세포의 표면 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 수단; 및 상기 T 세포의 표면 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 수단을 포함하는, 삼중특이성 항체.
제43항에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA이고, 상기 암 세포는 B 세포 암 세포인, 삼중특이성 항체.
제43항에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA이고, 상기 암 세포는 전립선암 세포인, 삼중특이성 항체.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체를 인코딩하는 핵산.
제46항의 핵산을 포함하는 벡터.
제47항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제47항의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제51항의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서,
상기 삼중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
Vβ17을 발현하는 T 세포를 활성화시키는 방법으로서,
상기 T 세포를 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
하나 초과의 표적 분자에 결합하는 항체를 제조하기 위한 공정으로서,
T 세포 상의 Vβ17에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;
암 세포 상의 암 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계;
T 세포 상의 CD28에 결합할 수 있는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계; 및
상기 T 세포 상의 Vβ17 항원, 상기 암 세포 상의 암 항원 및 상기 T 세포 상의 CD28 항원에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 기능을 수행하기 위한 단계를 포함하는, 공정.
제54항에 있어서, (i) 상기 암 세포 상의 암 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2이거나, 또는 (ii) 상기 T 세포 상의 CD28에 결합하는 제3 결합 도메인을 얻는 기능을 수행하기 위한 단계는 n회 반복되며, T 세포 상에 존재하는 Vβ17 및 n개의 표적 분자에 결합하는 제1 결합 도메인을 제공하는 기능을 수행하기 위한 n회의 단계를 추가로 포함하며, 여기서 n은 적어도 2인, 공정.
Vβ17 및 CD28을 발현하는 T 세포를 B 세포로 유도하는 방법으로서,
상기 T 세포를 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 B 세포로 유도하는, 방법.
세포 표면 상에서 BCMA를 발현하는 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서,
상기 B 세포를 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 B 세포를 상기 약제학적 조성물 또는 상기 항체 또는 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계는 상기 B 세포의 성장 또는 증식을 억제하는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 B 세포는 상기 삼중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD28을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있는, 방법.
Vβ17을 발현하는 T 세포를 암 세포로 유도하는 방법으로서,
상기 T 세포를 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 암 세포로 유도하는, 방법.
암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서,
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 가져오는, 방법.
대상체에서 암 세포를 제거하는 방법으로서,
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체를 상기 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 암 항원은 상기 암 세포의 표면 상에 존재하고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 Vβ17을 발현하는 T 세포의 존재 하에서 수행되고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 암 세포의 제거를 가져오는, 방법.
대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병은 상기 암 항원이 표면 상에 존재하는 암 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는, 방법.
제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 삼중특이성 항체에 있어서 또는 제56항 내지 제65항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 암 항원은 암 세포의 표면 상에 존재하는, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제66항에 있어서,
(i) 상기 암 세포는 부신암, 항문암, 맹장암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결직장암, 식도암, 담낭암, 임신성 영양아세포성 질병, 두경부암, 호지킨 림프종, 장암(intestinal cancer), 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 동암(sinus cancer), 피부암, 연조직 육종, 척수암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 자궁내막암, 질암, 또는 외음부암의 세포이고/이거나;
(ii) 암 항원은 안지오포이에틴, BCMA, CD19, CD20, CD22, CD25(IL2-R), CD30, CD33, CD37, CD38, CD52, CD56, CD123(IL-3R), cMET, DLL/노치(Notch), EGFR, EpCAM, FGF, FGF-R, GD2, HER2, 메소텔린, 넥틴-4, PAP, PDGFRα, PSA, PSA3, PSMA, RANKL, SLAMF7, STEAP1, TARP, TROP2, VEGF, 또는 VEGF-R 항원이고/이거나;
(iii) 상기 암 항원은 CEA, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72, HPV E6, HPV E7, BING-4, 칼슘-활성화 클로라이드 채널 2, 사이클린-B1, 9D7, EpCAM, EphA3, Her2/neu, 텔로머라제, 메소텔린, SAP-1, 생존 형태, BAGE 패밀리 항원, CAGE 패밀리 항원, GAGE 패밀리 항원, MAGE 패밀리 항원, SAGE 패밀리 항원, XAGE 패밀리 항원, NY-ESO-1/LAGE-1, PRAME, SSX-2, 멜란-A, MART-1, Gp100, pmel17, 티로시나제, TRP-1, TRP-2, P. 폴리펩티드, MC1R, 전립선-특이적 항원, β-카테닌, 또는 BRCA1 항원인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제67항에 있어서,
(i) 상기 부신암은 부신피질 암종(ACC), 부신 피질암, 크롬친화세포종, 또는 신경아세포종이거나;
(ii) 상기 항문암은 편평 세포 암종, 총배출강성 암종, 선암종, 기저 세포 암종, 또는 흑색종이거나;
(iii) 상기 맹장암은 신경내분비 종양(NET), 점액성 선암종, 배상 세포 카르시노이드, 장형 선암종, 또는 반지 세포 선암종이거나;
(iv) 상기 담관암은 간외 담관암, 선암종, 폐문 담관암, 폐문주위 담관암, 원위부 담관암, 또는 간내 담관암이거나;
(v) 상기 방광암은 이행 세포 암종(TCC), 유두상 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나;
(vi) 상기 골암은 원발성 골암, 육종, 골육종, 연골육종, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 거대 세포 종양, 척삭종, 또는 전이성 골암이거나;
(vii) 상기 뇌암은 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 교아세포종, 수막종, 뇌실막종, 핍지교종, 혼합 신경교종, 뇌하수체 암종, 뇌하수체 선종, 두개인두종, 생식 세포 종양, 송과체 부위 종양, 수아세포종, 또는 원발성 CNS 림프종이거나;
(viii) 상기 유방암은 유방 선암종, 침윤성 유방암, 비침윤성 유방암, 유방 육종, 화생성 암종, 선낭성 암종, 엽상 종양, 혈관육종, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 또는 염증성 유방암이거나;
(ix) 상기 자궁경부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이거나;
(x) 상기 결직장암은 결직장 선암종, 원발성 결직장 림프종, 위장관 간질 종양, 평활근육종, 카르시노이드 종양, 점액성 선암종, 반지 세포 선암종, 위장관 카르시노이드 종양, 또는 흑색종이거나;
(xi) 상기 식도암은 선암종 또는 편평 세포 암종이거나;
(xii) 상기 담낭암은 선암종, 유두상 선암종, 선편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 또는 육종이거나;
(xiii) 상기 임신성 영양아세포성 질병(GTD)은 포상 기태, 임신성 영양아세포성 신생물(GTN), 융모막암종, 태반-부위 영양아세포성 종양(PSTT), 또는 상피모양 영양아세포성 종양(ETT)이거나;
(xiv) 상기 두경부암은 후두암, 비인두암, 하인두암, 비강암, 부비동암, 타액선암, 구강암, 구인두암, 또는 편도선암이거나;
(xv) 상기 호지킨 림프종은 고전적 호지킨 림프종, 결절성 경화증, 혼합 세포형, 림프구-풍부, 림프구-고갈, 또는 결절성 림프구-우세형 호지킨 림프종(NLPHL)이거나;
(xvi) 상기 장암은 소장암, 소장의 암, 선암종, 육종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 또는 림프종이거나;
(xvii) 상기 신장암은 신세포 암종(RCC), 투명 세포 RCC, 유두상 RCC, 혐색소성 RCC, 집합관 RCC, 미분류 RCC, 이행 세포 암종, 요로상피암, 신우 암종, 또는 신장 육종이거나;
(xviii) 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 또는 골수이형성 증후군(MDS)이거나;
(xix) 상기 간암은 간세포 암종(HCC), 섬유층판성 HCC, 담관암종, 혈관육종, 또는 간 전이이거나;
(xx) 상기 폐암은 소세포 폐암, 소세포 암종, 복합형 소세포 암종, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 대세포 미분화 암종, 폐 결절, 전이성 폐암, 선편평세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 타액선형 폐 암종, 폐 카르시노이드, 중피종, 폐의 육종모양 암종, 또는 악성 과립 세포 폐 종양이거나;
(xxi) 상기 흑색종은 표재성 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 말단 흑자 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 무멜라닌성 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 안구 흑색종, 또는 전이성 흑색종이거나;
(xxii) 상기 중피종은 흉막 중피종, 복막 중피종, 심막 중피종, 또는 고환 중피종이거나;
(xxiii) 상기 다발성 골수종은 활동성 골수종 또는 무증상 골수종이거나;
(xxiv) 상기 신경내분비 종양은 위장관 신경내분비 종양, 췌장 신경내분비 종양, 또는 폐 신경내분비 종양이거나;
(xxv) 상기 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종, 림프아구성 림프종, 말초 T 세포 림프종, 여포성 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연부 B-세포 림프종, MALT 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 전구체 T-림프아구성 백혈병/림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T 세포 림프종/백혈병(ATLL), 모발상 세포 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, T 세포 비호지킨 림프종, 자연 살해 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 알리버트-바진 증후군, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 혈관면역아구성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전신 ALCL, 장병증형 T 세포 림프종(EATL), 또는 간비장 감마/델타 T 세포 림프종이거나;
(xxvi) 상기 구강암은 편평 세포 암종, 사마귀모양 암종, 소타액선 암종, 림프종, 양성 구강 종양, 호산구성 육아종, 섬유종, 과립 세포 종양, 각질극세포종, 평활근종, 골연골종, 지방종, 슈반세포종, 신경섬유종, 유두종, 첨규 콘틸로마, 우췌상 황색종, 화농성 육아종, 횡문근종, 치원성 종양, 백반증, 홍반증, 편평 세포 구순암, 기저 세포 구순암, 입의 암, 치육암, 또는 혀암이거나;
(xxvii) 상기 난소암은 난소 상피암, 점액성 상피 난소암, 자궁내막모양 상피 난소암, 투명 세포 상피 난소암, 미분화 상피 난소암, 난소 저악성도 잠복 종양, 원발성 복막 암종, 난관암, 생식 세포 종양, 기형종, 난소고환종, 난소 생식 세포암, 내배엽 동종양, 성삭-간질 종양, 성삭-생식선 간질 종양, 난소 간질 종양, 과립막 세포 종양, 과립막-난포막 종양, 세르톨리-라이디히 종양, 난소 육종, 난소 암육종, 난소 선육종, 난소 평활근육종, 난소 섬유육종, 크루켄베르크 종양, 또는 난소 낭포이거나;
(xxviii) 상기 췌장암은 췌장 외분비선암, 췌장 내분비선암, 또는 췌장 선암종, 췌도 세포 종양, 또는 신경내분비 종양이거나;
(xxix) 상기 전립선암은 전립선 선암종, 전립선 육종, 이행 세포 암종, 소세포 암종, 또는 신경내분비 종양이거나;
(xxx) 상기 동암은 편평 세포 암종, 점막 세포 암종, 선양 낭포 세포 암종, 선방 세포 암종, 비동 미분화 암종, 비강암, 부비동암, 상악동암, 사골동암, 또는 비인두암이거나;
(xxxi) 상기 피부암은 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종(KS), 광선 각화증, 피부 림프종, 또는 각질극세포종이거나;
(xxxii) 상기 연조직암은 혈관육종, 피부섬유육종, 상피모양 육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시 육종, 평활근육종, 지질육종, 탈분화된 지질육종(DL), 점액모양/둥근 세포 지질육종(MRCL), 잘 분화된 지질육종(WDL), 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종(RMS), 또는 활막 육종이거나;
(xxxiii) 상기 척수암은 척수 전이성 종양이거나;
(xxxiv) 상기 위암은 위 선암종, 위 림프종, 위장관 간질 종양, 카르시노이드 종양, 위 카르시노이드 종양, I형 ECL-세포 카르시노이드, II형 ECL-세포 카르시노이드, 또는 III형 ECL-세포 카르시노이드이거나;
(xxxv) 상기 고환암은 정상피종, 비정상피종, 배아 암종, 난황낭 암종, 융모막암종, 기형종, 생식선 간질 종양, 라이디히 세포 종양, 또는 세르톨리 세포 종양이거나;
(xxxiv) 상기 인후암은 편평 세포 암종, 선암종, 육종, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암, 하인두암, 후두암, 후두 편평 세포 암종, 후두 선암종, 림프상피종, 방추 세포 암종, 사마귀모양 암, 미분화 암종, 또는 림프절암이거나;
(xxxv) 상기 갑상선암은 유두상 암종, 여포성 암종, 휘르틀 세포 암종, 수질성 갑상선 암종, 또는 역형성 암종이거나;
(xxxvi) 상기 자궁암은 자궁내막암, 자궁내막 선암종, 자궁내막모양 암종, 장액성 선암종, 선편평세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 육종, 자궁 평활근육종, 자궁내막 간질 육종, 또는 미분화 육종이거나;
(xxxvii) 상기 질암은 편평 세포 암종, 선암종, 흑색종, 또는 육종이거나; 또는
(xxxviii) 상기 외음부암은 편평 세포 암종 또는 선암종인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제66항에 있어서, 상기 암 항원은 BCMA인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제69항에 있어서, 상기 암 세포는 B 세포인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 암은 림프종인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제66항에 있어서, 상기 암 항원은 PSMA인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제69항에 있어서, 상기 암 세포는 전립선암 세포인, 삼중특이성 항체 또는 방법.
제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 삼중특이성 항체 또는 방법.