CN116490519A

CN116490519A - 多特异性免疫靶向分子及其用途

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Publication number: CN116490519A
Application number: CN202180075781.9A
Authority: CN
Inventors: R·甘尼桑; M·R·汉森; I·S·格雷沃; S·辛格
Original assignee: Janssen Biotech Inc
Current assignee: Janssen Biotech Inc
Priority date: 2020-09-11
Filing date: 2021-09-10
Publication date: 2023-07-25

Abstract

本文提供了结合Vβ17、CD28和另一种靶标(例如，癌抗原，诸如BCMA或PSMA)的三特异性抗体或其抗原结合片段。本发明还描述了编码抗体的核酸、包含抗体的组合物、产生抗体的方法以及使用抗体治疗或预防疾病的方法。

Description

多特异性免疫靶向分子及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月11日提交的美国序列号63/077,458、2020年9月11日提交的美国序列号63/077,415、2020年9月11日提交的美国序列号63/077,407和2021年3月23日提交的美国序列号63/165,050的权益，这些专利中的每一者的公开内容以引用的方式全文并入本文。

技术领域

本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和癌抗原(例如，肿瘤相关抗原(TAA))的分子，包括结合Vβ17、CD28和癌抗原的三特异性抗体及其抗原结合片段。本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和BCMA的分子，包括结合Vβ17、CD28和BCMA的三特异性抗体及其抗原结合片段。本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和PSMA的分子，包括结合Vβ17、CD28和PSMA的三特异性抗体及其抗原结合片段。还提供了编码这些抗体的核酸和表达载体、含有载体的重组细胞、以及包含这些抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些抗体调节免疫应答的方法。

以电子方式提交的参考序列表

本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS-Web以电子方式递交，文件名为“14620-275-228_SL.txt”，创建日期为2021年9月6日，并且大小为980,277字节。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：结合Vβ17的第一结合结构域，结合第二靶标的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域。在一些实施方案中，第二靶标是癌抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，第二靶标是新抗原。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。

在另一个方面，提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域。在一个实施方案中，癌抗原是BCMA。在一个实施方案中，癌抗原是PSMA。

在该三特异性抗体的一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:49的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:77的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，第一结合结构域结合存在于T细胞的表面上的Vβ17。

在一些实施方案中，癌抗原存在于细胞的表面上。

在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，BCMA存在于B细胞的表面上。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1052的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1053的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在一些实施方案中，PSMA存在前列腺细胞的表面上。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第三结合结构域结合存在于T细胞的表面上的CD28。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:697的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第一结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第二结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第三结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第一结合结构域、第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，该三特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，抗体包含λ轻链。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第一结合结构域结合Vβ17抗原。在一些实施方案中，第一结合结构域结合Vβ17表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的表位的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域与Vβ17特异性结合。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合BCMA的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域结合BCMA的表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的表位的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合BCMA。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA的表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的表位的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合PSMA。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第三结合结构域结合CD28的抗原。在一些实施方案中，第三结合结构域结合CD28的表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的表位的结合位点。在一些实施方案中，第三结合结构域特异性结合CD28。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，该三特异性抗体是多价的。

在另一方面，提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合癌细胞的表面上的癌抗原的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA并且癌细胞是B细胞癌细胞。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA并且癌细胞是前列腺癌细胞。

在另一方面，提供了编码本文提供的三特异性抗体的核酸。在另一方面，提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的三特异性抗体的核酸。在另一方面，提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的三特异性抗体的核酸。

在另一方面，提供了包含载体的试剂盒，该载体包含编码本文提供的三特异性抗体的核酸。在另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含本文提供的三特异性抗体和用于该三特异性抗体的包装。

在一个方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的三特异性抗体以及药学上可接受的载剂。在另一方面，提供了一种产生包含本文提供的三特异性抗体的药物组合物的方法，该方法包括将该三特异性抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。

在另一方面，提供了一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。

在另一方面，提供了一种用于制备结合多于一个靶分子的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的第一结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合癌细胞上的癌抗原的第二结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合T细胞上的CD28的第三结合结构域的功能的步骤；和用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17抗原、癌细胞上的癌抗原和T细胞上的CD28抗原的抗体的功能的步骤。在该方法的一些实施方案中，(i)用于执行获得结合癌细胞上的癌抗原的第二结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2，或(ii)用于执行获得结合T细胞上的CD28的第三结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

在另一方面，提供了一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。在另一方面，提供了一种抑制在细胞表面上表达BCMA的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与本文提供的三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。在一些实施方案中，B细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。

在另一方面，提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到癌细胞。

在另一方面，提供了一种抑制癌细胞的生长的方法，该方法包括使本文提供的三特异性抗体与具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞接触，其中该接触在表达Vβ17的T细胞的存在下，并且其中该接触导致抑制癌细胞的生长。在另一方面，提供了一种抑制癌细胞的增殖的方法，该方法包括使本文提供的三特异性抗体与具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞接触，其中该接触在表达Vβ17的T细胞存在下，并且其中该接触导致抑制癌细胞的增殖。

在另一方面，提供了一种消除受试者中的癌细胞的方法，该方法包括使本文提供的三特异性抗体与具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞接触，其中该接触在表达Vβ17的T细胞存在下，并且其中该接触导致消除癌细胞。在另一方面，提供了一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体，其中该疾病全部或部分地由具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞引起。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。

在一些实施方案中，癌抗原存在于癌细胞的表面上。

在一些实施方案中，癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施方案中，该癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF-R抗原。在一些实施方案中，该癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白或BRCA1抗原。

在一些实施方案中，(i)肾上腺癌是肾上腺皮质癌(ACC)、副肾皮质癌、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤；(ii)肛门癌是鳞状细胞癌、一穴肛原癌、腺癌、基底细胞癌或黑色素瘤；(iii)阑尾癌是神经内分泌肿瘤(NET)、粘液腺癌、杯状细胞类癌、肠型腺癌或印戒细胞腺癌；(iv)胆管癌是肝外胆管癌、腺癌、肝门部胆管癌、肝门周围胆管癌、远端胆管癌或肝内胆管癌；(v)膀胱癌是移行细胞癌(TCC)、乳头状癌、扁平癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌或肉瘤；(vi)骨癌是原发性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤或转移性骨癌；(vii)脑癌是星形细胞瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合胶质瘤、垂体腺癌、垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤或原发性CNS淋巴瘤；(viii)乳腺癌是乳腺腺癌、浸润性乳腺癌、非浸润性乳腺癌、乳腺肉瘤、化生性癌、腺样囊性癌、叶状肿瘤、血管肉瘤、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌；(ix)宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌；(x)结直肠癌是结直肠腺癌、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌、胃肠道类癌瘤或黑色素瘤；(xi)食道癌是腺癌或鳞状细胞癌；(xii)胆囊癌是腺癌、乳头状腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌或肉瘤；(xiii)妊娠滋养细胞疾病(GTD)是葡萄胎、妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)；(xiv)头颈癌是喉癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌或扁桃体癌；(xv)霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)；(xvi)肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(small bowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤；(xvii)肾癌是肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管RCC、未分类RCC、移行细胞癌、尿路上皮癌、肾盂癌或肾肉瘤；(xviii)白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)或骨髓增生异常综合征(MDS)；(xix)肝癌是肝细胞癌(HCC)、纤维板层样HCC、胆管癌、血管肉瘤或肝转移；(xx)肺癌是小细胞肺癌、小细胞癌、组合小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞未分化癌、肺结节、转移性肺癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、唾液腺型肺癌、肺类癌、间皮瘤、肺肉瘤样癌或恶性颗粒细胞肺肿瘤；(xxi)黑色素瘤是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、眼球黑色素瘤或转移性黑色素瘤；(xxii)间皮瘤是胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤或睾丸间皮瘤；(xxiii)多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤；(xxiv)神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤；(xxv)非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、阿斯伯格综合症、塞扎里综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)或肝脾γ/δT细胞淋巴瘤；(xxvi)口腔癌是鳞状细胞癌、疣状癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔肿瘤、嗜酸性肉芽肿、纤维瘤、颗粒细胞瘤、角化棘皮瘤、平滑肌瘤、骨软骨瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、乳头状瘤、尖锐湿疣、疣状黄瘤、化脓性肉芽肿、横纹肌瘤、牙源性肿瘤、白斑、红斑、鳞状细胞唇癌、基底细胞唇癌、口腔癌、牙龈癌或舌癌；(xxvii)卵巢癌是卵巢上皮癌、粘液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、原发性腹膜癌、输卵管癌、生殖细胞瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤、卵巢生殖细胞癌、内胚窦瘤、性索-间质瘤、性索-性腺间质瘤、卵巢间质肿瘤、粒层细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纤维肉瘤、库肯勃瘤或卵巢囊肿；(xxviii)胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤；(xxix)前列腺癌是前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤；(xxx)鼻窦癌是鳞状细胞癌、粘膜细胞癌、腺样囊性细胞癌、腺泡细胞癌、鼻窦未分化癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、上颌窦癌、筛窦癌或鼻咽癌；(xxxi)皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤(KS)、光化性角化病、皮肤淋巴瘤或角化棘皮瘤；(xxxii)软组织癌是血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤(DL)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCL)、高分化脂肪肉瘤(WDL)、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)或滑膜肉瘤；(xxxiii)脊椎癌是脊椎转移瘤；(xxxiv)胃癌是胃腺癌、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤、胃类癌瘤、I型ECL细胞类癌、II型ECL细胞类癌或III型ECL细胞类癌；(xxxv)睾丸癌是精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺间质瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞瘤；(xxxiv)喉癌是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭形细胞癌、疣状癌、未分化癌或淋巴结癌；(xxxv)甲状腺癌是乳头状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌或未分化癌；(xxxvi)子宫癌是子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、腺鳞癌、子宫癌肉瘤、子宫肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤；(xxxvii)阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤；(xxxviii)外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。

在一些实施方案中，其中癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌细胞是B细胞。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是白血病。

在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在一些实施方案中，癌细胞是前列腺癌细胞。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。

在另一方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：结合Vβ17的第一结合结构域，结合BCMA的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:666的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上。

在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第二结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第二结合结构域包含：具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL。在本文提供的三特异性抗体的其他实施方案中，BCMA存在于细胞的表面上。在一些实施方案中，细胞是B细胞。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。

在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第二结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1019的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:1020的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1021的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1034的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1035的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1036的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第二结合结构域包含：具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL。在本文提供的三特异性抗体的其他实施方案中，PSMA存在于细胞的表面上。在一些实施方案中，细胞是前列腺细胞。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:702的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:708的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:714的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:794的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:800的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：具有SEQ IDNO:690的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:703的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:715的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:795的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:807的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：具有SEQ IDNO:691的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:704的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:710的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:716的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:796的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：具有SEQ IDNO:692的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：VH，该VH包含具有SEQ ID NO:705的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:717的氨基酸序列的VH CDR3；和VL，该VL包含具有SEQ ID NO:797的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:803的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:809的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该三特异性抗体的第三结合结构域包含：具有SEQ IDNO:693的氨基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL；或具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，CD28存在于T细胞的表面上。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，CD28存在于B细胞的表面上。

对于该三特异性抗体考虑了本文提供的第一结合结构域、第二结合结构域和第三结合结构域的任何组合。

在一些实施方案中，该三特异性抗体的第一结合结构域是人源化的，第二结合结构域是人源化的，第三结合结构域是人源化的，第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的，第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的，第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的或三个结合结构域全部是人源化的。在一些实施方案中，该三特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，该三特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第一结合结构域结合Vβ17抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第一结合结构域结合Vβ17表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3形成Vβ17的抗原的结合位点。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的表位的结合位点。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合BCMA的抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合BCMA的表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的抗原的结合位点。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的表位的结合位点。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA的抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA的表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的抗原的结合位点。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的表位的结合位点。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第三结合结构域结合CD28的抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，第三结合结构域结合CD28的表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的抗原的结合位点。在本文提供的三特异性抗体的实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的表位的结合位点。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的Vβ17、T细胞表面上的CD28和B细胞表面上的BCMA时，B细胞被杀伤。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的Vβ17、T细胞表面上的CD28和B细胞表面上的BCMA时，B细胞被杀伤。在某些实施方案中，B细胞是癌性B细胞。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的Vβ17、T细胞表面上的CD28和B细胞表面上的PSMA时，B细胞被杀伤。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的Vβ17、T细胞表面上的CD28和前列腺细胞表面上的PSMA时，前列腺细胞被杀伤。在某些实施方案中，前列腺细胞是癌性前列腺细胞。也考虑了表达PSMA的其他靶细胞。

在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约500pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约300pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约160pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，用效应T细胞和靶B细胞的混合物评估三特异性抗体EC₅₀。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01:1至约10:1。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1:1至约5:1。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的CD28时，T细胞释放细胞因子。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，细胞因子是趋化因子、干扰素、白介素或属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，趋化因子是CC趋化因子、CXC趋化因子、C趋化因子或CX3C趋化因子。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，干扰素是I型干扰素、2型干扰素或3型干扰素。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，白介素是IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15或IL-17。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白是淋巴毒素α、肿瘤坏死因子、淋巴毒素β、OX40配体、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、CD137配体、TNF相关凋亡诱导配体、核因子κ-B配体的受体活化因子、TNF相关凋亡弱诱导因子、增殖诱导配体、B细胞活化因子、LIGHT、血管内皮生长抑制因子、TNF超家族成员18或外异蛋白A。

在一些实施方案中，该三特异性抗体是多价的。在一些实施方案中，该三特异性抗体能够结合至少五个抗原。

在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合B细胞的表面上的BCMA的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合BCMA的第一构件结合BCMA抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合BCMA的第一构件结合BCMA表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第一构件结合CD28抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第一构件结合CD28表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合BCMA的第二构件结合BCMA抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合BCMA的第二构件结合BCMA表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第三构件结合CD28抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第三构件结合CD28表位。

在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合前列腺细胞的表面上的PSMA的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合PSMA的第一构件结合PSMA抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合PSMA的第一构件结合PSMA表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第一构件结合CD28抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第一构件结合CD28表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合PSMA的第二构件结合PSMA抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合PSMA的第二构件结合PSMA表位。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第三构件结合CD28抗原。在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，能够结合CD28的第三构件结合CD28表位。

在一个方面，本文提供了编码该三特异性抗体的核酸。在一个方面，本文提供了一种载体，该载体包含编码该三特异性抗体的核酸。在一个方面，本文提供了一种包含载体的宿主细胞，该载体包含编码该三特异性抗体的核酸。在一个方面，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括包含编码该三特异性抗体的核酸的载体和用于该载体的包装。在一个方面，该包装包括用于容纳该载体的隔室。

在一个方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含该三特异性抗体以及药学上可接受的载剂。在一个方面，本文提供了一种产生该药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。

在一个方面，本文提供了一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到靶细胞。在一个方面，本文提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到靶细胞。

在某些实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一个实施方案中，靶细胞是B细胞。在一个实施方案中，靶细胞是癌性B细胞。在某些实施方案中，靶细胞表达BCMA。在一个实施方案中，靶细胞是前列腺细胞。在一个实施方案中，靶细胞是前列腺癌细胞。在某些实施方案中，靶细胞表达PSMA。

在一个方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的靶细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使靶细胞与该三特异性抗体接触，其中使靶细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制靶细胞的生长或增殖。在一个方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的靶细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使靶细胞与该三特异性抗体接触，其中使靶细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制靶细胞的生长或增殖。

在本文提供的方法的一些实施方案中，靶细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。在本文提供的方法的一些实施方案中，靶细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。

在一个方面，本文提供了一种消除受试者中的靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。在一个方面，本文提供了一种消除受试者中表达癌抗原的靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。

在一个方面，本文提供了一种治疗受试者中的完全或部分地由表达癌抗原的靶细胞所引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。在该方法的一些实施方案中，该疾病是癌症。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在该方法的一些实施方案中，该疾病是白血病。在该方法的一些实施方案中，该疾病是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在该方法的一些实施方案中，该疾病是前列腺癌。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者中的完全或部分地由表达CD28的靶细胞所引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在该方法的一些实施方案中，受试者患有癌症。在该方法的一些实施方案中，受试者患有白血病。在该方法的一些实施方案中，受试者患有淋巴瘤。在该方法的一些实施方案中，受试者患有前列腺癌。在该方法的一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在该方法的一些实施方案中，受试者是人。

在一个方面，本文提供了如本文所定义的在治疗中使用的三特异性抗体。

在一个方面，本文提供了如本文所定义的在治疗受试者的癌症的方法中使用的三特异性抗体。在一些实施方案中，癌症是白血病。在该方法的一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在该方法的一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一个方面，使用包括向受试者施用有效量的三特异性抗体。

在一个方面，本文提供了一种用于制备结合多于一个靶分子的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合靶细胞上的癌抗原的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合靶细胞上的CD28的结合结构域的功能的步骤；和用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17(例如，Vβ17抗原)、靶细胞上的癌抗原(例如，肿瘤相关抗原)和靶细胞上的CD28(例如，CD28抗原)的抗体的功能的步骤。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合癌抗原的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和靶细胞上的CD28以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合CD28的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和靶细胞上的癌抗原以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合癌抗原的结合结构域结合表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结合结构域结合CD28抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结构域结合CD28表位。

在一个方面，本文提供了一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。在一个方面，本文提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。

在一个方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达BCMA的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与该三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。在一个方面，本文提供了一种抑制在细胞表面上表达CD28的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与该三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。

在本文提供的方法的一些实施方案中，B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。在本文提供的方法的一些实施方案中，B细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与该三特异性抗体接触。

在一个方面，本文提供了一种消除受试者中表达BCMA的B细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。在一个方面，本文提供了一种消除受试者中表达CD28的B靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。

在一个方面，本文提供了一种治疗受试者中的完全或部分地由表达BCMA的B细胞所引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。在该方法的一些实施方案中，该疾病是癌症。在该方法的一些实施方案中，该疾病是白血病。在该方法的一些实施方案中，该疾病是淋巴瘤。在一个方面，本文提供了一种治疗受试者中的完全或部分地由表达CD28的B细胞所引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的三特异性抗体。在该方法的一些实施方案中，该疾病是癌症。在该方法的一些实施方案中，该疾病是白血病。在该方法的一些实施方案中，该疾病是淋巴瘤。

在该方法的一些实施方案中，受试者患有癌症。在该方法的一些实施方案中，受试者患有白血病。在该方法的一些实施方案中，受试者患有淋巴瘤。在该方法的一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在该方法的一些实施方案中，受试者是人。

在一个方面，本文提供了如本文所定义的在治疗受试者的癌症的方法中使用的三特异性抗体。在一些实施方案中，癌症是白血病。在该方法的一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一个方面，使用包括向受试者施用有效量的三特异性抗体。

在一个方面，本文提供了一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触。在一个方面，本文提供了一种活化表达CD28的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与该三特异性抗体接触。在该方法的一些实施方案中，与表达CD28的对照T细胞相比，该接触导致细胞因子表达的增加。

在一个方面，本文提供了一种用于制备结合多于一个靶分子的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合B细胞上的BCMA的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合T细胞上的CD28的结合结构域的功能的步骤；和用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17(例如，Vβ17抗原)、B细胞上的BCMA(例如，BCMA抗原)和T细胞上的CD28(例如，CD28抗原)的抗体的功能的步骤。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合BCMA的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和T细胞上的CD28以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合CD28的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和B细胞上的BCMA以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合BCMA的结合结构域结合BCMA抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合BCMA的结合结构域结合BCMA表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结合结构域结合CD28抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结构域结合CD28表位。

在一个方面，本文提供了一种用于制备结合多于一个靶分子的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合B细胞上的BCMA的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够结合B细胞上的CD28的结合结构域的功能的步骤；和用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17(例如，Vβ17抗原)、B细胞上的BCMA(例如，BCMA抗原)和B细胞上的CD28(例如，CD28抗原)的抗体的功能的步骤。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合BCMA的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和B细胞上的CD28以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，用于执行获得能够结合CD28的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17和B细胞上的BCMA以及n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合Vβ17的结合结构域结合Vβ17表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合BCMA的结合结构域结合BCMA抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合BCMA的结合结构域结合BCMA表位。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结合结构域结合CD28抗原。在该方法的一些实施方案中，能够结合CD28的结构域结合CD28表位。

附图说明

结合附图进行阅读时，能够更好地理解前述发明内容和以下对本专利申请的具体实施方案的详细说明。但是，应当理解，本专利申请不限于附图中示出的精确实施方案。

图1示出了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体结合以将T细胞募集到癌细胞并诱导癌细胞死亡。

图2显示抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体显示出在Pan T细胞上的强效结合。具有C28B19、C28B103和C28B105克隆的抗体显示出与Pan T细胞呈剂量依赖性方式的稳健结合。

图3显示使用BCMA和CD28，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体显示出在H929细胞上的强效结合。Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体显示出与H929细胞呈CD28和BCMA依赖性方式的强效结合。

图4A-图4C显示在板结合激动测定中CD28的接合强效增强vβ17t细胞的活化。图4A示出在96小时Vβ17+T细胞的CD25活化。图4B示出在96小时Vβ17+T细胞的CD71活化。图4C示出在96小时时Vβ17+T细胞的增殖。

图5A-图5G示出在H929细胞的存在下，CD28的接合强效增强Vβ17T细胞的活化。图5A-图5B示出在H929细胞的存在下在96小时Vβ17 T细胞因CD25的上调而活化。图5C-图5D示出在H929细胞的存在下在96小时Vβ17 T细胞因CD71的上调而活化。图5D-图5F示出在H929细胞的存在下在96小时Vβ17 T细胞因CD71上调而活化。

图6A-图6C显示CD28的接合未诱导Vβ17 T细胞的耗竭。图6A显示仅在小部分Vβ17T细胞上诱导LAG3，并且在Vβ17-T细胞上没有观察到上调。总的来说，发现仅20％的Vβ17 T细胞表达LAG3。图6B显示在Vβ17xBCMA抗体和Vβ17xCD28XBCMA抗体两者的存在下，在Vβ17+T细胞上PD1上调。图6C显示仅在小部分Vβ17 T细胞上诱导TIM3，并且在Vβ17-T细胞上没有观察到上调。总的来说，发现仅20％的Vβ17 T细胞表达TIM3。

图7A-图7C显示CD28的接合强效增强由Vβ17 T细胞诱导的细胞毒性。图7A示出由抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体介导的细胞毒性。图7B示出由抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体介导的细胞毒性。图7C示出由抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体介导的细胞毒性。

图8A-图8D显示CD28的接合强效增强细胞因子分泌。图8A-图8D显示与Vβ17xBCMA抗体和空白xCD28xBCMA抗体相比，Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体显示出优良的细胞因子释放。

图9示出在表达BCMA的H929细胞系中共刺激配体的表达。发现两种测试的多发性骨髓瘤细胞系MM1.R和H929都表达CD28，而在两种细胞系中都没有观察到4IBBL的表达。

图10示出本文公开的下列Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体的图示及其描述：VB28B35、VB28B36、VB28B38、VB28B39和VB28B40。

图11示出本文公开的下列Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体的图示及其描述：VB28B16、VB28B17、VB28B18、VB28B19、VB28B20、VB28B21、VB28B22、VB28B23、VB28B24、VB28B25、VB28B26和VB28B27。

图12示出本文公开的下列Vβ17xCD28xPSMA三特异性抗体的图示及其描述：VB28B28、VB28B29、VB28B31、VB28B32和VB28B33。

图13示出用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA三特异性抗体刺激后Vβ17+T细胞中的Bcl-xL水平。在具有CD28活化的Vβ17+T细胞中诱导抗凋亡蛋白BcL-xL。

图14示出用抗Vβ17/抗CD28对照的情况下Vβ17-T细胞的活化曲线。

图15示出来自抗Vβ17/抗CD 28对照的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激而增强。

图16示出用抗Vβ17/抗CD28对照的情况下Vβ17-T细胞的活化曲线。

图17示出来自抗Vβ17/抗CD28对照的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激而增强。

图18示出用Vβ17/空白或空白/空白对照的情况下Vβ17+T细胞的活化曲线。空白臂对照没有Vβ17+T细胞活化。

图19示出用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体及其对照的情况下的细胞毒性。Vβ17+T细胞的耗竭导致由抗Vβ17/抗BCMA抗体诱导的细胞毒性的完全丧失。使用抗CD28/空白双特异性抗体没有观察到细胞毒性。

图20示出用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体及其对照的情况下的细胞毒性。Vβ17+T细胞的耗竭导致由抗Vβ17/抗BCMA抗体诱导的细胞毒性的完全丧失。使用抗CD28/空白双特异性抗体没有观察到细胞毒性。

图21示出在供体1中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下，Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+T细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化，用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有活化，用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。

图22示出在供体2中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下，Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+T细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化，用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有活化，用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。

图23示出在供体1中表达或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激以Vβ17 T细胞依赖性方式增强。

图24示出在供体2中表达或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激以Vβ17 T细胞依赖性方式增强。

图25示出在供体1中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化。用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有观察到活化，但用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。

图26示出在供体1中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化。用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有观察到活化，但用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。

图27示出在供体1中具有或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激以Vβ17 T细胞依赖性方式增强。

图28示出在供体2中具有或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激以Vβ17 T细胞依赖性方式增强。

图29示出在靶细胞不存在的情况下用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下Vβ17+和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激或靶细胞不存在的情况相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗CD28抗体显示出类似的活化，用抗CD28/抗BCMA抗体观察到活化，但用抗CD28/空白或抗CD28/抗BCMA双特异性抗体没有活化。

图30示出在靶细胞不存在的情况下用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下Vβ17+和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗抗CD28/抗CD28抗体显示出更高的活化，用抗CD28/抗BCMA抗体观察到活化，但用抗CD28/空白双特异性抗体没有活化。

图31显示抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体不诱导针对非TAA细胞系的细胞毒性。

图32显示抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体不诱导针对非TAA细胞系的细胞毒性。

图33示出由抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体介导的细胞毒性。仅用抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体的情况下观察到对C4-2B细胞的剂量依赖性细胞毒性。在CD28 LC N-末端具有PSMB的抗体不诱导细胞毒性。用抗Vβ17/空白/抗PSMA抗体没有诱导细胞毒性。

具体实施方式

背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。

应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。

除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值的±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围之内的所有单个数值，包括此类范围之内的整数和该范围之内的分数。

除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其它变型应被理解为是指包括指明的整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组，并且旨在是非排他性的或开放式的。例如，包含元素列表的组合物、混合物、过程、方法、制品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括这些组合物、混合物、过程、方法、制品或设备未明确列出或固有的其它元素。此外，除非明确地指明相反，否则“或”是指包括性的或而不是指排他性的或。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)而B为假(或不存在)，A为假(或不存在)而B为真(或存在)，以及A和B两者为真(或存在)。

如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。

如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语“由……组成”表示包括任何列举的整数或整数组，但不能将附加的整数或整数组添加到指定的方法、结构或组成中。

如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语“基本上由……组成”表示包括任何列举的整数或整数组，并且任选地包括不会实质上改变指定方法、结构或组成的基本或新型特性的任何列举的整数或整数组。参见M.P.E.P.§2111.03。

如本文所用，“受试者”是指任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等，更优选地包括人。

还应当理解，当提及优选发明的部件的尺寸或特性时，本文使用的“约”、“大约”、“大致”、“基本上”和类似的术语表示所描述的尺寸/特性不是严格的边界或参数，并且不排除在功能上相同或相似的微小变化，如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数值参数的这种参考将包括使用本领域已接受的数学和工业原理(例如，舍入、测量或其它系统误差、制造公差等)的变化，不会改变最低有效数字。

在两条或更多条核酸或多肽序列(例如，三特异性抗体和编码它们的多核苷酸、Vβ17多肽和编码它们的Vβ17多核苷酸、CD28多肽和编码它们的CD28多核苷酸、BCMA多肽和编码它们的BCMA多核苷酸、以及PSMA多肽和编码它们的PSMA多核苷酸)的上下文中，术语“相同”或百分比“同一性”是指当进行比较和比对以获得最大对应时，相同的或者具有相同的氨基酸残基或核苷酸的指定百分比的两条或更多条序列或子序列，如使用以下序列比较算法之一或通过目视检查所测量的。

对于序列比对，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其进行对比。当使用序列比对算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，指定子序列坐标(如果必要的话)，并指定序列算法的程序参数。然后，序列比较算法基于指定的程序参数来计算对于测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。

用于比较的序列的最佳比对可例如通过Smith&Waterman的局部同源性算法进行(Adv.Appl.Math.2:482(1981)，通过使用Needleman&Wunsch的同源比对算法进行，JMol.Biol.)48:443(1970)，通过搜索Pearson&Lipman的相似性方法进行(Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444(1988))，通过这些算法(GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，在威斯康星州遗传学软件包，Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,WI)计算机化实施，或通过目测(大体参见，Current Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubel等人编辑，Current Protocols,a joint venture between Greene Publishing Associates,Inc.和John Wiley&Sons,Inc.(1995年增补版)(Ausubel))。

适用于确定序列同一性百分比和序列相似性的算法的示例为BLAST和BLAST 2.0算法，其分别在Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.)215:403-410和Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中有所描述。用于执行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心公开获得。该算法涉及首先通过识别查询序列中长度为W的短字词来识别高评分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同长度的字词比对时，该短字词匹配或满足一些正值阈值分数T。T被称为邻近字词分数阈值(Altschul等人，出处同上)。这些初始邻近字词命中充当用于发起搜索以找到包含它们的较长HSP的种子。然后将字词命中沿每个序列在两个方向上延伸，只要可增加累积的比对分数。

对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；始终>0)和N(错配残基的处罚分数；始终<0)计算累积分数。对于氨基酸序列，评分矩阵用于计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(W)11、期望值(E)10、M＝5、N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序默认使用字长(W)3、期望值(E)10以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989))。

除了计算序列同一性百分比之外，BLAST算法还对两条序列之间的相似性进行统计分析(参见例如Karlin和Altschul，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 90:5873-5787(1993))。BLAST算法提供的一种相似性量度是最小总和概率(P(N))，其提供了两条核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率小于约0.1，更优选地小于约0.01，并且最优选地小于约0.001，则认为核酸类似于参考序列。

两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个指示是由第一核酸编码的多肽与由第二核酸编码的多肽免疫地交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽基本上相同，例如，其中两个肽仅通过保守置换而不同。两个核酸序列基本上相同的另一个指示是，两个分子在严格条件下彼此杂交。

如本文所用，同义地称为“核酸分子”、“核苷酸”或“核酸”的术语“多核苷酸”是指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可为未修饰的RNA或DNA或者修饰的RNA或DNA。“多核苷酸”包括但不限于单链和双链的DNA、为单链区和双链区的混合物的DNA、单链和双链的RNA以及为单链区和双链区的混合物的RNA、包含可为单链或更典型地为双链或者为单链区和双链区的混合物的DNA和RNA的杂合分子。此外，“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区。术语多核苷酸还包括含有一个或多个修饰的碱基的DNA或RNA，以及具有出于稳定性或其它原因而被修饰的主链的DNA或RNA。“修饰的”碱基包括例如三苯甲基化的碱基和稀有碱基诸如肌苷。可以对DNA和RNA进行多种修饰；因此，“多核苷酸”包括通常天然存在的多核苷酸的化学修饰、酶修饰或代谢修饰形式，以及病毒和细胞特有的DNA和RNA的化学形式。“多核苷酸”也包括相对短的核酸链，通常被称为寡核苷酸。

如本文所用，术语“载体”是复制子，其中可以可操作地插入另一核酸区段以引起该区段的复制或表达。

如本文所用，术语“宿主细胞”是指包含本发明的核酸分子的细胞。“宿主细胞”可为任何类型的细胞，例如，原代细胞、培养中的细胞或来自细胞系的细胞。在一个实施方案中，“宿主细胞”是用本文所公开的核酸分子转染的细胞。在另一个实施方案中，“宿主细胞”是此类经转染细胞的后代或潜在后代。细胞的后代可以或不可与亲本细胞相同，例如，由于可在后代中发生的突变或环境影响或者由于核酸分子整合到宿主细胞基因组中。

如本文所用，术语“表达”是指基因产物的生物合成。该术语涵盖基因到RNA的转录。该术语还涵盖RNA到一个或多个多肽的翻译，并且还涵盖所有天然存在的转录后和翻译后修饰。表达的三特异性抗体可处于宿主细胞的细胞质内，处于胞外环境诸如细胞培养物的生长培养基中，或锚定至细胞膜。

如本文所用，术语“肽”、“多肽”或“蛋白质”可指由氨基酸组成的分子，并且可被本领域的技术人员识别为蛋白质。本文使用氨基酸残基的常规单字母或三字母代码。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸的聚合物。该聚合物可为直链或支链的，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可夹杂有非氨基酸。该术语还涵盖已被天然修饰或通过干预修饰的氨基酸聚合物；天然修饰或干预修饰为例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，诸如与标记组分缀合。该定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其它修饰的多肽。

本文所述的肽序列根据通常的惯例书写，其中肽的N端区在左侧，并且C端区在右侧。虽然氨基酸的同分异构形式是已知的，但除非另外明确指明，它是所表示的氨基酸的L形式。

抗体

本文还提供了结合Vβ17、CD28和BCMA的多特异性分子。在一些实施方案中，多特异性分子是三特异性抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括Vβ17抗体。本文提供了示例性的Vβ17抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括CD28抗体。本文提供了示例性的CD28抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括BCMA抗体。本文提供了示例性的BCMA抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括Vβ17抗体、CD28抗体和BCMA抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包含Vβ17抗体的抗原结合片段。本文提供了Vβ17抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含CD28抗体的抗原结合片段。本文提供了CD28抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含BCMA抗体的抗原结合片段。本文提供了BCMA抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含Vβ17抗体的抗原结合片段、CD28抗体的抗原结合片段和BCMA抗体的抗原结合片段。

在某些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段、编码这些三特异性抗体的核酸和表达载体、含有这些载体的重组细胞，以及包含这些三特异性抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些三特异性抗体治疗包括癌症在内的疾病的方法。本文公开的抗体具有一种或多种期望的功能特性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与Vβ17具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与BCMA具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与CD28具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对Vβ17具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对BCMA具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对CD28具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体在单独施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体在与其他疗法组合施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在一些实施方案中，该疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，该疾病或病症是白血病或淋巴瘤。

本文还提供了结合Vβ17、CD28和PSMA的多特异性分子。在一些实施方案中，多特异性分子是三特异性抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括Vβ17抗体。本文提供了示例性的Vβ17抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括CD28抗体。本文提供了示例性的CD28抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括PSMA抗体。本文提供了示例性的PSMA抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包括Vβ17抗体、CD28抗体和PSMA抗体。在一些实施方案中，三特异性抗体包含Vβ17抗体的抗原结合片段。本文提供了Vβ17抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含CD28抗体的抗原结合片段。本文提供了CD28抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含PSMA抗体的抗原结合片段。本文提供了PSMA抗体的示例性抗原结合片段。在一些实施方案中，三特异性抗体包含Vβ17抗体的抗原结合片段、CD28抗体的抗原结合片段和PSMA抗体的抗原结合片段。

在某些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段、编码这些三特异性抗体的核酸和表达载体、含有这些载体的重组细胞，以及包含这些三特异性抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些三特异性抗体治疗包括癌症在内的疾病的方法。本文公开的抗体具有一种或多种期望的功能特性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与Vβ17具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与PSMA具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体与CD28具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对Vβ17具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对PSMA具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体对CD28具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体在单独施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体在与其他疗法组合施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在一些实施方案中，该疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，该疾病或病症是前列腺癌。

如本文所用，术语“抗体”广义地使用，并且包括免疫球蛋白或抗体分子，包括人抗体、人源化抗体、复合抗体和嵌合抗体以及单克隆或多克隆抗体片段。一般来讲，抗体是蛋白质或肽链，其对于特定抗原表现出结合特异性。抗体结构是众所周知的。根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五大类(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。因此，本文所提供的抗体可为五种主要种类或对应的亚类中的任一种。在具体的实施方案中，本文所提供的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。因此，本文所提供的抗体可包含κ或λ轻链恒定结构域。根据具体实施方案，本文所公开的抗体包括来自小鼠抗体或人类抗体的重链恒定区和/或轻链恒定区。

除了重链和轻链恒定结构域之外，抗体还含有由轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)组成的抗原结合区，其中每个可变区含有三个结构域(即互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3)。“CDR”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-片框架的非框架区内的三个高变区(HCDR1、HCDR2或HCDR3)中的一个高变区，或抗体VLβ-片框架的非框架区内的三个高变区(LCDR1、LCDR2或LCDR3)中的一个高变区。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员熟知的并且已由例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内的最超变区(Kabat等人，J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat，Adv.Prot.Chem.32:1-75(1978))。Chothia在结构上也将CDR区序列定义为那些不属于保守β-折叠框架的残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.)196:901-917(1987))。两种术语都是本领域公认的。CDR区序列也由AbM、Contact和IMGT定义。示例性CDR区序列在本文中例如在序列表和以下实施例中提供的表中示出。规范抗体可变区内CDR的位置已经通过比较许多结构来确定(Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.)273:927-948(1997)；Morea等人，Methods20:267-279(2000))。因为不同抗体中高变区内的残基数量不同，所以相对于规范位置的另外的残基通常在规范可变区编号方案中的残基编号旁边用a、b、c等编号(Al-Lazikani等人，出处同上，1997年)。这种命名对本领域技术人员来说同样是熟知的。

轻链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为LCDR1或VL CDR1。轻链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为LCDR2或VL CDR2。轻链可变区CDR3结构域在本文中可互换地称为LCDR3或VL CDR3。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR1或VH CDR1。重链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为HCDR2或VH CDR2。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR3或VH CDR3。

当本文使用时，术语“高变区”(诸如VH或VL)当在本文中使用时是指抗体可变区中序列高变和/或形成结构上限定的环的区。通常，抗体包含六个高变区；VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。许多高变区描述正在使用中并且包含在本文中。“Kabat”CDR基于序列可变性并且是最常用的(参见例如Kabat等人，Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。“Chothia”相反是指结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.)196:901-917(1987))。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-HCDR1环的末端在H32和H34之间变化，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置在H35A和H35B处；如果35A和35B都不存在，则环以32结束；如果仅35A存在，则环以33结束；如果35A和35B都存在，则环以34结束)。“AbM”高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如Martin，“Antibody Engineering”，第2卷，第3章，Springer Verlag)。“Contact”高变区是基于对可获得的复杂晶体结构的分析。

最近，通用编号系统已经开发出来并被广泛采用，即ImMunoGeneTics(IMGT)Information(Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77(2003))。IMGT是专门研究人和其它脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合物(MHC)的整合信息系统。在本文中，CDR根据氨基酸序列以及轻链或重链内的位置两者来引用。由于CDR在免疫球蛋白可变结构域结构内的“位置”在物种之间是保守的，并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变结构域序列的编号系统，CDR和构架残基容易鉴定。该信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和替换到通常来自人抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun开发了一个另外的编号系统(AHon)，J.Mol.Biol.309:657-670(2001)。编号系统之间的对应关系，包括例如Kabat编号和IMGT唯一编号系统，为本领域技术人员所熟知(参见例如Kabat，出处同上；Chothia和Lesk，出处同上；Martin，出处同上；Lefranc等人，出处同上)。本文所示的示例性系统结合了Kabat和Chothia。

	示例性	IMGT	Kabat	AbM	Chothia	Contact
							V_H CDR1	26-35	27-38	31-35	26-35	26-32	30-35
V_H CDR2	50-65	56-65	50-65	50-58	53-55	47-58
							V_H CDR3	95-102	105-117	95-102	95-102	96-101	93-101
V_L CDR1	24-34	27-38	24-34	24-34	26-32	30-36
							V_L CDR2	50-56	56-65	50-56	50-56	50-52	46-55
V_L CDR3	89-97	105-117	89-97	89-97	91-96	89-96

高变区可包括如下“扩展高变区”：VL中的24-36或24-34(LCDR1)、46-56或50-56(LCDR2)和89-97或89-96(LCDR3)，以及VH中的26-35或26-35A(HCDR1)、50-65或49-65(HCDR2)和93-102、94-102或95-102(HCDR3)。本文提供了反映上述编号方案中的每一种的CDR序列，包括在序列表中。

术语“恒定区”或“恒定结构域”是指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，诸如与Fc受体的相互作用。这些术语是指免疫球蛋白分子的相对于免疫球蛋白的其它部分(包含抗原结合位点的可变区)具有更保守的氨基酸序列的部分。恒定区可包含重链的CH1、CH2和CH3区和轻链的CL区。

术语“框架”或“FR”残基是侧接CDR的那些可变区残基。FR残基存在于例如嵌合的、人源化的、人的结构域抗体、双价抗体、线性抗体和三特异性抗体中。FR残基是除高变区残基或CDR残基之外的那些可变结构域残基。

如本文所用，术语“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合Vβ17的分离的抗体基本上不含不结合Vβ17的抗体；特异性结合第二靶标(例如，癌抗原，诸如BCMA或PSMA)的分离的抗体基本上不含不结合第二靶标的抗体；特异性结合第三靶标(例如，CD28)的分离的抗体基本上不含不结合第二靶标(例如，CD28)的抗体)。另外，分离的抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从一组基本上均质的抗体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能天然存在的突变之外，构成该组的各个抗体是相同的。本文所公开的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法、噬菌体展示技术、单淋巴细胞基因克隆技术或通过重组DNA方法制备。例如，单克隆抗体可以由包括获自转基因非人动物诸如转基因小鼠或大鼠的B细胞的杂交瘤产生，转基因非人动物具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组。

如本文所用，术语“抗原结合片段”是指抗体片段，诸如像，双抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、二硫键稳定Fv片段(dsFv)、(dsFv)₂、双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫键稳定双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、单结构域抗体(sdAb)、scFv二聚体(二价双价抗体)、由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体、二价结构域抗体或与抗原结合但不包含完整抗体结构的任何其它抗体片段。抗原结合片段能够结合至与亲本抗体或亲本抗体片段结合的抗原相同的抗原。根据具体实施方案，抗原结合片段包含轻链可变区、轻链恒定区和重链的Fd区段。根据其它具体实施方案，抗原结合片段包含Fab和F(ab’)。

如本文所用，术语“单链抗体”是指本领域中的常规单链抗体，其包含通过约15个至约20个氨基酸的短肽连接的重链可变区和轻链可变区。如本文所用，术语“单域抗体”是指本领域中的常规单域抗体，这种单域抗体包含重链可变区和重链恒定区或者仅包含重链可变区。

如本文所用，术语“人抗体”是指由人产生的抗体或具有与使用本领域已知的任何技术制备的人产生的抗体对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的该定义包括完整或全长抗体、其片段以及/或者包含至少一种人重链多肽和/或轻链多肽的抗体。

如本文所用，术语“人源化抗体”是指被修饰成提高与人抗体的序列同源性的非人抗体，使得抗体的抗原结合特性得以保留，但其在人体内的抗原性下降。

如本文所用，术语“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。轻链和重链两者的可变区经常对应于来源于一个哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的具有期望的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区对应于来源于另一个哺乳动物物种(例如，人)的抗体中的序列，以便避免在那个物种中引出免疫应答。

术语“特异性”是指抗原结合蛋白(诸如抗体)对抗原的特定表位的选择性识别。例如，天然抗体是单特异性的。如本文所用的术语“多特异性”表示抗原结合蛋白(诸如抗体)具有两个或更多个抗原结合位点，其中至少两个抗原结合位点结合不同的抗原。如本文所用，“双特异性”表示抗原结合蛋白具有两种不同的抗原结合特异性。

如本文所用，术语“多特异性抗体”是指包含多个免疫球蛋白可变结构域序列的抗体，其中该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性，并且该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠或基本上不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同抗原例如不同蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在一个实施方案中，多特异性抗体是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。

如本文所用，术语“三特异性抗体”是指结合不超过三个表位或三个抗原的多特异性抗体。三特异性抗体的特征在于对第一表位(例如，Vβ17抗原上的表位)具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列，对第二表位(例如，BCMA或PSMA抗原上的表位)具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列和对第三表位(例如，CD28抗原上的表位)具有结合特异性的第三免疫球蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，第一表位、第二表位和第三表位在不同抗原例如不同蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，三特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列，对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列，以及对第三表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在一个实施方案中，三特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段，对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段以及对第三表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，三特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段，对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段以及对第三表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一个实施方案中，第一表位位于Vβ17上，第二表位位于BCMA上并且第三表位位于CD28上。在一个实施方案中，第一表位位于Vβ17上，第二表位位于PSMA上并且第三表位位于CD28上。

如本文所用的术语“价”表示在抗原结合蛋白(诸如抗体)中存在结合位点的指定数目。例如天然抗体或全长抗体具有两个结合位点并且是二价的。因此，术语“三价”、“四价”、“五价”和“六价”分别表示在抗原结合蛋白(诸如抗体)中存在两个结合位点、三个结合位点、四个结合位点、五个结合位点和六个结合位点。

如本文所用，术语“半抗体”是指与一条免疫球蛋白轻链缔合的一条免疫球蛋白重链。本领域的技术人员将容易理解，半抗体可以涵盖其片段并且还可以具有由单个可变结构域组成的抗原结合结构域，例如来源于骆驼科。

如本文所用，术语“Vβ17”是指响应于细胞毒性T细胞上的免疫应答而表达的T细胞受体。表达Vβ17的CD8+T细胞通常响应于受试者暴露于甲型流感病毒而产生。表达Vβ17的CD8+T细胞响应于受试者暴露于流感而提供很大的回忆。术语“Vβ17”包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码所述多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何Vβ17变体、同种型和物种同源物。除非另外指明，否则优选地，Vβ17为人Vβ17。示例性人Vβ17氨基酸序列由GenBank登录号AAB49730.1提供。

如本文所用，术语“BCMA”是指B细胞成熟抗原，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)，是在人中由TNFRSF17基因编码的蛋白质。BCMA是识别B细胞活化因子的TNF受体超家族的细胞表面受体。BCMA优先在成熟B淋巴细胞中表达。术语“BCMA”包括由细胞(包括B细胞)天然表达或者能够在用编码所述多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何BCMA变体、同种型和物种同源物。除非另外指明，否则优选地，BCMA为人BCMA。示例性人BCMA核苷酸序列由GenBank登录号BC058291提供。在人类基因组中存在四种主要的BCMA单倍型，并且在本公开中，术语“BCMA”意在涵盖所有四种(Kawasaki等人，Genes Immun.2:276-9,2001)。

如本文所用，术语“前列腺特异性膜抗原”或“PSMA”是指在某些细胞上表达的II型膜蛋白。如本文所用的术语“PSMA”包括称为HGNC：3788，Entrez基因：2346，Ensembl：ENSG00000086205，OMIM：600934和UniProtKB：Q04609的蛋白质。术语“PSMA”包括由细胞(包括前列腺细胞)天然表达或者能够在用编码所述多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何PSMA变体、同种型和物种同源物。在具体的实施方案中，PSMA是人PSMA。如本文所用的术语“抗PSMA的抗体”或“抗PSMA抗体”涉及特异性结合PSMA的抗体。

如本文所用，术语“CD28”是指分化簇28，其在T细胞和一些天然杀伤细胞的表面上组成性表达。CD28也在一些B细胞上表达。CD28是I型跨膜糖蛋白，并且由于其单个Ig可变样胞外结构域而成为免疫球蛋白家族的成员。术语“CD28”包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码所述多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何CD28变体、同种型和物种同源物。除非另外指明，否则优选地，CD28为人CD28。示例性人CD28氨基酸序列在NCBI登录号NP_006130中公开。

如本文所用，“特异性结合Vβ17”的抗体是指以1×10^-7M或更小诸如1×10^-8M或更小、5×10^-9M或更小、1×10^-9M或更小、5×10^-10M或更小、或者1×10^-10M或更小的KD结合Vβ17(优选人Vβ17)的抗体。

如本文所用，“特异性结合BCMA”的抗体是指以1×10^-7M或更小优选1×10^-8M或更小，更优选5×10^-9M或更小、1×10^-9M或更小、5×10^-10M或更小、或者1×10^-10M或更小的KD结合BCMA(优选人BCMA)的抗体。

如本文所用，“特异性结合CD28”的抗体是指以1×10^-7M或更小优选1×10^-8M或更小，更优选5×10^-9M或更小、1×10^-9M或更小、5×10^-10M或更小、或者1×10^-10M或更小的KD结合CD28(优选人CD28)的抗体。

术语“KD”是指从Kd对Ka的比(即，Kd/Ka)获得并且表示为摩尔浓度(M)的解离常数。根据本公开，抗体的KD值可以使用本领域中的方法确定。例如，抗体的KD可通过使用表面等离振子共振，诸如通过使用生物传感器系统(例如系统)，或者通过使用生物层干涉测量技术(诸如Octet RED96系统)来确定。

抗体KD的值越小，抗体与靶抗原结合的亲和力越高。

在一个方面，提供了结合Vβ17、第二靶标和CD28的Vβ17xCD28三特异性抗体。在一些实施方案中，第二靶标是癌抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，第二靶标是新抗原。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是Vβ17x(癌抗原)xCD28三特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是Vβ17xTAAxCD28三特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是Vβ17xBCMAxCD28三特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是Vβ17xPSMAxCD28三特异性抗体。本文提供了各种示例性Vβ17xCD28三特异性抗体。

在某些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VLCDR3。在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区。在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区和本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；在一些实施方案中，本文提供了Vβ17xCD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在序列表以及附图、实施例部分中的表格中提供了本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体的代表性VH和VL氨基酸序列，包括VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列。

在某些实施方案中，提供了是完整的抗体的Vβ17xCD28三特异性抗体。在其他实施方案中，提供了Vβ17xCD28三特异性抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体的抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，抗原结合片段是双价抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab’。在一些实施方案中，抗原结合片段是F(ab’)2。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fv片段。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的Fv片段(dsFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是(dsFv)₂。在一些实施方案中，抗原结合片段是三特异性dsFv(dsFv-dsFv’)。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的双价抗体(ds双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单链抗体分子(scFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，抗原结合片段是scFv二聚体(二价双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是骆驼化单结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是纳米抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是二价结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是与抗原结合但不包含完整抗体结构的抗体片段。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包括单链抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包括单结构域抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包括纳米抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包括VHH抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包括美洲驼抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体不包括单链抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体不包括单结构域抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体不包括纳米抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体不包括VHH抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体不包括美洲驼抗体。应当理解，考虑了本领域已知的任何形式的三特异性抗体。

在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包含在多特异性抗体中。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包含本文提供的抗Vβ17抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包含本文提供的抗CD28抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包含本文提供的抗BCMA抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体包含本文提供的抗PSMA抗体的抗原结合片段。

在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是激动性抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体使T细胞活化。在其他实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是拮抗性抗体。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体使T细胞失活。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体阻断T细胞的活化。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体调节T细胞的活性。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体既不活化也不灭活T细胞的活性。在具体的实施方案中，T细胞是人T细胞。在具体的实施方案中，提供了三特异性抗体，该三特异性抗体包含本文提供的Vβ17X BCMA X CD28抗体，呈杵臼结构形式。在一些实施方案中，本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体可包含在三特异性抗体中。在一些实施方案中，本文提供的抗Vβ17xCD28三特异性抗体包含在多特异性抗体中。

在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体包含构成本文提供的抗Vβ17抗体的结合Vβ17表位的第一结合结构域，构成本文提供的抗PSMA抗体的结合PSMA表位的第二结合结构域，和构成本文提供的抗CD28抗体的结合CD28表位的第三结合结构域。在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体包含构成本文提供的抗Vβ17抗原结合片段的结合Vβ17表位的第一结合结构域，构成本文提供的抗PSMA抗原结合片段的结合PSMA表位的第二结合结构域，和构成本文提供的抗CD28抗原结合片段的结合CD28表位的第三结合结构域。

在一个方面，本文提供了结合Vβ17、BCMA和CD28的抗体。在一个方面，本文提供了结合Vβ17、BCMA或CD28的抗体。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体是人源化抗体。

在某些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区和本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在序列表中提供了本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体的代表性VH和VL氨基酸序列，包括VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。

在某些实施方案中，提供了是完整的抗体的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体。在其他实施方案中，提供了抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体，其是抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体的抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，抗原结合片段是双价抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab’。在一些实施方案中，抗原结合片段是F(ab’)2。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fv片段。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的Fv片段(dsFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是(dsFv)₂。在一些实施方案中，抗原结合片段是三特异性dsFv(dsFv-dsFv’)。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的双价抗体(ds双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单链抗体分子(scFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，抗原结合片段是scFv二聚体(二价双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是骆驼化单结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是纳米抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是二价结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是与抗原结合但不包含完整抗体结构的抗体片段。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体包含单链抗体。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体包含单结构域抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体包含纳米抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体包含VHH抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体包含美洲驼抗体。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体不包含单链抗体。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体不包含单结构域抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体不包含纳米抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体不包含VHH抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体不包含美洲驼抗体。应当理解，考虑了本领域已知的任何形式的三特异性抗体。

在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28是三特异性抗体。在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的抗Vβ17抗体、抗BCMA抗体和抗CD28抗体的抗原结合片段。在其他实施方案中，三特异性抗体包含本文提供的抗Vβ17抗体、抗BCMA抗体和抗CD28抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体是激动性抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体使T细胞活化。在其他实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体是拮抗性抗体。在某些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体使T细胞灭活。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体阻断T细胞的活化。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体调节T细胞的活性。在一些实施方案中，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体既不活化也不灭活T细胞的活性。在具体的实施方案中，T细胞是人T细胞。在具体的实施方案中，提供了三特异性抗体，该三特异性抗体包含本文提供的Vβ17X BCMA XCD28抗体，呈杵臼结构形式。在一些实施方案中，本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体可包含在三特异性抗体中。在一些实施方案中，本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体可包含在多特异性抗体中。

在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体包含构成本文提供的抗Vβ17抗体的结合Vβ17表位的第一结合结构域，构成本文提供的抗BCMA抗体的结合BCMA表位的第二结合结构域，和构成本文提供的抗CD28抗体的结合CD28表位的第三结合结构域。在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体包含构成本文提供的抗Vβ17抗原结合片段的结合Vβ17表位的第一结合结构域，构成本文提供的抗BCMA抗原结合片段的结合BCMA表位的第二结合结构域，和构成本文提供的抗CD28抗原结合片段的结合CD28表位的第三结合结构域。

在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据AbM编号系统。本文提供了某些抗体实施方案的6个CDR(VH CDR1-3和VL CDR1-3)的示例性组。设想了其它CDR组并且在本文所提供的抗体实施方案的范围内。

在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合第二靶标的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。在具体的实施方案中，第二靶标是癌抗原。因此，在某些方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。在一些实施方案中，癌抗原是肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，癌抗原是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，癌抗原是新抗原。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。因此，在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。在另一方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH和VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的重链氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的轻链氨基酸序列。在其他实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的重链和轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆E17.5F。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B1。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17H1。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17H3。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17H4。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17H5。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B14。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B15。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B16。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B17。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B18。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B19。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B20。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B21。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B22。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B2。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆Vb17_202B4D1。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆Vb17_210E10A1。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B663。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B694。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B698。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆B17B733。在一些实施方案中，Vβ17抗体是克隆Vb17_N33S。其他Vβ17抗体(包括其抗原结合片段)也被考虑为本文提供的三特异性抗体中结合Vβ17的第一结合臂。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:97的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:99的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:100的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:103的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:109的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:112的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:117的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:118的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:120的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:125的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:129的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:134的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:137的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:25的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:26的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQID NO:7的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ IDNO:9的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQID NO:26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:139的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:141的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:155的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:156的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:157的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:160的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:161的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:170的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:139的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:141的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:198的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:157的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:202的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:204的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:208的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:210的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:170的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:139的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:141的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:226的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:157的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:244的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:250的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:170的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:181的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:183的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:188的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:194的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:155的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:156的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:200的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:160的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:161的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:205的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:206的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:181的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:183的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:188的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:194的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:198的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:200的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:202的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:204的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:205的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:206的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:208的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:210的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:181的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:183的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:226的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:188的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:194的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:200的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:244的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:205的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:206的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:250的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQIDNO:225的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:155的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:156的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:160的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:161的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:254的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:225的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:198的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:202的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:204的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:208的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:210的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:254的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:225的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:226的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:244的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:250的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:254的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:45的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:265的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:267的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:268的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:271的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:272的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:273的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:274的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:275的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:276的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:277的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:278的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:279的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:280的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:281的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:282的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:283的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:284的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:285的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:286的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:287的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:288的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:289的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:290的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:291的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:292的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:293的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:295的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:296的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:297的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:298的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:299的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:300的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:301的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:302的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:304的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:305的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:306的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:49的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH和具有SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:46的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:47的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:46的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:47的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:50的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:307的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:308的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:309的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:310的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:311的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:312的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:313的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:314的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:315的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:316的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:322的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:323的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:324的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:325的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:326的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:327的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:328的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:329的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:330的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:331的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:332的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:333的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:334的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:335的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:336的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:337的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:338的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:339的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:340的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:341的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:342的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:343的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:344的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:345的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:346的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:347的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:348的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:77的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:664的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:664的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:665的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:77的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:78的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:77的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:78的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:664的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:664的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:55的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:58的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:349的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:350的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:351的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:352的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:353的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:354的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:355的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:356的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:357的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:358的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:359的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:360的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:361的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:362的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:363的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:364的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:365的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:366的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:367的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:368的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:369的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:370的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:371的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:372的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:373的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:374的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:375的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:376的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:377的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:378的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:379的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:380的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:381的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:382的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:383的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:384的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:385的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:386的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:387的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:388的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:389的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:390的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:666的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:667的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:666的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:667的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:79的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:80的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:79的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:80的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:666的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:667的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:666的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:667的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:59的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:60的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:391的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:392的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:393的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:394的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:395的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:396的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:397的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:398的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:399的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:400的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:401的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:402的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:403的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:404的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:405的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:406的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:407的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:408的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:409的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:410的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:411的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:412的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:413的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:414的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:415的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:416的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:417的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:418的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:419的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:420的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:421的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:422的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:423的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:424的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:425的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:426的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:427的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:428的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:429的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:430的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:431的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:668的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:669的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:668的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:669的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:81的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:82的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:81的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:82的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:668的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:669的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:668的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:669的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:64的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:66的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:433的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:434的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:435的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:436的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:437的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:438的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:440的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:441的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:442的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:443的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:444的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:445的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:446的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:447的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:448的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:449的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:450的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:451的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:452的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:453的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:454的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:455的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:456的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:457的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:458的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:459的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:460的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:461的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:462的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:463的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:464的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:465的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:466的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:467的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:468的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:469的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:470的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:471的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:472的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:474的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:670的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:671的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:670的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:671的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:83的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:84的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:83的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:84的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:670的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:671的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:670的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:671的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:70的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:71的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:475的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:476的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:477的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:478的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:479的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:480的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:481的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:482的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:483的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:484的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:485的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:486的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:487的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:488的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:489的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:490的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:491的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:492的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:493的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:494的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:495的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:496的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:497的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:498的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:499的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:500的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:501的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:502的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:503的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:504的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:505的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:506的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:507的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:509的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:510的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:511的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:512的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:513的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:514的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:515的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:672的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:673的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:672的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:673的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:85的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:86的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:85的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:86的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:672的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:673的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:672的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:673的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:75的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:517的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:518的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:519的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:520的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:521的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:522的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:523的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:526的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:527的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:528的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:529的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:530的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:531的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:532的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:533的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:534的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:535的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:536的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:537的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:538的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:539的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:540的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:542的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:543的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:544的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:545的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:546的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:547的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:548的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:549的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:550的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:551的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:552的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:553的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:554的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:555的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:556的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:557的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:558的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:88的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:674的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:675的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:674的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO:675的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQID NO:87的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:88的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:87的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:88的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链具有与SEQ ID NO:674的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:675的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链具有与SEQ ID NO:674的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链具有与SEQ ID NO:675的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:664的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:225的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:678的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:679的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:680的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:240的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO:681的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:682的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:683的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:684的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO:687的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:683的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:684的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:685的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:686的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ IDNO:665的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ IDNO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:1057的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1058的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1059的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1072的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1073的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1074的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1060的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1061的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1062的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:1075的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1076的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:1077的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1054的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1055的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1056的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1069的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1070的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:1071的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1066的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:1067的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1068的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1081的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1082的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1083的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1063的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:1064的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1065的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1078的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO:1079的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1080的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，第二结合结构域结合BCMA。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在其他实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH和VL氨基酸序列。在其他实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的重链氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的轻链氨基酸序列。在其他实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的重链和轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，BCMA抗体是克隆BCMB519。其他BCMA抗体(包括其抗原结合片段)也被考虑为本文提供的三特异性抗体中结合BCMA的第二结合臂。

在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO:91的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:622的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:623的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:624的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:625的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:626的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:627的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:628的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:629的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:630的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:631的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:632的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:633的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:634的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:635的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:636的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:637的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:638的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:639的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:640的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:641的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:642的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:643的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:645的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:646的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:647的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:648的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:649的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:650的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:651的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:652的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:653的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:654的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:655的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:656的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:657的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:658的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:659的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:660的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:661的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:662的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:663的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1052的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1053的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:1052的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:1052的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在其他实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH和VL氨基酸序列。在其他实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的重链氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的轻链氨基酸序列。在其他实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的重链和轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，PSMA抗体是克隆PSMB410。其他PSMA抗体(包括其抗原结合片段)也被考虑为本文提供的三特异性抗体中结合PSMA的第二结合臂。

在一些实施方案中，第二结合结构域结合PSMA。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1019的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1020的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1021的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1034的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1035的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1036的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1022的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1023的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1024的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1037的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1038的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1039的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1016的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO:1018的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1031的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1032的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1033的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1028的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1029的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1030的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1043的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1044的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1045的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1025的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1026的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1027的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1040的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1041的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1042的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQID NO:1046的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1047的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ IDNO:1046的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1047的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH和VL氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的重链氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的轻链氨基酸序列。在其他实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的重链和轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，CD28抗体是克隆C28B11。在一些实施方案中，CD28抗体是克隆C28B19。在一些实施方案中，CD28抗体是克隆C28B103。在一些实施方案中，CD28抗体是克隆C28B105。其他CD28抗体(包括其抗原结合片段)也被考虑为本文提供的三特异性抗体中结合CD28的第三结合臂。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:702的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:708的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:714的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:794的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:800的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:721的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:727的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:733的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:812的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:818的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:824的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:739的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:746的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:752的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:830的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:836的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:842的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:758的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:764的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:770的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:854的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:860的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:776的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:782的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:788的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:866的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:872的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:878的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:690的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:696的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:690的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:696的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:703的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:715的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:795的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:807的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:722的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:728的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:734的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:813的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:819的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:825的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:740的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:747的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:753的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:831的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:837的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:843的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:759的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:765的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:771的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:849的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:855的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:861的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:777的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:783的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:789的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:867的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:873的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:879的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:691的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:697的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:691的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:697的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:704的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:710的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:716的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:796的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:723的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:729的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:735的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:814的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:820的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:741的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:748的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:754的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:832的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:838的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:844的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:760的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:766的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:772的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:850的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:856的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:862的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:778的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:784的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:868的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:874的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:880的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:692的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:698的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:692的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:698的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:705的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:717的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:797的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:803的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:809的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:730的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:736的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:815的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:821的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:827的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:742的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:749的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:755的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:833的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:839的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:845的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:761的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:767的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:773的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:851的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:857的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:863的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:779的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:785的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:869的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:875的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:693的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:699的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:693的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:699的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:882的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:883的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:884的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:885的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:886的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:887的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:888的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:889的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:890的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:891的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:892的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:893的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:894的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:895的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:896的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:897的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:898的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:899的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:900的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:901的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:902的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:903的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:904的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:905的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:906的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:907的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:908的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:909的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:910的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:911的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:912的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:913的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:914的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:915的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:916的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:917的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:918的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:919的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:920的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:921的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:942的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:965的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:1049的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:943的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:966的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:944的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:967的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:980的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1001的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:945的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:968的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:981的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1002的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:946的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:969的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:982的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1003的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:947的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:970的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:983的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1004的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:948的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:971的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:984的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1005的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:949的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:972的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:985的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1006的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:950的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:973的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:986的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:951的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:974的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:987的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:952的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:975的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:988的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:953的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:976的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:989的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:954的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:977的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:990的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:955的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQID NO:978的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:991的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:1048的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:1050的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1051的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:956的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:992的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1007的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:957的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:993的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1008的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:958的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:994的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1009的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:959的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:995的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1010的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:960的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:996的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1011的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:961的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:997的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1012的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:962的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:998的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1013的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:963的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:999的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1014的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQ ID NO:964的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有重链，该重链具有SEQID NO:1000的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO:1015的氨基酸序列。

在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合第二靶标的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:25的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:26的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:25的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:26的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH包含分别具有SEQID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH包含分别具有SEQID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:22的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ IDNO:1084的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:46的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:47的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:47的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:46的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:47的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:46的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:47的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:77的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:77的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:77的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:78的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:77的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:78的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:79的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:79的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:80的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:79的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:80的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:81的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:81的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:82的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:81的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:82的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:83的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:83的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:84的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:83的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:84的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:85的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:85的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:86的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:85的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:86的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:87的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:87的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:88的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:87的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:88的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:21的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:665的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:1084的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:1084的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，第二靶标是癌抗原。下文提供了示例性癌抗原。

在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤特异性抗原。

在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤相关抗原(TAA)。

在一些实施方案中，第二靶标是新抗原。

在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。因此，在一些实施方案中，提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:622的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:623的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:624的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:625的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:626的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:627的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO:628的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:629的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:630的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:631的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:632的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:633的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:634的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:635的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:636的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:637的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:638的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:639的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:640的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:641的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:642的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:643的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO:645的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:646的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:647的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:648的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:649的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:650的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:651的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:652的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:653的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:654的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:655的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:656的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:657的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:658的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO:659的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:660的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:661的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:662的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:663的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQID NO:95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ IDNO:1052的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ IDNO:1052的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。因此，在一些实施方案中，提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合PSMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。

在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:1046的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1047的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:1046的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:1047的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:1046的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:1047的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1019的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1020的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1021的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1034的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1035的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1036的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1022的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1023的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1024的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1037的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1038的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1039的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1016的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1018的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1031的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:1032的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1033的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1028的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:1029的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1030的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1043的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO:1044的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1045的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1025的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:1026的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:1027的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:1040的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:1041的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:1042的氨基酸序列的VL CDR3。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:690的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:696的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:690的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:696的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:691的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:697的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:691的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:697的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:692的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:698的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:692的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:698的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VH，该VH具有与SEQ ID NO:693的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含VL，该VL具有与SEQ ID NO:699的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD28的第三结合结构域包含：VH，该VH具有与SEQ ID NO:693的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL具有与SEQ ID NO:699的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，三特异性抗体包括具有促进异源二聚化的互补CH3结构域的IgG样分子；重组IgG样双靶向分子，其中该分子的两侧各自含有至少三种不同抗体的Fab片段或Fab片段的一部分；IgG融合分子，其中全长IgG抗体与额外的Fab片段或Fab片段的部分融合；Fc融合分子，其中单链Fv分子或稳定的双体抗体与重链恒定结构域、Fc区或其部分融合；Fab融合分子，其中不同的Fab片段融合在一起；基于ScFv和双体抗体的重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)，其中不同的单链Fv分子或不同的双体抗体或不同的重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)彼此融合或与另一蛋白质或载剂分子融合。

在一些实施方案中，具有互补CH3结构域分子的IgG样分子包括Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech)、杵臼结构(Knobs-into-Holes)抗体(Genentech)、CrossMAbs(Roche)和静电配对体(electrostatically-matched)(Amgen)、LUZ-Y(Genentech)、链交换工程化结构域体(Strand Exchange Engineered Domain body)(SEEDbody)(EMD Serono)、Biclonic(Merus)和DuoBody(Genmab A/S)。

在一些实施方案中，重组IgG样双靶向分子包括双重靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗体(Genentech)、交联Mabs(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)和CovX体(CovX/Pfizer)。

在一些实施方案中，IgG融合分子包括双重可变结构域(DVD)-Ig(Abbott)、IgG样双特异性抗体(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)和BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)以及TvAb(Roche)。

在一些实施方案中，Fc融合分子可包括ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion,Zymogenetics/BMS)、双亲和性重靶向技术(Fc-DART)(MacroGenics)和双(ScFv)₂-Fab(National Research Center for AntibodyMedicine--China)。

在一些实施方案中，Fab融合三特异性抗体包括F(ab)₂(Medarex/AMGEN)、Dual-Action或Bis-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、二价双特异性抗体(Biotecnol)和Fab-Fv(UCB-Celltech)。基于ScFv的抗体、基于双体抗体的抗体和结构域抗体包括但不限于三特异性T细胞衔接器(BiTE)(Micromet)、串联双体抗体(Tandab)(Affimed)、双亲和性重靶向技术(DART)(MacroGenics)、单链双体抗体(Academic)、TCR样抗体(AIT,ReceptorLogics)、人血清白蛋白ScFv融合体(Merrimack)和COMBODY(EpigenBiotech)、双靶向纳米抗体(Ablynx)、仅双靶向重链结构域抗体。

如本文所用，“同源二聚化”是指具有相同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，“同源二聚体”是指具有含有相同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。

如本文所用，“异源二聚化”是指具有不同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，“异源二聚体”是指具有含有不同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。

“杵臼结构”策略(参见例如PCT公布号WO2006/028936)可用于生成全长双特异性抗体和三特异性抗体。简而言之，在人IgG中形成CH3结构域的交界的选定氨基酸可在影响CH3结构域相互作用的位置处突变，从而促进异源二聚体形成。将具有小侧链(杵)的氨基酸引入特异性地结合第一抗原的抗体的重链中，并将具有大侧链(杵)的氨基酸引入特异性地结合第二抗原的抗体的重链中。在两种抗体共表达后，由于具有“臼”的重链与具有“杵”的重链的优先相互作用而形成异源二聚体。形成杵臼结构的示例性CH3置换对(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)是：T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407 T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。

还可使用其它策略，诸如通过在一个CH3表面置换带正电荷的残基并在第二CH3表面置换带负电荷的残基使用静电相互作用促进重链异源二聚化，如美国专利公布US2010/0015133；美国专利公布US2009/0182127；美国专利公布US2010/028637；或美国专利公布US2011/0123532中所述。在其它策略中，可通过下面的置换(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)促进异源二聚化：L351Y_F405AY407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如美国专利公布US2012/0149876或美国专利公布US2013/0195849中所述。

根据另一个具体方面，本发明涉及诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的分离的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。该三特异性抗体或其抗原结合片段可例如在体外诱导ADCC。该三特异性抗体或其抗原结合片段能够以小于约1pM的EC₅₀诱导ADCC。在某些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4主链。在一个这样的实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段具有IgG4同种型的抗体主链。在一个实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体。在一个实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体。

在本文所述的一些实施方案中，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强由Vβ17xCD28三特异性抗体引发的ADCC。示例性置换包括例如在氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430(根据EU索引对残基进行编号)处的置换，如美国专利号6,737,056中所述。

根据另一个具体方面，本发明涉及能够在表达Vβ17的细胞、表达CD28的细胞和/或表达靶标的细胞中诱导T细胞依赖性细胞毒性的分离的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，靶标是BCMA。在一些实施方案中，靶标是PSMA。该三特异性抗体或其抗原结合片段可例如在体外表达Vβ17的细胞、表达CD28的细胞和/或表达靶标的细胞中诱导T细胞依赖性细胞毒性，EC₅₀值小于约2nM。在某些实施方案中，EC₅₀小于约2.0nM、小于约1.9nM、小于约1.8nM、小于约1.7nM、小于约1.6nM、小于约1.5nM、小于约1.4nM、小于约1.3nM、小于约1.2nM、小于约1.1nM、小于约1.0nM、小于约0.9nM、小于约0.8nM、小于约0.7nM、小于约0.6nM、小于约0.5nM、小于约0.4nM、小于约0.3nM、小于约0.2nM和小于约0.1nM。

在一些实施方案中，本文所述的抗体是多特异性抗体。

在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体不包括单链抗体。在一些实施方案中，本文提供的三特异性抗体不包括单结构域抗体。在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体不包括纳米抗体。在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体不包括VHH抗体。在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体不包括美洲驼抗体。

在某些实施方案中，当在体外以1:1的效应细胞与靶细胞的比率评估时，该三特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。

在一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上。在一些实施方案中，CD28存在于T细胞的表面上。在一些实施方案中，CD28存在于T细胞的表面上。

在一些实施方案中，癌抗原存在于癌细胞的表面上。在一些实施方案中，BCMA存在于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上，BCMA处于靶细胞的表面上并且CD28处于T细胞的表面上。在一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上，BCMA处于靶细胞的表面上并且CD28处于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、T细胞的表面上的CD28和靶细胞的表面上的BCMA时，靶细胞被杀伤。在一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、T细胞的表面上的CD28和靶细胞的表面上的BCMA时，靶细胞被杀伤。在某些实施方案中，靶细胞是B细胞。在某些实施方案中，靶细胞是B细胞癌细胞。

在一些实施方案中，PSMA存在于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上，PSMA处于靶细胞的表面上并且CD28处于T细胞的表面上。在一些实施方案中，Vβ17存在于T细胞的表面上，PSMA处于靶细胞的表面上并且CD28处于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、T细胞的表面上的CD28和靶细胞的表面上的PSMA时，靶细胞被杀伤。在一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、T细胞的表面上的CD28和靶细胞的表面上的PSMA时，靶细胞被杀伤。在某些实施方案中，靶细胞是前列腺细胞。在某些实施方案中，靶标是前列腺癌细胞。

在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约500pM的EC₅₀诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约300pM的EC₅₀诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该三特异性抗体在体外以小于约160pM的EC₅₀诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，用效应T细胞和靶B细胞的混合物评估EC₅₀。在一些实施方案中，T细胞是αβT细胞。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01:1至约5:1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1:1至约2:1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。

在某些实施方案中，EC₅₀小于约1pM、小于约0.9pM、小于约0.8pM、小于约0.7pM、小于约0.6pM、小于约0.5pM、小于约0.4pM、小于约0.300pM、小于约0.2pM、小于约0.19pM、小于约0.18pM、小于约0.17pM、小于约0.16pM、小于约0.15pM、小于约0.14pM、小于约0.13pM、小于约0.12pM、小于约0.11pM、小于约0.1pM、小于约0.09pM、小于约0.08pM、小于约0.07pM、小于约0.06pM、小于约0.05pM、小于约0.04pM、小于约0.03pM、小于约0.02pM或小于约0.01pM。在某些实施方案中，EC₅₀小于约1000pM、小于约900pM、小于约800pM、小于约700pM、小于约600pM、小于约500pM、小于约400pM、小于约300pM、小于约200pM、小于约190pM、小于约180pM、小于约170pM、小于约160pM、小于约150pM、小于约140pM、小于约130pM、小于约120pM、小于约110pM、小于约100pM、小于约90pM、小于约80pM、小于约70pM、小于约60pM、小于约50pM、小于约40pM、小于约30pM、小于约20pM或小于约10pM。

在某些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率可以例如为0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。

在本文提供的三特异性抗体的一些实施方案中，当三特异性抗体结合T细胞表面上的CD28时，T细胞释放细胞因子。在其他实施方案中，本文提供了使T细胞活化的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触，其中T细胞在被三特异性抗体活化后释放细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是趋化因子。在一些实施方案中，细胞因子是干扰素。在一些实施方案中，细胞因子是白介素。在一些实施方案中，细胞因子是属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质。在一些实施方案中，趋化因子是CC趋化因子。在一些实施方案中，趋化因子是CXC趋化因子。在一些实施方案中，趋化因子是C趋化因子或CX3C趋化因子。在一些实施方案中：在一些实施方案中，干扰素是I型干扰素。在一些实施方案中，干扰素是2型干扰素。在一些实施方案中，干扰素是3型干扰素。在一些实施方案中，白介素是IL-1。在一些实施方案中，白介素是IL-2。在一些实施方案中，白介素是IL-3。在一些实施方案中，白介素是IL-4。在一些实施方案中，白介素是IL-5。在一些实施方案中，白介素是IL-6。在一些实施方案中，白介素是IL-7。在一些实施方案中，白介素是IL-8。在一些实施方案中，白介素是IL-9。在一些实施方案中，白介素是IL-10。在一些实施方案中，白介素是IL-11。在一些实施方案中，白介素是IL-12。在一些实施方案中，白介素是IL-13。在一些实施方案中，白介素是IL-15或IL-17。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是淋巴毒素α。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是肿瘤坏死因子。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是淋巴毒素β。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是OX40配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是CD40配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是Fas配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是CD27配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是CD30配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是CD137配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是TNF相关凋亡诱导配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是核因子κ-B配体的受体活化因子。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是TNF相关凋亡弱诱导因子。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是增殖诱导配体。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是B细胞活化因子。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是LIGHT。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是血管内皮生长抑制因子。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是TNF超家族成员18。在一些实施方案中，属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质是外异蛋白A。

在某些实施方案中，三特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约0.000005ng/mL、约0.00005ng/mL、约0.0005ng/mL、约0.005ng/mL、约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.03ng/mL、约0.04ng/mL、约0.05ng/mL、约0.06ng/mL、约0.07ng/mL、约0.08ng/mL、约0.09ng/mL、约0.1ng/mL、约0.5ng/mL、约1.0ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL或约1000ng/mL。

在另一方面，本文提供了与本文所述的Vβ17抗体中的任一者竞争与Vβ17结合的抗体。在另一方面，本文提供了与本文所述的Vβ17抗体中的任一者结合相同表位的抗体。在另一方面，提供了Vβ17抗体，该抗体结合Vβ17上的表位，该表位与由本文所述的Vβ17抗体结合的Vβ17上的表位重叠。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VH。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VL。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VH和VL。在一些实施方案中，Vβ17抗体包含本文提供的Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，Vβ17抗体的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，Vβ17抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，Vβ17抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17抗体是三特异性抗体。

在另一方面，提供了与Vβ17参考抗体竞争与Vβ17结合的抗体。在另一方面，提供了与Vβ17参考抗体结合相同Vβ17表位的Vβ17抗体。在另一方面，提供了Vβ17抗体，该抗体结合Vβ17上的表位，该表位与由Vβ17参考抗体结合的Vβ17上的表位重叠。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VH。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VL。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VH和VL。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体包含本文提供的Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，该抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，Vβ17参考抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17参考抗体是三特异性抗体。

在另一方面，本文提供了与本文所述的CD28抗体中的任一者竞争与CD28结合的抗体。在另一方面，本文提供了与本文所述的CD28抗体中的任一者结合相同表位的抗体。在另一方面，提供了CD28抗体，该抗体结合CD28上的表位，该表位与由本文所述的CD28抗体结合的CD28上的表位重叠。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VH。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VL。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VH和VL。在一些实施方案中，CD28抗体包含本文提供的CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，CD28抗体的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，CD28抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，CD28抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，CD28抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，CD28抗体是三特异性抗体。

在另一方面，提供了与CD28参考抗体竞争与CD28结合的抗体。在另一方面，提供了与CD28参考抗体结合相同CD28表位的CD28抗体。在另一方面，提供了CD28抗体，该抗体结合CD28上的表位，该表位与由CD28参考抗体结合的CD28上的表位重叠。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VH。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VL。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VH和VL。在一些实施方案中，CD28参考抗体包含本文提供的CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，CD28参考抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，CD28参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，该抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，CD28参考抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，CD28参考抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，CD28参考抗体是三特异性抗体。

在本文所述的一些实施方案中，本文提供三特异性抗体的免疫效应子特性可通过本领域技术人员已知的技术经由Fc修饰得到增强或沉默。例如，Fc效应子功能诸如Clq结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)的下调等，可通过修饰促成这些活性的Fc中的残基来提供和/或控制。

“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞介导的反应，在该反应中，表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体并随后致使靶细胞裂解。

抗体诱导ADCC的能力可以通过工程改造其寡糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。未工程化的CHO细胞所产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量。从连接到Fc区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类抗体可以使用所报告的用于引起具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法实现，这些方法诸如控制培养物渗透压(Konno等人，Cytotechnology，第64卷，第249-265页，2012年)，应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，J Biol Chem，第277卷，第26733-26740页，2002年)，应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs，2(4),2010；印刷出版前的电子版；PMID:20562582)，应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，JBiol Chem，第278卷，第3466-3473页，2003年)，引入特异性针对α-1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng，第88卷，第901-908页，2004年)，或共表达β-1,4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或有效的α-甘露糖苷酶I抑制剂、几夫碱(Ferrara等人，J Biol Chem，第281卷，第5032-5036页，2006年；Ferrara等人，Biotechnol Bioeng，第93卷，第851-861页，2006年；Xhou等人，BiotechnolBioeng，第99卷，第652-65页，2008年)。

根据另一个具体方面，本发明涉及分离的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段，其中Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的。

根据另一个具体方面，本发明涉及分离的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段，其中Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段是人或人源化的。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是抗Vβ17/抗TAA/抗CD28三特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体。在一些实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体是抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及分离的人源化Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方案中，该分离的人源化抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少85％、优选地90％、更优选地95％或更高(诸如95％、96％、97％、98％或99％)的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，该人源化Vβ17单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。

在一些实施方案中，第一结合结构域是人的。在一些实施方案中，第二结合结构域是人的。在一些实施方案中，第三结合结构域是人的。在其他实施方案中，第一结合结构域和第二结合结构域是人的。在其他实施方案中，第一结合结构域和第三结合结构域是人的。在其他实施方案中，第二结合结构域和第三结合结构域是人的。在其他实施方案中，第一结合结构域、第二结合结构域和第三结合结构域是人的。在一些实施方案中，第一结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第二结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第一结合结构域、第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第一结合结构域是人的，并且第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第二结合结构域是人的，并且第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第三结合结构域是人的，并且第二结合结构域和第一结合结构域是人源化的。在其他实施方案中，第一结合结构域是人源化的，并且第二结合结构域和第三结合结构域是人的。在其他实施方案中，第二结合结构域是人源化的，并且第一结合结构域和第三结合结构域是人的。在其他实施方案中，第三结合结构域是人源化的，并且第二结合结构域和第一结合结构域是人的。

在一些实施方案中，该三特异性抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG4抗体。

在某些实施方案中，本文提供的三特异性抗体是多特异性抗体的一部分。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含与Vβ17抗原结合的第一结合结构域。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域并且包含结合癌抗原的第二结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域，结合癌抗原的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域并且包含结合TAA的第二结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域，结合TAA的第二结合结构域和结合CD28抗原的第三结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域并且包含结合BCMA抗原的第二结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域，结合BCMA抗原的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域并且包含结合PSMA抗原的第二结合结构域，如本文所提供的。在一些实施方案中，该多特异性抗体包含结合Vβ17抗原的第一结合结构域，结合PSMA抗原的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。在本文提供的各种抗体的一些实施方案中，抗体与给定抗原的表位结合。

还提供了编码本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。还提供了包含编码本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸的载体。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含本文所公开的分离的核酸。

在某些方面，提供了编码本文提供的结合Vβ17的抗体的核酸。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合Vβ17的抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的结合Vβ17的抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码本文提供的结合Vβ17的抗体。在某些方面，提供了编码本文提供的结合BCMA的抗体的核酸。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合BCMA的抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的结合BCMA的抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码本文提供的结合BCMA的抗体。在某些方面，提供了编码本文提供的结合PSMA的抗体的核酸。还提供了载体，该载体包含编码本文提供的结合PSMA的抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的结合PSMA的抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码本文提供的结合PSMA的抗体。在某些方面，提供了编码本文提供的结合CD28的抗体的核酸。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合CD28的抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的结合CD28的抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码本文提供的结合CD28的抗体。

还提供了一种编码三特异性抗体的核酸，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合Vβ17、癌抗原和CD28的三特异性抗体的核酸。还提供了编码三特异性抗体的核酸，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合Vβ17、BCMA和CD28的三特异性抗体的核酸。还提供了编码三特异性抗体的核酸，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合PSMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域，如本文所提供的。还提供了一种载体，该载体包含编码本文提供的结合Vβ17、PSMA和CD28的三特异性抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码所提供的三特异性抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码所提供的三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及编码本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸。本领域的技术人员将理解，可以改变(例如置换、缺失、插入等)蛋白质的编码序列而不改变蛋白质的氨基酸序列。因此，本领域的技术人员将理解的是，可改变编码本文所提供的三特异性抗体的核酸序列而不改变这些蛋白质的氨基酸序列。

在另一个一般方面，本发明涉及包含编码本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸的载体。根据本公开，可使用本领域的技术人员已知的任何载体，诸如质粒、粘端质粒、噬菌体载体或病毒载体。在一些实施方案中，载体是重组表达载体，诸如质粒。载体可包括建立表达载体的常规功能的任何元件，例如启动子、核糖体结合元件、终止子、增强子、选择标记和复制起点。启动子可为组成型、诱导型或阻抑型启动子。能够向细胞递送核酸的多种表达载体在本领域中是已知的，并且在本文可用于在细胞中产生抗体或其抗原结合片段。常规克隆技术或人工基因合成可以用于根据本文所提供的实施方案生成重组表达载体。根据本公开，此类技术是本领域技术人员所熟知的。

在另一个一般方面，本发明涉及包含编码本文提供的三特异性抗体或其抗原结合片段的分离的核酸的宿主细胞。鉴于本公开，本领域的技术人员已知的任何宿主细胞都可以用于重组表达本文所提供的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，宿主细胞是大肠杆菌TG1或BL21细胞(用于表达例如scFv或Fab抗体)、CHO-DG44或CHO-K1细胞或HEK293细胞(用于表达例如全长IgG抗体)。根据具体实施方案，通过常规方法诸如化学转染、热休克或电穿孔将重组表达载体转化到宿主细胞中，其中将该重组表达载体稳定整合到宿主细胞基因组中，使得重组核酸有效表达。

在另一个一般方面，提供了一种产生本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的方法。所述方法包括在产生本文所公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码三特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及从该细胞或细胞培养物(例如，从上清液)回收抗体或其抗原结合片段。可从细胞收获表达的抗体或其抗原结合片段并且根据本领域已知以及如本文所述的常规技术进行纯化。

还提供了产生本文所公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的方法。所述方法可以包括在产生重链和轻链或其抗原结合片段的条件下培养包含编码三特异性抗体的两条重链和两条轻链的核酸的细胞，以及从细胞或培养物回收三特异性抗体或其抗原结合片段的重链和轻链。在收集三特异性抗体的重链和轻链后，在适于允许自组装的条件下将重链和轻链对混合，之后收集自组装的三特异性抗体。

药物组合物

在另一个一般方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的三特异性抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的结合Vβ17的抗体和药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的结合癌抗原的抗体和药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的结合BCMA的抗体和药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的结合PSMA的抗体和药学上可接受的载剂。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的结合CD28的抗体和药学上可接受的载剂。还提供了一种产生该药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域，以及药学上可接受的载剂。在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域，以及药学上可接受的载剂。在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合PSMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域，以及药学上可接受的载剂。在该药物组合物中考虑了本文提供的任何三特异性抗体。如本文所用，术语“药物组合物”意指包含本文提供的抗体和药学上可接受的载剂的产品。本文所提供的抗体以及包含这些抗体的组合物也可用于制造用于本文所提及的治疗应用的药物。

还提供了产生包含本文所公开的三特异性抗体或抗原结合片段的组合物(诸如缓冲组合物或经纯化的组合物等)的方法。例如，所述方法可以包括将三特异性抗体或其抗原结合片段与对于三特异性抗体的储存和使用可接受的缓冲液组合。

如本文所用，术语“载剂”是指任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、类脂、含脂质囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知的用于在药物制剂中使用的其它材料。应当理解，载剂、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指不干扰根据本发明的组合物的有效性或本文所提供的组合物的生物活性的非毒性材料。鉴于本公开，根据具体实施方案，适用于抗体药物组合物的任何药学上可接受的载剂均可用于本文。

药物活性成分与药学上可接受的载剂的制剂为本领域中已知的，例如，“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”(例如，第21版(2005年)以及任何后续版本)。附加成分的非限制性示例包括：缓冲剂、稀释剂、溶剂、张度调节剂、防腐剂、稳定剂和螯合剂。一种或多种药学上可接受的载剂可用于配制本文所提供的药物组合物。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物为液体制剂。液体制剂的一个优选示例为水性制剂，即包含水的制剂。液体制剂可包含溶液、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶等等。水性制剂通常包含至少50％w/w的水，或至少60％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w或至少95％w/w的水。

在一个实施方案中，药物组合物可被配制为可例如经由注射装置(例如，注射器或输液泵)注射的注射剂。注射可以例如皮下、肌内、腹膜内、玻璃体内或静脉内递送。

在另一个实施方案中，药物组合物为固体制剂，例如冷冻干燥或喷雾干燥的组合物，其可按原样使用，或在使用前由医师或患者添加溶剂和/或稀释剂。固体剂型可包括片剂，诸如压片和/或包衣片，以及胶囊剂(例如，硬明胶胶囊或软明胶胶囊)。药物组合物也可为例如用于重构的小药囊、糖衣丸、粉末、颗粒剂、锭剂或粉末的形式。

剂型可以是速释型，在这种情况下它们可包含水溶性或水分散性载剂，或者它们可被延迟释放、缓释或改变释放，在这种情况下它们可包含在胃肠道中或在皮下调节剂型的溶解速率的水不溶性聚合物。

在其它实施方案中，药物组合物可以鼻内、颊内或舌下递送。

水性制剂中的pH可介于pH 3和pH 10之间。在一个本文所提供的实施方案中，制剂的pH为约7.0至约9.5。在本文所提供的另一个实施方案中，制剂的pH为约3.0至约7.0。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例包括：精氨酸、天冬氨酸、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸盐、磷酸氢二钠、富马酸、甘氨酸、双甘氨肽、组氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、乙酸钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、琥珀酸盐、酒石酸、三嗪和三(羟甲基)氨基甲烷、以及它们的混合物。缓冲剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定缓冲剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的另选实施方案。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含防腐剂。防腐剂的非限制性示例包括：苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴代硝基丙二醇、4-羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、氯甲酚、氯己啶、氯苯甘油醚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、4-羟基苯甲酸乙酯、咪脲、4-羟基苯甲酸甲酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、2-苯基乙醇、4-羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸钠、硫柳汞以及它们的混合物。防腐剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定防腐剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的另选实施方案。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含等渗剂。该实施方案的非限制性示例包括盐(诸如氯化钠)、氨基酸(诸如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸)、糖醇(诸如甘油、1,2-丙二醇、丙二醇)、1,3-丙二醇和1,3-丁二醇)、聚乙二醇(例如，PEG400)以及它们的混合物。等渗剂的另一个示例包括糖。糖的非限制性示例可包括单糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β-HPCD、可溶性淀粉、羟乙基淀粉或羧甲基纤维素钠。等渗剂的另一个示例是糖醇，其中术语“糖醇”被定义为具有至少一个-OH基团的C(4-8)烃。糖醇的非限制性示例包括甘露糖醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、己六醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。等渗剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定等渗剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的替代物。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含螯合剂。螯合剂的非限制性示例包括柠檬酸、天冬氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)的盐、以及它们的混合物。螯合剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定螯合剂中的每一种的药物组合物构成本发明的另选实施方案。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂。稳定剂的非限制性示例包括一种或多种聚集抑制剂、一种或多种氧化抑制剂、一种或多种表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂，其中所述稳定剂是羧基纤维素/羟基纤维素及其衍生物(诸如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、2-甲基硫代乙醇、聚乙二醇(诸如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、盐类(诸如氯化钠)、含硫物质(诸如单硫代甘油)或巯乙酸。稳定剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定稳定剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的另选实施方案。

在本文所提供的另外的实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂，优选地一种表面活性剂、至少一个种表面活性剂、或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指任何由水溶性部分(亲水性)和脂溶性和部分(亲脂性)组成的分子或离子。例如，表面活性剂可选自由阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂组成的组。表面活性剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定表面活性剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的另选实施方案。

在本文所提供的另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂，诸如例如EDTA、和/或苯甲脒盐酸盐(HCl)。蛋白酶抑制剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定蛋白酶抑制剂中的每一种的药物组合物构成本文所提供的另选实施方案。

在另一个一般方面，本发明涉及产生包含本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物的方法，该方法包括将三特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载剂组合，以获得药物组合物。

使用方法

在另一方面，本文提供了一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。在另一方面，本文提供了一种活化表达CD28的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，与表达CD28的对照T细胞相比，该接触导致细胞因子表达的增加。

在另一方面，本文提供了一种灭活表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。在另一方面，本文提供了一种灭活表达CD28的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。

在另一方面，本文提供了一种阻断表达Vβ17的T细胞的活化的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。在另一方面，本文提供了一种阻断表达CD28的T细胞的活化的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。

在另一方面，本文提供了一种调节表达Vβ17的T细胞的活化的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。在另一方面，本文提供了一种调节表达CD28的T细胞的活化的方法，该方法包括使T细胞与如本文所提供的三特异性抗体接触。

在另一方面，本文提供了将表达Vβ17的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到靶细胞。在另一方面，本文提供了将表达CD28的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到靶细胞。在另一方面，本文提供了将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到靶细胞。

还提供了靶向靶细胞的表面上的癌抗原的方法，该方法包括将该靶细胞暴露于本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。还提供了靶向靶细胞的表面上的癌抗原的方法，该方法包括将该靶细胞暴露于药物组合物，该药物组合物包含本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，Vβ17xCD28三特异性抗体还结合癌抗原。在某些实施方案中，癌抗原是TAA。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在一些实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一些实施方案中，靶细胞是B细胞。在一些实施方案中，靶细胞是B细胞癌细胞。在一些实施方案中，靶细胞是前列腺细胞。在一些实施方案中，靶细胞是前列腺癌细胞。

结合Vβ17、癌抗原和/或CD28的三特异性抗体及其抗原结合片段的功能活性可以通过本领域已知的和如本文所述的方法来表征。用于表征结合Vβ17、癌抗原和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OctetRed分析；通过FACS检测抗体与靶细胞的结合的结合测定；检测抗体与T细胞上的Vβ17、靶细胞上的癌抗原、靶细胞上的CD28和/或T细胞上的CD28的结合的结合测定。根据具体的实施方案，用于表征结合Vβ17、癌抗原和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。

还提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到靶细胞的方法。还提供了一种将表达CD28的T细胞引导到靶细胞的方法。还提供了一种将表达Vβ17和表达CD28的T细胞引导到靶细胞的方法。所述方法可以包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段将T细胞引导到靶细胞。

还提供了用于抑制靶细胞的生长或增殖的方法。所述方法可以包括使表达Vβ17的T细胞与本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使靶细胞与Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制靶细胞的生长或增殖。所述方法可以包括使表达CD28的T细胞与本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使靶细胞与Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制靶细胞的生长或增殖。所述方法可以包括使表达Vβ17和表达CD28的T细胞与本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使靶细胞与Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制靶细胞的生长或增殖。

在另一方面，本文提供了一种消除受试者中的靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所提供的三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的三特异性抗体或其抗原结合片段或药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种消除受试者中表达癌抗原的靶细胞或治疗受试者中全部或部分地由表达癌抗原的靶细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，三特异性抗体结合Vβ17、CD28和癌抗原。

根据本文提供的实施方案，药物组合物包含有效量的本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞。在一些实施方案中，癌症是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施方案中，癌症是肾上腺癌。在一些实施方案中，癌症是肛门癌。在一些实施方案中，癌症是阑尾癌。在一些实施方案中，癌症是胆管癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是骨癌。在一些实施方案中，癌症是脑癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是食道癌。在一些实施方案中，癌症是胆囊癌。在一些实施方案中，癌症是妊娠滋养细胞癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是肠癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症是间皮瘤。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，该癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是口腔癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是鼻窦癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，癌症是软组织肉瘤、脊椎癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是喉癌。在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫癌、子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是阴道癌。在一些实施方案中，癌症是外阴癌。

在一些实施方案中，肾上腺癌是肾上腺皮质癌(ACC)、副肾皮质癌、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，肛门癌是鳞状细胞癌、一穴肛原癌、腺癌、基底细胞癌或黑色素瘤。在一些实施方案中，阑尾癌是神经内分泌肿瘤(NET)、粘液腺癌、杯状细胞类癌、肠型腺癌或印戒细胞腺癌。在一些实施方案中，胆管癌是肝外胆管癌、腺癌、肝门部胆管癌、肝门周围胆管癌、远端胆管癌或肝内胆管癌。在一些实施方案中，膀胱癌是移行细胞癌(TCC)、乳头状癌、扁平癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌或肉瘤。在一些实施方案中，骨癌是原发性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤或转移性骨癌。在一些实施方案中，脑癌是星形细胞瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合胶质瘤、垂体腺癌、垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤或原发性CNS淋巴瘤。在一些实施方案中，乳腺癌是乳腺腺癌、浸润性乳腺癌、非浸润性乳腺癌、乳腺肉瘤、化生性癌、腺样囊性癌、叶状肿瘤、血管肉瘤、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。在一些实施方案中，宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌。在一些实施方案中，结直肠癌是结直肠腺癌、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌、胃肠道类癌瘤或黑色素瘤。在一些实施方案中，食道癌是腺癌或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，胆囊癌是腺癌、乳头状腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌或肉瘤。在一些实施方案中，妊娠滋养细胞疾病(GTD)是葡萄胎、妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)。在一些实施方案中，头颈癌是喉癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、鼻窦癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌或扁桃体癌。在一些实施方案中，霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。在一些实施方案中，肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(smallbowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤。在一些实施方案中，肾癌是肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管RCC、未分类RCC、移行细胞癌、尿路上皮癌、肾盂癌或肾肉瘤。在一些实施方案中，白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一个具体的实施方案中，白血病是AML。在一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌(HCC)、纤维板层样HCC、胆管癌、血管肉瘤或肝转移。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌、小细胞癌、组合小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞未分化癌、肺结节、转移性肺癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、唾液腺型肺癌、肺类癌、间皮瘤、肺肉瘤样癌或恶性颗粒细胞肺肿瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、眼球黑色素瘤或转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，间皮瘤是胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤或睾丸间皮瘤。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤。在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、阿斯伯格综合症、塞扎里综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)或肝脾γ/δT细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，口腔癌是鳞状细胞癌、疣状癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔肿瘤、嗜酸性肉芽肿、纤维瘤、颗粒细胞瘤、角化棘皮瘤、平滑肌瘤、骨软骨瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、乳头状瘤、尖锐湿疣、疣状黄瘤、化脓性肉芽肿、横纹肌瘤、牙源性肿瘤、白斑、红斑、鳞状细胞唇癌、基底细胞唇癌、口腔癌、牙龈癌或舌癌。在一些实施方案中，卵巢癌是卵巢上皮癌、粘液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、原发性腹膜癌、输卵管癌、生殖细胞瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤、卵巢生殖细胞癌、内胚窦瘤、性索-间质瘤、性索-性腺间质瘤、卵巢间质肿瘤、粒层细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纤维肉瘤、库肯勃瘤或卵巢囊肿。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，鼻窦癌是鳞状细胞癌、粘膜细胞癌、腺样囊性细胞癌、腺泡细胞癌、鼻窦未分化癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、上颌窦癌、筛窦癌或鼻咽癌。在一些实施方案中，皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤(KS)、光化性角化病、皮肤淋巴瘤或角化棘皮瘤。在一些实施方案中，软组织癌是血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤(DL)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCL)、高分化脂肪肉瘤(WDL)、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)或滑膜肉瘤。在一些实施方案中，脊椎癌是脊椎转移瘤。在一些实施方案中，胃癌是胃腺癌、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤、胃类癌瘤、I型ECL细胞类癌、II型ECL细胞类癌或III型ECL细胞类癌。在一些实施方案中，睾丸癌是精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺间质瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞瘤。在一些实施方案中，喉癌是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭形细胞癌、疣状癌、未分化癌或淋巴结癌。在一些实施方案中，甲状腺癌是乳头状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌或未分化癌。在一些实施方案中，子宫癌是子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、腺鳞癌、子宫癌肉瘤、子宫肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤。在一些实施方案中，阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤。在一些实施方案中，外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。

在一些实施方案中，该癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PDGFRα、RANKL、SLAMF7、TROP2、VEGF或VEGF-R。在一些实施方案中，该癌抗原是血管生成素。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌抗原是CD19。在一些实施方案中，癌抗原是CD20。在一些实施方案中，癌抗原是CD22。在一些实施方案中，癌抗原是CD25(IL2-R)。在一些实施方案中，癌抗原是CD30。在一些实施方案中，癌抗原是CD33。在一些实施方案中，癌抗原是CD37。在一些实施方案中，癌抗原是CD38。在一些实施方案中，癌抗原是CD52。在一些实施方案中，癌抗原是CD56。在一些实施方案中，癌抗原是CD123(IL-3R)。在一些实施方案中，癌抗原是cMET。在一些实施方案中，癌抗原是DLL/Notch。在一些实施方案中，癌抗原是EGFR。在一些实施方案中，癌抗原是EpCAM。在一些实施方案中，癌抗原是FGF。在一些实施方案中，癌抗原是FGF-R。在一些实施方案中，癌症抗原是GD2。在一些实施方案中，癌抗原是HER2。在一些实施方案中，癌抗原是间皮素。在一些实施方案中，癌抗原是粘连蛋白-4。在一些实施方案中，癌抗原是PDGFRα。在一些实施方案中，癌抗原是RANKL。在一些实施方案中，癌抗原是SLAMF7。在一些实施方案中，癌抗原是TROP2。在一些实施方案中，癌抗原是VEGF。在一些实施方案中，癌抗原是VEGF-R。在一些实施方案中，癌症抗原是PSMA。在一些实施方案中，癌抗原是KLK2。

在一些实施方案中，癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPVE7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纤连蛋白、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII或MUC1。在一些实施方案中，癌抗原是CEA。在一些实施方案中，癌抗原是未成熟的层粘连蛋白受体。在一些实施方案中，癌抗原是TAG-72。在一些实施方案中，癌抗原是HPV E6。在一些实施方案中，癌抗原是HPV E7。在一些实施方案中，癌抗原是BING-4。在一些实施方案中，癌抗原是钙活化的氯化物通道2。在一些实施方案中，癌抗原是细胞周期素-B1。在一些实施方案中，癌抗原是9D7。在一些实施方案中，癌抗原是EpCAM。在一些实施方案中，癌抗原是EphA3。在一些实施方案中，癌抗原是Her2/neu。在一些实施方案中，癌抗原是端粒酶。在一些实施方案中，癌抗原是间皮素。在一些实施方案中，癌抗原是SAP-1。在一些实施方案中，癌抗原是surviving。在一些实施方案中，癌抗原是BAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是CAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是GAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是MAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是SAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是XAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是NY-ESO-1/LAGE-1。在一些实施方案中，癌抗原是PRAME。在一些实施方案中，癌抗原是SSX-2。在一些实施方案中，癌抗原是Melan-A。在一些实施方案中，癌症抗原是MART-1。在一些实施方案中，癌抗原是Gp100。在一些实施方案中，癌抗原是pmel17。在一些实施方案中，癌抗原是酪氨酸酶。在一些实施方案中，癌抗原是TRP-1。在一些实施方案中，癌抗原是TRP-2。在一些实施方案中，靶抗原是P.多肽。在一些实施方案中，癌抗原是MC1R。在一些实施方案中，癌症抗原是前列腺特异性抗原。在一些实施方案中，癌症抗原是β-连环蛋白。在一些实施方案中，癌抗原是BRCA1。在一些实施方案中，癌抗原是BRCA2。在一些实施方案中，癌抗原是CDK4。在一些实施方案中，癌抗原是CML66。在一些实施方案中，癌抗原是纤连蛋白。在一些实施方案中，癌抗原是MART-2。在一些实施方案中，癌抗原是p53。在一些实施方案中，癌抗原是Ras。在一些实施方案中，癌抗原是TGF-βRII。在一些实施方案中，癌抗原是MUC1。

还提供了本文提供的在治疗中使用的三特异性抗体。还提供了本文提供的在治疗受试者的癌症的方法中使用的三特异性抗体。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，受试者是对其有需要的受试者。在一个具体实施方案中，受试者是人。

根据本发明的实施方案，所描述的Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段可在缓冲组合物中提供以用于储存或使用。用于储存所述Vβ17xCD28三特异性抗体或其抗原结合片段的合适缓冲液将通过使储存时的变质最小化、不促进抗体或抗体片段的聚集或者使对储存容器的粘附最小化来起到维持抗体或抗体片段的稳定性的作用。

在另一方面，本文提供了将表达Vβ17的T细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到癌细胞。在另一方面，本文提供了将表达CD28的T细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到癌细胞。在另一方面，本文提供了将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到癌细胞。在具体实施方案中，癌细胞是本文提供的癌症的细胞。

还提供了靶向癌细胞的表面上的癌抗原的方法，该方法包括将该癌细胞暴露于本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。还提供了靶向癌细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该癌细胞暴露于包含本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物。

结合Vβ17、癌抗原和/或CD28的三特异性抗体及其抗原结合片段的功能活性可以通过本领域已知的和如本文所述的方法来表征。用于表征结合Vβ17、癌抗原和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OctetRed分析；通过FACS检测抗体与靶细胞的结合的结合测定；检测抗体与T细胞上的Vβ17、癌细胞上的癌抗原、癌细胞上的CD28和/或T细胞上的CD28的结合的结合测定。根据具体的实施方案，用于表征结合Vβ17、抗原和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。

还提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到癌细胞的方法。还提供了一种将表达CD28的T细胞引导到癌细胞的方法。还提供了一种将表达Vβ17和表达CD28的T细胞引导到癌细胞的方法。所述方法可以包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段将T细胞引导到癌细胞。

还提供了用于抑制癌细胞的生长或增殖的方法。所述方法抗原包括使表达Vβ17的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使癌细胞与抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制癌细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使癌细胞与抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制癌细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使癌细胞与抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制癌细胞的生长或增殖。

在另一方面，本文提供了一种消除受试者中的癌细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所提供的三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的分离的三特异性抗体或其抗原结合片段或药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种消除受试者中表达癌抗原的癌细胞或治疗受试者中全部或部分地由表达癌抗原的癌细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，三特异性抗体结合Vβ17、CD28和癌抗原。

根据本文提供的实施方案，药物组合物包含有效量的本文提供的抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

根据本发明的实施方案，所述抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段可在缓冲组合物中提供以用于储存或使用。用于储存所述抗Vβ17/抗癌抗原/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的合适缓冲液将通过使储存时的变质最小化、不促进抗体或抗体片段的聚集或者使对储存容器的粘附最小化来起到维持抗体或抗体片段的稳定性的作用。

在某些实施方案中，癌抗原是肿瘤相关抗原。在某些实施方案中，癌抗原是肿瘤特异性抗原。在某些实施方案中，癌抗原是新抗原。在某些实施方案中，癌抗原是B细胞癌抗原。在某些实施方案中，癌抗原是BCMA。在某些实施方案中，癌抗原是前列腺癌抗原。在某些实施方案中，癌抗原是PSMA。

在另一方面，本文提供了将表达Vβ17的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到B细胞。在另一方面，本文提供了将表达CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到B细胞。在另一方面，本文提供了将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到B细胞。

还提供了靶向B细胞的表面上的BCMA的方法，该方法包括将该B细胞暴露于本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。还提供了靶向B细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该B细胞暴露于包含本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物。

还提供了靶向B细胞的表面上的CD28的方法，该方法包括将该B细胞暴露于本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。还提供了靶向B细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该B细胞暴露于包含本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物。

结合Vβ17、BCMA和/或CD28的三特异性抗体及其抗原结合片段的功能活性可以通过本领域已知的和如本文所述的方法来表征。用于表征结合Vβ17、BCMA和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OctetRed分析；通过FACS检测抗体与靶细胞的结合的结合测定；检测抗体与T细胞上的Vβ17、B细胞上的BCMA、B细胞上的CD28和/或T细胞上的CD28的结合的结合测定。根据具体的实施方案，用于表征结合Vβ17、BCMA和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。

还提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到B细胞的方法。还提供了一种将表达CD28的T细胞引导到B细胞的方法。还提供了一种将表达Vβ17和表达CD28的T细胞引导到B细胞的方法。所述方法可以包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段将T细胞引导到B细胞。

还提供了用于抑制B细胞的生长或增殖的方法。所述方法抗原包括使表达Vβ17的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使B细胞与抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制B细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使B细胞与抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制B细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使B细胞与抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制B细胞的生长或增殖。

在另一方面，本文提供了一种消除受试者中的B细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所提供的三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的分离的三特异性抗体或其抗原结合片段或药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种消除受试者中表达BCMA的B细胞或治疗受试者中全部或部分地由表达BCMA的B细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在一些实施方案中，提供了一种消除受试者中表达CD28的B细胞或治疗受试者中全部或部分地由表达CD28的B细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，三特异性抗体结合Vβ17、CD28和BCMA。

根据本文提供的实施方案，药物组合物包含有效量的本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

根据本发明的实施方案，所述抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段可在缓冲组合物中提供以用于储存或使用。用于储存所述抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的合适缓冲液将通过使储存时的变质最小化、不促进抗体或抗体片段的聚集或者使对储存容器的粘附最小化来起到维持抗体或抗体片段的稳定性的作用。

在另一方面，本文提供了将表达Vβ17的T细胞引导到前列腺细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到前列腺细胞。在另一方面，本文提供了将表达CD28的T细胞引导到前列腺细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到前列腺细胞。在另一方面，本文提供了将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到前列腺细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的三特异性抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到前列腺细胞。在具体实施方案中，前列腺细胞是前列腺癌细胞。还考虑了其他表达PSMA的细胞。

还提供了靶向前列腺细胞的表面上的PSMA的方法，该方法包括将该前列腺细胞暴露于本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。还提供了靶向前列腺细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该前列腺细胞暴露于包含本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的药物组合物。

结合Vβ17、PSMA和/或CD28的三特异性抗体及其抗原结合片段的功能活性可以通过本领域已知的和如本文所述的方法来表征。用于表征结合Vβ17、PSMA和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OctetRed分析；通过FACS检测抗体与靶细胞的结合的结合测定；检测抗体与T细胞上的Vβ17、前列腺细胞上的PSMA、前列腺细胞上的CD28和/或T细胞上的CD28的结合的结合测定。根据具体的实施方案，用于表征结合Vβ17、PSMA和/或CD28的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。

还提供了一种将表达Vβ17的T细胞引导到前列腺细胞的方法。还提供了一种将表达CD28的T细胞引导到前列腺细胞的方法。还提供了一种将表达Vβ17和表达CD28的T细胞引导到前列腺细胞的方法。所述方法可以包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段将T细胞引导到前列腺细胞。

还提供了用于抑制前列腺细胞的生长或增殖的方法。所述方法抗原包括使表达Vβ17的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使前列腺细胞与抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制前列腺细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使前列腺细胞与抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制前列腺细胞的生长或增殖。所述方法抗原包括使表达Vβ17和/或表达CD28的T细胞与本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段接触，其中使前列腺细胞与抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段组合物接触抑制前列腺细胞的生长或增殖。

在另一方面，本文提供了一种消除受试者中的前列腺细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所提供的三特异性抗体。

在另一个一般方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的分离的三特异性抗体或其抗原结合片段或药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种消除受试者中表达PSMA的前列腺细胞或治疗受试者中全部或部分地由表达PSMA的前列腺细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的三特异性抗体。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，三特异性抗体结合Vβ17、CD28和PSMA。

根据本文提供的实施方案，药物组合物包含有效量的本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段。

根据本发明的实施方案，所述抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段可在缓冲组合物中提供以用于储存或使用。用于储存所述抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体或其抗原结合片段的合适缓冲液将通过使储存时的变质最小化、不促进抗体或抗体片段的聚集或者使对储存容器的粘附最小化来起到维持抗体或抗体片段的稳定性的作用。

如本文所用，术语“有效量”是指在受试者中引起期望的生物学或药物学应答的活性成分或组分的量。

根据具体实施方案，有效量是指足以实现以下作用中的一者、两者、三者、四者或更多者的治疗量：(i)减小或改善所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的严重性；(ii)减少所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的持续时间；(iii)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展；(iv)引起所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状消退；(v)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展或发作；(vi)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状复发；(vii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院治疗；(viii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院时间；(ix)提高患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的存活；(xi)抑制或减少受试者中所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状；和/或(xii)增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。

有效量或剂量可根据各种因素，诸如所治疗疾病、障碍或病症、施用方式、目标位点、受试者的生理状态(包括例如年龄、体重、健康)、受试者是人还是动物、施用的其它药物，以及治疗是预防性的还是治疗性的而变化。最佳地滴定治疗剂量以优化安全性和功效。

根据特定实施方案，本文所述的组合物被配制成适于施用于受试者的预期途径。例如，本文所述组合物可被配制成适于静脉内、皮下或肌内注射施用。

如本文所用，术语“处理”和“治疗”均旨在是指与癌症有关的至少一种可测量物理参数的改善或逆转，其不一定是受试者中可识别的，但能够在受试者中识别。术语“处理”和“治疗”也可指导致消退，预防发展，或至少延缓疾病、障碍或病症的发展。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指减轻、预防发展或发作，或缩短与疾病、障碍或病症(诸如肿瘤或更优选地癌症)相关的一种或多种症状的持续时间。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指预防疾病、障碍或病症的复发。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指患有疾病、障碍或病症的受试者的存活提高。在一个特定实施方案中，“处理”和“治疗”是指受试者中疾病、障碍或病症的消除。

在一些实施方案中，本文提供的Vβ17xCD28三特异性抗体与补充疗法组合使用。在一些实施方案中，本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体与补充疗法组合使用。在一些实施方案中，本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28三特异性抗体与补充疗法组合使用。

如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语“联合”是指使用多于一种疗法。术语“联合”的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可在第二疗法施用至受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)，与此同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以后)施用。

本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体也可用作检测表达Vβ17的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达Vβ17的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的Vβ17抗体接触。本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体也可用作检测表达BCMA的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达BCMA的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的BCMA抗体接触。本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体也可用作检测表达CD28的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达CD28的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的CD28抗体接触。在某些实施方案中，检测通过ELISA进行。在一些实施方案中，检测通过FACS分析进行。还提供了包含本文提供的抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28抗体和使用说明书的试剂盒。

本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28抗体也可用作检测表达Vβ17的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达Vβ17的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的Vβ17抗体接触。本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28抗体也可用作检测表达PSMA的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达PSMA的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的PSMA抗体接触。本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28抗体也可用作检测表达CD28的细胞的试剂。因此，在另外的方法中，提供了检测表达CD28的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的CD28抗体接触。在某些实施方案中，检测通过ELISA进行。在一些实施方案中，检测通过FACS分析进行。还提供了包含本文提供的抗Vβ17/抗PSMA/抗CD28抗体和使用说明书的试剂盒。

本文提供了示例性抗体，以及实施例、表、附图和序列表。

实施方案

本发明提供了以下非限制性实施方案。

在第一组实施方案中，提供了：

A1.一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域。

A2.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VL CDR3。

A3.根据实施方案A2所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL。

A4.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的VL CDR3。

A5.根据实施方案A4所述的三特异性抗体，其中所述抗体包含：

具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL。

A6.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的VL CDR3。

A7.根据实施方案A6所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VL。

A8.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VL CDR3。

A9.根据实施方案A8所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL。

A10.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:61的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:73的氨基酸序列的VL CDR3。

A11.根据实施方案A10所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VL。

A12.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO:76的氨基酸序列的VL CDR3。

A13.根据实施方案A12所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VL。

A14.根据实施方案A1所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:666的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VL CDR3。

A15.根据实施方案A14所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:665的氨基酸序列的VL。

A16.根据实施方案A1至A15中任一项所述的三特异性抗体，其中Vβ17存在于T细胞的表面上。

A17.根据实施方案A1至A16中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VL CDR3。

A18.根据实施方案A17所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的VL。

A19.根据实施方案A1至A18中任一项所述的三特异性抗体，其中BCMA存在于B细胞的表面上。

A20.根据实施方案A1至A19中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:702的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:708的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:714的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:794的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:800的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VL CDR3。

A21.根据实施方案A20所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:690的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:696的氨基酸序列的VL。

A22.根据实施方案A1至A19中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:703的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:715的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:795的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:807的氨基酸序列的VL CDR3。

A23.根据实施方案A22所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:691的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:697的氨基酸序列的VL。

A24.根据实施方案A1至A19中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:704的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:710的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:716的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:796的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的VL CDR3。

A25.根据实施方案A24所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:698的氨基酸序列的VL。

A26.根据实施方案A1至A19中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO:705的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO:717的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO:797的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:803的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:809的氨基酸序列的VL CDR3。

A27.根据实施方案A26所述的三特异性抗体，其中该抗体包含：

具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH；

具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL；或

具有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:699的氨基酸序列的VL。

A28.根据实施方案A1至A27中任一项所述的三特异性抗体，其中CD28存在于T细胞的表面上。

A29.根据实施方案A1至A28中任一项所述的三特异性抗体，其中CD28存在于B细胞的表面上。

A30.根据实施方案A1至A29中任一项所述的三特异性抗体，其中第一结合结构域是人源化的，第二结合结构域是人源化的，第三结合结构域是人源化的，第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的，第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的，第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的或三个结合结构域全部是人源化的。

A31.根据实施方案A1至30中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体是IgG抗体。

A32.根据实施方案A31所述的三特异性抗体，其中该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。

A33.根据实施方案A1至A32中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域结合Vβ17抗原。

A34.根据实施方案A1至A32中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域结合Vβ17表位。

A35.根据实施方案A1至A32中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的抗原的结合位点。

A36.根据实施方案A1至A32中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的表位的结合位点。

A37.根据实施方案A1至A36中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合BCMA的抗原。

A38.根据实施方案A1至A36中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合BCMA的表位。

A39.根据实施方案A1至A36中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA抗原的结合位点。

A40.根据实施方案A1至A36中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA表位的结合位点。

A41.根据实施方案A1至A40中任一项所述的三特异性抗体，其中该第三结合结构域结合CD28的抗原。

A42.根据实施方案A1至A40中任一项所述的三特异性抗体，其中该第三结合结构域结合CD28的表位。

A43.根据实施方案A1至A40中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28抗原的结合位点。

A44.根据实施方案A1至A40中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28表位的结合位点。

A45.根据实施方案A28至A44中任一项所述的三特异性抗体，其中当该三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、T细胞的表面上的CD28和B细胞的表面上的BCMA时，该B细胞被杀伤。

A46.根据实施方案A29至A44中任一项所述的三特异性抗体，其中当该三特异性抗体结合T细胞的表面上的Vβ17、B细胞的表面上的CD28和B细胞的表面上的BCMA时，该B细胞被杀伤。

A47.根据实施方案A45和A46中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体在体外以小于约500pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。

A48.根据实施方案A45和A46中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体在体外以小于约300pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。

A49.根据实施方案A45和A46中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体在体外以小于约160pM的EC₅₀诱导B细胞的T细胞依赖性细胞毒性。

A50.根据实施方案A47至A49中任一项所述的三特异性抗体，其中用T效应细胞和B靶细胞的混合物评估EC₅₀。

A51.根据实施方案A50所述的三特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01:1至约10:1。

A52.根据实施方案A50所述的三特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1:1至约5:1。

A53.根据实施方案A50所述的三特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1:1。

A54.根据实施方案A28至53中任一项所述的三特异性抗体，其中当该三特异性抗体结合T细胞的表面上的CD28时，该T细胞释放细胞因子。

A55.根据实施方案A54所述的三特异性抗体，其中该细胞因子是趋化因子、干扰素、白介素或属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白质。

A56.根据实施方案A55所述的三特异性抗体，其中该趋化因子是CC趋化因子、CXC趋化因子、C趋化因子或CX3C趋化因子。

A57.根据实施方案A55所述的三特异性抗体，其中该干扰素是I型干扰素、2型干扰素或3型干扰素。

A58.根据实施方案A55所述的三特异性抗体，其中该白介素是IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15或IL-17。

A59.根据实施方案A55所述的三特异性抗体，其中属于肿瘤坏死因子超家族的蛋白是淋巴毒素α、肿瘤坏死因子、淋巴毒素β、OX40配体、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、CD137配体、TNF相关凋亡诱导配体、核因子κ-B配体的受体活化因子、TNF相关凋亡弱诱导因子、增殖诱导配体、B细胞活化因子、LIGHT、血管内皮生长抑制因子、TNF超家族成员18或外异蛋白A。

A60.根据实施方案A1至A59中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体是多价的。

A61.根据实施方案A60所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体能够结合至少五个抗原。

A62.一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合B细胞的表面上的BCMA的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。

A63.一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合B细胞的表面上的BCMA的第二构件；和能够结合B细胞的表面上的CD28的第三构件。

A64.根据实施方案A62和A63中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17抗原。

A65.根据实施方案A62和A63中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合Vβ17的第一构件结合Vβ17表位。

A66.根据实施方案A62至A65中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合BCMA的第二构件结合BCMA抗原。

A67.根据实施方案A62至A65中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合BCMA的第二构件结合BCMA表位。

A68.根据实施方案A62至A67中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合CD28的第三构件结合CD28抗原。

A69.根据实施方案A62至A67中任一项所述的三特异性抗体，其中能够结合CD28的第三构件结合CD28表位。

A70.一种核酸，该核酸编码根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体。

A71.一种载体，该载体包含根据实施方案A70所述的核酸。

A72.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案A71所述的载体。

A73.一种试剂盒，该试剂盒包含根据实施方案A71所述的载体以及用于该载体的包装。

A74.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体以及药学上可接受的载剂。

A75.一种产生根据实施方案A74所述的药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。

A76.一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。

A77.一种抑制在细胞表面上表达BCMA的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。

A78.根据实施方案A77所述的方法，其中B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与三特异性抗体接触。

A79.根据实施方案A77所述的方法，其中B细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与三特异性抗体接触。

A80.一种将表达Vβ17的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。

A81.一种抑制在细胞表面上表达CD28的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。

A82.根据实施方案A81所述的方法，其中B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与三特异性抗体接触。

A83.一种消除受试者中表达BCMA的B细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体。

A84.一种消除受试者中表达CD28的B细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体。

A85.根据实施方案A83和84中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症。

A86.根据实施方案A85所述的方法，其中该受试者患有白血病。

A87.根据实施方案A85所述的方法，其中该受试者患有淋巴瘤。

A88.一种治疗受试者中的完全或部分地由表达BCMA的B细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体。

A89.一种治疗受试者中的完全或部分地由表达CD28的B细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体。

A90.根据实施方案A88和89中任一项所述的方法，其中该疾病是癌症。

A91.根据实施方案A90所述的方法，其中该疾病是白血病。

A92.根据实施方案A90所述的方法，其中该疾病是淋巴瘤。

A93.根据实施方案A83至A92中任一项所述的方法，其中该受试者是有需要的受试者。

A94.根据实施方案A83至A93中任一项所述的方法，其中该受试者是人。

A95.根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体，该三特异性抗体在治疗中使用。

A96.根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体，该三特异性抗体在治疗受试者的癌症的方法中使用。

A97.根据实施方案A96所述使用的三特异性抗体，其中该癌症是白血病。

A98.根据实施方案A96所述使用的三特异性抗体，其中该癌症是淋巴瘤。

A99.根据实施方案A96至A98中任一项所述使用的三特异性抗体，其中该受试者是有需要的受试者。

A100.根据实施方案A96至A99中任一项所述使用的三特异性抗体，其中该受试者是人。

A101.一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触。

A102.一种活化表达CD28的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案A1至A69中任一项所述的三特异性抗体接触。

A103.根据实施方案A102所述的方法，其中与表达CD28的对照T细胞相比，该接触导致细胞因子表达的增加。

A104.一种用于制备结合多于一种靶分子的抗体的方法，该方法包括：

用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的步骤；

用于执行获得能够结合B细胞上的BCMA的结合结构域的功能的步骤；

用于执行获得能够结合T细胞上的CD28的结合结构域的功能的步骤；和

用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17抗原、B细胞上的BCMA抗原和T细胞上的CD28抗原的抗体的功能的步骤。

A105.根据实施方案A104所述的方法，其中用于执行获得能够结合BCMA的结合结构域的功能的步骤重复n次，其中该方法包括用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的n个步骤，并且其中该方法还包括用于执行获得能够结合T细胞上的CD28和n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

A106.根据实施方案A104所述的方法，其中用于执行获得能够结合CD28的结合结构域的功能的步骤重复n次，其中该方法包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的n个步骤，并且其中该方法还包括用于执行获得能够结合B细胞上的BCMA和n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

A107.一种用于制备结合多于一种靶分子的抗体的方法，该方法包括：

用于执行获得能够结合B细胞上的CD28的结合结构域的功能的步骤；和

用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17抗原、B细胞上的BCMA抗原和B细胞上的CD28抗原的抗体的功能的步骤。

A108.根据实施方案A107所述的方法，其中用于执行获得能够结合BCMA的结合结构域的功能的步骤重复n次，其中该方法包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的n个步骤，并且其中该方法还包括用于执行获得能够结合B细胞上的CD28和n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

A109.根据实施方案A107所述的方法，其中用于执行获得能够结合CD28的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且其中该方法包括用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17的结合结构域的功能的n个步骤，并且其中该方法还包括用于执行获得能够结合B细胞上的BCMA和n个数目的靶分子的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

A110.根据实施方案A104至A109中任一项所述的方法，其中能够结合Vβ17的该结合结构域结合Vβ17抗原。

A111.根据实施方案A104至A109中任一项所述的方法，其中能够结合Vβ17的该结合结构域结合Vβ17表位。

A112.根据实施方案A104至A111中任一项所述的方法，其中能够BCMA的该结合结构域结合BCMA抗原。

A113.根据实施方案A104至A111中任一项所述的方法，其中能够BCMA的该结合结构域结合BCMA表位。

A114.根据实施方案A104至A113中任一项所述的方法，其中能够CD28的该结合结构域结合CD28抗原。

A115.根据实施方案A104至A113中任一项所述的方法，其中能够结合CD28的该结合结构域结合CD28表位。

在第二组实施方案中，提供了：

B1.一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域；

其中任选地，癌抗原是BCMA，或

其中任选地，癌抗原是PSMA。

B2.根据实施方案B1所述的三特异性抗体，其中结合Vβ17的第一结合结构域包含：

(1)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(2)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(3)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(4)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(5)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(6)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(7)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(8)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(9)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(10)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(11)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:49的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(12)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:77的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(13)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VH；

(14)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(15)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(16)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(17)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3；

(18)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(19)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

B3.根据实施方案B2所述的三特异性抗体，其中

i.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

B4.根据实施方案B1至B3中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域结合存在于T细胞的表面上的Vβ17。

B5.根据实施方案B1至B4中任一项所述的三特异性抗体，其中该癌抗原存在于细胞的表面上。

B6.根据实施方案B1至B5中任一项所述的三特异性抗体，其中该癌抗原是BCMA。

B7.根据实施方案B6所述的三特异性抗体，其中该BCMA存在于B细胞的表面上。

B8.根据实施方案B6或B7所述的三特异性抗体，其中结合BCMA的第二结合结构域包含：

(1)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(2)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1052的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1053的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

B9.根据实施方案B8所述的三特异性抗体，其中

i.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

B10.根据实施方案B1至B5中任一项所述的三特异性抗体，其中该癌抗原是PSMA。

B11.根据实施方案B10所述的三特异性抗体，其中PSMA存在于前列腺细胞的表面上。

B12.根据实施方案B10或B11所述的三特异性抗体，其中结合PSMA的第二结合结构域包含：

(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

B13.根据实施方案B8所述的三特异性抗体，其中

B14.根据实施方案B1至B13中任一项所述的三特异性抗体，其中第三结合结构域结合存在于T细胞的表面上的CD28。

B15.根据实施方案B1至B14中任一项所述的三特异性抗体，其中结合CD28的第三结合结构域包含：

(1)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(2)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(3)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(4)(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

B16.根据实施方案B15所述的三特异性抗体，其中

i.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.第三结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

B17.根据实施方案B1至B16中任一项所述的三特异性抗体，其中

i.第一结合结构域是人源化的，

ii.第二结合结构域是人源化的，

iii.第三结合结构域是人源化的，

iv.第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的，

v.第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的，

vi.第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的，或者

vii.第一结合结构域、第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的。

B18.根据实施方案B1至B17中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体是IgG抗体。

B19.根据实施方案B18所述的三特异性抗体，其中该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。

B20.根据实施方案B18或B19所述的三特异性抗体，其中该抗体包含κ轻链。

B21.根据实施方案B18或B19所述的三特异性抗体，其中该抗体包含λ轻链。

B22.根据实施方案B1至B21中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域结合Vβ17抗原。

B23.根据实施方案B1至B21中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域结合Vβ17表位。

B24.根据实施方案B1至B21中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的抗原的结合位点。

B25.根据实施方案B1至B21中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成Vβ17的表位的结合位点。

B26.根据实施方案B1至B25中任一项所述的三特异性抗体，其中该第一结合结构域特异性结合Vβ17。

B27.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合BCMA的抗原。

B28.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合BCMA的表位。

B29.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA抗原的结合位点。

B30.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA表位的结合位点。

B31.根据实施方案B27至B30中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域特异性结合BCMA。

B32.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合PSMA的抗原。

B33.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中该第二结合结构域结合PSMA的表位。

B34.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA抗原的结合位点。

B35.根据实施方案B1至B26中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA表位的结合位点。

B36.根据实施方案B32至B35中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域特异性结合PSMA。

B37.根据实施方案B1至B36中任一项所述的三特异性抗体，其中该第三结合结构域结合CD28的抗原。

B38.根据实施方案B1至B36中任一项所述的三特异性抗体，其中该第三结合结构域结合CD28的表位。

B39.根据实施方案B1至B36中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28抗原的结合位点。

B40.根据实施方案B1至B36中任一项所述的三特异性抗体，其中VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28表位的结合位点。

B41.根据实施方案B1至B40中任一项所述的三特异性抗体，其中该第三结合结构域特异性结合CD28。

B42.根据实施方案B1至B35中任一项所述的三特异性抗体，其中该三特异性抗体是多价的。

B43.一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合癌细胞的表面上的癌抗原的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。

B44.根据实施方案B43所述的三特异性抗体，其中该癌抗原是BCMA并且该癌细胞是B细胞癌细胞。

B45.根据实施方案B43所述的三特异性抗体，其中该癌抗原是PSMA并且该癌细胞是前列腺癌细胞。

B46.一种核酸，该核酸编码根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体。

B47.一种载体，该载体包含根据实施方案B46所述的核酸。

B48.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案B47所述的载体。

B49.一种试剂盒，该试剂盒包含根据实施方案B47所述的载体以及用于该载体的包装。

B50.一种试剂盒，该试剂盒包含根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体以及用于该三特异性抗体的包装。

B51.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体以及药学上可接受的载剂。

B52.一种产生根据实施方案B51所述的药物组合物的方法，该方法包括将该三特异性抗体与药学上可接受的载剂组合以获得该药物组合物。

B53.一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体接触。

B54.一种用于制备结合多于一种靶分子的抗体的方法，该方法包括：

用于执行获得能够结合T细胞上的Vβ17的第一结合结构域的功能的步骤；

用于执行获得能够结合癌细胞上的癌抗原的第二结合结构域的功能的步骤；

用于执行获得能够结合T细胞上的CD28的第三结合结构域的功能的步骤；和

用于执行提供能够结合T细胞上的Vβ17抗原、癌细胞上的癌抗原和T细胞上的CD28抗原的抗体的功能的步骤。

B55.根据实施方案B54所述的方法，其中(i)用于执行获得结合癌细胞上的癌抗原的第二结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2，或(ii)用于执行获得结合T细胞上的CD28的第三结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

B56.一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案B1至B69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到B细胞。

B57.一种抑制在细胞表面上表达BCMA的B细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使B细胞与根据实施方案B1至B69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中使B细胞与药物组合物或抗体或三特异性抗体接触抑制B细胞的生长或增殖。

B58.根据实施方案B57所述的方法，其中B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与三特异性抗体接触。

B59.根据实施方案B57所述的方法，其中B细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与三特异性抗体接触。

B60.一种将表达Vβ17的T细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使T细胞与根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体接触，其中该接触将T细胞引导到癌细胞。

B61.一种抑制癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体与具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞接触，其中该接触在表达Vβ17的T细胞存在下，并且其中该接触导致抑制癌细胞的生长或增殖。

B62.一种消除受试者中的癌细胞的方法，该方法包括使根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体与具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞接触，其中该接触在表达Vβ17的T细胞存在下，并且其中该接触导致消除癌细胞。

B63.一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体，其中该疾病全部或部分地由具有存在于癌细胞的表面上的癌抗原的癌细胞引起。

B64.根据实施方案B62或B63所述的方法，其中该受试者是人。

B65.根据实施方案B62至B64中任一项所述的方法，其中该受试者是有需要的受试者。

B66.根据实施方案B1至B45中任一项所述的三特异性抗体或根据实施方案B56至B65中任一项所述的方法，其中该癌抗原存在于癌细胞的表面上。

B67.根据实施方案B66所述的三特异性抗体或方法，其中

(i)癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞；

(ii)癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF-R抗原；并且/或者

(iii)癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白或BRCA1抗原。

B68.根据实施方案B67所述的三特异性抗体或方法，其中

(i)肾上腺癌是肾上腺皮质癌(ACC)、副肾皮质癌、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤；

(ii)肛门癌是鳞状细胞癌、一穴肛原癌、腺癌、基底细胞癌或黑色素瘤；

(iii)阑尾癌是神经内分泌肿瘤(NET)、粘液腺癌、杯状细胞类癌、肠型腺癌或印戒细胞腺癌；

(iv)胆管癌是肝外胆管癌、腺癌、肝门部胆管癌、肝门周围胆管癌、远端胆管癌或肝内胆管癌；

(v)膀胱癌是移行细胞癌(TCC)、乳头状癌、扁平癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌或肉瘤；

(vi)骨癌是原发性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤或转移性骨癌；

(vii)脑癌是星形细胞瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合胶质瘤、垂体腺癌、垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤或原发性CNS淋巴瘤；

(viii)乳腺癌是乳腺腺癌、浸润性乳腺癌、非浸润性乳腺癌、乳腺肉瘤、化生性癌、腺样囊性癌、叶状肿瘤、血管肉瘤、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌；

(ix)宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌；

(x)结直肠癌是结直肠腺癌、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌、胃肠道类癌瘤或黑色素瘤；

(xi)食道癌是腺癌或鳞状细胞癌；

(xii)胆囊癌是腺癌、乳头状腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌或肉瘤；

(xiii)妊娠滋养细胞疾病(GTD)是葡萄胎、妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)；

(xiv)头颈癌是喉癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌或扁桃体癌；

(xv)霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)；(xvi)肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(small bowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤；

(xvii)肾癌是肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管RCC、未分类RCC、移行细胞癌、尿路上皮癌、肾盂癌或肾肉瘤；

(xviii)白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)或骨髓增生异常综合征(MDS)；

(xix)肝癌是肝细胞癌(HCC)、纤维板层样HCC、胆管癌、血管肉瘤或肝转移；

(xx)肺癌是小细胞肺癌、小细胞癌、组合小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞未分化癌、肺结节、转移性肺癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、唾液腺型肺癌、肺类癌、间皮瘤、肺肉瘤样癌或恶性颗粒细胞肺肿瘤；

(xxi)黑色素瘤是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、眼球黑色素瘤或转移性黑色素瘤；

(xxii)间皮瘤是胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤或睾丸间皮瘤；

(xxiii)多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤；

(xxiv)神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤；

(xxv)非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、阿斯伯格综合症、塞扎里综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)或肝脾γ/δT细胞淋巴瘤；

(xxvi)口腔癌是鳞状细胞癌、疣状癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔肿瘤、嗜酸性肉芽肿、纤维瘤、颗粒细胞瘤、角化棘皮瘤、平滑肌瘤、骨软骨瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、乳头状瘤、尖锐湿疣、疣状黄瘤、化脓性肉芽肿、横纹肌瘤、牙源性肿瘤、白斑、红斑、鳞状细胞唇癌、基底细胞唇癌、口腔癌、牙龈癌或舌癌；

(xxvii)卵巢癌是卵巢上皮癌、粘液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、原发性腹膜癌、输卵管癌、生殖细胞瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤、卵巢生殖细胞癌、内胚窦瘤、性索-间质瘤、性索-性腺间质瘤、卵巢间质肿瘤、粒层细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纤维肉瘤、库肯勃瘤或卵巢囊肿；

(xxviii)胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤；

(xxix)前列腺癌是前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤；

(xxx)鼻窦癌是鳞状细胞癌、粘膜细胞癌、腺样囊性细胞癌、腺泡细胞癌、鼻窦未分化癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、上颌窦癌、筛窦癌或鼻咽癌；

(xxxi)皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤(KS)、光化性角化病、皮肤淋巴瘤或角化棘皮瘤；

(xxxii)软组织癌是血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤(DL)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCL)、高分化脂肪肉瘤(WDL)、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)或滑膜肉瘤；

(xxxiii)脊椎癌是脊椎转移瘤；

(xxxiv)胃癌是胃腺癌、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤、胃类癌瘤、I型ECL细胞类癌、II型ECL细胞类癌或III型ECL细胞类癌；

(xxxv)睾丸癌是精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺间质瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞瘤；

(xxxiv)喉癌是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭形细胞癌、疣状癌、未分化癌或淋巴结癌；

(xxxv)甲状腺癌是乳头状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌或未分化癌；

(xxxvi)子宫癌是子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、腺鳞癌、子宫癌肉瘤、子宫肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤；

(xxxvii)阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤；或者

(xxxviii)外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。

B69.根据实施方案B66所述的三特异性抗体或方法，其中该癌抗原是BCMA。

B70.根据实施方案B69所述的三特异性抗体或方法，其中该癌细胞是B细胞。

B71.根据实施方案B69或B70所述的三特异性抗体或方法，其中该癌症是淋巴瘤。

B72.根据实施方案B69或B70所述的三特异性抗体或方法，其中该癌症是白血病。

B73.根据实施方案B66所述的三特异性抗体或方法，其中该癌抗原是PSMA。

B74.根据实施方案B69所述的三特异性抗体或方法，其中该癌细胞是前列腺癌细胞。

B75.根据实施方案B69或B70所述的三特异性抗体或方法，其中该癌症是前列腺癌。

本文提供的三特异性抗体的代表性氨基酸序列示于实施例部分提供的表和序列表中，并且被考虑作为某些实施方案。另外，编码本文提供的抗体的代表性核酸序列示于实施例部分提供的表和序列表中，并且被考虑作为某些实施方案。

在本文的实施例中还提供了结合Vβ17、CD28和BCMA的示例性多特异性(三特异性)抗体。这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的另外的示例性三特异性抗体。在一些实施方案中，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17抗原的第一结合结构域，(b)结合BCMA的第二结合结构域，和(c)结合CD28的第三结合结构域。

在本文别处提供了结合Vβ17的示例性结合剂、结合CD28的示例性结合剂以及结合BCMA的示例性结合剂。

本文描述了本发明的特定实施方案。在阅读前述描述后，所公开的实施方案的变型对于本领域的技术人员来说可能变得显而易见，并且预期那些技术人员可适当地采用此类变型。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式实践，并且本发明包括在适用法律允许的情况下在所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾，否则在其所有可能变型中的上述元素的任何组合均涵盖于本发明中。已描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改。因此，实施例部分中的描述旨在说明而非限制权利要求书中描述的本发明的范围。

实施例

以下实施例基于T细胞展示出有效抗肿瘤功能的前提。这些细胞表达TCR-单倍型-Vβ17，并且这些细胞中的大多数表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后这种能力使用构建的三特异性抗体得以利用，使得一条臂结合Vβ17结构，另一条臂结合T细胞上的CD28，第三条臂结合B细胞上的BCMA，通常是在B细胞介导的肿瘤细胞中。因此，该三特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。

实施例1：抗Vβ17 MAB E17.5F的人框架适应

小鼠IgG1抗人T细胞受体Vβ17克隆E17.5F是商业来源的。样品制备和LC/MSMS分析在Protea Bioscience Inc.(Morgantown,WV)进行。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZIPTIP C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在Thermo Q-EXACTIVE质谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。

所获得的序列在表1和表2中示出。

表1：TCR Vβ17克隆E17.5F的CDR序列。

表2：TCR Vb17克隆E17.5F的重链序列和轻链序列。

对序列进行改变以制备双特异性抗体(表3)。所述改变包括以下各项：(1)重链的框架突变Asn1不保守，因此该序列已被修饰成具有DVQLW序列；(2)在Fc中鉴定的另一个突变K337Y被认为是非特征性的，因此合成了没有该突变的构建体；以及(3)在重链上观察到一个潜在的二次糖基化位点，因此合成了具有和不具有N连接位点(N82a，基于Chothia编号)的两种型式的这种mAb。

表3：Vβ17克隆E17.5F抗体变体的重链序列和轻链序列

这两种抗体(B17B1和B17B2)在HEK293Expi细胞中表达。测试上清液的Vβ17结合(B17B1和B17B2)，只有B17B1显示结合。因此，B17B1被表达为具有带Fc置换的IgG4恒定区。

使用人框架适应(HFA)方法将抗人TCR Vβ17小鼠mAb B17B1人源化(Fransson J等人J.Mol.Biol.)2010；398:214-231)。为了寻找人源化重链和轻链的最佳组合，选择了几种人V区序列进行测试(表4)。人种系的选择仅基于框架(FR)区中与小鼠抗体的总体序列相似性。在该选择中既不考虑CDR序列，也不考虑它们的长度或规范结构。

HFA中使用的CDR定义在(Fransson J等人，J.Mol.Biol.)2010；398:214-231)中有所描述并且对应于Martin的定义(Abhinandan KR和Martin AC.Mol.Immunol.2008；45:3832-3839)。CDR(表1)如下所述定义(使用Chothia编号方案[Chothia C和LeskA.J.Mol.Biol.1987；196:901-917])：

HCDR1(SEQ ID NO:1) 26-35

HCDR2(SEQ ID NO:2) 50-58

HCDR3(SEQ ID NO:3) 95-102

LCDR1(SEQ ID NO:4) 24-34

LCDR2(SEQ ID NO:5) 50-56

LCDR3(SEQ ID NO:6) 89-97

所选择的人种系在表4中提供(以IMGT符号)。

表4：VH变体和VL变体

CDR 1至3标有下划线

在已知对于VL/VH配对和CDR构象很重要的FR位置处引入几种变体中的“回复突变”。所选择的人种系在表5中提供(以IMGT符号)，其中注明了回复突变。

表5：所选的J区

将三条重链和三条轻链的所有九个成对组合的氨基酸序列反向翻译成DNA，并且使用基因合成技术(美国专利号6,670,127、美国专利号6,521,427)制备cDNA。使用标准分子生物学技术，使用具有CMV启动子的内部表达载体将重链(HC)可变区亚克隆到人IgG4恒定区上。使用标准分子生物学技术，使用具有CMV启动子的内部表达载体将轻链(LC)可变区亚克隆到人λ恒定区上。将所得到的质粒转染到HEK EXPI细胞(LifeTechnologies；Carlsbad,CA)并且表达mAb。通过使用蛋白A柱(HITRAP MABSELECT SURE柱)的标准方法进行纯化。洗脱后，将收集物透析至D-PBS(pH 7.2)。

表6：九种人源化Vβ17抗体的重链和轻链

mAb	Hc	SEQ ID NO:	Lc	SEQ ID NO:	浓度(μg/mL)
						B17B14	B17H3	19	B17L3	22	686.3
B17B15	B17H3	19	B17L4	23	13.8
						B17B16	B17H3	19	B17L5	24	14.6
B17B17	B17H4	20	B17L3	22	335.1
						B17B18	B17H4	20	B17L4	23	45.2
B17B19	B17H4	20	B17L5	24	27.5
						B17B20	B17H5	21	B17L3	22	602.1
B17B21	B17H5	21	B17L4	23	570.9
						B17B22	B17H5	21	B17L5	24	320.5

通过ELISA筛选人源化抗体与TCRVβ17(SEQ ID NO:27)/Va10.2-Fc(SEQ ID NO:44)融合蛋白的结合。将生物素化的TCRVβ17/Va10.2-Fc融合蛋白添加到链霉抗生物素蛋白包被的ELISA板中。洗去未结合的蛋白质，并且以一系列浓度(0.01μg/mL至10μg/mL)添加mAb。洗涤板，并且添加抗κ:HRP检测抗体。洗涤板，添加化学发光检测试剂，并且在PerkinElmer ENVISION读板机上读取板的发光。B17B20和B17B21示出与TCR-Vβ17蛋白的阳性结合。B17B22示出与该蛋白质的弱结合。然后如上所述纯化这些抗体以供进一步研究。B17B21展示出与重组TCR-Vβ17蛋白质和M1刺激的T细胞的结合最好，因此被选择为供进一步的功能研究(尤其是作为双特异性抗体进行对癌细胞的T细胞重定向杀伤)的分子。

因此，B17B21(抗Vβ17)和I3RB217(抗CD123抗体)的可变区序列用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对急性髓系白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。

实施例2—结合Vβ17和BCMA的多特异性抗体

实施例2.1：抗Vβ17抗体生成

免疫原.与人Fc融合的重组人TCR Vβ17 x Vα10.2用作免疫原，并且序列列于表7中。

表7.免疫原的氨基酸序列。

免疫原的蛋白质产生。将编码免疫原的表达质粒(参见表7)以1:1的DNA比转染到CHO细胞中。750mL表达规模的DNA总量为750μg。在两次进料和增强子添加之后，最终表达体积为1L。使用plus仪器(GE Healthcare Life Sciences)将7天后的上清液(1L)以5mL/min的流速施加到MABSELECT SURE(GE Life Sciences)上，其中柱体积(CV)为10mL，用pH 6.8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)预平衡。用补充有500mM NaCl、pH 6.8(5CV)的PBS洗涤与柱材料结合的非特异性蛋白质。用40mM乙酸钠pH 5.0(5CV)、pH 4.5(5CV)、pH 4.0(10CV)、pH 3.5(5CV)和pH 3.0(5CV)逐步洗脱含Fc的免疫原。大部分靶蛋白在pH 4.0步骤洗脱。将级分合并，并以0.2mL/min的流速施加(5mL)至用PBS(pH 6.8)预平衡的HILOAD 16/600SUPERDEX(GE healthcare)柱。将靶蛋白洗脱、合并，通过SDS-PAGE、分析SEC进行分析，并通过MS确定完整质量。估计纯度为99.5％。

小鼠的免疫并筛选Vβ17结合因子。使用快速免疫方案免疫具有6种不同MHC组合的野生型小鼠。基于血清滴度选择八只小鼠进行细胞融合。使用免疫原和扩增的Vβ17+T细胞通过LUMINEX筛选杂交瘤上清液。命中是V区恢复并直接格式化为双特异性抗体。

实施例2.2：抗BCMA MAB的产生和从头测序

获得抗BCMA克隆并测序。抗BCMA(BCMB519)的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表8中(分别为SEQ ID NO:89-94)；并且抗BCMA抗体的VH序列和VL序列示于表9中(分别为SEQ ID NO:95和SEQ ID NO:96)。

表8：抗BCMA mAb的CDR序列。

表9：抗BCMA mAb的VH和VL序列。

实施例2.3：抗Vβ17/抗BCMA双特异性抗体的制备

双特异性抗体全部以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG1，如前所述(Atwell等人J.Mol.Biol.)第270卷：第26-35页，1997年)。使用基于标准PCR限制性酶的克隆技术将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG1 Fc沉默表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。

在下表10中示出了在CHO细胞中表达的双特异性抗体的序列。

表10：在CHO细胞中表达的抗体的序列

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这些抗体最初通过Mab Select SuRe蛋白质A柱(GE healthcare，Piscataway，NewJersey)来纯化(Brown，Bottomley等人，1998)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4CV)洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过AKTA Explorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GEhealthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。通过质谱确认完整质量。

表11：抗Vβ17和抗BCMA重链序列和轻链序列

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实施例2.4：使用H929细胞和人T细胞评估抗Vβ17/抗BCMA双特异性抗体的结合和细胞毒性特性

Vb17抗体(Vb17_202B4D1-Fab-RF,BCMB519-scFv(B17B622.001))在体外结合T细胞并介导针对表达BCMA的H929细胞的T细胞毒性(数据未示出)。Vb17抗体(Vb17_210E10A1-Fab-RF,BCMB519-scFv(B17B624.001))在体外结合T细胞并介导针对表达BCMA的H929细胞的T细胞毒性(数据未示出)。对照抗体(B21M-Fab-RF x BCMB519-LH-scFv(B17B612.001))在体外不结合T细胞或介导针对表达BCMA的H929细胞的T细胞毒性(数据未示出)。如方法中所述计算EC₅₀值。这些图中所示的代表性数据来自单个实验。对于结合测定，使用富集αβ的T细胞，并在测量之前在37℃下将样品孵育1小时。对于杀伤测定，在存在各种浓度的双特异性抗体的情况下，在37℃下将人pan T细胞(效应细胞)与H929以5:1的E:T比共培养72小时。从50nM抗体浓度开始，用3倍稀释系列在11点滴定曲线中测试双特异性构建体。使用人panT细胞作为效应细胞。将H929-WT肿瘤细胞系用作靶细胞。剂量反应曲线示出了抗Vβ17/抗BCMA双特异性抗体介导的T细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性呈剂量依赖关系。

实施例3：抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体的制备

实施例3.1：材料和方法

抗CD28抗体的生成。将OMNIRATS用重组人CD28(R&D Systems,Inc.,MN,USA；产品目录号：342-CD-200；批号：XT321505A)免疫，遵循重复免疫多位点(RIMMS)方案进行总共12次免疫加强。收集血清并评估针对CD28的循环IgG特异性抗体，并通过将抗原直接包被在板上的固相Elisa测定滴度。收获淋巴结用于B淋巴细胞融合。使用免疫原和扩增的pan-T细胞通过LUMINEX筛选杂交瘤上清液。命中是V区恢复和格式化的人IgG1抗体。

细胞培养。在含有胎牛血清(10099-141，Gibco)达到20％的最终浓度的RPMI-1640培养基(A1049101，Thermofisher)中培养NCI-H929骨髓瘤细胞。每2-3天通过在37℃下以1500rpm离心培养物5分钟来继代培养细胞。弃去培养物上清液，并将细胞以0.5-1×106/ml的密度接种回新鲜培养基中。从Hemacare获得冷冻的PBMC。在知情同意后，还从来自Clinigene的正常健康志愿者的新鲜血液中分离PBMC。

结合测定。将PBMC(供体批号19054141，Hemacare)在37℃水浴中快速解冻，并使用EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)进行CD3 T细胞分离。在Pan T细胞分离后，将0.1×10⁶个细胞接种于96孔V型底板的每个孔中。根据制造商的方案，将细胞用可固定的紫色活/死染剂(L34955，Thermofisher)在冰上于黑暗中染色20分钟。染色后的细胞用FACS缓冲液(PBS+2％FBS)通过以1500rpm离心5分钟来洗涤。弃去上清液并将细胞悬浮在100μl相应抗体稀释液，起始浓度为5μg/ml并进行3倍连续稀释。在FACS缓冲液中制备抗体稀释液。将细胞与抗体稀释液在37℃孵育30分钟。在孵育期结束时，将细胞用上述FACS缓冲液洗涤两次，接着用PE缀合的山羊抗人IgG多克隆抗体(ab98596，Abcam)在FACS缓冲液中以1:50稀释进行染色。将细胞与二抗在冰上孵育30分钟。在孵育期结束时，如上所述用FACS缓冲液洗涤细胞。通过再悬浮于100μlBD细胞固定缓冲液(554655，BD Bioscience)中来固定细胞，并在冰上孵育20分钟。使细胞沉淀并再悬浮于FACS缓冲液中以在NOVOCYTE流式细胞仪(ACEA Biosciences)上获取。对于使用H929细胞的结合测定，将0.1×10⁶个H929细胞接种在96孔V型底板的每个孔中并如上进行染色。通过对活细胞进行门控来分析样品，并且通过从仅二抗的对照中减去背景荧光来获得结合百分比。

激动测定。以1μg/ml的起始浓度在PBS中制备抗体稀释液，接着进行4倍连续稀释。没有添加抗体的孔用作阴性对照。使用100μl的抗体稀释液包被96孔平底细胞培养板，在37℃下孵育2小时。解冻PBMC(供体批号19054456、19057652，Hemacare)并使用EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)进行Pan T细胞分离。对分离的Pan T细胞进行计数并用细胞示踪紫色染料(C34557，Thermofisher)染色。用200μl培养基洗涤包被的板，并且每孔接种0.3×10⁶个CTV标记的Pan T细胞。将板在5％CO2培养箱中在37℃下孵育96小时。在孵育期结束时，将细胞以1500rpm离心5分钟。收集150μl细胞培养物上清液并储存在-20℃下用于使用LUMINEX进行细胞因子谱分析。将细胞沉淀进行APC-Cy7活/死染色(L10119，Thermofisher)。在活/死染色后，用FACS缓冲液洗涤细胞。然后将沉淀重悬浮于含有Fc封闭剂的FACS缓冲液(564220，BD Biosciences)中并在冰上孵育10分钟，之后将细胞用Brilliant Violet 785^TM缀合的CD25(302638，Biolegend)和PE/Cy7缀合的CD71(334112，Biolegend)抗体染色并在冰上孵育30分钟。在孵育期结束时，用FACS缓冲液洗涤细胞，并通过再悬浮于100μl BD细胞固定缓冲液(554655，BD Bioscience)中来固定细胞，并在冰上孵育20分钟。固定后，洗涤细胞，并将样品重悬浮于FACS缓冲液中，并在NOVOCYTE流式细胞仪上获取。通过CTV染料监测增殖。在活细胞群上门控细胞，接着对Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞进行门控。在每个细胞群体上监测CD25、CD71和CTV染料的表达，并使用4-参数非线性回归曲线以％阳性细胞相对于log抗体浓度作图。

效应细胞谱分析。将PBMC(来自Clinigene的供体HPU-00284和来自Hemacare的供体批号19054141、19054456、20061101)解冻并使其经受EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)。对H929细胞进行计数并以10,000个细胞/孔接种在96孔U型底板中的100μl培养基中。对分离的Pan T细胞进行计数并用细胞示踪紫色染料(C34557，Thermofisher)染色。使用PE缀合的TCR Vβ17抗体(IM2048，Beckman Coulter)测定来自每个供体的Pan T细胞中的Vβ17 T细胞频率。然后将CTV标记的Pan T细胞添加到接种的H929细胞中，从而获得1 Vβ17:1H929细胞的效应细胞与靶细胞比率。每孔添加80μl在RPMI培养基+10％BS中的效应细胞悬浮液。例如，HPU-00284的Vβ17百分比为4.3％，因此每孔的80μl培养基中接种0.23×10⁶个细胞。制备10×浓度的抗体(10μg/ml)，接着在RPMI培养基+10％FBS中进行4倍连续稀释。将20μl连续稀释的Ab添加到180μl共培养物中，使共培养物中抗体的最终浓度为1×。将细胞培养板在37℃下孵育96小时。在孵育期结束时，将细胞以1500rpm离心5分钟。收集150μl细胞培养物上清液并储存在-20℃下用于通过LUMINEX进行细胞因子谱分析。将细胞用APC-Cy7活/死染剂(L10119，Thermofisher)染色，接着用Fc封闭剂(564220，BD Biosciences)染色。按照制造商的建议，将细胞沉淀用Brilliant Violet785^TM抗人CD25(302638，Biolegend)、PE/Cy7抗人CD71(334112，Biolegend)、BV 650抗人TIM3(345028，Biolegend)、Alexa488抗人LAG3(369326，Biolegend)和BrilliantViolet 711抗人PD1抗体(产品目录号329928，Biolegend)染色。染色后将细胞在FACS缓冲液中洗涤，并用BD细胞固定缓冲液(554655，BD Bioscience)固定。固定后，将样品重悬浮于FACS缓冲液中并在NOVOCYTE流式细胞仪上获取。在活细胞群上门控细胞，接着对Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞进行门控。在每个细胞群体上监测CD25、CD71、TIM3、LAG3、PD1和CTV染料的表达，并使用4-参数非线性回归曲线，使用GRAPHPAD Prism 8.1.1版以％阳性细胞相对于log抗体浓度作图。

Luminex分析。将来自效应细胞谱分析的上清液缓慢解冻并使用RPMI培养基+10％FBS以1:10稀释。使用MILLIPLEX MAP人CD8+T细胞磁珠组免疫学多重测定(HCD8MAG-15K，Millipore)进行细胞因子分析。使用LUMINEX读板机(Magpix)读板。

体外细胞毒性测定.解冻PBMC(供体批号18047563、19056279，来自Hemacare)并使用EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)进行Pan T细胞分离。使用EasySep^TM人PE阳性选择试剂盒(18551，Stemcells)使另一组经受Vβ17耗竭，接着进行Pan T细胞分离。按照制造商的方案，用0.5μm的CTV染料(C34557，Thermofisher)标记H929细胞，计数并以每孔10,000个细胞接种在96孔U型底板中的100μl RPMI培养基(ATCC修改)+20％FBS中。使用PE缀合的TCR Vβ17抗体(IM2048，Beckman Coulter)测定来自每个供体的Pan T细胞中的Vβ17 T细胞频率。然后将CTV标记的Pan T细胞添加到接种的H929细胞中，从而获得1 Vβ17:1H929细胞的效应细胞与靶细胞比率。每孔添加80μl在RPMI培养基+10％FBS中的效应细胞悬浮液。制备10×浓度的抗体(10μg/ml)，接着在培养基中进行4倍连续稀释。将20μl连续稀释的抗体添加到180μl共培养物中，使共培养物中抗体的最终浓度为1×。将细胞培养板在37℃下孵育96小时。在孵育期结束时，将细胞以1500rpm离心5分钟。在孵育期结束时，将细胞离心，取出150μl细胞培养物上清液，并将细胞重悬浮于在PBS中1:50稀释的50μl的7AAD(420404，Biolegend)中，并在NOVOCYTE流式细胞仪上获取。将靶细胞鉴定为CTV阳性细胞并将靶细胞中死细胞的百分比门控为7AAD+细胞。通过减去在仅含有Pan T细胞和H929细胞的孔中观察到的裂解来计算抗体特异性死细胞百分比。使用GRAPHPAD Prism 8.1.1版以4参数非线性回归曲线相对于log抗体浓度对死细胞百分比作图。

从商业来源获得的小鼠抗人CD28克隆的从头测序：从商业来源获得CD28抗体并内部命名为克隆C28B19。抗体同种型为小鼠IgG1κ。样品制备和LC/MSMS分析在ProteaBioscience Inc.(Morgantown,WV)进行。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZIPTIP C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在ThermoQ-EXACTIVE质谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。Leu和Ile氨基酸残基几乎不能通过质谱法区分。通过将确定的序列与V区序列数据库进行比对来鉴定CDR区中的Leu/Ile，并通过糜蛋白酶特异性确认。CDR中Leu/Ile鉴定的预期置信度为80％。

实施例3.2：抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体的产生

抗Vβ17、抗CD28和抗BCMA抗体的可变区序列用于产生三特异性人IgG1抗体，该抗体将针对H929细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。

三特异性抗体以杵臼结构的形式作为Fab(CD28)×scFv(Vβ17)×scFv(BCMA)抗体产生，得到具有沉默Fc的人IgG1。使用基于标准PCR限制性酶的标准克隆技术将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG1表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并对其进行序列验证。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。这些抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE Healthcare)来纯化。用pH7.2的PBS来平衡柱并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。在用PBS缓冲液平衡的制备型SUPERDEX 200 10/300 GL(GE healthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化双特异性mAb。通过内毒素测量(<3.0EU/mg)、在还原条件和非还原条件下的SDS-PAGE、SEC评估样本的完整性，并通过MS确定完整质量。

三特异性抗体的设计在下表12中示出。

表12：三特异性抗体的设计

实施例3.3：抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体显示出在PAN T细胞上的强效结合

为了测试CD28在Vβ17 T细胞的接合，从人PBMC中分离Pan T细胞，并测试其与含有各种CD28结合因子的Vβ17xCD28xBCMA抗体的结合。具有C28B19、C28B103和C28B105克隆的抗体显示出与pan T细胞呈剂量依赖性方式的稳健结合。参见图2和表13。对于C28B19、C28B103和C28B105，测定结合的EC50值分别为0.06μg/ml、0.03μg/ml和0.06μg/ml。观察到具有C28B11克隆的抗体是CD28的弱结合因子，并且由于Vβ17结合臂而显示仅与5％的pan T细胞结合。Vβ17xBCMA抗体也显示仅与5％的pan T细胞结合，这也是在测试供体中Vβ17 T细胞的频率。与pan T细胞的结合依赖于三特异性抗体的CD28臂，因为缺乏Vβ17臂的三特异性抗体的结合的EC50值类似于全三特异性抗体。在缺乏Vβ17和CD28结合臂的抗体中没有观察到结合。

表13：细胞与Pan T细胞的结合

实施例3.4：使用BCMA和CD28，抗Vβ17/抗BCMA/抗CD28三特异性抗体显示出在H929 细胞上的强效结合

观察到Abc.H929细胞表达CD28(数据未示出)。这与表达CD28的多发性骨髓瘤细胞一致。Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体显示出与H929细胞呈CD28和BCMA依赖性方式的强效结合。参见图3和表14。对于具有C28B19、C28B103和C28B105克隆的三特异性抗体，测定结合的EC50值分别为0.10μg/ml、0.03μg/ml和0.14μg/ml。三特异性抗体的结合很大程度上依赖于CD28臂，因为在不存在CD28臂的情况下观察到结合的强效降低(EC50>5μg/ml)。与其他抗体相比，具有C28B11克隆的VB28B1抗体也显示出在H929细胞上较弱的结合，这是因为C28B11克隆的弱亲和力。

表14：细胞与表达BCMA的H929细胞系的结合

实施例3.5：在板结合激动测定中CD28的接合强效增强Vβ17 T细胞的活化

为了明确检查CD28刺激对Vβ17 T细胞的作用，将pan T细胞在用Vβ17xCD28xBCMA或空白xCD28xBCMA抗体包被的板上培养96小时。在培养期结束时，使用CD25(图4A)、CD71(图4B)和增殖(图4C)检查Vβ17 T细胞的活化。VB28B2、VB28B3和VB28B4抗体显示出Vβ17T细胞活化的强烈增强，如通过Vβ17 T细胞上CD25和CD71表达的上调和Vβ17 T细胞增殖的增加所表明的那样。VB28B1抗体未显示出Vβ17 T细胞的活化，这与用该抗体时观察到的弱结合一致。观察到用VB28B3(克隆C28B103)的活化是最强的。在不存在Vβ17臂的情况下，在CD28接合的情况下没有观察到活化增加。如预期的那样，用CD3和CD28组合刺激导致Vβ17 T细胞的活化。总的来说CD28共刺激导致Vβ17 T细胞活化的强烈增强，并且这不依赖于靶细胞上的CD28表达。

实施例3.6：在H929细胞的存在下，CD28的接合强效增强Vβ17 T细胞的活化

为了研究CD28刺激对Vβ17 T细胞的作用和H929细胞上CD28接合的结果，将pan T细胞与H929细胞以Vβ17与H929细胞的1:1ET比率在抗体存在下培养96小时。添加Vβ17xBCMA抗体时观察到呈剂量依赖性方式的Vβ17 T细胞活化，如通过Vβ17 T细胞上的CD25(图5A和图5B)和CD71(图5C和5D)上调以及Vβ17 T细胞的增殖增加(图5E、图5F和图5G)所表明的那样。测试了两种形式的Vβ17xBCMA抗体并且观察到用B17B619抗体(Vβ17-Fab X BCMA-ScFv)的活化比VB28B5抗体诱导的活化更强。重要的是，由Vβ17xCD28xBCMA抗体诱导的活化与由Vβ17xBCMA抗体诱导的活化相比增强了几乎100倍。这对于VB28B2、VB28B3和VB28B4抗体也是如此。如以前的VB28B1抗体没有显示出任何活化的增加。还观察到用三特异性抗体时Vβ17阴性T细胞的活化，但是其水平比Vβ17+细胞低得多。用空白xCD28xBCMA抗体与C28B103结合因子也观察到Vβ17+细胞的强剂量依赖性活化，表明该CD28克隆的激动活性。有趣的是，用空白xCD28xBCMA抗体的这种克隆时Vβ17-细胞的活化比Vβ17+细胞的活化更低，表明Vβ17+T细胞可能固有地比Vβ17-T细胞活化程度更高。在其他两种CD28结合因子中，观察到含有CD28B19的抗体VB28B2及其VB17空白对照VB28B7对于仅诱导Vβ17 T细胞的特异性活化是最佳的。预期的Vβ17xBCMA抗体没有显示出任何Vβ17-T细胞的活化。

实施例3.7：CD28的接合未诱导Vβ17 T细胞的耗竭

为了测试由T细胞上CD28的接合诱导的增加的活化是否会导致Vβ17 T细胞的更高耗竭，在Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体或Vβ17xBCMA抗体和它们的空白臂对照的存在下，将pan T细胞与H929细胞共同培养。为了鉴定耗竭的细胞，使用TIM3、LAG3和PD1标志物，但是PD1上调也是T细胞活化的标志。在Vβ17xBCMA抗体和Vβ17xCD28XBCMA抗体两者的存在下，在Vβ17+T细胞上发现PD1上调(参见图6B)。如用活化标志物所观察到的，与Vβ17xBCMA抗体相比，用Vβ17xCD28xBCMA抗体时PD1+VB17 T细胞的百分比更高。观察到仅在小部分Vβ17 T细胞上诱导LAG3和TIM3并且在Vβ17-T细胞上没有观察到上调(参见图6A和图6C)。总的来说，发现仅20％的Vβ17 T细胞表达TIM3和LAG3。

实施例3.8：CD28的接合强效增强由VΒ17 T细胞诱导的细胞毒性

为了检查在Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体的存在下Vβ17 T细胞的增加的活化是否也导致Vβ17 T细胞的功能活性的增加，建立了使用H929细胞的细胞毒性测定(参见图7A、图7B和图7C)。Vβ17xBCMA抗体以剂量依赖性方式诱导H929靶细胞死亡，EC50为～0.01μg/ml。该细胞毒性受Vβ17xCD28xBCMA抗体非常强烈地增强约100倍。VB28B7抗体(空白xCD28xBCMA)未显示出任何细胞毒性，因此显示出增加的细胞毒性应答的特异性。VB28B8和VB28B9(空白xCD28xBCMA)抗体在不存在Vβ17臂的情况下显示出Vβ17 T细胞的活化，也显示出对H929细胞的细胞毒性，但是其水平低于Vβ17xCD28xBCMA抗体。为了显示由Vβ17xCD28xBCMA抗体诱导的细胞毒性应答的特异性，检查Vβ17 T细胞耗竭的Pan T细胞的细胞毒活性。Vβ17 T细胞的耗竭导致Vβ17xCD28xBCMA抗体的细胞毒活性几乎完全消除。随着Vβ17 T细胞的耗竭，Vβ17xBCMA的活性完全丧失。

实施例3.9：CD28的接合强效增强细胞因子分泌

与T细胞活化和细胞毒性的增强一致，与Vβ17xBCMA抗体和空白xCD28xBCMA抗体相比，Vβ17xCD28xBCMA三特异性抗体也显示出优良的细胞因子释放(参见图8A、图8B、图8C和图8D)。如预期的，VB28B1抗体未显示出增加的细胞因子释放，因为该抗体显示出弱的CD28结合并且没有显示出Vβ17 T细胞活化或针对H929靶细胞的细胞毒性。VB28B8和VB29B9抗体也显示出强效的细胞因子释放，但是其水平低于Vβ17xCD28xBCMA抗体。这与用这些抗体观察到的Vβ17 T细胞的活化曲线一致。

实施例3.10：在表达BCMA的H929细胞系中共刺激配体的表达

为了检查共刺激配体在多发性骨髓瘤细胞系上的表达，将多发性骨髓瘤细胞系MM1.R和H929用抗人CD28(纯化的抗人CD28，产品目录号555725，BD Pharmingen)染色30分钟，接着用山羊抗小鼠IgG(产品目录号405307，Biolegend)染色。对于41BBL表达，按照制造商的方案，将细胞在冰上用抗人CD137抗体(产品目录号311506)染色30分钟。所有染色均在Fc封闭剂后进行。在染色后，在NOVOCYTE流式细胞仪上获取细胞。在FSC/SSC上对细胞进行门控，接着进行活细胞门控，并且将CD28表达和41BB表达绘制为柱状图。如图9所示，发现两种测试的多发性骨髓瘤细胞系MM1.R和H929都表达CD28而在两种细胞系中都没有观察到4IBBL的表达。这与先前已显示CD28在原代骨髓瘤浆细胞上表达的报道一致。

实施例3.11：抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA三特异性抗体的评估

抗Vβ17、抗CD28和抗BCMA抗体的可变区序列用于产生三特异性人IgG1抗体，该抗体将针对细胞毒性、活化、细胞因子释放和增殖进行测试。根据实施例3.1产生三特异性抗体并进行下述测定。

示例性的抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体及其描述示于图10中。抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的示例性对照抗体及其描述示于图11中。

抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的评估

根据实施例3.1在CD28 KO H929细胞中进行细胞毒性测定。如表15中所示，对于抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体而言CD28 KO对由CD28接合诱导的细胞毒性或Vβ17 T细胞活化没有影响。监测CD28 KO H929细胞中对于抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体通过CD25和CD71表达引起的Vβ17+T细胞的活化曲线并示于表16中。

表15：抗Vβ17/抗CD28/抗BMCA三特异性抗体的EC₅₀ 。

抗体	细胞毒性EC₅₀(μg/ml)
		VB28B2-H929 WT	<0.000152
VB28B7-H929 WT	>1
		VB28B2-H929 CD28 KO	<0.000152
VB28B7-H929 CD28 KO	>1
		B17B619-H929 WT	0.3201
B17B620-H929 WT	ND
		B17B619-H929 CD28 KO	0.1328
B17B620-H929 CD28 KO	ND

表16：抗Vβ17/抗CD28/抗BMCA三特异性抗体的EC₅₀ 。

抗体	CD25 EC₅₀(μg/ml)	CD71 EC₅₀(μg/ml)
			VB28B2-H929 WT	<0.000152	<0.000152
VB28B7-H929 WT	>1	>1
			VB28B2-H929 CD28 KO	0.0005493	0.0004558
VB28B7-H929 CD28 KO	>1	>1
			B17B619-H929 WT	0.2734	0.2821
B17B620-H929 WT	ND	ND
			B17B619-H929 CD28 KO	0.1502	0.1465
B17B620-H929 CD28 KO	ND	ND

接下来，在包含1:1比率的Vβ17 T细胞:H929细胞的Pan T细胞测定中分析Bcl-xL水平。如下所述测定Bcl-xL表达。如图13所示，在具有CD28活化的Vβ17 T细胞中诱导凋亡蛋白Bcl-xL。

BCL-XL表达。解冻PBMC并使用EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)进行Pan T细胞分离。对H929细胞进行计数并以10,000个细胞/孔接种在96孔U型底板中的100μl RPMI培养基(ATCC修改)+20％FBS中。使用PE缀合的TCR Vβ17抗体(IM2048，BeckmanCoulter)测定来自每个供体的Pan T细胞中的Vβ17 T细胞频率。然后将Pan T细胞添加到接种的H929细胞中，从而获得1 Vβ17:1H929细胞的效应细胞与靶细胞比率。每孔添加80μl在RPMI培养基+10％FBS中的效应细胞悬浮液。制备10×浓度的抗体(10μg/ml)，接着在培养基中进行3倍连续稀释。将20μl连续稀释的抗体添加到180μl共培养物中，使共培养物中抗体的最终浓度为1×。将细胞培养板在37℃孵育24小时和48小时。在孵育期结束时，将细胞以1500rpm离心5分钟，并用APC-Cy7活/死染剂(L10119，Thermofisher)染色，接着用Fc封闭剂(422302，Biolegend)染色。按照制造商的建议，取细胞沉淀用Brilliant Violet 785^TM抗人CD25(302638，Biolegend)、PE缀合的TCR Vβ17抗体(IM2048，Beckman Coulter)和Brilliant Violet 510^TM抗人αβ(306734，Biolegend)染色。染色后将细胞在FACS缓冲液中洗涤，并用BD细胞固定缓冲液(554655，BD Bioscience)固定。固定后，通过添加90％甲醇使样品渗透化，并在冰上孵育10分钟。孵育后洗涤细胞，然后用Bcl-XL(54H6)兔mAb APC缀合抗体(1:50稀释)(12099S，Cell signalling)染色。在4℃下孵育细胞45分钟。孵育后，洗涤细胞，然后重悬浮于FACS缓冲液中，并在NOVOCYTE流式细胞仪上获取。在活细胞群上门控细胞，接着对Vβ17+T细胞进行门控。在24小时和48小时在不同浓度下监测Bcl-XL的表达，并使用GRAPHPAD Prism 8.1.1版作图。

示例性对照和空白抗体的评估

根据实施例3.1在Vβ17+T细胞和H929细胞(1:1ET比率)中进行细胞毒性测定。如表17所示，与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强细胞毒性。当使用C28B19结合因子时，因为H929细胞也表达CD28，抗Vβ17/抗CD28/抗CD28抗体显示出与抗Vβ17/抗BCMA抗体类似的细胞毒性。用CD28双特异性抗体时未显示出细胞毒性，然而，当CD28与BCMA组合时，诱导出细胞毒性。

表17：抗Vβ17/抗CD28/抗BMCA三特异性抗体的EC₅₀ 。

抗体	细胞毒性EC₅₀(μg/ml)
		VB28B2	<0.000152
VB28B7	>1
		VB28B16	0.01714
VB28B19	ND
		VB28B4	<0.000152
VB28B9	0.08105
		VB28B17	0.005312
VB28B20	ND
		B17B619	0.04087
B17B620	ND

表18示出用C28B19结合因子时Vβ17+T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗CD28抗体显示出更高的活化。用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有观察到活化，但用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。

表18：用C28B19结合因子时Vβ17细胞的活化曲线汇总。

图14示出用含有C28B19结合因子的抗Vβ17/抗CD28对照抗体时Vβ17-T细胞的活化曲线，而图16示出用C28B105结合因子时Vβ17-T细胞的活化曲线。图15示出来自含有C28B19结合因子的抗Vβ17/抗CD28对照抗体的细胞因子释放，而图17示出用C28B105结合因子时的细胞因子释放。在图15和图17中，细胞因子分泌经CD28共刺激而增强。表19示出用C28B105结合因子时Vβ17+T细胞的活化曲线。

表19：用C28B105结合因子时Vβ17细胞的活化曲线汇总。

图18示出用抗Vβ17/空白或空白/空白对照的情况下Vβ17+T细胞的活化曲线。空白臂对照没有Vβ17+T细胞活化。

接下来，将抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的性能与它们相应的对照进行比较。具有C28B19或C28B105结合因子的抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体使Vβ17 T细胞耗竭，这导致由抗Vβ17/抗BCMA抗体诱导的细胞毒性的完全丧失(参见图19和图20)。用抗CD28/空白双特异性抗体时也没有观察到细胞毒性，仅用抗CD28/抗BCMA抗体时观察到细胞毒性。表20示出观察到的Vβ17 T细胞毒性的汇总。

表20.在Vβ17 T细胞的存在下观察到的细胞毒性的汇总。

接下来，使用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体及其对照抗体在Pan T细胞中测量细胞毒性。图21示出在供体1中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下，Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+T细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化，用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有活化，用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。图22示出在供体2中用抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体的情况下，Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合强效增强Vβ17+T细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化，用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有活化，用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。表21提供了用C29B19结合因子时Vβ17细胞的活化曲线的汇总。

表21：用C29B19结合因子时Vβ17细胞的活化曲线的汇总。

图23和图24示出在供体1(图23)和供体2(图24)中用C28B19结合因子时表达或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。细胞因子分泌经CD28共刺激以Vβ17 T细胞依赖性方式增强。

图25和图26示出在供体1(图25)或供体2(图26)中用含有C28B105的抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体时Vβ17+T细胞和Vβ17-T细胞的活化曲线。与单独的Vβ17 TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17TCR刺激组合强效增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体显示出更高的活化。用抗CD28/空白双特异性抗体的情况下没有观察到活化，但用抗CD28/抗BCMA抗体的情况下观察到活化。表22进一步汇总用C28B105结合因子时Vβ17细胞的活化曲线。

表22.用C28B105结合因子时Vb17细胞的活化曲线汇总。

图27和图28示出在供体1(图29)和供体2(图30)中具有或耗竭Vβ17的Pan T细胞中的细胞因子释放。

图31示出在不存在靶细胞的情况下，用含有C28B19的抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体时Vβ17+和Vβ17-T细胞的活化曲线，而图32示出用含有C28B105的抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体时Vβ17+和Vβ17-T细胞的活化曲线。在图31中，与单独的Vβ17 TCR刺激或靶细胞不存在的情况相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗CD28/抗CD28抗体显示出类似的活化，用抗CD28/抗BCMA抗体观察到活化，但用抗CD28/空白或抗CD28/抗BCMA双特异性抗体没有活化。在图32中，与单独的Vβ17TCR刺激相比，将CD28共刺激与Vβ17 TCR刺激组合增强Vβ17+细胞的活化。与抗Vβ17/抗BCMA抗体相比，抗Vβ17/抗抗CD28/抗CD28抗体显示出更高的活化，用抗CD28/抗BCMA抗体观察到活化，但用抗CD28/空白双特异性抗体没有活化。表23进一步汇总在不存在靶细胞的情况下Vβ17 T细胞的活化。

表23.在不存在靶细胞的情况下Vβ17 T细胞活化的汇总。

抗体	CD25 EC₅₀(μg/ml)	CD71 EC₅₀(μg/ml)	增殖EC₅₀(μg/ml)
				VB28B2	0.01035	0.008070	0.01406
VB28B7	>1	>1	>1
				VB28B16	0.008087	0.006496	0.008845
VB28B19	ND	>1	ND
				VB28B4	0.008640	0.005567	0.01513
VB28B9	ND	>1	>1
				VB28B17	0.009397	0.007823	ND
VB28B20	ND	>1	>1
				B17B619	ND	>1	ND
B17B620	ND	ND	ND

图33和图34显示抗Vβ17/抗CD28/抗BCMA抗体不诱导针对TAA细胞系的细胞毒性。

实施例4：结合Vβ17、CD28和PSMA的多特异性抗体

抗Vβ17、抗CD28和抗PSMA抗体的可变区序列用于产生三特异性人IgG1抗体以针对结合和细胞毒性进行测试。根据实施例3.1产生三特异性抗体并进行下述测定。示例性的抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体示于图14中。

细胞毒性测定(INCUCYTE)。在测定设置前一天，将C42B-NLR和LnCAP-GFP以7000个/孔接种并保持在37℃下在5％CO₂培养箱中过夜。在测定当天，解冻PBMC并使用EasySep^TM人T细胞分离试剂盒(17951，Stemcell)进行Pan T细胞分离。使用PE缀合的TCR Vβ17抗体(IM2048，Beckman Coulter)测定来自每个供体的Pan T细胞中的Vβ17 T细胞频率。然后将CTV标记的Pan T细胞添加到接种的C42B-NLR和LnCAP-GFP细胞中，从而获得1 Vβ17:1靶细胞的效应细胞与靶细胞比率。制备10×浓度的抗体，接着在培养基中进行连续稀释。将20μl连续稀释的抗体添加到180μl共培养物中，使共培养物中抗体的最终浓度为1×。将细胞培养板在37℃Incucyte培养。选择适当的设置，每3小时后安排扫描。孵育72小时和96小时后，使用INCUCYTE软件进行分析。根据分析，获得来自每个孔的荧光强度。记录的荧光强度与孔中的活细胞群体成正比。根据下面提到的公式从孔中观察到的活群体计算抗体特异性死细胞百分比。使用GRAPHPAD Prism 8.1.1版以4参数非线性回归曲线相对于log抗体浓度对死细胞百分比作图。通过评估具有抗体的孔中的强度/没有抗体的孔中的强度×100来计算活细胞百分比。按照100-％活细胞计算裂解(死细胞)的百分比。

使用抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体时的Pan T细胞、LNCaP细胞和C4-2B细胞结合示于表24和图33中。

表24：与Pan T细胞和靶细胞结合的汇总。

仅用抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体的情况下观察到对C4-2B细胞的剂量依赖性细胞毒性(图33)。用抗Vβ17/空白/抗PSMA抗体或在CD28轻链N末端具有PMSA的抗体没有观察到细胞毒性。

表25进一步展示抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体与Pan T细胞和H929靶细胞的结合的汇总。

表25.抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体的结合数据

表26展示了使用H929靶细胞时抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体细胞毒性的汇总。

表26.抗Vβ17/抗CD28/抗PSMA抗体的细胞毒性数据

实施例5：示例性的抗体和序列

在表27和表28中提供了本文某些实施例中使用的示例性抗体的其他详情。

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本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，而是旨在涵盖如本说明书所定义的本发明实质和范围内的修改。

Claims

1.一种三特异性抗体，所述三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域；

其中任选地，所述癌抗原是BCMA，或

其中任选地，所述癌抗原是PSMA。

2.根据权利要求1所述的三特异性抗体，其中结合Vβ17的所述第一结合结构域包含：

(1)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(2)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(3)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(4)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(5)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(6)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(7)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(8)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(9)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(10)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(11)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:49的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(12)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:77的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(13)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(14)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(15)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(16)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(17)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(18)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(19)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

3.根据权利要求2所述的三特异性抗体，其中

i.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合存在于T细胞的表面上的Vβ17。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原存在于细胞的表面上。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原是BCMA。

7.根据权利要求6所述的三特异性抗体，其中所述BCMA存在于B细胞的表面上。

8.根据权利要求6或7所述的三特异性抗体，其中结合BCMA的所述第二结合结构域包含：

(1)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:95的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:96的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(2)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:1052的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:1053的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

9.根据权利要求8所述的三特异性抗体，其中

i.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原是PSMA。

11.根据权利要求10所述的三特异性抗体，其中所述PSMA存在于前列腺细胞的表面上。

12.根据权利要求10或11所述的三特异性抗体，其中结合PSMA的所述第二结合结构域包含：

(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:1046的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:1047的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

13.根据权利要求8所述的三特异性抗体，其中

14.根据权利要求1至13中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第三结合结构域结合存在于T细胞的表面上的CD28。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的三特异性抗体，其中结合CD28的所述第三结合结构域包含：

(1)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(2)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；

(3)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或

(4)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。

16.根据权利要求15所述的三特异性抗体，其中

i.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；

ii.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；

iii.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；

iv.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；

v.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者

vi.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的三特异性抗体，其中

i.所述第一结合结构域是人源化的，

ii.所述第二结合结构域是人源化的，

iii.所述第三结合结构域是人源化的，

iv.所述第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的，

v.所述第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的，

vi.所述第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的，或者

vii.所述第一结合结构域、所述第二结合结构域和所述第三结合结构域是人源化的。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的三特异性抗体，其中所述三特异性抗体是IgG抗体。

19.根据权利要求18所述的三特异性抗体，其中所述IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。

20.根据权利要求18或19所述的三特异性抗体，其中所述抗体包含κ轻链。

21.根据权利要求18或19所述的三特异性抗体，其中所述抗体包含λ轻链。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合Vβ17抗原。

23.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合Vβ17表位。

24.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述Vβ17的抗原的结合位点。

25.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述Vβ17的表位的结合位点。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域特异性结合Vβ17。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合BCMA的抗原。

28.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合BCMA的表位。

29.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的抗原的结合位点。

30.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的表位的结合位点。

31.根据权利要求27至30中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域特异性结合BCMA。

32.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合PSMA的抗原。

33.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合PSMA的表位。

34.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的抗原的结合位点。

35.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的表位的结合位点。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域特异性结合PSMA。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第三结合结构域结合CD28的抗原。

38.根据权利要求1至36中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第三结合结构域结合CD28的表位。

39.根据权利要求1至36中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的抗原的结合位点。

40.根据权利要求1至36中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD28的表位的结合位点。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第三结合结构域特异性结合CD28。

42.根据权利要求1至35中任一项所述的三特异性抗体，其中所述三特异性抗体是多价的。

43.一种三特异性抗体，所述三特异性抗体包含：能够结合T细胞的表面上的Vβ17的第一构件；能够结合癌细胞的表面上的癌抗原的第二构件；和能够结合T细胞的表面上的CD28的第三构件。

44.根据权利要求43所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原是BCMA并且所述癌细胞是B细胞癌细胞。

45.根据权利要求43所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原是PSMA并且所述癌细胞是前列腺癌细胞。

46.一种核酸，所述核酸编码根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体。

47.一种载体，所述载体包含根据权利要求46所述的核酸。

48.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求47所述的载体。

49.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求47所述的载体以及用于所述载体的包装。

50.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体以及用于所述三特异性抗体的包装。

51.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体以及药学上可接受的载剂。

52.一种产生根据权利要求51所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述三特异性抗体与药学上可接受的载剂组合以获得所述药物组合物。

53.一种活化表达Vβ17的T细胞的方法，所述方法包括使所述T细胞与根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体接触。

54.一种用于制备结合多于一种靶分子的抗体的方法，所述方法包括：

用于执行获得能够结合T细胞上的CD28的第三结合结构域的功能的步骤；以及

用于执行提供能够结合所述T细胞上的Vβ17抗原、所述癌细胞上的癌抗原和所述T细胞上的所述CD28抗原的抗体的功能的步骤。

55.根据权利要求54所述的方法，其中(i)用于执行获得结合所述癌细胞上的所述癌抗原的第二结合结构域的功能的所述步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2，或(ii)用于执行获得结合所述T细胞上的所述CD28的第三结合结构域的功能的所述步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供结合T细胞上的Vβ17和n个数目的靶分子的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。

56.一种将表达Vβ17和CD28的T细胞引导到B细胞的方法，所述方法包括使所述T细胞与根据权利要求1至69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中所述接触将所述T细胞引导到所述B细胞。

57.一种抑制在细胞表面上表达BCMA的B细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述B细胞与根据权利要求1至69中任一项所述的三特异性抗体接触，其中使所述B细胞与所述药物组合物或所述抗体或所述三特异性抗体接触抑制所述B细胞的生长或增殖。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述B细胞在表达Vβ17的T细胞的存在下，同时与所述三特异性抗体接触。

59.根据权利要求57所述的方法，其中所述B细胞在表达CD28的T细胞的存在下，同时与所述三特异性抗体接触。

60.一种将表达Vβ17的T细胞引导到癌细胞的方法，所述方法包括使所述T细胞与根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体接触，其中所述接触将所述T细胞引导到所述癌细胞。

61.一种抑制癌细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体与具有存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原的所述癌细胞接触，其中所述接触在表达所述Vβ17的T细胞存在下，并且其中所述接触导致抑制所述癌细胞的生长或增殖。

62.一种消除受试者中的癌细胞的方法，所述方法包括使根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体与具有存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原的所述癌细胞接触，其中所述接触在表达所述Vβ17的T细胞存在下，并且其中所述接触导致消除所述癌细胞。

63.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体，其中所述疾病全部或部分地由具有存在于所述癌细胞的表面上的所述癌抗原的所述癌细胞引起。

64.根据权利要求62或63所述的方法，其中所述受试者是人。

65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。

66.根据权利要求1至45中任一项所述的三特异性抗体或根据权利要求56至65中任一项所述的方法，其中所述癌抗原存在于所述癌细胞的表面上。

67.根据权利要求66所述的三特异性抗体或方法，其中

(i)所述癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞；

(iii)所述癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白或BRCA1抗原。

68.根据权利要求67所述的三特异性抗体或方法，其中

(ix)宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌；

(xi)食道癌是腺癌或鳞状细胞癌；

(xv)霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)；

(xvi)肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(small bowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤；

(xxiii)多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤；(xxiv)神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤；

(xxviii)所述胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤；

(xxxiii)脊椎癌是脊椎转移瘤；

(xxxvii)阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤；或者

(xxxviii)外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。

69.根据权利要求66所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌抗原是BCMA。

70.根据权利要求69所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌细胞是B细胞。

71.根据权利要求69或70所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌症是淋巴瘤。

72.根据权利要求69或70所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌症是白血病。

73.根据权利要求66所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌抗原是PSMA。

74.根据权利要求69所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌细胞是前列腺癌细胞。

75.根据权利要求69或70所述的三特异性抗体或方法，其中所述癌症是前列腺癌。