TW201718649A - 抗ｐｓｍａ抗體，結合ｐｓｍａ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子，及其用途 - Google Patents

抗ｐｓｍａ抗體，結合ｐｓｍａ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子，及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供結合於前列腺特異性膜抗原(PSMA)之抗體、結合於PSMA及CD3之雙特異性抗體及其使用方法。根據特定實施例，本發明之抗體以高親和力結合人類PSMA且結合CD3以誘導人類T細胞增殖。本發明包括結合PSMA及CD3且誘導T細胞介導之表現PSMA之腫瘤細胞的殺死之抗體。根據某些實施例，本發明提供雙特異性抗原結合分子，其包含特異性結合人類CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合分子。在特定實施例中，本發明之雙特異性抗原結合分子能夠抑制表現PSMA之前列腺腫瘤的生長。本發明之抗體及雙特異性抗原結合分子可用於治療其中上調或誘導標靶免疫反應為所需/或為治療上有益的疾病及病症。舉例而言，本發明之抗體可用於治療各種癌症。

Description

抗PSMA抗體，結合PSMA與CD3之雙特異性抗原結合分子，及其用途 序列表之參考
本申請案藉由引用的方式併入序列表，該序列表以電腦可讀形式作為檔案10173WO01_seqlisting.txt遞交，其創建於2016年7月22日且含有630,026位元組。
本發明係關於對前列腺特異性膜抗原(PSMA)具有特異性之抗體及其抗原結合片段，及其使用方法。本發明亦關於結合PSMA及CD3之雙特異性抗原結合分子及其使用方法。
前列腺特異性膜抗原，亦稱為葉酸水解酶1(FOLH1)，為一種完整的非脫落性膜醣蛋白，它可在前列腺上皮細胞中高度表現，且為前列腺癌之細胞表面標記物。其表現在去勢抵抗性前列腺癌中維持，去勢抵抗性前列腺癌為一種結果差且治療方案有限的病狀。已對靶向PSMA來治療前列腺癌之方法進行研究。例如，釔-90卡羅單抗為一種包含PSMA胞內抗原決定基之單株抗體的放射治療劑。在另一個實例中，J591(一種PSMA胞外抗原決定基之單株抗體)為放射治療劑鎦-177 J591的一部分，且在MLN2704中，美登木 素1(DM1，一種抗微管藥)結合於J591。此等療法已引起毒性。PSMA亦可在諸如膀胱癌、腎癌、胃癌、結腸直腸癌之其他腫瘤中的新血管系統內表現。
CD3為一種與T細胞受體複合物(TCR)締合之表現於T細胞上之同型二聚體或異型二聚體抗原且為T細胞活化所需。功能性CD3由四條不同鏈：ε、ζ、δ及γ中之兩者進行二聚體締合來形成。CD3二聚體排列包括γ/ε、δ/ε及ζ/ζ。針對CD3之抗體已展示將CD3叢集在T細胞上，從而活化T細胞，方式類似於載有肽之MHC分子使TCR接合。因此，已提議抗CD3抗體用於達成治療目的，包括活化T細胞。此外，已提議能夠結合CD3及標靶抗原之雙特異性抗體用於治療用途，包括靶向對表現標靶抗原之組織及細胞的T細胞免疫反應。
靶向PSMA之抗原結合分子以及同時結合PSMA及CD3的雙特異性抗原結合分子將適用於其中需要特異性靶向表現PSMA之細胞及T細胞介導之其殺死的治療背景下。
在第一態樣中，本發明提供結合於人類PSMA之抗體及其抗原結合片段。根據本發明之此態樣之抗體尤其適用於靶向表現PSMA之細胞。本發明亦提供結合人類PSMA及人類CD3之雙特異性抗體及其抗原結合片段。根據本發明之此態樣之雙特異性抗體尤其適用於靶向表現CD3之T細胞，且刺激T細胞活化，例如在表現PSMA之細胞的T細胞介導之殺死為有益或需要的情形下。舉例而言，雙特異性抗體可引導CD3介導之T細胞活化至特定的表現PSMA之細胞，諸如前列腺腫瘤細胞。
本發明之例示性抗PSMA抗體在本文中之表1及2中列出。表1載明例示性抗PSMA抗體之重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)之胺基酸序列識別符號，以及重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。 表2載明編碼例示性抗PSMA抗體之HCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3之核酸分子的序列識別符號。
本發明提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何HCVR胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的HCVR。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何LCVR胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的LCVR。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有表1中列出之任何HCVR胺基酸序列與表1中列出之任何LCVR胺基酸序列配對的HCVR及LCVR胺基酸序列對(HCVR/LCVR)。根據某些實施例，本發明提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含表1中列出之任何例示性抗PSMA抗體內所含之HCVR/LCVR胺基酸序列對。在某些實施例中，HCVR/LCVR胺基酸序列對係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：66/1642(例如H1H11810P2)；及122/130(例如H1H3465P)。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何重鏈CDR1(HCDR1)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的HCDR1。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何重鏈CDR2(HCDR2)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的HCDR2。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何重鏈CDR3(HCDR3)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少 98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的HCDR3。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何輕鏈CDR1(LCDR1)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的LCDR1。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何輕鏈CDR2(LCDR2)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的LCDR2。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有選自表1中列出之任何輕鏈CDR3(LCDR3)胺基酸序列之胺基酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的LCDR3。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含含有表1中列出之任何HCDR3胺基酸序列與表1中列出之任何LCDR3胺基酸序列配對的HCDR3及LCDR3胺基酸序列對(HCDR3/LCDR3)。根據某些實施例，本發明提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含表1中列出之任何例示性抗PSMA抗體內所含之HCDR3/LCDR3胺基酸序列對。在某些實施例中，HCDR3/LCDR3胺基酸序列對係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：72/1648(例如H1H11810P2)；及128/136(例如H1H3465P)。
本發明亦提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含表1中列出之任何例示性抗PSMA抗體內所含的一組六個CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)。在某些實施例中，HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列組係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：68-70-72-1644-1646-1648(例如H1H11810P2)；及124-126-128-132-134-136(例如H1H3465P)。
在一相關實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含如表1中列出之任何例示性抗PSMA抗體所定義之HCVR/LCVR胺基酸序列對內所含的一組六個CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)。舉例而言，本發明包括抗體或其抗原結合片段，該等抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO：66/146(例如H1H11810P2)及122/130(例如H1H3465P)組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對內所含的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列組。用於鑑別HCVR及LCVR胺基酸序列內CDR之方法及技術為此項技術中所熟知且可用於鑑別本文揭示之指定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於鑑別CDR邊界之例示性協定包括例如Kabat定義、Chothia定義及AbM定義。一般而言，Kabat定義係基於序列變化性，Chothia定義係基於結構環區域之位置，且AbM定義為Kabat與Chothia方法之間的折衷。參見例如Kabat,「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；及Martin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。亦可獲得用於鑑別抗體內CDR序列之公共資料庫。
本發明亦提供編碼抗PSMA抗體或其部分之核酸分子。舉例而言，本發明提供編碼表1中列出之任何HCVR胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何HCVR核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何LCVR胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何LCVR核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何HCDR1胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列 出之任何HCDR1核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何HCDR2胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何HCDR2核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何HCDR3胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何HCDR3核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何LCDR1胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何LCDR1核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何LCDR2胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何LCDR2核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼表1中列出之任何LCDR3胺基酸序列的核酸分子；在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何LCDR3核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。
本發明亦提供編碼HCVR之核酸分子，其中該HCVR包含一組三個CDR(亦即HCDR1-HCDR2-HCDR3)，其中該HCDR1-HCDR2-HCDR3胺基酸序列組如表1中列出之任何例示性抗PSMA抗體所定義。
本發明亦提供編碼LCVR之核酸分子，其中該LCVR包含一組三個CDR(亦即LCDR1-LCDR2-LCDR3)，其中該LCDR1-LCDR2-LCDR3胺基酸序列組如表1中列出之任何例示性抗 PSMA抗體所定義。
本發明亦提供編碼HCVR及LCVR兩者之核酸分子，其中該HCVR包含表1中列出之任何HCVR胺基酸序列之胺基酸序列，且其中該LCVR包含表1中列出之任何LCVR胺基酸序列之胺基酸序列。在某些實施例中，該核酸分子包含選自表2中列出之任何HCVR核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列；及選自表2中列出之任何LCVR核酸序列的聚核苷酸序列，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列。在根據本發明之此態樣的某些實施例中，該核酸分子編碼HCVR及LCVR，其中該HCVR及LCVR均來源於表1中列出之同一抗PSMA抗體。
本發明亦提供能夠表現包含抗PSMA抗體之重鏈或輕鏈可變區之多肽的重組表現載體。舉例而言，本發明包括包含任何上文提及之核酸分子，亦即編碼如表1中載明之任何HCVR、LCVR及/或CDR序列之核酸分子的重組表現載體。亦包括在本發明之範疇內的為其中已引入此類載體之宿主細胞，以及產生該等抗體或其部分之方法，該等方法係藉由在允許產生抗體或抗體片段之條件下培養宿主細胞且回收因此產生之抗體及抗體片段。
本發明包括具有經修飾之糖基化模式的抗PSMA抗體。在一些實施方案中，為移除不需之糖基化位點而進行之修飾可為有益的，或缺乏在寡糖鏈上存在之岩藻糖部分的抗體，例如以增加抗體依賴性細胞毒性(ADCC)功能(參見Shield等人(2002)JBC 277：26733)。在其他申請案中，可進行半乳糖基化之修飾以改變補體依賴性細胞毒性(CDC)。
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含特異性結合PSMA之重組人類抗體或其片段及醫藥學上可接受之載劑。在一相關態樣中，本發明特徵在於一種組合物，其為抗PSMA抗體與第二治療劑之組合。在一個實施例中，第二治療劑為宜與抗 PSMA抗體組合之任何藥劑。在本文中其他地方揭示涉及本發明之抗PSMA抗體的其他組合療法及共調配物。
在另一個態樣中，本發明提供使用本發明之抗PSMA抗體靶向/殺死表現PSMA之腫瘤細胞的治療方法，其中該等治療方法包括向有需要之個體投與治療有效量之包含本發明之抗PSMA抗體的醫藥組合物。在一些情況下，抗PSMA抗體(或其抗原結合片段)可用於治療前列腺癌，或可藉由包括(但不限於)以下之方法進行修飾以具有更大細胞毒性：經修飾之Fc域以增加ADCC(參見例如Shield等人(2002)JBC 277：26733)、放射免疫療法(Akhtar等人，2012,Prostate-Specific Membrane Antigen-Based Therapeutics；Adv Urol.2012：973820)、抗體-藥物結合物(Olson,WC及Israel,RJ,2014,Front Biosci(Landmark Ed).19：12-33；DiPippo，等人2015年2月15日，The Prostate,75(3)：303-313，於2014年10月18日首次線上公開)或用於增加腫瘤消融術效率之其他方法。
本發明亦包括本發明之抗PSMA抗體之用途，其用於製造供治療與表現PSMA之細胞相關或由表現PSMA之細胞引起之疾病或病症的藥劑。
在又一個態樣中，本發明提供用於診斷應用之單特異性抗PSMA抗體，諸如例如成像試劑。
在又一個態樣中，本發明提供使用抗CD3抗體或本發明抗體之抗原結合部分刺激T細胞活化的治療方法，其中該等治療方法包括投與治療有效量之包含抗體之醫藥組合物。
在另一個態樣中，本發明提供一種經分離之抗體或其抗原結合片段，如在表面電漿子共振分析法中在37℃下量測，其以小於約80nM之結合解離平衡常數(KD)結合人類前列腺特異性膜抗原(PSMA)。在又一個態樣中，本發明提供一種經分離之抗體或其抗原結合片段，如在表面電漿子共振分析法中在37℃下量測，其以超過約10分鐘之解離半衰期(t½)結合人類PSMA。
本發明進一步提供一種抗體或抗原結合片段，其與包 含如表1中載明之HCVR/LCVR胺基酸序列對之參考抗體競爭結合於人類PSMA。在另一個態樣中，本發明提供一種抗體或抗原結合片段，其與包含選自由以下組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的參考抗體競爭結合於人類PSMA：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
此外，本發明提供一種抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含如表1中載明之HCVR/LCVR胺基酸序列對之參考抗體結合於人類PSMA上相同之抗原決定基。在另一個態樣中，抗體或抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的參考抗體結合於人類PSMA上相同之抗原決定基：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
本發明進一步提供一種結合人類PSMA的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：具有如表1中載明之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)；及具有如表1中載明之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的CDR。在另一個態樣中，經分離之抗體或抗原結合片段包含選自由以下組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對之重鏈及輕鏈CDR：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。在又一個態樣中，經分離之抗體或抗原結合片段包含分別選自由以下組成之群的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域：SEQ ID NO：4-6-8-1644-1646-1648；12-14-16-1644-1646-1648；20-22-24-1644-1646-1648；28-30-32-1644-1646-1648；36-38-40-1644-1646-1648；44-46-48-1644-1646-1648； 52-54-56-1644-1646-1648；60-62-64-1644-1646-1648；68-70-72-1644-1646-1648；76-78-80-1644-1646-1648；84-86-88-1644-1646-1648；92-94-96-1644-1646-1648；100-102-104-1644-1646-1648；108-110-112-1644-1646-1648；116-118-120-1644-1646-1648；124-126-128-132-134-136；及140-142-144-148-150-152。
在另一個態樣中，本發明提供一種結合人類PSMA的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗原結合片段包含：(a)具有選自由SEQ ID NO：2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122及138組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)；及(b)具有選自由SEQ ID NO：130及146組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。在另一個態樣中，如申請專利範圍第10項之經分離之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自由以下組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
根據另一態樣，本發明提供結合PSMA及CD3之雙特異性抗原結合分子(例如抗體)。此類雙特異性抗原結合分子在本文中亦稱為「抗PSMA/抗CD3雙特異性分子」、「抗CD3/抗PSMA雙特異性分子」或「PSMA×CD3 bsAb」。抗PSMA/抗CD3雙特異性分子之抗PSMA部分可用於靶向表現PSMA之細胞(例如腫瘤細胞)(例如前列腺腫瘤)，且雙特異性分子之抗CD3部分可用於活化T細胞。腫瘤細胞上PSMA及T細胞上CD3的同時結合促進活化T細胞直接殺死(細胞溶解作用)所靶向之腫瘤細胞。因此，本發明之抗PSMA/抗CD3雙特異性分子尤其可用於治療與表現PSMA之腫瘤(例如前列腺癌)相關或由其引起之疾病及病症。
根據本發明之此態樣的雙特異性抗原結合分子包含特異性結合人類CD3之第一抗原結合域及特異性結合PSMA之第二 抗原結合域。本發明包括抗PSMA/抗CD3雙特異性分子(例如雙特異性抗體)，其中各抗原結合域包含與輕鏈可變區(LCVR)配對之重鏈可變區(HCVR)。在本發明之某些例示性實施例中，抗CD3抗原結合域及抗PSMA抗原結合域各包含與共同LCVR配對之不同的相異HCVR。舉例而言，如本文實例4中展示，構築包含特異性結合CD3之第一抗原結合域及特異性結合PSMA之第二抗原結合域的雙特異性抗體，其中該第一抗原結合域包含來源於抗CD3抗體之HCVR/LCVR對；其中該第二抗原結合域包含與來源於抗CD3抗體之LCVR(例如包括在抗CD3抗原結合域內之相同LCVR)配對的來源於抗PSMA抗體之HCVR。換言之，在本文揭示之例示性分子中，來自抗PSMA抗體之HCVR與來自抗CD3抗體之LCVR配對產生特異性結合PSMA(但不結合CD3)之抗原結合域。在此類實施例中，第一及第二抗原結合域包含相異的抗CD3及抗PSMA HCVR但共用共同的抗CD3 LCVR。在其他實施例中，雙特異性抗原結合分子包含相異的抗CD3及抗PSMA HCVR但共用共同的LCVR。此LCVR之胺基酸序列展示於例如SEQ ID NO：1642中，且對應CDR(亦即LCDR1-LCDR2-LCDR3)之胺基酸序列分別展示於SEQ ID NO：1644、1646及1648中。經基因修飾之小鼠可用於產生包含兩條與一致輕鏈締合之不同重鏈的完全人類雙特異性抗原結合分子，該輕鏈包含來源於兩種不同人類輕鏈可變區基因區段之一的可變域。或者，可變重鏈可與一條共同輕鏈配對且在宿主細胞中重組表現。因而，本發明之抗體可包含與單一重排之輕鏈締合之免疫球蛋白重鏈。在一些實施例中，輕鏈包含來源於人類Vκ1-39基因區段或Vκ3-20基因區段之可變域。在其他實施例中，輕鏈包含來源於人類Vκ1-39基因區段與人類Jκ5或人類Jκ1基因區段重排之可變域。
本發明提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如美國公開案2014/0088295中載明之任何HCVR胺基酸序列、任何LCVR胺基酸序列、任何HCVR/LCVR胺基酸序列對、任何重鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序 列或任何輕鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序列。
另外，本發明提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如本文中表12、14及18中載明之任何HCVR胺基酸序列。特異性結合CD3之第一抗原結合域亦可包含如本文中表12、15及20中載明之任何LCVR胺基酸序列。根據某些實施例，特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如本文中表12、14、15、18及20中載明之任何HCVR/LCVR胺基酸序列對。本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如本文中表12、14及18中載明之任何重鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序列，及/或如本文中表12、15及20中載明之任何輕鏈CDR1-CDR2-CDR3胺基酸序列。
根據某些實施例，本發明提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含具有如本文中表12、14及18中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈可變區(HCVR)。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含具有如本文中表12、15及20中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈可變區(LCVR)。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如本文中表12、14、15、18及20中載明之HCVR及LCVR(HCVR/LCVR)胺基酸序列對。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含具有如本文中表12、14及18中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR3(HCDR3)；及具有如本文中表12、15及20中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的 輕鏈CDR3(LCDR3)。
在某些實施例中，特異性結合CD3之第一抗原結合域包含如本文中表12、14、15、18及20中載明之HCDR3/LCDR3胺基酸序列對。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合CD3之第一抗原結合域包含具有如本文中表12、14及18中載明之胺基酸或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR1(HCDR1)域；具有如本文中表12、14及18中載明之胺基酸或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR2(HCDR2)域；具有如本文中表12、14及18中載明之胺基酸或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR3(HCDR3)域；具有如本文中表12、15及20中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR1(LCDR1)域；具有如本文中表12、15及20中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR2(LCDR2)域；及具有如本文中表12、15及20中載明之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR3(LCDR3)域。
本發明之某些非限制性、例示性抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子包括特異性結合CD3之第一抗原結合域，該第一抗原結合域包含分別具有如本文中表12、14、15、18及20中載明之胺基酸序列的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域。
本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含來自包含如表12、表14或表18中載明之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，及來自包含如表12、表15或表 20中載明之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含來自選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618及1626組成之群之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，及來自包含選自由SEQ ID NO：162、930及1642組成之群之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-LCDR1、A1-LCDR2及A1-LCDR3)，其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156；1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620及1628組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622及1630組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624及1632組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：932、164及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含選自由以下 組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈及輕鏈CDR：SEQ ID NO：922/930、154/162、1482/1642、1490/1642、1498/1642、1506/1642、1514/1642、1522/1642、1530/1642、1538/1642、1546/1642、1554/1642、1562/1642、1570/1642、1578/1642、1586/1642、1594/1642、1602/1642、1610/1642、1618/1642及1626/1642。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-LCDR1、A1-LCDR2及A1-LCDR3)，且其中特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A2-LCDR1、A2-LCDR2及A2-LCDR3)；其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620及1628組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622及1630組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624及1632組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列；且其中A2-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：124及68組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：126及70組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：128及72組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：932、164及1644組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR2包含選自由SEQ ID NO： 934、166及1646組成之群的胺基酸序列；且A2-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：936、168及1648組成之群的胺基酸序列。
本發明之某些非限制性、例示性抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子包括特異性結合CD3之第一抗原結合域，該第一抗原結合域包含含有具有選自FR1(SEQ ID NO：1654)、FR2(SEQ ID NO：1656)、FR3(SEQ ID NO：1657)及FR4(SEQ ID NO：1658)之胺基酸序列之可變域構架區的重鏈。
在更多實施例中，本發明之例示性抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子包括一種雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含含有具有SEQ ID NO：1659-1660-1661之胺基酸序列之HCDR1-HCDR2-HCDR3的HCVR。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含具有選自由SEQ ID NO：2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122及138組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈可變區(HCVR)。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含具有選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈可變區(LCVR)。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含選自由SEQ ID NO：122/930、122/162及66/1642組成之群的HCVR及LCVR(HCVR/LCVR)胺基酸序列對。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含具有選自由SEQ ID NO：8、 16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、120、128及144組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR3(HCDR3)域；及具有選自由SEQ ID NO：936、168及1648組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR3(LCDR3)域。
在某些實施例中，特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含選自由SEQ ID NO：128/936、128/168及72/1648組成之群的HCDR3/LCDR3胺基酸序列對。
本發明亦提供抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含具有選自由SEQ ID NO：4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、116、124及140組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR1(HCDR1)域；具有選自由SEQ ID NO：6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118、126及142組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR2(HCDR2)域；具有選自由SEQ ID NO：8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、120、128及144組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的重鏈CDR3(HCDR3)域；具有選自由SEQ ID NO：932、164及1644組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR1(LCDR1)域；及具有選自由SEQ ID NO：934、166及1646組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似序列的輕鏈CDR2(LCDR2)域；及具有選自由SEQ ID NO：936、168及1648組成之群之胺基酸序列或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類 似序列的輕鏈CDR3(LCDR3)域。
本發明之某些非限制性、例示性抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子包括特異性結合PSMA之第二抗原結合域，該第二抗原結合域包含分別具有選自由以下組成之群之胺基酸序列之HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域：SEQ ID NO：124-126-128-932-934-936、124-126-128-164-166-168及68-70-72-1644-1646-1648。
在一相關實施例中，本發明包括抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合PSMA之第二抗原結合域包含選自由SEQ ID NO：122/930、122/162及66/1642組成之群之重鏈及輕鏈可變區(HCVR/LCVR)序列內所含的重鏈及輕鏈CDR域。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其包含結合人類CD3之第一抗原結合域及結合人類PSMA之第二抗原結合域，其中第二抗原結合域來源於任一本發明之抗PSMA抗體之抗體或抗原結合片段。在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其包含特異性結合人類CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域。
本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其結合表現人類CD3之人類細胞及表現食蟹獼猴CD3之食蟹獼猴細胞。在另一個態樣中，雙特異性抗原結合分子結合表現人類PSMA之人類細胞及表現食蟹獼猴PSMA之食蟹獼猴細胞。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其抑制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中的腫瘤生長。本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其抑制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中的腫瘤生長。本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其遏制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長。本發明進一步提供一種雙特異性抗原結合分子，其減少載有人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長。
在另一個態樣中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其包含i)以超過約40nM之EC50值特異性結合效應細胞之第一抗原結合域；及ii)以小於40nM之EC50值特異性結合人類前列腺腫瘤細胞之第二抗原結合域，其中此類EC50結合親和力值在活體外FACS結合分析法中量測。
舉例而言，雙特異性抗原結合分子可包括以超過約40nM或超過約100nM、超過約200nM或超過約1μM之EC50值特異性結合人類CD3之第一抗原結合域。在一個實施例中，雙特異性抗原結合分子可包括以小於約6nM之EC50值特異性結合標靶前列腺腫瘤細胞之第二抗原結合域。在一些情況下，第一抗原結合域以超過約40nM、超過約100nM、超過約200nM或超過約1μM之EC50值特異性結合人類CD3及食蟹獼猴CD3每一者。在一些情況下，第一抗原結合域以微弱或不可量測之親和力特異性結合人類CD3及食蟹獼猴CD3每一者。
在一些實施例中，如在活體外T細胞介導之腫瘤細胞殺死分析法中量測，例如在腫瘤細胞為C4-2、22Rv1及TRAMPC2_PSMA細胞之情況下，抗原結合分子以小於約1.3nM之EC50值誘發T細胞介導之腫瘤細胞殺死。
在一些應用中，如在活體外表面電漿子共振結合分析法中量測，第一抗原結合域以超過約11nM之KD值結合人類CD3。在一些情況下，如在活體外表面電漿子共振結合分析法中量測，第一抗原結合域以超過約15nM、超過約30nM、超過約60nM、超過約120nM或超過約300nM之KD值結合人類CD3及食蟹獼猴CD3每一者。
在某些實施例中，本發明之抗CD3抗體、其抗原結合片段及雙特異性抗體藉由基於生殖系序列與親本抗體序列之間的差異，以逐步方式替換親本之胺基酸殘基來製造。
在一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中第二抗原結合域與包含三個重鏈互補決定區(A2-HCDR1、 A2-HCDR2及A2-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A2-LCDR1、A2-LCDR2及A2-LCDR3)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類PSMA，其中A2-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：124及68組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：126及70組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：128及72組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A2-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中第二抗原結合域與包含含有選自由SEQ ID NO：122及66組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有選自由SEQ ID NO：162、930及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類PSMA。
在一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中第一抗原結合域與包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3，其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620及1628組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622及1630組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624及1632組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、 934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中第一抗原結合域與包含含有選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618及1626組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3。
在一些實施例中，本發明提供一種雙特異性抗原結合分子，其中第一抗原結合域與包含含有選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618及1626組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3；且其中第二抗原結合域與包含含有選自由SEQ ID NO：122及66組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及含有選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類PSMA。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含抗PSMA抗原結合分子或抗PSMA/抗CD3雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明進一步提供一種用於治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與包含抗PSMA抗原結合分子或抗PSMA/抗CD3雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：前列腺癌、腎癌、膀胱癌、結腸直腸癌及胃癌。在一些情況下，癌症為前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌。
在另一個態樣中，本發明提供編碼本文揭示之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子之任何HCVR、LCVR或CDR序列的核酸分子，其包括包含如本文中表2、13、15、17、19及21中載明之聚核苷酸序列的核酸分子，以及包含兩種或超過兩種呈任何功能組合或排列之如表2、13、15、17、19及21中載明之聚核苷酸序列的核酸分子。本發明亦涵蓋攜帶本發明之核酸的重組表現載體及已引入此類載體之宿主細胞，以及產生抗體之方法，其藉由在允許抗體產生之條件下培養宿主細胞且回收所產生之抗體。
本發明包括抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其中特異性結合CD3之任何上述抗原結合域與特異性結合PSMA之任何上述抗原結合域組合、連接或以其他方式締合，以形成結合CD3及PSMA之雙特異性抗原結合分子。
本發明包括具有經修飾之糖基化模式的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子。在一些應用中，為移除不需之糖基化位點而進行之修飾可為有益的，或缺乏在寡糖鏈上存在之岩藻糖部分的抗體，例如以增加抗體依賴性細胞毒性(ADCC)功能(參見Shield等人(2002)JBC 277：26733)。在其他申請案中，可進行半乳糖基化之修飾以改變補體依賴性細胞毒性(CDC)。
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文揭示之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑。在一相關態樣中，本發明特徵在於一種組合物，其為抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子與第二治療劑之組合。在一個實施例中，第二治療劑為宜與抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子組合之任何藥劑。宜與抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子組合之例示性藥劑詳細地論述在本文中其他地方。
在又一個態樣中，本發明提供使用本發明之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子靶向/殺死表現PSMA之腫瘤細胞的治療方法，其中該等治療方法包括向有需要之個體投與治療有效量之包含本發明之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子的醫藥 組合物。
本發明亦包括本發明之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子之用途，其用於製造供治療與表現PSMA之細胞相關或由表現PSMA之細胞引起之疾病或病症的藥劑。
其他實施例將自隨後詳細描述之評述而變得顯而易見。
圖1展示PSMA×CD3雙特異性抗體抑制活體內人類前列腺細胞株之生長。NSG小鼠與22Rv1細胞及人類PBMC皮下共同植入。在第0天、第3天及第7天，動物總共用1ug PSMA×CD3雙特異性抗體腹膜內給與三次。資料表示為平均值(SEM)且使用方差分析(ANOVA)分析。
圖2A-2D展示用PSMA×CD3雙特異性抗體處理誘導循環細胞介素之瞬時劑量依賴性增加，其中細胞介素含量(干擾素-γ、IFN-g；腫瘤壞死因子、TNF；介白素-2、IL-2；及介白素-6、IL-6)在處理後4小時測試。
圖3A-3B展示在人類化T細胞小鼠(100μg/小鼠)中用PSMA×CD3雙特異性抗體處理誘導細胞介素(例如IFNg)急性增加(圖3A)以及循環T細胞瞬時下降(圖3B)。
圖4A-4C展示在免疫活性小鼠之脾中PSMA×CD3雙特異性抗體對效應T細胞之作用。
在描述本發明前，應瞭解本發明不限於所描述之具體方法及實驗條件，因而方法及條件可改變。亦瞭解本文中使用之術語僅係出於描述具體實施例之目的，且不意欲限制，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
除非另外定義，否則本文中使用之所有技術及科學術 語均具有與本發明所屬領域之技術人員通常瞭解之含義相同的含義。如本文所用，術語「約」在提及具體敍述之數值使用時意謂該值可與所敍述之值相差不超過1%。舉例而言，如本文所用，表述「約100」包括99及101以及之間的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
雖然與本文中描述之方法及材料類似或同等的任何方法及材料可用於實施或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本說明書中所提及之所有專利、申請案及非專利公開案均以全文引用的方式併入本文中。
定義
如本文所用，表述「CD3」係指在T細胞上表現為多分子T細胞受體(TCR)之一部分且由自四個受體鏈：CD3-ε、CD3-δ、CD3-ξ及CD3-γ中之兩個締合形成之同二聚體或雜二聚體組成的抗原。人類CD3-ε包含如SEQ ID NO：1649中載明之胺基酸序列；人類CD3-δ包含如SEQ ID NO：1650中載明之胺基酸序列。除非明確說明來自於非人類物種，否則本文中對蛋白質、多肽及蛋白質片段之所有提及均意欲指相應蛋白質、多肽或蛋白質片段之人類型式。因此，除非說明來自於非人類物種，例如「小鼠CD3」、「猴CD3」等，否則表述「CD3」意謂人類CD3。
如本文所用，「結合CD3之抗體」或「抗CD3抗體」包括特異性識別單一CD3次單元(例如ε、δ、γ或ξ)之抗體及其抗原結合片段，以及特異性識別兩個CD3次單元之二聚複合物(例如γ/ε、δ/ε及ξ/ξCD3二聚體)的抗體及其抗原結合片段。本發明之抗體及抗原結合片段可結合可溶性CD3及/或細胞表面表現之CD3。可溶性CD3包括天然CD3蛋白質以及缺乏跨膜域或以其他方式不與細胞膜締合之重組CD3蛋白質變異體，諸如例如單體及二聚CD3構築體。
如本文所用，表述「細胞表面表現之CD3」意謂活體 外或活體內在細胞表面上表現之一或多種CD3蛋白質，使得至少一部分CD3蛋白質暴露於細胞膜之細胞外側且能夠接近抗體之抗原結合部分。「細胞表面表現之CD3」包括在細胞膜中功能T細胞受體之背景下所含之CD3蛋白質。表述「細胞表面表現之CD3」包括在細胞表面上表現為同二聚體或雜二聚體(例如γ/ε、δ/ε及ξ/ξ CD3二聚體)之CD3蛋白質。表述「細胞表面表現之CD3」亦包括在細胞表面上無其他CD3鏈類型下單獨表現的CD3鏈(例如CD3-ε、CD3-δ或CD3-γ)。「細胞表面表現之CD3」可包含在通常表現CD3蛋白質之細胞之表面上表現的CD3蛋白質或由其組成。或者，「細胞表面表現之CD3」可包含在通常不在表面上表現人類CD3但經人工工程化而在表面上表現CD3之細胞的表面上表現的CD3蛋白質或由其組成。
如本文所用，表述「PSMA」係指前列腺特異性膜抗原，亦稱葉酸水解酶1(FOLH1)。PSMA為一種在前列腺上皮細胞中高度表現之完整非脫落性膜醣蛋白，且為前列腺癌之細胞表面標記物。人類PSMA之胺基酸序列載明於SEQ ID NO：1651中。
如本文所用，「結合PSMA之抗體」或「抗PSMA抗體」包括特異性識別PSMA之抗體及其抗原結合片段。
術語「抗原結合分子」包括抗體及抗體之抗原結合片段，包括例如雙特異性抗體。
如本文所用，術語「抗體」意謂包含至少一個特異性結合於特定抗原(例如PSMA或CD3)或與其相互作用之互補決定區(CDR)的任何抗原結合分子或分子複合物。術語「抗體」包括包含四條多肽鏈，藉由二硫鍵互連之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如IgM)。每一重鏈均包含重鏈可變區(本文中縮寫為HCVR或VH)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個結構域CH1、CH2及CH3。每一輕鏈均包含輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個結構域(CL1)。VH及VL區可進一步再分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插有 更保守區域，稱為構架區(FR)。每一VH及VL均包含三個CDR及四個FR，自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明之不同實施例中，抗PSMA抗體或抗CD3抗體(或其抗原結合部分)之FR可與人類生殖系序列一致，或可天然或人工修飾。胺基酸共同序列可基於兩個或超過兩個CDR之並排分析定義。
如本文所用，術語「抗體」亦包括完全抗體分子之抗原結合片段。如本文所用，術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」及其類似術語包括特異性結合抗原以形成複合物之任何天然存在、酶促獲得、合成或基因工程改造之多肽或醣蛋白。抗體之抗原結合片段可使用例如任何適合標準技術，諸如蛋白水解消化或涉及編碼抗體可變域及視情況恆定域之DNA的操縱及表現之重組基因工程改造技術，衍生自完全抗體分子。此類DNA為已知的及/或容易獲自例如商業來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)，或可為合成的。DNA可進行定序且化學上或藉由使用分子生物學技術操縱，以例如將一或多個可變域及/或恆定域排列成適合組態，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或缺失胺基酸等。
抗原結合片段之非限制性實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；及(vii)由模仿抗體之高變區之胺基酸殘基組成的最小識別單元(例如經分離之互補決定區(CDR)，諸如CDR3肽)或束縛之FR3-CDR3-FR4肽。其他工程改造分子，諸如域特異性抗體、單域抗體、域缺失抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、二價奈米抗體等)、小模組免疫藥劑(SMIP)及鯊魚可變IgNAR結構域亦涵蓋於如本文所用之表述「抗原結合片段」內。
抗體之抗原結合片段將通常包含至少一個可變域。可變域可具有任何尺寸或胺基酸組成，且一般將包含至少一個與一或 多個構架序列鄰接或同框之CDR。在VH域與VL域締合之抗原結合片段中，VH及VL域可相對於彼此以任何適合排列定位。舉例而言，可變區可為二聚的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。或者，抗體之抗原結合片段可含有單體VH或VL域。
在某些實施例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個共價連接於至少一個恆定域之可變域。可在本發明抗體之抗原結合片段內發現的可變域及恆定域之非限制性、例示性組態包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在可變域及恆定域之任何組態中，包括上列之任何例示性組態，可變域及恆定域可直接彼此連接或可藉由完全或部分鉸鏈或者連接子區連接。鉸鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其在單一多肽分子中相鄰可變域及/或恆定域之間形成可撓性或半可撓性連接。此外，本發明抗體之抗原結合片段可包含任何上列可變域及恆定域組態以彼此及/或與一或多個單體VH或VL域(例如藉由二硫鍵))非共價締合的同二聚體或異二聚體(或其他多聚體)。
如同完全抗體分子一樣，抗原結合片段可為單特異性或多特異性(例如雙特異性)。抗體之多特異性抗原結合片段通常將包含至少兩個不同可變域，其中各可變域能夠特異性結合於分開抗原或同一抗原上不同抗原決定基。使用此項技術中可得之常規技術，任何多特異性抗體格式，包括本文揭示之例示性雙特異性抗體格式，可適用於本發明抗體之抗原結合片段之背景下。
本發明之抗體可經由補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)起作用。「補體依賴性細胞毒性」(CDC)係指在補體存在下本發明之抗體對表現抗原之細胞的溶解作用。「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」(ADCC)係指一種細胞介導之反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特定細胞毒性細胞(例如天 然殺手(NK)細胞、嗜中性粒細胞及巨噬細胞)識別標靶細胞上結合之抗體且藉此引起標靶細胞溶解。CDC及ADCC可使用熟知且此項技術中可得之分析法量測。(參見例如美國專利第5,500,362號及第5,821,337號，以及Clynes等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656)。抗體之恆定區在抗體固定補體且介導細胞依賴性細胞毒性之能力上為重要的。因此，抗體之同型可基於是否需要抗體介導細胞毒性來選擇。
在本發明之某些實施例中，本發明之抗PSMA單特異性抗體或抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體為人類抗體。如本文所用，術語「人類抗體」意欲包括具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本發明之人類抗體可包括未由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變所引入之突變)，例如CDR及尤其CDR3中。然而，如本文所用，「人類抗體」不意欲包括其中來源於另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。
在一些實施例中，本發明之抗體可為重組人類抗體。如本文所用，術語「重組人類抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現的抗體(以下進一步描述)、自重組之組合人類抗體庫分離之抗體(以下進一步描述)、自針對人類免疫球蛋白基因轉殖基因之動物(例如小鼠)分離的抗體(參見例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或藉由涉及人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。在某些實施例中，然而，此類重組人類抗體可經受活體外突變誘發(或當使用針對人類Ig序列轉殖基因之動物時進行活體內體細胞突變誘發)，因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然來源於人類生殖系VH及VL序列且與其相關，但可不天然存在於 活體內人類抗體生殖系譜系內的序列。
人類抗體可以兩種與鉸鏈異質性相關之形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含大約150-160kDa之穩定四鏈構築體，其中二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵結合在一起。在第二形式中，二聚體不經由鏈間二硫鍵連接，且形成由共價偶合之輕鏈及重鏈(半抗體)構成的約75-80kDa分子。此等形式已極難區分，即使在親和力純化後。
各種完整IgG同型中第二形式之出現頻率歸因於(但不限於)與抗體之鉸鏈區同型相關之結構差異。人類IgG4鉸鏈之鉸鏈區中單個胺基酸取代可顯著減少第二形式之出現(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)至使用人類IgG1鉸鏈通常觀測到的水準。本發明涵蓋在鉸鏈、CH2或CH3區中具有一或多個突變之抗體，此類突變可為所需，例如在生產中，從而提高所需抗體形式之產率。
本發明之抗體可為經分離之抗體。如本文所用，「經分離之抗體」意謂已經鑑別且與自然環境之至少一種組分分離及/或自其回收的抗體。舉例而言，對於本發明之目的而言，已自生物體之至少一種組分或自其中抗體天然存在或天然產生的組織或細胞分離或移除的抗體為「經分離之抗體」。經分離之抗體亦包括在重組細胞內原位之抗體。經分離之抗體為已經受至少一個純化或分離步驟之抗體。根據某些實施例，經分離之抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。
本發明亦包括結合PSMA之單臂抗體。如本文所用，「單臂抗體」意謂包含單個抗體重鏈及單個抗體輕鏈之抗原結合分子。本發明之單臂抗體可包含如表1中載明之任何HCVR/LCVR或CDR胺基酸序列。
本文揭示之抗PSMA或抗PSMA/抗CD3抗體可包含與抗體來源於之對應生殖系序列相比，重鏈及輕鏈可變域之構架及/或CDR區中的一或多個胺基酸取代、插入及/或缺失。此類突變可 容易藉由將本文揭示之胺基酸序列與例如自公共抗體序列資料庫獲得之生殖系序列比較來確定。本發明包括衍生自本文揭示之任何胺基酸序列的抗體及其抗原結合片段，其中一或多個構架及/或CDR區內之一或多個胺基酸突變成抗體所來源之生殖系序列之對應殘基，或突變成另一人類生殖系序列之對應殘基，或突變成對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此類序列改變在本文中統稱為「生殖系突變」)。一般技術者自本文揭示之重鏈及輕鏈可變區序列開始，可容易地產生包含一或多個個別生殖系突變或其組合的許多抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，VH及/或VL域內之所有構架及/或CDR殘基突變回至在抗體所來源之原始生殖系序列中發現之殘基。在其他實施例中，僅僅某些殘基突變回至原始生殖系序列，例如僅僅在FR1之頭8個胺基酸內或FR4之最後8個胺基酸內發現之突變殘基，或僅僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現之突變殘基。在其他實施例中，構架及/或CDR殘基中之一或多者突變成不同生殖系序列(亦即不同於抗體最初所來源之生殖系序列的生殖系序列)之對應殘基。此外，本發明之抗體可在構架及/或CDR區內含有兩個或超過兩個生殖系突變之任何組合，例如其中某些個別殘基突變成特定生殖系序列之對應殘基，而不同於原始生殖系序列之某些其他殘基維持或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦獲得，可容易地測試含有一或多個生殖系突變之抗體及抗原結合片段的一或多種所需特性，諸如提高之結合特異性、增加之結合親和力、提高或增強之拮抗或促效生物特性(視情況而定)、降低之免疫原性等。以此通用方式獲得之抗體及抗原結合片段涵蓋於本發明內。
本發明亦包括包含本文揭示之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之具有一或多個保守性取代的變異體的抗PSMA或抗PSMA/抗CD3抗體。舉例而言，本發明包括HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列相對於本文中表1中載明或如本文中表12、14、15、18及20中所描述之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保 守性胺基酸取代的抗PSMA或抗PSMA/抗CD3抗體。
術語「抗原決定基」係指與抗體分子之可變區中稱為抗體決定簇之特定抗原結合位點相互作用的抗原決定子。單個抗原可具有超過一個抗原決定基。因此，不同抗體可結合於抗原上不同區域，且可具有不同生物效應。抗原決定基可為構形的或線性的。構形抗原決定基藉由來自線性多肽鏈之不同區段的空間上並置之胺基酸產生。線性抗原決定基為藉由多肽鏈中相鄰胺基酸殘基產生的抗原決定基。在某些情形下，抗原決定基可包括抗原上之醣部分、磷醯基或磺醯基。
當提及核酸或其片段時術語「實質一致性」或「實質上一致」表明當在適當核苷酸插入或缺失下與另一核酸(或其互補鏈)最佳比對時，如藉由任何熟知之序列一致性演算法，諸如如以下所討論之FASTA、BLAST或Gap量測，核苷酸鹼基之至少約95%且更佳至少約96%、97%、98%或99%存在核苷酸序列一致性。在某些情況下，與參考核酸分子具有實質一致性之核酸分子可編碼具有與參考核酸分子編碼之多肽相同或實質上類似的胺基酸序列之多肽。
如應用於多肽，術語「實質類似性」或「實質上類似」意謂兩個肽序列在諸如藉由程式GAP或BESTFIT使用預設間隙權重進行最佳比對時，共用至少95%序列一致性、甚至更佳至少98%或99%序列一致性。較佳地，不一致之殘基位置的不同之處為保守性胺基酸取代。「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經側鏈(R基團)具有類似化學性質(例如電荷或疏水性)之另一胺基酸殘基取代。一般而言，保守性胺基酸取代不會實質上改變蛋白質之功能性。在兩個或超過兩個胺基酸序列彼此的不同之處在於保守性取代的情況下，序列一致性百分比或類似性程度可向上調整以校正取代之保守性質。進行此調整之方式為本領域技術人員所熟知。參見例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，其以引用的方式併入本文中。側鏈具有類似化學性質之胺基酸群組的實例包括：(1)脂 族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及酥胺酸；(3)含有醯胺之側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；及(7)含硫側鏈為半胱胺酸及甲硫胺酸。較佳保守性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺-麩醯胺酸。或者，保守性置換為在Gornnet等人(1992)Science 256：1443-1445(以引用的方式併入)中揭示之PAM250對數概似矩陣中具有正值之任何改變。「中等保守」置換為在PAM250對數概似矩陣中具有非負值之任何改變。
亦稱為序列一致性之多肽序列類似性通常使用序列分析軟體量測。蛋白質分析軟體使用分配給各種取代、缺失及其他修飾(包括保守性胺基酸取代)的類似性量度匹配類似序列。舉例而言，GCG軟體含有諸如Gap及Bestfit之程式，其可與預設參數一起使用以確定密切相關之多肽，諸如來自生物體不同物種之同源多肽之間或野生型蛋白質與其突變蛋白之間的序列同源性或序列一致性。參見例如GCG 6.1版。亦可使用FASTA(GCG 6.1版中之程式)使用預設或推薦參數比較多肽序列。FASTA(例如FASTA2及FASTA3)提供查詢與搜索序列之間的最佳重疊區之比對及序列一致性百分比(Pearson(2000)上文)。當將本發明之序列與含有來自不同生物體之大量序列的資料庫比較時另一較佳演算法為電腦程式BLAST，尤其BLASTP或TBLASTN，使用預設參數。參見例如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402，各以引用的方式併入本文中。
生殖系突變
本文揭示之抗CD3抗體包含與抗體所來源之對應生殖系序列相比，重鏈可變域之構架及/或CDR區中的一或多個胺基酸取代、插入及/或缺失。
本發明亦包括衍生自本文揭示之任何胺基酸序列的抗體及其抗原結合片段，其中一或多個構架及/或CDR區內之一或多個胺基酸突變成抗體所來源之生殖系序列之對應殘基，或突變成另一人類生殖系序列之對應殘基，或突變成對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此類序列改變在本文中統稱為「生殖系突變」)，且與CD3抗原之結合微弱或不可偵測。識別CD3之若干此類例示性抗體描述於本文中表12及18中。
此外，本發明之抗體可在構架及/或CDR區內含有兩個或超過兩個生殖系突變之任何組合，例如其中某些個別殘基突變成特定生殖系序列之對應殘基，而不同於原始生殖系序列之某些其他殘基維持或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦獲得，可測試含有一或多個生殖系突變之抗體及抗原結合片段的一或多種所需特性，諸如提高之結合特異性、微弱或降低之結合親和力、提高或增強之藥物動力學特性、降低之免疫原性等。在本發明之指導下以此通用方式獲得之抗體及抗原結合片段涵蓋於本發明內。
本發明亦包括包含本文揭示之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之具有一或多個保守性取代的變異體的抗CD3抗體。舉例而言，本發明包括HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列相對於本文中表12、14、15、18及20中所載明之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守性胺基酸取代的抗CD3抗體。與個別抗原結合域所來源之對應生殖系序列相比，本發明之抗體及雙特異性抗原結合分子在重鏈及輕鏈可變域之構架區及/或CDR區中包含一或多個胺基酸取代、插入及/或缺失，同時維持或提高與CD3抗原的所需微弱至不可偵測之結合。「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經側鏈(R基團)具有類似化學性質(例如電荷或疏水性)之另一胺基酸殘基取代的取代。一般而言，保守性胺基酸取代將不實質上改變蛋白質之功能特性，亦即胺基酸取代維持或提高在抗CD3結合分子情況下所需微弱至不可偵測之結合親和力。側鏈具有 類似化學性質之胺基酸群組的實例包括：(1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及酥胺酸；(3)含有醯胺之側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；及(7)含硫側鏈為半胱胺酸及甲硫胺酸。較佳保守性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺-麩醯胺酸。或者，保守性置換為在Gonnet等人(1992)Science 256：1443-1445中揭示之PAM250對數概似矩陣中具有正值之任何改變。「中等保守」置換為在PAM250對數概似矩陣中具有非負值之任何改變。
本發明亦包括如下抗原結合分子，其包含具有與本文揭示之任何HCVR及/或CDR胺基酸序列實質上一致之HCVR及/或CDR胺基酸序列的抗原結合域，同時維持或提高對CD3抗原的所需微弱親和力。當提及胺基酸序列時，術語「實質一致性」或「實質上一致」意謂兩個胺基酸序列在諸如藉由程式GAP或BESTFIT使用預設間隙權重進行最佳比對時，共用至少95%序列一致性、甚至更佳至少98%或99%序列一致性。較佳地，不一致之殘基位置的不同之處為保守性胺基酸取代。在兩個或超過兩個胺基酸序列彼此的不同之處在於保守性取代的情況下，序列一致性百分比或類似性程度可向上調整以校正取代之保守性質。進行此調整之方式為本領域技術人員所熟知。參見例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331。
亦稱為序列一致性之多肽序列類似性通常使用序列分析軟體量測。蛋白質分析軟體使用分配給各種取代、缺失及其他修飾(包括保守性胺基酸取代)的類似性量度匹配類似序列。舉例而言，GCG軟體含有諸如Gap及Bestfit之程式，其可與預設參數一起使用以確定密切相關之多肽，諸如來自生物體不同物種之同源多肽之間或野生型蛋白質與其突變蛋白之間的序列同源性或序列一致 性。參見例如GCG 6.1版。亦可使用FASTA(GCG 6.1版中之程式)使用預設或推薦參數比較多肽序列。FASTA(例如FASTA2及FASTA3)提供查詢與搜索序列之間的最佳重疊區之比對及序列一致性百分比(Pearson(2000)上文)。當將本發明之序列與含有來自不同生物體之大量序列的資料庫比較時另一較佳演算法為電腦程式BLAST，尤其BLASTP或TBLASTN，使用預設參數。參見例如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402。
一旦獲得，利用一或多個活體外分析法測試含有一或多個生殖系突變的抗原結合域的降低之結合親和力。雖然通常藉由測試與抗原之高(亦即強烈)結合親和力，篩選識別特定抗原之抗體以達成其目的，但本發明之抗體展現微弱結合或不可偵測之結合。以此通用方式獲得之包含一或多個抗原結合域的雙特異性抗原結合分子亦涵蓋於本發明內且發現其宜作為親合力驅動之腫瘤療法。
自本文中描述之方法可實現意外之益處，例如提高之藥物動力學特性及對患者之低毒性。
抗體之結合特性
如本文所用，在抗體、免疫球蛋白、抗體結合片段或含有Fc之蛋白質與例如預定抗原、諸如細胞表面蛋白或其片段結合的背景下術語「結合」通常係指最少兩種實體或者分子結構之間的相互作用或締合，諸如抗體-抗原相互作用。
舉例而言，當藉由例如表面電漿子共振(SPR)技術在BIAcore 3000儀器中使用抗原作為配位體及使用抗體、Ig、抗體結合片段或含有Fc之蛋白質作為分析物(或抗配位體)測定時，結合親和力通常對應於約10-7M或更少，諸如約10-8M或更少，諸如10-9M或更少之KD值。通常亦使用基於細胞之結合策略，諸如螢光活化之細胞分選(FACS)結合分析，且FACS資料與諸如放射性配位體競爭結合及SPR良好相關(Benedict,CA,J Immunol Methods.1997,201(2)：223-31；Geuijen,CA等人，J Immunol Methods.2005, 302(1-2)：68-77)。
因此，本發明之抗體或抗原結合蛋白結合於預定抗原或細胞表面分子(受體)，對應於KD值之親和力比其結合於非特定抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力低至少十倍。根據本發明，對應於KD值的等於或小於非特定抗原10倍的抗體親和力可視為不可偵測之結合，然而，此類抗體可與第二抗原結合臂配對以產生本發明之雙特異性抗體。
術語「KD」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數，或抗體或抗體結合片段結合於抗原之解離平衡常數。KD與結合親和力之間存在反比關係，因此KD值愈小，親和力愈高，亦即愈強。因此，術語「更高親和力」或「更強親和力」係指更高的形成相互作用之能力，因此KD值愈小，且相反，術語「更低親和力」或「更弱親和力」係指更低的形成相互作用之能力，因此KD值愈大。在一些情況下，特定分子(例如抗體)對其相互作用搭配物分子(例如抗原X)之結合親和力(或KD)與分子(例如抗體)對另一相互作用搭配物分子(例如抗原Y)之結合親和力比較更高可表示為藉由較大KD值(較低或較弱親和力)除以較小KD(較高或較強親和力)所確定的結合比，例如表示為5倍或10倍更大結合親和力，視情況而定。
術語「kd」(sec-1或1/s)係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數或抗體或抗體結合片段之解離速率常數。該數值亦稱為koff值。
術語「ka」(M-1×sec-1或1/M)係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數或抗體或抗體結合片段之締合速率常數。
術語「KA」(M-1或1/M)係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數或抗體或抗體結合片段之締合平衡常數。締合平衡常數藉由將ka除以kd獲得。
術語「EC50」或「EC50」係指半最大有效濃度，其包括在指定暴露時間後誘發基線與最大值之間的一半反應的抗體濃度。 EC50基本上表示觀測到50%其最大作用之抗體濃度。在某些實施例中，EC50值等於實現與表現CD3或腫瘤相關抗原之細胞的最大結合一半的本發明抗體之濃度，如藉由例如FACS分析法測定。因此，EC50或半最大有效濃度值增加下，觀測到結合降低或較弱。
在一個實施例中，結合降低可定義為使得能夠結合於標靶細胞之一半最大量的EC50抗體濃度增加。
在另一個實施例中，EC50值表示本發明抗體藉由T細胞細胞毒活性引起標靶細胞半最大耗盡的濃度。因此，在EC50或半最大有效濃度值降低下觀測到細胞毒活性(例如T細胞介導之腫瘤細胞殺死)增加。
雙特異性抗原結合分子
本發明之抗體可為單特異性、雙特異性或多特異性。多特異性抗體可對一種標靶多肽之不同抗原決定基具有特異性或可含有對超過一種標靶多肽具有特異性之抗原結合域。參見例如Tutt等人，1991,J.Immunol.147：60-69；Kufer等人，2004,Trends Biotechnol.22：238-244。本發明之抗PSMA單特異性抗體或抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體可連接於另一官能分子，例如另一肽或蛋白質，或與其共同表現。舉例而言，抗體或其片段可在功能上連接(例如藉由化學偶合、基因融合、非共價締合或以其他方式)於一或多種其他分子實體，諸如另一抗體或抗體片段，以產生具有第二或額外結合特異性之雙特異性或多特異性抗體。
本文中表述「抗CD3抗體」或「抗PSMA抗體」之使用意欲包括單特異性抗CD3或抗PSMA抗體以及包含CD3結合臂及PSMA結合臂之雙特異性抗體。因此，本發明包括其中免疫球蛋白之一臂結合人類CD3且該免疫球蛋白之另一臂對人類PSMA具有特異性之雙特異性抗體。CD3結合臂可包含如本文中表12、14、15、18及20中載明之任何HCVR/LCVR或CDR胺基酸序列。
在某些實施例中，CD3結合臂結合於人類CD3且誘 發人類T細胞活化。在某些實施例中，CD3結合臂微弱地結合於人類CD3且誘發人類T細胞活化。在其他實施例中，CD3結合臂微弱地結合於人類CD3且在雙特異性或多特異性抗體之背景下誘發表現腫瘤相關抗原之細胞殺死。在其他實施例中，CD3結合臂與人類及食蟹獼猴(猴)CD3微弱地結合或締合，而結合相互作用藉由此項技術中已知之活體外分析法不可偵測。PSMA結合臂可包含如本文中表1中載明之任何HCVR/LCVR或CDR胺基酸序列。
根據某些例示性實施例，本發明包括特異性結合CD3及PSMA之雙特異性抗原結合分子。此類分子在本文中可稱為例如「抗CD3/抗PSMA」或「抗CD3×PSMA」或「D3×PSMA」雙特異性分子或其他類似術語(例如抗PSMA/抗CD3)。
除非指定來自於非人類物種(例如「小鼠PSMA」、「猴PSMA」等)，如本文所用，術語「PSMA」係指人類PSMA蛋白質。人類PSMA蛋白質具有SEQ ID NO：1651中所示之胺基酸序列。
特異性結合CD3及PSMA之上述雙特異性抗原結合分子可包含如藉由活體外親和力結合分析法量測，以諸如展現KD超過約40nM之弱結合親和力結合於CD3的抗CD3抗原結合分子。
如本文所用，表述「抗原結合分子」意謂包含至少一個單獨或與一或多個其他CDR及/或構架區(FR)組合，特異性結合於特定抗原之互補決定區(CDR)或由其組成的蛋白質、多肽或分子複合物。在某些實施例中，抗原結合分子為抗體或抗體片段，如彼等術語在本文中的其他地方定義。
如本文所用，表述「雙特異性抗原結合分子」意謂包含至少第一抗原結合域及第二抗原結合域之蛋白質、多肽或分子複合物。雙特異性抗原結合分子內之各抗原結合域包含至少-個單獨或與一或多個其他CDR及/或FR組合，特異性結合於特定抗原之CDR。在本發明之背景下，第一抗原結合域特異性結合第一抗原(例如CD3)，且第二抗原結合域特異性結合第二相異抗原(例如PSMA)。
在本發明之某些例示性實施例中，雙特異性抗原結合分子為雙特異性抗體。雙特異性抗體之各抗原結合域包含重鏈可變域(HCVR)及輕鏈可變域(LCVR)。在包含第一及第二抗原結合域之雙特異性抗原結合分子(例如雙特異性抗體)之背景下，第一抗原結合域之CDR可用字首「A1」指定且第二抗原結合域之CDR可用字首「A2」指定。因此，第一抗原結合域之CDR在本文中可稱為A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3；且第二抗原結合域之CDR在本文中可稱為A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3。
第一抗原結合域及第二抗原結合域可彼此直接或間接連接以形成本發明之雙特異性抗原結合分子。或者，第一抗原結合域及第二抗原結合域可各連接於分開的多聚域。一個多聚域與另一多聚域之締合促進兩個抗原結合域之間的締合，藉此形成雙特異性抗原結合分子。如本文所用，「多聚域」為能夠與具有相同或類似結構或構造之第二多聚域締合的任何大分子、蛋白質、多肽、肽或胺基酸。舉例而言，多聚域可為包含免疫球蛋白CH3域之多肽。多聚組分之一非限制性實例為免疫球蛋白之Fc部分(包含CH2-CH3域)，例如選自同型IgG1、IgG2、IgG3及IgG4以及各同型組內之任何異型的IgG之Fc域。
本發明之雙特異性抗原結合分子通常將包含兩個多聚域，例如各自個別地為分開抗體重鏈之一部分的兩個Fc域。第一及第二多聚域可具有相同IgG同型，諸如例如IgG1/IgG1、IgG2/IgG2、IgG4/IgG4。或者，第一及第二多聚域可具有不同的IgG同型，諸如例如IgG1/IgG2、IgG1/IgG4、IgG2/IgG4等。
在某些實施例中，多聚域為Fc片段或長度為1至約200個胺基酸之含有至少一個半胱胺酸殘基的胺基酸序列。在其他實施例中，多聚域為半胱胺酸殘基，或含有半胱胺酸之短肽。其他多聚域包括包含白胺酸拉鏈、螺旋-環基元或盤繞線圈基元或由其組成之肽或多肽。
任何雙特異性抗體格式或技術均可用於製備本發明 之雙特異性抗原結合分子。舉例而言，具有第一抗原結合特異性之抗體或其片段可在功能上連接(例如藉由化學偶合、基因融合、非共價締合或以其他方式)於一或多種其他分子實體，諸如具有第二抗原結合特異性之另一抗體或抗體片段，以產生雙特異性抗原結合分子。可用於本發明之背景下的特定例示性雙特異性格式包括不限於例如基於scFv或雙功能抗體雙特異性格式、IgG-scFv融合物、雙重可變域(DVD)-Ig、Quadroma、杵臼結構、共同輕鏈(例如具有杵臼結構之共同輕鏈等等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)體、白胺酸拉鏈、Duobody、IgG1/IgG2、雙作用Fab(DAF)-IgG及Mab2雙特異性格式(關於上述格式之評述，參見例如Klein等人2012,mAbs 4：6,1-11及其中引用之參考文獻)。
在本發明之雙特異性抗原結合分子的背景下，多聚域，例如Fc域，可包含與Fc域之野生型天然存在型式相比，一或多個胺基酸改變(例如插入、缺失或取代)。舉例而言，本發明包括在Fc域中包含一或多個修飾的雙特異性抗原結合分子，產生在Fc與FcRn之間具有改變之結合相互作用(例如增強或減弱)的經修飾之Fc域。在一個實施例中，雙特異性抗原結合分子包含CH2或CH3區中之修飾，其中該修飾增加酸性環境下(例如pH值在約5.5至約6.0範圍內之核內體中)Fc域對FcRn之親和力。此類Fc修飾之非限制性實例包括例如位置250(例如E或Q)；250及428(例如L或F)；252(例如L/Y/F/W或T)、254(例如S或T)及256(例如S/R/Q/E/D或T)之修飾；或位置428及/或433(例如L/R/S/P/Q或K)及/或434(例如H/F或Y)之修飾；或位置250及/或428之修飾；或位置307或308(例如308F、V308F)及434之修飾。在一個實施例中，修飾包含428L(例如M428L)及434S(例如N434S)修飾；428L、259I(例如V259I)及308F(例如V308F)修飾；433K(例如H433K)及434(例如434Y)修飾；252、254及256(例如252Y、254T及256E)修飾；250Q及428L修飾(例如T250Q及M428L)；及307及/或308修飾(例如308F或308P)。
本發明亦包括包含第一CH3域及第二Ig CH3域之雙特異性抗原結合分子，其中第一及第二Ig CH3域彼此差異之處在於至少一個胺基酸，且其中與缺乏胺基酸差異之雙特異性抗體相比，至少一個胺基酸差異降低雙特異性抗體對蛋白質A之結合。在一個實施例中，第一Ig CH3域結合蛋白質A且第二Ig CH3域含有降低或消除蛋白質A結合之突變，諸如H95R修飾(藉由IMGT外顯子編號；藉由EU編號為H435R)。第二CH3可進一步包含Y96F修飾(藉由IMGT；藉由EU為Y436F)。參見例如美國專利第8,586,713號。可在第二CH3內發現之其他修飾包括：在IgG1抗體情況下D16E、L18M、N44S、K52N、V57M及V82I(藉由IMGT；藉由EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M及V422I)；在IgG2抗體情況下N44S、K52N及V82I(IMGT；藉由EU為N384S、K392N及V422I)；及在IgG4抗體情況下Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q及V82I(藉由IMGT；藉由EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q及V422I)。
在某些實施例中，Fc域可為嵌合的，將來源於超過一種免疫球蛋白同型之Fc序列組合。舉例而言，嵌合Fc域可包含來源於人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4 CH2區之部分或全部CH2序列，及來源於人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4之部分或全部CH3序列。嵌合Fc域亦可含有嵌合鉸鏈區。舉例而言，嵌合鉸鏈可包含來源於人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4鉸鏈區之「上鉸鏈」序列與來源於人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4鉸鏈區之「下鉸鏈」序列之組合。可包括在本文中載明之任何抗原結合分子中的嵌合Fc域之一特定實例包含自N端至C端：[IgG4 CH1]-[IgG4上鉸鏈]-[IgG2下鉸鏈-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]。可包括在本文中載明之任何抗原結合分子中的嵌合Fc域之另一實例包含自N端至C端：[IgG1 CH1]-[IgG1上鉸鏈]-[IgG2下鉸鏈]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]。可包括在任何本發明之抗原結合分子中的嵌合Fc域之此等及其他實例描述於2014年8月28日公開之美國公開案2014/0243504(整體 併入本文中)中。具有此等通用結構排列之嵌合Fc域及其變異體可具有改變之Fc受體結合，此又影響Fc效應功能。
在某些實施例中，本發明提供一種抗體重鏈，其中重鏈恆定區(CH)包含與以下任一者至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO：1663、SEQ ID NO：1664、SEQ ID NO：1665、SEQ ID NO：1666、SEQ ID NO：1667、SEQ ID NO：1668、SEQ ID NO：1669、SEQ ID NO：1670 SEQ ID NO：1671或SEQ ID NO：1672。在一些實施例中，重鏈恆定區(CH)包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1663、SEQ ID NO：1664、SEQ ID NO：1665、SEQ ID NO：1666、SEQ ID NO：1667、SEQ ID NO：1668、SEQ ID NO：1669、SEQ ID NO：1670、SEQ ID NO：1671及SEQ ID NO：1672。
在其他實施例中，本發明提供一種抗體重鏈，其中Fc域包含與以下任一者至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO：1673、SEQ ID NO：1674、SEQ ID NO：1675、SEQ ID NO：1676、SEQ ID NO：1677、SEQ ID NO：1678、SEQ ID NO：1679、SEQ ID NO：1680、SEQ ID NO：1681或SEQ ID NO：1682。在一些實施例中，Fc域包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1673、SEQ ID NO：1674、SEQ ID NO：1675、SEQ ID NO：1676、SEQ ID NO：1677、SEQ ID NO：1678、SEQ ID NO：1679、SEQ ID NO：1680、SEQ ID NO：1681及SEQ ID NO：1682。
序列變異體
與個別抗原結合域所來源之對應生殖系序列相比，本發明之抗體及雙特異性抗原結合分子在重鏈及輕鏈可變域之構架區及/或CDR區中可包含一或多個胺基酸取代、插入及/或缺失。此類突變可容易藉由將本文揭示之胺基酸序列與例如自公共抗體序列資料庫獲得之生殖系序列比較來確定。本發明之抗原結合分子可包含 來源於本文揭示之任何例示性胺基酸序列的抗原結合域，其中一或多個構架區及/或CDR區內之一或多個胺基酸突變成抗體所來源之生殖系序列之對應殘基，或突變成另一人類生殖系序列之對應殘基，或突變成對應生殖系殘基之保守性胺基酸取代(此類序列改變在本文中統稱為「生殖系突變」。一般技術者自本文揭示之重鏈及輕鏈可變區序列開始，可容易地產生包含一或多個個別生殖系突變或其組合的許多抗體及抗原結合片段。在某些實施例中，VH及/或VL域內之所有構架及/或CDR殘基突變回至在抗原結合域最初所來源之原始生殖系序列中發現之殘基中。在其他實施例中，僅僅某些殘基突變回至原始生殖系序列，例如僅僅在FR1之頭8個胺基酸內或FR4之最後8個胺基酸內發現之突變殘基，或僅僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現之突變殘基。在其他實施例中，構架及/或CDR殘基中之一或多者突變成不同生殖系序列(亦即不同於抗原結合域最初所來源之生殖系序列的生殖系序列)之對應殘基。此外，抗原結合域可在構架區及/或CDR區內含有兩個或超過兩個生殖系突變之任何組合，例如其中某些個別殘基突變成特定生殖系序列之對應殘基，而不同於原始生殖系序列之某些其他殘基維持或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦獲得，可容易地測試含有一或多個生殖系突變之抗原結合域的一或多種所需特性，諸如提高之結合特異性、增加之結合親和力、提高或增強之拮抗或促效生物特性(視情況而定)、降低之免疫原性等。以此通用方式獲得之包含一或多個抗原結合域之雙特異性抗原結合分子涵蓋於本發明內。
本發明亦包括其中一或兩個抗原結合域包含本文揭示之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之具有一或多個保守性取代的變異體的抗原結合分子。舉例而言，本發明包括包含HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列相對於本文揭示之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守性胺基酸取代的抗原結合域的抗原結合分子。「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經側鏈(R基團) 具有類似化學性質(例如電荷或疏水性)之另一胺基酸殘基取代的取代。一般而言，保守性胺基酸取代不會實質上改變蛋白質之功能性。側鏈具有類似化學性質之胺基酸群組的實例包括：(1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；(2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及酥胺酸；(3)含有醯胺之側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；(4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；(5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；(6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；及(7)含硫側鏈為半胱胺酸及甲硫胺酸。較佳保守性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺-麩醯胺酸。或者，保守性置換為在Gonnet等人(1992)Science 256：1443-1445(以引用的方式併入本文中)中揭示之PAM250對數概似矩陣中具有正值之任何改變。「中等保守」置換為在PAM250對數概似矩陣中具有非負值之任何改變。
本發明亦包括包含HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列與本文揭示之任何HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列實質上一致之抗原結合域的抗原結合分子。當提及胺基酸序列時，術語「實質一致性」或「實質上一致」意謂兩個胺基酸序列在諸如藉由程式GAP或BESTFIT使用預設間隙權重進行最佳比對時，共用至少95%序列一致性、甚至更佳至少98%或99%序列一致性。較佳地，不一致之殘基位置的不同之處為保守性胺基酸取代。在兩個或超過兩個胺基酸序列彼此的不同之處在於保守性取代的情況下，序列一致性百分比或類似性程度可向上調整以校正取代之保守性質。進行此調整之方式為本領域技術人員所熟知。參見例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，以引用的方式併入本文中。
亦稱為序列一致性之多肽序列類似性通常使用序列分析軟體量測。蛋白質分析軟體使用分配給各種取代、缺失及其他修飾(包括保守性胺基酸取代)的類似性量度匹配類似序列。舉例而言，GCG軟體含有諸如Gap及Bestfit之程式，其可與預設參數一起使用以確定密切相關之多肽，諸如來自生物體不同物種之同源多 肽之間或野生型蛋白質與其突變蛋白之間的序列同源性或序列一致性。參見例如GCG 6.1版。亦可使用FASTA(GCG 6.1版中之程式)使用預設或推薦參數比較多肽序列。FASTA(例如FASTA2及FASTA3)提供查詢與搜索序列之間的最佳重疊區之比對及序列一致性百分比(Pearson(2000)上文)。當將本發明之序列與含有來自不同生物體之大量序列的資料庫比較時另一較佳演算法為電腦程式BLAST，尤其BLASTP或TBLASTN，使用預設參數。參見例如Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410及Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402，各以引用的方式併入本文中。
pH依賴性結合
本發明包括具有pH依賴性結合特徵之抗PSMA抗體及抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子。舉例而言，本發明之抗PSMA抗體在酸性pH值下，與中性pH相比可展現降低之與PSMA之結合。或者，本發明之抗PSMA抗體在酸性pH值下，與中性pH相比可展現增強之與PSMA之結合。表述「酸性pH值」包括小於約6.2之pH值，例如約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用，表述「中性pH值」意謂約7.0至約7.4之pH值。表述「中性pH值」包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35及7.4之pH值。
在某些情況下，「在酸性pH值下，與中性pH值相比，降低之結合」根據抗體在酸性PH值下與其抗原之結合的KD值與抗體在中性pH值下與其抗原之結合的KD值(或反之亦然)的比率表示。舉例而言，若抗體或其抗原結合片段展現約3.0或更大的酸性/中性KD比率，則對於本發明之目的而言，抗體或其抗原結合片段可視為展現「在酸性pH值下，與中性pH值相比，降低之結合」。在某些例示性實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段之酸性/中性KD比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、 8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0.25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
具有pH依賴性結合特徵之抗體可例如藉由針對在酸性pH值下，與中性pH值相比，與特定抗原之結合降低(或增強)篩選抗體群體來獲得。另外，在胺基酸側面上抗原結合域之修飾可產生具有pH依賴性特徵之抗體。舉例而言，藉由用組胺酸殘基取代抗原結合域(例如CDR內)之一或多個胺基酸，可獲得在酸性pH值下，相對於中性pH值，抗原結合降低之抗體。
包含Fc變異體之抗體
根據本發明之某些實施例，提供抗PSMA抗體及抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其包含含有一或多個突變之Fc域，該一或多個突變增強或減弱抗體例如在酸性pH值下與中性pH值相比與FcRn受體之結合。舉例而言，本發明包括在Fc域之CH2或CH3區中包含突變之抗體，其中該(等)突變增加酸性環境下(例如pH值在約5.5至約6.0範圍內之核內體中)Fc域對FcRn之親和力。此類突變可引起抗體在投與動物時血清半衰期增加。此類Fc修飾之非限制性實例包括例如位置250(例如E或Q)；250及428(例如L或F)；252(例如L/Y/F/W或T)、254(例如S或T)及256(例如S/R/Q/E/D或T)之修飾；或位置428及/或433(例如H/L/R/S/P/Q或K)及/或434(例如H/F或Y)之修飾；或位置250及/或428之修飾；或位置307或308(例如308F、V308F)及434之修飾。在一個實施例中，修飾包含428L(例如M428L)及434S(例如N434S)修飾；428L、259I(例如V259I)及308F(例如V308F)修飾；433K(例如H433K)及434(例如434Y)修飾；252、254及256(例如252Y、254T及256E)修飾；250Q及428L修飾(例如T250Q及M428L)；及307及/或308修飾(例如308F或308P)。
舉例而言，本發明包括抗PSMA抗體及抗CD3/抗 PSMA雙特異性抗原結合分子，其包含含有一或多對或一或多組選自由以下組成之群的突變之Fc域：250Q及248L(例如T250Q及M248L)；252Y、254T及256E(例如M252Y、S254T及T256E)；428L及434S(例如M428L及N434S)；及433K及434F(例如H433K及N434F)。上述Fc域突變之所有可能組合及本文揭示之抗體可變域內的其他突變涵蓋在本發明之範疇內。
抗體及雙特異性抗原結合分子之生物學特徵
本發明包括以高親和力(例如低於奈莫耳KD值)結合人類PSMA之抗體及其抗原結合片段。
根據某些實施例，本發明包括如藉由表面電漿子共振，例如使用如本文中實例3中定義的分析格式量測，以小於約80nM之KD結合人類PSMA(例如在37℃下)的抗體及抗體之抗原結合片段。在某些實施例中，如藉由表面電漿子共振，例如使用本文中實例3中定義的分析格式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉格式)或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以小於約5nM、小於約2nM、小於約1nM、小於約800pM、小於約600pM、小於約500pM、小於約400pM、小於約300pM、小於約200pM、小於約180pM、小於約160pM、小於約140pM、小於約120pM、小於約100pM、小於約80pM、小於約60pM、小於約40pM、小於約20pM或小於約10pM之KD結合PSMA。
本發明亦包括如藉由表面電漿子共振在37℃下，例如使用如本文中實例3中定義的分析格式或實質上類似之分析法量測，以超過約1分鐘或超過約10分鐘之解離半衰期(t½)結合PSMA的抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，如藉由表面電漿子共振，在25℃或37℃下，例如使用如本文中實例3中定義的分析格式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉格式)或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以超過約20分鐘、超過約30分鐘、超過約40分鐘、超過約50分鐘、超過約60分鐘、超過約70分鐘、超過 約80分鐘、超過約90分鐘、超過約100分鐘、超過約200分鐘、超過約300分鐘、超過約400分鐘、超過約500分鐘、超過約600分鐘、超過約700分鐘、超過約800分鐘、超過約900分鐘、超過約1000分鐘或超過約1100分鐘之t½結合PSMA。本發明包括能夠同時結合於人類CD3及人類PSMA之雙特異性抗原結合分子(例如雙特異性抗體)。根據某些實施例，本發明之雙特異性抗原結合分子與表現CD3及/或PSMA之細胞特異性相互作用。雙特異性抗原結合分子結合表現CD3及/或PSMA之細胞的程度可藉由如本文中實例5展示的螢光活化細胞分選(FACS)評估。舉例而言，本發明包括特異性結合表現CD3之人類T細胞株(此類細胞株不表現PSMA，例如Jurkat)及/或表現PSMA之人類細胞株(此類細胞株不表現CD3，例如B16F10.9/hPSMA或22RV1)的雙特異性抗原結合分子。本發明包括如使用如實例5中所載明之FACS分析法或實質上類似之分析法測定，以約80nM或更少之EC50值結合任何上述細胞及細胞株的雙特異性抗原結合分子。
本發明亦包括以1.0pM與1000nM之間的EC50值結合於表現CD3之人類T細胞(例如Jurkat)及/或表現PSMA之細胞的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子。在某些實施例中，抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子以1nM與60nM之間的EC50值結合於表現CD3之人類T細胞。舉例而言，本發明包括以約1pM、約10pM、約100pM、約500pM、約1nM、約2nM、約5nM、約10nM、約20nM、約30nM、約40nM、約50nM約60nM、約70nM、約80nM、約90nM、約100nM、約200nM、約300nM、約500nM、約800nM、約1000nM或更大的EC50值結合於表現CD3之人類T細胞(例如Jurkat)及/或表現PSMA之細胞的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子。
本發明亦包括展現一或多個選自由以下組成之群之特徵的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子：(a)抑制負載人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中的腫瘤生長；(b)抑制負載人 類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中的腫瘤生長；(c)遏制負載人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長；及(d)減少負載人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長(參見例如實例8)。
本發明包括以高親和力結合於人類CD3之抗體及其抗原結合片段。本發明亦包括以中等或低親和力結合人類CD3之抗體及其抗原結合片段，視治療背景及所需特定目標特性而定。舉例而言，在一臂結合CD3且另一臂結合標靶抗原(例如PSMA)的雙特異性抗原結合分子之背景下，可能需要標靶抗原結合臂以高親和力結合標靶抗原，而抗CD3臂僅僅以中度或低親和力結合CD3。以此方式，可實現抗原結合分子對表現標靶抗原之細胞的優先靶向，同時避免普遍/非靶向性CD3結合及隨後與此相關之不良副作用。
本發明包括能夠同時結合於人類CD3及人類PSMA之雙特異性抗原結合分子(例如雙特異性抗體)。與表現CD3之細胞相互作用的結合臂可具有如適合之活體外結合分析法中量測，微弱至不可偵測之結合。雙特異性抗原結合分子結合表現CD3及/或PSMA之細胞的程度可藉由如本文中實例5展示的螢光活化細胞分選(FACS)評估。
舉例而言，本發明包括特異性結合表現CD3但不表現PSMA之人類T細胞株(例如Jurkat)、靈長類動物T細胞(例如食蟹獼猴外周血單核細胞[PBMC])及/或表現PSMA之細胞的抗體、抗原結合片段及其雙特異性抗體。本發明包括如使用如實例5中載明之FACS結合分析法或實質上類似之分析法測定，以約1.8×10-8(18nM)至約2.1×10-7(210nM)或更多(亦即更弱親和力)之EC50值結合任何上述T細胞及T細胞株的雙特異性抗原結合分子，或EC50不可偵測。在某些實施例中，如藉由FACS結合，例如使用如本文中實例5中定義之分析格式或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體、抗原結合片段及雙特異性抗體以超過約30nM、超過約40nM、超過約45nM、超過約50nM、超過約55nM、超過約60nM、超過約65nM、 超過約70nM、超過約75nM、至少80nM、超過約90nM、超過約100nM、超過約110nM、至少120nM、超過約130nM、超過約140nM、超過約150nM、至少160nM、超過約170nM、超過約180nM、超過約190nM、超過約200nM、超過約250nM、超過約300nM、超過約1μM、超過約2μM或超過約3μM之EC50或不可偵測之親和力結合CD3。
本發明亦包括如使用如實例5中載明之FACS結合分析法或實質上類似之分析法測定，以小於或等於5.6nM(5.6×10-9)之EC50值結合於表現PSMA之細胞及細胞株的抗體、抗原結合片段及其雙特異性抗體。
本發明包括以微弱(亦即低)親和力甚至不可偵測之親和力結合人類CD3的抗體、抗原結合片段及其雙特異性抗體。根據某些實施例，本發明包括如藉由表面電漿子共振，例如使用如本文中實例6中定義的分析格式量測，以超過約11nM之KD結合人類CD3(例如在37℃下)的抗體及抗體之抗原結合片段。在某些實施例中，如藉由表面電漿子共振，例如使用如本文中實例6中定義的分析格式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉格式)或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以超過約15nM、超過約20nM、超過約25nM、超過約30nM、超過約35nM、超過約40nM、超過約45nM、超過約50nM、超過約55nM、超過約60nM、超過約65nM、超過約70nM、超過約75nM、至少80nM、超過約90nM、超過約100nM、超過約110nM、至少120nM、超過約130nM、超過約140nM、超過約150nM、至少160nM、超過約170nM、超過約180nM、超過約190nM、超過約200nM、超過約250nM、超過約300nM、超過約1μM、超過約2μM或超過約3μM之KD或不可偵測之親和力結合CD3。
本發明包括以微弱(亦即低)親和力甚至不可偵測之親和力結合猴(亦即食蟹獼猴)CD3的抗體、抗原結合片段及其雙特異性抗體。根據某些實施例，本發明包括如藉由表面電漿子共振，例 如使用如本文中實例6中定義的分析格式量測，以超過約10nM之KD結合人類CD3(例如在37℃下)的抗體、其抗原結合片段及雙特異性抗體。在某些實施例中，如藉由表面電漿子共振，例如使用如本文中實例6中定義的分析格式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉格式)或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以超過約15nM、超過約20nM、超過約25nM、超過約30nM、超過約35nM、超過約40nM、超過約45nM、超過約50nM、超過約55nM、超過約60nM、超過約65nM、超過約70nM、超過約75nM、至少80nM、超過約90nM、超過約100nM、超過約110nM、至少120nM、超過約130nM、超過約140nM、超過約150nM、至少160nM、超過約170nM、超過約180nM、超過約190nM、超過約200nM、超過約250nM、超過約300nM、超過約1μM、超過約2μM或超過約3μM之KD或不可偵測之親和力結合CD3。
本發明包括結合人類CD3且誘發T細胞活化之抗體、其抗原結合片段及雙特異性抗體。舉例而言，本發明包括如藉由活體外T細胞活化分析法，例如使用如本文中實例7中定義的分析格式[例如評估在抗CD3抗體存在下全部T細胞(CD2+)中活化(CD69+)細胞百分比]或評估處於活化狀態之T細胞的實質上類似之分析法量測，以小於約113pM之EC50值誘發人類T細胞活化之抗CD3抗體。在某些實施例中，如藉由活體外T細胞活化分析法，例如使用如本文中實例7中定義之分析格式或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以小於約100pM、小於約50pM、小於約20pM、小於約19pM、小於約18pM、小於約17pM、小於約16pM、小於約15pM、小於約14pM、小於約13pM、小於約12pM、小於約11pM、小於約10pM、小於約9pM、小於約8pM、小於約7pM、小於約6pM、小於約5pM、小於約4pM、小於約3pM、小於約2pM或小於約1pM之EC50值誘發人類T細胞活化[例如活化(CD69+)T細胞百分比]。如本文中實例7中例示，與CD3之結合微弱或不可偵測的抗CD3抗體能夠以高效力(亦即pM範圍)誘發T 細胞活化，儘管與CD3結合之親和力微弱或不可偵測。
本發明亦包括結合人類CD3且誘發T細胞介導之表現腫瘤抗原之細胞殺死的抗體、其抗原結合片段及雙特異性抗體。舉例而言，本發明包括如在活體外T細胞介導之腫瘤細胞殺死分析法，例如使用如本文中實例7中定義的分析格式(例如評估在抗CD3抗體存在下藉由人類PBMC殺死表現PSMA之細胞的程度)或實質上類似之分析法中量測，以小於約1.3nM之EC50誘發T細胞介導之腫瘤細胞殺死的抗CD3抗體。在某些實施例中，如藉由活體外T細胞介導之腫瘤細胞殺死分析法，例如使用如本文中實例7中定義之分析格式或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以少於約1nM、少於約400pM、少於約250pM、少於約100pM、少於約50pM、少於約40pM、少於約30pM、少於約20pM、少於約10pM、少於約9pM、少於約8pM、少於約7pM、少於約6pM、少於約5pM、少於約4pM、少於約3pM、少於約2pM或少於約1pM之EC50值誘發T細胞介導之腫瘤細胞殺死(例如PBMC介導之C4-2、22Rv1及TRAMPC2_PSMA細胞殺死)。本發明亦包括以微弱(亦即低)或甚至不可偵測親和力(亦即不結合或展現不可偵測親和力)結合人類及/或猴(亦即食蟹獼猴)CD3且誘發T細胞介導之表現腫瘤抗原之細胞殺死的抗體、抗原結合片段及雙特異性抗體。
本發明亦包括如藉由表面電漿子共振，在25℃或37℃下，例如使用如本文中實例6中定義的分析格式或實質上類似之分析法量測，以小於約10分鐘之解離半衰期(t½)結合人類CD3的抗體、抗原結合片段及雙特異性抗體。在某些實施例中，如藉由表面電漿子共振，在25℃或37℃下，例如使用如本文中實例6中定義的分析格式(例如mAb-捕捉或抗原-捕捉格式)或實質上類似之分析法量測，本發明之抗體或抗原結合片段以少於約9分鐘、少於約8分鐘、少於約7分鐘、少於約6分鐘、少於約5分鐘、少於約4分鐘、少於約3分鐘、少於約2分鐘、少於約1.9分鐘或少於約1.8分鐘之t½結合CD3，或展示非常微弱或不可偵測之結合。
本發明之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子可另外展現一或多個選自由以下組成之群的特徵：(a)誘發活體外PBMC增殖；(b)經由誘發人類全血中IFN-γ釋放及CD25上調而活化T細胞；及(c)誘發抗PSMA抗性細胞株上T細胞介導之細胞毒性。
本發明包括能夠耗盡個體中表現腫瘤抗原之細胞的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子(參見例如實例8)。舉例而言，根據某些實施例，提供抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其中向個體單次投與1μg或10μg或100μg雙特異性抗原結合分子(例如以約0.1mg/kg、約0.08mg/kg、約0.06mg/kg、約0.04mg/kg、約0.04mg/kg、約0.02mg/kg、約0.01mg/kg之劑量或更少)減少個體中表現PSMA之細胞數目(例如遏制或抑制個體中腫瘤生長)至低於可偵測水準。在某些實施例中，以約0.4mg/kg之劑量單次投與抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子截至向個體投與雙特異性抗原結合分子後約第7天、約第6天、約第5天、約第4天、約第3天、約第2天或約第1天引起個體中腫瘤生長減少至低於可偵測水準。根據某些實施例，以至少約0.01mg/kg之劑量單次投與本發明之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子直至投與後至少約第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天或更多天引起表現PSMA之腫瘤細胞數目保持低於可偵測水準。如本文所用，表述「低於可偵測水準」意謂使用例如如本文中實例8中載明之標準測徑規量測法，不可直接或間接偵測個體中皮下生長之腫瘤細胞。
本發明亦包括展現一或多個選自由以下組成之群之特徵的抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子：(a)抑制負載人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中的腫瘤生長；(b)抑制負載人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中的腫瘤生長；(c)遏制負載人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長；及(d)減少負載人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中建立腫 瘤之腫瘤生長(參見例如實例8)。本發明亦包括抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子，其展現一或多個選自由以下組成之群的特徵：(a)誘發循環細胞介素之瞬時劑量依賴性增加；(b)誘發循環T細胞之瞬時增加；及(c)不耗盡效應T細胞(例如CD4+ T細胞、CD8+ T細胞及調節T細胞，亦即Treg)。
抗原決定基定位及相關技術
本發明之抗原結合分子結合的CD3及/或PSMA上之抗原決定基可由CD3或PSMA蛋白質之3個或更多個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或更多個)胺基酸的單一連續序列組成。或者，抗原決定基可由CD3或PSMA之多個不連續胺基酸(或胺基酸序列)組成。本發明之抗體可與單一CD3鏈(例如CD3-ε、CD3-δ或CD3-γ)內含有之胺基酸相互作用，或可與兩個或超過兩個不同CD3鏈上胺基酸相互作用。如本文所用，術語「抗原決定基」係指與抗體分子之可變區中稱為抗體決定簇之特定抗原結合位點相互作用的抗原決定子。單個抗原可具有超過一個抗原決定基。因此，不同抗體可結合於抗原上不同區域，且可具有不同生物效應。抗原決定基可為構形的或線性的。構形抗原決定基藉由來自線性多肽鏈之不同區段的空間並置之胺基酸產生。線性抗原決定基為藉由多肽鏈中相鄰胺基酸殘基產生的抗原決定基。在某些情形下，抗原決定基可包括抗原上之醣部分、磷醯基或磺醯基。
一般技術者已知之各種技術可用於確定抗體之抗原結合域是否「與多肽或蛋白質內之一或多個胺基酸相互作用」。例示性技術包括例如常規交叉阻斷分析法，諸如Antibodies,Harlow及Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)中描述；丙胺酸掃描突變分析；肽墨點分析(Reineke,2004,Methods Mol Biol 248：443-463)；及肽裂解分析。另外，可採用諸如抗原決定基切除、抗原決定基提取及抗原化學修飾之方法(Tomer,2000,Protein Science 9：487-496)。可用於鑑別抗體之抗原結合域進行相互作用之多肽內胺基酸的另一方法為藉由質譜分析偵測之氫/氘交換。一般而言，氫/氘交換方法涉及氘標記相關蛋白質，接著抗體與氘標記之蛋白質結合。接著，蛋白質/抗體複合物轉移至水中以允許在除抗體所保護之殘基(其保持氘標記)外的所有殘基上發生氫-氘交換。抗體解離後，標靶蛋白質進行蛋白酶裂解及質譜分析，藉此揭露對應於抗體相互作用之特定胺基酸的氘標記之殘基。參見例如Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2)：252-259；Engen及Smith(2001)Anal.Chem.73：256A-265A。抗原/抗體複合物之X射線結晶學亦可用於達成抗原決定基定位之目的。
本發明進一步包括與本文中描述之任何特定例示性抗體結合於相同抗原決定基的抗PSMA抗體(例如包含如本文中表1中載明之任何胺基酸序列的抗體)。同樣，本發明亦包括與本文中描述之任何特定例示性抗體競爭結合於PSMA的抗PSMA抗體(例如包含如本文中表1中載明之任何胺基酸序列的抗體)。
本發明亦包括包含以低或可偵測結合親和力特異性結合人類CD3及/或食蟹獼猴CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域的雙特異性抗原結合分子，其中第一抗原結合域與本文中描述之任何特定例示性CD3特異性抗原結合域結合於CD3上相同抗原決定基，及/或其中第二抗原結合域與本文中描述之任何特定例示性PSMA特異性抗原結合域結合於PSMA上相同抗原決定基。
同樣，本發明亦包括包含特異性結合人類CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域的雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域與本文中描述之任何特定例示性CD3特異性抗原結合域競爭結合於CD3，及/或其中該第二抗原結合域與本文中描述之任何特定例示性PSMA特異性抗原結合域競爭結合於PSMA。
藉由使用此項技術中已知之常規方法，可容易確定特 定抗原結合分子(例如抗體)或其抗原結合域是否與本發明之參考抗原結合分子結合於相同抗原決定基或競爭結合。舉例而言，為確定是否測試抗體與本發明之參考雙特異性抗原結合分子結合於PSMA(或CD3)上相同抗原決定基，首先使參考雙特異性分子結合於PSMA蛋白質(或CD3蛋白質)。接著，評估測試抗體結合於PSMA(或CD3)分子之能力。若測試抗體在參考雙特異性抗原結合分子飽和結合後能夠結合於PSMA(或CD3)，則可斷定測試抗體結合於與參考雙特異性抗原結合分子不同的PSMA(或CD3)抗原決定基。另一方面，若測試抗體在參考雙特異性抗原結合分子飽和結合後不能結合於PSMA(或CD3)分子，則測試抗體可結合於PSMA(或CD3)之抗原決定基與本發明之參考雙特異性抗原結合分子結合的抗原決定基相同。接著可進行其他常規實驗(例如肽突變及結合分析)，以證實觀測到之測試抗體之結合缺乏實際上是否歸因於與參考雙特異性抗原結合分子結合於相同抗原決定基，或是否空間阻斷(或另一現象)引起觀測到之結合缺乏。此類實驗可使用ELISA、RIA、Biacore、流動式細胞量測術或此項技術中可用之任何其他定量或定性抗體結合分析法進行。根據本發明之某些實施例，若例如1、5、10、20或100倍過量的一種抗原結合蛋白抑制另一抗原結合蛋白之結合達至少50%，但較佳75%、90%或甚至99%，如競爭性結合分析法中量測，則兩種抗原結合蛋白結合於相同(或重疊)抗原決定基(參見例如Junghans等人，Cancer Res.1990：50：1495-1502)。或者，若抗原中減少或消除一種抗原結合蛋白之結合的基本上所有胺基酸突變減少或消除另一種抗原結合蛋白之結合，則認為兩種抗原結合蛋白結合於相同抗原決定基。若僅僅減少或消除一種抗原結合蛋白之結合的胺基酸突變子集減少或消除另一種抗原結合蛋白之結合，則認為兩種抗原結合蛋白具有「重疊抗原決定基」。
為確定抗體或其抗原結合域是否與參考抗原結合分子競爭結合，以兩個取向進行上述結合方法：在第一取向中，在飽和條件下使參考抗原結合分子結合於PSMA蛋白質(或CD3蛋白質)， 接著評估測試抗體與PSMA(或CD3)分子之結合。在第二取向中，在飽和條件下使測試抗體結合於PSMA(或CD3)，接著評估參考抗原結合分子與PSMA(或CD3)分子之結合。若在兩個取向中，僅僅第一(飽和)抗原結合分子能夠結合於PSMA(或CD3)分子，則斷定測試抗體及參考抗原結合分子競爭結合於PSMA(或CD3)。如一般技術者所瞭解，與參考抗原結合分子競爭結合之抗體可不一定與參考抗體結合於相同抗原決定基，而可能藉由結合重疊或相鄰抗原決定基在空間上阻斷參考抗體之結合。
製備抗原結合域及構築雙特異性分子
對特定抗原具有特異性之抗原結合域可藉由此項技術中已知之任何抗體產生技術製備。一旦獲得，使用常規方法，對兩個不同抗原(例如CD3及PSMA)具有特異性之兩個不同抗原結合域可相對於彼此適當排列，以產生本發明之雙特異性抗原結合分子。(可用於構築本發明之雙特異性抗原結合分子的例示性雙特異性抗體格式的討論提供在本文中其他地方)。在某些實施例中，本發明之多特異性抗原結合分子的個別組分(例如重鏈及輕鏈)中之一或多者來源於嵌合、人類化或完全人類抗體。製備此類抗體之方法為此項技術中所熟知。舉例而言，本發明之雙特異性抗原結合分子之重鏈及/或輕鏈中的一或多者可使用VELOCIMMUNETM技術製備。使用VELOCIMMUNETM技術(或任何其他人類抗體產生技術)，初始分離具有人類可變區及小鼠恆定區之針對特定抗原(例如CD3或PSMA)之高親和力嵌合抗體。對抗體進行表徵且針對包括親和力、選擇性、抗原決定基等所需特徵進行選擇。小鼠恆定區經所需人類恆定區置換，以產生可併入本發明之雙特異性抗原結合分子中的完全人類重鏈及/或輕鏈。
基因工程改造之動物可用於製備人類雙特異性抗原結合分子。舉例而言，可使用經基因修飾之小鼠，其不能重排且表現內源性小鼠免疫球蛋白輕鏈可變序列，其中該小鼠僅僅表現藉由 在內源性小鼠κ基因座可操作地連接於小鼠κ恆定基因之人類免疫球蛋白序列編碼的一或兩個人類輕鏈可變域。此類經基因修飾之小鼠可用於產生包含兩條與一致輕鏈締合之不同重鏈的完全人類雙特異性抗原結合分子，該輕鏈包含來源於兩種不同人類輕鏈可變區基因區段之一的可變域。(關於此類工程改造小鼠及其產生雙特異性抗原結合分子之用途的詳細討論，參見例如US 2011/0195454)。
生物同等物
本發明涵蓋胺基酸序列與本文揭示之例示性分子的胺基酸序列不同，但保留結合CD3及/或PSMA之能力的抗原結合分子。當與親本序列比較時，此類變異分子可包含胺基酸之一或多個添加、缺失或取代，但展現與所述雙特異性抗原結合分子基本上同等之生物活性。
本發明包括與本文中載明之任何例示性抗原結合分子生物上同等的抗原結合分子。舉例而言，若兩種抗原結合蛋白或抗體在類似實驗條件下以相同莫耳濃度劑量投與(單劑量或多劑量)時，為吸收速率及程度未展示顯著差異的醫藥同等物或醫藥替代物，則其視為生物同等。若一些抗原結合蛋白在吸收程度而非其吸收速率上同等，而可視為生物同等的，則其將視為同等物或醫藥學上替代物，因為此類吸收速率差異為有意識的且反映在標記上，對例如長期使用時有效身體藥物濃度之實現並非必要，且對於特定研究藥品，視為醫學上不重要的。
在一個實施例中，若兩種抗原結合蛋白之安全性、純度及效能無臨床上有意義之差異，則其為生物同等的。
在一個實施例中，若患者可在參考產品與生物製品之間切換一或多次，但與無此類切換之持續療法相比，副作用風險未預期增加，包括無免疫原性的臨床上顯著變化或有效性減弱，則兩種抗原結合蛋白為生物同等的。
在一個實施例中，若兩種抗原結合蛋白藉由共同機制 或作用機制(在已知此類機制之程度上)對使用病狀起作用，則其為生物同等的。
生物同等性可藉由活體內及活體外方法證明。生物同等性量度包括例如(a)人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其中在血液、血漿、血清或其他生物流體中量測作為時間函數之抗體或其代謝物之濃度；(b)已與人類活體內生物可用性資料相關且合理地預示人類活體內生物可用性資料的活體外測試；(c)人類或哺乳動物中之活體內測試，其中抗體(或其標靶)之適當急性藥理學作用作為時間函數量測；及(d)良好控制之臨床試驗中，該臨床試驗確定抗原結合蛋白之安全性、功效或生物可用性或生物同等性。
本文中載明之例示性雙特異性抗原結合分子的生物同等變異體可藉由例如對生物活性無需之殘基或序列進行各種取代或使生物活性無需之末端或內部殘基或序列缺失來構築。舉例而言，對生物活性而言並非必需之半胱胺酸殘基可缺失或經其他胺基酸置換以防止在復原後不必要或不正確的分子內二硫橋鍵形成。在其他情況下，生物同等抗原結合蛋白可包括本文中載明之例示性雙特異性抗原結合分子的變異體，其包含改變分子之糖基化特徵的胺基酸改變，例如消除或移除糖基化之突變。
物種選擇性及物種交叉反應性
根據本發明之某些實施例，提供結合於人類CD3而非來自其他物種之CD3的抗原結合分子。亦提供結合於人類PSMA而非來自其他物種之PSMA的抗原結合分子。本發明亦包括結合於人類CD3及來自一或多種非人類物種之CD3的抗原結合分子；及/或結合於人類PSMA及來自一或多種非人類物種之PSMA的抗原結合分子。
根據本發明之某些例示性實施例，提供結合於人類CD3及/或人類PSMA且視情況而定，可結合或不結合於小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠、沙鼠、豬、貓、犬、兔、山羊、綿羊、牛、馬、駱駝、 食蟹獼猴、狨猴、恆河猴或黑猩猩CD3及/或PSMA中之一或多者的抗原結合分子。舉例而言，在本發明之一特定例示性實施例中，提供雙特異性抗原結合分子，其包含結合人類CD3及食蟹獼猴CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域。
免疫結合物
本發明涵蓋結合於諸如細胞毒素、化學治療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素之治療部分之抗原結合分子(「免疫結合物」)。細胞毒性劑包括對細胞有害之任何藥劑。適用於形成免疫結合物之細胞毒性劑及化學治療劑的實例為此項技術中已知(參見例如WO 05/103081)。
治療調配物及投與
本發明提供包含本發明之抗原結合分子之醫藥組合物。本發明之醫藥組合物用適合載劑、賦形劑及提供改善之轉移、傳遞、耐受性及其類似物的其他試劑調配。大量適當調配物可見於所有醫藥化學家已知之藥典中：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。此等調配物包括例如散劑、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有微泡之脂質(陽離子或陰離子)(諸如LIPOFECTINTM,Life Technologies,Carlsbad,CA)、DNA結合物、無水吸附糊劑、水包油及油包水乳液、乳液碳蠟(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠及含有碳蠟之半固體混合物。亦參見Powell等人「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
投與患者之抗原結合分子之劑量可視患者之年齡及體型、目標疾病、病狀、投藥途徑及其類似物而改變。較佳劑量通常根據體重或體表面積計算。當本發明之雙特異性抗原結合分子用於在成年患者中達成治療目的時，通常宜以約0.01至約20mg/kg體重、更佳約0.02至約7、約0.03至約5或約0.05至約3mg/kg體 重之單次劑量靜脈內投與本發明之雙特異性抗原結合分子。視病狀之嚴重程度而定，可調整治療之頻率及持續時間。投與雙特異性抗原結合分子之有效劑量及時程可憑經驗確定；舉例而言，患者進展可藉由週期性評估監測，且因此調整劑量。此外，可使用此項技術中熟知之方法進行劑量之種間比例縮放(例如Mordenti等人，1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。
已知各種傳遞系統，且可用於投與本發明之醫藥組合物，例如囊封在脂質體中、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒之重組細胞、受體介導之胞吞作用(參見例如Wu等人，1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。引入方法包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外及經口途徑。組合物可藉由任何便利途徑，例如藉由輸注或快速注射，藉由經上皮或黏膜與皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜等等)吸收來投與，且可與其他生物活性劑一起投與。投與可為全身性或局部投與。
本發明之醫藥組合物可用標準針及注射器皮下或靜脈內傳遞。另外，關於皮下傳遞，筆式傳遞裝置容易用於傳遞本發明之醫藥組合物。此類筆式傳遞裝置可再用或可拋棄。可再用筆式傳遞裝置一般利用含有醫藥組合物之可替換藥筒。一旦已投與藥筒內之所有醫藥組合物且藥筒為空的，則可容易拋棄空藥筒且用含有醫藥組合物之新藥筒替換。接著可再使用該筆式傳遞裝置。在可拋棄筆式傳遞裝置中，無可替換之藥筒。更確切些，可拋棄筆式傳遞裝置預裝填醫藥組合物，該醫藥組合物固持在裝置內之儲集器中。一旦儲集器倒出醫藥組合物，則拋棄整個裝置。
許多可再用筆式及自我注射器式傳遞裝置用於皮下傳遞本發明之醫藥組合物。實例包括(但不限於)AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II及III(Novo Nordisk,Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅舉數例。用於皮下傳遞本發明之醫藥組合物之可拋棄筆式傳遞裝置的實例包括(但不限於)SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)及KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自我注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)及HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅舉數例。
在某些情況下，醫藥組合物可於控制釋放系統中傳遞。在一個實施例中，可使用泵(參見Langer，上文；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一個實施例中，可使用聚合物材料；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer及Wise(編輯)，1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一個實施例中，控制釋放系統可接近組合物之目標置放，因此僅僅需要一小部分全身性劑量(參見例如Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release，上文，第2卷，第115-138頁)。其他控制釋放系統論述於Langer,1990,Science 249：1527-1533之評述中。
可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、滴注等的劑型。此等可注射製劑可藉由公開已知之方法製備。舉例而言，可注射製劑可例如藉由使上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於通常用於注射之無菌水性介質或油性介質來製備。作為注射用水性介質，存在例如生理食鹽水、含有葡萄糖及其他助劑等之等張溶液，其可與適當增溶劑，諸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子型介面活化劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚氧乙烯(50mol)加合物)等]組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、豆油等，其可與諸如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等增溶劑組合使用。由此製備之注射液較佳填充在適當安瓿中。
上述用於經口或非經腸使用之醫藥組合物宜製備成單位劑量適於配合活性成分之劑量的劑型。單位劑量之此類劑型包括例如錠劑、丸劑、膠囊、注射液(安瓿)、栓劑等。所含的上述抗體之量一般為單位劑量中每個劑型約5至約500mg；特別呈注射液形式，較佳地，上述抗體含量為約5至約100mg，且對於其他劑型，為約10至約250mg。
抗原結合分子之治療用途
本發明包括包含向有需要之個體投與包含抗PSMA抗體或其抗原結合片段或特異性結合CD3及PSMA之雙特異性抗原結合分子之治療組合物的方法。治療組合物可包含任何如本文揭示之抗體或雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。如本文所用，表述「有需要之個體」意謂展現癌症之一或多種症狀或徵候(例如表現腫瘤或罹患任何下文所提及之癌症的個體)或將以其他方式得益於PSMA活性抑制或降低或PSMA+細胞(例如前列腺癌細胞)耗盡的人類或非人類動物。
本發明之抗體及雙特異性抗原結合分子(及包含其之治療組合物)尤其適用於治療其中刺激、活化及/或靶向免疫反應將有益之任何疾病或病症。詳言之，本發明之抗PSMA抗體或抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子可用於治療、預防及/或改善與PSMA表現或活性或PSMA+細胞增殖相關或由其介導之任何疾病或病症。實現本發明之治療方法的作用機制包括在效應細胞存在下例如藉由CDC、細胞凋亡、ADCC、噬菌作用或藉由兩種或超過兩種此等機制之組合殺死表現PSMA之細胞。可使用本發明之雙特異性抗原結合分子抑制或殺死的表現PSMA之細胞包括例如前列腺腫瘤細胞。
本發明之抗原結合分子可用於治療例如胃腸道、前列腺、腎及/或膀胱中出現之原發性及/或轉移性腫瘤。在某些實施例中，本發明之雙特異性抗原結合分子用以治療一或多種以下癌症： 透明細胞腎細胞癌、難染腎細胞癌、(腎)嗜酸粒細胞腺瘤、(腎)轉移細胞癌、前列腺癌、結腸直腸癌、胃癌、尿道上皮癌、(膀胱)腺癌或(膀胱)小細胞癌。根據本發明之某些實施例，抗PSMA抗體或抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體可用於治療罹患去勢抵抗性前列腺癌之患者。根據本發明之其他相關實施例，提供包含向罹患去勢抵抗性前列腺癌之患者投與如本文揭示之抗PSMA抗體或抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子的方法。此項技術中已知之分析/診斷方法，諸如腫瘤掃描等，可用於確定患者是否患有去勢抵抗性腫瘤。
本發明亦包括用於治療個體中殘餘癌症之方法。如本文所用，術語「殘餘癌症」意謂在用抗癌療法治療後個體中存在或持續有一或多個癌細胞。
根據某些態樣，本發明提供用於治療與PSMA表現相關之疾病或病症(例如前列腺癌)的方法，其包括在已確定個體患有前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)後向個體投與一或多種在本文中其他地方描述之抗PSMA或雙特異性抗原結合分子。舉例而言，本發明包括用於治療前列腺癌之方法，其包括在個體接受激素治療(例如抗雄激素療法)後1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週或4週、2個月、4個月、6個月、8個月、1年或更長時間向患者投與抗PSMA抗體或抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子。
組合療法及調配物
本發明提供包含投與醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含任何本文中描述之例示性抗體及雙特異性抗原結合分子與一或多種其他治療劑組合。可與本發明之抗原結合分子組合或與其組合投與之例示性其他治療劑包括例如EGFR拮抗劑(例如抗EGFR抗體[例如西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)]或EGFR小分子抑制劑[例如吉非替尼(gefitinib)或厄羅替尼(erlotinib)])、諸如Her2/ErbB2、ErbB3或ErbB4之另一EGFR家族成員之拮抗劑(例如 抗ErbB2、抗ErbB3或抗ErbB4抗體或ErbB2、ErbB3或ErbB4活性之小分子抑制劑)、EGFRvIII之拮抗劑(例如特異性結合EGFRvIII之抗體)、cMET拮抗劑(例如抗cMET抗體)、IGF1R拮抗劑(例如抗IGF1R抗體)、B-raf抑制劑(例如威羅菲尼(vemurafenib)、索拉非尼(sorafenib)、GDC-0879、PLX-4720)、PDGFR-α抑制劑(例如抗PDGFR-α抗體)、PDGFR-β抑制劑(例如抗PDGFR-β抗體)、VEGF拮抗劑(例如VEGF-Trap，參見例如US 7,087,411(本文中亦稱為「抑制VEGF之融合蛋白」)、抗VEGF抗體(例如貝伐單抗(bevacizumab))、VEGF受體之小分子激酶抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)或帕唑帕尼(pazopanib))、DLL4拮抗劑(例如US2009/0142354中揭示之抗DLL4抗體，諸如REGN421)、Ang2拮抗劑(例如US2011/0027286中揭示之抗Ang2抗體，諸如H1H685P)、FOLH1(PSMA)拮抗劑、PRLR拮抗劑(例如抗PRLR抗體)、STEAP1或STEAP2拮抗劑(例如抗STEAP1抗體或抗STEAP2抗體)、TMPRSS2拮抗劑(例如抗TMPRSS2抗體)、MSLN拮抗劑(例如抗MSLN抗體)、CA9拮抗劑(例如抗CA9抗體)、尿溶蛋白拮抗劑(例如抗尿溶蛋白抗體)等。可有利地與本發明之抗原結合分子組合投與的其他藥劑包括細胞介素抑制劑，包括小分子細胞介素抑制劑及結合於細胞介素諸如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18或其相應受體之抗體。本發明之醫藥組合物(例如包含如本文揭示之抗CD3/抗PSMA雙特異性抗原結合分子的醫藥組合物)亦可作為包含選自以下之一或多種治療組合的治療方案之一部分投與：「ICE」，異環磷醯胺(ifosfamide)(例如Ifex®)、卡鉑(carboplatin)(例如Paraplatin®)、依託泊苷(etoposide)(例如Etopophos®、Toposar®、VePesid®、VP-16)；「DHAP」，地塞米松(dexamethasone)(例如Decadron®)、阿糖胞苷(cytarabine)(例如Cytosar-U®、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、ara-C)、順鉑(cisplatin)(例如Platinol®-AQ)；及「ESHAP」，依託泊苷(例如Etopophos®、Toposar®、VePesid®、VP-16)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(例 如Medrol®)、高劑量阿糖胞苷、順鉑(例如Platinol®-AQ)。
本發明亦包括包含任何本文中提及之抗原結合分子及以下一或多者之抑制劑的治療組合：VEGF、Ang2、DLL4、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、EGFRvIII、cMet、IGF1R、B-raf、PDGFR-α、PDGFR-β、FOLH1(PSMA)、PRLR、STEAP1、STEAP2、TMPRSS2、MSLN、CA9、尿溶蛋白或任何上述細胞介素，其中抑制劑為適體、反義分子、核糖酶、siRNA、肽體、奈米抗體或抗體片段(例如Fab片段；F(ab')2片段；Fd片段；Fv片段；scFv；dAb片段；或其他工程改造分子，諸如雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、微型抗體及最小識別單元)。本發明之抗原結合分子亦可與抗病毒劑、抗生素、止痛劑、皮質類固醇及/或NSAID組合投與及/或共同調配。本發明之抗原結合分子亦可作為治療方案之一部分投與，該治療方案亦包括放射治療及/或習知化學療法。
其他治療活性組分可在即將投與本發明之抗原結合分子時、與其同時或在其之後不久投與；(對本發明而言，此類投與方案視為投與抗原結合分子「與其他治療活性組分組合」)。
本發明包括醫藥組合物，其中本發明之抗原結合分子與一或多種如本文中其他地方描述之其他治療活性組分共同調配。
投與方案
根據本發明之某些實施例，在界定之時程內，多劑量抗原結合分子(例如特異性結合PSMA及CD3之抗PSMA抗體或雙特異性抗原結合分子)可投與個體。根據本發明之此態樣的方法包括向個體連續投與多劑量本發明之抗原結合分子。如本文所用，「連續投與」意謂每劑抗原結合分子在不同時間點，例如在相隔預定時間間隔(例如小時、天、週或月)之不同日投與個體。本發明包括包含向患者連續投與單一初始劑量之抗原結合分子，接著一或多個第二劑量之抗原結合分子，且視情況接著一或多個第三劑量之抗原結 合分子的方法。
術語「初始劑量」、「第二劑量」及「第三劑量」係指本發明之抗原結合分子之投與時間序列。因此，「初始劑量」為在治療方案開始時投與之劑量(亦稱為「基線劑量」)；「第二劑量」為初始劑量後投與之劑量；且「第三劑量」為第二劑量後投與之劑量。初始、第二及第三劑量均可含有相同量之抗原結合分子，但一般可根據投與頻率而彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、第二及/或第三劑量中所含之抗原結合分子之量在治療過程中彼此不同(例如視情況向上或向下調整)。在某些實施例中，在治療方案開始時投與兩個或超過兩個(例如2、3、4或5個)劑量作為「負載劑量」，接著以較低頻率投與隨後劑量(例如「維持劑量」)。
在本發明之一個例示性實施例中，在前一個劑量後各第二及/或第三劑量投與1至26(例如1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½、15、15½、16、16½、17、17½、18、18½、19、19½、20、20½、21、21½、22、22½、23、23½、24、24½、25、25½、26、26½或更多)週。如本文所用，短語「前一次劑量」意謂在多個投與系列中，在系列中投與緊接著之劑量之前投與患者的抗原結合分子之劑量，其中不插入劑量。
根據本發明之此態樣的方法可包含向患者投與許多第二及/或第三劑量之抗原結合分子(例如特異性結合PSMA及CD3之抗PSMA抗體或雙特異性抗原結合分子)。舉例而言，在某些實施例中，僅僅向患者投與單個第二劑量。在其他實施例中，向患者投與兩個或超過兩個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)第二劑量。同樣，在某些實施例中，僅僅向患者投與單個第三劑量。在其他實施例中，向患者投與兩個或超過兩個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)第三劑量。
在涉及多個第二劑量之實施例中，各第二劑量可以與其他第二劑量相同的頻率投與。舉例而言，各第二劑量可在前一次 劑量後1至2週投與患者。類似地，在涉及多個第三劑量之實施例中，各第三劑量可以與其他第三劑量相同的頻率投與。舉例而言，各第三劑量可在前一次劑量後2至4週投與患者。或者，在治療方案過程期間，第二及/或第三劑量投與患者之頻率可改變。投與頻率亦可在治療過程中由醫師視臨床檢查後個別患者之需要而定進行調整。
抗體之診斷用途
本發明之抗PSMA抗體亦可用以偵測及/或量測樣品中PSMA或表現PSMA之細胞，以達成診斷目的。舉例而言，抗PSMA抗體或其片段可用於診斷特徵為PSMA表現異常(例如過度表現、表現不足、缺乏表現等)之病狀或疾病。PSMA之例示性診斷分析可包含例如使自患者獲得之樣品與本發明之抗PSMA抗體接觸，其中抗PSMA抗體經可偵測標記或報告分子標記。或者，未標記之抗PSMA抗體可與本身可偵測標記之第二抗體組合用於診斷應用。可偵測標記或報告分子可為放射性同位素，諸如3H、14C、32P、35S或125I；螢光或化學發光部分，諸如異硫氰酸螢光素或若丹明；或酶，諸如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶或螢光素酶。本發明之抗PSMA抗體之另一例示性診斷用途包括89Zr標記，諸如89Zr-去鐵敏標記之抗體，以非侵入性鑑別及追蹤個體中之腫瘤細胞(例如正電子發射斷層攝影法(PET)成像)。(參見例如Tavare,R.等人Cancer Res.2016年1月1日；76(1)：73-82；及Azad,BB.等人Oncotarget.2016年3月15日；7(11)：12344-58)。可用於偵測或量測樣品中PSMA之特定例示性分析包括酶聯免疫吸附分析法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)及螢光啟動細胞分選術(FACS)。
根據本發明可用於PSMA診斷分析法之樣品包括可自在正常或病理學條件下含有可偵測量之PSMA蛋白質或其片段的患者獲得之任何組織或流體樣品。一般而言，將量測自健康患者(例如未患與異常PSMA含量或活性相關之疾病或病狀的患者)獲得之特 定樣品中PSMA之含量以初始確定PSMA之基線或標準含量。接著PSMA之此基線含量可與在自懷疑患有PSMA相關疾病(例如含有表現PSMA之細胞之腫瘤)或病狀的個體獲得之樣品中量測之PSMA含量比較。
實例
提出以下實例以便為一般技術者提供關於如何進行和使用本發明之方法及組合物的完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明者視為其發明之內容的範疇。努力確保關於所使用之數位(例如量、溫度等等)的準確性，但應說明一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以℃計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。
實例1：產生抗PSMA抗體
藉由用人類PSMA抗原對經基因修飾之小鼠進行免疫接種，或藉由用人類PSMA抗原對包含編碼人類免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈可變區之DNA的工程改造之小鼠免疫接種，來獲得抗PSMA抗體。
用表現人類PSMA(SEQ ID NO：1651；UniProtKB/Swiss-Prot.No.Q04609)之人類前列腺癌細胞(LNCaP,ATTC®,Manassas,Virginia,USA)對小鼠進行免疫接種。免疫接種後，自各小鼠收穫脾細胞，且(1)與小鼠骨髓瘤細胞融合以維持其存活力且形成融合瘤細胞且針對PSMA特異性進行篩選，或者(2)使用具有N端6-His標籤之人類PSMA(R & D，目錄號4234-ZN)作為結合及鑑別反應抗體之分選試劑，進行B細胞分選(如US 2007/0280945A1中所描述)(抗原陽性B細胞)。
最初分離具有人類可變區及小鼠恆定區之PSMA之嵌合抗體。對抗體進行表徵且針對包括親和力、選擇性等所需特徵進行選擇。必要時，小鼠恆定區經所需人類恆定區，例如野生型或修 飾IgG1或IgG4置換，以產生完全人類抗PSMA抗體。雖然所選擇之恆定區可根據特定用途改變，但高親和力抗原結合及靶向特異性特徵存在於可變區中。諸如H1H11453N2及H1M11900N之抗體名稱表示完全人類抗體「H1H」或嵌合人類可變/小鼠恆定區抗體「H1M」。藉由融合瘤方法鑑別之抗體用以「N」或「N2」結束之抗體ID編號表示；藉由B細胞分選方法鑑別之抗體用以「P」或「P2」結束之抗體ID編號表示。
根據此實例之方法產生之例示性抗PSMA抗體的某些生物特性詳細描述於以下載明之實例中。
實例2：抗PSMA抗體之重鏈及輕鏈可變區胺基酸及核酸序列
圖1載明所選擇的本發明之抗PSMA抗體之重鏈及輕鏈可變區及CDR的胺基酸序列識別符號。對應核酸序列識別符號載明於表2中。
實例3：表面電漿子共振獲得之人類單株抗PSMA抗體之結合親和力及動力學常數
在此實例中，評估抗PSMA抗體結合於人類PSMA之能力。抗PSMA抗體與可溶性人類PSMA蛋白質之結合親和力及動力學常數藉由表面電漿子共振，在37℃下，使用抗體捕捉格式來測定。結果展示於表3及4中。在Biacore T-200儀器(GE Healthcare)上進行量測。
簡言之，經由與單株小鼠抗人類Fc抗體(GE，# BR-1008-39)或單株山羊抗小鼠Fc抗體(GE，# BR-1008-38)進行胺偶合以捕捉純化之抗PSMA抗體，獲得CM5 Biacore感測器表面。在由0.01M HEPES、0.15M NaCl、2mM Ca2+、2mM Mg2+、0.05% v/v界面活性劑P20 pH7.4構成之HBSP++緩衝液中進行結合研究。將在HBSP++運行緩衝液(在50至0.78nM範圍內，稀釋4倍)中製備的不同濃度之經表現而具有N端六組胺酸標籤之人類PSMA (6h.hPSMA，R & D)以30微升/分鐘之流速注射在抗PSMA抗體捕捉表面上。監測抗體-試劑締合2分鐘，而監測HBSP++運行緩衝液中解離8分鐘。
動力學締合(k a)及解離(k d)速率常數藉由使用Scrubber 2.0c曲線擬合軟體將即時感測器圖譜與1：1結合模型擬合來確定。結合解離平衡常數(K D)及解離半衰期(t½)由動力學速率常數計算為：KD(M)=kd/ka；及t1/2(min)=(ln2/(60*kd)。
如表3及4中所示，本發明之抗PSMA抗體以抗體捕捉格式結合於人類PSMA，具有改變親和力且K D值在19.9pM至75.6nM範圍內。諸如H1H3465P及H1H11810P2之若干例示性抗PSMA抗體顯示對人類PSMA蛋白質之強親和力，具有低於奈莫耳濃度之KD值。
IC：無結果
實例4：結合前列腺特異性膜抗原(PSMA)及CD3之雙特異性抗體之產生
本發明提供結合CD3及前列腺特異性膜抗原(PSMA)之雙特異性抗原結合分子；此類雙特異性抗原結合分子在本文中亦稱為「抗PSMA/抗CD3雙特異性分子」。抗PSMA/抗CD3雙特異性分子之抗PSMA部分可用於靶向表現PSMA之腫瘤細胞，且雙特異性分子之抗CD3部分可用於活化T細胞。腫瘤細胞上PSMA及T細胞上CD3的同時結合促進活化T細胞直接殺死(細胞溶解作用)所靶向之腫瘤細胞。
使用標準方法構築包含抗PSMA特異性結合域及抗CD3特異性結合域之雙特異性抗體，其中該抗PSMA抗原結合域及該抗CD3抗原結合域各包含與共同LCVR配對之不同的相異HCVR。在一些情況下，利用來自抗CD3抗體之重鏈、來自抗PSMA抗體之重鏈及共同輕鏈構築雙特異性抗體。在其他情況下，利用來自抗CD3抗體之重鏈、來自抗PSMA抗體之重鏈及來自抗CD3抗體之輕鏈構築雙特異性抗體。
以下實例中描述之雙特異性抗體由已知結合於人類可溶性異二聚體hCD3ε/δ蛋白質(如本文中實例9-13中所描述)及人類PSMA(參見以上實例1-3)之結合臂組成。製造具有如2014年8月28日公開之美國專利申請公開案第US20140243504A1號中載明之經修飾(嵌合)IgG4 Fc域的示例雙特異性抗體。
各種抗PSMA×CD3雙特異性抗體構築體之抗原結合域之組分部分的概述載明於表5中。
抗PSMA重鏈可變區PSMA-VH-3465為來自表1之H1H3465P之HCVR(SEQ ID NO：122)。抗PSMA重鏈可變區PSMA-VH-11810為來自表1之H1H11810P2之HCVR(SEQ ID NO：66)。
抗CD3重鏈可變區CD3-VH-A為來自表12之H1H5778P之HCVR(SEQ ID NO：922)。抗CD3重鏈可變區CD3-VH-B為來自表12之H1H2712N之HCVR(SEQ ID NO：154)。抗CD3重鏈可變區CD3-VH-G、CD3-VH-G2、CD3-VH-G3、CD3-VH-G4、CD3-VH-G5、CD3-VH-G8、CD3-VH-G9、CD3-VH-G10、CD3-VH-G11、CD3-VH-G12、CD3-VH-G13、CD3-VH-G14、CD3-VH-G15、CD3-VH-G16、CD3-VH-G17、CD3-VH-G18、CD3-VH-G19、CD3-VH-G20及CD3-VH-G21描述於表18中。
表5中之輕鏈與雙特異性抗體之CD3及PSMA靶向臂為共同的。抗CD3輕鏈可變區CD3-VL-A為來自表12之H1H5778P之LCVR(SEQ ID NO：930)。抗CD3輕鏈可變區CD3-VL-B為來自表12之H1H2712N之LCVR(SEQ ID NO：162)。輕鏈可變區VK 1-39 JK 5為來自表20之SEQ ID NO：1642。表1載明此實例之雙特異性抗體之抗PSMA臂的各種重鏈可變區及其對應CDR之胺 基酸序列識別符號。表2載明編碼此實例之雙特異性抗體之抗PSMA抗原結合域的重鏈可變區及其對應CDR之核苷酸序列的序列識別符號。
圖12、14、15、18及20描述雙特異性抗體之抗CD3臂之重鏈可變區及其對應CDR之胺基酸序列，以及為此實例之雙特異性抗體之兩個臂所共用的輕鏈可變區及其對應CDR之胺基酸序列。表13、16、17、19及21描述此實例之雙特異性抗體之此等特徵的對應核苷酸序列。
實例5：如藉由FACS分析所量測之示例雙特異性抗體之結合親和力
在此實例中，測定實例4中描述之抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體結合於表現人類PSMA之細胞株及表現人類及食蟹獼猴CD3之細胞株的能力。如上所述，本發明之雙特異性抗體利用與一組抗CD3 HC結合臂及共同輕鏈配對的PSMA特異性重鏈(HC)結合臂。以下雙特異性抗體中PSMA-HC結合臂經由表面電漿子共振(實例3)證明有效結合於人類PSMA蛋白質。如本文中實例6及13中所描述，經由表面電漿子共振，CD3結合HC臂亦顯示對人類可溶性異二聚體hCD3ε/δ.mFc蛋白質之一系列親和力。
簡言之，將2×105個細胞/孔之表現人類CD3之Jurkat細胞、食蟹獼猴T細胞或特異性表現人類PSMA之細胞與雙特異性抗體之連續稀釋液在4℃下一起培育30分鐘。培育後，將細胞洗滌且添加山羊F(ab')2抗人類Fcγ PE標記之第二抗體(Jackson Immunolabs)至細胞，又歷時30分鐘。接著洗滌細胞，再懸浮在冷PBS+1% BSA中且在BD FACS Canto II上經由流動式細胞量測術分析。
為進行FACS分析，藉由單一事件選擇之正散射高度對比正散射面積，接著側散射及正散射來閘控細胞。使用Prism軟體測定細胞結合滴定之EC50。使用4參數非線性迴歸分析計算數值。
NB=未結合；NT=未測試
如表6中所示，測試之抗PSMA/抗CD3雙特異性抗 體經由FACS證明特異性結合於表現人類PSMA之B16F10.9/hPSMA及22RV1細胞株。FACS結合之偵測極限為1μM EC50。
如表6中所示，各CD3×PSMA雙特異性抗體之CD3結合臂顯示對表現人類CD3之Jurkat細胞的細胞結合親和力範圍(15至300nM EC50範圍)。重要地，經由表面電漿子共振(參見下文表7)展示微弱至不結合於人類CD3異二聚體蛋白質的CD3臂亦與Jurkat細胞上微弱至不可觀察到之結合相關(亦即CD3-VH-G2、CD3-VH-G3、CD3-VH-G5)。若干CD3結合臂亦顯示與食蟹獼猴T細胞之交叉反應性。所有測試之雙特異性抗體顯示在相應表現PSMA之細胞株上類似的細胞結合，證實與個別CD3臂之雙特異性配對不影響或減弱PSMA特異性結合(在所有測試之實例中PSMA特異性結合小於或等於5.6nM(高親和力))。
根據本發明，認為展現與人類CD3微弱至不可偵測結合以及展現與食蟹獼猴CD3微弱至不結合之抗體有利於親合力驅動之雙特異性配對，且在活體外及活體內分析法中進一步測試細胞毒性。
實例6：如藉由表面電漿子共振結合分析法所量測之示例抗體之結合親和力
藉由表面電漿子共振，在37℃下，使用抗原捕捉格式(表7)，測定抗PSMA×抗CD3雙特異性抗體與可溶性異二聚體hCD3ε/δ.mFc蛋白質(hCD3ε=UniProtKB/Swiss-Prot：P07766.2；SEQ_ID NO：1652；hCD3δ=UniProtKB/Swiss-Prot：P04234.1，SEQ ID NO：1653)之結合親和力及動力學常數。在Sierra Sensors MASS-1儀器上進行量測。
在抗原捕捉格式中，MASS-1高密度胺感測器表面用山羊抗小鼠IgG2a多株抗體(Southern Biotech)衍生化。捕捉可溶性異二聚體CD3蛋白質且相應抗體注射在捕捉抗原上。
動力學締合(ka)及解離(kd)速率常數藉由使用MASS-1 AnalyserR2曲線擬合軟體加工資料且與1：1結合模型擬合來確定。結合解離平衡常數(KD)及解離半衰期(t1/2)由動力學速率常數計算為：KD(M)=kd/ka；及t1/2(min)=(ln2/(60*kd)。
如表7中所示，在表面電漿子共振結合分析法中，抗CD3×抗PSMA雙特異性抗體維持與可溶性CD3之極弱結合，例如KD值超過11nM至多達334nM，比來源於生殖系構架之雙特異性抗CD3臂CD3-VH-G弱，或者未展現任何可偵測之結合。
因而，若干雙特異性抗體展現超過50nM KD值，且一些超過100nM(亦即BSPSMA/CD3-900、BSPSMA/CD3-1000、BSPSMA/CD3-1900、BSPSMA/CD3-005)且甚至超過分析之偵測極限，亦即展示不可偵測之與可溶性人類CD3之結合CD3(亦即BSPSMA/CD3-200、BSPSMA/CD3-300、BSPSMA/CD3-400、BSPSMA/CD3-004及BSPSMA/CD3-1800)。
實例7：如活體外所量測，本發明之雙特異性抗體展現的T細胞活化及腫瘤特異性細胞毒性
在此實例中，經由流動式細胞量測術監測在抗PSMA×抗CD3雙特異性抗體存在下表現PSMA之標靶細胞的特異性殺死。如先前所報告，雙特異性抗體顯示對CD3蛋白質及表現CD3之細胞株的親和力範圍(亦即微弱、中度及強烈結合)。測試此相同組之雙特異性抗體誘發原生人類T細胞改向殺死表現靶向之細胞的能力。
簡言之，將表現PSMA(C4-2、22Rv1及TRAMPC2_PSMA)之細胞株用1μM螢光示蹤染料Violet Cell Tracker標記。標記後，細胞在37℃下塗鋪隔夜。分開地，人類PBMC以1×106個細胞/mL塗鋪在補充之RPMI培養基中且在37℃下培育隔夜，以藉由耗盡附著巨噬細胞、樹突狀細胞及一些單核細胞而富集淋巴細胞。第二天，將標靶細胞與附著細胞耗盡之原生PBMC(效應/標靶細胞4：1比率)及相關雙特異性抗體或同型對照之連續稀釋液(濃度範圍：66.7nM至0.25pM)在37℃下共同培育48小時。使用無酶細胞解離緩衝液自細胞培養盤移除細胞，且藉由FACS分析。
對於FACS分析，細胞用死/活遠紅外細胞跟蹤器(Invitrogen)染色。在即將FACS分析時將計數為5×105之珠粒添加至各孔。每一樣品收集1×104個珠粒。為評估殺死特異性，在活Violet標記群體上閘控細胞。記錄活群體之百分比且用於計算標準化存活率。
藉由將細胞與直接結合於CD2及CD69之抗體一起培育，且藉由報告全部T細胞(CD2+)中活化(CD69+)T細胞之百分比來評估T細胞活化。
如表8中之結果展示，在抗PSMA×抗CD3雙特異性抗體下觀測到表現PSMA之細胞的耗盡。大部分測試之雙特異性抗體活化且定向人類T細胞以耗盡標靶細胞，EC50在皮莫耳範圍內。另外，觀測到之標靶細胞溶解與CD2+T細胞上CD69細胞上調有關，具有pM EC50。
重要地，此實例之結果證明若干利用顯示微弱至不可觀察到之與CD3蛋白質或表現CD3之細胞的結合的CD3結合臂(亦即CD3-VH-G5)的雙特異性抗體仍然保留活化T細胞之能力且展現表現腫瘤抗原之細胞的有效細胞毒性。
NT=未測試
實例8：顯示活體內有效抗腫瘤功效之抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體
為確定例示性抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之活體內功效，在負載人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中進行研究。亦在負載經工程改造以表現人類PSMA之小鼠前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中進行其他研究。
人類腫瘤異種移植模型中抗PSMA/投CD3雙特異性抗體之功效
為評估人類腫瘤異種移植研究中抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之活體內功效，將NOD scidγ(NSG)小鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine)與人類外周血單核細胞(PBMC)以及內源性表現PSMA之22Rv1或C4-2人類前列腺腫瘤細胞共同植入。
簡言之，將4×106個22Rv1或5×106個C4-2細胞(MDAnderson,TX)與1×106個人類PBMC(ReachBio,LLC.,Seattle,WA)於基質膠(BD Biosciences)中之50：50混合物皮下共同植入雄性NSG小鼠之右側腰窩中。在22Rv1研究中，在第0天、第3天及第7天， 將小鼠用1ug BSPSMA/CD3-001或同型對照腹膜內治療(圖1)。在C4-2研究中，在腫瘤植入後第0天、第4天及第7天，將小鼠用0.1mg/kg BSPSMA/CD3-001、BSPSMA/CD3-003或BSPSMA/CD3-005腹膜內治療。
在另一異基因模型中，在移植人類造血CD34+幹細胞之小鼠中測試抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體。簡言之，新生SIRPα BALB/c-Rag2-IL2rγ-(BRG)幼犬移植hCD34+胎兒肝細胞。3-6個月後，接著hCD34移植之SIRPa BRG小鼠植入C4-2細胞(基質膠中5×106個，皮下)。8天後，小鼠用10ug BSPSMA/CD3-004或同型對照抗體處理，接著在整個研究中每週給藥2次。
在所有研究中，使用測徑規，每週量測腫瘤尺寸2次且腫瘤體積計算為體積=(長度×寬度2)2。
如表9中之結果展示，與用同型對照處理比較，上述異基因模型中測試之雙特異性抗體均有效抑制腫瘤生長。
建立之人類腫瘤異種移植模型中抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之功效
接著，評估抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體抑制建立之腫瘤生長的功效。首先NSG小鼠腹膜內注射2.5×106個人類PBMC，以允許入類T細胞移植。十四天後，小鼠如上共同植入C4-2細胞及PBMC。在腫瘤植入後18天，20ug BSPSMA/CD3-002或同型對照腹膜內投與，且在整個研究時期內繼續每週2次。腫瘤植入後20天及40天，腹膜內給與其他PBMC。
如表9中之結果展示，BSPSMA/CD3-002展示抑制建立之腫瘤生長、減少腫瘤生長達95%的功效。
免疫活性腫瘤模型中抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之功效
另外，在免疫活性模型中評估抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之抗腫瘤活性。針對CD3之三個鏈(δγε)以及針對PSMA 人類化之小鼠植入經人類PSMA轉染之變異鼠類前列腺癌細胞株TRAMP-C2。
在開始研究之前，產生致瘤細胞株變異體TRAMP-C2_hPSMAv#1。簡言之，7.5×106個TRAMP-C2_hPSMA細胞皮下植入針對CD3及PSMA人類化之雄性小鼠的右側腰窩中。切除腫瘤且切成3mm片段，且隨後植入新雄性人類化小鼠之右側腰窩中。接著收穫源自植入腫瘤片段之腫瘤，且解聚成單細胞懸浮液。接著此等細胞(TRAMP-C2_hPSMAv#1)在G418選擇下離體培養。接著此變異細胞株之4.106個細胞植入雄性PSMA/CD3人類化小鼠之右側腰窩中，用於雙特異性抗體功效研究。
將植入TRAMPC2_hPSMAv#1之人類化PSMA/CD3小鼠用100ug或10ug抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體BSPSMA/CD3-001或BSPSMA/CD3-004或同型對照處理，每週2次，自腫瘤植入當日開始。亦檢查注射後4小時的血清細胞介素含量，以及脾T細胞含量。在第27天終止研究。
如表10中之結果展示，處理組中之兩種抗PSMA/抗CD3雙特異性分子均展示顯著延遲腫瘤生長之功效。在用BSPSMA/CD3-001處理後，觀測到劑量依賴性細胞介素釋放。在投與BSPSMA/CD3-004後觀測到最少細胞介素釋放，可能因為抗CD3之結合弱。BSPSMA/CD3-001展示在不耗盡脾中T細胞下的抗腫瘤功效。
免疫活性模型中建立腫瘤上抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體之功效
最後，評估所選抗PSMA/抗CD3雙特異性分子對減少人類化PSMA/CD3小鼠中建立之腫瘤生長的功效。將TRAMP-C2_hPSMAv#1細胞移植於如上所述之人類化小鼠中，且在腫瘤植入後14天，當腫瘤尺寸在50mm3-100mm3範圍內時腹膜內投與100ug BSPSMA/CD3-001或同型對照，每週2次。如表11中之展示，BSPSMA/CD3-001在此建立之腫瘤模型中為有效的，顯示 與對照組比較，腫瘤生長下降84%。
總之，本發明之抗PSMA/抗CD3雙特異性抗體在免疫受損及免疫活性腫瘤模型中均顯示有效抗腫瘤功效。另外，若干測試之雙特異性抗體(BSPSMA/CD3-001及002)顯示有效減小建立之腫瘤體積的能力。
值得注意地，在缺乏表現PSMA之腫瘤細胞的情況下，未看見T細胞活化。
另外，在未負載腫瘤之小鼠中，在PSMA×CD3雙特異性抗體處理後4小時收集血液樣品，且測定血清細胞介素含量。測得細胞介素，亦即干擾素-γ(IFN-g)、腫瘤壞死因子(TNF)、介白素-2(IL-2)及介白素-6(IL-6)之含量瞬時增加，且該等瞬時增加為劑量依賴性的(圖2A-2D)。
為驗證雙特異性抗體之特異性，給針對PSMA與CD3兩者人類化之小鼠或者針對單獨CD3人類化之小鼠服用100μg PSMA×CD3且檢查血清細胞介素(服用後4小時)及血液中瞬時T細胞損失(服用後24小時)。在人類化T細胞小鼠中用PSMA×CD3雙特異性抗體處理(100μg/小鼠)誘發細胞介素(例如IFNg)之急性增加，以及循環T細胞之瞬時下降(圖3A-3B)。此發現再現在用腫瘤抗原×CD3雙特異性抗體處理之人類患者中觀測到的細胞介素及T細胞改變。
PSMA×CD3雙特異性抗體在不耗盡免疫活性小鼠之脾中效應T細胞下為有效的，如圖4A-4C中所示。簡言之，將人類化PSMA及CD3 Velocigene®小鼠植入表現hPSMA之腫瘤且每週用PSMA×CD3處理兩次。最終收穫時T細胞以正常數目存在。在整個研究期間每週兩次用PSMA×CD3雙特異性抗體處理後，在實驗結束時，檢查脾之CD4+ T細胞、CD8+ T細胞及Treg。將針對PSMA及CD3人類化之小鼠植入TRAMP-C2_hPSMA腫瘤，且自第0天，給與100μg或10μg PSMA×CD3。藉由流動式細胞量測術分析脾中細胞群體。使用方差分析(ANOVA)，針對與同型對照組比較之任何 顯著影響，分析資料，但未發現顯著差異(圖4A-4C)。
*在腫瘤植入當日開始，每週2次，給與小鼠抗體或同型對照
#量測為脾中CD4+或CD8+細胞外加活mCD45+細胞之百分比
實例9：產生抗CD3抗體
抗CD3抗體藉由將包含編碼人類免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈可變區之DNA的工程改造之小鼠用表現CD3或具有編碼CD3之DNA的細胞免疫接種來獲得。抗體免疫反應藉由CD3特異性免疫分析法監測。當實現所需免疫反應時，收穫脾細胞，且與小鼠骨髓瘤細胞融合，以維持其存活力且形成融合瘤細胞株。篩選融合瘤細胞株且進行選擇以鑑別產生CD3特異性抗體之細胞株。使用此項 技術，獲得若干抗CD3嵌合抗體(亦即具有人類可變域及小鼠恆定域之抗體)。另外，若干完全人類抗CD3抗體直接自抗原陽性B細胞分離，不與骨髓瘤細胞融合，如US 2007/0280945A1中所描述。
根據此實例之方法產生之例示性抗CD3抗體的某些生物特性詳細描述於本文實例中。
實例10：重鏈及輕鏈可變區胺基酸及核酸序列
圖12載明所選擇的本發明之抗CD3抗體之重鏈及輕鏈可變區及CDR的胺基酸序列識別符號。對應核酸序列識別符號載明於表13中。製備本文揭示之抗CD3抗體之方法亦可見於美國公開案2014/0088295中。
本文中抗體通常根據以下命名法提及：Fc字首(例如「H1H」、「H1M」「H2M」等等)，接著數字識別符號(例如「2712」、「2692」等等，如表1中所示)，接著「P」、「N」或「B」字尾。因此，根據此命名法，抗體在本文中可稱為例如「H1H2712N」、「_H1M2692N」、「H2M2689N」等等。本文中所用之抗體名稱上的H1H、H1M及H2M字首指示抗體之特定Fc區同型。舉例而言，「H1H」抗體具有人類IgG1 Fc，「H1M」抗體具有小鼠IgG1 Fc，且「H2M」抗體具有小鼠IgG2 Fc(所有可變區均為完全人類，如藉由抗體名稱中第一個「H」所示)。如一般技術者所瞭解，具有特定Fc同型之抗體轉變成具有不同Fc同型之抗體(例如具有小鼠IgG1 Fc之抗體可轉變成具有人類IgG4之抗體等等)，但無論如何，由表1中所示之數位識別符號指示之可變域(包括CDR)將保持不變，且預計無論Fc域之性質如何，結合特性一致或實質上類似。
表14及15陳述適用於本發明之抗PSMA×抗CD3雙特異性抗體之其他抗CD3 HCVR及LCVR的重鏈可變區(表14)及輕鏈可變區(圖15)及其對應CDR之胺基酸序列識別符號。
CD3-VH-F及CD3-VL-F之重鏈及輕鏈可變區來源於如WO2004/106380中載明之名為「L2K」的抗CD3抗體。
另外，表16及17陳述編碼適用於本發明之抗PSMA×抗CD3雙特異性抗體之其他抗CD3 HCVR及LCVR的重鏈可變區(表16)及輕鏈可變區(圖17)及其對應CDR之核苷酸序列的序列識別符號。
用於以下實例中之對照構築體
在以下實驗中包括各種對照構築體(抗CD3抗體)以達成比較目的：「OKT-3」，可自美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)在目錄號CRL-8001下獲得之針對人類T細胞表面抗原之小鼠單株抗體；及「SP34」，例如自Biolegend,San Diego,CA(目錄號302914)或BD Pharmagen，目錄號55052獲得之市售小鼠單株抗體，對人類T淋巴細胞上之T3複合物之ε鏈具有反應性。
實例11：產生其他抗CD3抗體
以下程序目的在於鑑別特異性識別CD3(T細胞共受體)作為抗原之抗體。
抗CD3抗體彙集物來源於經基因修飾之小鼠。簡言之，將小鼠用CD3抗原免疫接種且產生包含多種人類VH重排之B細胞，以表現高親和力抗原特異性抗體之多樣譜系。圖18-21中描述之抗體具有VK1-39JK5(SEQ ID NO：1642中載明之LCVR)之相同輕鏈序列。
在活體外結合分析法中測試所產生之抗體對人類及食蟹獼猴猴CD3抗原的親和力，且例如在其中鑑別一種CD3抗體，稱為CD3-VH-P(SEQ ID NO：1634中載明之HCVR)，發現其結合於 人類與食蟹獼猴CD3，具有EC50在1與40nM之間的親和力，如分別在Jurkat細胞及食蟹獼猴T細胞之FACS滴定中確定。參見例如實例5中概述之FACS結合實驗。
隨後鑑別CD3-VH-P之生殖系胺基酸殘基且稱為「CD3-VH-G」之抗體經工程改造以僅僅含有生殖系構架。其他抗體衍生物藉由熟知之分子選殖技術進行工程改造，以基於生殖系序列與CD3-VH-P序列之間的差異，以逐步方式替換胺基酸殘基。給與各抗體衍生物「CD3-VH-G」數字名稱。參見表18。
雖然如FACS分析法中所見，CD3-VH-G及一些其他工程改造之抗體保留其結合親和力，但若干抗CD3抗體在活體外以微弱至不可量測之結合親和力結合於人類或食蟹獼猴CD3，諸如40nM EC50。隨後研究包含根據此實例之方法產生之例示性抗CD3抗體的雙特異性抗體的結合親和力、結合動力學及闡明毒性及藥物動力學(pK)型態之其他生物特性，詳細描述於本文中之實例中。
實例12：重鏈及輕鏈可變區(CDR之胺基酸及核酸序列)
圖18載明所選擇的本發明之抗CD3抗體之重鏈可變區及CDR的胺基酸序列識別符號。對應核酸序列識別符號載明於表19中。
測定各抗體重鏈序列之胺基酸及核酸序列。來源於生殖系序列(SEQ ID NO：1662)之各抗體重鏈分配「G」數字名稱，以一致命名。圖2載明本發明之經工程改造之抗CD3抗體之重鏈可變區及CDR的胺基酸序列識別符號。對應核酸序列識別符號載明於表19中。輕鏈可變區及CDR之胺基酸及核酸序列識別符號亦分別鑑別於以下圖20及圖21中。
稱為「CD3-L2K」之對照1抗體係基於已知之抗CD3抗體(亦即如WO2004/106380中載明之抗CD3抗體「L2K」)構築。
本文實例中提及之同型對照抗體為與不相關抗原，亦即FelD1抗原相互作用之同型匹配(修飾IgG4)抗體。
實例13：人類單株抗CD3抗體之表面電漿子共振獲得之結合親和力及動力學常數
人類單株抗CD3抗體之結合親和力及動力學常數藉由表面電漿子共振，在25℃下，使用抗體捕捉格式(表22、24及26)或者抗原捕捉格式(表23、25及27)測定。量測在T200 Biacore儀器上進行。
在抗體捕捉格式中，Biacore感測器表面用兔抗小鼠Fc衍生化以進行融合瘤捕捉(抗體字首H1M或H2M)或用小鼠抗人類Fc表面衍生化用於人類IgG格式化抗體(抗體字首H1H)。將具有人類Fc標籤(hFc△Adp/hFc；SEQ ID NO：1683/1684)或小鼠Fc標籤(mFc△Adp/mFc；SEQ ID NO：1685/1686)之可溶性異二聚體CD3蛋白質(hCD3-ε/hCD3-δ；SEQ ID NO：1652/1653)注射在抗體捕捉表面上且記錄結合反應。異二聚體CD3蛋白質使用Davis等人(US2010/0331527)中描述之方法純化。
在抗原捕捉格式中，異二聚體CD3蛋白質使用兔抗小鼠Fc或小鼠抗人類Fc捕捉且將相應抗體注射在捕捉抗原上。
抗體以其習知二價格式(表22-25)或以其中移除來自抗體之第二Fab且僅僅表現Fc部分(CH2-CH3)之單價一臂組態(表26-27)。
動力學締合(ka)及解離(kd)速率常數藉由使用Scrubber 2.0曲線擬合軟體加工資料且將資料與1：1結合模型擬合來確定。結合解離平衡常數(KD)及解離半衰期(t1/2)由動力學速率常數計算為：KD(M)=kd/ka；及t1/2(min)=(ln2/(60*kd)。NT=未測試；NB=未觀測到結合。
如表22-27中所示，若干本發明之抗CD3抗體以高親和力以抗體捕捉或者抗原捕捉格式結合CD3。
實例14：抗CD3抗體結合及增殖人類T細胞
測試本發明之抗CD3抗體結合於人類T細胞及誘發其增殖之能力。使用Jurkat細胞(CD3+人類T細胞株)評估結合，而使用ATP催化之定量(CellTiter Glo®)評估外周血單核細胞(PBMC)之增殖。抗CD3抗體OKT3充當陽性對照且不相關之同型匹配抗體用作陰性對照。
使用以下方案獲得FACS資料：細胞以每孔2×105個與連續稀釋之抗體在冰上一起培育30分鐘。培育後，將細胞洗滌且添加二級抗體且再培育30分鐘。培育後，將細胞洗滌，再懸浮在含有1% BSA之冷PBS中，且藉由流動式細胞量測術，使用藉由側散射及正向散射閘控之活Jurkat細胞分析。使用Prism軟體，利用使用4參數非線性迴歸分析計算之值，測定細胞結合滴定之EC50。
使用以下方案獲得增殖資料：將PBMC(5×104個/孔)與抗CD3之3倍連續稀釋液及固定濃度之商業抗CD28抗體(200 ng/ml)在96孔盤中在37℃下一起培育72小時。在培育後，添加CellTiter Glo®且使用VICTOR X5多標記盤式讀數器(PerkinElmer)量測發光。在GraphPad Prism中使用4參數非線性迴歸分析計算細胞存活力之EC50(ATP催化之定量)。
結合及增殖實驗之結果概述於表28-30中。
NB：未結合；NT：未測試
NB：未結合；NT：未測試
NB：未結合；NT：未測試
如表7-9中所示，大多數本發明之抗CD3抗體結合人類T細胞且誘發T細胞增殖。
實例15：抗CD3抗體結合及增殖猴T細胞
測試本發明之抗CD3抗體之子集結合及誘發猴T細胞增殖之能力。
使用以下方案獲得FACS資料：細胞以每孔2×105個 與連續稀釋之抗體在冰上一起培育30分鐘。培育後，將細胞洗滌且添加二級抗體且再培育30分鐘。培育後，將細胞洗滌，再懸浮在含有1% BSA之冷PBS中，且藉由流動式細胞量測術分析。CD4+猴T細胞藉由側散射及正向散射且在CD2+CD4+CD20群體上閘控。在GraphPad Prism中，使用4參數非線性迴歸分析計算細胞結合滴定之EC50。
使用以下方案獲得增殖資料：新分離之食蟹獼猴來源之PBMC(5×104個/孔)與抗CD3抗體之3倍連續稀釋液及固定濃度之商業抗CD28抗體(500ng/ml)在96孔盤中在37℃下一起培育72小時。在培育後，添加CellTiter Glo®且使用VICTOR X5多標記盤式讀數器(PerkinElmer)量測發光。在GraphPad Prism中使用4參數非線性迴歸分析計算細胞存活力之EC50(ATP催化之定量)。
結合及增殖實驗之結果概述於表31及32中。
NB：未結合；NT：未測試
NB：未結合；NT：未測試
如表31及32中所示，若干本發明之抗CD3抗體結合CD2+CD4+猴T細胞且誘發其增殖。OKT3不驅動猴PBMC增殖，而SP34對猴PBMC具有活性。
實例16：抗CD3 mAb支援腫瘤細胞之T細胞介導之殺死
使用基於鈣黃綠素之U937殺死分析研究抗CD3抗體經由Fc/FcR相互作用將T細胞介導之殺死改向的能力。簡言之，人類PBMC經Ficoll-Paque分離，且用含有人類IL-2(30U/ml)及T細胞活化珠粒(抗CD3/CD28)之培養基活化若干天之過程。U937細胞經鈣黃綠素標記，接著與活化T細胞以10：1效應：標靶比率使用抗體之3倍連續稀釋液在37℃下一起培育3小時之過程。培育後，將 盤離心且上清液轉移至半透明黑色透明底板用於螢光分析。在GraphPad Prism中，使用4參數非線性迴歸分析計算EC50值，EC50值定義為誘發50%細胞毒性之CD3抗體之莫耳濃度。使用融合瘤抗體、人類Fc抗體及單價一臂抗體之結果分別展示於表33、34及35中。
NT：未測試
NT：未測試
NT：未測試
如表33-35中所示，在此分析系統中大部分抗CD3抗體以及OKT3支援改向T細胞介導之殺死。鹹信觀測到之殺死視抗體之Fc與U937細胞上Fc受體之嚙合，引起相鄰T細胞上CD3簇集而定，其藉由添加非特異性人類IgG而壓制(資料未示)。
本發明之範疇不受本文中描述之特定實施例限制。實 際上，自上述描述，熟習此項技術者將變得顯而易見除本文中所描述之外的本發明之各種修改。預期此類修改在隨附申請專利範圍之範疇內。
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<210> 1601
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1601
<210> 1602
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1602
<210> 1603
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1603
<210> 1604
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1604
<210> 1605
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1605
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1606
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<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1607
<210> 1608
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1608
<210> 1609
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1610
<210> 1611
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1611
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1612
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1613
<210> 1614
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1619
<210> 1620
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1620
<210> 1621
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1621
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1622
<210> 1623
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1623
<210> 1624
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1624
<210> 1625
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1625
<210> 1626
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1626
<210> 1627
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1627
<210> 1628
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1628
<210> 1629
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1629
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1630
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<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1631
<210> 1632
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1632
<210> 1633
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1633
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1634
<210> 1635
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1635
<210> 1636
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1636
<210> 1637
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1637
<210> 1638
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1638
<210> 1639
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1639
<210> 1640
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1640
<210> 1641
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1641
<210> 1642
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1642
<210> 1643
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1643
<210> 1644
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1644
<210> 1645
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1645
<210> 1646
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1646
<210> 1647
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1647
<210> 1648
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1648
<210> 1649
<211> 207
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1649
<210> 1650
<211> 171
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1650
<210> 1651
<211> 750
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1651
<210> 1652
<211> 207
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1652
<210> 1653
<211> 171
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1653
<210> 1654
<211> 750
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1654
<210> 1655
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1655
<210> 1656
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1656
<210> 1657
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1657
<210> 1658
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1658
<210> 1659
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變異體
<222> 8
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 1659
<210> 1660
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變異體
<222> 8
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 1660
<210> 1661
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變異體
<222> 3,12,15
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 1661
<210> 1662
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1662
<210> 1663
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1663
<210> 1664
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1664
<210> 1665
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1665
<210> 1666
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1666
<210> 1667
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1667
<210> 1668
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1668
<210> 1669
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1669
<210> 1670
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1670
<210> 1671
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1671
<210> 1672
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1672
<210> 1673
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1673
<210> 1674
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1674
<210> 1675
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1675
<210> 1676
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1676
<210> 1677
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1677
<210> 1678
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1678
<210> 1679
<211> 231
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1679
<210> 1680
<211> 231
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1680
<210> 1681
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1681
<210> 1682
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1682
<210> 1683
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1683
<210> 1684
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1684
<210> 1685
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1685
<210> 1686
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1686

Claims (44)

  1. 一種經分離之抗體或其抗原結合片段，如在表面電漿子共振分析法中在37℃下量測，其以小於約80nM之結合解離平衡常數(KD)值結合人類前列腺特異性膜抗原(PSMA)。
  2. 一種經分離之抗體或其抗原結合片段，如在表面電漿子共振分析法中在37℃下量測，其以超過約10分鐘之解離半衰期(t½)結合人類PSMA。
  3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含如表1中所載之HCVR/LCVR胺基酸序列對之參考抗體競爭結合於人類PSMA。
  4. 如申請專利範圍第3項之抗體或抗原結合片段，其中該參考抗體包含選自由以下組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含如表1中所載之HCVR/LCVR胺基酸序列對之參考抗體結合於人類PSMA上相同之抗原決定基。
  6. 如申請專利範圍第5項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對之參考抗體結合於人類PSMA上相同之抗原決定基：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
  7. 一種結合人類PSMA的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：(a)具有如表1中載明之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)；及(b)具有如表1 中載明之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的CDR。
  8. 如申請專利範圍第7項之經分離之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自由以下組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對之重鏈及輕鏈CDR：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642；74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
  9. 如申請專利範圍第8項之經分離之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含分別選自由以下組成之群的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3域：SEQ ID NO：4-6-8-1644-1646-1648；12-14-16-1644-1646-1648；20-22-24-1644-1646-1648；28-30-32-1644-1646-1648；36-38-40-1644-1646-1648；44-46-48-1644-1646-1648；52-54-56-1644-1646-1648；60-62-64-1644-1646-1648；68-70-72-1644-1646-1648；76-78-80-1644-1646-1648；84-86-88-1644-1646-1648；92-94-96-1644-1646-1648；100-102-104-1644-1646-1648；108-110-112-1644-1646-1648；116-118-120-1644-1646-1648；124-126-128-132-134-136；及140-142-144-148-150-152。
  10. 一種結合人類PSMA的經分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：(a)具有選自由SEQ ID NO：2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122及138組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)；及(b)具有選自由SEQ ID NO：130及146組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  11. 如申請專利範圍第10項之經分離之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自由以下組成之群的HCVR/LCVR胺基酸序列對：SEQ ID NO：2/1642；10/1642；18/1642；26/1642；34/1642；42/1642；50/1642；58/1642；66/1642； 74/1642；82/1642；90/1642；98/1642；106/1642；114/1642；122/130；及138/146。
  12. 一種雙特異性抗原結合分子，其包含結合人類CD3之第一抗原結合域及結合人類PSMA之第二抗原結合域，其中該第二抗原結合域來源於如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之抗體或抗原結合片段。
  13. 一種雙特異性抗原結合分子，其包含特異性結合人類CD3之第一抗原結合域及特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域。
  14. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域結合表現人類CD3之人類細胞及表現食蟹獼猴CD3之食蟹獼猴細胞。
  15. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二抗原結合域結合表現人類PSMA之人類細胞及表現食蟹獼猴PSMA之食蟹獼猴細胞。
  16. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子同時結合人類CD3與人類PSMA且誘導T細胞介導之表現PSMA之細胞的細胞殺死。
  17. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子抑制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中的腫瘤生長。
  18. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子抑制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中的腫瘤生長。
  19. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子遏制載有人類前列腺癌異種移植物之免疫受損小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長。
  20. 如申請專利範圍第12項或申請專利範圍第13項之雙特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子減少載有人類前列腺癌異種移植物之免疫活性小鼠中建立腫瘤之腫瘤生長。
  21. 如申請專利範圍第12項至第20項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中如在活體外T細胞介導之腫瘤細胞殺死分析法中量測，該抗原結合分子以小於約1.3nM之EC50值誘導T細胞介導之腫瘤細胞殺死。
  22. 如申請專利範圍第12項至第21項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中如在活體外表面電漿子共振結合分析法中量測，該第二抗原結合域以小於約80nM之KD值特異性結合人類PSMA。
  23. 如申請專利範圍第12項至第22項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中如在活體外表面電漿子共振結合分析法中量測，該第二抗原結合域以小於約5nM、小於約2nM、小於約1nM、小於約800pM或小於約600pM之KD值特異性結合人類PSMA每一者。
  24. 如申請專利範圍第12項至第23項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其為雙特異性抗體或其雙特異性抗原結合片段。
  25. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域包含來自選自由以下組成之群之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)：SEQ ID NO：2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122及138；及來自包含選自由SEQ ID NO：162、930及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)之輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
  26. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A2-LCDR1、A2-LCDR2及A2-LCDR3)，其中A2-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、116、124及140組 成之群的胺基酸序列；A2-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118、126及142組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、120、128及144組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A2-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。
  27. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域包含選自由以下組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈及輕鏈CDR：SEQ ID NO：122/162、122/930及66/1642。
  28. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含來自包含如表12、表14或表18中所載之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，及來自包含如表12、表15或表20中所載之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
  29. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含來自選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626及1634組成之群之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，及來自包含選自由SEQ ID NO：162、930及1642組成之群之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2及LCDR3)。
  30. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結 合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-LCDR1、A1-LCDR2及A1-LCDR3)，其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628及1636組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630及1638組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632及1640組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：932、164及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。
  31. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含選自由以下組成之群之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈及輕鏈CDR：SEQ ID NO：922/930、154/162、1482/1642、1490/1642、1498/1642、1506/1642、1514/1642、1522/1642、1530/1642、1538/1642、1546/1642、1554/1642、1562/1642、1570/1642、1578/1642、1586/1642、1594/1642、1602/1642、1610/1642、1618/1642、1626/1642及1634/1642。
  32. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-LCDR1、A1-LCDR2及A1-LCDR3)，且 其中該特異性結合人類PSMA之第二抗原結合域包含三個重鏈互補決定區(A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A2-LCDR1、A2-LCDR2及A2-LCDR3)；其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628及1636組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630及1638組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632及1640組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列；且其中A2-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：124及68組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：126及70組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：128及72組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：932、164及1644組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：934、166及1646組成之群的胺基酸序列；且A2-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：936、168及1648組成之群的胺基酸序列。
  33. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含含有具有選自以下之胺基酸序列的可變域構架區之重鏈：FR1(SEQ ID NO：1655)、FR2(SEQ ID NO：1656)、FR3(SEQ ID NO： 1657)及FR4(SEQ ID NO：1658)。
  34. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該特異性結合人類CD3之第一抗原結合域包含含有具有SEQ ID NO：1659-1660-1661之胺基酸序列的HCDR1-HCDR2-HCDR3之HCVR。
  35. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二抗原結合域與包含三個重鏈互補決定區(A2-HCDR1、A2-HCDR2及A2-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A2-LCDR1、A2-LCDR2及A2-LCDR3)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類PSMA，其中A2-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：124及68組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：126及70組成之群的胺基酸序列；A2-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：128及72組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A2-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A2-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。
  36. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第二抗原結合域與包含以下之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類PSMA：包含選自由SEQ ID NO：122及66組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及包含選自由SEQ ID NO：162、930及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  37. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域與包含三個重鏈互補決定區(A1-HCDR1、A1-HCDR2及A1-HCDR3)及三個輕鏈互補決定區(A1-LCDR1、A1-LCDR2及A1-LCDR3)之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3，其中A1-HCDR1包含選自由SEQ ID NO：924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、 1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628及1636組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR2包含選自由SEQ ID NO：926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630及1638組成之群的胺基酸序列；A1-HCDR3包含選自由SEQ ID NO：928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632及1640組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR1包含選自由SEQ ID NO：164、932及1644組成之群的胺基酸序列；A1-LCDR2包含選自由SEQ ID NO：166、934及1646組成之群的胺基酸序列；且A1-LCDR3包含選自由SEQ ID NO：168、936及1648組成之群的胺基酸序列。
  38. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域與包含以下之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3：包含選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626及1634組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及包含選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  39. 如申請專利範圍第12項至第24項中任一項之雙特異性抗原結合分子，其中該第一抗原結合域與包含以下之參考抗原結合蛋白競爭結合於人類CD3：包含選自由SEQ ID NO：922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626及1634組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及包含選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)；且其中該第二抗原結合域與包含以下之參考抗 原結合蛋白競爭結合於人類PSMA：包含選自由SEQ ID NO：122及66組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)及包含選自由SEQ ID NO：930、162及1642組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之抗體或其抗原結合片段或如申請專利範圍第12項至第39項中任一項之雙特異性抗原結合分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  41. 一種用於治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與如申請專利範圍第40項之醫藥組合物。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：前列腺癌、腎癌、膀胱癌、結腸直腸癌及胃癌。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該癌症為前列腺癌。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該前列腺癌為去勢抗性前列腺癌。
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