KR20180042272A - 항-psma 항체, psma 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 용도 - Google Patents

항-psma 항체, psma 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 용도 Download PDF

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개빈 써스턴
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라우릭 하버
드류 더전
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Abstract

본 발명은 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합하는 항체, PSMA 및 CD3에 결합하는 이중 특이성 항체, 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체는 고친화도로 인간 PSMA에 결합하고, 인간 T 세포 증식을 유도하기 위해 CD3에 결합한다. 본 개시내용은 PSMA 및 CD3에 결합하고, PSMA-발현 종양 세포의 T 세포-매개 사멸을 유도하는 항체를 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 분자를 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 이중특이성 항원-결합 분자는 PSMA를 발현시키는 전립선 종양의 성장을 저해할 수 있다. 본 개시내용의 항체 및 이중특이성 항원-결합 분자는 상향 조절 또는 유도된 표적화된 면역 반응이 요망되고/되거나 치료적으로 유리한 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 다양한 암의 치료에 유용하다.

Description

항-PSMA 항체, PSMA 및 CD3에 결합하는 이중 특이성 항원-결합 분자, 및 이들의 용도
서열목록에 대한 언급
본 출원은 2016년 7월 22일자로 생성되고, 630,026 바이트를 포함하는 파일 10173WO01_seqlisting.txt로서 컴퓨터 판독 가능한 형태로 제출된 서열목록을 참고로 포함한다.
기술분야
본 발명은 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA)에 특이적인 항체, 및 이의 항원-결합 단편, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PSMA 및 CD3에 결합하는 이중 특이성 항원-결합 분자, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
엽산 가수분해효소 1(FOLH1)로서도 알려진 전립선-특이적 막 항원(PSMA)은 전립선 상피 세포에서 고도로 발현되고 전립선 암에 대한 세포-표면 마커인 완전한, 비-쉐드(non-shed) 막 당단백질이다. 그의 발현은 불량한 결과 및 제한된 치료 선택사항을 갖는 병태인 거세-저항성 전립선 암에서 유지된다. PSMA을 표적화함으로써 전립선암을 치료하기 위한 방법이 연구되었다. 예를 들어, 이트륨-90 카프로맙은 PSMA의 세포내 에피토프에 대한 단클론성 항체를 포함하는 방사선치료제이다. 다른 예에서, PSMA의 세포외 에피토프에 대한 단클론성 항체인 J591은 방사선치료제 루테튬-177 J591 및 MLN2704의 부분이며, 이때 메이탄시노이드 1(DM1, 미세소관 억제제)은 J591에 접합된다. 이들 치료제는 독성과 관련되었다. PSMA는 또한 방광, 신장, 위 및 결장직장 암종과 같은 다른 종양의 신생혈관 내에서 발현된다.
CD3은 T 세포 수용체 복합체(cell receptor complex: TCR)와 결합하여 T 세포 상에서 발현되는 동종이량체 또는 이형이량체 항원이고, T 세포 활성화를 필요로 한다. 기능성 CD3은 4가지의 상이한 쇄(엡실론, 제타, 델타 및 감마) 중 2가지의 이량체 회합으로부터 형성된다. CD3 이량체 배열은 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타를 포함한다. CD3에 대한 항체는 T 세포 상에서 CD3을 클러스터링함으로써 펩타이드-부하 MHC 분자에 의한 TCR의 맞물림과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 야기하는 것으로 나타났다. 따라서, 항-CD3 항체는 T 세포의 활성화를 수반하는 치료적 목적을 위해 제안되었다. 추가로, CD3 및 표적 항원에 결합할 수 있는 이중 특이성 항체는 표적 항원을 발현시키는 조직 및 세포에 대한 T 세포 면역 반응의 표적화하는 것을 수반하는 치료적 용도를 위해 제안되었다.
PSMA를 표적화하는 항원-결합 분자뿐만 아니라 PSMA와 CD3 둘 다에 결합하는 이중 특이성 항원-결합 분자는 PSMA를 발현시키는 세포의 특정 표적화 및 T 세포-매개 사멸이 요망되는 치료적 상황에서 유용할 것이다.
제1 양상에서, 본 발명은 인간 PSMA에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이 양상에 따른 항체는 특히 PSMA를 발현시키는 세포를 표적화시키는 데 유용하다. 본 발명은 또한 인간 PSMA 및 인간 CD3에 결합하는 이중 특이성 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이 양상에 따른 이중 특이성 항체는, 예를 들어, PSMA를 발현시키는 세포의 T 세포 매개 사멸이 유리하거나 또는 바람직한 환경 하에서, 특히 CD3을 발현시키는 T 세포를 표적화시키는 데, 그리고 T 세포 활성화를 자극하는 데 유용하다. 예를 들어, 이중 특이성 항체는 특정 PSMA-발현 세포, 예컨대 전립선 종양 세포에 대해 CD3-매개 T 세포 활성화를 지시할 수 있다.
본 발명의 예시적인 항-PSMA 항체는 본 명세서의 표 1 및 표 2에 열거된다. 표 1은 예시적인 항-PSMA 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)뿐만 아니라 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 표 2는 예시적인 항-PSMA 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 암호화하는 핵산 분자의 서열 식별자를 제시한다.
본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 짝지어진 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR과 LCVR 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체 내에 포함된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍은 서열번호 66/1642(예를 들어, H1H11810P2); 및 122/130(예를 들어, H1H3465P)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 중쇄 CDR1(HCDR1) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR1을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 중쇄 CDR2(HCDR2) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR2를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 중쇄 CDR3(HCDR3) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 경쇄 CDR1(LCDR1) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR1을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 경쇄 CDR2(LCDR2) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR2를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 경쇄 CDR3(LCDR3) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 짝지어진 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체 내에 포함된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍은 서열번호 72/1648(예를 들어, H1H11810P2) 및 128/136(예를 들어, H1H3465P)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체 내에 포함된 6개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열번호 68-70-72-1644-1646-1648(예를 들어, H1H11810P2); 및 124-126-128-132-134-136(예를 들어, H1H3465P)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련된 실시형태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체에 의해 나타내는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍 내에 포함된 6개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 66/146(예를 들어, H1H11810P2); 및 122/130(예를 들어, H1H3465P)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍 내에 포함된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 동정하기 위한 방법 및 기법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 본 명세서에 개시된 구체화된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 동정하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 동정하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 관례는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적 용어에서, 카바트 정의는 서열 가변성에 기반하며, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기반하며, AbM 정의는 카바트와 코티아 접근 간의 절충이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 86:9268-9272(1989)] 참조. 항체 내에서 CDR 서열을 동정하기 위해 공공의 데이터베이스를 또한 이용 가능하다.
본 발명은 또한 항-PSMA 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR1 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR2 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR3 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR1 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR2 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR3 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하되, HCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하고, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체에 의해 나타낸다.
본 발명은 또한 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하되, LCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하고, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-PSMA 항체에 의해 나타낸 바와 같다.
본 발명은 또한 HCVR과 LCVR을 둘 다 암호화하는 핵산 분자를 제공하되, HCVR은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열, 및 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 양상에 따른 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 HCVR과 LCVR을 암호화하되, HCVR과 LCVR은 둘 다 표 1에 열거된 동일한 항-PSMA 항체로부터 유래된다.
본 발명은 또한 항-PSMA 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현시킬 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 임의의 상기 언급한 핵산 분자, 즉, 표 1에 제시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한 본 발명의 범주 내에 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시킴으로써, 그리고 이렇게 생성된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생성하는 방법이 포함된다.
본 발명은 변형된 당단백질 패턴을 갖는 항-PSMA 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는, 예를 들어, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고당 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 없는 항체는 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용 분야에서, 상보체 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity: CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 PSMA 및 약제학적으로 허용 가능한 담체에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 이의 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양상에서, 본 발명은 항-PSMA 항체와 제2 치료제의 조합물인 조성물을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 제2 치료제는 항-PSMA 항체와 유리하게 조합된 임의의 제제이다. 본 발명의 항-PSMA 항체를 수반하는 추가적인 병용 요법 및 공동제형은 본 명세서의 다른 곳에 개시된다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항-PSMA 항체를 이용하여 PSMA를 발현시키는 종양 세포를 표적화/사멸시키는 치료 방법을 제공하되, 치료 방법은 종양 세포를 표적화/사멸시키는 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 항-PSMA 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 항-PSMA 항체(또는 이의 항원-결합 단편)는 전립선 암을 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 ADCC를 증가시키기 위한 변형된 Fc 도메인(예를 들어, 문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조), 방사선면역요법(Akhtar, et al., 2012, Prostate-Specific Membrane Antigen-Based Therapeutics; Adv Urol. 2012: 973820), 항체-약물 접합체(Olson, WC and Israel, RJ, 2014, Front Biosci (Landmark Ed). 19:12-33; DiPippo, et al. Feb 15, 2015, The Prostate, 75(3):303-313, 2014년 10월 18일자로 온라인 상에서 처음 공개됨), 또는 종양 절제의 효능을 증가시키기 위한 다른 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 방법에 의해 더 세포독성이 되는 것으로 변형될 수 있다.
본 발명은 또한 PSMA-발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 항-PSMA 항체의 용도를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 진단 적용을 위한 단일특이성 항-PSMA 항체, 예컨대, 영상화 시약을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항-CD3 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 부분을 이용하여 T 세포 활성화를 자극하기 위한 치료 방법을 제공하되, 치료 방법은 항체를 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 37℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정하여 약 80nM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD)로 인간 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 37℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정하여 약 10분 초과의 해리 반감기(t½)로 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 추가로 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 인간 PSMA에 결합을 위해 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 더 나아가 항체 또는 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 PSMA 상에서 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PSMA 상에서 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
본 발명은 추가로 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함한다. 다른 양상에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 양상에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 4-6-8-1644-1646-1648; 12-14-16-1644-1646-1648; 20-22-24-1644-1646-1648; 28-30-32-1644-1646-1648; 36-38-40-1644-1646-1648; 44-46-48-1644-1646-1648; 52-54-56-1644-1646-1648; 60-62-64-1644-1646-1648; 68-70-72-1644-1646-1648; 76-78-80-1644-1646-1648; 84-86-88-1644-1646-1648; 92-94-96-1644-1646-1648; 100-102-104-1644-1646-1648; 108-110-112-1644-1646-1648; 116-118-120-1644-1646-1648; 124-126-128-132-134-136; 및 140-142-144-148-150-152로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 각각 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열번호 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 114, 122 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및 (b) 서열번호 130 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 추가 양상에서, 제10항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 PSMA 및 CD3에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자(예를 들어, 항체)를 제공한다. 이러한 이중특이성 항원-결합 분자는 또한 본 명세서에서 "항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자", "항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자" 또는 "PSMAxCD3 bsAb"로서 지칭된다. 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자의 항-PSMA 부분은 PSMA(예를 들어, 전립선 종양)를 발현시키는 세포(예를 들어 종양 세포)를 표적화시키는 데 유용하고, 이중특이성 분자의 항-CD3 부분은 T-세포를 활성화시키는 데 유용하다. 종양 세포 상의 PSMA 및 T-세포 상의 CD3의 동시 결합은 활성화된 T-세포에 의한 표적화된 종양 세포의 지시된 사멸(세포 용해)을 용이하게 한다. 따라서 본 발명의 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자는, 특히, PSMA-발현 종양(예를 들어, 전립선 암)과 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 이 양상에 따른 이중특이성 항원-결합 분자는 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 본 발명은 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자(예를 들어, 이중 특이성 항체)를 포함하되, 각각의 항원-결합 도메인은 경쇄 가변 영역(LCVR)과 짝지어진 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 본 발명의 특정 예시적인 실시형태에서, 항-CD3 항원-결합 도메인 및 항-PSMA 항원 결합 도메인은 각각 공통 LCVR과 짝지어진 상이한, 별개의 HCVR을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서의 실시예 4에서 도시한 바와 같이, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중 특이성 항체가 수행되되, 제1 항원-결합 도메인은 항-CD3 항체로부터 유래된 HCVR/LCVR 쌍을 포함하고; 제2 항원-결합 도메인은 항-CD3 항체로부터 유래된 LCVR(예를 들어, 항-CD3 항원-결합 도메인에 포함된 동일한 LCVR)과 짝지어진 항-PSMA 항체로부터 유래된 HCVR을 포함한다. 다시 말해서, 본 명세서에 개시된 예시적인 분자에서, 항-PSMA 항체로부터의 HCVR을 항-CD3 항체로부터의 LCVR과 짝짓는 것은 PSMA에 특이적으로 결합하는(그러나 CD3에 결합하지 않는) 항원-결합 도메인을 생성한다. 이러한 실시형태에서, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 별개의 항-CD3 및 항-PSMA HCVR을 포함하지만, 공통 항-CD3 LCVR을 공유한다. 다른 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 별개의 항-CD3 및 항-PSMA HCVR을 포함하지만, 공통 LCVR을 공유한다. 이 LCVR의 아미노산 서열은, 예를 들어, 서열번호 1642에서 나타내고, 대응하는 CDR(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1644, 1646 및 1648에서 나타낸다. 유전자 변형 마우스는 두 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 세그먼트 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합하는 두 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 가변 중쇄는 하나의 공통 경쇄와 짝지어지고, 숙주 세포에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 그렇게 해서, 본 발명의 항체는 단일 재배열 경쇄와 회합된 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 인간 Vκ1-39 유전자 세그먼트 또는 Vκ3-20 유전자 세그먼트로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 경쇄는 인간 Jκ5 또는 인간 Jκ1 유전자 세그먼트에 의해 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 세그먼트로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다.
본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 미국 특허 공개 제2014/0088295호에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR 아미노산 서열, 임의의 LCVR 아미노산 서열, 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍, 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열, 또는 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14, 및 표 18에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함한다. CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 또한 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 임의의 LCVR 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다. 본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열, 및/또는 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제시된 바와 같은 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서의 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1); 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 표 12, 표 14 및 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인, 및 본 명세서의 표 12, 표 15 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 비제한적인, 본 발명의 예시적인 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함한다.
본 발명은 추가로 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 표 12, 표 14 또는 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 표 12, 표 15 또는 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618 및 1626으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 162, 930 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
본 발명은 추가로 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, A1-HCDR1은 서열번호 924, 156; 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620, 및 1628로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622 및 1630으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624 및 1632로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 932, 164 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 922/930, 154/162, 1482/1642, 1490/1642, 1498/1642, 1506/1642, 1514/1642, 1522/1642, 1530/1642, 1538/1642, 1546/1642, 1554/1642, 1562/1642, 1570/1642, 1578/1642, 1586/1642, 1594/1642, 1602/1642, 1610/1642, 1618 /1642 및 1626/1642로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하며; A1-HCDR1은 서열번호 924, 156, 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620 및 1628로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622, 및 1630으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624 및 1632으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; 그리고 A2-HCDR1은 서열번호 124 및 68로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 126 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-HCDR3은 서열번호 128 및 72로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 932, 164 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR2는 서열번호 934, 166 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A2-LCDR3은 서열번호 936, 168 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 특정 비제한적, 예시적인 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 FR1(서열번호 1654), FR2(서열번호 1656), FR3(서열번호 1657) 및 FR4(서열번호 1658)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함한다.
더 많은 실시형태에서, 본 발명의 예시적인 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 1659-1660-1661의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 114, 122 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 122/930, 122/162 및 66/1642로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 분자를 제공하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56, 64, 72, 80, 88, 96, 104, 112, 120, 128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 및 144, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이에 대해 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 서열번호 936, 168 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 128/936, 128/168 및 72/1648로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 4, 12, 20, 28, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, 100, 108, 116, 124 및 140으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 서열번호 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54, 62, 70, 78, 86, 94, 102, 110, 118, 126 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열번호 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56, 64, 72, 80, 88, 96, 104, 112, 120, 128 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 서열번호 932, 164 및 1644으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 및 서열번호 934, 166 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인; 및 서열번호 936, 168 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
본 발명의 특정 비제한적, 예시적인 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 서열번호 124-126-128-932-934-936, 124-126-128-164-166-168 및 68-70-72-1644-1646-1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 각각 포함하는 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다.
관련된 실시형태에서, 본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 122/930, 122/162 및 66/1642로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 서열 내에 포함된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 인간 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 PSMA에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 제2 항원-결합 도메인은 본 발명의 항-PSMA 항체 중 임의의 하나의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래된다. 추가 양상에서, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다.
본 발명은 추가로 인간 CD3을 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3을 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다. 다른 양상에서, 인간 PSMA를 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 PSMA를 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역 손상된 마우스에서 종양 성장을 저해하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다. 본 발명은 추가로 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 종양 성장을 저해하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다. 본 발명은 추가로 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 억제하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다. 본 발명은 추가로 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 감소시키는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 i) 약 40nM 초과의 EC50 값으로 효과기 세포에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 ii) 40nM 미만의 EC50 값을 갖는 표적 인간 전립선 암 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 이러한 EC50 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 분석에서 측정된다.
예를 들어, 이중특이성 항원-결합 분자는 약 40nM 초과, 또는 약 100nM 초과, 약 200nM 초과, 또는 약 1μM 초과의 EC50 값으로 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 약 6nM 미만의 EC50 값을 갖는 표적 전립선 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제1 항원-결합 도메인은 약 40nM 초과, 약 100nM 초과, 약 200nM 초과 또는 약 1μM 초과의 EC50 값으로 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 제1 항원-결합 도메인은 측정 가능한 친화도가 약하게 또는 전혀 없이 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 항원-결합 분자는 시험관내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에서 측정하여, 약 1.3 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개 종양 세포 사멸을 유도하고, 예를 들어, 여기서 종양 세포는 C4-2, 22Rv1 및 TRAMPC2_PSMA 세포이다.
일부 적용에서, 제1 항원-결합 도메인은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석으로 측정하여 약 11nM 초과의 KD 값으로 인간 CD3에 결합한다. 일부 예에서, 제1 항원-결합 도메인은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석으로 측정하여 약 15nM 초과, 약 30nM 초과, 약 60nM 초과, 약 120nM 초과, 또는 약 300nM 초과의 KD 값으로 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항-CD3 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이중 특이성 항체는 생식계열 서열과 모 항체 서열 사이의 차이에 기반하여 단계적 방식으로 모체의 아미노산 잔기를 대체함으로써 생성되었다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하며, A2-HCDR1은 서열번호 124 및 68로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 126 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-HCDR3은 서열번호 128 및 72 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A2-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 서열번호 122 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 162, 930 및1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하고, A1-HCDR1은 서열번호 924, 156, 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620 및 1628로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622 및 1630으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624 및 1632로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618 및 1626으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하되, 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618 및 1626으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하고; 그리고 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 서열번호 122 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁한다.
일 양상에서, 본 발명은 항-PSMA 항원-결합 분자 또는 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 항-PSMA 항원-결합 분자 또는 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 전립선암, 신장암, 방광암, 결장직장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 암은 전립선암이다. 일부 경우에, 전립선암은 거세-저항성 전립선암이다.
다른 양상에서, 본 발명은 임의의 기능성 조합 또는 이의 배열에서 본 명세서의 표 2, 표 13, 표 15, 표 17, 표 19 및 표 21에 제시된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자뿐만 아니라 표 2, 표 13, 표 15, 표 17, 표 19 및 표 21에 제시된 폴리뉴클레오타이드 서열 중 둘 이상을 포함하는 핵산 분자를 포함하는, 본 명세서에 개시된 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자 중 임의의 HCVR, LCVR 또는 CDR 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포는 또한 항체의 생성을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시킴으로써, 그리고 생성된 항체를 회수함으로써 항체를 생성하는 방법으로서 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, CD3에 특이적으로 결합하는 임의의 앞서 언급한 항원-결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하는 임의의 앞서 언급한 항원-결합 도메인과 조합되거나, 연결되거나 또는 달리 회합되어 CD3 및 PSMA에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 형성한다.
본 발명은 변형된 당단백질 패턴을 갖는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는, 예를 들어, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고당 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 없는 항체는 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용 분야에서, 상보체 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity: CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양상에서, 본 발명은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자 및 제2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 제2 치료제는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자와 유리하게 조합된 임의의 제제이다. 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 제제는 본 명세서의 다른 곳에서 상세하게 논의된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 이용하여 PSMA를 발현시키는 종양 세포를 표적화/사멸시키기 위한 치료 방법을 제공하되, 치료 방법은 종양 세포의 표적화/사멸이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 PSMA-발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자의 용도를 포함한다.
다른 실시형태는 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명확하게 될 것이다.
도 1은 PSMAxCD3 이중특이성 항체가 생체내 인간 전립선 세포주의 성장을 저해한다는 것을 도시한 도면. NSG 마우스는 22Rv1 세포 및 인간 PBMC와 함께 피하로 공동이식되었다. 동물에 1㎍의 PSMAxCD3 이중특이성 i.p로 제0일, 제3일 및 제7일에 총 3회 투약하였다. 데이터를 평균(SEM)으로 표현하고 나서, 분산 분석(ANOVA)을 이용하여 분석하였다.
도 2A 내지 도 2D는 PSMAxCD3 이중특이성 항체에 의한 치료가 순환 사이토카인의 일시적인 용량-의존적 증가를 유도한다는 것을 나타내며, 여기서 사이토카인 수준(인터페론-감마, IFN-g; 종양 괴사 인자, TNF; 인터류킨-2, IL-2; 및 인터류킨-6, IL-6)이 치료 4시간 후에 시험되는 것을 도시한 도면.
도 3A 내지 도 3B는 인간화된 T 세포 마우스(100 ㎍/마우스)에서 PSMAxCD3 이중특이성 항체에 의한 치료가 사이토카인(예를 들어, IFNg)의 급성 증가(도 3A)뿐만 아니라 순환 T 세포의 일시적 감소(도 3B)를 유도한다는 것을 도시한 도면.
도 4A 내지 도 4c는 면역적격 마우스의 비장에서 효과기 T 세포에 대한 PSMAxCD3 이중 특이성 항체의 효과를 도시한 도면.
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 특정 방법 및 기재된 실험 조건으로 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 범주는 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용된 용어가 단지 특정 실시형태를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정 인용되는 수치적 값에 대해 사용될 때, 상기 값이 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "약 100"은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 물질은 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원 및 비특허 간행물은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 표현 "CD3"은 다분자 T 세포 수용체(TCR)의 부분으로서 T 세포 상에서 발현되고, 4가지의 수용체 쇄 중 2가지의 회합으로부터 형성된 동종이량체 또는 이형이량체로 이루어진 항원을 지칭한다: CD3-엡실론, CD3-델타, CD3-제타 및 CD3-감마. 인간 CD3-엡실론은 서열번호 1649에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하고; 인간 CD3-델타는 서열번호 1650에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 본 명세서의 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래된 것으로 명확하게 구체화되지 않는 한, 각각의 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질 단편의 인간 형태를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 표현 "CD3"은 비-인간 종, 예를 들어, "마우스 CD3", "원숭이 CD3" 등으로부터 유래된 것으로 구체화되지 않는 한, 인간 CD3을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "CD3에 결합하는 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 단일 CD3 서브유닛(예를 들어, 엡실론, 델타, 감마 또는 제타)을 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편뿐만 아니라 2개의 CD3 서브유닛의 이량체 복합체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)를 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 가용성 CD3 및/또는 세포 표면 발현된 CD3에 결합할 수 있다. 가용성 CD3은 막관통 도메인이 없거나 또는 세포막과 달리 회합되지 않은 천연 CD3 단백질뿐만 아니라 재조합 CD3 단백질 변이체, 예컨대, 단량체 및 이량체 CD3 작제물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 CD3 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포외 측면에 노출되고, 항체의 항원-결합 부분에 대해 접근 가능하도록 시험관내 또는 생체내에서 세포 표면 상에서 발현된 하나 이상의 CD3 단백질(들)을 의미한다. "세포 표면-발현된 CD3"은 세포의 막에서 기능성 T 세포 수용체의 내용 내에 포함된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 세포 표면 상의 동종이량체 또는 이형이량체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타 CD3 이량체)의 부분으로서 발현된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은 또한 세포 표면 상에서 다른 CD3 쇄 유형 없이 단독으로 발현되는 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. "세포 표면-발현된 CD3"은 CD3 단백질을 정상적으로 발현시키는 세포 표면 상에서 발현된 CD3 단백질을 포함하거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, "세포 표면-발현된 CD3"은 세포 표면 상에서 인간 CD3을 정상적으로 발현시키지 않지만, 세포 표면 상에서 CD3을 발현시키도록 인공적으로 조작된 세포의 표면 상에서 발현된 CD3 단백질을 포함하거나 또는 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "PSMA"는 엽산 가수분해효소 1(FOLH1)로서도 알려진 전립선-특이적 막 항원을 지칭한다. PSMA는 전립선 상피 세포에서 고도로 발현되고 전립선암에 대한 세포-표면 마커인 필수적인, 비-쉐드 막 당단백질이다. 인간 PSMA의 아미노산 서열은 서열번호 1651에 제시된다.
본 명세서에서 사용되는 "PSMA에 결합하는 항체" 또는 "항-PSMA 항체"는 PSMA를 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
용어 "항원-결합 분자"는, 예를 들어, 이중 특이성 항체를 포함하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, PSMA 또는 CD3)에 특이적으로 결합하거나 또는 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드쇄, 즉, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 더 보존된 영역, 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역에 의해 배치되는 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 과변이 영역으로 다시 분할될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 다음의 순서로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항-PSMA 항체 또는 항-CD3 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 단계적 분석에 기반하여 정의될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 복합체를 형성하기 위해 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 천연 유래, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 임의의 적합한 표준 기법, 예컨대 단백질 분해 또는 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 이용하여 전체 항체로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되고/되거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열시키기 위해, 또는 코돈을 도입하기 위해, 시스테인 잔기를 생성하기 위해, 아미노산 등을 변형, 첨가 또는 결실시키기 위해 화학적으로 또는 분자 생물 기법을 이용함으로써 서열분석되고, 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 　단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 　다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접함 항체, 다이어바디, 트라이어바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 조절 면역 약물(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본 명세서에 사용되는 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열에서 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적, 예시적 입체배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 임의의 예시적인 입체배치를 포함하는 임의의 가변 및 불변 도메인에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 또는 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비공유적 회합으로(예를 들어, 이황화결합(들)에 의해) 상기 열거한 임의의 가변 및 불변 도메인 입체배치의 동종-이량체 또는 이형-이량체(또는다른 다량체)를 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이성 또는 다중특이성(예를 들어, 이중특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이되, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 예시적인 이중특이성 항체를 포함하는 임의의 다중특이성 항체 형식은 당업계에서 이용 가능한 일상적인 기법을 이용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편과 관련하여 사용하는데 적합할 수 있다.
본 발명의 항체는 상보체-의존적 세포독성(CDC) 또는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 통해 작용할 수 있다. "상보체-의존적 세포독성"(CDC)은 상보체의 상보체의 존재 하에 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 지칭한다. "항체-의존적 세포-매개 세포독성"(ADCC)은 Fc 수용체(FcR)(예를 들어, 자연 살해(Natural Killer: NK) 세포, 호중구 및 대식세포)를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이에 의해 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는 잘 공지되어 있고, 당업계에서 이용 가능한 분석을 이용하여 측정될 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 문헌[Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656] 참조). 항체의 불변 영역은 상보체를 고정시키고, 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입은 세포독성을 매개하기 위해 그것이 항체에 대해 바람직한지의 여부에 기반하여 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 항-PSMA 단일특이성 항체 또는 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체는 인간 항체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는, 예를 들어 CDR에서 그리고 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 용어 본 명세서에서 사용되는 "인간 항체"는 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 접합된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 항체는, 일부 실시형태에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체(이하에 추가로 기재), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(이하에 추가로 기재), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 동물 유전자이식이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이유발)되고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고, 이와 관련되지만, 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이종성과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 일 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체는 쇄간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 보유되는 대략 150 내지 160kDa의 적합한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 이황화결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 구성된다. 이들 형태는 친화도 정제 후조차 분리되는 것이 극도로 어려웠다.
다양한 무손상 IgG 아이소타입에서 제2 형태의 외관의 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 단일 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 이용하여 전형적으로 관찰된 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은 목적으로 하는 항체 형태의 수율을 개선시키기 위해, 예를 들어, 생성에서 바람직할 수 있는 힌지 내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체, CH2 또는 CH3 영역을 포함한다.
본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고/되거나, 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 또는 자연적으로 생성된 조직 또는 세포로부터 분리되거나 또는 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 인시추로 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 또는 단리 단계가 실시된 항체이다. 특정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명은 또한 PSMA에 결합하는 1-아암(arm) 항체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "1-아암 항체"는 단일 항체 중쇄 및 단일 항체 경쇄를 포함하는 항원-결합 분자를 의미한다. 본 발명의 1-아암 항체는 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 항-PSMA 또는 항-PSMA/항-CD3 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 본 발명에 개시된 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하되, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 대응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 변화는 본 명세서에서 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"로서 지칭된다). 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여 하나 이상의 개개 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 본래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 특정 잔기만, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이 잔기만이 이 본래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 본래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 대응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더 나아가, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있되, 예를 들어, 특정 개체의 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 목적으로 하는 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 길항 또는 작용적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 얻은 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-PSMA 또는 항-PSMA/항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서의 표 1에 제시한 또는 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 기재한 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PSMA 또는 항-PSMA/항-CD3 항체를 포함한다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역 내 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정소를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 설폰일기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 언급할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 다른 핵산(또는 그의 상보적 가닥)에 의한 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실에 의해 최적으로 배열될 때, 이하에 논의하는 바와 같은 서열 동일성, 예컨대 FASTA, BLAST 또는 Gap의 임의의 잘 공지된 알고리즘에 의해 측정하여 적어도 약 95%, 및 더 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 염기에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다. 기준 핵산 분자에 대해 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 예에서, 기준 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용되는 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 최적으로 정렬될 때, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 2개의 펩타이드 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참조. 유사한 화학적 특성을 지니는 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 log-우도 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "보통의 보존적" 대체는 PAM250 log-우도 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
또한 서열 동일성으로서 지칭되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 본 명세서에 각각 참고로 포함된 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402] 참조.
생식계열 돌연변이
본 명세서에 개시된 항-CD3 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래되고, CD3 항원에 대해 약한 결합을 갖거나 또는 검출 가능한 결합을 갖지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하되, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 대응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 변화는 본 명세서에서 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"로서 지칭된다). CD3을 인식하는 몇몇 이러한 예시적인 항체는 본 명세서의 표 12 및 표 18에 기재되어 있다.
더 나아가, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있되, 예를 들어, 특정 개체의 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 목적으로 하는 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 약한 또는 감소된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 약동학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 시험될 수 있다. 본 개시내용의 가이드를 제공하는 이런 일반적 방식에서 얻어지는 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 기재한 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-CD3 항체를 포함한다. 본 발명의 항체 및 이중특이성 항원-결합 분자는 개개의 항원-결합 도메인이 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 하미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하는 한편, CD3 항원에 대해 목적으로 하는 약한 내지 전혀 검출 가능하지 않은 결합을 유지하거나 또는 개선시킨다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이며, 즉, 아미노산 치환은 항-CD3 결합 분자의 경우에 목적으로 하는 약한 내지 전혀 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 유지하거나 또는 개선시킨다. 유사한 화학적 특성을 지니는 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 log-우도 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "보통의 보존적" 대체는 PAM250 log-우도 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 함께 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함하는 한편, CD3 항원에 대해 목적으로 하는 약한 친화도를 유지하거나 또는 개선시킨다. 아미노산 서열을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 2개의 아미노산 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참조.
또한 서열 동일성으로서 지칭되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)은 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402] 참조.
일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항원-결합 도메인을 하나 이상의 시험관내 분석을 이용하여 감소된 결합 친화도에 대해 시험하였다. 특정 항원을 인식하는 항체는 전형적으로 항원에 대해 높은(즉, 강한) 결합 친화도에 대해 시험함으로써 그들의 목적을 위해 선별되지만, 본 발명의 항체는 약한 결합을 나타내거나 검출 가능한 결합을 나타내지 않는다. 이러한 일반적 방식으로 얻어진 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자는 또한 본 발명 내에 포함되고, 아비디티(avidity)-유도 종양 요법으로서 유리하게 되는 것으로 발견되었다.
예상치 못한 이점, 예를 들어, 환자에 대해 개선된 약동학적 특성 및 낮은 독성이 본 명세서에 기재된 방법으로부터 실현될 수 있다.
항체의 결합 특성
예를 들어, 사전결정된 항원, 예컨대 세포 표면 단백질 또는 이의 단편에 대한 항체, 면역글로불린, 항체-결합 단편 또는 Fc-함유 단백질의 결합과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "결합"은 전형적으로 최소 2개의 독립체 또는 분자 구조 사이의 상호작용 또는 회합, 예컨대 항체-항원 상호작용을 지칭한다.
예를 들어, 결합 친화도는 전형적으로 리간드로서 항원 및 항체, Ig, 항체-결합 단편, 또는 분석물질(또는 안티리간드)로서 Fc-함유 단백질을 이용하여 비아코어(BIAcore) 3000 기기에서, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기법에 의해 결정할 때 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하의 KD 값에 대응한다. 세포-기반 결합 전략, 예컨대 형광-활성화 세포 분류(FACS) 결합 분석은 또한 일상적으로 사용되고, FACS 데이터는 다른 방법, 예컨대 방사성리간드 경쟁 결합 및 SPR과 상호관련된다(Benedict, CA, J Immunol Methods. 1997, 201(2):223-31; Geuijen, CA, et al. J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77).
따라서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단백질은 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합을 위해 그의 친화도보다 적어도 10배 더 낮은 KD 값에 대응하는 친화도를 갖는 사전결정된 항원 또는 세포 표면 분자(수용체)에 결합한다. 본 발명에 따르면, 비특이적 항원보다 10배 이하인 KD 값에 대응하는 항체의 친화도는 검출 가능하지 않은 결합으로 고려될 수 있지만, 그러나 이러한 항체는 본 발명의 이중특이성 항체의 생성을 위해 제2 항원 결합 아암과 짝지어질 수 있다.
용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형상수, 또는 항체의 해리 평형상수 또는 항원에 대한 항체-결합 단편 결합을 지칭한다. KD와 결합 친화도 사이에 역의 관계가 있으며, 따라서 KD 값이 작을수록, 친화도는 더 높다, 즉, 더 강하다. 따라서, 용어 "더 큰 친화도" 또는 "더 강한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 높은 능력, 따라서 더 작은 KD 값에 관한 것이며, 반대로 용어 "더 낮은 친화도" 또는 "더 약한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 낮은 능력, 따라서 더 큰 KD 값에 관한 것이다. 일부 환경에서, 특정 분자(예를 들어, 항체)의 그의 상호작용 상대 분자(예를 들어, 항원 X)에 대한 더 높은 결합 친화도(또는 KD)는 상기 분자(예를 들어, 항체)의 다른 상호작용 상대 분자(예를 들어, 항원 Y)에 대한 결합 친화도에 비해 더 큰 KD 값(더 낮은 또는 더 약한, 친화도)을 더 작은 KD(더 높은 또는 더 강한, 친화도)에 의해 나눔으로써 결정되는 결합비로서 표현될 수 있고, 예를 들어 경우에 따라 5-배 또는 10배 더 큰 결합 친화도로서 표현될 수 있다.
용어 "kd"(sec -1 또는 1/s)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 해리 속도 상수를 지칭한다. 상기 값은 또한 koff 값으로서 지칭된다.
용어 "ka"(M-1 x sec-1 또는 1/M)은 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 결합 속도 상수를 지칭한다.
용어 "KA"(M-1 또는 1/M)은 특정 항체-항원 상호작용의 결합 평형 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 결합 평형 상수를 지칭한다. 결합 평형 상수는 ka를 kd로 나눔으로써 얻어진다.
용어 "EC50" 또는 "EC50"은 구체화된 노출 시간 후에 기준과 최대값 사이의 반응 중간을 유도하는 항체의 농도를 포함하는, 절반의 최대 유효 농도를 지칭한다. EC50은 본질적으로 그의 최대 효과의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 나타낸다. 특정 실시형태에서, EC50 값은, 예를 들어, FACS 결합 분석에 의해 결정되는 바와 같은 CD3 또는 종양-관련 항원을 발현시키는 세포에 대한 절반의 최대 결합을 제공하는 본 발명의 항체 농도이다. 따라서, EC50 또는 절반의 최대 유효 농도 값이 증가할수록 감소된 또는 더 약한 결합이 관찰된다.
일 실시형태에서, 감소된 결합은 절반-최대량의 표적 세포에 대한 결합을 가능하게 하는 증가된 EC50 항체 농도로서 나타낼 수 있다.
다른 실시형태에서, EC50 값은 T 세포 세포독성 활성에 의해 표적 세포의 절반-최대 고갈을 유발하는 본 발명의 항체 농도를 나타낸다. 따라서, EC50 또는 절반 최대 유효 농도 값이 감소될수록 증가된 세포독성 활성(예를 들어, T 세포-매개 종양 세포 사멸)이 관찰된다.
이중특이성 항원-결합 분자
본 발명의 항체는 단일특이성, 이중특성, 또는 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244] 참조. 본 발명의 항-PSMA 단일특이성 항체 또는 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들어, 다른 펩타이드 또는 단백질과 연결되거나 또는 공동 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결되어 제2 또는 추가적인 결합 특이성을 갖는 이중 특이성 또는 다중특이성 항체를 생성할 수 있다.
본 명세서의 "항-CD3 항체" 또는 "항-PSMA 항체"라는 표현의 사용은 단일 특이성 항-CD3 또는 항-PSMA 항체뿐만 아니라 CD3-결합 아암 및 PSMA-결합 아암을 포함하는 이중 특이성 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 이중 특이성 항체를 포함하되, 면역글로불린의 하나의 아암은 인간 CD3에 결합하고, 면역글로불린의 다른 아암은 인간 PSMA에 특이적이다. CD3-결합 아암은 본 명세서의 표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 결합하고, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 특정 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하고, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 다른 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하고, 이중특이성 또는 다중특이성 항체와 관련하여 종양-관련 항원-발현 세포 사멸을 유도한다. 다른 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 및 사이노몰거스(원숭이) CD3에 약하게 결합하거나 또는 회합되고, 또한 결합 상호작용은 당업계에 공지된 시험관내 분석에 의해 검출 가능하지 않다. PSMA-결합 아암은 본 명세서의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 예시적인 실시형태에 따르면, 본 발명은 CD3 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본 명세서에서, 예를 들어, "항-CD3/항-PSMA," 또는 "항-CD3xPSMA" 또는 "CD3xPSMA" 이중특이성 분자, 또는 다른 유사한 용어(예를 들어, 항-PSMA/항-CD3)로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "PSMA"는, 비-인간 종(예를 들어, "마우스 PSMA", "원숭이 PSMA" 등)으로부터 구체화되지 않는 한, 인간 PSMA 단백질을 지칭한다. 인간 PSMA 단백질은 서열번호 1651에 나타낸 아미노산 서열을 가진다.
CD3 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 앞서 언급한 이중특이성 항원-결합 분자는 약한 결합 친화도로 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 분자, 예컨대 시험관내 친화도 결합 분석에 의해 측정하여 약 40nM 초과의 KD를 나타내는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "항원-결합 분자"는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 CDR 및/또는 프레임워크 영역(FR)과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 특정 실시형태에서, 항원-결합 분자는 해당 용어가 본 명세서의 다른 곳에 정의되는 바와 같은 항체 또는 항체의 단편이다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "이중특이성 항원-결합 분자"는 적어도 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 이중특이성 항원-결합 분자 내의 각각의 항원-결합 도메인은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 CDR 및/또는 FR과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 제1 항원-결합 도메인은 제1 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합하고, 제2 항원-결합 도메인은 제2의, 별개의 항원(예를 들어, PSMA)에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 특정 예시적 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 이중특이성 항체이다. 이중특이성 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함한다. 제1 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자(예를 들어, 이중특이성 항체)와 관련하여, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A1"로 표기될 수 있고, 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A2"로 표기될 수 있다. 따라서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3으로서 지칭될 수 있고; 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3으로서 지칭될 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 서로 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 형성할 수 있다. 대안적으로, 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 각각 별개의 다량체화 도메인에 연결될 수 있다. 다른 다량체화 도메인과 하나의 다량체화 도메인의 회합은 두 항원-결합 도메인 사이의 회합을 용이하게 함으로써, 이중특이성 항원-결합 분자를 형성한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "다량체화 도메인"은 동일 또는 유사한 구조 또는 조건의 제2 다량체화 도메인과 회합하는 능력을 갖는 임의의 거대분자, 단백질, 폴리펩타이드 또는 아미노산이다. 예를 들어, 다량체화 도메인은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 다량체화 성분의 비제한적 예는 면역글로불린의 Fc 부분(CH2-CH3 도메인을 포함), 예를 들어, 아이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4뿐만 아니라 각각의 아이소타입 그룹 내의 임의의 동종이인자형으로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인이다.
본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자는 전형적으로 2개의 다량체화 도메인, 예를 들어, 별개의 항체 중쇄의 각각의 개개 부분인 2개의 Fc 도메인을 포함할 것이다. 제1 및 제2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 아이소타입, 예컨대, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4일 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 다량체화 도메인은 상이한 IgG 아이소타입, 예컨대, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등일 수 있다.
특정 실시형태에서, 다량체화 도메인은 적어도 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 길이가 1 내지 약 200개인 아미노산의 Fc 단편 또는 아미노산 서열이다. 다른 실시형태에서, 다량체화 도메인은 시스테인 잔기, 또는 짧은 시스테인-함유 펩타이드이다. 다른 다량체화 도메인은 류신 지퍼, 나선-루프 모티프 또는 또꼬인 나선 모티프를 포함하거나 또는 이들로 이루어진 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다.
임의의 이중특이성 항체 형식 또는 기법은 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위한 제2 항원-결합 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 작용적으로 연결될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 특정 예시적인 이중특이성 형식은, 예를 들어, scFv-계 또는 다이어바디 이중특이성 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 노브-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab(DAF)-IgG 및 Mab2 이중특이성 형식을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(앞서 언급한 형식의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조).
본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자와 관련하여, 다량체화 도메인, 예를 들어, Fc 도메인은 Fc 도메인의 야생형, 천연 유래 형태에 비해 하나 이상의 아미노산 변화(예를 들어, 삽입, 결실 또는 치환)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 Fc와 FcRn 사이에 변형된 결합 상호작용(예를 들어, 향상 또는 감소)을 갖는 변형된 Fc 도메인을 초래하는 Fc 도메인에서 하나 이상의 변형을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이성 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역에서 변형을 포함하되, 변형은 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc의 친화도를 증가시킨다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q)에서 변형; 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
본 발명은 또한 제1 CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산만큼 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중특이성 항체에 비해 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R임)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 포함한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F임)을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,586,713호 참조. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가적인 변형은 하기를 포함한다: IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I임); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N 및 V82I(IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N 및 V422I임); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I임).
특정 실시형태에서, Fc 도메인은 하나 초과의 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래된 Fc 서열과 조합되는 키메라일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역으로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH2 서열, 및 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래된 부분적 또는 모든 CH3 서열을 포함할 수 있다. 키메라 Fc 도메인은 또한 키메라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정 예는 N- 내지 C-말단: [IgG4 CH1] - [IgG4 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]를 포함한다. 본 명세서에 제시된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예는 N- 내지 C-말단: [IgG1 CH1] - [IgG1 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]를 포함한다. 본 발명의 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 2014년 8월 28일자로 공개된 미국 특허 공개 제2014/0243504호에 기재되어 있다. 이들 일반적 구조 배열을 갖는 키메라 Fc 도메인, 및 이의 변이체는 결국 Fc 효과기 기능에 영향을 미치는 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 항체 중쇄를 제공하되, 중쇄 불변 영역(CH) 영역은 서열번호 1663, 서열번호 1664, 서열번호 1665, 서열번호 1666, 서열번호 1667, 서열번호 1668, 서열번호 1669, 서열번호 1670 서열번호 1671 또는 서열번호 1672 중 임의의 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 불변 영역(CH) 영역은 서열번호 1663, 서열번호 1664, 서열번호 1665, 서열번호 1666, 서열번호 1667, 서열번호 1668, 서열번호 1669, 서열번호 1670, 서열번호 1671 및 서열번호 1672로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 항체 중쇄를 제공하되, Fc 도메인은 서열번호 1673, 서열번호 1674, 서열번호 1675, 서열번호 1676, 서열번호 1677, 서열번호 1678, 서열번호 1679, 서열번호 1680, 서열번호 1681 또는 서열번호 1682 중 임의의 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 1673, 서열번호 1674, 서열번호 1675, 서열번호 1676, 서열번호 1677, 서열번호 1678, 서열번호 1679, 서열번호 1680, 서열번호 1681 및 서열번호 1682로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
서열 변이체
본 발명의 항체 및 이중특이성 항원-결합 분자는 개개의 항원-결합 도메인이 유래된 대응하는 생식계열 서열에 비해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 본 발명에 개시된 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 본 명세서에 개시된 임의의 예시적인 아미노산 서열로부터 유래된 항원-결합 도메인을 포함할 수 있되, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들)로, 또는 대응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 총괄적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭된다). 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여 하나 이상의 개개 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항원-결합 도메인이 본래 유래된 본래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 특정 잔기만, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이 잔기만이 이 본래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항원-결합 도메인이 본래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 대응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더 나아가, 항원-결합 도메인은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있되, 예를 들어, 특정 개체의 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항원-결합 도메인은 하나 이상의 목적으로 하는 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 기항 또는 작용적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 얻어진 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자는 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 항원-결합 분자를 포함하되, 항원-결합 도메인의 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해, 예를 들어, 10개 이하, 또는 8개 이하 또는 6개 이하 또는 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 하전 또는 소수성)을 지니는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능성 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 유사한 화학적 특성을 지니는 특성을 갖는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 알기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 log-우도 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "보통의 보존적" 대체는 PAM250 log-우도 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 함께 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. 아미노산 서열을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 2개의 아미노산 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. 2 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 치환의 보존적 특성을 위해 보정하도록 상향 조절될 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참조.
또한 서열 동일성으로서 지칭되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매치한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 Gap 및 Bestfit를 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 매개변수를 이용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 이용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)은 질의 서열과 검색 서열 사이의 최적의 중복 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 본 명세서에 각각 참고로 포함된 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402] 참조.
pH-의존적 결합
본 발명은 pH-의존적 결합 특징을 갖는 항-PSMA 항체 및 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항-PSMA 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PSMA에 대해 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-PSMA 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PSMA에 대해 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 예에서, "중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 결합 ... "은 산성 pH에서 항원에 대한 항체 결합의 KD 값 대 중성 pH에서 항원에 대한 항체의 KD 값의 비(또는 그 반대)에 대해 표현된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 본 발명의 목적을 위해 "중성 pH에 비해 산성 pH에서 PSMA에 대한 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0. 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특징을 갖는 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대한 감소된(또는 향상된) 결합을 위한 항체 집단을 선별함으로써 얻어질 수 있다. 추가적으로, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 도메인(예를 들어, CDR 내에서) 히스티딘 잔기를 갖는 항원-결합 도메인의 하나 이상의 아미노산을 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 갖는 항체가 얻어질 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항체
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상시키거나 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-PSMA 항체 및 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하되, 돌연변이(들)는 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에 투여될 때 항체의 혈청 반감기의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q)에서 변형; 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, .H/L/R/S/P/Q또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-PSMA 항체, 및 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 본 명세서에 개시된 항체 가변 도메인 내에서 앞서 언급한 Fc 도메인 돌연변이, 및 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 상정된다.
항체 및 이중특이성 항원-결합 분자의 생물학적 특징
본 발명은 고친화도(예를 들어, 서브-나노몰 KD 값)로 인간 PSMA에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 3에 나타낸 바와 같은 분석 형식을 이용하여 약 80nM 미만의 KD로 (예를 들어, 37℃에서) 인간 PSMA에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 3에 나타낸 바와 같은 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 5nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만, 약 800pM 미만, 약 600pM 미만, 약 500pM 미만, 약 400pM 미만, 약 300pM 미만, 약 200pM 미만, 약 180pM 미만, 약 160pM 미만, 약 140pM 미만, 약 120pM 미만, 약 100pM 미만, 약 80pM 미만, 약 60pM 미만, 약 40pM 미만, 약 20pM 미만, 또는 약 10pM 미만의 KD로 PSMA에 결합한다.
본 발명은 또한 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 3에 나타낸 바와 같은 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 1분 초과 또는 약 10분 초과의 해리 반감기(t½)로 PSMA에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 3에 나타낸 바와 같은 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 20분 초과, 약 30분 초과, 약 40분 초과, 약 50분 초과, 약 60분 초과, 약 70분 초과, 약 80분 초과, 약 90분 초과, 약 100분 초과, 약 200분 초과, 약 300분 초과, 약 400분 초과, 약 500분 초과, 약 600분 초과, 약 700분 초과, 약 800분 초과, 약 900분 초과, 약 1000분 초과 또는 약 1100분 초과의 t½로 PSMA에 결합한다. 본 발명은 인간 CD3 및 인간 PSMA에 동시에 결합할 수 있는 이중특이성 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이성 항체)를 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자는 CD3 및/또는 PSMA를 발현시키는 세포와 특이적으로 상호작용한다. 이중특이성 항원-결합 분자가 CD3 및/또는 PSMA를 발현시키는 세포에 결합하는 정도는 본 명세서의 실시예 5에 도시한 바와 같은 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 CD3을 발현시키는 인간 T-세포주에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자(이러한 세포주는 PSMA, 예를 들어, 주카트(Jurkat)를 발현시키지 않음) 및/또는 PSMA를 발현시키는 인간 계통(이러한 세포주는 CD3, 예를 들어, B16F10.9/hPSMA 또는 22RV1을 발현시키지 않음)을 포함한다. 본 발명은 실시예 5 또는 실질적으로 유사한 분석에 제시한 바와 같은 FACS 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 약 80nM의 EC50 값으로 임의의 앞서 언급한 세포 및 세포주에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 또한 1.0pM 내지 1000nM의 EC50 값으로 CD3-발현 인간 T-세포(예를 들어, 주카트) 및/또는 PSMA-발현 세포에 결합하는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 1nM 내지 60nM의 EC50 값으로 CD3-발현 인간 T-세포에 결합한다. 예를 들어, 본 발명은 약 1pM, 약 10pM, 약 100pM, 약 500pM, 약 1nM, 약 2nM, 약 5nM, 약 10nM, 약 20nM, 약 30nM, 약 40nM, 약 50nM about 60nM, 약 70nM, 약 80nM, 약 90nM, 약 100nM, 약 200nM, 약 300nM, 약 500nM, 약 800nM, 약 1000nM 이상의 EC50 값으로 CD3-발현 인간 T-세포(예를 들어, 주카트) 및/또는 PSMA-발현 세포에 결합하는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 종양 성장의 저해; (b) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 종양 성장의 저해; (c) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장의 억제; 및 (d) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장의 감소(예를 들어, 실시예 8 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 나타내는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 고친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명은 또한 요망되는 치료적 내용 및 특정 표적화 특성에 따라서 중간 또는 중간 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 이중특이성 항원-결합 분자에 대해, 하나의 아암은 CD3에 결합하고, 다른 아암은 표적 항원(예를 들어, PSMA)에 결합하며, 표적 항원-결합 아암이 고친화도로 표적 항원에 결합하는 것이 바람직할 수 있는 반면, 항-CD3 아암은 단지 중간 또는 낮은 친화도로 CD3에 결합한다. 이러한 방식으로, 표적 항원을 발현시키는 세포에 대한 항원-결합 분자의 우선적인 표적화가 달성되는 한편, 일반적/비표적화된 CD3 결합 및 그와 관련된 결과적인 유해한 부작용을 피할 수 있다.
본 발명은 인간 CD3 및 인간 PSMA에 동시에 결합할 수 있는 이중특이성 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이성 항체)를 포함한다. CD3을 발현시키는 세포와 상호작용하는 결합 아암은 적합한 시험관내 결합 분석에서 측정한 바와 같이 약한 내지 검출 가능하지 않은 결합을 가질 수 있다. 이중특이성 항원-결합 분자가 CD3 및/또는 PSMA를 발현시키는 세포에 결합하는 정도는 본 명세서의 실시예 5에 도시한 바와 같은 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 CD3을 발현시키지만, PSMA(예를 들어, 주카트), 영장류 T-세포(예를 들어, 사이노몰거스 말초혈액 단핵구 세포[PBMC]), 및/또는 PSMA-발현 세포를 발현시키지 않는 인간 T-세포주에 특이적으로 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중 특이성 항체를 포함한다. 본 발명은 약 1.8x10-8(18nM) 내지 약 2.1x10-7(210nM) 이상(즉, 더 약한 친화도)의 EC50 값으로 임의의 앞서 언급한 T 세포 및 T 세포주에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하거나, 또는 실시예 5에 제시된 바와 같은 FACS 결합 분석 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 결정된 바와 같이, EC50은 검출 가능하지 않다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체, 항원-결합 단편, 및 이중 특이성 항체는 FACS 결합에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 5에 나타낸 바와 같은 분석 형식 또는 실질적으로 유사한 분석에 의해 측정하여 약 30nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM, 적어도 80nM 초과, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM, 적어도 120nM 초과, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM 초과, 적어도 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 또는 약 3μM 초과의 EC50으로, 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 또한 실시예 5에 제시된 바와 같은 FACS 결합 분석 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 결정된 바와 같이 5.6nM(5.6x10-9) 이하의 EC50 값으로 PSMA-발현 세포 및 세포주에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중 특이성 항체를 포함한다.
본 발명은 약한(즉, 낮은) 또는 심지어 검출 가능하지 않은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중 특이성 항체를 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타낸 바와 같은 분석 형식을 이용하여 약 11nM 초과의 KD로 (예를 들어, 37℃에서) 인간 CD3에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타낸 바와 같은 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 15nM 초과, 약 20nM 초과, 약 25nM 초과, 약 30nM 초과, 약 35nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM, 적어도 80nM 초과, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM, 적어도 120nM 초과, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM, 적어도 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 또는 약 3μM 초과의 KD로, 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 약한(즉, 낮은) 또는 심지어 검출 가능하지 않은 친화도로 원숭이(즉, 사이노몰거스) CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이의 이중 특이성 항체를 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타낸 바와 같은 분석 형식을 이용하여, 약 10nM 초과의 KD로 (예를 들어, 37℃에서) 인간 CD3에 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이중 특이성 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타낸 바와 같은 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 15nM 초과, 약 20nM 초과, 약 25nM 초과, 약 30nM 초과, 약 35nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM, 적어도 80nM 초과, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM, 적어도 120nM 초과, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM, 적어도 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 또는 약 3μM 초과의 KD로, 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 인간 CD3에 결합하고, T 세포 활성화를 유도하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중 특이성 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 시험관내 T 세포 활성화 분석에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 7에 나타낸 바와 같은 분석 형식[예를 들어, 항-CD3 항체의 존재 하에 총 T 세포(CD2+) 외의 활성화된(CD69+) 세포%를 평가], 또는 그들의 활성화된 상태에서 T 세포를 평가하는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 113pM 미만의 EC50 값으로 인간 T 세포 활성화를 유도하는 항-CD3 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관내 T 세포 활성화 분석에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 7에 나타낸 바와 같은 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 100pM 미만, 약 50pM 미만, 약 20pM 미만, 약 19pM 미만, 약 18pM 미만, 약 17pM 미만, 약 16pM 미만, 약 15pM 미만, 약 14pM 미만, 약 13pM 미만, 약 12pM 미만, 약 11pM 미만, 약 10pM, 약 9pM 미만, 약 8pM 미만, 약 7pM 미만, 약 6pM 미만, 약 5pM 미만, 약 4pM 미만, 약 3pM 미만, 약 2pM 미만, 또는 약 1pM 미만의 EC50 값으로 인간 T 세포 활성화[예를 들어, 활성화된 (CD69+) T 세포%]를 유도한다. CD3에 대해 약한 또는 검출 가능하지 않은 결합을 갖는 항-CD3 항체는 본 명세서의 실시예 7에 나타낸 바와 같이 CD3에 대해 약한 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 가짐에도 불구하고, 높은 효능(즉, pM 범위)으로 T 세포 활성화를 유도하는 능력을 가진다.
본 발명은 또한 인간 CD3에 결합하고, 종양 항원-발현 세포의 T 세포-매개 사멸을 유도하는 항체, 항원-결합 단편 및 이중 특이성 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 시험관내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에서 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 7에 나타낸 바와 같은 분석 형식(예를 들어, 항-CD3 항체의 존재 하에 인간 PBMC에 의해 PSMA-발현 세포 사멸 정도를 평가), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 1.3nM, 미만의 EC50으로 종양 세포의 T 세포-매개 사멸을 유도하는 항-CD3 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 7에 나타낸 바와 같은 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 1nM 미만, 약 400pM 미만, 약 250pM 미만, 약 100pM 미만, 약 50pM 미만, 약 40pM 미만, 약 30pM 미만, 약 20pM 미만, 약 10pM 미만, 약 9pM 미만, 약 8pM 미만, 약 7pM 미만, 약 6pM 미만, 약 5pM 미만, 약 4pM 미만, 약 3pM 미만, 약 2pM, 또는 약 1pM 미만의 EC50으로 T 세포-매개 종양 세포 사멸(예를 들어, C4-2, 22Rv1 및 TRAMPC2_PSMA 세포의 PBMC-매개 사멸)을 유도한다. 본 발명은 또한 약한(즉, 낮은) 또는 심지어 검출 가능하지 않은 친화도로 인간 및/또는 원숭이(즉, 사이노몰거스) CD3에 결합하고(즉, 결합하지 않거나 또는 검출 가능하지 않은 친화도를 나타내는) 종양 항원-발현 세포의 T 세포-매개 사멸을 유도하는 항체, 항원-결합 단편 및 이중 특이성 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타내는 바와 같은 분석, 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 약 10분 미만의 해리 반감기(t½)로 CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편 및 이중 특이성 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 9분 미만, 약 8분 미만, 약 7분 미만, 약 6분 미만, 약 5분 미만, 약 4분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만, 약 1.9분 미만 또는 약 1.8분 미만의 t½로 CD3에 결합하거나, 또는 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 6에 나타내는 바와 같은 분석(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 매우 약한 또는 검출 가능하지 않은 결합을 나타낸다.
본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는: (a) 시험관내 PBMC 증식의 유도; (b) 인간 전혈에서 IFN-감마 방출 및 CD25 상향 조절의 유도를 통한 T-세포의 활성화; 및 (c) 항-PSMA-저항 세포주에 대한 T-세포 매개 세포독성의 유도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 추가적으로 나타낼 수 있다.
본 발명은 대상체에서 종양 항원-발현 세포를 고갈시킬 수 있는 항-CD3/항- PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다(예를 들어, 실시예 8 참조). 예를 들어, 특정 실시형태에 따르면, 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자가 제공되되, 대상체에 대한 1㎍, 또는 10㎍, 또는 100㎍의 이중특이성 항원-결합 분자의 단일 투여(예를 들어, 약 0.1㎎/㎏, 약 0.08㎎/㎏, 약 0.06㎎/㎏ 약 0.04㎎/㎏, 약 0.04㎎/㎏, 약 0.02㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 이하의 용량에서)는 대상체에서 검출 가능한 수준 미만으로 PSMA-발현 세포 수의 감소를 야기한다(예를 들어, 대상체에서 종양 성장은 억제되거나 또는 저해된다). 특정 실시형태에서, 약 0.4㎎/㎏의 용량으로 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자의 단일 투여는 대상체에 대한 이중특이성 항원-결합 분자의 투여 후 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일 또는 약 1일만큼 검출 가능한 수준 미만으로 대상체에서 종양 성장의 감소를 야기한다. 특정 실시형태에 따르면, 적어도 약 0.01㎎/㎏의 용량으로 본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자의 단일 투여는 PSMA-발현 종양 세포의 수가 투여 후 적어도 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일 이상까지 검출 가능한 수준 미만으로 남아있도록 야기한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "검출 가능한 수준 미만"은 표준 캘리퍼 측정 방법을 이용하여, 예를 들어, 본 명세서의 실시예 8에 제시한 바와 같이 대상체에서 피하로 성장하는 종양 세포가 직접적으로 또는 간접적으로 검출될 수 없다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 (a) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 종양 성장의 저해; (b) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 종양 성장의 저해; (c) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장의 억제; 및 (d) 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장의 감소(예를 들어, 실시예 8 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 나타내는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 본 발명은 또한 (a) 순환 사이토카인의 일시적 용량-의존적 증가의 유도, (b) 순환 T 세포의 일시적 증가의 유도, 및 (c) 효과기 T 세포(예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 조절 T 세포, 즉, Treg)의 고갈 없음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 나타내는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
에피토프 맵핑 및 관련된 기법
본 발명의 항원-결합 분자가 결합하는 CD3 및/또는 PSMA 상의 에피토프는 CD3 또는 PSMA 단백질의 3개 이상의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의) 아미노산의 단일 인접 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 CD3 또는 PSMA의 복수의 비인접 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마) 내에 포함된 아미노산과 상호작용할 수 있거나, 또는 2 이상의 상이한 CD3 쇄 상에서 아미노산과 상호작용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역 내 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정소를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 설폰일기의 모이어티를 포함할 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기법은 항체의 항원-결합 도메인이 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 기법은, 예를 들어, 일상적인 교차-차단 분석, 예컨대 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기재된 것, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463) 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 추가로, 에피토프 제거, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496). 항체의 항원-결합 도메인과 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 동정하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적 용어에서, 수소/중수소 교환 방법은 관심 대상의 단백질의 중수소-표지 다음에 중수소-표지된 단백질에 대한 항체의 결합을 수반한다. 다음에, 단백질/항체 복합체는 물에 전달되어 (중수소-표지된 채로 남아있는) 항체에 의해 보호되는 잔기를 제외하고 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 허용한다. 항체의 해리 후에, 표적 단백질에 프로테아제 절단 및 질량 분석법이 실시됨으로써, 항체와 상호작용하는 특정 아미노산에 대응하는 중수소-표지 잔기를 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem . 73:256A-265A] 참조. 항원/항체 복합체의 X-선 결정학은 또한 에피토프 맵핑 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본 명세서의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-PSMA 항체를 추가로 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 PSMA에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본 명세서의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 경쟁하는 항-PSMA 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 낮은 또는 검출 가능한 결합 친화도를 갖는 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 사이노몰거스 CD3, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, 제1 항원-결합 도메인은 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인과 동일한 CD3 상의 에피토프에 결합하고/하거나, 제2 항원-결합 도메인은 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 PSMA-특이적 항원-결합 도메인과 동일한 PSMA 상의 에피토프에 결합한다.
마찬가지로, 본 발명은 또한 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하되, 제1 항원-결합 도메인은 CD3에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인과 경쟁하고/하거나 제2 항원-결합 도메인은 PSMA에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 PSMA-특이적 항원-결합 도메인과 경쟁한다.
특정 항원-결합 분자(예를 들어, 항체) 또는 이의 항원-결합 도메인이 당업계에 공지된 일상적인 방법을 사용함으로써 본 발명의 기준 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하거나, 또는 결합에 대해 경쟁하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 기준 이중특이성 항원-결합 분자와 동일한 PSMA(또는 CD3) 상의 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하기 위해, 기준 이중특이성 분자는 PSMA 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합하도록 처음 허용된다. 다음에, PSMA(또는 CD3) 분자에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가 기준 이중특이성 항원-결합 분자와의 포화 결합 후 PSMA(또는 CD3)에 결합할 수 있다면, 시험 항체가 기준 이중특이성 항원-결합 분자와 상이한 PSMA(또는 CD3)의 에피토프에 결합한다는 결론을 내릴 수 있다. 반면에, 시험 항체가 기준 이중특이성 항원-결합 분자와의 포화 결합 후 PSMA(또는 CD3) 분자에 결합할 수 없다면, 시험 항체는 본 발명의 기준 이중특이성 항원-결합 분자에 의해 결합되는 에피토프와 동일한 PSMA(또는 CD3)의 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 시험 항체 결합의 관찰된 결여가 기준 이중특이성 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하는 사실인지의 여부 또는 입체 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여를 초래하는지의 여부를 확인하기 위한 추가적인 일상적인 실험(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 수행될 수 있다. 이 부류의 실험은 ELISA, RIA, 비아코어, 유세포분석 또는 당업계에서 이용 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 두 항원-결합 단백질은, 하나의 항원-결합 단백질의, 예를 들어, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량이경쟁적 결합 분석에서 측정하여 적어도 50%만큼, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 것의 결합을 저해한다면, 동일한(또는 중복) 에피토프에 결합한다(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502] 참조). 대안적으로, 두 항원-결합 단백질은 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 항원의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거한다면, 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 두 항원-결합 단백질은 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브세트만이 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거한다면 "중복 에피토프"를 갖는 것으로 여겨진다.
항체 또는 이의 항원-결합 도메인이 결합에 대해 기준 항원-결합 분자와 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해, 상기 기재한 결합 방법이 2가지 배향으로 수행된다: 제1 배향에서, 기준 항원-결합 분자는 포화 조건 하에 PSMA 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합되도록 허용된 후에, PSMA(또는 CD3) 분자에 대한 시험 항체 결합이 평가된다. 제2 배향에서, 시험 항체는 포화 조건 하에 PSMA(또는 CD3) 분자에 결합하도록 허용된 후에, PSMA(또는 CD3) 분자에 대한 기준 항원-결합 분자의 결합이 평가된다. 배향 둘 다에서 제1(포화) 항원-결합 분자만이 PSMA(또는 CD3) 분자에 결합할 수 있다면, 시험 항체 및 기준 항원-결합 분자는 PSMA(또는 CD3)에 대한 결합에 대해 경쟁한다는 결론을 내린다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 결합에 대해 기준 항원-결합 분자와 경쟁하는 항체는 기준 항체와 동일한 에피토프에 반드시 결합하지 않을 수도 있지만, 중복 또는 인접한 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단시킬 수 있다.
항원-결합 도메인의 제조 및 이중특이성 분자의 구성
특정 항원에 특이적인 항원-결합 도메인은 당업계에 공지된 임의의 항체 생성 기법에 의해 제조될 수 있다. 일단 얻어지면, 두 상이한 항원(예를 들어, CD3 및 PSMA)에 특이적인 두 상이한 항원-결합 도메인은 일상적인 방법을 이용하여 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하도록 서로에 대해 적절하게 배열될 수 있다. (본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 구성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 이중특이성 항체 형식의 논의는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다). 특정 실시형태에서, 본 발명의 다중특이성 항원-결합 분자의 하나 이상의 개개 성분(예를 들어, 중쇄 및 경쇄)은 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 항체로부터 유래된다. 이러한 항체를 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 벨로시뮨(VELOCIMMUNE)(상표명) 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 벨로시뮨(상표명) 기법(또는 임의의 다른 항체 생성 기법)을 이용하여, 특정 항원(예를 들어, CD3 또는 PSMA)에 대한 고친화도 키메라 항체(인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가짐)는 초기에 단리된다. 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성규명되고, 선택된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자 내로 혼입될 수 있는 완전 인간 중쇄 및/또는 경쇄를 생성하기 위해 목적으로 하는 인간 불변 영역으로 대체된다.
유전자 조작된 동물은 인간 이중특이성 항원-결합 분자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 내인성 마우스 면역글로불린 경쇄 가변 서열을 재배열할 수 없고 발현시킬 수 없는 유전자 변형 마우스가 사용될 수 있되, 마우스는 내인성 마우스 카파 좌위에서 마우스 카파 불변 유전자에 작동 가능하게 연결된 인간 면역글로불린 서열에 의해 암호화된 단지 1 또는 2개의 인간 경쇄 가변 도메인을 발현시킨다. 이러한 유전자 변형 마우스는 두 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 세그먼트 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합하는 두 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위해 사용될 수 있다. (예를 들어, 이중특이성 항원-결합 분자를 생성하기 위해 이러한 조작된 마우스 및 이의 용도의 상세한 논의에 대해 미국 특허 제2011/0195454호 참조).
생체 등가물
본 발명은 본 명세서에 개시된 예시적 분자의 아미노산 서열과 다르지만, CD3 및/또는 PSMA에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 변이체 분자는 본 서열에 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만, 기재된 이중특이성 항원-결합 분자와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명은 본 명세서에 제시된 임의의 예시적인 항원-결합 분자에 대한 생체 등가물인 항원-결합 분자를 포함한다. 두 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 흡수 비율 및 정도가 단일 용량 또는 다회 용량으로 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 그들이 상이한 차이를 나타내지 않는 약제학적 동등물 또는 약제학적 대안이라면 생체 동등물로 고려된다. 일부 항원-결합 단백질은 그들의 흡수 정도가 동등하지만 그들의 흡수 비율이 동등하지 않고, 또한 흡수 비율의 이러한 차이가 의도적이며 표지에 반영되기 때문에 생체 등가물로 고려될 수 있다면, 등가물 또는 약제학적 대안으로 고려될 것이며, 예를 들어, 만성 용도에 대한 유효 신체 약물 농도의 달성에 대해 본질적이지 않으며, 연구되는 특정 약물 생성물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 고려된다.
일 실시형태에서, 두 항원-결합 단백질은 그들의 안전성, 순도 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없다면 생체 등가물이다.
일 실시형태에서, 환자가 면역원성 또는 감소된 유효성의 임상적으로 유의한 변화를 포함하는 유해 효과 위험의 예상된 증가 없이 기준 생성물과 생물학적 생성물 간에 1회 이상 교환될 수 있다면, 이러한 교환 없이 지속된 요법에 비해, 두 항원-결합 단백질은 생체 등가물이다.
일 실시형태에서, 두 항원-결합 단백질은, 그들 둘 다 이러한 메커니즘이 공지되는 정도로 사용 조건 또는 조건들에 대한 통상적인 작용 메커니즘 또는 메커니즘들에 의해 작용한다면, 생체 등가물이다.
생체등가물은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생체 등가물 측정은, 예를 들어, (a) 항체 또는 그의 대사산물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 측정되는 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체 이용가능성 데이터와 상관 관계가 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체(또는 그의 표적)의 적절한 급성 약학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; 및 (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능 또는 생체 이용 가능성 또는 생체 등가성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이성 항원-결합 분자의 생체 등가물 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환의 제조 또는 생물학적 활성이 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실에 의해 구성될 수 있다. 　예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 재생 시 불필요하거나 또는 부정확한 분자내 이황화 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실되거나 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 다른 내용에서, 생체 등가 항원-결합 단백질은 분자의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이성 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 인간 CD3에 결합하지만, 다른 종으로부터의 CD3에 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 또한 인간 PSMA에 결합하지만, 다른 종으로부터의 PSMA에 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 본 발명은 또한 인간 CD3에 그리고 하나 이상의 비인간 종으로부터의 CD3에 결합하는 항원-결합 분자; 및/또는 인간 PSMA에 그리고 하나 이상의 비인간 종으로부터의 PSMA에 결합하는 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명의 특정 예시적 실시형태에 따르면, 인간 CD3 및/또는 인간 PSMA에 결합하고 경우에 따라 마우스, 래트, 기닉픽, 햄스터, 게르빌루스쥐, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 CD3 및/또는 PSMA 중 하나 이상에 결합할 수도 있고 결합하지 않을 수도 있는 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 예시적 실시형태에서, 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
면역접합체
본 발명은 치료적 모이어티("면역접합체"), 예컨대 사이토톡신, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위원소에 접합된 항원-결합 분자를 포함한다. 세포독성제는 세포에 대해 유해한 임의의 제제를 포함한다. 면역접합체를 형성하기 위한 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, WO 05/103081 참조).
치료적 제형 및 투여
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개선된 운반, 전달, 내약성 등을 제공하는 적합한 담체, 부형제 및 기타 제제와 함께 제형화된다. 적절한 제형의 규모는 모든 약제학 화학자에게 공지된 처방에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, PA]. 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소수포를 함유하는 지질(양이온성 또는 음이온성)(예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)(상표명), 캘리포니아주 칼스베드에 소재한 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies)), DNA 접합체, 무수 흡수 페이트스, 수중유 및 유중수 에멀전, 에멀전 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반고체 기질을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311] 참조.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량은 환자의 연령 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 다를 수 있다. 선호되는 용량은 전형적으로 체중 또는 신체 표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자가 성인 환자에서 치료적 목적을 위해 사용될 때, 약 0.01 내지 약 20㎎/㎏ 체중, 더 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3㎎/㎏ 체중의 단일 용량으로 정상적으로 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 정맥내로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 병태의 중증도에 따라서, 치료 빈도 및 지속기간이 조절될 수 있다. 이중특이성 항원-결합 분자를 투여하기 위한 유효 투약량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 진행은 주기적 평가에 의해 모니터링되고, 용량은 그에 따라 조절될 수 있다. 게다가, 투약량의 조정 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Mordenti et al., 1991, Pharmaceut . Res. 8:1351] 참조).
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 내포작용을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법은 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 경구일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 이용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 　추가로, 피하 전달에 대해, 펜 전달 장치는 용이하게 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 적용을 가진다. 　이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 　재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체 가능한 카트리지를 이용한다. 　일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고, 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약제학적 조성물을 수용하는 새로운 카트리지로 대체된다. 　이어서, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 　일회용 펜 전달 장치에서, 대체 가능한 카트리지는 없다. 　오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소 내에 보유된 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 　일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치는 폐기된다.
수많은 재사용 가능한 펜 및 자동 주사기 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서의 적용을 가진다. 　예는 몇 가지만 언급하면 오토펜(AUTOPEN)(상표명)(영국 우드스톡에 소재한 오웬 뭄포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)), 디세트로닉(DISETRONIC)(상표명) 펜(스위스 버그도프에 소재한 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)), 휴말로그 믹스 75/25(HUMALOG MIX 75/25)(상표명) 펜, 휴말로그(상표명) 펜, 휴말린 70/30(HUMALIN 70/30)(상표명) 펜(인디아나주 인디아나폴리스에 소재한 엘리 릴리 앤 코(Eli Lilly and Co.)), 노보펜(NOVOPEN)(상표명) I, II 및 III(덴마크 코펜하겐에 소재한 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR)(상표명)(덴마크 코펜하겐에 소재한 노보 노르디스크), BD(상표명) 펜(뉴저지주 프랭클린 레이크스에 소재한 벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson)), 옵티펜(OPTIPEN)(상표명), 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO)(상표명), 옵티펜 스타레트(OPTIPEN STARLET)(상표명) 및 옵티클릭(OPTICLIK)(상표명)(독일 프랑크프루트에 소재한 사노피-아벤티스(sanofi-aventis))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 　본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서의 적용을 갖는 일회용 펜 전달 장치의 예는 몇 가지만 예를 들면 솔로스타(SOLOSTAR)(상표명) 펜(사노피-아벤티스), 플렉스펜(FLEXPEN)(상표명)(노보 노르디스크) 및 크위크펜(KWIKPEN)(상표명)(엘리 릴리(Eli Lilly)), 슈어클릭(SURECLICK)(상표명) 자동주사기(캘리포니아주 사우전드 오크스에 소재한 암젠(Amgen)), 펜레트(PENLET)(상표명)(독일 슈트트가르트에 소재한 하셀마이어(Haselmeier)), 에피펜(EPIPEN)(디, 엘.피.(Dey, L.P.)) 및 휴미라(HUMIRA)(상표명) 펜(일리노이주 애보트 파크에 소재한 애보트 랩스(Abbott Labs))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 참조; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida] 참조. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적과 근위에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, 상기 참조, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에서 논의된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는, 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에서 상기 기재한 항체 또는 그의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장 용액이 있으며, 이들은 적절한 가용화제, 예컨대 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리솔베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50㏖) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있는, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용될 수 있다. 이렇게 준비된 주사는 바람직하게는 적절한 앰플 중에서 충전된다.
유리하게는, 상기 기재한 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 적합화된 단위 용량으로 투약 형태로 제조된다. 단위 용량에서 이러한 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 주사(비정질), 좌약 등을 포함한다. 수용된 앞서 언급한 항체의 양은 일반적으로 단위 용량으로; 특히 주사 형태로 투약 형태 당 약 5 내지 약 500㎎이고, 상기 언급한 항체는 약 5 내지 약 100㎎으로 그리고 다른 투약 형태에 대해 약 10 내지 약 250㎎으로 수용되는 것이 바람직하다.
항원-결합 분자의 치료적 용도
본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 항-PSMA 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 CD3 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 치료적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 임의의 항체 또는 이중특이성 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "치료가 필요한 대상체"는 암의 한 가지 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나, 또 다르게는 PSMA 활성의 저해 또는 감소 또는 PSMA+ 세포(예를 들어, 전립선암 세포)의 고갈이 유리한 인간 또는 비인간 동물(예를 들어, 종양이 발현되거나 또는 본 명세서에서 이하에 언급되는 임의의 암에 걸린 대상체)을 의미한다.
본 발명의 항체 및 이중특이성 항원-결합 분자(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 유리한 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 항-PSMA 항체 또는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자는 PSMA 발현 또는 PSMA+ 세포의 활성 또는 증식과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 의해 달성되는 작용 메커니즘은 효과기 세포의 존재 하에, 예를 들어, CDC, 세포자멸사, ADCC, 식균작용에 의해, 또는 이들 메커니즘의 2 이상의 조합에 의해 PSMA를 발현시키는 세포의 사멸을 포함한다. 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자를 이용하여 저해 또는 사멸될 수 있는 PSMA를 발현시키는 세포는, 예를 들어, 전립선 종양 세포를 포함한다.
본 발명의 항원-결합 분자는, 예를 들어, 위장관, 전립선, 신장 및/또는 방광에서 생기는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 이중특이성 항원-결합 분자는 다음의 암 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용된다: 투명 세포 신세포 암종, 난염성 신세포 암종, (신장) 호산성세포종, (신장) 이행세포 암종, 전립선암, 결장직장암, 위암, 요로상피 암종, (방광) 선암종 또는 (방광) 소세포 암종. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-PSMA 항체 또는 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체는 거세-저항성 전립선암으로 고통받는 환자를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 다른 관련된 실시형태에 따르면, 거세-저항성 전립선암으로 고통받는 환자에게 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-PSMA 항체 또는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 당업계에 공지된 분석/진단 방법, 예컨대 종양 스캐닝 등은 환자가 거세-저항성인 종양을 보유하는지의 여부를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 잔여암을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "잔여암"은 항-아마 요법에 의한 치료 후 대상체에서 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
특정 양상에 따르면, 본 발명은 대상체가 전립선암(예를 들어, 거세-저항성 전립선암)을 갖는지가 결정된 후에 대상체에게 본 명세서의 다른 곳에 기재된 항-PSMA 또는 이중특이성 항원-결합 분자 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 PSMA 발현과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 전립선암)를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 대상체가 호르몬 요법(예를 들어, 항-안드로겐 요법)을 받고 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년 이상 후에 환자에게 항-PSMA 항체 또는 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 치료하는 방법을 포함한다.
병용 요법 및 제형
본 발명은 1종 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 임의의 예시적인 항체 및 본 명세서에 기재된 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합되거나 또는 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 추가적인 치료제제는, 예를 들어, EGFR 길항제(예를 들어, 항-EGFR 항체[예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투무맙] 또는 EGFR의 소분자 저해제[예를 들어, 게피티닙 또는 에를로티닙]), 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예컨대 Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4(예를 들어, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 저해제), EGFRvIII의 길항제(예를 들어, EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제(예를 들어, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예를 들어, 항-IGF1R 항체), B-raf 저해제(예를 들어, 베무라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-α 항체), PDGFR-β 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예를 들어, VEGF-Trap, 예를 들어, 미국 특허 제7,087,411호 참조(또한 본 명세서에서 "VEGF-저해 융합 단백질"로 지칭됨), 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙), VEGF 수용체의 소분자 키나제 저해제(예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)), DLL4 길항제(예를 들어, 미국 특허 제2009/0142354호에 개시된 항-DLL4 항체, 예컨대 REGN421), Ang2 길항제(예를 들어, 미국 특허 제2011/0027286호에 개시된 항-Ang2 항체, 예컨대 H1H685P), FOLH1(PSMA) 길항제, PRLR 길항제(예를 들어, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예를 들어, 항-STEAP1 항체 또는 항-STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예를 들어, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예를 들어, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예를 들어, 항-CA9 항체), 유로플라킨 길항제(예를 들어, 항-유로플라킨 항체) 등을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 병용하여 유리하게 투여될 수 있는 다른 제제는 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18에, 또는 그들의 각각의 수용체에 결합하는 소분자 사이토카인 저해제 및 항체를 포함하는 사이토카인을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-PSMA 이중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물)은 또한 "ICE": 이포스파마이드(예를 들어, Ifex(등록상표)), 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)(등록상표)), 에토포사이드(예를 들어, 에토포포스(Etopophos)(등록상표), 토포사르(Toposar)(등록상표), 베페시드(VePesid)(등록상표), VP-16); "DHAP": 덱사메타손(예를 들어, 데카드론(Decadron)(등록상표)), 사이타라빈(예를 들어, 사이토사르-U(Cytosar-U)(등록상표), 사이토신 아라비노사이드, ara-C), 시스플라틴(예를 들어, 플라틴올(Platinol)(등록상표)-AQ); 및 "ESHAP": 에토포사이드(예를 들어, 에노포포스(Etopophos)(등록상표), 토포사르(Toposar)(등록상표), 베페시드(VePesid)(등록상표), VP-16), 메틸프레드니솔론(예를 들어, 메드롤(Medrol)(등록상표)), 고용량 사이타라빈, 시스플라틴(예를 들어, 플라틴올(Platinol)(등록상표)-AQ)으로부터 선택된 한 가지 이상의 치료적 조합을 포함하는 치료 요법의 부분으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 임의의 항원-결합 분자 및 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1(PSMA), PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨, 또는 임의의 앞서 언급한 사이토카인 중 하나 이상의 저해제를 포함하는 치료 조합을 포함하되, 저해제는 앱타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예를 들어, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편; Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 다른 조작된 분자, 예컨대 다이어바디, 트라이어바디, 테트라바디, 미니바디 및 최소 인식 단위)을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자는 항바이러스, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID와 병용하여 투여되고/되거나 공동제형화될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 또한 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학요법을 포함하는 치료 요법의 부분으로서 또한 투여될 수 있다.
추가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항원-결합 분자의 투여 바로 전에, 동시에 또는 직후에 투여될 수 있다; (본 발명의 목적을 위해, 이러한 투여 요법은 추가적인 치료적 활성 성분과 "조합된" 항원-결합 분자의 투여로 고려된다).
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자가 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 함께 공동 제형화되는 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 요법
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항원-결합 분자(예를 들어, PSMA 및 CD3에 특이적으로 결합하는 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항원-결합 분자)의 다회 용량은 정해진 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이 양상에 따른 방법은 대상체에게 본 발명의 항원-결합 분자의 다회 용량을 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "순차적으로 투여하는"은 항원-결합 분자의 각각의 용량이 상이한 시점에, 예를 들어 사전결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)만큼 분리된 상이한 일수로, 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 대상체에게 항원-결합 분자의 단일 초기 용량, 다음에 1회 이상의 2차 용량의 항원-결합 분자, 및 선택적으로, 이어서, 1회 이상의 3차 용량의 항원-결합 분자를 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 본 발명의 항원-결합 분자 투여의 일시적 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시 투여되는 용량(또한 "기준 용량"으로서 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이고, "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항원-결합 분자를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도에 대해 서로 상이할 수 있다. 특정 실시형태에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항원-결합 분자의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다(예를 들어, 적절하다면 상향 또는 하향 조절됨). 특정 실시형태에서, 2 이상의(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5) 용량은 치료 요법의 시작 시 "장입 용량"으로서, 이어서, 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")으로 투여되는 후속 용량이 투여된다.
본 발명의 일 예시적 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 바로 이전의 용량의 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주 이상)에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "바로 이전의 용량"은, 다중 투여의 순서에서, 사이의 용량이 없는 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전에 투여되는 항원-결합 분자의 용량의 의미한다.
본 발명의 이 양상에 따른 방법은 환자에게 항원-결합 분자(예를 들어, PSMA 및 CD3에 특이적으로 결합하는 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항원-결합 분자)의 다수의 2차 및/또는 3차 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상의) 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상의) 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다회 2차 용량을 수반하는 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 바로 앞의 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다회 3차 용량을 수반하는 실시형태에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 바로 앞의 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법 과정에 따라 다를 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 시험 후 개개 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조절될 수 있다.
항체의 진단 용도
본 발명의 항-PSMA 항체는 또한, 예를 들어, 진단 목적을 위해 샘플 내 PSMA 또는 PSMA-발현 세포를 검출하고/하거나 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-PSMA 항체 또는 이의 단편은 PSMA의 비정상 발현(예를 들어, 과발현, 저발현, 발현 결여)을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 진단하기 위해 사용될 수 있다. PSMA를 위한 예시적인 진단 분석은, 예를 들어, 환자로부터 얻은 샘플을 본 발명의 항-PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있되, 항-PSMA 항체는 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다. 대안적으로, 비표지 항-PSMA 항체는 그 자체가 검출 가능하게 표지되는 2차 항체와 조합하여 진단 용도에서 사용될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I; 형광 또는 화학발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 아이소티오사이아네이트 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 겨자무과산화효소 또는 루시퍼라제일 수 있다. 본 발명의 항-PSMA 항체의 다른 예시적인 진단 용도는 89Zr-표지, 예컨대 89Zr-데스페록사민-표지, 대상체에서 종양 세포의 비침습적 동정 및 추적의 목적을 위한 항체(예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 영상화)를 포함한다. (예를 들어, 문헌[Tavare, R. et al. Cancer Res. 2016 Jan 1;76(1):73-82; 및 Azad, BB. et al. Oncotarget. 2016 Mar 15;7(11):12344-58.] 참조) 샘플 내 PSMA를 검출하거나 또는 측정하기 위해 사용될 수 있는 특정 예시적 분석은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역측정법(RIA) 및 형광-활성화 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 PSMA 진단 분석에서 사용될 수 있는 샘플은 정상 또는 병리학적 병태 하에서 PSMA 단백질 또는 이의 단편의 검출 가능한 양을 함유하는 환자로부터 얻을 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 기준 또는 표준, PSMA의 수준을 처음에 확립하기 위해 건강한 환자(예를 들어, 비정상 PSMA 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태로 고통받지 않는 환자)로부터 얻은 특정 샘플 내 PSMA 수준이 측정될 것이다. 이어서, PSMA의 이러한 기준 수준은 PSMA 관련 질환(예를 들어, PSMA-발현 세포를 포함하는 종양) 또는 병태를 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 얻은 샘플에서 측정된 PSMA 수준에 비교될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시내용 및 설명을 제공하기 위해 제안하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압에서이거나 대기압 근처이다.
실시예 1: 항 - PSMA 항체의 생성
인간 PSMA 항원에 의해 유전자 변형된 마우스를 면역화함으로써 또는 인간 PSMA 항원을 갖는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 면역화함으로써 항-PSMA 항체를 얻었다.
마우스를 인간 PSMA(서열번호 1651; 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot.) No. Q04609)를 발현시키는 인간 전립선암 세포(LNCaP, 미국 버지니아주 매너서스에 소재한 ATTC(등록상표))를 이용하여 면역화시켰다. 면역화 후에, 각각의 마우스로부터 비장세포를 채취하고 나서, (1) 마우스 골수종 세포와 융합시켜 그들의 생존도를 보존하고 혼성세포를 형성하며, PSMA 특이성을 선별하거나, 또는 (2) 반응성 항체(항원-양성 B 세포)와 결합하고 동정하는 분류 시약으로서 N-말단의 6-His 태그(R&D, 카탈로그 4234-ZN)와 함께 인간 PSMA를 이용하여 B-세포 분류하였다(미국 특허 제2007/0280945A1호에 기재된 바와 같음).
인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 PSMA에 대한 키메라 항체를 처음에 단리시켰다.　 항체는 친화도, 선택성 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성규명하고, 선택하였다.　 필요하다면, 마우스 불변 영역을 목적으로 하는 인간 불변 영역, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4로 대체하여, 완전 인간 항-PSMA 항체를 생성한다.　 선택한 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있지만, 고 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역 내에 남아있다. 항체 명칭 표기, 예컨대 H1H11453N2 및 H1M11900N은 완전 인간 항체 "H1H" 또는 키메라 인간 가변/마우스 불변 영역 항체 "H1M"을 나타낸다. 혼성 방법에 의해 동정한 항체는 "N" 또는 "N2"로 종결되는 항체 ID 번호로 나타내며; B-세포 분류 방법에 의해 동정한 항체는 "P" 또는 "P2"로 종결되는 항체 ID 번호로 표시한다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-PSMA 항체의 특정 생물학적 특성을 이하에 제시하는 실시예에서 상세하게 기재한다.
실시예 2: 항 - PSMA 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 1은 본 발명의 선택된 항-PSMA 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 대응하는 핵산 서열 식별자를 표 2에 제시한다.
아미노산 서열 식별자
서열번호
항체-표기 HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3
H1H11453N2 2 4 6 8 1642 1644 1646 1648
H1H11792P2 10 12 14 16 1642 1644 1646 1648
H1H11797P2 18 20 22 24 1642 1644 1646 1648
H1H11800P2 26 28 30 32 1642 1644 1646 1648
H1H11803P2 34 36 38 40 1642 1644 1646 1648
H1H11804P2 42 44 46 48 1642 1644 1646 1648
H1H11805P2 50 52 54 56 1642 1644 1646 1648
H1H11808P2 58 60 62 64 1642 1644 1646 1648
H1H11810P2 66 68 70 72 1642 1644 1646 1648
H1H11835P2 74 76 78 80 1642 1644 1646 1648
H1H11836P2 82 84 86 88 1642 1644 1646 1648
H1H11837P2 90 92 94 96 1642 1644 1646 1648
H1H11838P2 98 100 102 104 1642 1644 1646 1648
H1H11841P2 106 108 110 112 1642 1644 1646 1648
H1H11899N2 114 116 118 120 1642 1644 1646 1648
H1H3465P 122 124 126 128 130 132 134 136
H1M11900N 138 140 142 144 146 148 150 152
핵산 서열 식별자
서열번호
항체-표기 HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3
H1H11453N2 1 3 5 7 1641 1643 1645 1647
H1H11792P2 9 11 13 15 1641 1643 1645 1647
H1H11797P2 17 19 21 23 1641 1643 1645 1647
H1H11800P2 25 27 29 31 1641 1643 1645 1647
H1H11803P2 33 35 37 39 1641 1643 1645 1647
H1H11804P2 41 43 45 47 1641 1643 1645 1647
H1H11805P2 49 51 53 55 1641 1643 1645 1647
H1H11808P2 57 59 61 63 1641 1643 1645 1647
H1H11810P2 65 67 69 71 1641 1643 1645 1647
H1H11835P2 73 75 77 79 1641 1643 1645 1647
H1H11836P2 81 83 85 87 1641 1643 1645 1647
H1H11837P2 89 91 93 95 1641 1643 1645 1647
H1H11838P2 97 99 101 103 1641 1643 1645 1647
H1H11841P2 105 107 109 111 1641 1643 1645 1647
H1H11899N2 113 115 117 119 1641 1643 1645 1647
H1H3465P 121 123 125 127 129 131 133 135
H1M11900N 137 139 141 143 145 147 149 151
실시예 3: 인간 단클론성 항- PSMA 항체의 표면 플라즈몬 공명 유래 결합 친화도 및 역학 상수
본 실시예에서, 항-PSMA 항체를 인간 PSMA에 결합하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 가용성 인간 PSMA 단백질에 대한 항-PSMA 항체의 결합 친화도 및 역학 상수를 항체-포획 형식을 이용하여 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정하였다. 결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 비아코어 T-200 기기(GE 헬스케어) 상에서 측정을 수행하였다.
간략하게, 정제된 항-PSMA 항체를 포획하기 위해 단클론성 마우스 항-인간 Fc 항체(GE, # BR-1008-39) 또는 단클론성 염소 항-마우스 Fc 항체(GE, # BR-1008-38)와의 아민 결합을 통해 CM5 비아코어 센서 표면을 유도체화하였다. 0.01M HEPES, 0.15M NaCl, 2mM Ca2 +, 2mM Mg2 +, 0.05% v/v 계면활성제 P20, pH7.4로 구성된 HBSP++ 완충제 중에서 결합 연구를 수행하였다. 30㎕/분의 유속으로 항-PSMA 포획 표면에 걸쳐 HBSP++ 실행 완충제(50 내지 0.78nM 범위, 4-배 희석) 중에서 제조한 N-말단의 헥사히스티딘 태그(6h.hPSMA, R&D)를 이용하여 발현시킨 다양한 농도의 인간 PSMA를 주사하였다. 항체-시약 결합을 2분 동안 모니터링한 한편, HBSP++ 실행 완충제 중의 해리를 8분 동안 모니터링하였다.
스크러버(Scrubber) 2.0c 곡선 적합화 소프트웨어를 이용하여 1:1 결합 모델에 실시간 센소그램을 적합화함으로써 역학적 결합(k a) 및 해리(k d) 속도 상수를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(K D) 및 해리성 반감기(t½)를 하기와 같은 역학 속도 상수로부터 계산하였다: KD (M) = kd / ka; 및 t1/2(분) = (ln2/(60*kd).
표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-PSMA 항체는 다양한 친화도를 갖는 항체 포획 형식에서 인간 PSMA에 결합되고 K D 값은 19.9pM 내지 75.6nM 범위이다. 몇몇 예시적인 항-PSMA 항체, 예컨대 H1H3465P 및 H1H11810P2는 서브나노몰 KD 값과 함께 인간 PSMA 단백질에 대한 강한 친화도를 나타내었다.
37℃에서 가용성 인간 PSMA에 대한 항- PSMA 인간 IgG1 항체의 친화도
항체 ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M) t 1/2 (분)
H1H3465P 2.67E+05 6.06E-05 2.27E-10 190.6
H1H11792P2 4.73E+05 9.70E-05 2.05E-10 119.1
H1H11797P2 1.68E+05 6.30E-04 3.74E-09 18.3
H1H11800P2 2.51E+05 4.10E-05 1.63E-10 281.8
H1H11803P2 4.57E+05 6.08E-04 1.33E-09 19
H1H11804P2 2.03E+04 8.01E-04 3.94E-08 14.4
H1H11805P2 1.29E+05 9.74E-03 7.56E-08 1.2
H1H11808P2 1.78E+05 ≤1E-05 ≤5.63E-11 ≥1155
H1H11810P2 5.03E+05 ≤1E-05 ≤1.99E-11 ≥1155
H1H11835P2 1.75E+05 2.46E-03 1.40E-08 4.7
H1H11836P2 3.27E+05 2.80E-04 8.55E-10 41.3
H1H11837P2 4.41E+05 7.34E-04 1.66E-09 15.7
H1H11838P2 2.37E+05 4.71E-04 1.99E-09 24.5
H1H11841P2 IC IC IC IC
IC: 결정적이지 않음
37℃에서 가용성 인간 PSMA에 대한 항- PSMA 마우스 불변 항체의 친화도
항체 ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M) t 1/2( 분)
H2M11899N 1.51E+05 2.65E-04 1.76E-09 43.6
H1M11453N 1.85E+05 3.56E-04 1.93E-09 32.4
H1M11900N 1.57E+05 4.06E-03 2.58E-08 2.8
실시예 4: 전립선 -특이적 막 항원( PSMA ) 및 CD3에 결합하는 이중 특이성 항체의 생성
본 발명은 CD3 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합하는 이중특이성 항원-결합 분자를 제공하고; 이러한 이중특이성 항원-결합 분자는 또한 본 명세서에서 "항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자"로서 지칭된다. 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자의 항-PSMA 부분은 PSMA를 발현시키는 종양세포를 표적화시키는 데 유용하고, 이중특이성 분자의 항-CD3 부분은 T-세포를 활성화시키는 데 유용하다. 종양 세포 상의 PSMA 및 T-세포 상의 CD3의 동시 결합은 활성화된 T-세포에 의한 표적화된 종양 세포의 지시된 사멸(세포 용해)을 용이하게 한다.
표준 방법을 이용하여 항-PSMA-특이적 결합 도메인 및 항-CD3-특이적 결합 도메인을 포함하는 이중 특이성 항체를 수행하되, 항-PSMA 항원 결합 도메인 및 항-CD3 항원 결합 도메인은 각각 공통 LCVR과 짝지어진 상이한, 별개의 HCVR을 포함한다. 일부 예에서, 항-CD3 항체로부터의 중쇄, 항-PSMA 항체로부터의 중쇄 및 공통 경쇄를 이용하여 이중 특이성 항체를 구성하였다. 다른 예에서, 항-CD3 항체로부터의 중쇄, 항-PSMA 항체로부터의 중쇄 및 및 항-CD3 항체로부터의 경쇄를 이용하여 이중 특이성 항체를 구성하였다.
다음의 실시예에 기재된 이중 특이성 항체는 인간 가용성 이형이량체 hCD3ε/δ 단백질(본 명세서의 실시예 9 내지 13에 기재되는 바와 같음); 및 인간 PSMA(상기 실시예 1 내지 3 참조)에 결합되는 것으로 알려진 결합 아암으로 이루어진다. 2014년 8월 28일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제20140243504A1호에 제시된 변형된(키메라) IgG4 Fc 도메인을 갖는 예시된 이중 특이성 항체를 제조하였다.
구성된 다양한 항-PSMAxCD3 이중 특이성 항체의 항원-결합 도메인의 성분 부분의 요약을 표 5에 제시한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
항-PSMA 중쇄 가변 영역 PSMA-VH-3465는 표 1로부터의 H1H3465P(서열번호 122)의 HCVR이다. 항-PSMA 중쇄 가변 영역 PSMA-VH-11810은 표 1로부터의 H1H11810P2(서열번호 66)의 HCVR이다.
항-CD3 중쇄 가변 영역 CD3-VH-A는 표 12로부터의 H1H5778P(서열번호 922) HCVR이다. 항-CD3 중쇄 가변 영역 CD3-VH-B는 표 12로부터의 H1H2712N(서열번호 154)의 HCVR이다. 항-CD3 중쇄 가변 영역 CD3-VH-G, CD3-VH-G2, CD3-VH-G3, CD3-VH-G4, CD3-VH-G5, CD3-VH-G8, CD3-VH-G9, CD3-VH-G10, CD3-VH-G11, CD3-VH-G12, CD3-VH-G13, CD3-VH-G14, CD3-VH-G15, CD3-VH-G16, CD3-VH-G17, CD3-VH-G18, CD3-VH-G19, CD3-VH-G20 및 CD3-VH-G21을 표 18에 기재한다.
표 5의 경쇄는 이중 특이성 항체의 아암을 표적화하는 CD3과 PSMA 둘 다에 대해 공통이었다. 항-CD3 경쇄 가변 영역 CD3-VL-A는 표 12로부터의 H1H5778P(서열번호 930)의 LCVR이다. 항-CD3 경쇄 가변 영역 CD3-VL-B는 표 12로부터의 H1H2712N(서열번호 162)의 LCVR이다. 경쇄 가변 영역 VK 1-39 JK 5는 표 20으로부터의 서열번호 1642이다. 표 1은 본 실시예의 이중 특이성 항체의 항-PSMA 아암의 다양한 중쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열 식별자, 및 그들의 대응하는 CDR을 열거한다. 표 2는 본 실시예의 이중 특이성 항체의 항-PSMA 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 그들의 대응하는 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대한 서열 식별자를 열거한다.
표 12, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20은 이중 특이성 항체의 항-CD3 아암에 대한 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열, 및 그들의 대응하는 CDR뿐만 아니라 본 실시예의 이중 특이성 항체의 아암 둘 다에 대해 공통적인 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열, 및 그들의 대응하는 CDR을 기재한다. 표 13, 표 16, 표 17, 표 19 및 표 21은 본 실시예의 이중 특이성 항체의 이들 특징에 대한 대응하는 뉴클레오타이드 서열을 기재한다.
실시예 5: FACS 분석에 의해 측정한 바와 같은 예시된 이중 특이성 항체의 결합 친화도
본 실시예에서, FACS를 통해 인간 PSMA 발현 세포주에 그리고 인간 및 사이노몰거스 CD3-발현 세포주에 결합하는 실시예 4에 기재된 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체의 능력을 결정하였다. 상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 이중 특이성 항체는 항-CD3 HC 결합 아암의 패널 및 공통 경쇄와 짝지어진 PSMA-특이적 중쇄(HC) 결합 아암을 이용하였다. 이하의 이중 특이성 항체에서 PSMA-HC 결합 아암은 표면 플라즈몬 공명을 통해 인간 PSMA에 대해 강한 결합을 입증하였다(실시예 3). 본 명세서의 실시예 6 및 13에 기재된 바와 같이, CD3-결합 HC 아암은 또한 표면 플라즈몬 공명을 통해 인간 가용성 이형이량체 hCD3ε/δ.mFc 단백질에 대한 친화도 범위를 나타내었다.
간략하게, 인간 CD3-발현 주카트, 사이노몰거스 T, 또는 인간 PSMA-특이적 발현 세포의 2x105개 세포/웰을 4℃에서 30분 동안 이중 특이성 항체의 연속 희석물과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 세척하고 나서, 염소F(ab')₂ 항-인간 Fcγ PE 표지 2차(잭슨 이뮤노랩스(Jackson Immunolabs))를 추가 30분 동안 세포에 첨가하였다. 다음에, 세포를 세척하고 나서, 차가운 PBS + 1% BSA 중에서 재현탁시키고, BD FACS 칸토(Canto) II 상에서 유세포분석을 통해 분석하였다.
FACS 분석을 위해, 단일 사건 선택에 대해 전방산란 높이 대 전방산란 면적에 의해 세포를 개폐한 다음, 측방 및 전방 산란이 이어졌다. 프리즘 소프트웨어를 이용하여 세포 결합 적정을 위한 EC50을 결정하였다. 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 값을 계산하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
표 6에 나타낸 바와 같이, 시험한 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체는 인간 FACS를 통한 PSMA-발현 B16F10.9/hPSMA 및 22RV1 세포주에 대한 결합의 특이성을 입증하였다. FACS 결합에 대한 검출 한계는 1μM EC50이다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 각각의 CD3xPSMA 이중특이성 항체의 CD3 결합 아암은 인간 CD3 발현 주카트 세포에 대한 세포 결합 친화도의 범위(15 내지 300nM EC50 범위)를 나타내었다. 중요하게는, 표면 플라즈몬 공명을 통한 인간 CD3 이형이량체에 대해 약한 결합 내지 결합 없음을 나타내는 CD3 아암(본 명세서에서 이하의 표 7)은 또한 주카트 세포(즉, CD3-VH-G2, CD3-VH-G3, CD3-VH-G5)에 대해 약한 내지 관찰 가능하지 않은 결합과 상관관계가 있었다. 몇몇 CD3-결합 아암은 또한 사이노몰거스 T-세포에 대한 교차 반응성을 나타내었다. 모든 시험한 이중 특이성 항체는 각각의 PSMA-발현 세포주에 대해 유사한 세포 결합을 나타내는데, 개개 CD3 아암과 짝지어진 이중특이성이 PSMA-특이적 결합에 영향을 미치지 않거나 또는 감소시키지 않는다는 것을 확인한다(PSMA-특이적 결합은 시험한 모든 실시예에서 5.6nM 이하(고 친화도)였다).
인간 CD3에 대해 약한 내지 검출 가능하지 않은 결합을 나타내고, 또한 사이노몰거스 CD3에 대해 약한 내지 검출 가능하지 않은 결합을 나타내는 항체를 본 발명에 따른 아비디티-유도 이중특이성 짝짓기에 유리한 것으로 고려하였고, 추가로 시험관내 및 생체내 분석에서 세포독성에 대해 시험하였다.
실시예 6: 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에 의해 측정한 바와 같은 예시된 항체의 결합 친화도
가용성 이형이량체 hCD3ε/δ.mFc 단백질에 대한 항-PSMA x 항-CD3 이중 특이성 항체의 결합 친화도 및 역학 상수(hCD3ε =유니프롯KB/스위스-프롯: P07766.2;; 서열번호 1652; hCD3δ=유니프롯KB/스위스-프롯: P04234.1, 서열번호 1653)를 항원-포획 형식을 이용하여 37℃에서 표면 플라즈몬 공경에 의해 결정하였다(표 7). 시에라 센서즈 매스-1(Sierra Sensors MASS-1) 기기 상에서 측정을 수행하였다.
항원-포획 형식에서, MASS-1 고밀도 아민 센서 표면을 염소 항-마우스 IgG2a 다클론성 항체(사우던 바이오테크(Southern Biotech))를 이용하여 유도체화하였다. 가용성 이형이량체 CD3 단백질을 포획하고 나서, 각각의 항체를 포획 항원 이상으로 주사하였다.
MASS-1 분석기R2 곡선 적합화 소프트웨어를 이용하여 1:1 결합 모델에 대해 데이터를 가공하고 적합화함으로써 역학 결합(ka) 및 해리(kd) 속도 상수를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리성 반감기(t1/2)를 하기와 같은 역학 속도 상수로부터 계산하였다: KD (M) = kd / ka; 및 t1/2(분) = (ln2/(60*kd).
가용성 인간 CD3에 대한 항-CD3 이중 특이성 항체의 친화도
37℃ / 항원-포획 형식에서 결합
이중특이성 항체 식별자 대응하는 항-CD3 항원-결합 HCVR 식별자 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (M) T½(분)
BSPSMA/CD3-003 CD3-VH-G 1.32E+05 7.62E-04 5.78E-09 15.2
BSPSMA/CD3-200 CD3-VH-G2 NB NB NB NB
BSPSMA/CD3-300 CD3-VH-G3 NB NB NB NB
BSPSMA/CD3-400 CD3-VH-G4 NB NB NB NB
BSPSMA/CD3-004 CD3-VH-G5 NB NB NB NB
BSPSMA/CD3-800 CD3-VH-G8 5.95E+04 1.15E-03 1.94E-08 10.0
BSPSMA/CD3-900 CD3-VH-G9 4.38E+04 4.95E-03 1.13E-07 2.3
BSPSMA/CD3-1000 CD3-VH-G10 3.44E+04 6.37E-03 1.85E-07 1.8
BSPSMA/CD3-1100 CD3-VH-G11 9.21E+04 1.02E-03 1.11E-08 11.3
BSPSMA/CD3-1200 CD3-VH-G12 3.85E+04 2.47E-03 6.42E-08 4.7
BSPSMA/CD3-1300 CD3-VH-G13 2.03E+04 2.48E-03 1.22E-07 4.7
BSPSMA/CD3-1400 CD3-VH-G14 6.21E+04 3.31E-03 5.33E-08 3.5
BSPSMA/CD3-1500 CD3-VH-G15 7.36E+04 6.11E-03 8.29E-08 1.9
BSPSMA/CD3-1600 CD3-VH-G16 6.43E+04 2.43E-03 3.78E-08 4.7
BSPSMA/CD3-1700 CD3-VH-G17 4.70E+04 3.07E-03 6.52E-08 3.8
BSPSMA/CD3-1800 CD3-VH-G18 NB NB NB NB
BSPSMA/CD3-1900 CD3-VH-G19 4.43E+04 5.09E-03 1.15E-07 2.3
BSPSMA/CD3-005 CD3-VH-G20 1.73E+04 5.77E-03 3.34E-07 2.0
BSPSMA/CD3-2100 CD3-VH-G21 3.02E+04 2.34E-03 7.75E-08 4.9
대조군 1 CD3-L2K 3.68E+05 2.66E-03 7.22E-09 4.3
표 7에 나타낸 바와 같은, 항-CD3x항-PSMA 이중 특이성 항체는 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 가용성 CD3에 대해 매우 약한 결합을 유지하였고, 예를 들어, 생식계열 프레임워크로부터 유래된 이중특이성 항-CD3 아암, 즉, CD3-VH-G보다 더 약한 11nM 내지 334nM인 KD 값을 갖거나, 또는 임의의 검출 가능한 결합을 나타내지 않았다.
그렇게 해서, 몇몇 이중 특이성 항체는 50nM 초과의 KD 값을 나타내었고, 일부는 100nM 초과(즉, BSPSMA/CD3-900, BSPSMA/CD3-1000, BSPSMA/CD3-1900, BSPSMA/CD3-005) 및 심지어 분석의 검출 한계 이상을 나타내었고, 즉, 가용성 인간 CD3(즉, BSPSMA/CD3-200, BSPSMA/CD3-300, BSPSMA/CD3-400, BSPSMA/CD3-004 및 BSPSMA/CD3-1800)에 대한 감출 가능하지 않은 결합을 나타내었다.
실시예 7: 시험관내에서 측정한 바와 같은 본 발명의 이중 특이성 항체에 의해 나타낸 T 세포 활성화 및 종양-특이적 세포독성
본 실시예에서, 항-PSMA x 항-CD3 이중 특이성 항체의 존재 하에서 PSMA-발현 표적 세포의 특이적 사멸을 유세포 분석을 통해 모니터링하였다. 앞서 보고한 바와 같이, 이중 특이성 항체는 CD3 단백질 및 CD3-발현 세포주에 대한 친화도 범위(즉, 약한, 중간의 그리고 강한 결합)를 나타내었다. 표적-발현 세포에 대해 사멸을 재지시하는 미경험 인간 T-세포를 유도하는 능력에 대해 이중 특이성 항체의 이 동일한 패널을 시험하였다.
간략하게, PSMA-발현(C4-2, 22Rv1 및 TRAMPC2_PSMA) 세포주를 1μM의 형광 추적 염료 바이올렛 세포 추적자(Violet Cell Tracker)로 표지하였다. 표지 후에, 세포를 37℃에서 밤새 플레이팅하였다. 별개로, 인간 PBMC를 1x106개 세포/㎖로 보충한 RPMI 배지에서 플레이팅하고 나서, 부착 대식세포, 수지상 세포 및 일부 단핵구를 고갈시킴으로써 림프구를 풍부하게 하게 위해 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음 날, 표적 세포를 부착 세포-고갈 미경험 PBMC(효과기/표적 세포 4:1 비)와 함께 공동인큐베이션시키고 나서, 48시간 동안 37℃에서 적절한 이중 특이성 항체 또는 아이소타입 대조군(농도 범위: 66.7nM 내지 0.25pM)을 연속희석시켰다. 무효소 세포 해리 완충제를 이용하여 세포 배양 플레이트로부터 세포를 제거하고 나서, FACS에 의해 분석하였다.
FACS 분석을 위해, 사멸/생 근적외선 세포 추적기(인비트로젠(Invitrogen))를 이용하여 세포를 염색하였다. FACS 분석 직전에 각각의 웰에 5x105개의 계수 비드를 첨가하였다. 각각의 샘플에 대해 1x104개의 비드를 수집하였다. 사멸 특이성의 평가를 위해, 세포를 살아있는 바이올렛 표지 집단 상에서 개폐하였다. 살아있는 집단%를 기록하고 나서, 정규화된 생존의 계산을 위해 사용하였다.
CD2 및 CD69에 대해 직접적으로 접합된 항체와 함께 세포를 인큐베이션시킴으로써, 그리고 총 T 세포(CD2+) 외의 활성화된 (CD69+) T 세포의 백분율을 보고함으로써 T 세포 활성화를 평가하였다.
표 8의 결과가 나타내는 바와 같이, PSMA-발현 세포의 고갈은 항-PSMA x 항-CD3 이중 특이성 항체에 의해 관찰되었다. 대부분의 시험한 이중 특이성 항체는 피코몰 범위로 EC50을 갖는 표적 세포를 고갈시키기 위해 인간 T 세포를 활성화시키고 지시한다. 추가적으로, 관찰된 표적-세포 용해는 pM EC50로 CD2+ T 세포 상에서 CD69 세포의 상향조절과 관련되었다.
중요하게는, 본 실시예의 결과는 CD3 단백질 또는 CD3-발현 세포(즉, CD3-VH-G5)에 대해 약한 내지 관찰 가능하지 않은 결합을 나타내는 CD3 결합 아암을 이용하는 몇몇 이중특이성이 T-세포를 활성화시키는 능력을 여전히 보유하고 종양 항원-발현 세포의 강하나 세포독성을 나타내었다는 것을 입증한다.
선택된
PSMAxCD3 이중 특이성 항체의 세포독성 및 T-세포 활성화 특성
이중특이성 항체 식별자 항-CD3
결합 아암 		C4-2 세포 고갈
EC 50 [M] 		22RV1
세포 고갈
EC 50 [M] 		TrampC2.PSMA
세포 고갈
EC 50 [M] 		T 세포 활성화 EC 50 [M]
BSPSMA/
CD3-003 		CD3-VH-G 1.03E-11 NT　 6.43E-12 1.23E-12
BSPSMA/
CD3-200 		CD3-VH-G2 NT 활성 없음 NT 활성 없음
BSPSMA/CD3-300 CD3-VH-G3 NT 매우 약함 NT 1.85E-11
BSPSMA/CD3-400 CD3-VH-G4 NT 매우 약함 NT 매우 약함
BSPSMA/CD3-004 CD3-VH-G5 2.15E-11 6.31E-12 1.15E-11 1.34E-11
BSPSMA/CD3-800 CD3-VH-G8 NT NT 9.27E-12 1.76E-12
BSPSMA/CD3-900 CD3-VH-G9 NT NT 3.50E-12 1.12E-12
BSPSMA/CD3-1000 CD3-VH-G10 NT NT 5.97E-12 1.28E-12
BSPSMA/CD3-1100 CD3-VH-G11 NT NT 3.86E-12 1.11E-12
BSPSMA/
CD3-1300		 CD3-VH-G13 8.74E-12 NT 　NT 2.31E-12
BSPSMA/CD3-1700 CD3-VH-G17 7.37E-12 2.07E-12 NT 3.89E-12
BSPSMA/CD3-005 CD3-VH-G20 1.39E-11 8.32E-12 NT 6.11E-12
NT= 시험하지 않음
실시예 8: 항 - PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체는 생체내 강한 항-종양 효능을 나타낸다
예시적인 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체의 생체내 효능을 입증하기 위해, 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 연구를 수행하였다. 인간 PSMA를 발현시키기 위해 조작한 마우스 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 추가적인 연구를 또한 수행하였다.
인간 종양 이종이식 모델에서 항- PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체의 효능
인간 종양 이종이식 연구에서 항-PSMA/항-CD3 이중특이성의 생체내 효능을 평가하기 위해, NOD scid 감마(NSG) 마우스(메인주 바 하버에 소재한 잭슨 래버러토리즈(Jackson Laboratories))를 PSMA를 내인성으로 발현시키는 22Rv1 또는 C4-2 인간 전립선 종양 세포와 함께 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)와 함꼐 공동이식하였다.
간략하게, 4x106개의 22Rv1 또는 5x106개의 C4-2 세포(텍사스주에 소재한 MD 앤더슨(MD Anderson, TX)) 세포를 수컷 NSG 마우스의 우측 옆구리에 매트리겔 기질(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))의 50:50 혼합물로 1x106개의 인간 PBMC(워싱턴주 시애틀에 소재한 리치바이오 엘엘씨(ReachBio, LLC.))와 함께 s.c.로 공동이식하였다. 22Rv1 연구에서, 마우스에 1㎍의 BSPSMA/CD3-001 또는 아이소타입 대조군과 함께 제0일, 제3일 및 제7일에 i.p로 처리하였다(도 1). C4-2 연구에서, 마우스에 0.1㎎/㎏ BSPSMA/CD3-001, BSPSMA/CD3-003 또는 BSPSMA/CD3-005의 종양 이식 후 제0일, 제4일 및 제7일에 i.p.로 처리하였다.
추가적인 이종이식 모델에서, 인간 조혈 CD34+ 줄기 세포를 이식한 마우스에서 항-PSMA/항-CD3 이중특이성을 시험하였다. 간략하게, 새로 태어난 SIRP BALB/c-Rag2- IL2rγ-(BRG) 새끼에 hCD34+ 태아 간 세포를 이식하였다. 이어서, 3 내지 6개월 후에 hCD34-접합 SIRPa BRG 마우스에 C4-2 세포(매트리겔 내 5x106개 s.c.)를 이식하였다. 8일 후에, 마우스를 10㎍의 BSPSMA/CD3-004 또는 아이소타입 대조군 항체로 처리한 다음, 연구 전체적으로 2x/주 용량으로 처리하였다.
모든 연구에서, 캘리퍼스 및 용적 = (길이 x 폭2)2으로서 계산한 종양 용적을 이용하여 종양 크기를 2x/주로 측정하였다.
표 9의 결과가 나타내는 바와 같이, 상기 기재한 이종이식 모델에서 시험한 이중 특이성 항체는 아이소타입 대조군에 의한 처리에 비해 종양을 저해함에 있어서 모두 효과적이었다.
확립된 인간 종양 이종이식 모델에서 항- PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체의 효능
다음에, 확립된 종양의 성장을 억제함에 있어서 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체의 효능을 평가하였다. NSG 마우스에 2.5x106개의 인간 PBMC를 i.p.로 처음 주사하여 인간 T 세포의 접합을 허용하였다. 14일 후에, 마우스에 상기와 같이 C4-2 세포와 PBMC를 공동 이식하였다. 20㎍의 BSPSMA/CD3-002 또는 아이소타입 대조군을 종양 이식 후 18일에 i.p.로 투여하고 나서, 연구의 지속 기간 동안 2x/주 지속하였다. 추가적인 PBMC를 종양 이식 후 20일 및 40일에 i.p.로 제공하였다.
표 9의 결과가 나타내는 바와 같이, BSPSMA/CD3-002는 확립된 종양 성장을 억제하고, 종양 성장을 95%만큼 감소시킴에 있어서 효능을 나타내었다.
면역-적격 종양 모델에서 항- PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체의 효능
추가적으로, 항-PSMA/항-CD3 이중특이성을 면역-적격 모델에서 항-종양 활성에 대해 평가하였다. CD3뿐만 아니라 PSMA의 3가지 쇄(δγε)에 대해 인간화된 마우스에 인간 PSMA로 형질감염된 변이체 뮤린 전립선암 세포주 TRAMP-C2를 이식하였다.
연구 개시 전에, 종양형성 세포주 변이체 TRAMP-C2_hPSMAv#1를 생성하였다. 간략하게, 7.5x106개의 TRAMP-C2_hPSMA 세포를 CD3 및 PSMA에 대해 인간화된 수컷 마우스의 우측 옆구리에 s.c.로 이식하였다. 종양을 절제하고 나서, 3㎜ 단편으로 절단하고, 후속적으로 새로운 수컷 인간화된 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 이어서, 이식된 종양 단편으로부터 생긴 종양을 채취하고 나서, 단일 세포 현탁액으로 분해하였다. 이어서, 이들 세포(TRAMP-C2_hPSMAv#1)를 G418 선택 하에 시험관내에서 배양시켰다. 이어서, 이 변이체 세포주의 4.106개의 세포를 이중특이성 항체 효능 연구를 위해 수컷 PSMA/CD3 인간화된 마우스의 우측 옆구리에 이식하였다.
TRAMPC2_hPSMAv#1로 처리한 인간화된 PSMA/CD3 마우스를 종양 이식일에 시작해서 100㎍ 또는 10㎍의 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 항체 BSPSMA/CD3-001 또는 BSPSMA/CD3-004 또는 아이소타입 대조군을 2x/주로 처리하였다. 주사 후 4시간에 혈청 사이토카인 수준뿐만 아니라 비장 T-세포 수준을 시험하였다. 제27일에 연구를 종결하였다.
표 10의 결과가 나타내는 바와 같이, 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자는 둘 다 치료군에 걸쳐 종양 성장을 상당히 지연시킴에 있어서 효능을 나타내었다. BSPSMA/CD3-001에 의한 처리 후에 용량 의존적 사이토카인 방출을 관찰하였다. BSPSMA/CD3-004의 투여 후 최소 사이토카인 방출을 관찰하였는데, 이는 항-CD3의 약한 결합에 기인할 가능성이 있다. BSPSMA/CD3-001은 비장 내 T 세포를 고갈시키는 일 없이 항-종양 효능을 나타내었다.
면역적격 모델에서 확립된 종양에 대한 항- PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체의 효능
마지막으로, 인간화된 PSMA/CD3 마우스에서 확립된 종양의 성장을 감소시킴에 있어서 선택된 항-PSMA/항-CD3 이중특이성 분자의 효능을 평가하였다. TRAMP-C2_hPSMAv#1 세포를 상기 기재한 바와 같이 인간화된 마우스에서 이식하고 나서, 종양 크기가 50㎣ 내지 100㎣의 범위일 때, 종양 이식 후 14일에 i.p. 2x/주로 100㎍ BSPSMA/CD3-001 또는 아이소타입 대조군을 투여하였다. 표 11의 결과가 나타내는 바와 같이, BSPSMA/CD3-001은 확립된 종양 모델에서 효능이 있었는데, 이는 대조군에 비해 종양 성장에서 84% 감소를 나타내었다.
요약하면, 본 발명의 항-PSMA/항-CD3 이중 특이성 항체는 면역-손상과 면역-적격 종양 모델 둘 다에서 항-종양 효능을 나타낸다. 추가적으로, 몇몇의 시험한 이중 특이성 항체(BSPSMA/CD3-001 및 002)는 확립된 종양의 용적을 감소시키는 강한 능력을 나타내었다.
중요하게는, PSMA-발현 종양 세포의 부재 하에서, T 세포 활성화는 보이지 않았다.
추가적으로, 종양을 보유하지 않는 마우스에서, PSMAxCD3 이중특이성 항체 처리 후 4시간에 혈액 샘플을 수집하고 나서, 혈액 사이토카인 수준을 결정하였다. 사이토카인, 즉, 인터페론-감마(IFN-g), 종양 괴사 인자(TNF), 인터류킨-2(IL-2) 및 인터류킨-6(IL-6) 수준의 일시적 증가를 결정하였고, 일시적 증가는 용량-의존적이었다(도 2A 내지 도 2D).
이중 특이성 항체의 특이성을 입증하기 위해, PSMA와 CD3 둘 다에 대해 인간화되거나 또는 CD3 단독에 대해 마우스 인간화된 마우스에 100㎍의 PSMAxCD3을 투약하고 나서, 혈청 사이토카인(투약 후 4시간) 및 혈액으로부터의 일시적 T 세포 손실(투약 후 24시간)을 시험하였다. 인간화된 T 세포 마우스(100㎍/마우스)에서 PSMAxCD3 이중특이성 항체에 의한 처리는 사이토카인의 급성 증가(예를 들어, IFNg)뿐만 아니라 순환 T 세포의 일시적 감소(도 3A 내지 도 3B)를 유도하였다. 이 발견은 종양 항원 x CD3 이중 특이성 항체로 처리한 인간 환자에서 관찰된 사이토카인 및 T 세포 변화를 재현한다.
PSMAxCD3 이중 특이성 항체는 도 4A 내지 도 4c에 나타낸 바와 같은 면역적격 마우스의 비장에서 효과기 T 세포를 고갈시키는 일 없이 효능이 있다. 간략하게, 인간화된 PSMA 및 CD3 벨로시겐(Velocigene)(등록상표) 마우스에 hPSMA-발현 종양을 이식하고 나서, 매주 2회 PSMAxCD3으로 처리하였다. 최종 채취 시 T 세포는 정상 수로 존재하였다. 연구 내내 주 당 2회 PSMAxCD3 이중특이성 항체에 의한 치료 후 실험의 마지막에 비장을 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 Treg에 대해 시험하였다. PSMA 및 CD3에 대해 인간화된 마우스에 TRAMP-C2_hPSMA 종양을 이식하고 나서, 100㎍ 또는 10㎍의 PSMAxCD3로 제0일에 투약하였다. 비장 내 세포 집단을 유세포 분석에 의해 분석하였다. 아이소타입 대조군에 비해 임의의 유의한 효과에 대해 분산 분석(ANOVA)을 이용하여 데이터를 분석하였지만, 유의한 차이는 발견되지 않았다(도 4A 내지 도 4c).
Figure pct00005
Figure pct00006
면역적격 동질유전자 모델에서 확립된 종양 성장의 현탁액 중의 항- PSMA /항-CD3 이중 특이성 항체의 효능
면역-적격 모델, 확립된 종양에서 종양 효능
　 　 　 　
종양-모델/
마우스 균주		 이중특이성 항체 식별자
용량: 100㎍/마우스		 치료의 시작으로부터의 종양 성장(㎣)
(평균±SD) 		종양 성장의 감소% 대 대조군
TRAMP-C2/
PSMA Hum/hum
CD3 Hum/Hum 		BSPSMA/CD3-001 170 ± 170 84
아이소타입 대조군 740 ± 570 (-)
실시예 9: 항 -CD3 항체의 생성
CD3을 암호화하는 세포 또는 CD3을 암호화하는 DNA를 이용하여 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 면역화함으로써 항-CD3 항체를 얻었다. CD3-특이적 면역분석에 의해 항체 면역 반응을 모니터링하였다. 목적으로 하는 면역 반응이 달성될 때, 비장세포를 채취하고 나서, 마우스 골수종 세포에 융합하여 그들의 생존도를 보존하고 혼성 세포주를 형성한다. 혼성 세포주를 선별하고 나서, 선택하여 CD3-특이적 항체를 생성하는 세포주를 동정하였다. 이 기법을 이용하여 몇몇 항-CD3 키메라 항체(즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 갖는 항체)를 얻었다. 추가로, 몇몇 완전 인간 항-CD3 항체를 미국 특허 제2007/0280945A1호에 기재한 바와 같은 골수종 세포에 대한 융합없이 항원-양성 B 세포로부터 직접 단리시켰다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-CD3 항체의 특정 생물학적 특성을 본 명세서의 실시예에서 상세하게 기재한다.
실시예 10: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 12는 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 대응하는 핵산 서열 식별자를 표 13에 제시한다. 본 명세서에 개시된 항-CD3 항체의 제조 방법을 또한 미국 특허 공개 제2014/0088295호에서 찾을 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
항체는 전형적으로 다음의 명명법에 따라 본 명세서에서 언급된다: Fc 접두사(예를 들어, "H1H", "H1M", "H2M" 등) 다음에 수치적 식별자(예를 들어, 표 1에 나타내는 바와 같은 "2712", "2692" 등), 다음에 "P", "N" 또는 "B" 접미사. 따라서, 본 명명법에 따라, 항체는 본 명세서에서, 예를 들어, "H1H2712N", "H1M2692N", "H2M2689N" 등으로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 항체 표기에 대한 H1H, H1M 및 H2M 접두사는 항체의 특정 Fc 영역 아이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H1H" 항체는 인간 IgG1 Fc를 가지고, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 가지며, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc를 가진다, (모든 가변 영역은 항체 표기에서 첫 번째 'H'로 나타내는 완전 인간이다). 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 특정 Fc 아이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 아이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들어, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있지만), 임의의 사건에서, 가변 도메인(CDR을 포함) - 이는 표 1에 나타낸 수치적 식별자에 의해 나타냄 -은 동일하게 남아있을 것이고, 결합 특성은 Fc 도메인의 특성과 상관없이 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 것으로 예상된다.
표 14 및 표 15는 본 발명의 항-PSMA x 항-CD3 이중 특이성 항체에서 유용한 추가적인 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 중쇄 가변 영역(표 14) 및 경쇄 가변 영역(표 15), 및 그들의 대응하는 CDR에 대한 아미노산 서열 식별자를 제공한다.
중쇄 가변 영역 아미노산 서열
서열번호
중쇄 식별자 HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3
CD3-VH-AA 1394 1396 1398 1400
CD3-VH-B 1410 1412 1414 1416
CD3-VH-C 1426 1428 1430 1432
CD3-VH-D 1442 1444 1446 1448
CD3-VH-E 1458 1460 1462 1464
CD3-VH-F# 1473 1474 1475 1476
Figure pct00014
CD3-VH-F 및 CD3-VL-F의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 WO2004/106380에 제시된 항-CD3 항체 표기된 "L2K"로부터 유래되었다.
추가로, 표 16 및 표 17은 본 발명의 항-PSMA x 항-CD3 이중 특이성 항체에서 유용한 추가적인 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 중쇄 가변 영역(표 16) 및 경쇄 가변 영역(표 17), 및 그들의 대응하는 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대한 서열 식별자를 제공한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
다음의 실시예에서 사용되는 대조군 작제물
다양한 대조군 작제물(항-CD3 항체)을 비교 목적을 위해 다음의 실험에서 포함하였다: 카탈로그 번호 CRL-8001 하에서 미국 미생물 보존 센터(American Type CultureCollection: ATCC)로부터 입수 가능한 인간 T-세포 표면 항원에 대한 마우스 단클론성 항체인 "OKT-3"; 및 상업적으로 입수 가능한 마우스 단클론성 항체인 "SP34"를 인간 T 림프구 세포 상의 T3 복합체의 엡실론 쇄에 대해 반응성인 캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 바이오레전드(Biolegend)(카탈로그 번호 302914) 또는 BD 파마겐(BD Pharmagen), 카탈로그 55052로부터 얻었다.
실시예 11: 추가적인 항-CD3 항체의 생성
다음의 절차는 항원으로서 CD3(T 세포 공동 수용체)을 특이적으로 인식한 항체를 동정하는 것을 목적으로 하였다.
항-CD3 항체의 풀은 유전자 변형 마우스로부터 유도하였다. 간략하게, 마우스를 CD3 항원을 이용하여 면역화시키고 나서, 고-친화도 항원-특이적 항체의 다양한 레퍼토리를 발현시키기 위해 인간 VH 재배열의 다양성을 포함하는 B 세포를 생성하였다. 표 18 내지 표 21에 기재한 항체는 VK1-39JK5의 동일한 경쇄 서열을 가진다(서열번호 1642에 제시된 LCVR).
생성된 항체를 시험관내 결합 분석에서 인간 및 사이노몰거스 원숭이 CD3 항원에 대한 친화도에 대해 시험하였고, 예를 들어, 특히, 주카트 세포 및 사이노몰거스 T 세포 각각의 FACS 적정에서 결정한 바와 같이 1 내지 40nM 친화도 EC50을 인간과 사이노몰거스 CD3 둘 다에 결합하는 것으로 발견된 CD3-VH-P로 표기되는 하나의 CD3 항체(서열번호 1634로 제시되는 HCVR)를 동정하였다. 예를 들어, FACS 결합 실험을 실시예 5에 약술하였다.
CD3-VH-P의 생식계열 아미노산 잔기를 후속적으로 동정하고 나서, 항체 표기된 "CD3-VH-G"를 생식계열 프레임워크만을 포함하도록 조작하였다. 생식계열 서열과 CD3-VH-P 서열 사이의 차이에 기반한 단계적 방식으로 아미노산 잔기를 대체하는 잘 공지된 분자 클로닝 기법에 의해 다른 항체 유도체를 조작하였다. 각각의 항체 유도체를 "CD3-VH-G" 번호 표기로 제공한다. 표 18 참조.
CD3-VH-G 및 일부 다른 조작된 항체는 FACS 분석에서 알 수 있는 바와 같이 그들의 결합 친화도를 보유하지만, 몇몇 항-CD3 항체는 약한 내지 측정 가능하지 않은 결합 친화도, 예컨대 40nM EC50로 시험관내 인간 또는 사이노몰거스 CD3에 결합하였다. 독성 및 약동학적(pK) 프로파일을 제거하기 위한 결합 친화도, 결합 역학 및 다른 생물학적 특성을 후속적으로 본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-CD3 항체를 포함하는 이중 특이성 항체에 대해 연구하였고, 본 명세서의 실시예에서 상세하게 기재한다.
실시예 12: 중쇄 및 경쇄 가변 영역( CDR의 아미노산 및 핵산 서열)
표 18은 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 대응하는 핵산 서열 식별자를 표 19에 제시한다.
아미노산 및 핵산 서열을 각각의 항체 중쇄 서열에 대해 결정하였다. 생식계열 서열(서열번호 1662)로부터 유래된 각각의 항체 중쇄에 일치된 명명법에 대한 "G" 번호 표기를 부여하였다. 표 2는 본 발명의 조작된 항-CD3 항체의 중쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 대응하는 핵산 서열 식별자를 표 19에 제시한다. 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 및 핵산 서열 식별자를 또한 각각 이하의 표 20 및 표 21에서 동정한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
"CD3-L2K"로 표기된 대조군 1 항체를 알려진 항-CD3 항체(즉, WO2004/106380에 제시된 바와 같은 항-CD3 항체 "L2K")에 기반하여 구성하였다.
본 명세서의 실시예에서 언급되는 아이소타입 대조군 항체는 부적절한 항원, 즉, FelD1 항원과 상호작용하는 아이소타입 매칭(변형된 IgG4) 항체이다.
실시예 13: 인간 단클론성 항-CD3 항체의 표면 플라즈몬 공명 유래 결합 친화도 및 역학 상수
인간 단클론성 항-CD3 항체의 결합 친화도 및 역학 상수를 항체-포획 형식(표 22, 표 24 및 표 26) 또는 항원-포획 형식(표 23, 표 25 및 표 27) 중 하나를 이용하여 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정하였다. T200 비아코어 기기 상에서 측정을 수행하였다.
항체-포획 형식에서, 비아코어 센서면을 혼성 포획을 위해(항체 접두사 H1M 또는 H2M) 토끼 항-마우스 Fc 또는 인간 IgG 형식 항체(항체 접두사 H1H)를 위해 마우스 항-인간 Fc 표면으로 유도체화하였다. 인간 Fc 태그(hFcΔAdp/hFc; 서열번호 1683/1684) 또는 마우스 Fc 태그(mFcΔAdp/mFc; 서열번호 1685/1686) 중 하나를 이용하여 가요성 이형이량체 CD3 단백질(hCD3-엡실론/hCD3-델타; 서열번호 1652/1653)를 항체 포획면 위로 주사하고 나서, 결합 반응을 기록하였다. 데이비스(Davis) 등(미국 특허 제2010/0331527호)에 기재된 방법을 이용하여 이형이량체 CD3 단백질을 정제하였다.
항원-포획 형식에서, 이형이량체 CD3 단백질을 토끼 항-마우스 Fc 또는 마우스 항-인간 Fc를 이용하여 포획하고 나서, 각각의 항체를 포획 항원 위로 주사하였다.
항체를 그들의 통상적인 2가 형식(표 22 내지 표 25)으로 또는 1가 1-아암 입체배치(표 26 내지 표 27)로 분석하였고, 이때 항체로부터의 제2 Fab를 제거하고 나서, Fc 부분(CH2-CH3)만을 발현시켰다.
스크러버(Scrubber) 2.0 곡선 적합화 소프트웨어를 이용하여 1:1 결합 모델로 데이터를 가공하고 적합화시킴으로써 역학적 결합(ka) 및 해리(kd) 속도 상수를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리성 반감기(t1/2)를 하기와 같은 역학 속도 상수로부터 계산하였다: KD(M) = kd / ka; 및 t1/2(분) = (ln2/(60*kd). NT = 시험하지 않음; NB = 관찰된 결합 없음.
혼성 mAb(H1M 및 H2M)의 비아코어 결합 친화도
25℃ / 항체-포획 형식에서 결합
항체 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (몰) T½(분)
H2M2689N 7.73E+05 3.23E-03 4.18E-09 4
H2M2690N 9.70E+03 2.02E-04 2.09E-08 57
H2M2691N 1.03E+04 2.07E-04 2.01E-08 56
H1M2692N 8.05E+03 4.34E-04 5.39E-08 27
H2M2704N 3.46E+04 6.92E-04 2.00E-08 17
H2M2705N 6.62E+04 9.10E-04 1.37E-08 13
H2M2706N 3.29E+04 4.44E-03 1.35E-07 3
H2M2707N 2.95E+04 1.87E-03 6.35E-08 6
H2M2708N 6.94E+04 6.12E-04 8.82E-09 19
H2M2709N NT NT NT NT
H2M2710N 6.72E+04 7.53E-04 1.12E-08 15
H2M2711N 6.72E+04 7.67E-04 1.14E-08 15
H1M2712N 9.32E+03 2.19E-04 2.35E-08 53
H2M2774N 7.79E+04 9.18E-04 1.18E-08 13
H2M2775N 6.97E+04 6.26E-04 8.98E-09 18
H2M2776N 6.29E+04 6.39E-04 1.02E-08 18
H2M2777N 3.70E+04 1.63E-03 4.39E-08 7
H2M2778N 2.13E+04 1.89E-04 8.90E-09 61
H2M2779N 2.18E+04 2.28E-04 1.05E-08 51
H2M2789N NT NT NT NT
H2M2862N 3.72E+04 3.00E-03 8.07E-08 4
H2M2885N 6.82E+04 6.51E-04 9.54E-09 18
H2M2886N 7.29E+04 6.53E-04 8.96E-09 18
H2M3540N 3.77E+04 6.11E-04 1.62E-08 19
H2M3541N 7.10E+03 1.35E-03 1.89E-07 9
H1M3542N 2.37E+04 5.08E-04 2.14E-08 23
H2M3543N 7.53E+03 2.26E-04 3.00E-08 51
H1M3544N 9.69E+03 1.42E-04 1.46E-08 82
H2M3547N 2.18E+04 3.47E-04 1.59E-08 33
H2M3548N 3.87E+04 5.04E-03 1.30E-07 2
H1M3549N 1.18E+04 9.19E-04 7.76E-08 13
H2M3563N 3.24E+04 1.19E-04 3.66E-09 97
H1M3613N 1.93E+04 3.04E-04 1.57E-08 38
혼성 mAb(H1M 및 H2M)의 비아코어 결합 친화도
25℃ / 항원-포획 형식에서 결합
항체 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (몰) T½(분)
H2M2689N 1.71E+06 9.97E-05 5.83E-11 116
H2M2690N 7.51E+04 6.35E-06 7.99E-11 1820
H2M2691N 3.94E+04 9.98E-06 2.54E-10 1158
H1M2692N 4.19E+04 9.90E-06 2.38E-10 1167
H2M2704N 1.32E+06 2.48E-04 1.87E-10 47
H2M2705N 2.43E+06 3.41E-04 1.40E-10 34
H2M2706N 5.63E+05 3.06E-04 5.44E-10 38
H2M2707N 3.99E+05 2.85E-04 7.15E-10 41
H2M2708N 1.73E+06 2.27E-04 1.31E-10 51
H2M2709N NT NT NT NT
H2M2710N 1.59E+06 2.43E-04 1.53E-10 48
H2M2711N 1.59E+06 2.40E-04 1.51E-10 48
H1M2712N 4.75E+04 1.37E-05 2.95E-10 846
H2M2774N 2.49E+06 3.36E-04 1.35E-10 34
H2M2775N 1.56E+06 2.16E-04 1.38E-10 53
H2M2776N 1.58E+06 2.22E-04 1.40E-10 52
H2M2777N 5.80E+05 3.21E-04 5.54E-10 36
H2M2778N 1.50E+05 6.57E-06 4.68E-11 1758
H2M2779N 1.28E+05 1.23E-05 9.38E-11 941
H2M2789N NT NT NT NT
H2M2862N 5.91E+05 3.21E-04 5.41E-10 36
H2M2885N 1.37E+06 1.52E-04 1.11E-10 76
H2M2886N 1.42E+06 1.36E-04 9.56E-11 85
H2M3540N 2.55E+06 5.87E-04 2.31E-10 20
H2M3541N 8.40E+04 1.16E-03 1.38E-08 10
H1M3542N 4.37E+05 2.00E-04 4.57E-10 58
H2M3543N 1.22E+05 7.96E-05 6.53E-10 145
H1M3544N 5.74E+04 5.98E-05 1.04E-09 193
H2M3547N 4.70E-05 1.00E-05 2.15E-11 1155
H2M3548N NT NT NT NT
H1M3549N 2.81E+05 2.89E-04 1.03E-09 40
H2M3563N 6.16E+05 4.77E-05 7.73E-11 242
H1M3613N 2.20E+05 9.60E-05 4.35E-10 120
인간 Fc mAb(H1H)의 비아코어 결합 친화도
25℃ / 항체-포획 형식에서 결합
항체 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (몰) T½(분)
H1H2690N NT NT NT NT
H1H2712N 3.06E+03 2.70E-04 8.82E-08 43
H1H5751P 4.01E+03 5.18E-04 1.29E-07 22
H1H5752P NB NB NB NB
H1H5753B NT NT NT NT
H1H5755B 8.21E+03 4.72E-04 5.75E-08 24
H1H5756B 8.15E+03 2.66E-04 3.26E-08 43
H1H5757B 6.63E+03 7.85E-04 1.18E-07 15
H1H5758B 5.02E+03 1.17E-03 2.33E-07 10
H1H5761P 4.72E+03 2.44E-02 5.16E-06 0
H1H5763P 1.85E+04 5.40E-02 2.92E-06 0
H1H5764P 4.16E+03 1.59E-02 3.82E-06 1
H1H5769P 7.80E+03 9.41E-04 1.21E-07 12
H1H5771P 3.00E+04 6.26E-04 2.09E-08 18
H1H5772S 1.56E+04 1.55E-03 9.96E-08 7
H1H5777P 1.35E+04 3.02E-03 2.24E-07 4
H1H5778P 5.52E+03 1.54E-04 2.78E-08 75
H1H5780P 1.31E+04 3.99E-04 3.04E-08 29
H1H5781P 8.61E+03 4.97E-04 5.77E-08 23
H1H5782P NB NB NB NB
H1H5785B NT NT NT NT
H1H5786B 1.26E+04 1.08E-03 8.54E-08 11
H1H5788P 2.88E+03 2.91E-04 1.01E-07 40
H1H5790B 1.82E+04 5.17E-04 2.83E-08 22
H1H5791B 1.09E+04 7.90E-04 7.25E-08 15
H1H5792B NT NT NT NT
H1H5793B 8.54E+03 3.82E-04 4.47E-08 30
H1H5795B 1.73E+04 5.76E-04 3.33E-08 20
H1H5796B 1.47E+04 8.91E-04 6.05E-08 13
H1H5797B NT NT NT NT
H1H5798B NT NT NT NT
H1H5799P 1.36E+04 7.88E-03 5.79E-07 1
H1H5801B 6.57E+03 1.62E-03 2.46E-07 7
OKT3 2.10E+06 2.00E+00 1.00E-06 0.35초
인간 Fc mAb(H1H)의 비아코어 결합 친화도
25℃ / 항원-포획 형식에서 결합
항체 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (몰) T½(분)
H1H2690N NT NT NT NT
H1H2712N 8.93E+04 8.68E-05 9.71E-10 133
H1H5751P 7.24E+04 2.47E-04 3.42E-09 47
H1H5752P NB NB NB NB
H1H5753B NT NT NT NT
H1H5755B 2.15E+05 2.01E-04 9.36E-10 57
H1H5756B 1.44E+05 1.11E-04 7.67E-10 105
H1H5757B 1.80E+05 2.95E-04 1.64E-09 39
H1H5758B 1.42E+05 5.62E-04 3.97E-09 21
H1H5761P 2.11E+05 1.13E-02 5.34E-08 1
H1H5763P 1.84E+05 1.70E-02 9.24E-08 1
H1H5764P 3.50E+05 7.36E-03 2.10E-08 2
H1H5769P 1.19E+05 5.23E-04 4.41E-09 22
H1H5771P 9.23E+05 3.42E-04 3.71E-10 34
H1H5772S 5.19E+05 8.69E-04 1.67E-09 13
H1H5777P 4.83E+05 1.70E-03 3.52E-09 7
H1H5778P 3.99E+05 3.42E-05 8.56E-11 338
H1H5780P 4.78E+05 1.71E-04 3.58E-10 68
H1H5781P 1.40E+05 2.68E-04 1.92E-09 43
H1H5782P NB NB NB NB
H1H5785B NT NT NT NT
H1H5786B 3.00E+06 4.24E-04 1.41E-10 27
H1H5788P 7.06E+04 1.64E-04 2.33E-09 70
H1H5790B 9.25E+05 2.36E-04 2.54E-10 49
H1H5791B 7.86E+05 3.40E-04 4.33E-10 34
H1H5792B NT NT NT NT
H1H5793B 4.78E+05 1.59E-04 3.33E-10 73
H1H5795B 1.58E+06 2.29E-04 1.45E-10 50
H1H5796B 1.05E+05 2.44E-04 2.32E-09 47
H1H5797B NT NT NT NT
H1H5798B NT NT NT NT
H1H5799P 7.18E+05 5.64E-03 7.85E-09 2
H1H5801B 3.31E+05 1.12E-03 3.38E-09 10
OKT3 3.94E+06 2.18E-02 5.53E-09 0.5
Figure pct00021
1가 1- 아암 mAb의 비아코어 결합 친화도
25 ℃ / 항원-포획 형식에서 결합
항체 ka (Ms -1 ) kd (s -1 ) K D (몰) T½(분)
H1H7194P 3.50E+05 8.43E-05 2.41E-10 137
H1H7195P 5.66E+05 7.14E-05 1.26E-10 162
H1H7196P 1.85E+05 4.61E-04 2.49E-09 25
H1H7198P 6.28E+05 7.07E-05 1.12E-10 163
H1H7203P 4.79E+05 2.38E-04 4.98E-10 48
H1H7204P 1.73E+05 3.65E-04 2.12E-09 32
H1H7208P NT NT NT NT
H1H7211P 3.45E+05 9.61E-05 2.79E-10 120
H1H7221P 1.36E+05 2.39E-04 1.75E-09 48
H1H7223P 1.87E+05 2.86E-04 1.53E-09 40
H1H7226P 4.18E+05 2.36E-04 5.65E-10 49
H1H7232P 1.49E+05 1.49E-03 1.00E-08 8
H1H7233P 1.61E+05 2.04E-04 1.27E-09 57
H1H7241P 1.87E+05 2.36E-04 1.26E-09 49
H1H7242P 3.83E+05 1.01E-03 2.63E-09 11
H1H7250P 2.31E+05 1.89E-04 8.20E-10 61
H1H7251P 4.47E+05 1.19E-03 2.67E-09 10
H1H7254P 4.33E+05 3.30E-04 7.62E-10 35
H1H7258P 1.33E+05 2.90E-04 2.18E-09 40
H1H7269P 2.77E+05 6.89E-03 2.49E-08 2
H1H7279P NB NB NB NB
H1xH7221G NT NT NT NT
H1xH7221G3 NB NB NB NB
H1xH7221G5 NB NB NB NB
표 22 내지 표 27에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 몇몇 항-CD3 항체는 항체-포획 또는 항원-포획 형식 중 하나와 고친화도로 CD3에 결합한다.
실시예 14: 항 -CD3 항체는 인간 T-세포에 결합하고 증식한다
본 발명의 항-CD3 항체를 인간 T-세포에 결합하고 그들의 증식을 유도하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 주카트 세포(CD3+ 인간 T-세포주)를 이용하여 결합을 평가하는 한편, ATP 촉매된 정량화(셀타이터 글로(CellTiter Glo)(등록상표))를 이용하여 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)의 증식을 평가하였다. 항-CD3 항체 OKT3은 양성 대조군으로서 작용하였고, 부적절한 아이소타입 매칭 항체는 음성 대조군으로서 작용하였다.
다음의 프로토콜을 이용하여 FACS 데이터를 획득하였다: 웰 당 2x105개 세포를 얼음 상에서 30분 동안 연속 희석시킨 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 세척하고 나서, 2차 항체를 첨가하고, 추가 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 세척하고 나서, 1% BSA를 함유하는 차가운 PBS 중에서 재현탁시키고, 측방 및 후방 산란에 의해 개폐된 눈에 보이는 주카트 세포를 이용하는 유세포 분석에 의해 분석하였다. 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 계산한 값을 이용하는 프리즘 소프트웨어를 이용하여 세포 결합 적정에 대한 EC50을 결정하였다.
다음의 프로토콜을 이용하여 증식 데이터를 획득하였다: 인간 PBMC(5x104개/웰)를 37℃에서 72시간 동안 96웰 플레이트에서 항-CD3의 3배 연속 희석물 및 고정 농도의 상업적 항-CD28 항체(200ng/㎖)와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 셀타이터 글로(CellTiter Glo)(등록상표)를 첨가하고 나서, VICTOR X5 다중 표지 플레이트 판독기(퍼킨엘머)를 이용하여 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘에서 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 세포 생존도의 EC50(ATP 촉매된 정량화)을 계산하였다.
결합 및 증식 실험의 결과를 표 28 내지 표 30에 요약한다.
혼성 항-CD3 mAb는 인간 T -세포에 결합하고, 증식한다
항체 EC50 [M] FACS 주카트 EC50 [M] hPBMC 증식
H2M2689N NB 0.00E+00
H2M2690N 4.37E-09 5.37E-12
H2M2691N 6.77E-09 3.43E-11
H1M2692N 5.99E-09 1.42E-10
H2M2704N 8.45E-10 2.93E-12
H2M2705N 2.96E-10 1.76E-11
H2M2706N 2.37E-09 3.86E-12
H2M2707N 1.24E-07 1.92E-12
H2M2708N 6.58E-10 2.69E-08
H2M2709N 7.11E-10 2.48E-11
H2M2710N 7.10E-10 2.11E-10
H2M2711N 1.16E-09 6.48E-10
H1M2712N 2.19E-08 1.28E-10
H2M2774N 3.52E-10 4.92E-10
H2M2775N 1.32E-09 1.09E-09
H2M2776N 4.91E-10 2.84E-11
H2M2777N 2.16E-09 2.51E-11
H2M2778N 3.62E-09 0.00E+00
H2M2779N NT 0.00E+00
H2M2789N NT 2.85E-08
H2M2862N 7.68E-09 6.72E-13
H2M2885N 2.09E-09 2.49E-12
H2M2886N 3.97E-09 2.69E-12
H2M3540N 3.99E-09 3.16E-12
H2M3541N 3.70E-09 6.40E-12
H1M3542N 2.01E-09 0.00E+00
H2M3543N 5.63E-09 6.12E-12
H1M3544N 2.32E-08 0.00E+00
H2M3547N 2.71E-09 5.02E-12
H2M3548N 1.10E-09 1.89E-12
H1M3549N 2.30E-09 0.00E+00
H2M3563N 1.07E-09 7.74E-12
H1M3613N 1.03E-08 0.00E+00
아이소타입 대조군 NB 0.00E+00
NB: 결합 없음; NT: 시험하지 않음
Figure pct00022
Figure pct00023
표 7 내지 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 매우 다수의 항-CD3 항체는 인간 T-세포에 결합하였고, T-세포 증식을 유도하였다.
실시예 15: 항 -CD3 항체는 원숭이 T-세포에 결합하고, 증식한다
본 발명의 항-CD3 항체의 서브세트를 원숭이 T-세포에 결합하고 증식을 유도하는 능력에 대해 시험하였다.
다음의 프로토콜을 이용하여 FACS 데이터를 획득하였다: 웰 당 2x105개 세포를 얼음 상에서 30분 동안 연속 희석시킨 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 세척하고 나서, 2차 항체를 첨가하고, 추가 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 세척하고 나서, 1% BSA를 함유하는 차가운 PBS에서 재현탁시키고, 유세포분석기에 의해 분석하였다. CD4+ 원숭이 T 세포를 측방 및 후방 산란에 의해, 그리고 CD2+CD4+CD20- 집단 상에서 개폐하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 세포 결합 적정을 위한 EC50을 계산하였다.
다음의 프로토콜을 이용하여 증식 데이터를 획득하였다: 새로 단리한 사이노몰거스 원숭이 유래 PBMC(5x104개/웰)을 37℃에서 72시간 동안 96웰 플레이트에서 항-CD3의 3배 연속 희석물 및 고정 농도의 상업적 항-CD28 항체(500ng/㎖)와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 셀타이터 글로(CellTiter Glo)(등록상표)를 첨가하고 나서, VICTOR X5 다중 표지 플레이트 판독기(퍼킨엘머)를 이용하여 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘에서 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 세포 생존도의 EC50(ATP 촉매된 정량화)을 계산하였다.
결합 및 증식 실험의 결과를 표 31 내지 표 32에 요약한다.
Figure pct00024
1가 1- 아암 항-CD3 mAb는 원숭이 PBMC에 결합하고, 증식한다
항체 EC50 [ M] FACS PBMC EC50 [ M] mfPBMC 증식
H1H7194P NT 4.84E-12
H1H7195P NT 1.36E-12
H1H7196P NT 1.40E-08
H1H7198P NT 2.29E-12
H1H7203P NT 4.97E-13
H1H7204P NT 1.26E-11
H1H7208P NT 7.02E-12
H1H7211P NT 2.81E-13
H1H7221P NT 1.72E-12
H1H7223P NT 6.75E-11
H1H7226P NT 2.26E-11
H1H7232P NT 4.90E-11
H1H7233P NT 4.35E-12
H1H7241P NT 2.05E-11
H1H7242P NT 1.38E-11
H1H7250P NT 7.27E-11
H1H7251P NT 1.83E-11
H1H7254P NT 8.88E-11
H1H7258P NT 1.11E-11
NB: 결합 없음; NT: 시험하지 않음
표 31 및 표 32에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 몇몇 항-CD3 항체는 CD2+CD4+ 원숭이 T-세포에 결합하고, 그들의 증식을 유도하였다. OKT3은 원숭이 PBMC 증식을 유도하지 않았지만, SP34는 원숭이 PBMC에 대해 활성이었다.
실시예 16: 항 -CD3 mAb는 종양 세포의 T-세포-매개 사멸을 지원한다
Fc/FcR 상호작용을 통해 T-세포 매개 사멸을 재지시하는 항-CD3 항체의 능력을 칼세인 기반 U937 사멸 분석을 이용하여 연구하였다. 간략하게, 인간 PBMC를 피콜-플라크(Ficoll-Paque)에 대해 단리시키고 나서, 인간 IL-2(30U/㎖) 및 T-세포 활성화 비드(항-CD3/CD28)를 함유하는 배지를 이용하여 며칠의 과정에 걸쳐 활성화시켰다. U937 세포를 칼세인으로 표지하고, 이어서, 37℃에서 3시간의 과정에 걸쳐 항체의 3배 연속 희석물을 이용하여 10:1 효과기: 표적비로 활성화된 T-세포와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 세포를 원심분리하고 나서, 상청액을 형광 분석을 위해 반투명 검정색 투명 바닥 플레이트에 옮겼다. 그래프패드 프리즘에서 4-모수 비선형 회귀 분석을 이용하여 50% 세포독성을 유도하는 CD3 항체의 몰 농도로서 정의되는 EC50 값을 계산하였다. 혼성 항체, 인간 Fc 항체 및 1가 1-아암 항체를 이용하는 결과를 표 33, 표 34 및 표 35에 각각 나타낸다.
혼성 항-CD3 mAb는 U937 세포에 대한 T-세포 사멸을 재지시한다
항체 U937 세포독성
인간 T-세포 [M]
H2M2689N 0.00E+00
H2M2690N 2.79E-11
H2M2691N 2.34E-11
H1M2692N 3.59E-10
H2M2704N 2.49E-12
H2M2705N 1.73E-12
H2M2706N 7.91E-12
H2M2707N 7.21E-12
H2M2708N 3.27E-12
H2M2709N 3.47E-12
H2M2710N 3.97E-12
H2M2711N 3.66E-12
H1M2712N 3.14E-10
H2M2774N 2.46E-12
H2M2775N 3.38E-12
H2M2776N 4.06E-12
H2M2777N 4.86E-12
H2M2778N 0.00E+00
H2M2779N 6.75E-10
H2M2789N NT
H2M2862N 7.66E-12
H2M2885N 3.71E-12
H2M2886N 8.06E-12
H2M3540N 1.25E-11
H2M3541N 5.39E-11
H1M3542N 2.92E-11
H2M3543N 1.31E-11
H1M3544N 1.72E-10
H2M3547N 3.17E-11
H2M3548N 5.50E-12
H1M3549N 1.07E-10
H2M3563N 4.05E-11
H1M3613N 8.66E-10
아이소타입 대조군 0.00E+00
NT: 시험하지 않음
인간 Fc 형식 항-CD3 mAb는 U937 세포에 대한 T-세포 사멸을 재지시한다
항체 U937 세포독성
인간 T-세포 [M]
H1H5751P 1.30E-10
H1H5752P 1.85E-11
H1H5753B 3.79E-10
H1H5755B 5.16E-11
H1H5756B 7.69E-11
H1H5757B 9.65E-11
H1H5758B 8.86E-08
H1H5761P 2.00E-12
H1H5763P NT
H1H5764P NT
H1H5769P 5.65E-11
H1H5771P NT
H1H5772S 6.89E-13
H1H5777P 4.87E-13
H1H5778P 3.41E-13
H1H5780P 4.03E-12
H1H5781P 1.83E-12
H1H5782P 5.18E-12
H1H5785B 4.43E-11
H1H5786B 6.10E-11
H1H5788P 1.54E-11
H1H5790B 8.71E-11
H1H5791B 8.01E-11
H1H5792B 1.40E-10
H1H5793B 8.85E-11
H1H5795B 6.74E-11
H1H5796B 5.03E-10
H1H5797B 5.76E-10
H1H5798B 1.81E-10
H1H5799P NT
H1H5801B 9.23E-11
OKT3 2.35E-12
아이소타입 대조군 0.00E+00
NT: 시험하지 않음
1가 1- 아암 항-CD3 mAb는 U937 세포에 대한 T-세포 사멸을 재지시한다
항체 U937 세포독성
인간 T-세포 [M]
H1H7194P 4.71E-12
H1H7195P 6.10E-12
H1H7196P 1.96E-11
H1H7198P 5.21E-12
H1H7203P 5.47E-12
H1H7204P 1.08E-11
H1H7208P 4.59E-11
H1H7211P 7.89E-12
H1H7221P 9.21E-12
H1H7223P 5.30E-12
H1H7226P 1.04E-11
H1H7232P 9.96E-12
H1H7233P 1.19E-11
H1H7241P 1.23E-11
H1H7242P 7.50E-12
H1H7250P 5.91E-12
H1H7251P 1.81E-12
H1H7254P 4.18E-12
H1H7258P 1.53E-11
H1H7269P 1.08E-11
H1H7279P 0.00E+00
아이소타입 대조군 0.00E+00
NT: 시험하지 않음
표 33 내지 표 35에 나타낸 바와 같이, 대부분의 항-CD3 항체뿐만 아니라 OKT3은 이 분석 시스템에서 재지시된 T-세포 매개 사멸을 지원하였다. 인접한 T-세포 상에서 CD3의 클러스터링을 야기하는 U937 세포 상에서 Fc 수용체와의 항체 Fc 맞물림에 의존하는 것으로 여겨지는 관찰된 사멸은 비특이적 인간 IgG(나타낸 데이터 없음)의 첨가에 의해 억제되었다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 사실, 본 명세서에 기재된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명확하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부하는 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTI-PSMA ANTIBODIES, BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES THAT BIND PSMA AND CD3, AND USES THEREOF <130> WO/2017/023761 <150> US 62/199,823 <151> 2015-07-31 <150> US 62/222,590 <151> 2015-09-23 <150> US 62/351,823 <151> 2016-06-17 <160> 1686 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 gagtttcagg tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctcagactc 60 tcctgtgtgg tctccggatt caccttcagt aactataata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagcgaagg gactggagtg ggtctcatcc attagtactg gtagtagtga catttactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgttt attactgtgc gagagatata 300 attggaacta cgagggactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 Glu Phe Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Ala Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Gly Ser Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Ile Gly Thr Thr Arg Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 3 ggattcacct tcagtaacta taat 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asn 1 5 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 5 attagtactg gtagtagtga catt 24 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 6 Ile Ser Thr Gly Ser Ser Asp Ile 1 5 <210> 7 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 7 gcgagagata 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Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1685 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1685 Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 1 5 10 15 Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 20 25 30 Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 35 40 45 Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 50 55 60 Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 65 70 75 80 Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 85 90 95 Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 100 105 110 Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 115 120 125 Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 130 135 140 Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 165 170 175 Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 180 185 190 Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 195 200 205 Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn Arg Phe Thr Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 225 230 <210> 1686 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1686 Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 1 5 10 15 Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 20 25 30 Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 35 40 45 Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 50 55 60 Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 65 70 75 80 Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 85 90 95 Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 100 105 110 Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 115 120 125 Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 130 135 140 Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 165 170 175 Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 180 185 190 Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 195 200 205 Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 225 230

Claims (44)

  1. 37℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정하여 약 80nM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD) 값으로 인간 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  2. 37℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정하여 약 10분 초과의 해리 반감기(t½)로 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 표 1에 제시한 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  4. 제3항에 있어서, 상기 기준 항체는 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 PSMA 상의 에피토프에 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 PSMA 상에서 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  7. 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(heavy chain variable region: HCVR)의 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR); 및 (b) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(light chain variable region: LCVR)의 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 4-6-8-1644-1646-1648; 12-14-16-1644-1646-1648; 20-22-24-1644-1646-1648; 28-30-32-1644-1646-1648; 36-38-40-1644-1646-1648; 44-46-48-1644-1646-1648; 52-54-56-1644-1646-1648; 60-62-64-1644-1646-1648; 68-70-72-1644-1646-1648; 76-78-80-1644-1646-1648; 84-86-88-1644-1646-1648; 92-94-96-1644-1646-1648; 100-102-104-1644-1646-1648; 108-110-112-1644-1646-1648; 116-118-120-1644-1646-1648; 124-126-128-132-134-136; 및 140-142-144-148-150-152로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  10. 인간 PSMA에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열번호 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 114, 122 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및 (b) 서열번호 130 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/1642; 10/1642; 18/1642; 26/1642; 34/1642; 42/1642; 50/1642; 58/1642; 66/1642; 74/1642; 82/1642; 90/1642; 98/1642; 106/1642; 114/1642; 122/130; 및 138/146으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 이중특이성 항원-결합 분자로서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 PSMA에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하되, 상기 제2 항원-결합 도메인은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래되는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  13. 이중특이성 항원-결합 분자로서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3을 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3을 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA를 발현시키는 인간 세포 및 사이노몰거스 PSMA를 발현시키는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 CD3과 인간 PSMA 둘 다에 결합하고, PSMA-발현 세포의 T 세포-매개 세포 사멸을 유도하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 종양 성장을 저해해는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 종양 성장을 저해해는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  19. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역손상된 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 억제하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  20. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 전립선 암 이종이식물을 보유하는 면역적격 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 감소시키는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 시험관내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에서 측정하여 약 1.3nM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개 종양 세포 사멸을 유도하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정하여 약 80nM 미만의 KD 값으로 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정하여 약 5nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만, 약 800pM, 또는 약 600pM 미만의 KD 값으로 각각의 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  24. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편인, 이중특이성 항원-결합 분자.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 114, 122 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 162, 930 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  26. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하되, A2-HCDR1은 서열번호 4, 12, 20, 28, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, 100, 108, 116, 124 및 140으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54, 62, 70, 78, 86, 94, 102, 110, 118, 126 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-HCDR3은 서열번호 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56, 64, 72, 80, 88, 96, 104, 112, 120, 128 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A2-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  27. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열번호 122/162, 122/930 및 66/1642로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  28. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 표 12, 표 14 또는 표 18에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 표 12, 표 15 또는 표 20에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  29. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618, 1626 및 1634로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 162, 930 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  30. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하되, A1-HCDR1은 서열번호 924, 156; 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620, 1628 및 1636으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622, 1630 및 1638로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624, 1632 및 1640으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 932, 164 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  31. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 922/930, 154/162, 1482/1642, 1490/1642, 1498/1642, 1506/1642, 1514/1642, 1522/1642, 1530/1642, 1538/1642, 1546/1642, 1554/1642, 1562/1642, 1570/1642, 1578/1642, 1586/1642, 1594/1642, 1602/1642, 1610/1642, 1618 /1642, 1626/1642 및 1634/1642로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  32. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 PSMA에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하되;
    A1-HCDR1은 서열번호 924, 156, 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620, 1628 및 1636으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622, 1630 및 1638로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624, 1632 및 1640으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; 그리고
    A2-HCDR1은 서열번호 124 및 68로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 126 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-HCDR3은 서열번호 128 및 72로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 932, 164 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR2는 서열번호 934, 166 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A2-LCDR3은 서열번호 936, 168 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  33. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 FR1(서열번호 1655), FR2(서열번호 1656), FR3(서열번호 1657), 및 FR4(서열번호 1658)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  34. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 1659-1660-1661의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  35. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 도메인은 상기 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하되, A2-HCDR1은 서열번호 124 및 68로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-HCDR2는 서열번호 126 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-HCDR3은 서열번호 128 및 72 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A2-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A2-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A2-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  36. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 서열번호 122 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 162, 930 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  37. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하되, A1-HCDR1은 서열번호 924, 156; 1484, 1492, 1500, 1508, 1516, 1524, 1532, 1540, 1548, 1556, 1564, 1572, 1580, 1588, 1596, 1604, 1612, 1620, 1628 및 1636으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR2는 서열번호 926, 158, 1486, 1494, 1502, 1510, 1518, 1526, 1534, 1542, 1550, 1558, 1566, 1574, 1582, 1590, 1598, 1606, 1614, 1622, 1630 및 1638로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-HCDR3은 서열번호 928, 160, 1488, 1496, 1504, 1512, 1520, 1528, 1536, 1544, 1552, 1560, 1568, 1576, 1584, 1592, 1600, 1608, 1616, 1624, 1632 및 1640으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열번호 164, 932 및 1644로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; A1-LCDR2는 서열번호 166, 934 및 1646으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 A1-LCDR3은 서열번호 168, 936 및 1648로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  38. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618, 1626 및 1634로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  39. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3에 대한 결합을 위해 서열번호 922, 154, 1482, 1490, 1498, 1506, 1514, 1522, 1530, 1538, 1546, 1554, 1562, 1570, 1578, 1586, 1594, 1602, 1610, 1618, 1626 및 1634으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하고; 그리고 상기 제2 항원-결합 도메인은 인간 PSMA에 대한 결합을 위해 서열번호 122 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열번호 930, 162 및 1642로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질과 경쟁하는, 이중특이성 항원-결합 분자.
  40. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제12항 내지 제39항 중 어느 한 항의 이중특이성 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제40항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 신장암, 방광암, 결장직장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 전립선암은 거세-저항성 전립선암인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
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