KR20180050412A - 최적화된 항-cd3 이중특이적 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 CD3에 결합하는 항체, 및 이의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명의 항체는 낮은 친화도로 인간 CD3에 결합하여, 인간 T 세포 증식을 유도하고, 따라서 높은 효능으로 종양 세포의 T 세포-매개된 사멸을 유도한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 시험관내 검정법으로 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 종양-연관된 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 분자를 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 표적 항원, 예컨대 PSMA를 발현하는 종양의 성장을 저해할 수 있다. 본 발명의 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자는 상향조절 또는 유도된 표적화된 면역 반응이 바람직하고/하거나 치료적으로 이로운 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 면역요법, 즉 효과기 세포 면역조절이 타당한 다양한 암 또는 다른 질환의 치료에 유용하다.
Description
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 2016년 9월 22일에 생성되고, 264,418바이트를 포함하는, 파일 10151WO01_ST25.txt로서 컴퓨터 판독 가능한 형태로 제출된 서열 목록을 참고로 포함한다.
기술 분야
본 발명은 효과기 항원, 예컨대 CD3 항원, 및 종양 연관된 항원을 표적으로 하는, 이중특이적 항체, 및 종양 살해 방법에 관한 것이다. 본 발명은 종양 부담(tumor burden)을 감소 또는 제거하는 방법, 및 종양 면역요법과 연관될 수 있는 독성 부작용을 제어하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 약한 친화도로 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 효과기 항원에 결합하는 효과기 아암(arm), 예를 들어 시험관내 친화도 결합 검정법으로 약 500nM 초과의 KD로 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체를 제공한다.
특히 암 면역요법에서 치료 이중특이적 항체(bsAb)의 가능성은 원치않는 표적-보유 세포 또는 기관에 대해서 보다 강한 선천성 면역 반응을 유도하기 위해서 다양한 항원 표적을 연결하는 것을 목표로 한다.
현재 재지향된 용해를 매개하기 위해서, bsAb는 표적 세포를 효과기 세포, T-세포 상의 촉발 분자(triggering molecule)에 직접 클러스터링시켜야 한다고 널리 알려져 있다. bsAb 설계에서 고려되는 다수의 인자가 존재하며, 예를 들어 크기 및 조성은 생체내에서 생물학적 분배(biodistribution) 및 안정성에 영향을 미칠 것이다(Segal, DM, Weiner, GJ, and Weiner, LM. Current Opinion in Immunol 1999, 11: 558-562; Chames, P. and Baty, D. MAbs. 2009, 1(6): 539-547). 반응에 대해서 촉발될 T 세포 하위세트, 뿐만 아니라 자극될 T 세포의 상태에 따라서 분화 결과를 예측하는 것은 어렵다. bsAb는 일관된 결과를 제공하지 않는다고 널리 공지되어 있다(Manzke O, et al. Cancer Immunol Immunother. 1997, 45:198-202). 예를 들어, 적절한 사이토카인 생산이 없는 경우, CD3 가교결합은 세포사멸 반응을 유도할 수 있다(Noel PJ, Boise LH, Thompson CB: Regulation of cell activation by CD28 and CTLA4. Adv Exp Med Biol 1996, 406:209-217). T 세포의 하위세트 및 이러한 모집된 T 세포, 예를 들어 미경험(naive) T 세포의 분화 상태가 효능에 중요한데, 그 이유는 미경험 T 세포는 사전활성화(예컨대, IL-2의 존재 하에서의 TCR 과의 가교결합) 없이는 표적 세포를 용해시킬 수 없기 때문이다.
특정 이중특이적 요법은 성공적이었지만, 다수의 암 요법과 같이 비용이 든다. 독성이 암 요법에서 실패의 주요 이유이다. 소위 화학요법 약물의 독성은 환자 부작용 및 2차 병폐의 주요 원인이라고 널리 공지되어 있다. "세포 살해"의 작용 자체가 환자에게 문제가 된다. 효과기 세포, 예를 들어, T 세포 및 암 표적 세포의 활성화에 의해서 과도한 세포독성 반응이 유도될 수 있지만, 어느 유형의 반응이 종양 면역요법에서 가장 이로운 것인지가 확인되어야 하는 것으로 남아있다. 효능 및 바람직한 약동학적(PK) 특성을 유지하면서, 감소된 부작용을 갖는 이중특이적 요법에서 사용하기 위한 항-CD3 항체를 식별하는 방법이 이로울 것이다.
구조/활성 관계식(SAR)을 기반으로 하고, 출발 항체와 비교할 때 표적 황원에 대해서 증가되고 개선된 결합 특이성 또는 친화도를 갖도록 항체를 최적화시키기 위해서 돌연변이유발을 사용하는, 친화도 성숙과 같은 기술이 기술되어 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2011056997호(공개일 2011년 5월 12일)). 중간 내지 높은 T 세포 활성화를 여전히 나타내면서 다양한 정도의 친화도로 CD3에 결합하고, 이것과 상호작용할 수 있는 변형된 OKT3 항체가 기술되어 있다(미국 특허 제US7820166호). 그러나, 항체 분자의 결합 친화도를 검출 가능한 결합 수준 부근 또는 그를 초과하게 감소시키는 방법은 기술되어 있지도 않고, 종양 감소 또는 억제에 대해서 필요한 효능을 갖는 것으로 나타나지도 않았다.
따라서, 제어된 세포독성 및 더 양호한 PK 특성을 갖는 대안적인 이중특이적 항원-결합 분자에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 암 요법은 치료 설정에서 매우 유용할 것이다.
제1 양상에서, 본 발명은 인간 및/또는 시노몰거스(cynomolgus) CD3에 대해서 약한 친화도 또는 검출 가능하지 않은 친화도를 갖는 인간 CD3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 항체는 특히, T 세포-매개된 살해가 이롭거나 바람직한 환경 하에서, CD3을 발현하는 T 세포를 표적으로 하고, T 세포 활성화를 자극시키는 데 유용하다. 본 발명의 항-CD3 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 특정 세포 유형, 예컨대 종양 세포 또는 감염원(infectious agent)에 대해서 CD3-매개된 T 세포 활성화를 지향시키는 이중특이적 항체의 일부로서 포함될 수 있다.
본 발명의 예시적인 항-CD3 항체는 본 명세서 표 2 및 3에 열거되어 있다. 표 2는 중쇄 가변 영역(HCVR), 뿐만 아니라 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)의 아미노산 서열 식별자(identifier)를 제시한다. 표 3은 예시적인 항-CD3 항체의 HCVR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 영역을 암호화하는 핵산 분자의 서열 식별자를 제시한다. 표 4 및 5는 예시적인 항-CD3 항체의 경쇄 가변 영역(LCVR), 뿐만 아니라 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 제시한다.
본 발명은 표 2에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이들과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것, 또는 항-TAA 중쇄의 동족(cognate) 경쇄로부터 유래되거나, 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 및 난혼성(promiscuity)을 나타내는 경쇄, 즉, 만능(universal) 또는 공통(common) 경쇄로부터 유래된 공지 또는 공용 도메인 경쇄 가변 영역으로부터 유래된 공통 경쇄와 쌍을 이룬 표 2에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 표 4에 열거된 예시적인 경쇄 가변 영역과 쌍을 이룬 표 2에 열거된 예시적인 항-CD3 항체 중 임의의 것에 포함되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍은 서열번호 10/162(예를 들어, CD3-VH-G2); 18/162(예를 들어, CD3-VH-G3); 26/162(예를 들어, CD3-VH-G4); 34/162(예를 들어, CD3-VH-G5); 42/162(예를 들어, CD3-VH-G8); 50/162(예를 들어, CD3-VH-G9); 58/162(예를 들어, CD3-VH-G10); 66/162(예를 들어, CD3-VH-G11); 74/162(예를 들어, CD3-VH-G12); 82/162(예를 들어, CD3-VH-G13); 90/162(예를 들어, CD3-VH-G14); 98/162(예를 들어, CD3-VH-G15); 106/162(예를 들어, CD3-VH-G16); 114/162(예를 들어, CD3-VH-G17); 122/162(예를 들어, CD3-VH-G18); 130/162(예를 들어, CD3-VH-G19); 138/162(예를 들어, CD3-VH-G20); 및 146/162(예를 들어, CD3-VH-G21)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 서열번호 178에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 서열번호 179에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 서열번호 180에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 경쇄 CDR1(LCDR1)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것 또는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은 또한 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 이룬 표 2에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 표 2에 열거된 예시적인 항-CD3 항체 중 임의의 것에 포함되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍은 서열번호 16/168(예를 들어, CD3-VH-G2); 24/168(예를 들어, CD3-VH-G3); 32/168(예를 들어, CD3-VH-G4); 40/168(예를 들어, CD3-VH-G5); 48/168(예를 들어, CD3-VH-G8); 56/168(예를 들어, CD3-VH-G9); 64/168(예를 들어, CD3-VH-G10); 72/168(예를 들어, CD3-VH-G11); 80/168(예를 들어, CD3-VH-G12); 88/168(예를 들어, CD3-VH-G13); 96/168(예를 들어, CD3-VH-G14); 104/168(예를 들어, CD3-VH-G15); 112/168(예를 들어, CD3-VH-G16); 120/168(예를 들어, CD3-VH-G17); 128/168(예를 들어, CD3-VH-G18); 136/168(예를 들어, CD3-VH-G19); 144/168(예를 들어, CD3-VH-G20); 및 152/168(예를 들어, CD3-VH-G21)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 2 및 4에 열거된 예시적인 항-CD3 항체 중 임의의 것에 포함되는 6개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시형태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열번호 12-14-16-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G2); 20-22-24-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G3); 28-30-32-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G4); 36-38-40-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G5); 44-46-48-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G8); 52-54-56-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G9); 60-62-64-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G10); 68-70-72-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G11); 76-78-80-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G12); 84-86-88-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G13); 92-94-96-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G14); 100-102-104-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G15); 108-110-112-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G16); 116-118-120-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G17); 124-126-128-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G18); 132-134-136-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G19); 140-142-144-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G20); 및 148-150-152-164-166-168(예를 들어, CD3-VH-G21)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련된 실시형태에서, 본 발명은 표 2 및 4에 열거된 예시적인 항-CD3 항체 중 임의의 것에 의해서 정의된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍 내에 포함되는 6개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 10/162(예를 들어, CD3-VH-G2); 18/162(예를 들어, CD3-VH-G3); 26/162(예를 들어, CD3-VH-G4); 34/162(예를 들어, CD3-VH-G5); 42/162(예를 들어, CD3-VH-G8); 50/162(예를 들어, CD3-VH-G9); 58/162(예를 들어, CD3-VH-G10); 66/162(예를 들어, CD3-VH-G11); 74/162(예를 들어, CD3-VH-G12); 82/162(예를 들어, CD3-VH-G13); 90/162(예를 들어, CD3-VH-G14); 98/162(예를 들어, CD3-VH-G15); 106/162(예를 들어, CD3-VH-G16); 114/162(예를 들어, CD3-VH-G17); 122/162(예를 들어, CD3-VH-G18); 130/162(예를 들어, CD3-VH-G19); 138/162(예를 들어, CD3-VH-G20); 및 146/162(예를 들어, CD3-VH-G21)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍에 포함되는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 식별하는 방법 및 기술은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 본 명세서에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 식별하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 식별하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 관례는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 쵸티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 가변성에 근거하고, 쵸티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 근거하며, AbM 정의는 카바트와 쵸티아 접근법 사이의 절충이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; [Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 및 [Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)]을 참고하기 바란다. 또한, 공공의 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열들을 식별하기 위해 사용 가능하다.
본 발명은 또한 항-CD3 항체 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 3에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 3에 열거된 HCVR 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것; 또는 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 5에 열거된 LCVR 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 3에 열거된 HCDR1 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 3에 열거된 HCDR2 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 3에 열거된 HCDR3 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것; 또는 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 LCDR1을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 5에 열거된 LCDR1 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것; 또는 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 LCDR2를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 5에 열거된 LCDR2 핵산 서열 중 임의의 것 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 4에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것; 또는 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 LCDR3을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 특정 실시형태에서 핵산 분자는 표 5에 열거된 LCDR3 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서 HCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하고, 여기서 HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 2에 열거된 예시적인 항-CD3 항체 중 임의의 것에 의해서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서 LCVR은 3개의 CDR의 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하고, 여기서 LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 4에 열거된 예시적인 만능 경쇄 항체 중 임의의 것에 의해서 정의된 바와 같거나; 또는 LCDR1-LCDR2-LCDR3은 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 모두를 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서 HCVR은 표 2에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 LCVR은 표 4에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 LCVR은 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래되거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 표 5에 열거된 LCVR 핵산 서열 중 임의의 것, 또는 이것과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, HCVR 및 LCVR 둘 모두를 암호화하는 핵산 분자는 완전 인간 서열이거나 또는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다.
본 발명은 또한 항-CD3 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현시킬 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기에 언급된 핵산 분자 중 임의의 것, 즉 표 2 또는 4에 제시된 바와 같은 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한 본 발명의 범주 내에는 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포가 포함되고, 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생산을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 이렇게 생산된 항체 및 항체 단편을 회수하는 단계에 의해서 항체 또는 이의 부분을 생산하는 방법이 포함된다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-CD3 항체 및/또는 항-TAA 항체, 뿐만 아니라 이중특이적 항-CD3/항-TAA 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들어, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위한, 올리고당 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 결여되어 있는 항체가 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참고). 다른 응용에서, 갈락토실화의 변형은, 보체 의존적 세포독성(CDC)을 변형시키기 위해서 행해질 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 i) 효과기 세포에 특이적으로 결합할 수 없고, ii) 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하되, 여기서 특이적 결합은 시험관내 FACS 결합 검정법 또는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 세포독성 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 효과기 세포에 대해서 검출 가능하지 않은 결합을 나타내고, 측정 가능한 결합 친화도로 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하되, 여기서 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법 또는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 세포독성 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 i) CD3에 대해서 측정하지 않은 결합을 나타내는 제1 항원-결합 단편(Fab1), 및 ii) 측정 가능한 결합 친화도로 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 단편(Fab2)을 포함하되, 여기서 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법 또는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는, 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 세포독성 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 결합 친화도는 1가 결합 친화도(예를 들어, 이중특이적 항체 작제물에서)이다.
또 다른 양상에서 본 발명은 예를 들어 대략 약 100nM 또는 그 초과의 EC50 값을 나타내는, 약한 결합 친화도로 효과기 세포에 특이적으로 결합하고, 주목할 만한 EC50 값, 또는 높은 친화도 EC50 값, 예컨대 50nM 미만으로 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하되, 여기서 EC50 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법으로 측정된 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 세포독성 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 약 500nM 초과의 EC50 값으로 효과기 세포에 특이적으로 결합하고, 주목할 만한 EC50 값, 또는 높은 친화도 EC50 값, 예컨대 50nM 미만으로 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하되, 여기서 EC50 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법으로 측정된 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 세포독성 조성물을 제공한다.
일부 예에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 (예를 들어 1가 결합 맥락에서) 약 40nM 초과, 또는 약 100nM 초과, 약 200nM 초과, 약 300nM 초과, 약 400nM 초과, 약 500nM 초과, 또는 약 1μM 초과의 EC50 값으로 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 Fab1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 (예를 들어, 1가 결합 맥락에서) 높은 친화도, 예를 들어, 약 50nM 미만, 약 40nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 6nM 미만의 EC50 값으로 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항체로부터 유래된 Fab2를 포함한다. 일부 경우에, Fab1은 약 40nM 초과, 또는 약 100nM 초과, 약 200nM 초과, 또는 약 1μM 초과의 EC50 값으로 인간 CD3 및 시노몰거스 CD3 각각에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, Fab1은 약하거나 또는 측정 가능하지 않은 친화도로 인간 CD3 및 시노몰거스 CD3 각각에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 표적 종양 세포는 인간 종양 세포이다. 일부 실시형태에서, Fab1(또는 이중특이적 항원-결합 분자)는 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 살해 검정법으로 측정되는 경우 약 1.3nM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개된 종양 세포 살해를 유도한다.
일부 응용에서, Fab1 또는 이중특이적 항원-결합 분자는 시험관내 표면 플라 즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는 경우 약 11nM 초과의 KD 값으로 인간 CD3에 특이적으로 결합한다. 다른 예에서, Fab1 또는 이중특이적 항원-결합 분자는 시험 관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는 경우 약 15nM 초과, 또는 약 30nM 초과, 약 60nM 초과, 약 120nM 초과, 또는 약 300nM 초과의 KD 값으로 인간 CD3 및 시노몰거스 CD3 각각에 특이적으로 결합한다. 추가의 일부 응용에서, Fab1 또는 이중특이적 항원-결합 분자는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법 및 FACS 결합 검정법 각각으로 측정되는 경우 인간 CD3에 대해서 검출 가능하지 않은 결합을 나타내고, ii) 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 살해 검정법으로 측정되는 경우 T 세포-매개된 종양 세포 살해를 유도한다.
일부 응용에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 서열번호 12 또는 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 중쇄는 서열번호 14 또는 54에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제1 중쇄는 서열번호 16, 서열번호 24, 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48, 서열번호 56, 서열번호 64, 서열번호 72, 서열번호 80, 서열번호 88, 서열번호 96, 서열번호 104, 서열번호 112, 서열번호 120, 서열번호 128, 서열번호 136, 서열번호 144, 또는 서열번호 152에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역을 포함한다. 다른 응용에서, 제1 중쇄는 서열번호 178-179-180의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제1 중쇄는 서열번호 178의 아미노산 잔기 1 내지 7을 포함하는 CDR1, 서열번호 179의 아미노산 잔기 1 내지 7을 포함하는 CDR2, 서열번호 180의 아미노산 잔기 4 내지 11을 포함하는 CDR3을 포함한다.
보다 양호한 실시형태에서, 제1 중쇄는 FR1(서열번호 174), FR2(서열번호 175), FR3(서열번호 176), 및 FR4(서열번호 177)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임 영역을 포함한다.
본 발명은 서열번호 10/162; 18/162; 26/162; 34/162; 42/162; 50/162; 58/162; 66/162; 74/162; 82/162; 90/162; 98/162; 106/162; 114/162; 122/162; 130/162; 138/162; 146/162로 이루어진 군으로부터 선택된 Fab1 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
항체, 및 이의 항원-결합 단편 및 이중특이적 항체는 생식계열 서열과 모 항체 서열 간의 차이를 기반으로 단계식 방식으로 모의 아미노산 잔기를 대체함으로써 제조되었다. 본 발명은 (a) 높은 친화도로 CD3에 특이적으로 결합하고, 예를 들어 약 40nM 미만의 결합 친화도 EC50 값을 나타내는 제1 항체로부터 유래된 제1 중쇄의 아미노산 서열을 식별하는 단계, (b) 제1 항체의 중쇄 가변 영역에서 선택된 아미노산 잔기를 변형시켜 변형된 항체를 생산하는 단계, (c) 변형된 항체를 표적 종양 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항체로부터 유래된 제2 중쇄와 쌍을 이루게 하여 이중특이적 항체를 생산하는 단계, (d) 이중특이적 항체를 결합 친화도 검정법으로 시험하고, CD3에 대한 결합 친화도가 약 40nM 초과, 또는 100nM 초과 또는 300nM 초과 또는 500nM 초과의 EC50 값을 갖거나, 검출 가능하지 않은 결합을 갖는다면, (e) 이중특이적 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 세포독성 조성물의 제조 방법을 제공한다. 선택된 항체의 중쇄 가변 영역을 변형시켜 약한 친화도를 갖거나 또는 친화도를 갖지 않는 항원-결합 아암을 조작하지만, 효과기 세포를 특이적으로 표적으로 하는 것에 더하여, 본 발명은 본 명세서에서 각각의 결합 아암의 중쇄 불변 영역(예를 들어 CH3 도메인)을 변형시켜 이중특이적 항체를 제조 및 단리하는 방법을 제공한다.
예시적인 방법은 세포독성 이중특이적 항체의 생산 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 다수의 종으로부터의 효과기 세포 항원과 상호작용하는 제1 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 식별하는 단계; (b) 인간 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR)의 생식계열 아미노산 잔기를 식별하는 단계; (c) 제1 인간 항체의 HCVR의 아미노산 서열을 상응하는 생식계열 HCVR의 아미노산 서열과 비교하는 단계; (d) 제1 항체의 HCVR의 변형된 영역 내에서 아미노산을 식별하고, 이에 의해서 제1 항체에서 변형된 영역은 생식계열 HCVR에서 동일한 영역과 비교할 때 단일 아미노산 잔기의 치환, 결실 또는 부가에 의해서 적어도 하나의 아미노산 변형을 나타내는 단계; (e) 각각 HCVR의 적어도 하나의 변형된 영역을 포함하는 복수의 변형된 항체를 생산하는 단계; (f) 효과기 세포 항원에 대한 1가 친화도에 대해서 복수의 변형된 항체 각각을 스크리닝하는 단계; (g) 제1 항체와 비교할 때 효과기 세포 항원에 대해서 더 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않는 결합 친화도를 나타내는 이러한 변형된 항체를 선택하는 단계; 및 (h) 선택된 제1 항체를 종양-연관된 항원과 상호작용하는 제2 항체와 쌍을 이루게 하여 세포독성 이중특이적 항체를 생산하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 CD3에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 이중특이적 항체 또는 및 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양상에서, 본 발명은, 항-CD3 항체 및 제2 치료제의 조합물인 조성물을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 제2 치료제는, 항-CD3 항체와 유리하게 조합되는 임의의 작용제이다. 항-CD3 항체와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 제제로는, CD3 신호전달에 결합하고/하거나 이를 활성화시키는 다른 작용제(다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편 등을 포함함) 및/또는 CD3에 직접적으로 결합하지 않지만 그럼에도 불구하고 면역 세포 활성화를 활성화시키거나 자극시키는 작용제가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 항-CD3 항체를 포함하는 추가의 조합 요법 및 공동-제형은 본 명세서의 다른 곳에 개시된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 항-CD3 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합부를 이용하여 T 세포 활성화를 자극시키기 위한 치료 방법을 제공하고, 여기서, 치료 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 장애는, 종양-연관된 항원, 예컨대 암을 표적으로 하는 세포독성 요법에 의해서 향상되거나, 개선되거나, 저해되거나, 또는 예방되는 임의의 질환 또는 병태이다.
또 다른 양상에 따라서, 본 발명은 CD3에 결합하고, 항원, 특히 종양-연관된 항원(TAA)을 표적으로 하는 이중특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
본 발명은 TAA 발현에 관련되거나 이것에 의해서 유발되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자의 용도를 또한 포함한다. 본 발명은 또한 CD3-발현 효과기 세포에 대해서 높은 친화도를 나타내는 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자과 비교할 때, TAA 발현에 관련되거나 이것에 의해서 유발되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서, CD3-발현 효과기 세포에 대해서 낮은 친화도를 나타내고, 감소된 클리어런스를 나타내는, 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자의 용도를 제공한다.
다른 실시형태는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 하기 항체 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열의 아미노산 정렬을 나타내는 도면: 생식계열 hIgHV(서열번호 181); CD3-VH-P(서열번호 154); CD3-VH-G(서열번호 2); CD3-VH-G2(서열번호 10); CD3-VH-G3(서열번호 18); CD3-VH-G4(서열번호 26); CD3-VH-G5(서열번호 34); CD3-VH-G8(서열번호 42); CD3-VH-G9(서열번호 50); CD3-VH-G10(서열번호 58); CD3-VH-G11(서열번호 66); CD3-VH-G12(서열번호 74); CD3-VH-G13(서열번호 82); CD3-VH-G14(서열번호 90); CD3-VH-G15(서열번호 98); CD3-VH-G16(서열번호 106); CD3-VH-G17(서열번호 114); CD3-VH-G18(서열번호 122); CD3-VH-G19(서열번호 130); CD3-VH-G20(서열번호 138); 및 CD3-VH-G21(서열번호 146). 각각의 유도체 HCVR은 CDR에서 돌연변이를 나타내는 사각형 상자로, 모 항체 및 생식계열 아미노산 잔기와 비교된다.
도 2a, 2b 및 2c는 야생형 마우스(도 2A), 인간화된 CD3 마우스(도 2B) 및 인간화된 MUC16 x CD3 마우스(도 2c)에서 BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군 항체의 단회 0.4㎎/㎏ 복강내 주사 이후에 혈청 중의 총 IgG의 평균 농도를 나타내는 도면.
도 2a, 2b 및 2c는 야생형 마우스(도 2A), 인간화된 CD3 마우스(도 2B) 및 인간화된 MUC16 x CD3 마우스(도 2c)에서 BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군 항체의 단회 0.4㎎/㎏ 복강내 주사 이후에 혈청 중의 총 IgG의 평균 농도를 나타내는 도면.
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술되는 특정 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로, 이러한 방법 및 조건에 한정되지 않음이 이해되어야만 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 본 명세서에서 사용되는 용어는, 특정 실시형태를 기술할 목적만을 위한 것이고, 제한되도록 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 특정의 인용된 수치적 값과 관련하여 사용되는 경우에, 그 값은 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "약 100"은 99 및 101, 그리고 이들 사이의 모든 값들(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 하기에 기술된다.
정의
표현 "CD3"은, 다중 분자 T 세포 수용체(TCR)의 부분으로서 T 세포 상에서 발현되고, 4개의 수용체 쇄: CD3-엡실론, CD3-델타, CD3-제타, 및 CD3-감마 중 2개의 회합으로부터 형성된 동종이량체 또는 이종이량체로 이루어진 항원을 지칭한다. 인간 CD3-엡실론(hCD3ε)은, 서열번호 169에 제시된 바와 같은 아미노산 서열(유니프로트(UniProt)KB/스위스-프로트(Swiss-Prot): P07766.2)을 포함한다. 인간 CD3-델타(hCD3δ)는, 서열번호 170에 제시된 아미노산 서열(유니프로트KB/스위스-프로트: P04234.1)을 포함한다. 본 명세서에서 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 참조는, 비-인간 종 유래인 것으로 명백하게 명시되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 표현 "CD3"은, 비-인간 종으로부터 유래인 것, 예를 들어, "마우스 CD3", "원숭이 CD3" 등으로 명시되지 않는 한 인간 CD3을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "CD3에 결합하는 항체" 또는 "항-CD3 항체"는, 단일 CD3 소단위(예를 들어, 엡실론, 델타, 감마 또는 제타)를 특이적으로 인식하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 2개의 CD3 소단위의 이량체 복합체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)를 특이적으로 인식하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 가용성 CD3, 결합된 CD3 및/또는 세포 표면 발현된 CD3에 결합할 수 있다. 가용성 CD3은 천연 CD3 단백질, 및 막관통 도메인이 결여되어 있거나 그렇지 않으면 세포막과 회합되어 있지 않은, 재조합 CD3 단백질 변이체, 예컨대, 예를 들어, 단량체 및 이량체 CD3 작제물을 포함한다. 본 발명은 약한 친화도로 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 인간 및 시노몰거스 CD3에 결합하고, 이것을 활성화시키는 항체를 제공한다. "검출 가능하지 않은 결합 친화도로 CD3에 결합하는"은 CD3 표적과 항체 및 또는 항원-결합 단편 상호작용이 검출을 위한 공지된 검정법, 예컨대 본 명세서에 기술된 바와 같은 FACS(세포-기반) 결합 검정법 또는 본 명세서에 기술되거나 관련 기술 분야에 널리 공지된 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정 가능하거나 검출 가능하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 다른 결합 검정법이 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 항체 및 또는 항원-결합 단편은 매우 약한 단백질-단백질 생화학적 상호작용에 의해서 CD3 표적을 인식할 수 있지만, 특정 KD 또는 EC50 값의 결정치는 측정될 수 없는데, 그 이유는 그러한 상호작용이 검정법의 검출 한계치를 초과하고, 예를 들어 어떠한 측정치도 결정될 수 없기 때문이다. 또 다른 예에서, "검출 가능하지 않은 결합 친화도"는 KD 값에 상응하는 항체의 친화도가 비-특이적 항원, 예컨대 BSA, 카제인 등보다 10-배 이하 더 낮은 경우 결정된다". "약한 결합 친화도로 CD3에 결합하는"은 결합 친화도 측정치가 검정법의 검출 한계치이거나 그것을 약간 초과하거나, 비-특이적 항원에 대한 결합 친화도와 동일한 경우의 상호작용을 포함한다.
표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, CD3 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포외 측면에 노출되어 항체의 항원-결합부에 접근 가능하도록 시험관내에서 또는 생 체내에서 세포의 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 CD3 단백질(들)을 의미한다. "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 막에서 기능성 T 세포 수용체의 맥락 내에 함유된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상의 동종이량체 또는 이종이량체의 부분(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)으로서 발현되는 CD3 단백질을 포함한다. 또한, 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상에 다른 CD3 쇄 유형의 부재 시 자체로 발현되는 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. 또한, 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상에 다른 CD3 쇄 유형의 부재 시 자체로 발현되는 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. "세포 표면-발현된 CD3"은, 일반적으로 CD3 단백질을 발현하는 세포의 표면 상에 발현되는 CD3 단백질을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, "세포 표면-발현된 CD3"은, 일반적으로 이의 표면 상에 인간 CD3을 발현하지 않지만 이의 표면 상에 CD3을 발현하도록 인공적으로 조작된 세포의 표면 상에 발현되는 CD3 단백질을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다.
효과기 세포는 효과기 T 세포(T 림프구), 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, Th1, Th2 및 조절 T 세포(Treg)를 포함한다. 효과기 세포는 또한 자연 살해 (NK) 세포, 대식세포, 과립구, 형질 세포 or B 세포(림프구)를 포함할 수 있다. 요법은 효과기 세포 표면 수용체, 예컨대 CD3(T 세포 표면 수용체), CD28(T 세포), Fcγ 수용체(FcγRs)(NK 세포, 활성화된 대식세포 등)과의 Ig 상호작용을 통해서, 세포-매개된 면역 반응, 또는 효과기 기능의 과잉을 매개할 수 있다고 이해된다. 효과기 기능, 예컨대 세포 살해, 보체 활성화, 식세포 작용 및 옵소닌작용(opsonisation)이 그 다음 이들 상호작용을 통해서 촉발된다. 효과기 세포 및 종양 표적 세포에 대한 결합은 종양 세포 살해를 전파하고, 외인성 면역 기능을 유도하여 종양 또는 암 세포와 싸우는 가치있고 효과적인 면역요법 설계를 허용한다.
표현 "항-CD3 항체"는, 단일 특이성을 갖는 1가 항체, 뿐만 아니라 CD3에 결합하는 제1 아암 및 제2(표적) 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이중특이적 항체 둘 모두를 포함하고, 여기서, 항-CD3 아암은, 본 명세서의 표 2, 3, 4 및/또는 5에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열 중 임의의 것을 포함한다. 항-CD3 이중특이적 항체의 예는 본 명세서의 다른 곳에 기술된다. 용어 "항원-결합 분자"는, 예를 들어, 이중특이적 항체를 비롯한, 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
용어 "항체"는, 특정 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합하거나 이것과 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 포함한다. 용어 "항체"는, 다이설파이드 결합에 의해서 서로 연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄인 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은, 3개의 도메인, 즉 도메인s, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 영역 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라 칭하는 보다 보존된 영역들 사이에 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라 칭하는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항-CD3 항체(또는 이의 항원-결합부)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은, 2개 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
또한, 용어 "항체"는 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 용어 항체의 "항원-결합부", 및 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생, 효소에 의해서 수득 가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들어, 단백질분해성 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 관여하는 재조합 유전자 조작 기술을 이용하여 유도될 수 있다. 이러한 DNA는, 공지되어 있고/있거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용함으로써 조작되어, 예를 들어, 1개 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산 등을 변형, 부가, 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv(svFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 또한, 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메릭 항체, CDR-절편이식된 항체, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP: samll modular immunopharmaceutical), 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 본 명세서에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물을 가질 수 있고, 일반적으로, 적어도 하나의 프레임워크 서열과 인접하거나 그것과 프레임 내에 존재하는, 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체성일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은, 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 입체배치로는 하기를 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적인 입체배치 중 임의의 것을 비롯한, 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은, 서로에 직접적으로 연결될 수 있거나, 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은, 단일 폴리펩타이드 분자 내에 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 간의 가요성(flexible) 또는 반-가요성(semi-flexible) 연결을 초래하는, 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 초과)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은, 상기 열거된 가변 도메인 및 불변 도메인 입체배치 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를, 서로 및/또는 1개 이상의 단량체 VH 도메인 또는 VL 도메인과의 비-공유 회합으로(예를 들어, 다이설파이드 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중 특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 비롯한, 임의의 다중특이적 항체 포맷은, 관련 기술 분야에서 이용 가능한 일상적인 기술을 이용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 항체는, 보체-의존적 세포독성(CDC) 또는 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC)을 통해 기능할 수 있다. "보체-의존적 세포독성"(CDC)은, 보체의 존재 하에서 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 지칭한다. "항체-의존적 세포-매개된 세포독성"(ADCC)은, Fc 수용체(FcR)(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포가, 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식함으로써 표적 세포의 용해를 초래하는, 세포-매개된 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는, 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고 사용 가능한 검정법 이용하여 측정될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 문헌[Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656]을 참조). 항체의 불변 영역은, 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입은, 세포독성을 매개하는 것이 항체에서 바람직한지의 여부를 기반으로 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 항-CD3 항체(단일 특이적 또는 이중특이적)는 인간 항체이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는, 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는, 예를 들어, CDR에서 그리고 특정 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해서 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해서 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는, 또 다른 포유동물 종, 예컨대, 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 절편이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "재조합 인간 항체"는, 재조합 수단에 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 모든 인간 항체, 예컨대, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기술됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참고) 또는 다른 DNA 서열에 대한 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는, 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내에서 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 유전자이식된 동물이 이용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)되고, 따라서, 재조합 항체의 VH 영역 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 서열 및 VL 서열로부터 유래되고 이들과 관련되어 있지만, 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 반드시 자연적으로 존재하는 것은 아닌 서열이다.
인간 항체는, 힌지 이종 혼합성(heterogeneity)과 연관된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는, 이량체가 쇄간 중쇄 다이설파이드 결합에 의해 함께 고정된 대략 150 내지 160kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 다이설파이드 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80kDa의 분자는, 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄(반-항체(half-antibody))로 구성되어 형성된다. 이들 형태는, 친화도 정제 후에도 분리하기가 매우 어려었다.
각종 온전한 IgG 아이소타입에서의 제2 형태의 출현 빈도는, 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인한 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은, 인간 IgG1 힌지를 이용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태의 출현을 유의하게 감소시킬 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은, 예를 들어, 생산 시 바람직한 항체 형태의 수율을 개선시키는 데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 1개 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "단리된 항체"는 항체의 자연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 식별되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체가, 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 또한, 단리된 항체는 재조합 세포 내의 동일계(in situ) 항체를 포함된다. 단리된 항체는, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용된 항체이다. 특정 실시형태에 따르서, 단리된 항체는 다른 세포 재료 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은, CD3에 결합하는 1-아암 항체를 포함한다. 구 "1-아암 항체"는 단일 항체 중쇄 및 단일 항체 경쇄를 포함하는 항원-결합 분자를 의미한다. 본 발명의 1-아암 항체는 본 명세서에서 표 2에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
용어 "에피토프"는, 파라토프(paratope)라 공지된 항체 분자의 가변 영역에서의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 지칭한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 면적에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는, 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는, 폴리펩타이드 쇄 내에서 인접한 아미노산 잔기에 의해서 생산된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 사카라이드, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭하는 경우, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 또 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)으로의 결실로 최적으로 정렬되는 경우, 서열 동일성의 임의의 널리 공지된 알고리즘, 예를 들어, 하기에 논의된 바와 같은 FASTA, BLAST, 또는 Gap에 의해 측정되는 경우, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 참조 핵산 분자에 대해 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 예에서, 참조 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용되는 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 2개의 펩타이드 서열이, 예를 들어, 디폴트 갭 가중을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬되는 경우, 적어도 95%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은, 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 상향 조정하여 치환의 보존적 본성을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루기 위한 수단은 관련 기술 분야 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참고). 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은: 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도 보존적" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성이라고도 지칭되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 포함하는 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정값을 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 밀접하게 관련되어 있는 폴리펩타이드들, 예를 들어, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩타이드들 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해, 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예를 들어, Gap 및 Bestfit을 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참고한다. 폴리펩타이드 서열은, 또한, GCG 버전 6.1의 프로그램인 디폴트 또는 권장된 파라미터를 이용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는, 쿼리 서열과 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(상기 문헌[Pearson (2000)]). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 다른 바람직한 알고리즘은, 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol . Biol . 215:403-410 및 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res 25:3389-402]을 참고한다.
생식계열 돌연변이
본 명세서에 개시된 항-CD3 항체는 항체가 유래된 상응하는 생식계열 서열과 비교할 때 중쇄 가변 도메인의 프레임 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래되고, CD3 항원에 대해서 약한 결합을 갖거나 또는 검출 가능하지 않은 결합을 갖는, 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 1개 이상의 프레임 및/또는 CDR 영역 내의 1개 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환에 대해 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 총체적으로 "생식계열 돌연변이"라 지칭됨). CD3을 인식하는 몇몇 이러한 예시적인 항체는 본 명세서에서 표 2에 기술되어 있다.
추가로, 본 발명의 항체는 프레임 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들어, 여기서, 특정 개별 잔기는 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이되는 반면, 본래 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항원-결합 도메인은 하나 이상의 바람직한 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 약한 또는 감소된 결합 친화도, 개선되거나 향상된 약동학적 특성, 감소된 면역원성 등에 대해서 시험될 수 있다. 본 개시 내용의 안내로 제공된 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에서 표 2에 제시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해서, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는, HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-CD3 항체를 포함한다. 본 발명의 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자는, CD3 항원에 대해서 바람직한 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 유지 또는 개선시키면서, 개별 항원-결합 도메인이 유래된 상응하는 생식계열 서열과 비교할 때 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 프레임 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이고, 즉, 아미노산 치환은 항-CD3 결합 분자의 경우에 바람직한 약한 결합 친화도 내지 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 유지 또는 개선시킨다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은: 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도 보존적" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 CD3 항원에 대한 바람직한 약한 친화도를 유지 또는 개선시키면서, 본 명세서에 개시된 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. 아미노산 서열을 지칭하는 경우, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 최적으로 정렬되는 경우, 예컨대 디폴트 갭 가중을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서, 적어도 95%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 상향 조정하여 치환의 보존적 본성을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루기 위한 수단은 관련 기술 분야 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참고).
서열 동일성이라고도 지칭하는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 비롯한 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정치를 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예를 들어, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩타이드들 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해, 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대, Gap 및 Bestfit을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참고하기 바란다. 폴리펩타이드 서열을 또한, GCG 버전 6.1로의 프로그램인 디폴트 또는 권장된 파라미터를 이용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는, 쿼리 서열과 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(상기 문헌[Pearson (2000)]). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 또 다른 바람직한 알고리즘은, 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.215:403-410] 및 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402]을 참고하기 바란다.
일단 수득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항원-결합 도메인을 1종 이상의 시험관내 검정법을 사용하여 감소된 결합 친화도에 대해서 시험하였다. 특정 항원을 인식하는 항체는 전형적으로 항원에 대한 높은(즉, 강한) 결합 친화도에 대해서 시험함으로써 이의 목적에 대해서 스크리닝되지만, 본 발명의 항체는 약한 결합을 나타내거나 또는 검출 가능하지 않은 결합을 나타낸다. 일반적인 방식으로 수득된 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자가 또한 본 발명에 포함되고, 이것은 결합활성(avidity)-유도 종양 요법으로서 이로운 것을 발견하였다.
예상치 못한 이익, 예를 들어, 개선된 약동학적 특성 및 환자에 대한 낮은 독성이 본 명세서에 기술된 방법으로부터 실현될 수 있다.
항체의 결합 특성
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 미리 결정된 항원, 예컨대 세포 표면 단백질 또는 이의 단편에 대한 항체, 면역글로불린, 항체-결합 단편, 또는 Fc- 함유 단백질의 결합의 맥락에서 용어 "결합"은 전형적으로 최소 두 독립체 또는 분자 구조체 간의 상호작용 또는 회합, 예컨대 항체-항원 상호작용을 지칭한다.
예를 들어, 결합 친화도는 전형적으로 예를 들어, 리간드로서 항원을 사용하고, 분석물(또는 항리간드)로서 항체, Ig, 항체-결합 단편, 또는 Fc-함유 단백질을 사용하여 바이아코어(BIAcore) 3000 장비에서 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해서 측정되는 경우 약 10-7M 이하, 예컨대 약 10-8M 이하, 예컨대 약 10-9M 이하의 KD 값에 상응한다. 세포-기반 결합 전략, 예컨대 형광-활성화 세포 소팅(FACS) 결합 검정법이 또한 일상적으로 사용되고, FACS 데이터는 다른 방법, 예컨대 방사성리간드 경쟁 결합 및 SPR(Benedict, CA, J Immunol Methods. 1997, 201(2):223-31; Geuijen, CA, et al. J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77)과 양호한 상관관계가 있다.
따라서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단백질은 비-특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합에 대한 이의 친화도보다 적어도 10-배 더 낮은 KD 값에 상응하는 친화도를 갖는 미리 결정된 항원 또는 세포 표면 분자(수용체, 예컨대 CD3)에 결합할 수 있다. 본 발명에 따라서, KD 값에 상응하는 항체의 친화도가 비-특이적 항원보다 10-배 이하이면, 이것은 비-검출 가능한 결합으로 간주될 수 있지만, 이러한 항체는 본 발명의 이중특이적 항체의 생산을 위한 제2 항원 결합 아암과 쌍을 이룰 수 있다.
용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수 또는 항원에 결합한 항체 또는 항체-결합 단편의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD와 결합 친화도 간에는 역의 관계가 존재하고, 따라서 KD 값이 작을수록 친화도는 더 높고, 즉 더 강하다. 따라서, 용어 "더 높은 친화도" 또는 "더 강한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 높은 능력, 따라서 더 작은 KD 값에 관련되고, 이에 반해서 용어 "더 낮은 친화도" 또는 "더 약한 친화도"는 상호작용을 형성하는 더 낮은 능력, 따라서 더 큰 KD 값에 관련된다. 일부 상황에서, 또 다른 상호작용 파트너 분자(예를 들어 항원 Y)에 대한 분자(예를 들어 항체)의 결합 친화도와 비교하여, 이의 상호작용 파트너 분자(예를 들어 항원 X)에 대한 특정 분자(예를 들어 항체)의 더 높은 결합 친화도(또는 KD)는 더 큰 KD 값(더 낮은, 또는 더 약한 친화도)를 더 작은 KD(더 높은, 또는 더 강한 친화도)으로 나눈 값에 의해서 결정된 결합비로서 표현될 수 있고, 예를 들어 경우에 따라서 5-배 또는 10-배 더 큰 결합 친화도로서 표현될 수 있다. 예를 들어, "낮은 친화도"는 덜 강한 결합 상호작용을 지칭한다. 실시형태에서, 낮은 결합 친화도는 약 1nM 초과의 KD, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35 초과, 또는 약 40nM 초과의 KD에 상응하고, 여기서 이러한 KD 결합 친화도 값은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법 또는 동등한 생물분자 상호작용 감지 검정법으로 측정된다. 일부 실시형태에서, 낮은 결합 친화도는 약 10nM 초과의 EC50, 약 15nM 초과의 EC50, 20nM의 EC50, 약 25nM 초과의 EC50, 30nM의 EC50, 약 35nM 초과의 EC50, 또는 약 40nM 초과의 EC50에 상응하고, 여기서 이러한 EC50 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법, 또는 동등한 세포-기반 결합 검정법으로 측정된다. "약한 친화도"는 약한 결합 상호작용을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 약한 결합 친화도는 약 100nM 초과 KD 또는 EC50, 약 200, 300 초과, 또는 약 500nM 초과 KD 또는 EC50에 상응하며, 여기서 이러한 KD 결합 친화도 값은 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법 또는 동등한 생물분자 상호작용 감지 검정법으로 측정되고, 이러한 EC50 결합 친화도 값은 시험관내 FACS 결합 검정법, 또는 동등한 세포-기반 결합 검정법으로 측정되어 1가 결합을 검출한다. 검출 가능하지 않은 결합은 2개의 생물분자, 예를 들어 특히 1가 항체 결합 아암과 이의 표적 항원 간의 친화도가 사용될 검정법의 검출 한계치를 초과한다는 것이다.
용어 "kd"(초-1 또는 1/s)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 해리 속도 상수를 지칭한다. 상기 값은 또한 k오프 값으로서 지칭된다.
용어 "ka"(M-1 x 초-1 또는 1/M)은 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도 상수 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 회합 속도 상수를 지칭한다.
용어 "KA"(M-1 또는 1/M)는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 평형 상수 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 회합 평형 상수를 지칭한다. 회합 평형 상수는 ka를 kd로 나눔으로써 얻어진다.
용어 "EC50" 또는 "EC50"은 최대 유효 농도 절반값을 지칭하고, 이것은 기준선과 명시된 노출 시간 이후의 최대값 사이의 중간 반응을 유도하는 항체의 농도를 포함한다. EC50은 본질적으로 이의 최대 효과의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 나타낸다. 특정 실시형태에서, EC50 값은 예를 들어, FACS 결합 검정법에 의해서 측정되는 바와 같은, CD3 또는 종양-연관된 항원을 발현하는 세포에 대한 최대 결합 절반값을 제공하는 본 발명의 항체의 농도와 동일하다. 따라서, 감소된 또는 더 약한 결합은 증가된 EC50 값 또는 최대 유효 농도 값의 절반값으로 관찰되어, 500nM EC50 는 50nM EC50보다 더 약한 결합 친화도를 나타낸다.
일 실시형태에서, 감소된 결합은 증가된 EC50 항체 농도로서 정의될 수 있는데, 이것은 표적 세포의 최대 양의 절반에 대한 결합을 가능하게 한다.
다른 실험 측정치에서, EC50 값은 T 세포 세포독성 활성에 의한 표적 세포의 최대 고갈의 절반을 발휘하는 본 발명의 항체의 농도를 나타낸다. 따라서, 증가된 세포독성 활성도(예를 들어 T 세포-매개된 종양 세포 살해)는 감소된 EC50, 또는 최대 유효 농도 값 절반값으로 관찰된다.
이중특이적 항원-결합 분자
본 발명의 항체는 단일 특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는, 1개의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프와의 조합물에서, 하나의 효과기 분자, 예컨대 CD3에 대해서 특이적일 수 있거나, 또는 1개 초과의 표적 폴리펩타이드에 대해서 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69]; [Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244]을 참고하기 바란다. 본 발명의 항-CD3 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 이들과 동시-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은, 1개 이상의 다른 분자 독립체, 예를 들어, 다른 항체 또는 항체 분자에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의해) 기능적으로 연결되어 제2 결합 특이성을 갖는 이-특이적 또는 다중특이적 항체를 생산할 수 있다.
본 명세서에서 표현 "항-CD3 항체"의 사용은, 단일특이적 항-CD3 항체, 뿐만 아니라 CD3-결합 아암 및 표적 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이중특이적 항체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은, 면역글로불린의 1개의 아암이 인간 CD3에 결합하고, 면역글로불린의 다른 아암이 표적 항원에 대해 특이적인, 이중특이적 항체를 포함한다. CD3 이중특이적 항체의 다른 아암이 결합하는 표적 항원은, 표적화된 면역 반응이 바람직한, 세포, 조직, 기관, 미생물 또는 바이러스 상에 또는 이들의 부근에서 발현되는 임의의 항원일 수 있다. CD3-결합 아암은 본 명세서의 표 2에 제시된 HCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하여, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 다른 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 CD3에 약하게 결합하여, 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체의 맥락에서 종양-연관된 항원-발현 세포 살해를 유도한다. 다른 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 및 시노몰거스(원숭이) CD3에 약하게 결합 또는 회합하지만, 결합 상호작용은 관련 기술 분야에 공지된 시험관내 검정법에 의해서 검출 가능하지 않다. 본 발명의 일부 실시형태에서, CD3-결합 아암은 인간 및 시노몰거스(원숭이) CD3에 결합 또는 회합하지 않지만, 이중특이적 분자는 여전히 종양-연관된 세포 살해를 발휘한다.
본 발명의 이중특이적 항체(여기서 항체의 하나의 아암은 CD3에 결합하고, 나머지 아암은 표적 항원에 결합함)의 맥락에서, 표적 항원은 종양-연관된 항원(TAA)일 수 있다. 구체적인 종양-연관된 항원의 비제한적인 예는 예를 들어, AFP, ALK, BAGE 단백질, BIRC5(서바이빈), BIRC7, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9, 탄산 무수화효소 IX, 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD30, CD40, CDK4, CEA, CTLA4, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예를 들어, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, LMP2, MAGE 단백질(예를 들어, MAGE-1, -2, -3, -4, -6, 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125), MUM1, NA17, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, 톱슨-노벨 항원(Tn), TRP-1, TRP-2, 타이로시나제 및 우로플라킨-3을 포함한다.
본 발명자들은 본 발명이 본 발명에 따라서 제조된 약한 항-CD3 결합 아암을 갖는 이중특이적 항체의 다수의 예를 포함한다고 생각한다.
특정 예시적인 실시형태에 따라서, 본 발명은 CD3 및 PSMA에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본 명세서에서, 예를 들어, "항-CD3/항-PSMA", 또는 "항-CD3xPSMA" 또는 "CD3xPSMA" 이중특이적 분자 등이라고 지칭될 수 있다. 용어 "PSMA"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 비-인간 종(예를 들어, "마우스 PSMA", "원숭이 PSMA" 등)으로부터 유래된 것으로서 명시되지 않는 한 인간 PSMA 단백질을 지칭한다.
용어 "PSMA"는 폴레이트 하이드롤라제 1(FOLH1)(유니프로트KB/스위스-프로트 번호 Q04609; 서열번호 171)이라고도 공지된, 전립선-특이적 막 항원을 지칭한다. PSMA는 전립선 상피 세포에서 높게 발현되는 통합, 비-쉐드 막 당단백질이고, 전립선암에 대한 세포-표면 마커이다.
다른 예시적인 실시형태에 따라서, 본 발명은 CD3 및 EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본 명세서에서 예를 들어, "항-CD3/항- EGFRvIII" 또는 "항-CD3x EGFRvIII" 또는 "CD3x EGFRvIII" 이중특이적 분자 등이라고 지칭될 수 있다. 용어 "EGFRvIII"은 비-인간 종(예를 들어, "마우스 EGFRvIII", "원숭이 EGFRvIII" 등)으로서 명시되지 않는 한 인간 EGFRvIII 단백질을 지칭한다.
용어 "EGFRvIII"은 상피 성장 인자 수용체 부류 III 변이체(EGFRvIII; 서열번호 172)를 지칭하고, 이것은 교아종에서 가장 빈번하게 발견되는 EGFR 변이체이다(Bigner et al., 1990, Cancer Res 50:8017-8022; Humphrey et al., 1990, Proc Natl Acad Sci USA 87:4207-4211; Yamazaki et al., 1990, Jap J Cancer Res 81:773-779; Ekstrand et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4309-4313; Wikstrand et al., 1995, Cancer Res 55:3140-3148; 및 Frederick et al., 2000, Cancer Res 60:1383-1387). EGFRvIII은 EGFR 유전자의 엑손 2 내지 7의 결실을 특징으로 하여, 암호 영역, 즉 6 내지 273 아미노산 잔기(성숙 EGFR의 잔기 수 기준; 유니프로트KB/스위스-프로트 번호 P00533 참고)의 801개 염기쌍의 프레임-내 결실, 뿐만 아니라 융합 접합부에서 신규 글리신의 생성(상기 Humphrey et al., 1988, Cancer Res 48:2231-2238; Yamazaki et al., 1990)을 유발한다. EGFRvIII은 리간드-비의존적이고, 약하지만, 본질적으로 활성인 카이나제 활성, 뿐만 아니라 향상된 종양 유전자를 갖는 것으로 밝혀져 있다(Nishikawa et al., 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91:7727-7731; 및 Batra et al., 1995, Cell Growth and Differentiation 6:1251-1259. 신경교종에 더하여, EGFRvIII은 도관 및 도관내 유방 암종(Wikstrand et al., 1995, Cancer Res 55:3140-3148), 비-소세포 폐 암종(Garcia de Palazzo et al., 1993, Cancer Res 53:3217-3220), 난소 암종(Moscatello et al., 1995, Cancer Res 55:5536-5539), 전립선암(Olapade-Olaopa et al., 2000, British J Cancer 82:186-194), 및 두경부의 편평 세포 암종(Tinhofer et al., 2011, Clin Cancer Res 17(15):5197-5204) 에서 검출되어 왔다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 CD3 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본 명세서에서 예를 들어, "항-CD3/항-MUC16" 또는 "항-CD3x MUC16" 또는 "CD3xMUC16" 이중특이적 분자 등으로서 지칭될 수 있다. 용어 "MUC16"은 비-인간 종(예를 들어, "마우스 MUC16", "원숭이 MUC16" 등)이라고 명시되지 않는 한 인간 MUC16 단백질을 지칭한다.
달리 암 항원 125(CA-125)라 공지된, 뮤신16(MUC16; NCBI 참조 서열: NP_078966.2, 서열번호 173)은 인간에서 MUC16 유전자에 의해서 암호화된 뮤신이다. 뮤신 단백질의 패밀리는 세포외 도메인에서 올리고당에 결합하는 병원체에 의한 감염으로부터 신체를 보호하여, 병원체 형태가 세포 표면에 도달하는 것을 예방한다고 공지되어 있다. 수년 동안, MUC16/CA125의 과발현은 난소암에 대한 예후 및 진단 마커로서 사용되어 있다(Yin and Lloyd, 2001, J. Biol. Chem. 276 (29), 27371-27375; O'Brien, TJ, et al, 2001, Tumour Biol. 22 (6), 348-366; Leggieri, C. et al., 2014, Eur . J. Gynaecol . Oncol . 35 (4), 438-441). MUC16은 갈렉틴-1(면역억제 단백질)에 결합할 수 있는 이의 상당히 글리코실화된 탠덤 반복 도메인을 갖는 면역계로부터 종양 세포를 보호한다고 밝혀져 있다(Seelenmeyer, C., et al., 2003, J. Cell. Sci. 116 (Pt 7): 1305-18; O'Brien, TJ, et al., 2002, Tumour Biol. 23 (3), 154-169). 자연 살해 세포 및 단핵구는 높은 수준의 MUC16을 발현하는 종양 세포를 공격할 수 없다. 이의 정상적인 생리학적 역할에서, MUC16-갈락틴 상호작용은 박테리아 및 바이러스 감염에 대한 장벽으로서 기능하는 것이지만, MUC16은 종양 세포의 맥락에서 면역보호성이어서, 암세포 용해를 방지한다고 여겨진다(Felder, M. et al., 2014, Molecular Cancer, 13:129). 따라서, MUC16은 면역 효과기 세포를 활성화시킴으로써 난소암을 치료하기 위해서 투여되는 면역치료 이중특이적 항체 분자에 대한 바람직한 표적이다.
추가의 다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 CD3 및 STEAP2에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본 명세서에서 예를 들어, "항-CD3/항-STEAP2" 또는 "항-CD3xSTEAP2" 또는 "CD3xSTEAP2" 이중특이적 분자 등이라 지칭될 수 있다. 용어 "STEAP2"는 비-인간 종(예를 들어, "마우스 STEAP2", "원숭이 STEAP2" 등)인 것으로 명시되지 않는 한 인간 STEAP2 단백질을 지칭한다. 전립선 2(STEAP2; 유니프로트KB/스위스-프로트: Q8NFT2.3)의 6개의 막관통 상피 항원은 인간에서 크로모좀 영역 7q21에 위치된 STEAP2 유전자에 의해서 암호화된 490-아미노산 단백질이다.
종양-연관된 항원에 특이적으로 결합하는 상기에 언급된 이중특이적 항원-결합 분자는 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화로, 예컨대 시험관내 친화도 결합 검정법에 의해서 측정되는 경우, 약 100nM, 300nM 또는 500nM 초과의 KD를 나타내면서 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 분자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "항원-결합 분자"는, 단독으로 또는 1개 이상의 추가의 CDR 및/또는 프레임워크 영역(FR)과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는, 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하거나 이들로 이루어진, 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 특정 실시형태에서, 항원-결합 분자는, 이들 용어가 본 명세서의 다른 곳에서 정의되는 바와 같이 항체 또는 항체의 단편이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "이중특이적 항원-결합 분자"는, 적어도 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 이중특이적 항원-결합 분자 내의 각각의 항원-결합 도메인은, 단독으로 또는 1개 이상의 추가의 CDR 및/또는 FR과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는, 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인은 제1 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합하고, 제2 항원-결합 도메인은 제2 별개의 항원(예를 들어, PSMA, MUC16, EGFRvIII 또는 STEAP2)에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 특정 예시적인 실시형태에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 이중특이적 항체이다. 이중특이적 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함한다. 제1 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항체)의 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A1"과 표기될 수 있고, 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 접두사 "A2"와 표기될 수 있다. 따라서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2, 및 A1-HCDR3으로서 나타낼 수 있고; 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2, 및 A2-HCDR3으로서 나타낼 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 서로 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자가 형성할 수 있다. 대안으로, 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 각각 별도의 다량체화 도메인에 연결될 수 있다. 1개의 다량체화 도메인과 다른 다량체화 도메인의 회합은 2개의 항원-결합 도메인 사이의 회합을 가능하게 함으로써 이중특이적 항원-결합 분자를 형성한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "다량체화 도메인"은, 동일한 또는 유사한 구조 또는 작제물의 제2 다량체화 도메인과 회합하는 능력을 갖는, 임의의 거대 분자, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 아미노산이다. 예를 들어, 다량체화 도메인은, 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 다량체화 구성성분의 비제한적 예는 면역글로불린의 Fc 부분(CH2-CH3 도메인 포함), 예를 들어, 아이소타입 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택되는 IgG의 Fc 도메인, 및 각각의 아이소타입 군 내의 임의의 알로타입이다.
본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는, 전형적으로 2개의 다량체화 도메인, 예를 들어, 별도의 항체 중쇄의 각각의 개별적 부분인 2개의 Fc 도메인을 포함할 것이다. 제1 및 제2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 아이소타입, 예를 들어, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4를 가질 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 다량체화 도메인은 상이한 IgG 아이소타입, 예를 들어, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 다량체화 도메인은, 적어도 하나의 시스테인 잔기를 함유하는 1 내지 약 200개의 아미노산 길이의 Fc 단편 또는 아미노산 서열이다. 다른 실시형태에서, 다량체화 도메인은 시스테인 잔기, 또는 짧은 시스테인-함유 펩타이드이다. 다른 다량체화 도메인은, 류신 지퍼, 나선-루프 모티프, 또는 코일형-코일 모티프를 포함하거나 이들로 이루어진 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다.
임의의 이중특이적 항체 포맷 또는 기술을 이용하여 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편은, 1개 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대, 제2 항원-결합 특이성을 갖는 또 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해)) 기능적으로 연결되어 이중특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 구체적인 예시적인 이중특이적 포맷은, 예를 들어, scFv-기반 또는 다이아바디 이중특이적 포맷, IgG-scFv융합, 이원 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마, 놉-인투-홀(knob-into-hole), 공통 경쇄(예를 들어, 놉-인투-홀 등을 갖는 공통 경쇄), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이원 작용성 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이적 포맷을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다(상기 포맷의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌을 참고하기 바란다).
본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자의 맥락에서, 다량체화 도메인, 예를 들어, Fc 도메인은, Fc 도메인의 야생형, 자연 발생 버전과 비교할 때 1개 이상의 아미노산 변화(예를 들어, 삽입, 결실 또는 치환)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은, Fc와 FcRn 사이에 변형된 결합 상호작용(예를 들어, 향상되거나 감소됨)을 갖는 변형된 Fc 도메인을 초래하는 Fc 도메인 내의 1개 이상의 변형을 포함하는, 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역 내에 변형을 포함하고, 여기서, 변형은 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 Fc 변형의 비제한적인 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들면, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T), 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F,V308F), 및 434에서의 변형을 포함된다. 일 실시형태에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들면, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
또한, 본 발명은 제1 CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 상이하고, 여기서, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결여되어 있는 이중특이적 항체와 비교할 때 단백질 A에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은, 단백질 A 결합, 예를 들어, H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링 의함; EU 넘버링에 의해 H435R)을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의해 Y436F)추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가 변형은 IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해서 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다.
특정 실시형태에서, Fc 도메인은 1개 초과의 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래된 키메라 조합 Fc 서열일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역으로부터 유래된 CH2 서열의 일부 또는 전부, 및 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래된 CH3 서열의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 또한, 키메라 Fc 도메인은 키메라 힌지 영역을 함유할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제시된 항원-결합 분자 중 임의의 것에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정 예는, N-말단으로부터 C-말단까지: [IgG4 CH1] - [IgG4 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]을 포함한다. 본 명세서에 제시된 항원-결합 분자들 중 임의의 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예는, N-말단으로부터 C-말단까지: [IgG1 CH1] - [IgG1 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자 중 임의의 것에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는, 2014년 8월 7일자로 출원된 PCT 국제 공개 제WO2014/121087 A1호에 기술되어 있고, 이것은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 이들 일반 구조적 배열을 갖는 키메라 Fc 도메인, 및 이의 변이체는 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있고, 이는 결국 Fc 효과기 기능에 영향을 미친다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 항체 중쇄를 제공하며, 여기서 중쇄 불변 영역(CH) 영역은 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190 또는 서열번호 191 중 임의의 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 불변 영역(CH) 영역은 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190 및 서열번호 191로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 항체 중쇄를 제공하며, 여기서 Fc 도메인은 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200 또는 서열번호 201 중 임의의 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200 및 서열번호 201로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 Fc 변이체
본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 예를 들어, 중성 pH와 비교할 때 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상시키거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-CD3 항체, 및 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은, Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하고, 여기서, 돌연변이(들)는 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는, 동물에게 투여되는 경우 항체의 혈청 반감기의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적인 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T), 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F), 및 434에서의 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CD3 항체, 및 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 상기 Fc 도메인 돌연변이의 모든 가능한 조합, 및 본 명세서에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이가 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
항체 및 이중특이적 항원-결합 분자의 생물학적 특징
본 발명은 인간 CD3 및 인간 TAA에 동시에 결합할 수 있는 이중특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항체)를 포함한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 CD3 및/또는 TAA, 예컨대 PSMA, EGFRvIII 또는 MUC16을 발현하는 세포와 특이적으로 상호작용한다. CD3을 발현하는 세포와 상호작용하는 결합 아암은 적합한 시험관내 결합 검정법으로 측정되는 경우 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 가질 수 있다. 이중특이적 항원-결합 분자가 CD3 및/또는 TAA를 발현하는 세포에 결합하는 정도는 본 명세서 실시예 4에 설명된 바와 같은, 형광 활성화 세포 소팅(FACS)에 의해서 평가될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 CD3를 발현하고, TAA(예를 들어, 주카트(Jurkat)), 영장류 T-세포(예를 들어, 시노몰거스 말초 혈액 단핵구 세포 [PBMC]), 및/또는 TAA-발현 세포를 발현하지 않는 인간 T-세포주에 특이적으로 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 본 발명은 약 1.8x10-8(18nM) 내지 약 2.1x10-7(210nM), 또는 그 초과(즉, 더 약한 친화도)의 EC50 값으로 상기에 언급된 T 세포 및 T 세포주 중 임의의 것에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 이것은 실시예 4에 제시된 바와 같은 FACS 결합 검정법 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우, EC50이 검출 가능하지 않은 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체, 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체는 예를 들어, 본 명세서 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정법 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 FACS에 의해서 측정되는 경우, 약 30nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM 초과, 적어도 80nM, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM 초과, 적어도 120nM, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM 초과, 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 500nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 약 3μM 초과의 EC50으로, 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 또한 실시예 4에 제시된 FACS 결합 검정법 또는 실질적으로 유사한 세포-기반 검정법을 사용하여 측정되는 경우, TAA-발현 세포 및 세포주, 예컨대 PSMA-, EGFRvIII-, STEAP2- 및 MUC16-발현 세포주에 약 100nM 미만 또는 심지어는 결합에 필요한 더 낮은 농도(즉, 더 강한 친화도), 예컨대 5.6nM(5.6x10-9) 미만의 EC50 값으로 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 본 발명은 예를 들어, 상기에 언급된 검정법을 사용하여, 약 50nM 미만, 약 45nM 미만, 40nM 미만, 약 35nM 미만, 약 30nM 미만, 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 15nM 미만, 약 10nM 미만, 약 6nM 미만, 약 5nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 EC50 값으로 상기에 언급된 종양 세포주 중 임의의 것에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 낮은 친화도, 약한 친화도로 또는 심지어는 검출 가능하지 않은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 약 11nM 초과의 KD로 인간 CD3(예를 들어, 37℃에서)에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함하고, 약 100nM 또는 500nM 초과의 KD로 CD3에 결합하는 항체를 포함하고, 또한 표면 플라즈몬 공명에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정법 포맷을 사용하여 측정하는 경우, 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖는 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해서, 예를 들어 본 명세서에 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정법 포맷(예를 들어, mAb-포획 및 항원-포획 포맷), 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우 약 15nM 초과, 약 20nM 초과, 약 25nM 초과, 약 30nM 초과, 약 35nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM 초과, 80nM 초과, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM 초과, 적어도 120nM, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM 초과, 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 또는 약 3μM 초과의 KD로, 또는 검출 가능하지 않은 친화도로 CD3에 결합한다.
본 발명은 낮은 친화도, 약한 친화도로 또는 심지어는 검출 가능하지 않은 친화로 원숭이(즉 시노몰거스) CD3에 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 약 10nM 초과의 KD로 인간 CD3(예를 들어, 37℃에서)에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함하고, 약 100nM 또는 500nM 초과의 KD로 CD3에 결합하는 항체를 포함하고, 또한 표면 플라즈몬 공명에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정법 포맷을 사용하여 측정하는 경우, 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖는 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해서, 예를 들어 본 명세서에 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정법 포맷(예를 들어, mAb-포획 및 항원-포획 포맷), 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우 약 15nM 초과, 약 20nM 초과, 약 25nM 초과, 약 30nM 초과, 약 35nM 초과, 약 40nM 초과, 약 45nM 초과, 약 50nM 초과, 약 55nM 초과, 약 60nM 초과, 약 65nM 초과, 약 70nM 초과, 약 75nM 초과, 80nM 초과, 약 90nM 초과, 약 100nM 초과, 약 110nM 초과, 적어도 120nM, 약 130nM 초과, 약 140nM 초과, 약 150nM 초과, 160nM 초과, 약 170nM 초과, 약 180nM 초과, 약 190nM 초과, 약 200nM 초과, 약 250nM 초과, 약 300nM 초과, 약 1μM 초과, 약 2μM 초과, 또는 약 3μM 초과의 KD로, 또는 검출 가능하지 않은 친화로 CD3에 결합한다.
본 발명은 인간 CD3에 결합하고, T 세포 활성화를 유도하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 시험관내 T 세포 활성화 검정법에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 6에 정의된 바와 같은 검정법 포맷[예를 들어, 항-CD3 항체의 존재 하에서 총 T 세포(CD2+)로부터의 활성화된 (CD69+) 세포 백분율을 평가함], 또는 이의 활성화된 상태에서 T 세포를 평가하는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우, 약 113pM 미만의 EC50 값으로 인간 T 세포 활성화를 유도하는 항-CD3 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관내 T 세포 활성화 검정법에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 6의 정의된 바와 같은 검정법 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우, 약 100pM 미만, 약 50pM 미만, 약 20pM 미만, 약 19pM 미만, 약 18pM 미만, 약 17pM 미만, 약 16pM 미만, 약 15pM 미만, 약 14pM 미만, 약 13pM 미만, 약 12pM 미만, 약 11pM 미만, 약 10pM 미만, 약 9pM 미만, 약 8pM 미만, 약 7pM 미만, 약 6pM 미만, 약 5pM 미만, 약 4pM 미만, 약 3pM 미만, 약 2pM 미만, 또는 약 1pM 미만의 C50 값으로 인간 T 세포 활성화[예를 들어, 활성화된 (CD69+) T 세포 백분율]를 유도한다. CD3에 대해서 약한 결합을 갖거나 검출 가능하지 않은 결합을 갖는 항-CD3 항체는 본 명세서 실시예 6에 예시된 바와 같이, CD3에 대해서 약한 결합 친화도를 갖거나 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖지만, 높은 효력(즉, pM 범위)으로 T 세포 활성을 유도하는 능력을 갖는다.
본 발명은 또한 인간 CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이중특이적 항체를 포함하고, 이것은 종양 항원-발현 세포의 T 세포-매개된 사멸을 유도한다. 예를 들어, 본 발명은 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 살해 검정법에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 6에 정의된 바와 같은 검정법 포맷[예를 들어, 항-CD3 항체의 존재 하에서 인간 PBMC에 의한 종양 항원-발현 세포, 예컨대 PSMA-발현, EGFRvIII-발현 또는 MUC16-발현 세포 살해의 정도를 평가함], 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우, 약 1.3nM 미만의 EC50 값으로 종양 세포의 T 세포-매개된 살해를 유도하는 항-CD3 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 살해 검정법에 의해서, 예를 들어, 본 명세서 실시예 6에 정의된 바와 같은 검정법 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정되는 경우, 약 1nM 미만, 약 400pM 미만, 약 250pM 미만, 약 100pM 미만, 약 50pM 미만, 약 40pM 미만, 약 30pM 미만, 약 20pM 미만, 약 10pM 미만, 약 9pM 미만, 약 8pM 미만, 약 7pM 미만, 약 6pM 미만, 약 5pM 미만, 약 4pM 미만, 약 3pM 미만, 약 2pM 미만, 또는 약 1pM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개된 종양 세포 살해(예를 들어, OVCAR3 세포의 PBMC-매개된 사멸)를 유도한다.
본 발명은 또한 본 발명은 예를 들어, 본 명세서 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서의 표면 플라즈몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정법에 의해 측정되는 경우, 약 10분 미만의 해리 반감기(t½)로 CD3에 결합하는, 항체 및 항원-결합 단편 및 이중특이적 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 예를 들어, 본 명세서의 실시예 5에 정의된 바와 같은 검정법 포맷(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷)을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서의 표면 플라즈몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정되는 경우 약 9분 미만, 약 8분 미만, 약 7분 미만, 약 6분 미만, 약 5분 미만, 약 4분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만, 약 1.9분 미만, 또는 약 1.8분 미만으로 CD3에 결합하거나, 매우 약한 결합을 나타내거나 검출 가능하지 않은 결합을 나타낸다.
본 발명의 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자는 (a) 시험관내에서의 PBMC 증식의 유도; (b) 인간 전혈에서의 IFN-감마 방출 유도 및 CD25 상향-조절을 통한 T-세포 활성화; (c) 항-TAA-내성 세포주에 대한 T-세포 매개된 세포독성 유도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 추가로 나타낸다.
본 발명은, 대상체에서 종양 항원-발현 세포를 고갈시킬 수 있는, 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자를 포함한다(예를 들어, 실시예 7 참고). 예를 들어, 특정 실시형태에 따라서, 항-CD3/항-PSMA, 항-CD3/항-MUC16, 또는 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자가 제공되며, 여기서 대상체에게 1㎍, 또는 10㎍, 또는 100㎍(예를 들어, 약 0.1㎎/㎏, 약 0.08㎎/㎏, 약 0.06㎎/㎏ 약 0.04㎎/㎏, 약 0.04㎎/㎏, 약 0.02㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 또는 그 마만의 용량)의 이중특이적 항원-결합 분자를 단회 투여하는 것은, 대상체에서 종양 항원-발현 세포의 수를 검출 가능한 수준 미만으로 감소시킨다(예를 들어, 대상체에서 종양 성장이 억제 또는 저해된다). 특정 실시형태에서, 약 0.4㎎/㎏의 용량의 항-CD3/항-PSMA 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는, 대상체에게 이중특이적 항원-결합 분자를 투여한 후 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약2일, 또는 약 1일 후까지 대상체에서의 종양 성장의 감소를 유발한다. 특정 실시형태에 따라서, 약 0.01㎎/㎏의 용량의 본 발명의 항-CD3/항-PSMA 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는, 투여 후 적어도 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 또는 그 초과까지 PSMA-발현 종양 세포의 수가 검출 가능한 수준 미만으로 유지되게 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "검출 가능한 수준 미만"은, 예를 들어, 본 명세서 실시예 7에 제시된 표준 캘리퍼 측정법을 사용하여 대상체에서 피하로 종양 세포가 직접 또는 간접적으로 성장하는 것이 검출될 수 없다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 약 10㎍의 용량의 항-CD3/항-MUC16 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는 약 6일에 대상체에서 종양 성장의 억제를 유발하고, 대상체에게 이중특이적 항원-결합 분자를 투여한 후 적어도 26일까지 종양 억제를 유지시킨다. 종양 이식 적어도 7일 후에 약 10㎍의 용량의 항-CD3/항-MUC16 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여가 제공된 대상체에서, 이중특이적 항원-결합 분자는 대상체에서 종양 이식 약 26일 후에 대상체에서 추가 성장으로부터의 설정된 종양의 억제에서 효능을 나타낸다. 특정 실시형태에 따라서, 적어도 약 0.1㎎/㎏의 용량의, 본 발명의 항-CD3/항-MUC16 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는 이중특이적 분자의 투여 이후에, 적어도 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 그 초과 동안 MUC16-발현 종양 세포의 성정을 저해한다. 예를 들어, 실시예 8을 참고하기 바란다.
특정 실시형태에서, 약 0.1㎎/㎏ 또는 0.01㎎/㎏의 용량의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는 대상체에게 이중특이적 항원-결합 분자 및 종양을 주사한 후 적어도 46일까지 종양 성장의 억제를 유지시킨다. 특정 실시형태에 따라서, 적어도 약 0.1㎎/㎏, 약 0.08㎎/㎏, 약 0.06㎎/㎏, 약 0.05㎎/㎏, 약 0.04㎎/㎏, 약 0.03㎎/㎏, 약 0.02㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 또는 그 미만의 본 발명의 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는 이중특이적 분자의 투여 이후 적어도 약 20일, 30일, 35일, 40일, 45일 또는 그 초과 동안 STEAP2-발현 종양 세포의 성장을 저해한다. 예를 들어, 실시예 10을 참고하기 바란다.
다른 실시형태에서, 효과기 세포에 대해서 약한 결합 친화도를 갖는 CD3 표적화된 결합 아암을 갖는 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자는 생체내 약동학적 연구에서 투여된 동일한 항-TAA 결합 아암 및 강한 CD3 결합 아암을 포함하는 이중특이적 항체와 비교할 때 감소된 약물 제거 속도를 나타낸다. 결과는 CD3 표적화 아암의 더 약한 결합을 포함하는 이중특이적 분자가 이로운 약물 노출 수준(AUC마지막) 및 약물 제거 프로파일(항체 클리어런스)를 나타낼 수 있다는 것을 제안한다. 예를 들어, 실시예 9를 참고하기 바란다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 나타내는 항-CD3/항-PSMA, 항-CD3/항-MUC16 및 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항원-결합 분자(즉, 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자)를 제공한다: (a) 인간 전립선암 이종이식편 보유 면역손상 마우스에서 종양 성장 저해; (b) 인간 전립선암 이종이식편 보유 면역적격 마우스에서 종양 성장의 저해; (c) 인간 전립선암 이종이식편 보유 면역손상 마우스에서 설정된 종양의 종양 성장 억제; 및 (d) 인간 전립선암 이종이식편 보유 면역적격 마우스에서 설정된 종양의 종양 성장의 감소(예를 들어, 실시예 7, 8 및 10 참고). 본 발명은 또한 효과기 T 세포(즉, CD3)에 지향되는 제1 중쇄, 및 ii) 표적 종양 세포에 지향되는 제2 중쇄를 포함하는 항-CD3/항-PSMA, 항-CD3/항-MUC16 및 항-CD3/항-STEAP2 이중특이적 항체(즉, 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항체)를 제공하며, 여기서 이중특이적 항체는 효과기 세포에 대해서 약한 결합을 나타내거나 검출 가능하지 않은 결합을 나타내고, 효과기 세포에 대한 강한 결합을 나타내는 이중특이적 항체와 비교할 때 신체로부터 종양 성장 억제 및 감소된 항체 클리어런스(즉, 제거)를 나타낸다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
본 발명의 항원-결합 분자가 결합하는 CD3 상의 에피토프는, CD3 단백질의 3개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상)의 아미노산의 단일 인접한 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는, CD3의 비-인접한 복수의 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 CD3 쇄(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마) 내에 포함된 아미노산과 상호작용할 수 있거나, 2개 이상의 상이한 CD3 쇄 상의 아미노산과 상호작용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "에피토프"는, 파라토프라 공지된 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 지칭한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 면적에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌형 또는 직선형일 수 있다. 입체배좌형 에피토프는, 직선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절로부터 아미노산을 공간적으로 병치시킴으로써 생성된다. 직선형 에피토프는, 폴리펩타이드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
관련 기술 분야 통상의 기술자에게 공지된 각종 기술은, 항체의 항원-결합 도메인이 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "1개 이상의 아미노산과 상호작용하는"지를 결정하는데 사용할 수 있다. 예시적인 기술은, 예를 들어, 일상적인 가교-차단 검정법, 예컨대, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기술된 것, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(Reineke, 2004,Methods Mol Biol 248:443-463), 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496). 항체의 항원-결합 도메인이 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 식별하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은, 질량 분광법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은, 관심 단백질을 중수소-표지하고, 이어서, 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 이어서, 단백질/항체 복합체를 물로 이동시켜, 항체에 의해 보호된 잔기(이는 중수소-표지된 상태를 유지함)를 제외한 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 한다. 항체의 해리 후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광 분석을 수행하여, 항체가 상호작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들어, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A]을 참고한다. 또한, 항원/항체 복합체의 X-선 결정학(crystallography)도 에피토프 맵핑 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 예시적인 항체 중 임의의 것(예를 들어, 본 명세서 표 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 항체)과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PSMA 항체를 추가로 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 PSMA에 결합하기 위해 본 명세서에 기술된 특정 예시적인 항체 중 임의의 것(예를 들어, 본 명세서 표 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 항체)과 경쟁하는 항-PSMA 항체를 포함한다. 미국 출원 제15/223,434호에 개시된 항-PSMA 항체는 본 명세서에서 본 출원에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 낮은 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 인간 CD3 및/또는 시노몰거스 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 종양-연관된 항원(TAA)에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서 상기 제1 항원-결합 도메인은 CD3 상의 본 명세서에 기술된 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합한다.
유사하게, 본 발명은 또한 낮은 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도로 인간 CD3 및/또는 시노몰거스 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 종양-연관된 항원(TAA)에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서 제1 항원-결합 도메인은 CD3에 결합하기 위해서 본 명세서에 기술된 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인 중 임의의 것과 경쟁한다.
통상의 기술자는, 관련 기술 분야에 공지된 일상적인 방법을 이용함으로써, 특정 항원-결합 분자(예를 들어, 항체) 또는 이의 항원-결합 도메인이, 본 발명의 참조 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가, 본 발명의 참조 이중특이적 항원-결합 분자와 CD3(또는 TAA) 상의 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해서, 참조 이중특이적 항원-결합 분자를 CD3 단백질(또는 TAA 단백질)에 결합하도록 한다. 이어서, CD3 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가, 참조 이중특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합에 이어서 CD3(또는 TAA)에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 이중특이적 항원-결합 분자와 상이한 CD3(또는 TAA)의 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 다른 한편, 시험 항체가, 참조 이중특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합에 이어서 CD3(또는 TAA) 분자에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는, 본 발명의 참조 이중특이적 항원-결합 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일한 CD3(또는 TAA)의 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 관찰된 시험 항체의 결합의 결여가 실제로 참조 이중특이적 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지, 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 관여하는 것인지를 확인하기 위해, 추가의 일상적인 실험(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 행할 수 있다. 참조 항체가 본 명세서에 예시된 바와 같이 측정 가능하지 않은 결합을 갖는 것이면, 참조 항체는 에피토프 상호작용을 비교하거나 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 시험 항체에 대한 이의 결합 특성을 비교하려는 목적을 위해서 CD3에 대한 결합을 결정하기 위해서 생식계열 서열로 다시 돌연변이될 수 있다. 이러한 종류의 실험은, ELISA, RIA, 바이아코, 유세포 측정법 또는 관련 기술 분야에서 입수 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정법을 이용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 예를 들어, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 하나의 항원-결합 단백질이, 경쟁적 결합 검정법(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502] 참고)으로 측정되는 경우, 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 항체의 결합을 저해하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질은 동일한(또는 오버랩핑) 에피토프에 결합한다. 대안적으로, 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내의 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질들은 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 생각된다. 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 하위세트만이 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질들은 "오버랩핑 에피토프"를 갖는 것으로 생각된다.
항체 또는 이의 항원-결합 도메인이 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는지를 결정하기 위하여, 상기에 기술된 결합 방법을 2개의 배향으로 수행한다: 제1 배향에서, 참조 항원-결합 분자를 포화 조건 하에 CD3 단백질(또는 TAA 단백질)에 결합하도록 하고, 이어서, CD3(또는 TAA) 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가하도록 한다. 제2 배향에서, 시험 항체를 포화 조건 하에 CD3(또는 TAA 분자와 결합하도록 하고, 이어서, CD3(또는 TAA) 분자에 대한 참조 항원-결합 분자의 결합을 평가하도록 한다. 상기 배향 둘 모두에서, 제1 (포화) 항원-결합 분자만이 CD3(또는 TAA) 분자에 결합할 수 있는 경우, CD3(또는 TAA)에 결합하기 위해 시험 항체 및 참조 항원-결합 분자가 경쟁한다고 결론지어진다. 관련 기술 분야의 통상의 통상의 기술자에게 이해될 바와 같이, 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는 항체는, 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하는 것은 아닐 수 있지만, 오버랩핑되거나 인접한 에피토프에 결합시킴으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다. 참조 항체가 본 명세서에 예시된 바와 같이 측정 가능하지 않은 결합을 갖는 것인 경우, 참조 항체는 에피토프 상호작용을 비교하거나 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 이의 결합 특성 또는 시험 항체와의 차단 상호작용을 비교하려는 목적을 위해서 CD3에 대한 결합을 결정하기 위해서 생식계열 서열로 다시 돌연변이될 수 있다.
항원-결합 도메인의 제조 및 이중특이적 분자의 작제
특정 항원에 대해 특이적인 항원-결합 도메인은, 관련 기술 분야에 공지된 임의의 항체 생성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일단 수득되면, 2개의 상이한 항원(예를 들어, CD3 및 TAA)에 대해 특이적인 2개의 상이한 하원-결합 도메인은, 일상적인 방법을 이용하여 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 제조하기 위해서 서로에 대해 적절하게 배열될 수 있다(본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 작제하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 항체 포맷의 논의는 본 명세서의 다른 곳에 제공된다). 특정 실시형태에서, 본 발명의 다중 특이적 항원-결합 분자의 개별 구성성분(예를 들어, 중쇄 및 경쇄) 중 하나 이상은, 키메라 항체, 인간화된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유래된다. 이러한 항체의 제조 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 VELOIMMUNE(상표명) 기술을 이용하여 제조될 수 있다. VELOIMMUNE(상표명) 기술(또는 임의의 다른 인간 항체 생성 기술)을 이용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, 특정 항원(예를 들어, CD3 또는 TAA)에 대한 고 친화도 키메라 항체를 처음으로 단리시킨다. 항체를 특징규명하고, 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 원하는 특징에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 바람직한 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자에 도입될 수 있는 완전 인간 중쇄 및/또는 경쇄를 생성시킨다.
유전자 조작된 동물을 사용하여 인간 이중특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 예를 들어, 재배열하여 내인성 마우스 면역글로불린 경쇄 가변 서열을 발현할 수 없는 유전자 변형된 마우스를 사용할 수 있고, 여기서, 마우스는, 내인성 마우스 카파(κ) 유전자좌에서 마우스 카파(κ) 불변 유전자에 작동 가능하게 연결된 인간 면역글로불린 서열에 의해 암호화된 1개 또는 2개의 인간 경쇄 가변 도메인만을 발현한다. 이러한 유전자 변형된 마우스를 사용하여, 2개의 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 분절 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합되는 2개의 상이한 중쇄를 포함하는, 완전 인간 이중특이적 항원-결합 분자를 생산할 수 있다. (예를 들어, 이러한 조작된 마우스 및 이중특이적 항원-결합 분자를 제조하기 위한 이들의 사용의 상세한 논의에 대해서는 미국 특허 제US 2011/0195454호를 참고하기 바란다). 본 발명의 항체는 공통 경쇄와 회합된 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 공통 경쇄는 항-TAA 중쇄의 동족 경쇄로부터 유래될 수 있거나, 또는 매우 다양한 비-동족 중쇄와 쌍을 이루는 능력 또는 난혼성을 나타내는 경쇄, 즉, 만능 또는 공통 경쇄로부터 유래된 공지 또는 공용 도메인 경쇄 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 재배열된 경쇄와 회합된 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쇄는 인간 Vκ1-39 유전자 분절 또는 Vκ3-20 유전자 분절로부터 유래된 가변 도메인이다. 다른 실시형태에서, 경쇄는 인간 Jκ5로 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 분절 또는 인간 Jκ1 유전자 분절, 또는 인간 Jκ1 유전자 분절로 재배열된 Vκ3-20 유전자 분절, 또는 인간 Jκ1 유전자 분절로 재배열된 Vκ1-39 유전자 분절을 포함한다.
생물학적 동등성
본 발명은, 본 명세서에 개시된 예시적인 분자의 서열로부터 변하지만 CD3 및/또는 TAA에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 변이체 분자는, 모 서열과 비교하는 경우, 아미노산의 1개 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기술된 이중특이적 항원-결합 분자의 생물학적 활성과 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은, 본 명세서에 제시된 예시적인 항원-결합 분자 중 임의의 것과 생물학적 동등성인 항원-결합 분자를 포함한다. 2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들어, 이들이 약제학적 등가물인 경우에, 또는 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건 하에 단일 용량 또는 다중 용량의 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우에 유의한 차이를 나타내지 않는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 동등성 것으로 간주된다. 일부 항원-결합 단백질은, 이들이 이들의 흡수의 정도에 있어서 등가이지만 이들의 흡수 속도에 있어서 등가가 아닌 경우 등가물 또는 약제학적 대체물인 것으로 간주될 것이고, 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지화에서 반영되며, 예를 들어, 만성적 사용시 효과적인 체내 약물 농도의 획득에 필수적이지 않으므로 여전히 생물학적 동등성인 것으로 고려될 수 있으며, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효력에 있어서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 경우에 생물학적 동등성이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가, 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이의 스위칭(switching) 없는 지속된 요법과 비교할 때, 면역원성에 있어서 임상학적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효율성을 비롯한 부작용의 위험에 있어서 예측된 증가 없이 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 동등성이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들 둘 모두가, 작용 기전이 공지된 정도로 사용 조건 또는 사용 조건들에 대한 일반적인 기전 또는 기전들에 의해 작용하는 경우에 생물학적 동등성이다.
생물학적 동등성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 동등성 척도는, 예를 들어, (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체 중에서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체 이용률 데이터와 상관되어 있고 인간 생체내 생체 이용률 데이터가 충분하게 예측되는, 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.
본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 생물학적 동등성 변이체는, 예를 들어, 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 각종 치환 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실을 제조함으로써 작제될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 대체되어 복원(renaturation) 시 불필요하거나 부정확한 분자내 다이설파이드 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 관점에서, 생물학적 동등성 항원-결합 단백질은, 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 제거하거나 삭제하는 돌연변이를 포함하는, 본 명세서에 제시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 인간 CD3과 약한 상호작용을 나타내거나 상호작용을 나타내지 않고, 다른 종으로부터의 CD3, 예컨대 시노몰거스 원숭이 CD3과 상호작용을 나타내지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 또한, 인간 TAA에 결합하고, 다른 종으로부터의 TAA에 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 본 발명은 인간 CD3 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 CD3에 결합하는 항원-결합 분자; 및/또는 인간 TAA 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 TAA에 결합하는 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명의 특정 예시적인 실시형태에 따라서, 인간 CD3 및/또는 인간 TAA에 약하게 결합하고, 경우에 따라서 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰거스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 CD3 및/또는 TAA 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있는 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 예시적인 실시형태에서, 인간 CD3 및 시노몰거스 CD3에 약하게 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 PSMA, MUC16, EGFRvIII 또는 STEAP2에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자가 제공된다.
면역접합체
본 발명은 세포독소, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료 모이어티("면역접합체")에 접합된 항원-결합 분자를 포함한다. 세포독성제는, 세포에 유해한 임의의 작용제를 포함한다. 면역 접합체를 형성하기에 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예는 관련 기술 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 05/103081호 참고).
치료 제형 및 투여
본 발명은, 본 발명의 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 수송, 전달, 및 내성 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지된 처방서[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견될 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들어, LIPOFECTIN(상표명), 라이프 테크놀로지스, 미국 캘리포니아주 칼스 배드 소재), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수-중-유 및 유-중-수 에멀전, 에멀전 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스 함유 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량은, 환자의 연령 및 체격, 표적 질환, 병태, 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 성인 환자에서의 치료적 목적을 위해 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자가 사용되는 경우, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 보통 약 0.01 내지 약 20㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3㎎/㎏ 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 이로울 수 있다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속기간이 조정될 수 있다. 이중특이적 항원-결합 분자를 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정할 수 있고; 예를 들어, 환자 치료경과를 주기적 평가로 모니터링하고, 이에 따라 용량을 조정할 수 있다. 또한, 용량의 종간 스케일링(scaling)은, 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있는 방법[예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351]을 사용하여 수행할 수 있다.
각종 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜, 미립자, 미세캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도사이토시스 등이 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법으로는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 주사기를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(pen delivery device)는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는, 일반적으로, 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물이 모두 투여되어 카트리지가 비워지게 되면, 빈 카트리지를 폐기하고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 쉽게 대체할 수 있다. 그러면, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치의 경우, 대체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 수용된 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지게 되면, 전체 장치를 폐기한다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 오토인젝터(autoinjector) 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 예는 단지 몇 개만을 명명하여, AUTOPEN(상표명)(오웸 멈포드, 인크.(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재), DISETRONIC(상표명) 펜(데세트로닉 메디컬 시스템즈, 스위스 베르크도르프 소재), HUMALOG MIX 75/25(상표명) 펜, HUMALOG(상표명) 펜, HUMALIN 70/30(상표명) 펜(일라이 릴리 앤드 코.(Eli Lilly and Co.), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), NOVOPEN(상표명) I, II 및 III(노보 노디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIOR(상표명)(노보 노디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD(상표명) 펜(벡톤 디키슨(Becton Dickinson), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPEN(상표명), OPTIPEN PRO(상표명), OPTIPEN STARLET(상표명), 및 OPTICLIK(상표명)(사노피-아벤티스, 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 단지 몇 개만을 명명하여, SOLOSTAR(상표명) 펜(사노피-아벤티스), FLEXPEN(상표명)(노보 노디스크), 및 KWIKPEN(상표명)(일라이 릴리), SURECLICK(상표명) 오토인젝터(암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크 소재), PENLET(상표명)(하셀마이어(Haselmeier), 독을 스투가르트 소재), EPIPEN(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)), 및 HUMIRA(상표명) 펜(애보트 랩스(Abbott Labs), 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다(상기 랜저(Langer) 문헌; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201]). 또 다른 실시형태에서, 중합체 재료를 사용할 수 있고; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참고하기 바란다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템을 조성물의 표적의 부근에 위치시킴으로써 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참고). 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 검토에서 논의된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공공의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는, 예를 들어, 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있고, 이들은 적절한 가용화제, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 에탄올), 다가 알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소첨가된 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌(50㏖) 부가물)] 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용되고, 이들은 가용화제, 예를 들어, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 이로써 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 내에 충전된다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 조절하기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 상술한 항체의 함유량은 일반적으로 단위 용량으로의 투여형당 약 5 내지 약 500㎎이며; 특히, 주사제 형태의 경우에는 상술한 항체가 약 5 내지 약 100㎎ 및 다른 투여형의 경우에는 약 10 내지 약 250㎎으로 함유되는 것이 바람직하다.
항원-결합 분자의 치료 용도
본 발명은, 투여를 필요로 하는 대상체에게 CD3에 약하게 특이적으로 결합하거나 이것에 대해서 검출 가능하지 않은 결합을 갖고, 종양-연관된 항원에 결합하는 항-종양 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 치료 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 치료 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체 또는 이중특이적 항원-결합 분자 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "필요로 하는 대상체"는, 암의 하나 이상의 증상 또는 지표를 나타내거나, 달리는 종양 활성도의 저해 또는 감소, 또는 종양 세포(예를 들어, PSMA++ 전립선암 세포)의 고갈이 이로울 수 있는, 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 종양을 발현하거나 본 명세서의 하기에 언급되는 암 중 임의의 암을 앓고 있는 대상체)을 의미한다.
본 발명의 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자(및 이를 포함하는 치료 조성물)는, 특히, 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로울 수 있는 임의의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는 TAA를 발현하는 세포, 예를 들어 PSMA 발현 또는 활성화 또는 PSMA+ 세포의 증식과 연관되거나 또는 이것에 의해서 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법이 달성되는 작용의 기전은, 예를 들어, CDC, 아포토시스, ADCC, 식세포 작용에 의한, 또는 이들 기전들 중 2개 이상의 조합에 의한, 효과기 세포의 존재 하에서 종양-연관된 항원을 발현하는 세포의 사멸을 포함한다. 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 이용하여 저해되거나 사멸될 수 있는 종양-연관된 항원, 예컨대 PSMA, MUC16, STEAP2 또는 EGFRvIII을 발현하는 세포는, 예를 들어, 전립선 종양 세포를 포함한다.
본 발명의 항원-결합 분자는, 예를 들어, 뇌 및 뇌척수막, 인두, 폐 및 기관지, 위장관, 수컷 및 암컷 생식관, 근육, 골, 피부 및 부속 기관, 결합 조직, 비장, 면역계, 혈액 형성 세포 및 골수, 간 및 요로, 및 특정 감각 기관, 예를 들어, 눈에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자는, 하기 암들 중 하나 이상을 치료하는데 사용되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 췌장 암종, 두경부암, 전립선암, 악성 신경교종, 골육종, 결장직장암, 위암(예를 들어, MET 증폭을 갖는 위암), 악성 중피종, 다발성 골수종, 난소암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 활막 육종, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 유방암(예를 들어 도관 님 도관내 유방 암종, 편평 세포 암종, 식도암, 투명 세포 신장 세포 암종, 혐색소(chromophobe) 신장 세포 암종, (신장) 호산과립세포종, (신장) 이행 세포 암종, 요로상피 암종, (방광) 선암, 또는 (방광) 소세포 암종. 본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 이중특이적 항체는 불치성 또는 치료-저항성 암, 예를 들어 거세-저항성 전립선을 앓는 환자의 치료에 유용하다. 본 발명의 예시적인 실시형태에 따라서, 거세-저항성 전립선암을 앓는 환자에게 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-PSMA 이중특이적 항원-결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 관련 기술 분야에 공지된 분석/진단 방법, 예컨대 종양 스캐닝 등이 환자가 거세-저항성인 종양을 갖는지의 여부를 판단하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "잔류 암"은 항암 요법으로의 치료 이후 대상체에서 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
특정 양상에 따라서, 본 발명은 대상체가 암을 갖는 것으로 결정된 후 대상체에게 본 명세서 다른 곳에 기술된 이중특이적 항원-결합 분자 중 1종 이상을 투여하는 단계를 포함하는, TAA 발현과 연관된 암(예를 들어, PSMA 발현 또는 STEAP2 발현과 연관된 전립선암, EGFRvIII 발현과 연관된 교아종, 또는 MUC16 발현과 연관된 난소암)을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 대상체가 이전 요법을 제공받은 지 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년, 또는 그 초과 후에 환자에게 항-CD3/항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암의 치료 방법을 포함한다.
병용 요법 및 제형
본 발명은 본 명세서에 기술된 예시적인 항체 및 이중특이적 항원-결합 분자 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합될 수 있거나 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 추가 치료제는 예를 들어, 항-프로그래밍된 세포사 1 항체(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제US2015/0203579A1호에 기술된 바와 같은 항-PD1 항체), 항-프그래밍된 세포사 리간드-1(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제US2015/0203580A1호에 기술된 바와 같은 항-PD-L1 항체), EGFR 길항제(예를 들어, 항-EGFR 항체[예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투무맙] 또는 EGFR의 소분자 저해제[예를 들어, 게피티닙 또는 에를로티닙]), 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예컨대, Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4(예를 들어, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 저해제), 및 EGFRvIII의 길항제(예를 들어, EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제(예를 들어, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예를 들어, 항-IGF1R 항체), B-raf 저해제(예를 들어, 베무라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-α 항체), PDGFR-β 저해제(예를 들어, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예를 들어, VEGF-Trap, 예를 들어 미국 특허 제US 7,087,411호 참고("VEGF-저해 융합 단백질"이라고도 지칭됨), 항-VEGF 항체(예를 들어,베바시주맙), VEGF 수용체의 소분자 카이나제 저해제(예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)), DLL4 길항제(예를 들어, 미국 특허 제US 2009/0142354호에 개시된 항-DLL4 항체, 예컨대 REGN421), Ang2 길항제(예를 들어, 미국 특허 제2011/0027286호에 개시된 항-Ang2 항체, 예컨대 H1H685P), FOLH1(PSMA) 길항제, PRLR 길항제(예를 들어, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예를 들어, 항-STEAP1 항체 또는 항-STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예를 들어, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예를 들어, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예를 들어, 항-CA9 항체), 유로플라킨 길항제(예를 들어, 항-유로플라킨 항체) 등을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합하여 이롭게 투여될 수 있는 다른 작용제는 소-분자 사이토카인 저해제를 비롯한, 사이토카인 저해제, 및 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, 또는 이들 각각의 수용체에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-PSMA 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물)은 또한 "ICE": 이포스파마이드(예를 들어, 이펙스(Ifex)(등록상표)), 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(등록상표)), 에토포사이드(예를 들어, 에토포포스(등록상표), 토포사(Toposar)(등록상표), 베페시드(등록상표), VP-16); "DHAP": 엑사메타손(예를 들어, 데카드론(등록상표)), 시타라빈(예를 들어, 시토사-U(등록상표), 시토신 아라비노사이드, 아라-C), 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(등록상표)-AQ); 및 "ESHAP": 에토포시드(예를 들어, 에토포포스(등록상표), 토포사(등록상표), 베페시드(등록상표), VP-16), 메틸프레드니솔론(예를 들어, 메드롤(등록상표)), 고용량 시타라빈, 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(등록상표)-AQ)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료적 조합물을 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 명세서에 언급된 항원-결합 분자 중 임의의 것 및 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1 (PSMA), PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨 중 하나 이상의 저해제, 또는 상기 언급된 사이토카인 중 임의의 것을 포함하는 치료 조합물을 포함하고, 여기서, 저해제는 압타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디, 또는 항체 단편(예를 들어, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편, Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 다른 조작된 분자, 예컨대, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 미니바디, 및 최소 인식 단위)이다. 또한, 본 발명의 항원-결합 분자는 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드, 및/또는 NSAID와 조합하여 투여되고/되거나, 이들과 공동-제형화될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 또한 방사선 치료 및/또는 종래의 화학요법을 또한 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
추가의 치료적 활성 구성성분(들)은, 본 발명의 항원-결합 분자의 투여 직전에, 이의 투여와 동시에, 또는 이의 투여 직후에 투여될 수 있다(본 개시내용의 목적을 위해, 이러한 투여 요법은 항원-결합 분자를 추가의 치료적 활성 구성성분"과 조합하여" 투여하는 것으로 고려된다).
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자가, 본 명세서의 다른 곳에 기술된 추가의 치료적 활성 구성성분(들) 중 하나 이상과 공동-제형화된 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 요법
본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 이중특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자)의 다중 용량은 정의된 시간 경과에 걸쳐서 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 본 발명의 항원-결합 분자의 다중 용량을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "순차적으로 투여하는"은, 항원-결합 분자의 각각의 용량을 상이한 시점에, 예를 들어, 미리 결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 떨어진 다른 날에 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 본 발명은, 환자에게 항원-결합 분자의 단일 개시 용량을 투여하고, 이어서, 항원-결합 분자의 1회 이상의 2차 용량을 투여하고, 이어서, 임의로, 항원-결합 분자의 1회 이상의 3차 용량을 투여하는 것을 순차적으로 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "개시 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 본 발명의 항원-결합 분자의 투여의 시간적 순차를 지칭한다. 따라서, "개시 용량"은, 치료 요법을 시작할 때에 투여되는 용량("기준선 용량"으로서도 지칭됨)이고; "2차 용량"은, 개시 용량 후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은, 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 개시, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항원-결합 분자를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서 서로 상이할 것이다. 그러나, 특정 실시형태에서, 개시, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항원-결합 분자의 양은 치료의 과정 동안 서로 다를 것이다(예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시형태에서, 치료 요법을 시작할 때에 "부하 용량(loading dose)"으로서 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5회)의 용량이 투여되고, 이어서, 보다 적은 빈도로 투여되는 후속적 용량(예를 들어, "유지량(maintenance dose)")이 투여된다.
본 발명의 예시적인 일 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 26(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 초과)주에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순차에서, 개입 용량(intervening dose) 없이 순차에서 바로 다음의 용량 투여 전에 환자에게 투여되는, 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 항원-결합 분자(예를 들어, 항-TAA 이중특이적 항원-결합 분자)의 2차 및/또는 3차 용량의 임의의 수를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 초과)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 유사하게, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 초과)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 2차 용량은, 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 3차 용량은, 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 따라 변할 수 있다. 투여의 빈도는, 또한, 임상 실험에 따른 개별 환자의 요구에 따라 의사에 의한 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는, 관련 기술 분야의 통상의 통상의 기술자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되고, 하기 실시예는, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 몇몇의 실험 오차 및 편차는 고려되어야만 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 부근이다.
실시예 1: 항-CD3 항체의 생성
하기 절차는 항원으로서 CD3(T 세포 공동-수용체)을 특이적으로 인식한 항체를 식별하는 것을 목적으로 하였다.
유전자 변형된 마우스를 면역화함으로써 항-CD3 항체의 풀을 유도하였다. 간략하면, 단일 재배열된 경쇄(예를 들어, Vκ1-39/J 또는 Vκ3-20/J)와 연관된 면역글로불린 중쇄 및 역 키메라(인간 가변, 마우스 불변)를 발현하도록 유전자 조작된 마우스를 CD3 항원 및 고-친화도 항원-특이적 항체의 다양한 레퍼토리를 발현시키기 위해서 다양한 인간 VH 재배열을 포함하는 생성된 B 세포로 면역화시켰다. 본 출원에서 기술된 특정 예시된 항체를 재조합 방식으로 제조하였고, 이것은 Vκ1-39JK5의 동일한 경쇄 서열(서열번호 162에 제시된 LCVR)을 발현하며, 재조합 방식으로 제조된 다른 항체는 중쇄 아암(예를 들어, 종양 표적 아암) 중 하나의 동족 경쇄를 발현한다.
생성된 항체를 시험관내 결합 검정법으로 인간 및 시노몰거스 원숭이 CD3 항원에 대한 친화도에 대해서 시험하였고, 예를 들어, 하나의 CD3 항체: 표기된 CD3-VH-P(서열번호 154에 제시된 HCVR)가, 각각 주카트 세포 및 시노몰거스 T 세포의 FACS 적정으로 시험되는 경우, 다른 것 중에서, 1 내지 40nM의 EC50 친화도(+++)로 인간 및 cyno CD3 둘 모두에 결합하는 것을 발견하였다. 예를 들어, 하기 본 명세서 실시예 4에 요약된 FAC 결합 실험을 참고하기 바란다.
그 다음 CD3-VH-P의 생식계열 아미노산 잔기를 식별하였고, "CD3-VH-G"라 표기된 항체를 생식계열 프레임 만을 함유하도록 조작하였다. 다른 항체 유도체는 널리 공지된 분자 클로닝 기술에 의해서 생식계열 서열과 CD3-VH-P 서열 간의 차이를 기반으로 단계식 방식으로 아미노산 잔기를 대체하도록 조작되었다. 각각의 항체 유도체는 "CD3-VH-G" 번호 명칭이 제공된다. 표 1 및 도 1을 참고하기 바란다.
표 1에 나타낸 명칭 및 설명을 갖는 조작된 항-CD3 항체로부터 유래된 제1 결합 아암, 및 항-TAA 항체로부터 유래된 제2 결합 아암을 포함하는, 이중특이적 항체를 제조하였고, FACS 검정법(실시예 4에 기술된 바와 같음)으로 CD3-보유 세포에 대한 1가 친화도에 대해서 시험하였다. 이들 이중특이적 항체의 1가 결합 친화도 결과를 표 1의 우측 2개의 칼럼에 나타낸다. 구체적인 실시예에서, 명칭 "CD3-VH-G", "CD3-VH-G5", 및 "CD3-VH-G20"을 갖는 TAA-결합 아암 및 CD3-결합 아암을 갖는 이중특이적 항체 각각은 각각 2.7E-08, 검출 가능하지 않은 결합, 및 5.5E-07의 EC50으로 주카트 세포에 결합하였다.
CD3-VH-G 및 일부 다른 조작된 항체는 FACS 검정법에서 인지되는 바와 같이 이의 결합 친화도를 보유하였지만, 몇몇 항-CD3 항체는 약한 친화도 (+/-) 내지 측정 가능하지 않은 친화도로 시험관내에서 인간 또는 cyno CD3에 결합하였다. 그 다음, 결합 친화도, 결합 동역학, 및 독성 및 약동학적(PK) 프로파일을 설명하는 다른 생물학적 특성을 본 실시예의 방법에 따라서 생성된 예시적인 항-CD3 항체를 포함하는 이중특이적 항체에 대해서 조사하였고, 하기에 제시된 실시예에서 상세하게 설명한다.
실시예 2: 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역(CDR의 아미노산 및 핵산 서열)
아미노산 및 핵산 서열을 각각의 항체 중쇄 서열에 대해서 결정하였다. 생식계열 서열 IGHV3-9*01/D5-12*01/J6*02(서열번호 181)의 유도체로서의 각각의 항체 중쇄를 일관된 명명법을 위해서 "G" 번호 명칭으로 배정하였다. 표 2는 본 발명의 조작된 항-CD3 항체의 중쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 나타낸다. 상응하는 핵산 서열 식별자를 표 3에 나타낸다. 각각의 재조합 항체를 작제하기 위한 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 및 핵산 서열 식별자를 또한 각각 하기 표 표 4 및 표 5에서 식별한다.
"CD3-L2K"라 지정된 대조군 1 항체를 공지된 항-CD3 항체(즉, 국제 특허 공개 제WO2004/106380호에 제시된 바와 같은 항-CD3 항체 "L2K")를 기반으로 작제하였다.
하기 본 명세서에서 실시예에서 지칭되는, 아이소타입 대조군 항체는 무관련 항원, 즉 FelD1 항원과 상호작용하는 아이소타입 매칭된(변형된 IgG4) 항체이다.
실시예 3: CD3 및 종양-연관된 항원(TAA)에 결합하는 ULC 이중특이적 항체의 생성
항-CD3-특이적 결합 도메인 및 항-TAA-특이적 결합 도메인, 예컨대 PSMA, EGFRvIII, MUC16, 또는 STEAP2를 포함하는 이중특이적 항체를, 본 명세서에 기술된 항-CD3 항체로부터의 중쇄, 항-TAA 항체로부터의 중쇄 및 공통 경쇄 또는 만능 경쇄(ULC)를 사용하여, 표준 분자 생물학 방법을 사용하여 작제하였다. 본 발명의 이중특이적 항체를 작제하는 데 사용된 항-TAA 항체를 유전자 변형된 마우스를 면역화시킴으로써 수득하였다.
본 실시예에 따라서 제조된 다양한 이중특이적 항체의 항원-결합 도메인의 구성성분 부분의 요약을 하기 표 6, 7 및 8에 제시한다. 2014년 8월 28일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제US20140243504A1호에 제시된 바와 같은 변형된(키메라) IgG4 Fc 도메인을 갖는 모든 이중특이적 항체를 제조하였다. 예시적인 EGFRvIIIxCD3 이중특이적 항체는 본 명세서에 논의된 항-CD3 항체 중 임의의 것의 가변 영역 또는 CDR과 조합하여, 전문이 참고로 본 명세서에 포함된 미국 특허 출원 공개 제US20150259423호에 논의된 EGFRvIII 항체 중 임의의 것의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(또는 CDR) 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.
예시적인 이중특이적 항체 각각을 본 명세서 하기에 기술된 바와 같은 다양한 생물검정법으로 시험하였다.
실시예 4: FACS 분석에 의해서 측정된 바와 같은 예시적인 이중특이적 항체의 결합 친화도
본 실시예에서, FACS를 통해서 인간 CD3-발현 세포주 및 시노몰거스 CD3-발현 세포주에 결합하는 CD3xTAA 이중특이적 항체의 능력을 결정하였다. 추가로, 표적-특이적(TAA-특이적) 세포주에 결합하는 이들 이중특이적 항체의 능력을 또한 확인하였다. 상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 다양한 이중특이적 항체는 항-CD3 결합 아암의 패널 중 하나(상기 본 명세서 실시예 1 및 2 참고)와 쌍을 이룬 단일 TAA-특이적 결합 아암(PSMA, EGFRvIII, MUC16, 또는 STEAP2; 실시예 3, 표 6, 7 및 8 참고) 및 공통 경쇄를 사용하였다. 실시예 5에 또한 나타낸 바와 같이, CD3xTAA 이중특이적 항체는 표면 플라즈몬 공명을 통해서 인간 가용성 이종이량체 CD3ε/δ.mFc 단백질에 넓은 친화도를 나타내었다.
간략하면, 2x105개의 세포/웰의 인간 CD3-발현 주카트, 시노몰거스 T 또는 TAA-특이적 발현 세포를 이중특이적 항체의 연속 희석물과 함께 30분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 염소 F(ab')2 항-인간 Fcγ PE 표지된 2차(잭슨 이뮤노랩스(Jackson Immunolabs))를 추가로 30분 동안 세포에 첨가하였다. 다음으로, 세포를 세척하고, 차가운 PBS + 1% BSA 중에 재현탁시키고, BD FACS 칸토(Canto) II 상에서 유세포 분석법을 통해서 분석하였다.
FACS 분석을 위해서, 세포를 단일 사건 선택을 위해서 전방 산란 높이 대 전방 산란 면적에 의해서, 그 다음 측면 산란 및 전방 산란에 의해서 게이팅하였다. 세포 결합 적정에 대한 EC50을 RISM(상표명) 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc), 미국 캘리포니아주 라호야 소재)를 사용하여 결정하였다. 값을 4-파라미터 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 계산하였다.
[표 10a]
[표 10b]
[표 10c]
표 10a에 나타낸 바와 같이, 각각의 CD3xPSMA 이중특이적 항체의 CD3 결합 아암은 인간 CD3 발현 주카트 세포에 대해서 다양한 세포 결합 친화도(15 내지 300nM EC50 범위)를 나타내었다. 중요하게는, 표면 플라즈몬 공명(하기 표 11 참고)을 통해서 인간 CD3 이종이량체 단백질에 대해서 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 나타낸 CD3 아암은 또한 주카트 세포(즉, CD3-VH-G2, CD3-VH-G3, CD3-VH-G5) 상에서 약한 결합 내지 관찰 가능하지 않은 결합과 상관관계가 있었다. FACS 검정법 또는 동등한 검정법에서 비-검출 가능한 결합 또는 검출 가능하지 않은 결합은 항체와 이의 표적 항원 간의 친화도가 검정법의 검출 한계치를 초과한다는 의미이다(예를 들어 1μM 초과). 몇몇 CD3-결합 아암은 또한 시노몰거스 T-세포에 대해서 교차 반응성을 나타내었다. 모든 시험된 이중특이적 항체는 각각의 PSMA, EGFRvIII 및 MUC16-발현 세포주에 대해서 유사한 세포 결합을 나타내었는데, 이는 개별 CD3 아암을 갖는 이중특이적 쌍이 TAA-특이적 결합에 영향을 주거나 이를 감소시키지 않았다는 것을 확인해 준다(TAA-특이적 결합은 시험된 모든 실시예에서 5.6nM 이하(높은 친화도)였다).
인간 CD3에 대해서 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 나타내고, 또한 시노몰거스 CD3에 대해서 약한 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 나타내는 항체는 본 발명에 따라서 결합활성-유도된 이중특이적 쌍에 이로운 것으로 간주되며, 이것을 시험관내 검정법 및 생체내 검정법으로 세포독성에 대해서 추가로 시험하였다.
실시예 5: 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법에 의해서 측정된 바와 같은 예시적인 항체의 결합 친화도
가용성 이종이량체 hCD3ε/δ.mFc 단백질(hCD3ε =유니프로트KB/스위스-프로트: P07766.2; 서열번호 169; hCD3δ = 유니프로트KB/스위스-프로트: P04234.1, 서열번호 170)에 대한 항-TAA x 항-CD3 이중특이적 항체의 결합 친화도 및 속도 상수를 37oC에서, 항원-포획 포맷(표 11) 또는 항체-포획 포맷(데이터 나타내지 않음) 중 하나를 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해서 결정하였다. 본 실시예에서, BSPSMA/CD3 이중특이적 항체를 사용하였는데, 그 이유는 이 쌍이 CD3 결합 아암에 대한 항체의 더 넓은 패널의 사용을 나타내기 때문이었다. 시에라 센서즈(Sierra Sensors) MASS-1 장비 상에서 측정을 수행하였다.
항원-포획 포맷에서, MASS-1 고-밀도 아민 센서 표면을 염소 항-마우스 IgG2a 다클론성 항체(서던 바이오테크(Southern Biotech))로 유도체화시켰다. 가용성 이종이량체 CD3 단백질을 포획하였고, 각각의 항체를 포획된 항원 상에 주사하였다.
속도론적 회합(ka) 및 해리(kd) 속도 상수를 MASS-1 분석기 R2 곡선 핏팅 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델에 대해서 데이터를 처리 및 핏팅함으로써 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리 반감기(t1/2)를 속도론적 속도 상수로부터 KD (M) = kd / ka; 및 t1/2(분) = (ln2/(60*kd)로서 계산하였다.
표 11에 나타낸 바와 같이, 유래된 항-CD3x항-PSMA 이중특이적 항체 모두는 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법에서 가용성 CD3에 대해서 매우 약한 결합을 유지하였고, 예를 들어, 11nM 초과 내지 334nM 이하의 KD 값을 가졌는데, 이는 생식계열 프레임인 CD3-VH-G로부터 유래된 이중특이적 항-CD3 아암의 것보다 더 약하다.
몇몇 이중특이적 항체는 50nM 초과의 KD 값을 나타내었고, 일부는 100nM 초과(1x10-7 초과)의 KD 값(즉, BSPSMA/CD3-900, BSPSMA/CD3-1000, BSPSMA/CD3-1900), 300nM 초과(3x10-7 초과)의 KD 값(즉, BSPSMA/CD3-005)이었고, 심지어는 검정법의 검출 한계치를 초과(500nM 초과; 5x10-7 초과)하였고, 즉, 가용성 인간 CD3(즉, BSPSMA/CD3-200, BSPSMA/CD3-300, BSPSMA/CD3-400, BSPSMA/CD3-004 및 BSPSMA/CD3-1800)에 대해서 검출 가능하지 않은 결합을 나타내었다.
실시예 6:
시험관내에서
측정되는 바와 같은 본 발명의 이중특이적 항체가 나타내는 T 세포 활성화 및 종양-특이적 세포독성
본 실시예에서, CD3-기반 이중특이적 항체의 존재 하에서 PSMA, EGFRvIII 또는 MUC16-발현 TAA 표적 세포의 특이적 사멸을 유세포 분석법을 통해서 모니터링하였다. 이미 보고된 바와 같이, 이중특이적 항체는 CD3 단백질 및 CD3-발현 세포주에 대해서 일정 범위의 친화도를 나타내었다(즉, 약한 결합, 중간 결합 및 강한 결합). 이중특이적 항체의 이러한 동일한 패널을 표적-발현 세포에 대해서 사멸을 재-지향시키기 위해서 미경험 인간 T-세포를 유도하는 능력에 대해서 시험하였다.
간략하면, PSMA-발현(C4-2, 22Rv1 및 TRAMPC2_PSMA), EGFRvIII-발현(U87/EGFRvIII) 또는 MUC16-발현(OVCAR3) 세포주를 형광 추적 염료 바이올렛 셀 트랙커(Violet Cell Tracker) 1μM로 표지하였다. 표지 후, 세포를 밤새 37℃에서 플래이팅하였다. 별개로, RPMI 배지가 보충된 인간 PBMC를 1x106개 세포/㎖로 플레이팅하고, 접착성 대식세포, 수지상 세포 및 일부 단핵구를 고갈시킴으로써 림프구를 풍부하게 하기 위해서 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음 날, 표적 세포를 접착성 세포-고갈된 미경험 BM(효과기/표적 세포 4:1 비) 및 관련 이중특이적 항체 또는 아이소타입 대조군(농도 범위: 66.7nM 내지 0.25pM)의 연속 희석물과 함께 48시간 동안 37℃에서 공동-인큐베이션시켰다. 무-효소 해리 완충액을 사용하여 세포를 세포 배양 플레이트로부터 제거하고, FACS에 의해서 분석하였다.
FACS 분석을 위해서, 세포를 데드/라이브 파 레드 셀 트랙커(dead/live far red cell tracker)(인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여 염색하였다. FACS 분석 직전에 5x105개의 카운팅 비드를 각각의 웰에 첨가하였다. 각각의 샘플에 대해서 1x104개의 비드를 수집하였다. 사멸의 특이성을 평가하기 위해서, 세포를 살아있는 자색 표지된 집단 상에 게이팅하였다. 살아있는 집단의 백분율을 기록하고, 정규화된 생존의 계산을 위해서 사용하였다.
세포를 CD2 및 CD69에 대해서 직접 접합된 항체와 함께 인큐베이션시키고, 총 T 세포(CD2+)로부터의 활성화된 (CD69+) T 세포의 백분율을 보고함으로써 T 세포 활성화도를 평가하였다.
표 12a 내지 12c의 결과가 나타내는 바와 같이, TAA-발현 세포의 고갈이 항-PSMA, EGFRvIII 또는 MUC16xCD3 이중특이체에서 관찰되었다. 시험된 이중특이적 항체 대부분은 인간 T 세포를 활성화 및 재지향시켜서 피코몰 범위의 EC50s로 표적 세포를 고갈시켰다. 추가로, 관찰된 표적-세포 용해(고갈)는 피코몰(pM) EC50s로, CD2+ T 세포 상에서의 CD69 세포의 상향-조절과 연관되었다.
중요하게는, 본 실시예의 결과는 CD3 단백질 또는 CD3-발현 세포에 대해서 약한 결합 내지 관찰 가능하지 않은 결합을 나타내는 CD3 결합 아암을 사용한 이중특이체(즉, CD3-VH-G5)는 T-세포를 활성화시키는 능력을 여전히 보유하였고, 종양 항원-발현 세포의 강력한 세포독성을 나타내었다는 것을 예증한다.
[표 12a]
[표 12b]
[표 12c]
실시예
7: 항-
PSMA
/항-CD3
이중특이적
항체는
생체내에서
강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
인간 CD3 및 시노몰거스 CD3에 대해서 약한 결합 친화도를 갖거나 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖는 것으로 식별된 예시적인 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 항체의 생체내 효능을 결정하기 위해서, 인간 전립선암 이종이식편을 보유하는 면역손상 마우스에서 연구를 수행하였다. 인간 PSMA를 발현하도록 조작된 마우스 전립선암 이종이식편을 보유하는 면역적격 마우스에서 추가 시험을 또한 수행하였다.
인간 종양 이종이식편 모델에서 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 항체의 효능
인간 종양 이종이식편 연구에서 항-PSMA/항-CD3 이중특이체의 생체내 효능을 평가하기 위해서, NOD scid 감마(NSG) 마우스(잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories), 미국 메인주 바 하버 소재)에게 PSMA를 내생적으로 발현하는 22Rv1 또는 C4-2 인간 전립선 종양 세포와 함께 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 공동-주입하였다.
간략히 요약하면, 4x106개의 22Rv1 또는 5x106개의 C4-2 세포(엠디 앤더슨(MD Anderson), 미국 텍사스 주 소재) 세포를 마트리겔 매트릭스(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))의 50:50 믹스 중의 1x106개의 인간 PBMC(리치바이오, 엘엘씨.(ReachBio, LLC.) 미국 워싱턴주 시애틀 소재)와 함께 수컷 NSG 마우스의 우측 옆구리에 s.c.로 공동-주입하였다. C4-2 연구에서, 마우스를 종양 이식 후 0, 4, 및 7일에 0.1㎎/㎏ BSPSMA/CD3-003 또는 BSPSMA/CD3-005로 i.p.로 치료하였다.
추가 이종 모델에서, 항-PSMA/항-CD3 이중특이체를 인간 조혈 CD34+ 줄기 세포가 이식된 마우스에서 시험하였다. 간략하면, 신생 SIRPα BALB/c-Rag2- IL2rγ- (BRG) 새끼에 hCD34+ 태아간 세포를 이식하였다. 이어서, 3 내지 6개월 후 hCD34-이식된 SIRPα BRG 마우스에게 C4-2 세포(5x106 s.c. 마트리겔 중에서)를 주입하였다. 8일 후, 마우스를 10㎍의 BSPSMA/CD3-004 또는 아이소타입 대조군 항체로 치료하였고, 그 다음 연구 전체에서 2x/주로 치료하였다.
모든 연구에서, 캘리퍼를 사용하여 2x/주에 종양 크기를 측정하였고, 부피 = (길이 x 폭2)/2로서 종양 부피를 계산하였다.
표 13에서의 결과가 나타내는 바와 같이, 상기에 기술된 이종 모델로 시험된 이중특이적 항체는 아이소타입 대조군으로의 치료와 비교할 때 모두 종양 성장 억제에서 효과적이었다.
면역-적격 종양 모델에서 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 항체의 효능
추가로, 항-PSMA/항-CD3 이중특이체를 면역-적격 모델로 항-종양 활성도에 대해서 평가하였다(2014년 11월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/083,653호). CD3의 3개의 쇄(δγε)에 대해서 인간화된 마우스를 또한 PSMA에 대해서 인간화시키고, 이것에 인간 PSMA로 감염된 변이체 뮤린 전립선암 세포주 TRAMP-C2를 주입하였다.
연구 시작 전에, 종양형성 세포주 변이체 TRAMP-C2_hPSMAv#1을 생성하였다. 간략하면, 7.5x106개의 TRAMP-C2_hPSMA 세포를 CD3 및 PSMA에 대해서 인간화된 수컷 마우스의 우측 옆구리에 s.c.로 주입하였다. 종양을 절제하고, 3㎜ 단편으로 절단하고, 그 다음 신규 수컷 인간화된 마우스의 우측 옆구리에 주입하였다. 이어서, 주입된 종양 단편으로부터 발생한 종양을 수확하고, 단세포 현탁물 중에서 분해시켰다. 이어서, 이들 세포(TRAMP-C2_hPSMAv#1)를 G418 선택 하에서 시험관내에서 배양하였다. 이어서, 이 변이체 세포주 4x106개 세포를 이중특이적 항체 효능 연구를 위해서 수컷 PSMA/CD3 인간화된 마우스의 우측 옆구리에 주입하였다.
TRAMPC2_hPSMAv#1이 주입된 인간화된 PSMA/CD3 마우스를 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 항체 BSPSMA/CD3-004 또는 아이소타입 대조군 100㎍ 또는 10㎍을 종양 주입일로부터 시작하여 2x/주로 치료하였다. 주사 4시간 후에 혈청 사이토카인 수준, 뿐만 아니라 비장 T-세포 수준을 관찰하였다. 연구를 27일에 중단하였다.
표 14에서의 결과가 나타내는 바와 같이, 시험된 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 분자, BSPSMA/CD3-004는 치료군에 걸쳐서 종양 성장을 상당히 지연시키는 데 있어서 효능을 나타내었다. 가능하게는, 항-CD3의 약한 결합으로 인해서, BSPSMA/CD3-004 투여 후에 최소 사이토카인 방출이 관찰되었다. 시험된 항체 둘 모두는 비장에서 T 세포를 고갈시키지 않으면서 항-종양 효능을 나타내었다.
요약하면, CD3 항원에 대해서 낮은 결합 내지 검출 가능하지 않은 결합을 가짐에도 불구하고, 본 발명의 항-PSMA/항-CD3 이중특이적 항체는 면역-손상된 모델 및 면역-적격 종양 모델 둘 모두에서 강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
실시예 8: 항-MUC16/항-CD3 이중특이적 항체는
생체내에서
강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
인간 CD3 및 시노몰거스 CD3에 대해서 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖는 것으로 식별된 예시적인 항-MUC16/항-CD3 이중특이적 항체의 생체내 효능을 결정하기 위해서, 인간 전립선암 이종이식편을 보유하는 면역손상 마우스에서 연구를 수행하였다. 선택된 이중특이적 항체의 효능을 즉시 치료 용량 모델 및 치료적 치료 용량 모델 둘 모두에서 시험하였다.
인간 종양 이종이식편 모델에서 항-MUC16/항-CD3 이중특이적 항체의 효능
인간 종양 이종이식편 연구에서 항-MUC16/항-CD3 이중특이체에서 생체내 효능을 평가하기 위해서, NOD scid 감마(NSG) 마우스(잭슨 래보러토리즈, 미국 메인주 바 하버 소재)에게 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC; 리치바이오, 엘엘씨., 미국 워싱턴주 시애틀 소재)를 사전 주입하고, 이어서 인간 난소암 세포주 OVCAR-3(어메리칸 타입 티슈 컬쳐(American Type Tissue Culture), 미국 버지니아주 머내서스 소재)으로부터의 주어진 복수 세포에 루시페라제(OVCAR-3/Luc)를 도입하였다. OVCAR-3 세포는 MUC-16을 내생적으로 발현한다.
간략하면, NSG 마우스에게 5.0 x 106개의 인간 PBMC를 복강내(i.p.)로 주사하였다. 8일 후, 이미 생체내 통과된, OVCAR-3/Luc 세포주로부터의 1.5 x 106개의 복수 세포를 PBMC 이식된 NSG 마우스에게 i.p.로 투여하였다. 즉시 치료 군에서, 마우스를, OVCAR-3/Luc 세포를 주입한 날에, 10ug/마우스(N=5마리 마우스/치료군)의 용량의 MUC16/CD3 이중특이적 항체 BSMUC16/CD3-001 또는 BSMUC16/CD3-005, 또는 아이소타입 대조군으로 i.p.로 치료하였다. 치료 용량 모델에서, 마우스를 종양 주입 7일 후에, 10ug/마우스(N=5/치료군)의 용량의 상기에 기술된 MUC16/CD3 이중특이적 항체 또는 대조군 항체로 i.p.로 치료하였다.
모든 연구에서, 종양 성장을 생물발광 영상화(bioluminescent imaging: BLI)를 통해서 모니터링하였다. 마우스에게 PBS 중에 현탁된 루시페라제 기질 D-루시페린(150㎎/㎏)을 i.p.로 주사하고, 마우스를 10분 후에 이소플루란 마취 하에서 영상화하였다. BLI는 제노젠(Xenogen) IVIS 시스템(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주 홉킨톤)을 사용하여 수행하였고, BLI 신호는 리빙 이미지 소프트웨어(Living Image software)(제노젠/퍼킨 엘머)를 사용하여 추출하였다. 관심 영역을 각각의 세포 질량 주위에서 그리고, 광자 강도를 광자(p)/초(s)/cm2/스테라디안(sr)으로 기록하였다. 즉시-치료군의 경우, 데이터를 종양 주입 후 26일에 BLI 수준으로서 나타낸다(표 15). 치료적-치료군의 경우, 데이터를 6일(치료 전 1일)과 연구 최종일(종양 주입 후 26일: 표 16) 사이에서 BLI의 배수-변화로서 나타낸다.
결과가 나타내는 바와 같이, BSMUC16/CD3-001 및 BSMUC16/CD3-005 둘 모두는, BLI를 즉시 투여 모델에서 26일에 측정한 경우, 아이소타입 대조군과 비교할 때 종양 성장 억제에서 유사한 효능을 나타내었다. 또한, 항-MUC16/항-CD3 이중특이적 항체 둘 모두는, 종양 주입 7일 후에 투여되는 경우, 대조군과 비교할 때 설정된 종양의 성장을 억제하였다. 요약하면, 본 발명의 이중특이적 항-MUC16/항-CD3 항체는 몇몇 모델에서 강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
실시예 9: 항-MUC16 x CD3 이중특이적 항체의 약동학적 평가
항-MUC16 x CD3 이중특이적 항체 BSMUC16/CD3-001과 BSMUC16/CD3-005, 및 아이소타입 대조군의 약동학의 평가를 인간화된 MUC16 x CD3 마우스(인간 MUC16 및 CD3 발현에 대해서 동형접합성인 마우스, MUC16 hu/hu x CD3 hu/hu), CD3 인간화된 마우스(인간 CD3 발현에 대해서 동형접합성인 마우스, CD3 hu/hu) 및 균주-매칭된(75% C57BL, 25% 129Sv) 야생형(WT) 마우스에서 수행하였다. 코호트는 시험된 항체당 그리고 마우스 균주 당 4 내지 5마리의 마우스를 포함하였다. 모든 마우스에게 단일 복강내(i.p.) 0.4㎎/㎏ 용량을 제공하였다. 혈액 샘플을 투여 후 3시간 및 6시간, 1, 3, 7, 14 및 28일에 수집하였다. 혈액을 혈청으로 가공하였고, 분석 시까지 -80℃에서 동결시켰다.
지로랩 엑스플로어(GyroLab xPlore)(상표명)(지로스(Gyros), 스웨덴 압살라 소재)를 사용한 전체 인간 IgG 항체 분석에 의해서 순환 항체 농도를 결정하였다. 간략하면, 혈청 중에 존재하는 인간 IgG를 포획하기 위해서 바이오티닐화된 염소 항-인간 IgG 다클론성 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 미국 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재)를 지로랩 바이오어피(Gyrolab Bioaffy) 200 CD(지로스) 상의 스트렙타비딘 코팅된 비드 상에서 포획하였다. 친화도 칼럼 포획 이후에, 샘플 중의 결합된 인간 IgG 항체를 알렉사-647 표지된 염소 항-인간 IgG(잭슨 이뮤노리서치)로 검출하였다. 칼럼 상의 형광 신호는 결합된 IgG의 검출을 가능하게 하였고, 반응 단위(RU)를 장비에 의해서 판독하였다. 샘플 농도를 지로랩 이벨류에이터 소프트웨어(Gyrolab Evaluator Software)를 사용하여 5-파라미터 로직 곡선을 사용하는 핏팅된 표준 곡선으로부터의 보간법에 의해서 결정하였다.
포에닉스(Phoenix)(등록상표)윈놀린(WinNonlin)(등록상표) 소프트웨어 버전 6.3(서타라, 엘.피.)(Certara, L.P.), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 혈관외 투여 모델을 사용하는 비-구획 분석(NCA)에 의해서 PK 파라미터를 결정하였다. 각각의 항체에 대해서 각각의 평균 농도 값을 사용하여, 혈청 중의 최대 농도 관찰치(C최대)), 관찰된 반감기 예측치(t1/2), 및 마지막 측정 가능한 농도까지의 시간에 대한 농도 곡선 하 면적을 선형 보간법 및 균일 가중을 사용하여 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 결정하였다.
WT 마우스에서 항체를 i.p. 투여한 후, BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군의 총 IgG 농도-시간 프로파일은 모두 유사하였는데, 먼저 간단한 약물 분배, 그 다음 연구 나머지 전체에서 단일 약물 제거 단계를 특징으로 하였다. 3개의 항체의 최대 혈청 농도(C최대) 및 약물 노출 계산치(AUC마지막)는 대등하였다(서로 1.3-배 이내).
CD3hu/hu 마우스에서 항체를 i.p. 투여한 후, BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군은 대등한 C최대 농도(각각 4.6, 3.6 및 4.1㎍/㎖)를 가졌다. BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군은 유사한 약물 제거 곡선을 나타내었지만, BSMUC16/CD3-001은 둘 모두보다 더 가파른 약물 제거를 나타내었는데, 이는 인간 CD3 표적 결합이 클리어런스를 유도함을 시사한다. BSMUC16/CD3-001에 대한 최종 항체 농도는 0.03㎍/㎖였고, 이는 아이소타입 대조군에 대해서 결정된 최종 항체 농도(0.85㎍/㎖)보다 약 28-배 더 낮고, BSMUC16/CD3-005(0.66㎍/㎖) 혈청 농도보다 22-배 더 낮은 것이다.
MUC16 hu/hu x CD3 hu/hu 이중-인간화된 마우스에서, Muc16xCD3 이중특이적 항체 및 아이소타입 대조군 항체는 대등한 C최대 농도를 가졌다(C최대 범위: 4.5 내지 6.9㎍/㎖). 이중특이적 항체 둘 모두는 아이소타입 대조군보다 더 가파른 약물 제거를 나타내었는데, 이는 표적-매개된 효과를 시사한다. BSMUC16/CD3-001 및 BSMUC16/CD3-005에 대한 최종 항체 농도는 각각 아이소타입 대조군에 대해서 결정된 최종 항체 농도(0.86㎍/㎖)보다 약 29-배 및 2.9-배 더 낮았다.
총 항-MUC16 x CD3 이중특이적 항체 및 아이소타입 대조군 항체 농도에 대한 데이터의 요약을 표 17에 요약한다. 평균 PK 파라미터를 표 18a 및 18b에 기술한다. 평균 총 항체 농도 대 시간을 도 2a, 2b 및 2c에 나타낸다. 결론적으로, MUC16xCD3 이중특이적 항체는 WT 마우스에서 유사한 C최대 및 약물 제거를 나타내었지만, BSMUC16/CD3-001은 CD3 단일-인간화된 마우스 및 MUC16/CD3 이중 인간화된 마우스에서 BSMUC16/CD3-005 및 아이소타입 대조군보다 더 가파른 제거 속도를 나타내었다. 이러한 PK 연구에서 투여된 이중특이적 항체는 동일한 항-MUC16 결합 아암을 포함하였기 때문에, 이러한 결과는 CD3 표적화 아암의 결합의 강도가 약물 노출 수준(AUC마지막) 및 약물 제거 속도에서 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. BSMUC16/CD3-001 또는 BSMUC16/CD3-005 어느 것도 MUC16 또는 마우스 CD3에 결합하지 않는다.
[표 18a]
[표 18b]
실시예 10: 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는
생체내에서
강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
인간 CD3 및 시노몰거스 CD3에 대해서 약한 결합 친화도 또는 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 갖는 것으로 식별된 예시적인 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체의 생체내 효능을 결정하기 위해서, 인간 전립선암 이종이식편을 보유하는 면역손상 마우스에서 연구를 수행하였다.
인간 종양 이종이식편 연구에서 항-STEAP2/항-CD3 이중특이체의 생체내 효능을 평가하기 위해서, NOD scid 감마(NSG) 마우스(잭슨 래보러토리즈, 미국 메인주 바 하버 소재)에게 STEAP2를 내생적으로 발현하는 인간 전립선암 C4-2 세포(엠디 앤더슨 캔서 센터, 미국 텍사스주 휴스톤 소재)와 함께 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC; 리치바이오 엘엘씨., 미국 워싱턴주 시애틀 소재)를 공동-주입하였다.
간략하면, 5.0x106개의 C4-2 세포를 마트리겔 매트릭스(비디 바이오사이언시스, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)의 50:50 믹스 중의 1.25x106개의 인간 PBMC와 함께 수컷 NSG 마우스의 우측 옆구리에 피하(s.c.)로 공동-주입하였다. 마우스를, 이식한 날에(즉시 치료 모델) 0.1 또는 0.01㎎/㎏(N=5마리의 마우스/군)의 용량의 항-STEAP2/항-CD3 이중특이체 BSSTEAP2/CD3-001, BSSTEAP2/CD3-002 또는 BSSTEAP2/CD3-003, 또는 아이소타입 대조군(C4-2 종양 세포에 결합하지 않음)으로 복강내(i.p.)로 치료하였다.
캘리퍼를 사용하여 2x/주에 종양 크기를 측정하였고, 부피 = (길이 x 폭2)/2로서 종양 부피를 계산하였다. 종양 주입 46일 후, 연구 최종일에 종양 크기(㎣)로서 데이터를 나타낸다(표 19).
표 19에서의 결과가 나타내는 바와 같이, BSSTEAP2/CD3-001, BSSTEAP2/CD3-002 및 BSSTEAP2/CD3-003은, 종양 크기를 연구 최종일에 측정한 경우, 아이소타입 대조군과 비교할 때 종양 성장을 상당히 억제하였다. 중요하게는, 항-STEAP2/항-CD3 이중특이적 항체는 0.1㎎/㎏의 최저 용량에서도 C4-2 종양 성장 억제에서 효능이 있었다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 구체적인 실시형태에 의해 범주가 한정되지 않아야 한다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형은 상기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 첨부된 도면으로부터 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다 이러한 변형은 청구범위의 범위에 포함되도록 의도된다.
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Val
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 24
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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agtggttatg gcaagtttta ttattatgga ctggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360
acagtgagta gc 372
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
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gccgacagcg tgaaaggccg atttacaata tctagggaca acgcaaaaaa ctctctctac 240
cttcaaatga actctcttag ggcagaagac acagcattgt attattgcgc aaaagacggc 300
agtggttatg gcaagtttta ttattatgga atggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360
acagtgagta gc 372
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Val
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tcctgtgtag cctctggatt cacctttgat gattattcca tgcactgggt ccggcaagct 120
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gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaagac acggccttgt attactgtgc aaaatatgga 300
agtggctacg ggaagttcta ccactacggt ttggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Val
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gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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1
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Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
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1 5 10 15
Ser Gln Val Ser Pro Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg
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35 40 45
Gly Thr Leu Leu Ser Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile
50 55 60
Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys
65 70 75 80
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Val Glu Leu Asp Pro Ala Thr Val Ala Gly Ile Ile Val Thr Asp Val
100 105 110
Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Gly Val Phe Cys Phe Ala Gly His
115 120 125
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Asn Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp Asp Ala Gln Tyr
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Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
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100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
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Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
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Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala
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<220>
<223> synthetic
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1 5 10 15
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr
20 25 30
Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser
35 40 45
Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly
50 55 60
Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr
85 90 95
Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp
100 105 110
Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu
115 120 125
Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro
130 135 140
Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg
145 150 155 160
Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu
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Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly
180 185 190
Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile
195 200 205
Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile
210 215 220
Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His
225 230 235 240
Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys
245 250 255
Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys
260 265 270
Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys
275 280 285
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Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn
325 330 335
Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu
340 345 350
Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly
355 360 365
Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val
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Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe
385 390 395 400
Met Arg Arg Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu
405 410 415
Gln Glu Arg Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro
420 425 430
Asn Gln Ala Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile
435 440 445
Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp
450 455 460
Ile Pro Glu Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu
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Arg Glu Ala Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala
485 490 495
Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly
500 505 510
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580 585 590
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610 615 620
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Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys
660 665 670
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675 680 685
Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met
690 695 700
Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
Met Leu Lys Pro Ser Gly Leu Pro Gly Ser Ser Ser Pro Thr Arg Ser
1 5 10 15
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Glu Thr Ser Ala Glu Arg Val Arg Ser Thr Ile Ser Ser Leu Gly Thr
340 345 350
Pro Ser Ile Ser Thr Lys Gln Thr Ala Glu Thr Ile Leu Thr Phe His
355 360 365
Ala Phe Ala Glu Thr Met Asp Ile Pro Ser Thr His Ile Ala Lys Thr
370 375 380
Leu Ala Ser Glu Trp Leu Gly Ser Pro Gly Thr Leu Gly Gly Thr Ser
385 390 395 400
Thr Ser Ala Leu Thr Thr Thr Ser Pro Ser Thr Thr Leu Val Ser Glu
405 410 415
Glu Thr Asn Thr His His Ser Thr Ser Gly Lys Glu Thr Glu Gly Thr
420 425 430
Leu Asn Thr Ser Met Thr Pro Leu Glu Thr Ser Ala Pro Gly Glu Glu
435 440 445
Ser Glu Met Thr Ala Thr Leu Val Pro Thr Leu Gly Phe Thr Thr Leu
450 455 460
Asp Ser Lys Ile Arg Ser Pro Ser Gln Val Ser Ser Ser His Pro Thr
465 470 475 480
Arg Glu Leu Arg Thr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Arg Gln Ser Ser Ser
485 490 495
Thr Ala Ala His Gly Ser Ser Asp Ile Leu Arg Ala Thr Thr Ser Ser
500 505 510
Thr Ser Lys Ala Ser Ser Trp Thr Ser Glu Ser Thr Ala Gln Gln Phe
515 520 525
Ser Glu Pro Gln His Thr Gln Trp Val Glu Thr Ser Pro Ser Met Lys
530 535 540
Thr Glu Arg Pro Pro Ala Ser Thr Ser Val Ala Ala Pro Ile Thr Thr
545 550 555 560
Ser Val Pro Ser Val Val Ser Gly Phe Thr Thr Leu Lys Thr Ser Ser
565 570 575
Thr Lys Gly Ile Trp Leu Glu Glu Thr Ser Ala Asp Thr Leu Ile Gly
580 585 590
Glu Ser Thr Ala Gly Pro Thr Thr His Gln Phe Ala Val Pro Thr Gly
595 600 605
Ile Ser Met Thr Gly Gly Ser Ser Thr Arg Gly Ser Gln Gly Thr Thr
610 615 620
His Leu Leu Thr Arg Ala Thr Ala Ser Ser Glu Thr Ser Ala Asp Leu
625 630 635 640
Thr Leu Ala Thr Asn Gly Val Pro Val Ser Val Ser Pro Ala Val Ser
645 650 655
Lys Thr Ala Ala Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Thr Lys Pro Ser Tyr
660 665 670
Thr Met Val Ser Ser Val Ile Pro Glu Thr Ser Ser Leu Gln Ser Ser
675 680 685
Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ser Leu Gly Leu Thr Pro Leu Asn Thr Arg
690 695 700
His Pro Phe Ser Ser Pro Glu Pro Asp Ser Ala Gly His Thr Lys Ile
705 710 715 720
Ser Thr Ser Ile Pro Leu Leu Ser Ser Ala Ser Val Leu Glu Asp Lys
725 730 735
Val Ser Ala Thr Ser Thr Phe Ser His His Lys Ala Thr Ser Ser Ile
740 745 750
Thr Thr Gly Thr Pro Glu Ile Ser Thr Lys Thr Lys Pro Ser Ser Ala
755 760 765
Val Leu Ser Ser Met Thr Leu Ser Asn Ala Ala Thr Ser Pro Glu Arg
770 775 780
Val Arg Asn Ala Thr Ser Pro Leu Thr His Pro Ser Pro Ser Gly Glu
785 790 795 800
Glu Thr Ala Gly Ser Val Leu Thr Leu Ser Thr Ser Ala Glu Thr Thr
805 810 815
Asp Ser Pro Asn Ile His Pro Thr Gly Thr Leu Thr Ser Glu Ser Ser
820 825 830
Glu Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Pro Ser Val Ser Gly Val Lys Thr
835 840 845
Thr Phe Ser Ser Ser Thr Pro Ser Thr His Leu Phe Thr Ser Gly Glu
850 855 860
Glu Thr Glu Glu Thr Ser Asn Pro Ser Val Ser Gln Pro Glu Thr Ser
865 870 875 880
Val Ser Arg Val Arg Thr Thr Leu Ala Ser Thr Ser Val Pro Thr Pro
885 890 895
Val Phe Pro Thr Met Asp Thr Trp Pro Thr Arg Ser Ala Gln Phe Ser
900 905 910
Ser Ser His Leu Val Ser Glu Leu Arg Ala Thr Ser Ser Thr Ser Val
915 920 925
Thr Asn Ser Thr Gly Ser Ala Leu Pro Lys Ile Ser His Leu Thr Gly
930 935 940
Thr Ala Thr Met Ser Gln Thr Asn Arg Asp Thr Phe Asn Asp Ser Ala
945 950 955 960
Ala Pro Gln Ser Thr Thr Trp Pro Glu Thr Ser Pro Arg Phe Lys Thr
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Gly Leu Pro Ser Ala Thr Thr Thr Val Ser Thr Ser Ala Thr Ser Leu
980 985 990
Ser Ala Thr Val Met Val Ser Lys Phe Thr Ser Pro Ala Thr Ser Ser
995 1000 1005
Met Glu Ala Thr Ser Ile Arg Glu Pro Ser Thr Thr Ile Leu Thr
1010 1015 1020
Thr Glu Thr Thr Asn Gly Pro Gly Ser Met Ala Val Ala Ser Thr
1025 1030 1035
Asn Ile Pro Ile Gly Lys Gly Tyr Ile Thr Glu Gly Arg Leu Asp
1040 1045 1050
Thr Ser His Leu Pro Ile Gly Thr Thr Ala Ser Ser Glu Thr Ser
1055 1060 1065
Met Asp Phe Thr Met Ala Lys Glu Ser Val Ser Met Ser Val Ser
1070 1075 1080
Pro Ser Gln Ser Met Asp Ala Ala Gly Ser Ser Thr Pro Gly Arg
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Thr Ser Gln Phe Val Asp Thr Phe Ser Asp Asp Val Tyr His Leu
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Gly Ser Ala Arg Ser Thr Trp Leu Gly Ile Leu Ser Ser Ser Pro
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Ser Ser Pro Thr Pro Lys Val Thr Met Ser Ser Thr Phe Ser Thr
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Gln Arg Val Thr Thr Ser Met Ile Met Asp Thr Val Glu Thr Ser
1175 1180 1185
Arg Trp Asn Met Pro Asn Leu Pro Ser Thr Thr Ser Leu Thr Pro
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Ser Asn Ile Pro Thr Ser Gly Ala Ile Gly Lys Ser Thr Leu Val
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Pro Leu Asp Thr Pro Ser Pro Ala Thr Ser Leu Glu Ala Ser Glu
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Gly Gly Leu Pro Thr Leu Ser Thr Tyr Pro Glu Ser Thr Asn Thr
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Pro Ser Ile His Leu Gly Ala His Ala Ser Ser Glu Ser Pro Ser
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Thr Ile Lys Leu Thr Met Ala Ser Val Val Lys Pro Gly Ser Tyr
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Thr Pro Leu Thr Phe Pro Ser Ile Glu Thr His Ile His Val Ser
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Thr Ala Arg Met Ala Tyr Ser Ser Gly Ser Ser Pro Glu Met Thr
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Ala Pro Gly Glu Thr Asn Thr Gly Ser Thr Trp Asp Pro Thr Thr
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Tyr Ile Thr Thr Thr Asp Pro Lys Asp Thr Ser Ser Ala Gln Val
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Ser Thr Pro His Ser Val Arg Thr Leu Arg Thr Thr Glu Asn His
1340 1345 1350
Pro Lys Thr Glu Ser Ala Thr Pro Ala Ala Tyr Ser Gly Ser Pro
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Lys Ile Ser Ser Ser Pro Asn Leu Thr Ser Pro Ala Thr Lys Ala
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Trp Thr Ile Thr Asp Thr Thr Glu His Ser Thr Gln Leu His Tyr
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Thr Lys Leu Ala Glu Lys Ser Ser Gly Phe Glu Thr Gln Ser Ala
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Pro Gly Pro Val Ser Val Val Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ile Gly
1415 1420 1425
Ser Ser Thr Leu Glu Leu Thr Ser Asp Val Pro Gly Glu Pro Leu
1430 1435 1440
Val Leu Ala Pro Ser Glu Gln Thr Thr Ile Thr Leu Pro Met Ala
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Thr Trp Leu Ser Thr Ser Leu Thr Glu Glu Met Ala Ser Thr Asp
1460 1465 1470
Leu Asp Ile Ser Ser Pro Ser Ser Pro Met Ser Thr Phe Ala Ile
1475 1480 1485
Phe Pro Pro Met Ser Thr Pro Ser His Glu Leu Ser Lys Ser Glu
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1520 1525 1530
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Ala Ser Ala Ser Pro Ser His Leu Thr Glu Val Tyr Pro Glu Leu
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1625 1630 1635
Ser Ser Ser Gly Val Thr Leu Gly Ile Ala His Leu Pro Ile Gly
1640 1645 1650
Thr Ser Ser Pro Ala Glu Thr Ser Thr Asn Met Ala Leu Glu Arg
1655 1660 1665
Arg Ser Ser Thr Ala Thr Val Ser Met Ala Gly Thr Met Gly Leu
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Leu Val Thr Ser Ala Pro Gly Arg Ser Ile Ser Gln Ser Leu Gly
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Thr Ala Leu Ser Ser Ser Leu Glu Pro Ser Tyr Ala Glu Gly Ser
1730 1735 1740
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Asp Val Glu Phe Ile Gly Gly Ser Thr Phe Trp Thr Lys Glu Val
1760 1765 1770
Thr Thr Val Met Thr Ser Asp Ile Ser Lys Ser Ser Ala Arg Thr
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Glu Ser Ser Ser Ala Thr Leu Met Ser Thr Ala Leu Gly Ser Thr
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Thr Leu Ser Asn Ala Pro Asn Thr Thr Asp Ser Leu Asp Leu Ser
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1850 1855 1860
Ser Leu Asn Thr Gly Val Thr Arg Ala Ser Arg Leu Glu Asn Gly
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Ser Asp Thr Ser Ser Lys Ser Leu Ser Met Gly Asn Ser Thr His
1880 1885 1890
Thr Ser Met Thr Tyr Thr Glu Lys Ser Glu Val Ser Ser Ser Ile
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Thr Ser Thr Pro Gly Asn Arg Ala Ile Ser Leu Thr Leu Pro Phe
1925 1930 1935
Ser Ser Ile Pro Val Glu Glu Val Ile Ser Thr Gly Ile Thr Ser
1940 1945 1950
Gly Pro Asp Ile Asn Ser Ala Pro Met Thr His Ser Pro Ile Thr
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1970 1975 1980
Thr Gln Pro Leu His Ala Val Ser Ser Glu Lys Val Ser Val Gln
1985 1990 1995
Thr Gln Ser Thr Pro Tyr Val Asn Ser Val Ala Val Ser Ala Ser
2000 2005 2010
Pro Thr His Glu Asn Ser Val Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ser Ser
2015 2020 2025
Pro Tyr Ser Ser Ala Ser Leu Glu Ser Leu Asp Ser Thr Ile Ser
2030 2035 2040
Arg Arg Asn Ala Ile Thr Ser Trp Leu Trp Asp Leu Thr Thr Ser
2045 2050 2055
Leu Pro Thr Thr Thr Trp Pro Ser Thr Ser Leu Ser Glu Ala Leu
2060 2065 2070
Ser Ser Gly His Ser Gly Val Ser Asn Pro Ser Ser Thr Thr Thr
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Glu Phe Pro Leu Phe Ser Ala Ala Ser Thr Ser Ala Ala Lys Gln
2090 2095 2100
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Ser Thr Leu Asn Thr Asp Ala Ser Ser Val Thr Gly Leu Ser Glu
2120 2125 2130
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2150 2155 2160
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Leu Thr Arg Thr Ile Ser Leu Pro Thr Ser Glu Ser Leu Val Ser
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Phe Arg Met Asn Lys Asp Pro Trp Thr Val Ser Ile Pro Leu Gly
2195 2200 2205
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2210 2215 2220
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2240 2245 2250
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Ala Ser Ile Ser Pro Thr Ser Ile Ser Gly Met Thr Ala Ser Ser
2390 2395 2400
Ser Pro Ser Leu Phe Ser Ser Asp Arg Pro Gln Val Pro Thr Ser
2405 2410 2415
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2420 2425 2430
Thr Tyr Ser Leu Asp Gly Gly Ser Asn Val Gly Gly Thr Pro Ser
2435 2440 2445
Thr Leu Pro Pro Phe Thr Ile Thr His Pro Val Glu Thr Ser Ser
2450 2455 2460
Ala Leu Leu Ala Trp Ser Arg Pro Val Arg Thr Phe Ser Thr Met
2465 2470 2475
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2480 2485 2490
Ser Val Val Thr Ser Val Pro Ala Pro Gly Thr Trp Thr Ser Val
2495 2500 2505
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2510 2515 2520
Pro Ala Gly Glu Ala His Ser Leu Leu Ala Ser Thr Ile Glu Pro
2525 2530 2535
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2540 2545 2550
Ser Ser Ala Thr Ser Glu Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ser Glu Ser
2555 2560 2565
Lys Ala Ile His Ser Ser Pro Gln Thr Pro Thr Thr Pro Thr Ser
2570 2575 2580
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2585 2590 2595
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2600 2605 2610
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2630 2635 2640
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2645 2650 2655
Ser Ser Leu Ala Thr Ser Phe Asp Ser Thr Pro Leu Val Thr Ile
2660 2665 2670
Ala Ser Asp Ser Leu Gly Thr Val Pro Glu Thr Thr Leu Thr Met
2675 2680 2685
Ser Glu Thr Ser Asn Gly Asp Ala Leu Val Leu Lys Thr Val Ser
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2705 2710 2715
Glu Ser Pro Leu His Pro Ser Ser Thr Ser Pro Ser Lys Ile Val
2720 2725 2730
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Ser Thr Leu Pro Ala Gly Thr Thr Gly Ser Leu Val Phe Ser Gln
2750 2755 2760
Ser Ser Glu Asn Ser Glu Thr Thr Ala Leu Val Asp Ser Ser Ala
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Gly Leu Glu Arg Ala Ser Val Met Pro Leu Thr Thr Gly Ser Gln
2780 2785 2790
Gly Met Ala Ser Ser Gly Gly Ile Arg Ser Gly Ser Thr His Ser
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Thr Gly Thr Lys Thr Phe Ser Ser Leu Pro Leu Thr Met Asn Pro
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Ser Ala Glu Ser Gly Leu Leu Thr Pro Val Ser Ala Ser Ser Ser
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Gly Ile Pro Gln Ser Thr Leu Thr Phe Glu Phe Ser Glu Val Pro
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Ser Leu Asp Thr Lys Ser Ala Ser Leu Pro Thr Pro Gly Gln Ser
2900 2905 2910
Leu Asn Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ala Ser Thr Ala Ser Ser Ser
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Ser Thr Lys Ala Ile Ser Ala Ser Ser Phe Gln Ser Thr Gly Phe
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2960 2965 2970
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Ser Glu Ser Met Ser Tyr Pro Asp Pro Ser Lys Ala Ser Ser Ala
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3005 3010 3015
Thr Gly Gln Ala Ala Arg Ser Gly Ser Ser Ser Ser Pro Ile Ser
3020 3025 3030
Leu Ser Thr Glu Lys Glu Thr Ser Phe Leu Ser Pro Thr Ala Ser
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Thr Ser Arg Lys Thr Ser Leu Phe Leu Gly Pro Ser Met Ala Arg
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Leu Leu Pro Val Ser Ser Pro Thr Glu Pro Thr Ala Arg Arg Lys
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Ser Ser Pro Glu Thr Trp Ala Ser Ser Ile Ser Val Pro Ala Lys
3140 3145 3150
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3185 3190 3195
Ser Pro Glu Met Ser Thr Thr Leu Lys Ile Met Ser Ser Lys Glu
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3215 3220 3225
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3320 3325 3330
Glu Leu Val Ser Lys Thr Thr Gly Met Glu Phe Ser Met Trp His
3335 3340 3345
Gly Ser Thr Gly Gly Thr Thr Gly Asp Thr His Val Ser Leu Ser
3350 3355 3360
Thr Ser Ser Asn Ile Leu Glu Asp Pro Val Thr Ser Pro Asn Ser
3365 3370 3375
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3380 3385 3390
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3395 3400 3405
Met Ala Ala Glu Gln Gln Thr Ser Arg Ser Val Asp Glu Ala Tyr
3410 3415 3420
Ser Ser Thr Ser Ser Trp Ser Asp Gln Thr Ser Gly Ser Asp Ile
3425 3430 3435
Thr Leu Gly Ala Ser Pro Asp Val Thr Asn Thr Leu Tyr Ile Thr
3440 3445 3450
Ser Thr Ala Gln Thr Thr Ser Leu Val Ser Leu Pro Ser Gly Asp
3455 3460 3465
Gln Gly Ile Thr Ser Leu Thr Asn Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser
3470 3475 3480
Ser Ala Ser Ser Val Thr Ser Pro Ser Ile Gly Leu Glu Thr Leu
3485 3490 3495
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3500 3505 3510
Gly His Leu Ser Gln Thr Ser Ser Pro Ala Glu Val Ser Ile Leu
3515 3520 3525
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3530 3535 3540
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3545 3550 3555
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3560 3565 3570
Thr Thr Ser Thr Glu His Pro Ser Thr Trp Ser Ser Thr Ala Ala
3575 3580 3585
Ser Asp Ser Trp Thr Val Thr Asp Met Thr Ser Asn Leu Lys Val
3590 3595 3600
Ala Arg Ser Pro Gly Thr Ile Ser Thr Met His Thr Thr Ser Phe
3605 3610 3615
Leu Ala Ser Ser Thr Glu Leu Asp Ser Met Ser Thr Pro His Gly
3620 3625 3630
Arg Ile Thr Val Ile Gly Thr Ser Leu Val Thr Pro Ser Ser Asp
3635 3640 3645
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3650 3655 3660
Ser Pro Ser Asp Thr Thr Ala Ser Thr Pro Ile Ser Thr Phe Ser
3665 3670 3675
Arg Val Gln Arg Met Ser Ile Ser Val Pro Asp Ile Leu Ser Thr
3680 3685 3690
Ser Trp Thr Pro Ser Ser Thr Glu Ala Glu Asp Val Pro Val Ser
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3710 3715 3720
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Pro Gln Gly Ala Thr Thr Pro Gln Glu Leu Thr Leu Glu Thr Met
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Ser Thr Gln Leu Pro Thr Thr Thr Ser Ala His Pro Gly Gln Val
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3965 3970 3975
Ser Pro Val Val Thr Thr Ser Thr Arg Glu Gln Ala Ile Val Ser
3980 3985 3990
Met Ser Thr Thr Thr Trp Pro Glu Ser Thr Arg Ala Arg Thr Glu
3995 4000 4005
Pro Asn Ser Phe Leu Thr Ile Glu Leu Arg Asp Val Ser Pro Tyr
4010 4015 4020
Met Asp Thr Ser Ser Thr Thr Gln Thr Ser Ile Ile Ser Ser Pro
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Gly Ser Thr Ala Ile Thr Lys Gly Pro Arg Thr Glu Ile Thr Ser
4040 4045 4050
Ser Lys Arg Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Gln Ser Met Arg Ser
4055 4060 4065
Ser Asp Ser Pro Ser Glu Ala Ile Thr Arg Leu Ser Asn Phe Pro
4070 4075 4080
Ala Met Thr Glu Ser Gly Gly Met Ile Leu Ala Met Gln Thr Ser
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Pro Pro Gly Ala Thr Ser Leu Ser Ala Pro Thr Leu Asp Thr Ser
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Ala Thr Ala Ser Trp Thr Gly Thr Pro Leu Ala Thr Thr Gln Arg
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Ser Ser Ser Leu Val Pro Ile His Ala Thr Thr Ser Pro Ser Asn
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Ile Leu Leu Thr Ser Gln Gly His Ser Pro Ser Ser Thr Pro Pro
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Val Thr Ser Val Phe Leu Ser Glu Thr Ser Gly Leu Gly Lys Thr
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Thr Asp Met Ser Arg Ile Ser Leu Glu Pro Gly Thr Ser Leu Pro
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Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ala Gly Glu Ala Leu Ser Thr Tyr Glu
4220 4225 4230
Ala Ser Arg Asp Thr Lys Ala Ile His His Ser Ala Asp Thr Ala
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Val Thr Asn Met Glu Ala Thr Ser Ser Glu Tyr Ser Pro Ile Pro
4250 4255 4260
Gly His Thr Lys Pro Ser Lys Ala Thr Ser Pro Leu Val Thr Ser
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His Ile Met Gly Asp Ile Thr Ser Ser Thr Ser Val Phe Gly Ser
4280 4285 4290
Ser Glu Thr Thr Glu Ile Glu Thr Val Ser Ser Val Asn Gln Gly
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Leu Gln Glu Arg Ser Thr Ser Gln Val Ala Ser Ser Ala Thr Glu
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Thr Ser Thr Val Ile Thr His Val Ser Ser Gly Asp Ala Thr Thr
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His Val Thr Lys Thr Gln Ala Thr Phe Ser Ser Gly Thr Ser Ile
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Ser Ser Pro His Gln Phe Ile Thr Ser Thr Asn Thr Phe Thr Asp
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Val Ser Thr Asn Pro Ser Thr Ser Leu Ile Met Thr Glu Ser Ser
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Gly Val Thr Ile Thr Thr Gln Thr Gly Pro Thr Gly Ala Ala Thr
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Gln Gly Pro Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Thr Met Pro Tyr Leu Thr
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Thr Thr Leu Ile Ser Lys Gly Pro Lys Asp Val Ser Trp Thr Ser
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Gln His Thr Ser Ser Pro Val Ser Ala Thr Ser Val Leu Thr Ser
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Gly Leu Val Lys Thr Thr Asp Met Leu Asn Thr Ser Met Glu Pro
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Leu Ala Thr Leu Ala Ala Thr Thr Asp Ile Glu Thr Ile His Pro
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Ser Ile Asn Lys Ala Val Thr Asn Met Gly Thr Ala Ser Ser Ala
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Thr Met Ser Gln Asp Ile Ser Ile Gly Thr Ile Pro Arg Ile Ser
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Asn Thr Ala Thr Thr Pro Ser Trp Val Glu Thr His Ser Ile Val
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Ile Gln Gly Phe Pro His Pro Glu Met Thr Thr Ser Met Gly Arg
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Gly Pro Gly Gly Val Ser Trp Pro Ser Pro Pro Phe Val Lys Glu
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Thr Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Ser Leu Pro Ala Val Thr Ser
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Thr Asp Ile Leu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Gly Thr Ser Ser Ser
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Ser Ser Leu Ser Thr Thr Ser His Glu Arg Leu Thr Thr Tyr Lys
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Gly Thr Asn Val Ala Thr Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Ser Gln Ser
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Ser Val Leu Ala Asp Ser Ser Pro Met Cys Thr Thr Ser Thr Met
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Gly Asp Thr Ser Val Leu Thr Ser Thr Pro Ala Phe Leu Glu Thr
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Thr Ser Ser Thr Thr Ser Leu Thr Met Thr His Ser Thr Ile Ser
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Gln Gly Phe Ser His Ser Gln Met Ser Thr Leu Met Arg Arg Gly
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Ala Thr Ser His Gly Ala Glu Ala Ser Ser Ala Val Pro Thr Pro
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Thr Val Ser Pro Gly Val Ser Gly Val Val Thr Pro Leu Val Thr
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Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro Ile Leu Thr Leu
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Ser Ser Ser Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser His
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Gly Val Glu Ala Ser Ser Ala Val Leu Thr Val Ser Pro Glu Val
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Pro Gly Met Val Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Thr
11150 11155 11160
Ser Thr Thr Ile Pro Thr Leu Thr Ile Ser Ser Asp Glu Pro Glu
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Thr Thr Thr Ser Leu Val Thr His Ser Glu Ala Lys Met Ile Ser
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Ala Ile Pro Thr Leu Ala Val Ser Pro Thr Val Gln Gly Leu Val
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Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Gly Ser Glu Thr Ser Ala Phe Ser
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Asn Leu Thr Val Ala Ser Ser Gln Pro Glu Thr Ile Asp Ser Trp
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Val Ala His Pro Gly Thr Glu Ala Ser Ser Val Val Pro Thr Leu
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Thr Val Ser Thr Gly Glu Pro Phe Thr Asn Ile Ser Leu Val Thr
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His Pro Ala Glu Ser Ser Ser Thr Leu Pro Arg Thr Thr Ser Arg
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Phe Ser His Ser Glu Leu Asp Thr Met Pro Ser Thr Val Thr Ser
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Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ser Ala Ile Ser Thr Thr Ile Ser Pro
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Gly Ile Pro Gly Val Leu Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Gly Arg
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Asp Ile Ser Ala Thr Phe Pro Thr Val Pro Glu Ser Pro His Glu
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Ser Asp Phe Pro Thr Ile Thr Val Ser Pro Asp Val Pro Asp Met
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Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Gly Thr Asp Thr Ser Ile Thr
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Ile Pro Thr Leu Thr Leu Ser Ser Gly Glu Pro Glu Thr Thr Thr
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Ser Phe Ile Thr Tyr Ser Glu Thr His Thr Ser Ser Ala Ile Pro
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Thr Leu Pro Val Ser Pro Gly Ala Ser Lys Met Leu Thr Ser Leu
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Val Ile Ser Ser Gly Thr Asp Ser Thr Thr Thr Phe Pro Thr Leu
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Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Ser Ala Val Ser Thr Thr Thr Ile
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Gly Val Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Ala Thr Asp Thr Ser
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Thr Ala Ile Pro Thr Leu Thr Pro Ser Pro Gly Glu Pro Glu Thr
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Thr Ala Ser Ser Ala Thr His Pro Gly Thr Gln Thr Gly Phe Thr
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Thr Ile Ser Pro Gly Ala Pro Glu Met Val Thr Ser Gln Ile Thr
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Ser Ser Gly Ala Ala Thr Ser Thr Thr Val Pro Thr Leu Thr His
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Val Ser Gly Leu Ser Ser Ala Ser Ile Thr Thr Asp Lys Pro Gln
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Val Gly Pro Pro Glu Phe Ser Arg Thr Val Thr Gly Thr Thr Met
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Thr Leu Ile Pro Ser Glu Met Pro Thr Pro Pro Lys Thr Ser His
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Gly Glu Gly Val Ser Pro Thr Thr Ile Leu Arg Thr Thr Met Val
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Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala
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Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Ile His His Leu Asp Pro Lys Ser
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Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Thr Ser Val Pro Thr
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Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Ser
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Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Val Asp Arg Glu Gln Leu Tyr
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Asp Leu Gly Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr Thr
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Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp
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Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val
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Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
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Gly Leu Asp Arg Gln Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr
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Pro Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp
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Lys Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr
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14375 14380 14385
Val Asp Ser Leu Cys Asn Phe Ser Pro Leu Ala Arg Arg Val Asp
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Arg Val Ala Ile Tyr Glu Glu Phe Leu Arg Met Thr Arg Asn Gly
14405 14410 14415
Thr Gln Leu Gln Asn Phe Thr Leu Asp Arg Ser Ser Val Leu Val
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Asp Gly Tyr Ser Pro Asn Arg Asn Glu Pro Leu Thr Gly Asn Ser
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Asp Leu Pro Phe Trp Ala Val Ile Leu Ile Gly Leu Ala Gly Leu
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Leu Gly Val Ile Thr Cys Leu Ile Cys Gly Val Leu Val Thr Thr
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Arg Arg Arg Lys Lys Glu Gly Glu Tyr Asn Val Gln Gln Gln Cys
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1 5 10 15
Gly
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35
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Val
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 192
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 193
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 194
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 195
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 196
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 197
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 198
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
100 105 110
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 199
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
100 105 110
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 200
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
<210> 201
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
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115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
Claims (29)
- 세포독성 조성물로서, (i) 약 100nM 초과의 EC50으로 효과기 세포에 특이적으로 결합하고, 그리고 ii) 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자를 포함하되, 상기 EC50은 시험관내 FACS 결합 검정법으로 측정된 결합 친화도 값인, 세포독성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 500nM 초과 또는 약 1μM 초과의 EC50으로 인간 CD3에 특이적으로 결합하는, 세포독성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 시험관내 FACS 결합 검정법 또는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 결합 검정법으로 측정되는 경우, 효과기 세포에 특이적으로 결합할 수 없는 제1 항체로부터 유래된, 제1 항원-결합 단편(Fab1)을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 효과기 세포 또는 CD3 항원에 대해서 검출 가능하지 않은 결합을 나타내는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 약 50nM 미만의 EC50 값으로 상기 표적 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항체로부터 유래된 제2 항원-결합 단편(Fab2)을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 약 500nM 초과, 또는 약 1μM 초과의 EC50 값으로 인간 CD3 및 시노몰거스(cynomolgus) CD3 각각에 특이적으로 결합하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 종양 세포는 인간 종양 세포인, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는, 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 살해 검정법으로 측정되는 경우, 약 1.3nM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개된 종양 세포 살해를 유도하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 종양 세포는 AFP, ALK, BAGE 단백질, BIRC5(서바이빈), BIRC7, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9, 탄산 무수화효소 IX, 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD30, CD40, CDK4, CEA, CTLA4, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예를 들어, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, LMP2, MAGE 단백질(예를 들어, MAGE-1, -2, -3, -4, -6, 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125), MUM1, NA17, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, 톱슨-노벨 항원(Thompson-nouvelle antigen: Tn), TRP-1, TRP-2, 타이로시나제, 및 유로플라킨-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양-연관된 항원을 발현하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양-연관된 항원은 CD20, EGFRvIII, PSMA(FOLH1), STEAP2 또는 MUC16인, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 서열번호 178의 아미노산 잔기 1 내지 7을 포함하는 CDR1, 서열번호 179의 아미노산 잔기 1 내지 7을 포함하는 CDR2, 서열번호 180의 아미노산 잔기 4 내지 11을 포함하는 CDR3을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 제1 중쇄는 서열번호 12 또는 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제1 중쇄는 서열번호 14 또는 54에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중쇄는 서열번호 16, 서열번호 24, 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48, 서열번호 56, 서열번호 64, 서열번호 72, 서열번호 80, 서열번호 88, 서열번호 96, 서열번호 104, 서열번호 112, 서열번호 120, 서열번호 128, 서열번호 136, 서열번호 144, 또는 서열번호 152에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중쇄는 FR1(서열번호 174), FR2(서열번호 175), FR3(서열번호 176), 및 FR4(서열번호 177)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임 영역을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원-결합 분자는 서열번호 2/162; 10/162; 18/162; 26/162; 34/162; 42/162; 50/162; 58/162; 66/162; 74/162; 82/162; 90/162; 98/162; 106/162; 114/162; 122/162; 130/162; 138/162; 146/162로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 세포독성 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항원 결합 분자는 각각 서열번호 178-179-180의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3 도메인을 포함하는 HCVR을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는, 세포독성 조성물.
- 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 조성물의 제조 방법:
a. 약 40nM 미만의 EC50 값으로 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항체로부터 유래된 제1 중쇄의 아미노산 서열을 식별하는 단계,
b. 상기 제1 항체의 중쇄 가변 영역에서 선택된 아미노산 잔기를 변형시켜 변형된 항체를 생산하는 단계,
c. 상기 변형된 항체를 표적 종양 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항체로부터 유래된 제2 중쇄와 쌍을 이루게 하여 이중특이적 항체를 생산하는 단계,
d. 상기 이중특이적 항체를 결합 친화도 검정법으로 시험하는 단계, 및 CD3에 대한 결합 친화도가 약 500nM 초과의 EC50 값을 갖는다면,
e. 상기 이중특이적 항체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제조하는 단계. - 제18항에 있어서, 상기 제1 항체 중쇄는 제1 CH3 도메인을 포함하고, 상기 제2 항체는 이중특이적 짝지움 및 단리에 적합한 제2 CH3 도메인을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 제1 CH3 도메인 및 상기 제2 CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산이 서로와 상이하고, 그리고 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중-특이적 항체와 비교할 때 단백질 A에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 감소시키는, 조성물의 제조 방법.
- 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하거나 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 약제학적 조성물.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제21항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 흑색종, 교아종, 두경부암, 전립선암, 악성 신경교종, 골육종, 결장직장암, 위암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 난소암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 활막 육종, 갑상선암, 유방암, 흑색종, 유방암, 편평 세포 암종, 식도암, 투명 세포 신장 세포 암종, 혐색소(chromophobe) 신장 세포 암종, 신장 호산과립세포종, 신장 이행 세포 암종, 요로상피 암종, 선암, 또는 소세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 대상체는 단일특이적 요법 단독에 대해서 내성이 있거나 또는 불완전 반응성인 종양을 앓고 있는, 암을 치료하는 방법.
- 대상체에서 종양 세포 용해를 매개하거나, 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료량의 제21항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 양은 상기 대상체에서 종양 부담을 감소시키거나, 종양 퇴행을 초래하거나, 종양 성장을 저해하거나, 종양 발생을 감소시키는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 AFP, ALK, BAGE 단백질, BIRC5(서바이빈), BIRC7, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9, 탄산 무수화효소 IX, 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD30, CD40, CDK4, CEA, CTLA4, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예를 들어, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, LMP2, MAGE proteins(예를 들어, MAGE-1, -2, -3, -4, -6, 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125), MUM1, NA17, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, 톱슨-노벨 항원(Tn), TRP-1, TRP-2, 타이로시나제, 및 유로플라킨-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양-연관된 항원을 발현하는 종양을 앓고 있는, 방법.
- 대상체에서 종양 성장의 억제를 위한, 감소된 클리어런스를 갖는 세포독성 이중특이적 항체의 용도로서, 상기 이중특이적 항체는 효과기 세포에 대해서 검출 가능하지 않은 결합 친화도를 포함하거나 또는 적어도 200 초과의 EC50 또는 KD로 효과기 세포에 대해서 약한 결합 친화도를 포함하고, 그리고 표적 종양 세포에 대해서 높은 친화도로 특이적으로 결합하되, 결합 친화도는 시험관내 FACS 결합 검정법 또는 시험관내 표면 플라즈몬 공명 검정법으로 측정되는, 세포독성 이중특이적 항체의 용도.
- 하기 단계들을 포함하는, 세포독성 이중특이적 항체의 생산 방법:
a. 다수의 종으로부터의 효과기 세포 항원과 상호작용하는 제1 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 식별하는 단계;
b. 상기 제1 인간 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR)의 생식계열 아미노산 잔기를 식별하는 단계;
c. 상기 제1 인간 항체의 상기 HCVR의 아미노산 서열을 상응하는 생식계열 HCVR의 아미노산 서열과 비교하는 단계;
d. 상기 제1 인간 항체의 상기 HCVR의 변형된 영역 내에서 아미노산을 식별하고; 이에 의해서 상기 제1 인간 항체에서 변형된 영역은 상기 생식계열 HCVR에서 동일한 영역과 비교할 때 단일 아미노산 잔기의 치환, 결실 또는 부가에 의해서 적어도 하나의 아미노산 변형을 나타내는 단계;
e. 각각 상기 HCVR의 적어도 하나의 변형된 영역을 포함하는 복수의 변형된 항체를 생산하는 단계;
f. 상기 효과기 세포 항원에 대한 1가 친화도에 대해서 상기 복수의 변형된 항체 각각을 스크리닝하는 단계;
g. 상기 제1 인간 항체와 비교할 때 상기 효과기 세포 항원에 대해서 더 약한 결합 친화도를 나타내는 이러한 변형된 항체를 선택하는 단계; 및
h. 선택된 항체를 종양-연관된 항원과 상호작용하는 제2 항체와 쌍을 이루게 하여 세포독성 이중특이적 항체를 생산하는 단계.
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