JP2018537516A - 最適化抗cd3二重特異性抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月22日に作成され、264,418バイトを含むファイル10151WO01_ST25.txtとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を、参照により組み込む。
、in vitro FACS結合アッセイにおいて測定される。ある特定の実施形態において、本発明は、約500nM超のEC50値でエフェクター細胞に特異的に結合する、及び、認識可能なEC50値、または50nM未満等の高親和性EC50値で標的腫瘍細胞に特異的に結合する、二重特異性抗原結合分子を含む細胞毒性組成物を提供し、EC50結合親和性値は、in vitro FACS結合アッセイにおいて測定される。
「CD3」という表現は、多分子T細胞受容体(TCR)の一部としてT細胞上に発現し、CD3−イプシロン、CD3−デルタ、CD3−ゼータ、及びCD3−ガンマの4つの受容体鎖のうちの2つの会合から形成されるホモ二量体またはヘテロ二量体からなる抗原を指す。ヒトCD3−イプシロン(hCD3ε)は、配列番号169(UniProtKB/Swiss−Prot:P07766.2)に記載のようなアミノ酸配列を含む。ヒトCD3−デルタ(hCD3δ)は、配列番号170(UniProtKB/Swiss−Prot:P04234.1)に記載のようなアミノ酸配列を含む。本明細書において、タンパク質、ポリペプチド及びタンパク質断片への全ての言及は、非ヒト種からのものであることが明示的に指定されない限り、各タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質断片のヒトバージョンを指すことを意図する。したがって、「CD3」という表現は、非ヒト種からのもの、例えば「マウスCD3」、「サルCD3」等であることが指定されない限り、ヒトCD3を意味する。
域(FR)と呼ばれるより保存された領域と共に散在した、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに分割され得る。各VH及びVLは、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順番でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列した3つのCDR及び4つのFRで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗CD3抗体(またはその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖細胞系列配列と同一であってもよく、または自然もしくは人工的に改質されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2つ以上のCDRの比較分析に基づいて決定され得る。
本明細書において開示される抗CD3抗体は、抗体が得られた対応する生殖細胞系列配列と比較して、重鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域における1つ以上のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を含む。
本明細書において使用される場合、抗体、免疫グロブリン、抗体結合断片、またはFc含有タンパク質の、例えば所定の抗原、例えば細胞表面タンパク質またはその断片のいずれかへの結合に関連する「結合」という用語は、典型的には、最低2つの実体または分子構造間の相互作用または会合、例えば抗体−抗原相互作用を指す。
イもまた慣例的に使用され、FACSデータは、放射性リガンド競合結合及びSPR等の他の方法と良く相関している(Benedict,CA,J Immunol Methods.1997,201(2):223−31;Geuijen,CA,et al.J Immunol Methods.2005,302(1−2):68−77)。
本発明の抗体は、二重特異性または多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープと組み合わせた1つのエフェクター分子、例えばCD3に特異的であってもよく、または、2つ以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Tutt et al.,1991,J.Immunol.147:60−69;Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol.22:238−244を参照されたい。本発明の抗CD3抗体は、別の機能性分子、例えば別のペプチドまたはタンパク質に結合してもよく、またはそれと共発現してもよい。例えば、抗体またはその断片が、1つ以上の他の分子実体、例えば別の抗体または抗体断片に機能的に結合し(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合またはその他により)、第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体を生成し得る。
本発明のある特定の実施形態によれば、例えば中性pHと比較して酸性pHにおいて、FcRn受容体に対する抗体結合を向上させる、または低下させる1つ以上の突然変異を含むFcドメインを含む抗CD3抗体、及び抗CD3/抗TAA二重特異性抗原結合分子が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に突然変異を含む抗体を含み、突然変異(複数可)は、酸性環境において(例えばpHが約5.5から約6.0の範囲であるエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。そのような突然変異は、動物に投与された場合、抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。そのようなFc改質の限定されない例は、例えば、250位(例えばEもしくはQ);250及び428位(例えばLもしくはF);252位(例えばL/Y/F/WもしくはT)、254位(例えばSもしくはT)及び256位(例えばS/R/Q/E/DもしくはT)における改質;あるいは428及び/もしくは433位(例えばH/L/R/S/P/QもしくはK)ならびに/または434位(例えばH/FもしくはY)における改質;あるいは250及び/または428位における改質;あるいは307または308位(例えば308F、V308F)及び434位における改質を含む。一実施形態において、改質は、428L(例えばM428L)及び434S(例えばN434S)改質;428L、259I(例えばV259I)及び308F(例えばV308F)改質;433K(例えばH433K)及び434(例えば434Y)改質;252、254、及び256(例えば252Y、254T、及び256E)改質;250Q及び428L改質(例えばT250Q及びM428L);ならびに307及び/または308改質(例えば308Fまたは308P)を含む。
本発明は、ヒトCD3及びヒトTAAに同時に結合することができる二重特異性抗原結合分子(例えば二重特異性抗体)を含む。ある特定の実施形態によれば、本発明の二重特異性抗原結合分子は、PSMA、EGFRvIIIまたはMUC16等のCD3及び/またはTAAを発現する細胞と特異的に相互作用する。CD3を発現する細胞と相互作用する結合アームは、好適なin vitro結合アッセイにおいて測定されるように、弱い結合から検出不可能な結合を有し得る。二重特異性抗原結合分子が、CD3及び/またはTAAを発現する細胞に結合する程度は、本明細書の実施例4に示されるように、蛍光活性化細胞分類(FACS)により評価され得る。
本発明の抗原結合分子が結合するCD3上のエピトープは、CD3タンパク質の3個以上(例えば3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個またはそれ超)のアミノ酸の単一連続配列からなってもよい。代替として、エピトープは、CD3の複数の非連続アミノ酸(またはアミノ酸配列)からなってもよい。本発明の抗体は、単一CD3鎖(例えばCD3−イプシロン、CD3−デルタもしくはCD3−ガンマ)内に含有されるアミノ酸と相互作用してもよく、または2つ以上の異なるCD3鎖上のアミノ酸と相互作用してもよい。「エピトープ」という用語は、本明細書において使用される場合、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定因子を指す。単一の抗原は、2つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なるエリアに結合し得、また異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造または直線状であってもよい。立体構造エピトープは、直線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸により生成される。直線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接するアミノ酸残基により生成されるものである。ある特定の状況において、エピトープは、抗原上のサッカリド、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含んでもよい。
特定の抗原に特異的な抗原結合ドメインは、当技術分野において知られている任意の抗体生成技術により調製され得る。得られたら、2つの異なる抗原(例えばCD3及びTAA)に特異的な2つの異なる抗原結合ドメインは、慣例的な方法を使用して本発明の二重特異性抗原結合分子を生成するために互いに対して適切に配置され得る。(本発明の二重特異性抗原結合分子を構築するために使用され得る例示的な二重特異性抗体形式の議論は、本明細書の別の箇所に記載される。)ある特定の実施形態において、本発明の多重特異性抗原結合分子の個々の成分(例えば重鎖及び軽鎖)の1つ以上が、キメラ、ヒト化、または完全ヒト抗体から得られる。そのような抗体を作製するための方法は、当技術分野において周知である。例えば、本発明の二重特異性抗原結合分子の重鎖及び/または軽鎖の1つ以上が、VELOCIMMUNE(商標)技術を使用して調製され得る。VELOCIMMUNE(商標)技術(または任意の他のヒト抗体生成技術)を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、特定の抗原(例えばCD3またはTAA)に対する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。抗体は、親和性、選択性、エピトープ等を含む所望の特徴のために特性決定及び選択される。本発明の二重特異性抗原結合分子内に組み込むことができる完全ヒト重鎖及び/または軽鎖を生成するために、マウス定常領域は所望のヒト定常領域と置き換えられる。
本発明は、本明細書において開示される例示的分子のものとは異なるが、CD3及び/またはTAAと結合または相互作用する能力を維持するアミノ酸配列を有する抗原結合分子を包含する。そのような変異体分子は、親配列と比較して、アミノ酸の1つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、説明される二重特異性抗原結合分子のものと本質的に均等である生物活性を示し得る。
本発明のある特定の実施形態によれば、ヒトCD3との弱い相互作用を示す、または相互作用を示さない、及びカニクイザルCD3等の他の種からのCD3との弱い相互作用を示す、または相互作用を示さない抗原結合分子が提供される。また、ヒトTAAには結合するが他の種からのTAAには結合しない抗原結合分子が提供される。本発明はまた、ヒトCD3及び1種以上の非ヒト種からのCD3に結合する抗原結合分子;ならびに/またはヒトTAA及び1種以上の非ヒト種からのTAAに結合する抗原結合分子を含む。
本発明は、細胞毒素、化学治療薬、免疫抑制剤または放射性同位体等の治療部分(「免疫抱合体」)に複合化した抗原結合分子を包含する。細胞毒性薬剤は、細胞に有害な任意の薬剤を含む。免疫抱合体を形成するための好適な細胞毒性薬剤及び化学療法剤の例は、当技術分野において知られている(例えばWO05/103081を参照されたい)。
本発明は、本発明の抗原結合分子を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、好適な担体、賦形剤、及び改善された移動、送達、耐性等を提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に知られている処方集:Remington´s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(例えばLIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CA)、DNA複合体、無水吸収ペースト、水中油及び油中水エマルション、エマルションカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238−311もまた参照されたい。
本発明は、抗腫瘍抗体もしくはその抗原結合断片、またはCD3に弱く特異的に結合する、もしくはそれに対する検出可能な結合を有さず、腫瘍関連抗原に結合する二重特異性抗原結合分子を含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。治療組成物は、本明細書において開示されるような抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれか、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「それを必要とする対象」という表現は、がんの1つ以上の症状もしくは兆候を示す(例えば、腫瘍を発現している、もしくは本明細書において以下で言及されるがんのいずれかに罹患している対象)、あるいは別様に、腫瘍活性の阻害もしくは低減、または腫瘍細胞(例えばPSMA++前立腺がん細胞)の枯渇から利益を得るヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、1種以上の追加の治療薬剤と組み合わせて本明細書に記載の例示的抗体及び二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の抗原結合分子と組み合わされ得る、またはそれと組み合わせて投与され得る例示的な追加の治療薬剤は、例えば、抗プログラム細胞死1抗体(例えば米国特許出願公開第US2015/0203579A1号に記載のような抗PD1抗体)、抗プログラム細胞死リガンド−1(例えば米国特許出願公開第US2015/0203580A1号に記載のような抗PD−L1抗体)、EGFR拮抗剤(例えば抗EGFR抗体[例えばセツキシマブもしくはパニツムマブ]またはEGFRの小分子阻害剤[例えばゲフィチニブもしくはエルロチニブ])、Her2/ErbB2、ErbB3またはErbB4等の別のEGFRファミリーメンバーの拮抗剤(例えば抗ErbB2、抗ErbB3もしくは抗ErbB4抗体またはErbB2、ErbB3もしくはErbB4活性の小分子阻害剤)、EGFRvIIIの拮抗剤(例えばEGFRvIIIに特異的に結合する抗体)、cMET拮抗剤(例えば抗cMET抗体)、IGF1R拮抗剤(例えば抗IGF1R抗体)、B−raf阻害剤(例えばベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC−0879、PLX−4720)、PDGFR−α阻害剤(例えば抗PDGFR−α抗体)、PDGFR−β阻害剤(例えば抗PDGFR−β抗体)、VEGF拮抗剤(例えばVEGF−Trap、例えばUS7,087,411を参照されたい(本明細書において「VEGF−阻害融合タンパク質」とも呼ばれる)、抗VEGF抗体(例えばベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(例えばスニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ))、DLL4拮抗剤(例えばUS2009/0142354において開示されている抗DLL4抗体、例えばREGN421)、Ang2拮抗剤(例えばUS2011/0027286において開示されている抗Ang2抗体、例えばH1H685P)、FOLH1(PSMA)拮抗剤、PRLR拮抗剤(例えば抗PRLR抗体)、STEAP1またはSTEAP2拮抗剤(例えば抗STEAP1抗体または抗STEAP2抗体)、TMPRSS2拮抗剤(例えば抗TMPRSS2抗体)、MSLN拮抗剤(例えば抗MSLN抗体)、CA9拮抗剤(例えば抗CA9抗体)、ウロプラキン拮抗剤(例えば抗ウロプラキン抗体)等を含む。本発明の抗原結合分子と組み合わせて有益に投与され得る他の薬剤は、小分子サイトカイン阻害剤、及びIL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−17、IL−18等のサイトカインに、またはそれらの各受容体に結合する抗体を含む、サイトカイン阻害剤を含む。本発明の薬学的組成物(例えば、本明細書において開示されるような抗CD3/抗PSMA二重特異性抗原結合分子を含む薬学的組成物)はまた、「ICE」:イホスファミド(例えばIfex(登録商標))、カルボプラチン(例えばParaplatin(登録商標))、エトポシド(例えばEtopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16);「DHAP」:デキサメタゾン(例えばDecadron(登録商標))、シタラビン(例えばCytosar−U(登録商標)、シトシンアラビノシド、ara−C)、シスプラチン(例えばPlatinol(登録商標)−AQ);及び「ESHAP」:エトポシド(例えばEtopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16)、メチルプレドニゾロン(例えばMedrol(登録商標))、高用量シタラビン、シスプラチン(例えばPlatinol(登録商標)−AQ)から選択される1種以上の治療的組み合わせを含む、治療計画の一部として投与されてもよい。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数用量の二重特異性抗原結合分子(例えば抗TAA二重特異性抗原結合分子)が、定義された時間的経過にわたり対象に投与されてもよい。本発明のこの態様による方法は、複数用量の本発明の抗原結合分子を対象に逐次投与することを含む。本明細書において使用される場合、「逐次投与する」とは、抗原結合分子の各用量が、異なる時点で、例えば所定間隔(例えば時間、日、週または月)だけ隔てられた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、患者に単回初期用量の抗原結合分子を、続いて1回以上の二次用量の抗原結合分子を、続いて任意選択で1回以上の三次用量の抗原結合分子を逐次投与することを含む方法を含む。
以下の手順は、抗原としてのCD3(T細胞共受容体)を特異的に認識する抗体を特定することを目指した。
各抗体重鎖配列に対してアミノ酸及び核酸配列を決定した。生殖細胞系列配列IGHV3−9*01/D5−12*01/J6*02(配列番号181)の誘導体としての各抗体重鎖に、一貫した命名のために「G」数字記号表示を割り当てた。表2は、本発明の改変抗CD3抗体の重鎖可変領域及びCDRのアミノ酸配列識別子を記載している。対応する核酸配列識別子を、表3に記載する。また、各組み換え抗体を構築するための軽鎖可変領域及びCDRのアミノ酸及び核酸配列識別子は、それぞれ以下の表4及び5において特定される。
PSMA、EGFRvIII、MUC16またはSTEAP2等の抗CD3特異性結合ドメイン及び抗TAA特異性結合ドメインを含む二重特異性抗体を、本明細書に記載の抗CD3抗体からの重鎖、抗TAA抗体からの重鎖、及び共通軽鎖または普遍的軽鎖(ULC)を利用した標準的分子生物学的方法を使用して構築した。本発明の二重特異性抗体を構築するために使用された抗TAA抗体は、遺伝子操作マウスを免疫化することにより得られた。
この例では、ヒト及びカニクイザルCD3発現細胞株に結合するCD3×TAA二重特異性抗体の能力を、FACSにより決定した。さらに、標的特異性(TAA特異性)細胞株に結合するこれらの二重特異性抗体の能力もまた確認した。上述のように、本発明の様々な二重特異性抗体は、抗CD3結合アーム(上述の実施例1及び2を参照されたい)のパネルの1つと対形成した単一のTAA特異的結合アーム(PSMA、EGFRvIII、MUC16、またはSTEAP2;実施例3、表6、7及び8を参照されたい)、ならびに共通軽鎖を利用した。また、実施例5にも示されるように、CD3×TAA二重特異性抗体は、表面プラズモン共鳴により、ヒト可溶性ヘテロ二量体hCD3ε/δ.mFcタンパク質に対するある範囲の親和性を示した。
可溶性ヘテロ二量体hCD3ε/δ.mFcタンパク質(hCD3ε=UniProtKB/Swiss−Prot:P07766.2;配列番号169;hCD3δ=UniProtKB/Swiss−Prot:P04234.1、配列番号170)に対する抗TAA×抗CD3二重特異性抗体の結合親和性及び速度定数を、抗原捕捉形式(表11)または抗体捕捉形式(データは示さず)のいずれかを使用して、表面プラズモン共鳴により37℃で決定した。この例において、BSPSMA/CD3二重特異性抗体を利用したが、これは、これらの対形成がCD3結合アームの抗体のより広いパネルの使用を示したためである。測定は、Sierra Sensors MASS−1機器で行った。
この例では、CD3系二重特異性抗体の存在下でのPSMA、EGFRvIIIまたはMUC16発現TAA標的細胞の特異的死滅を、フローサイトメトリーにより監視した。以前に報告されたように、二重特異性抗体は、CD3タンパク質及びCD3発現細胞株に対するある範囲の親和性を示した(すなわち、弱い、中程度及び強い結合)。この二重特異性抗体の同じパネルを、ナイーブヒトT細胞に標的発現細胞に対する死滅を再誘導させる能力について試験した。
ヒト及びカニクイザルCD3に対する弱い結合親和性を有する、または検出可能な結合親和性を有しないことが特定された例示的抗PSMA/抗−CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を決定するために、ヒト前立腺がん異種移植片を保持する免疫障害マウスにおいて試験を行った。ヒトPSMAを発現するように改変されたマウス前立腺がん異種移植片を保持する免疫正常マウスにおいても、追加的な試験を行った。
ヒト腫瘍異種移植片試験における抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を評価するために、NOD scidガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories、Bar Harbor、Maine)に、内生的にPSMAを発現する22Rv1またはC4−2ヒト前立腺腫瘍細胞と共に、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を共移植した。
さらに、抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体を、免疫正常モデル(2014年11月24日出願の米国仮特許出願第62/083,653号)における抗腫瘍活性について評価した。CD3の3つの鎖(δγε)に対してヒト化したマウスを、PSMAに対してもヒト化し、ヒトPSMAでトランスフェクトした変異マウス前立腺がん細胞株TRAMP−C2を移植した。
ヒト及びカニクイザルCD3に対する弱い結合親和性を有する、または検出可能な結合親和性を有しないことが特定された例示的抗MUC16/抗−CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を決定するために、ヒト前立腺がん異種移植片を保持する免疫障害マウスにおいて試験を行った。選択された二重特異性抗体の有効性を、即時処置及び治療的処置投薬モデルの両方において試験した。
ヒト腫瘍異種移植片試験における抗MUC16/抗CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を評価するために、NOD scidガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories、Bar Harbor、Maine)に、ヒト末梢血単核細胞(PBMC;ReachBio LLC.、Seattle、WA)を事前に移植し、次いでルシフェラーゼで形質導入されたヒト卵巣がん細胞株OVCAR−3(American Type Tissue Culture、Manassas、VA)(OVCAR−3/Luc)からの腹水細胞を与えた。OVCAR−3細胞は、内生的にMUC−16を発現する。
抗MUC16×CD3二重特異性抗体BSMUC16/CD3−001及びBSMUC16/CD3−005、ならびにアイソタイプ対照の薬物動態の評価を、ヒト化MUC16×CD3マウス(ヒトMUC16及びCD3発現のためのホモ接合マウス、MUC16hu/hu×CD3hu/hu)、CD3ヒト化マウス(ヒトCD3発現のためのホモ接合マウス、CD3hu/hu)及び株一致(75%C57BL、25%129Sv)野生型(WT)マウスにおいて行った。コホートは、試験抗体当たり、及びマウス株当たり4〜5匹のマウスを含有した。全てのマウスは、単回腹腔内(i.p.)0.4mg/kg投薬を受けた。血液試料を投薬から3及び6時間後、1、3、7、14及び28日後に回収した。血液を血清中に処理し、分析まで−80℃で凍結した。
CD3hu/huマウスにおける抗体のi.p.投与後、BSMUC16/CD3−001、BSMUC16/CD3−005及びアイソタイプ対照は、同等のCmax濃度(それぞれ4.6、3.6及び4.1μg/mL)を有していた。BSMUC16/CD3−005及びアイソタイプ対照は、同様の薬物消失曲線を示し、一方BSMUC16/CD3−001は、その両方よりも急な薬物消失を示し、ヒトCD3標的結合がクリアランスを駆動することを示唆していた。BSMUC16/CD3−001の最終抗体濃度は0.03μg/mLであったが、これはアイソタイプ対照に対して決定された最終抗体濃度(0.85μg/mL)の約28分の1であり、BSMUC16/CD3−005(0.66μg/mL)血清濃度の22分の1である。
CD3−005のいずれも、マウスMUC16またはマウスCD3に結合しない。
ヒト及びカニクイザルCD3に対する弱い結合親和性を有する、または検出可能な結合親和性を有しないことが特定された例示的抗STEAP2/抗−CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を決定するために、ヒト前立腺がん異種移植片を保持する免疫障害マウスにおいて試験を行った。
Claims (29)
- (i)約100nM超のEC50でエフェクター細胞に特異的に結合し、ii)標的腫瘍細胞に特異的に結合する二重特異性抗原結合分子を含む細胞毒性組成物であって、前記EC50は、in vitro FACS結合アッセイにおいて測定される結合親和性値である細胞毒性組成物。
- 前記抗原結合分子は、500nM超または約1μM超のEC50でヒトCD3に特異的に結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、in vitro FACS結合アッセイまたはin vitro表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて測定されるような、エフェクター細胞に特異的に結合することができない第1の抗体から得られる第1の抗原結合断片(Fab1)を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、エフェクター細胞またはCD3抗原への検出可能な結合を示さない、請求項1に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、約50nM未満のEC50値で前記標的腫瘍細胞に特異的に結合する第2の抗体から得られる第2の抗原結合断片(Fab2)を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、約500nM超、または約1μM超のEC50値でヒトCD3及びカニクイザルCD3のそれぞれと特異的に結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記標的腫瘍細胞は、ヒト腫瘍細胞である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、in vitro T細胞媒介腫瘍細胞死滅アッセイにおいて測定されるように、約1.3nM未満のEC50値でのT細胞媒介腫瘍細胞死滅を誘引する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記標的腫瘍細胞は、AFP、ALK、BAGEタンパク質、BIRC5(スルビビン)、BIRC7、β−カテニン、brc−abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ−8、CALR、CCR5、CD19、CD20(MS4A1)、CD22、CD30、CD40、CDK4、CEA、CTLA4、サイクリン−B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6−AML、EpCAM、EphA2、Fra−1、FOLR1、GAGEタンパク質(例えばGAGE−1、−2)、GD2、GD3、GloboH、グリピカン−3、GM3、gp100、Her2、HLA/B−raf、HLA/k−ras、HLA/MAGE−A3、hTERT、LMP2、MAGEタンパク質(例えばMAGE−1、−2、−3、−4、−6、及び−12)、MART−1、メソテリン、ML−IAP、Muc1、Muc2、Muc3、Muc4、Muc5、Muc16(CA−125)、MUM1、NA17、NY−BR1、NY−BR62、NY−BR85、NY−ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA−1、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART−1、SART−3、STEAP1、STEAP2、TAG−72、TGF−β、TMPRSS2、Thompson−nouvelle抗原(Tn)、TRP−1、TRP−2、チロシナーゼ、ならびにウロプラキン−3からなる群から選択される腫瘍関連抗原を発現する、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍関連抗原は、CD20、EGFRvIII、PSMA(FOLH1)、STEAP2、またはMUC16である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、配列番号178のアミノ酸残基1〜7を含むCDR1、配列番号179のアミノ酸残基1〜7を含むCDR2、及び/または配列番号180のアミノ酸残基4〜11を含むCDR3を含む、第1の重鎖を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の重鎖は、配列番号12または20に記載のアミノ酸配列を含むCDR1を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1の重鎖は、配列番号14または54に記載のアミノ酸配列を含むCDR2を含む、請求項11または12に記載の組成物。
- 前記第1の重鎖は、配列番号16、配列番号24、配列番号32、配列番号40、配列番号48、配列番号56、配列番号64、配列番号72、配列番号80、配列番号88、配列番号96、配列番号104、配列番号112、配列番号120、配列番号128、配列番号136、配列番号144、または配列番号152に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の重鎖は、FR1(配列番号174)、FR2(配列番号175)、FR3(配列番号176)、及びFR4(配列番号177)から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインフレームワーク領域を含む、請求項11から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、配列番号2/162;10/162;18/162;26/162;34/162;42/162;50/162;58/162;66/162;74/162;82/162;90/162;98/162;106/162;114/162;122/162;130/162;138/162;146/162からなる群から選択されるHCVR及びLCVRアミノ酸配列対(HCVR/LCVR)を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗原結合分子は、それぞれ配列番号178−179−180のアミノ酸配列を有するHCDR1−HCDR2−HCDR3ドメインを含むHCVRを含む第1の重鎖を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法であって、
a.約40nM未満のEC50値でCD3に特異的に結合する第1の抗体から得られる第1の重鎖のアミノ酸配列を特定することと、
b.前記第1の抗体の前記重鎖可変領域内の選択されたアミノ酸残基を改質して、改質抗体を生成することと、
c.前記改質抗体を、標的腫瘍抗原に特異的に結合する第2の抗体から得られる第2の重鎖と対形成して、二重特異性抗体を生成することと、
d.前記二重特異性抗体を結合親和性アッセイにおいて試験することと、CD3に対する結合親和性が約500nM超のEC50値を有する場合、
e.前記二重特異性抗体及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を調製することとを含む方法。 - 前記第1の抗体重鎖は、第1のCH3ドメインを含み、前記第2の抗体は、二重特異性対形成及び単離に好適な第2のCH3ドメインを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記第1及び第2のCH3ドメインは、少なくとも1つのアミノ酸だけ互いに異なり、少なくとも1つのアミノ酸の差は、アミノ酸の差を有しない二重特異性抗体と比較して、タンパク質Aに対する前記二重特異性抗体の結合を低減する、請求項19に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物、または請求項18から20のいずれか一項に記載の方法により作製された組成物を含み、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 対象におけるがんを処置するための方法であって、前記対象に、請求項21に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
- 前記がんは、膵臓がん、黒色腫、膠芽腫、頭頸部がん、前立腺癌、悪性神経膠腫、骨肉腫、結腸直腸がん、胃がん、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、滑膜肉腫、甲状腺がん、乳がん、黒色腫神経膠腫、乳がん、扁平上皮癌、食道がん、明細胞腎細胞癌、嫌色素細胞性腎癌、腎膨大細胞腫、腎移行上皮癌、尿路上皮癌、腺癌、または小細胞癌からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記対象は、単一特異性治療のみに対して抵抗性である、または不完全応答性である腫瘍に罹患している、請求項22または23に記載の方法。
- 対象における腫瘍細胞溶解を媒介する、または腫瘍成長を抑制するための方法であって、前記対象に治療量の請求項21の組成物を投与することを含む方法。
- 前記量は、前記対象における腫瘍組織量を低減する、腫瘍退縮をもたらす、腫瘍成長を阻害する、または腫瘍発生を低減するのに十分である、請求項25に記載の方法。
- 対象は、AFP、ALK、BAGEタンパク質、BIRC5(スルビビン)、BIRC7、β−カテニン、brc−abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ−8、CALR、CCR5、CD19、CD20(MS4A1)、CD22、CD30、CD40、CDK4、CEA、CTLA4、サイクリン−B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6−AML、EpCAM、EphA2、Fra−1、FOLR1、GAGEタンパク質(例えばGAGE−1、−2)、GD2、GD3、GloboH、グリピカン−3、GM3、gp100、Her2、HLA/B−raf、HLA/k−ras、HLA/MAGE−A3、hTERT、LMP2、MAGEタンパク質(例えばMAGE−1、−2、−3、−4、−6、及び−12)、MART−1、メソテリン、ML−IAP、Muc1、Muc2、Muc3、Muc4、Muc5、Muc16(CA−125)、MUM1、NA17、NY−BR1、NY−BR62、NY−BR85、NY−ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA−1、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART−1、SART−3、STEAP1、STEAP2、TAG−72、TGF−β、TMPRSS2、Thompson−nouvelle抗原(Tn)、TRP−1、TRP−2、チロシナーゼ、ならびにウロプラキン−3からなる群から選択される腫瘍関連抗原を発現する腫瘍に罹患している、請求項26に記載の方法。
- 対象における腫瘍成長の抑制のための低減されたクリアランスを有する細胞毒性二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体は、エフェクター細胞に対する検出可能な結合親和性を有しない、または少なくとも200超のEC50またはKDでのエフェクター細胞に対する弱い結合親和性を有し、標的腫瘍細胞に高い親和性で特異的に結合し、結合親和性は、in vitro FACS結合アッセイまたはin vitro表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される使用。
- 細胞毒性二重特異性抗体を生成する方法であって、
a.複数の種から、エフェクター細胞抗原と相互作用する第1のヒト抗体またはその抗原結合断片を特定することと;
b.前記第1のヒト抗体の重鎖可変領域(HCVR)の生殖細胞系列アミノ酸残基を特定することと;
c.前記第1のヒト抗体の前記HCVRのアミノ酸配列を、対応する生殖細胞系列HCVRのアミノ酸配列と比較することと;
d.前記第1のヒト抗体の前記HCVRの改質領域内のアミノ酸を特定することであって、前記第1のヒト抗体内の改質領域は、前記生殖細胞系列HCVR内の同じ領域と比較して、単一アミノ酸残基の置換、欠失または付加による少なくとも1つのアミノ酸改質を示す、特定することと;
e.それぞれ前記HCVRの少なくとも1つの改質領域を含む複数の改質抗体を生成することと;
f.前記複数の改質抗体のそれぞれを、前記エフェクター細胞抗原に対する一価親和性に関してスクリーニングすることと;
g.前記第1のヒト抗体と比較して前記エフェクター細胞抗原へのより弱い結合親和性を示す改質抗体を選択することと;
h.選択された抗体を腫瘍関連抗原と相互作用する第2の抗体と対形成し、細胞毒性二重特異性抗体を生成することとを含む方法。
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