JP2018524396A - 抗psma抗体、psma及びcd3と結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2016年7月22日に作製され、630,026バイトを含有する、ファイル10173WO01_seqlisting.txtとしてコンピュータで判読可能な形式にて提出された配列表を参照により組み込む。
「CD3」という表現は、本明細書で使用するとき、多分子T細胞受容体(TCR)の一部としてT細胞上で発現され、4つの受容体鎖:CD3−イプシロン、CD3−デルタ、CD3−ゼータ、及びCD3−ガンマのうちの2つの会合から形成されるホモ二量体またはヘテロ二量体からなる抗原を表す。ヒトCD3−イプシロンは、配列番号1649に示すアミノ酸配列を含み;ヒトCD3−デルタは、配列番号1650に示すアミノ酸配列を含む。本明細書内のタンパク質、ポリペプチド及びタンパク質断片への全ての言及は、非ヒト種由来であると明確に指定されない限り、それぞれのタンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質断片のヒトバージョンを表すと意図される。ゆえに、「CD3」という表現は、非ヒト種由来、例えば、「マウスCD3」、「サルCD3」等であると指定されない限り、ヒトCD3を意味する。
本明細書に開示する抗CD3抗体は、抗体が由来した対応する生殖細胞系列配列と比較して、1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を重鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域内に含む。
本明細書で使用するとき、「結合」という用語は、抗体、免疫グロブリン、抗体結合断片、またはFc含有タンパク質の、いずれか、例えば、細胞表面タンパク質またはその断片などの所定の抗原への結合の文脈において、典型的には、最小でも2つの実体または分子構造間の相互作用または会合、例えば抗体−抗原相互作用を表す。
対応する。セルベースの結合戦略、例えば、蛍光活性化セルソーティング(FACS)結合アッセイも通常使用され、FACSデータは、他の方法、例えば、放射性リガンド競合結合及びSPRと十分に相関する(Benedict,CA,J Immunol Methods.1997,201(2):223−31;Geuijen,CA, et al.J Immunol Methods.2005,302(1−2):68−77)。
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性、または多重特異性であってよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってよい、または1つより多い標的ポリペプチドに対して特異的な抗原結合ドメインを含有してよい。例えば、Tutt et al.,1991,J.Immunol.147:60−69;Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol.22:238−244を参照されたい。本発明の抗PSMA単一特異性抗体または抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結またはこれと共発現されることができる。例えば、抗体またはその断片を、1つまたは複数の他の分子実体、例えば別の抗体または別の抗体断片に(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合による会合またはその他により)機能的に連結して、第二または追加の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体を生成することができる。
本発明の抗体及び二重特異性抗原結合分子は、個別の抗原結合ドメインが由来した対応する生殖細胞系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域内に1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を含んでよい。このような変異は、本明細書に開示のアミノ酸配列を、例えば、公開抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系列配列と比較することにより容易に確認することができる。本発明の抗原結合分子は、本明細書に開示の例示的なアミノ酸配列のいずれかに由来する抗原結合ドメインを含んでよく、ここで1つもしくは複数のフレームワーク及び/またはCDR領域内の1つまたは複数のアミノ酸は、その抗体が由来した生殖細胞系列配列の対応する残基(複数可)、または別のヒト生殖細胞系列配列の対応する残基(複数可)、または対応する生殖細胞系列残基(複数可)の保存的アミノ酸置換へと変異する(このような配列変化は本明細書で集合的に「生殖細胞系列変異」と称される)。当業者は、本明細書に開示の重鎖及び軽鎖可変領域配列から始めて、1つまたは複数の個々の生殖細胞系列変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に生成することができる。ある特定の実施形態では、VH及び/またはVLドメイン内のフレームワーク及び/またはCDR残基は全て、その抗原結合ドメインが元々由来した元の生殖細胞系列配列において見られる残基へと逆変異される。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸内もしくはFR4の最後の8つのアミノ酸内に見られる変異した残基のみ、またはCDR1、CDR2もしくはCDR3内に見られる変異した残基のみが元の生殖細胞系列配列へと逆変異される。他の実施形態では、フレームワーク及び/またはCDR残基(複数可)の1つまたは複数は、異なる生殖細胞系列配列(すなわち、その抗体結合ドメインが元々由来した生殖細胞系列配列とは異なる生殖細胞系列配列)の対応する残基(複数可)へと変異される。さらに、抗原結合ドメインは、フレームワーク及び/またはCDR領域内の2つ以上の生殖細胞系列変異の任意の組み合わせを含有し得、例えば、ここである特定の個々の残基は特定の生殖細胞系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖細胞系列配列と異なるある特定の他の残基は維持されるかまたは異なる生殖細胞系列配列の対応する残基へと変異される。一度得られれば、1つまたは複数の生殖細胞系列変異を含有する抗原結合ドメインは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたまたは増強されたアンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性(場合による)、減少した免疫原性等の1つまたは複数の所望の特性について容易に検査することができる。この一般的な様式で得られる1つまたは複数の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子は、本発明内に包含される。
本発明は、pH依存性結合特徴を有する、抗PSMA抗体、及び抗CD3/抗PSMA二重特異性抗原結合分子を含む。例えば、本発明の抗PSMA抗体は、中性pHと比較して酸性pHにて、PSMAへの減少した結合を呈し得る。あるいは、本発明の抗PSMA抗体は、中性pHと比較して酸性pHにて、PSMAに対する増強された結合を呈し得る。「酸性pH」という表現は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5、9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0以下のpH値を含む。本明細書で使用するとき、「中性pH」という表現は、約7.0〜約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のpH値を含む。
、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0.25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0またはそれ以上であることができる。
本発明のある特定の実施形態に従い、抗PSMA抗体、及び抗CD3/抗PSMA二重特異性抗原結合分子は、例えば、中性pHと比較して酸性pHにて、FcRn受容体への抗体結合を増強するまたは減少させる1つまたは複数の変異を含むFcドメインを含んで提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に変異を含む抗体を含み、ここで該変異(複数可)は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5から約6.0の範囲に及ぶエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。このような変異は、動物に投与された際に、抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。このようなFc改変の非限定的な例としては、例えば、位置250(例えば、EまたはQ);250及び428(例えば、LまたはF);252(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254(例えば、SまたはT)、及び256(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)での改変;または位置428及び/もしくは433(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)及び/もしくは434(例えば、H/FまたはY)での改変;または位置250及び/もしくは428での改変;または位置307もしくは308(例えば、308F、V308F)、及び434での改変が挙げられる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)改変;428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)改変;433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)改変;252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)改変;250Q及び428Lの改変(例えば、T250Q及びM428L);ならびに307及び/または308改変(例えば、308Fまたは308P)を含む。
本発明は、ヒトPSMAと、高親和性(例えば、ナノモル以下のKD値)で結合する抗体及びその抗原結合断片を含む。
本発明の抗原結合分子が結合するCD3及び/またはPSMA上のエピトープは、CD3またはPSMAタンパク質の3つ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上)のアミノ酸の単一の連続した配列からなり得る。あるいは、エピトープは、CD3またはPSMAの複数の非連続アミノ酸(またはアミノ酸配列)からなり得る。本発明の抗体は、単一のCD3鎖(例えば、CD3−イプシロン、CD3−デルタまたはCD3−ガンマ)内に含有されるアミノ酸と相互作用し得るか、または2つ以上の異なるCD3鎖上のアミノ酸と相互作用し得る。「エピトープ」という用語は、本明細書で使用するとき、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域内の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を表す。単一の抗原は、1つより多くのエピトープを有し得る。ゆえに、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造的または線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。ある特定の状況では、エピトープは抗原上に、多糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
特定の抗原に対して特異的な抗原結合ドメインは、当該分野で公知の任意の抗体生成技術により調製することができる。一度得られれば、2つの異なる抗原(例えば、CD3及びPSMA)に対して特異的な2つの異なる抗原結合ドメインを、互いに対して適切に配置して、通常の方法を使用して本発明の二重特異性抗原結合分子を生成することができる。(本発明の二重特異性抗原結合分子を構築するために使用することができる例示的な二重特異性抗体形式の考察は、本明細書の他所に提供される)。ある特定の実施形態では、本発明の多重特異性抗原結合分子の個々の構成要素(例えば、重鎖及び軽鎖)の1つまたは複数は、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗体から誘導される。このような抗体を作成する方法は当該分野で周知である。例えば、本発明の二重特異性抗原結合分子の重鎖及び/または軽鎖の1つまたは複数は、VELOCIMMUNE(商標)技術を使用して調製することができる。VELOCIMMUNE(商標)技術(または任意の他のヒト抗体生成技術)を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、特定の抗原(例えば、CD3またはPSMA)に対する高親和性キメラ抗体が、最初に単離される。抗体を特徴決定し、所望の特徴、例えば、親和性、選択性、エピトープ等について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置き換えて、本発明の二重特異性抗原結合分子に組み込むことができる完全ヒト重鎖及び/または軽鎖を生成する。
本発明は、本明細書に開示の例示的な分子のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有するが、CD3及び/またはPSMAと結合する能力は保持する抗原結合分子を包含する。このような変異体分子は、親配列と比較した際に、アミノ酸の1つまたは複数の付加、欠失、または置換を含み得るが、記載される二重特異性抗原結合分子の生物学的活性と本質的に同等な生物学的活性を呈する。
本発明のある特定の実施形態に従い、ヒトCD3に結合するが他の種由来のCD3には結合しない抗原結合分子を提供する。ヒトPSMAに結合するが他の種由来のPSMAには結合しない抗原結合分子も提供する。本発明は、ヒトCD3及び1つもしくは複数の非ヒト種由来のCD3に結合する抗原結合分子;ならびに/またはヒトPSMA及び1つもしくは複数の非ヒト種由来のPSMAに結合する抗原結合分子を含む。
本発明は、細胞毒、化学療法薬、免疫抑制剤または放射性同位体などの治療部分にコンジュゲートする抗原結合分子(「免疫複合体」)を包含する。細胞毒性剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を含む。免疫複合体を形成するために好適な細胞毒性剤及び化学療法剤の例は、当該分野で公知である(例えば、WO05/103081を参照されたい)。
本発明は、本発明の抗原結合分子を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、好適なキャリア、賦形剤、及び改善された輸送、送達、耐性等を提供するその他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAに見出すことができる。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTIN(商標)、Life Technologies,Carlsbad,CA)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、カーボワックス乳剤(emulsions carbowax)(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、及びカーボワックスを含有する半固形混合物が含まれる。Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Techno l52:238−311も参照されたい。
本発明は、抗PSMA抗体もしくはその抗原結合断片(fragement)、またはCD3及びPSMAと特異的に結合する二重特異性抗原結合分子を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。治療用組成物は、本明細書に開示の抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれか、及び薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含むことができる。本明細書で使用するとき、「それを必要とする対象」という表現は、癌の1つもしくは複数の症状もしくは兆候を呈する(例えば、腫瘍を発現しているまたは本明細書以下で述べる癌のいずれかに罹患している対象)、あるいはそうでなければPSMA活性の阻害もしくは減少またはPSMA+細胞(例えば、前立腺癌細胞)の枯渇から利益を受けることになるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて本明細書に記載の例示的な抗体及び二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の抗原結合分子と組み合わせてよい、または組み合わせて投与してよい例示的な追加の治療剤としては、例えば、EGFRアンタゴニスト(例えば、抗EGFR抗体[例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ]またはEGFRの小分子阻害剤[例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ])、Her2/ErbB2、ErbB3またはErbB4などの別のEGFRファミリーメンバーのアンタゴニスト(例えば、抗ErbB2、抗ErbB3もしくは抗ErbB4抗体、またはErbB2、ErbB3もしくはErbB4活性の小分子阻害剤)、EGFRvIIIのアンタゴニスト(例えば、EGFRvIIIと特異的に結合する抗体)、cMETアナゴニスト(anagonist)(例えば、抗cMET抗体)、IGF1Rアンタゴニスト(例えば、抗IGF1R抗体)、B−raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC−0879、PLX−4720)、PDGFR−α阻害剤(例えば、抗PDGFR−α抗体)、PDGFR−β阻害剤(例えば、抗PDGFR−β抗体)、VEGFアンタゴニスト(例えば、VEGF−Trap、例えば、US7,087,411を参照されたい(本明細書では「VEGF阻害融合タンパク質」とも称される)、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ))、DLL4アンタゴニスト(例えば、REGN421などの、US2009/0142354に開示される抗DLL4抗体)、Ang2アンタゴニスト(例えば、H1H685Pなどの、US2011/0027286に開示される抗Ang2抗体)、FOLH1(PSMA)アンタゴニスト、PRLRアンタゴニスト(例えば、抗PRLR抗体)、STEAP1またはSTEAP2アンタゴニスト(例えば、抗STEAP1抗体または抗STEAP2抗体)、TMPRSS2アンタゴニスト(例えば、抗TMPRSS2抗体)、MSLNアンタゴニスト(例えば、抗MSLN抗体)、CA9アンタゴニスト(例えば、抗CA9抗体)、ウロプラキンアンタゴニスト(例えば、抗ウロプラキン抗体)、等が挙げられる。本発明の抗原結合分子と組み合わせて有益に投与されてよい他の薬剤には、小分子サイトカイン阻害剤を含むサイトカイン阻害剤、及びIL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−17、IL−18などのサイトカインまたはそれらのそれぞれの受容体に結合する抗体が含まれる。本発明の医薬組成物(例えば、本明細書に開示の抗CD3/抗PSMA二重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物)は、「ICE」:イホスファミド(例えば、Ifex(登録商標))、カルボプラチン(例えば、Paraplatin(登録商標))、エトポシド(例えば、Etopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16);「DHAP」:デキサメタゾン(例えば、Decadron(登録商標))、シタラビン(例えば、Cytosar−U(登録商標)、シトシンアラビノシド、ara−C)、シスプラチン(例えば、Platinol(登録商標)−AQ);及び「ESHAP」:エトポシド(例えば、Etopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16)、メチルプレドニゾロン(例えば、Medrol(登録商標))、高用量シタラビン、シスプラチン(例えば、Platinol(登録商標)−AQ)から選択される1つまたは複数の治療的組み合わせを含む治療レジメンの一部として投与されてもよい。
本発明のある特定の実施形態に従い、複数回用量の抗原結合分子(例えば、抗PSMA抗体またはPSMA及びCD3と特異的に結合する二重特異性抗原結合分子)は、規定された時間経過にわたって対象に投与されてよい。本発明のこの態様に従う方法は、複数回用量の本発明の抗原結合分子を対象に順次投与することを含む。本明細書で使用するとき、「順次投与すること」は、抗原結合分子の各用量が、対象に、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)離れた異なる日に投与されるということを意味する。本発明は、患者に、単回初回用量の抗原結合分子、続いて1つまたは複数の二次用量の抗原結合分子、場合により続いて1つまたは複数の三次用量の抗原結合分子を、順次投与することを含む方法を含む。
本発明の抗PSMA抗体を使用して、例えば診断目的のために、試料中のPSMA、またはPSMA発現細胞を検出及び/または測定してもよい。例えば、抗PSMA抗体、またはその断片を使用して、PSMAの異常な発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如、等)を特徴とする状態または疾患を診断してよい。PSMAについての例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を、本発明の抗PSMA抗体と接触させることを含んでよく、ここで抗PSMA抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識される。あるいは、標識していない抗PSMA抗体を、それ自体が検出可能に標識される二次抗体と組み合わせて診断用途において使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、放射性同位体、例えば3H、14C、32P、35S、もしくは125I;蛍光性もしくは化学発光性部分、例えばフルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミン;または酵素、例えばアルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼであることができる。本発明の抗PS
MA抗体の別の例示的な診断的使用には、対象における腫瘍細胞の非侵襲的同定及びトラッキングを目的とする89Zr標識された、例えば89Zr−−デスフェリオキサミン標識された、抗体を含む(例えば、ポジトロン断層法(PET)イメージング)。(例えば、Tavare,R.et al.Cancer Res.2016 Jan 1;76(1):73−82;及びAzad,BB.et al.Oncotarget.2016 Mar 15;7(11):12344−58を参照されたい)。試料中のPSMAを検出または測定するために使用することができる特定の例示的なアッセイには、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、及び蛍光活性化細胞選別(FACS)が含まれる。
抗PSMA抗体を、ヒトPSMA抗原を用いて遺伝子改変されたマウスを免疫誘導することにより、またはヒトPSMA抗原を用いてヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作されたマウスを免疫誘導することにより得た。
表1は、選択された本発明の抗PSMA抗体の重鎖及び軽鎖可変領域ならびにCDRのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子は、表2に示す。
本実施例では、抗PSMA抗体を、ヒトPSMAに結合するそれらの能力に関して評価した。可溶性ヒトPSMAタンパク質に対する抗PSMA抗体の結合親和性及び動力学定数は、抗体捕捉形式を使用して37℃にて表面プラズモン共鳴により決定した。結果を、表3及び4に示す。測定は、Biacore T−200機器(GE Healthcare)上で実施した。
本発明は、CD3及び前立腺特異的膜抗原(PSMA)と結合する二重特異性抗原結合分子を提供する;このような二重特異性抗原結合分子は、本明細書にて「抗PSMA/抗CD3二重特異性分子」とも称される。抗PSMA/抗CD3二重特異性分子の抗PSMA部分は、PSMAを発現する腫瘍細胞を標的とすることに有用であり、二重特異性分子の抗CD3部分は、T細胞の活性化に有用である。腫瘍細胞上のPSMA及びT細胞上のCD3の同時結合は、活性化T細胞による標的とされる腫瘍細胞を対象とする殺傷(細胞溶解)を促進する。
本実施例では、FACSを介して、実施例4に記載した抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体の、ヒトPSMA発現細胞株ならびにヒト及びカニクイザルCD3発現細胞株に結合する能力を、決定した。上述のように、本発明の二重特異性抗体は、抗CD3 HC結合アームのパネル及び共通の軽鎖と対をなすPSMA特異的重鎖(HC)結合アームを活用した。二重特異性抗体におけるPSMA−HC結合アームは、以下で、表面プラズモン共鳴を介して、ヒトPSMAタンパク質に対する強い結合を実証した(実施例3)。本明細書の実施例6及び13に記載するように、CD3結合HCアームも、表面プラズモン共鳴を介して、ヒト可溶性ヘテロ二量体hCD3ε/δ.mFcタンパク質に対してある範囲の親和性を表した。
可溶性ヘテロ二量体hCD3ε/δ.mFcタンパク質(hCD3ε=UniProtKB/Swiss−Prot:P07766.2;;配列番号1652;hCD3δ=UniProtKB/Swiss−Prot:P04234.1、配列番号1653)に対する抗PSMA×抗CD3二重特異性抗体の結合親和性及び動力学定数を、抗原捕捉形式を使用して37℃にて表面プラズモン共鳴により決定した(表7)。測定は、Sierra Sensors MASS−1機器上で実行した。
この実施例では、抗PSMA×抗CD3二重特異性抗体の存在下でのPSMA発現標的細胞の特異的殺傷を、フローサイトメトリーを介してモニターした。以前に報告されている通り、二重特異性抗体は、CD3タンパク質及びCD3発現細胞株に対するある範囲の親和性(すなわち弱い、中程度及び強い結合)を表す。この同じパネルの二重特異性抗体を、ナイーブヒトT細胞に、標的発現細胞に対して殺傷を再指向させるように誘導する能力に関して検査した。
例示的な抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体のin vivo有効性を決定するために、ヒト前立腺癌異種移植片を有する免疫低下状態のマウスにおいて試験を行った。追加の試験を、ヒトPSMAを発現するように操作したマウス前立腺癌異種移植片を有する免疫応答性のマウスにおいても実行した。
ヒト腫瘍異種移植片試験において抗PSMA/抗CD3二重特異性のin vivo有効性を評価するために、NOD scidガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine)に、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、内因的にPSMAを発現する22Rv1またはC4−2ヒト前立腺腫瘍細胞と共に共移植した。
次に、確立した腫瘍の成長の抑制における抗PSMA/抗CD3二重特異性抗体の有効性を評価した。NSGマウスに、まず2.5×106個のヒトPBMCを腹腔内注射して、ヒトT細胞を生着させた。14日後、マウスに、上記のようにC4−2細胞及びPBMCを共移植した。20ugのBSPSMA/CD3−002またはアイソタイプ対照を、腫瘍移植の18日後に腹腔内投与し、2回/週を試験の期間にわたって継続した。追加のPBMCを、腫瘍移植の20日及び40日後に腹腔内に施した。
加えて、抗PSMA/抗CD3二重特異性を、免疫応答性モデルにおける抗腫瘍活性について評価した。CD3の3つの鎖(δγε)ならびにPSMAに関してヒト化したマウスに、ヒトPSMAでトランスフェクトした変異マウス前立腺癌細胞株TRAMP−C2を移植した。
最後に、ヒト化PSMA/CD3マウスにおける確立した腫瘍の成長の減少に及ぼす、選択された抗PSMA/抗CD3二重特異性分子の有効性を評価した。TRAMP−C2_hPSMAv#1細胞を、上記のようにヒト化マウスへと移植し、100ugのBSPSMA/CD3−001またはアイソタイプ対照を、腫瘍移植の14日後、つまり腫瘍サイズが50mm3〜100mm3の範囲であるときに、2回/週で腹腔内投与した。表11の結果が示すように、BSPSMA/CD3−001は、この確立した腫瘍モデルにおいて有効であり、対照群と比較して腫瘍成長において84%低減を表した。
抗CD3抗体を、CD3を発現する細胞を用いてまたはCD3をコードするDNAを用いてヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作したマウスを免疫誘導することにより得た。抗体免疫反応を、CD3特異的イムノアッセイによりモニターした。所望の免疫反応が達成されたとき、脾細胞を回収し、マウス骨髄腫細胞と融合させて、それらの生存力を保存し、ハイブリドーマ細胞株を形成した。ハイブリドーマ細胞株を、CD3特異的抗体を生成する細胞株を同定するためにスクリーニング及び選択した。この技術を使用して、いくつかの抗CD3キメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメイン及びマウス定常ドメインを有する抗体)を得た。加えて、US2007/0280945A1に記載のように、いくつかの完全ヒト抗CD3抗体を、抗原陽性B細胞から骨髄腫細胞に融合させることなく、直接単離した。
表12は、選択された本発明の抗CD3抗体の重鎖及び軽鎖可変領域ならびにCDRのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子を、表13に示す。本明細書に開示の抗CD3抗体を作成する方法は、米国公開2014/0088295においても見出すことができる。
様々な対照構築物(抗CD3抗体)を、比較目的のために以下の実験に含んだ:「OKT−3」、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)からカタログ番号CRL−8001で入手可能なヒトT細胞表面抗原に対するマウスモノクローナル抗体;及び、ヒトTリンパ球上のT3複合体のイプシロン鎖に対して反応性の、例えば、Biolegend,SanDiego,CA(カタログ番号302914)またはBD Pharmagen,カタログ55052から得られる市販のマウスモノクローナル抗体である「SP34」。
以下の手順は、CD3(T細胞共受容体)を抗原として特異的に認識する抗体を同定することを目的とした。
表18は、選択された本発明の抗CD3抗体の重鎖可変領域及びCDRのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子は、表19に示す。
ヒトモノクローナル抗CD3抗体の結合親和性及び動力学定数を、抗体捕捉形式(表22、24、及び26)または抗原捕捉形式(表23、25、及び27)のいずれかを使用して、25℃にて表面プラズモン共鳴により決定した。測定は、T200 Biacore機器上で実行した。
本発明の抗CD3抗体を、ヒトT細胞に結合してそれらの増殖を誘導するそれらの能力について検査した。結合を、Jurkat細胞(CD3+ヒトT細胞株)を使用して評価し、一方で末梢血単核細胞(PBMC)の増殖は、ATP触媒定量(CellTiter
Glo(登録商標))を使用して評価した。抗CD3抗体OKT3は陽性対照として作用し、無関係なアイソタイプに対応する抗体は陰性対照として機能した。
本発明の抗CD3抗体のサブセットを、サルT細胞に結合して増殖を誘導する能力について検査した。
抗CD3抗体の、Fc/FcR相互作用を介してT細胞媒介性殺傷を再指向する能力を、カルセインに基づくU937殺傷アッセイを使用して検査した。簡潔には、ヒトPBMCをFicoll−Paque上で単離し、ヒトIL−2(30U/ml)及びT細胞活性化ビーズ(抗CD3/CD28)を含有する媒体を用いて数日間かけて活性化させた。U937細胞をカルセインで標識し、次いで活性化T細胞と共に10:1エフェクター:標的比で3倍段階希釈の抗体を使用して3時間かけて37℃でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを遠心分離し、上清を蛍光分析のために半透明黒色透明底プレートに移した。50%細胞傷害を誘導するCD3抗体のモル濃度として定義されるEC50値を、GraphPad Prismで4パラメータ非線形回帰分析を使用して算出した。ハイブリドーマ抗体、ヒトFc抗体、及び一価1アーム抗体を使用した結果を、それぞれ表33、34及び35に示す。
Claims (44)
- 37℃にて表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、約80nM未満の結合解離平衡定数(KD)値でヒト前立腺特異的膜抗原(PSMA)と結合する、単離抗体またはその抗原結合断片。
- 37℃にて表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、約10分間より長い解離半減期(t1/2)でヒトPSMAと結合する、単離抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトPSMAへの結合に関して、表1に示すHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と競合する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記参照抗体が、配列番号2/1642;10/1642;18/1642;26/1642;34/1642;42/1642;50/1642;58/1642;66/1642;74/1642;82/1642;90/1642;98/1642;106/1642;114/1642;122/130;及び138/146からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項3に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、表1に示すHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じヒトPSMA上のエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2/1642;10/1642;18/1642;26/1642;34/1642;42/1642;50/1642;58/1642;66/1642;74/1642;82/1642;90/1642;98/1642;106/1642;114/1642;122/130;及び138/146からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じヒトPSMA上のエピトープに結合する、請求項5に記載の抗体または抗原結合断片。
- ヒトPSMAと結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、(a)表1に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR);及び(b)表1に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、前記抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、配列番号2/1642;10/1642;18/1642;26/1642;34/1642;42/1642;50/1642;58/1642;66/1642;74/1642;82/1642;90/1642;98/1642;106/1642;114/1642;122/130;及び138/146からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項7に記載の単離抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号4−6−8−1644−1646−1648;12−14−16−1644−1646−1648;20−22−24−1644−1646−1648;28−30−32−1644−1646−1648;36−38−40−1644−1646−1648;44−46−48−1644−1646−1648;52−54−56−1644−1646−1648;60−62−64−1644−1646−1648;68−70−72−1644−1646−1648;76−78−80−1644−1646−1648;84−86−88−1644−1646−1648;92−94−96−1644−1646−1648;100−102−104−1644−1646−1648;108−110−112−1644−1646−1648;116−118−120−1644−1646−1648;124−126−128−132−134−136;及び140−142−144−148−150−152からなる群より選択されるHCDR1−HCDR2−HCDR3−LCDR1−LCDR2−LCDR3ドメインを含む、請求項8に記載の単離抗体または抗原結合断片。
- ヒトPSMAと結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、(a)配列番号2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122、及び138からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR);ならびに(b)配列番号130及び146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む、前記抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、配列番号2/1642;10/1642;18/1642;26/1642;34/1642;42/1642;50/1642;58/1642;66/1642;74/1642;82/1642;90/1642;98/1642;106/1642;114/1642;122/130;及び138/146からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項10に記載の単離抗体または抗原結合断片。
- ヒトCD3と結合する第一の抗原結合ドメイン及びヒトPSMAと結合する第二の抗原結合ドメインを含み、前記第二の抗原結合ドメインが、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片に由来する、二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する第一の抗原結合ドメイン及びヒトPSMAと特異的に結合する第二の抗原結合ドメインを含む、二重特異性抗原結合分子。
- 前記第一の抗原結合ドメインが、ヒトCD3を発現するヒト細胞及びカニクイザルCD3を発現するカニクイザル細胞と結合する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第二の抗原結合ドメインが、ヒトPSMAを発現するヒト細胞及びカニクイザルPSMAを発現するカニクイザル細胞と結合する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒトCD3及びヒトPSMAの両方と結合し、PSMA発現細胞のT細胞媒介性細胞殺傷を誘導する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒト前立腺癌異種移植片を有する免疫低下状態のマウスにおける腫瘍成長を阻害する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒト前立腺癌異種移植片を有する免疫応答性のマウスにおける腫瘍成長を阻害する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒト前立腺癌異種移植片を有する免疫低下状態のマウスにおける確立した腫瘍の腫瘍成長を抑制する、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、ヒト前立腺癌異種移植片を有する免疫応答性のマウスにおける確立した腫瘍の腫瘍成長を低下させる、請求項12または請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、in vitro T細胞媒介性腫瘍細胞殺傷アッセイにおいて測定して、約1.3nM未満のEC50値でT細胞媒介性腫瘍細胞殺傷を誘導する、請求項12〜20のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第二の抗原結合ドメインが、in vitro表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて測定して、約80nM未満のKD値でヒトPSMAと特異的に結合する、請求項12〜21のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第二の抗原結合ドメインが、in vitro表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて測定して、約5nM未満、約2nM未満、約1nM未満、約800pM未満、または約600pM未満のKD値で、ヒトPSMAのそれぞれと特異的に結合する、請求項12〜22のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合断片である、請求項12〜23のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトPSMAと特異的に結合する前記第二の抗原結合ドメインが、配列番号2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122、及び138からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)からの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3);ならびに配列番号162、930及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)からの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトPSMAと特異的に結合する前記第二の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み、A2−HCDR1が、配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、116、124、及び140からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR2が、配列番号6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118、126、及び142からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR3が、配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、120、128、及び144からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR1が、配列番号164、932及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR2が、配列番号166、934及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR3が、配列番号168、936及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトPSMAと特異的に結合する前記第二の抗原結合ドメインが、配列番号122/162、122/930及び66/1642からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、表12、表14、または表18に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)からの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)及び表12、表15、または表20に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)からの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、配列番号922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626、及び1634からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)からの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)、ならびに配列番号162、930及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)からの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含み、A1−HCDR1が、配列番号924、156;1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628、及び1636からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR2が、配列番号926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630、及び1638からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR3が、配列番号928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632、及び1640からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR1が、配列番号932、164、及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR2が、配列番号166、934及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR3が、配列番号168、936及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、配列番号922/930、154/162、1482/1642、1490/1642、1498/1642、1506/1642、1514/1642、1522/1642、1530/1642、1538/1642、1546/1642、1554/1642、1562/1642、1570/1642、1578/1642、1586/1642、1594/1642、1602/1642、1610/1642、1618/1642、1626/1642、及び1634/1642からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含み、ヒトPSMAと特異的に結合する前記第二の抗原結合ドメインが、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み;
A1−HCDR1が、配列番号924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628、及び1636からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR2が、配列番号926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630、及び1638からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR3が、配列番号928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632、及び1640からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR1が、配列番号164、932、及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR2が、配列番号166、934、及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR3が、配列番号168、936、及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む;そして
A2−HCDR1が、配列番号124及び68からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR2が、配列番号126及び70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR3が、配列番号128及び72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR1が、配列番号932、164、及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR2が、配列番号934、166、及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR3が、配列番号936、168、及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、FR1(配列番号1655)、FR2(配列番号1656)、FR3(配列番号1657)、及びFR4(配列番号1658)から選択されたアミノ酸配列を有する可変ドメインフレームワーク領域を含む重鎖を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトCD3と特異的に結合する前記第一の抗原結合ドメインが、配列番号1659−1660−1661のアミノ酸配列を有するHCDR1−HCDR2−HCDR3を含むHCVRを含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第二の抗原結合ドメインが、ヒトPSMAへの結合に関して、3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含む参照抗原結合タンパク質と競合し、A2−HCDR1が、配列番号124及び68からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR2が、配列番号126及び70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−HCDR3が、配列番号128及び72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR1が、配列番号164、932及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR2が、配列番号166、934及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A2−LCDR3が、配列番号168、936、及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第二の抗原結合ドメインが、ヒトPSMAへの結合に関して、配列番号122及び66からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号162、930及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と競合する、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第一の抗原結合ドメインが、ヒトCD3への結合に関して、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含む参照抗原結合タンパク質と競合し、A1−HCDR1が、配列番号924、156、1484、1492、1500、1508、1516、1524、1532、1540、1548、1556、1564、1572、1580、1588、1596、1604、1612、1620、1628、及び1636からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR2が、配列番号926、158、1486、1494、1502、1510、1518、1526、1534、1542、1550、1558、1566、1574、1582、1590、1598、1606、1614、1622、1630、及び1638からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−HCDR3が、配列番号928、160、1488、1496、1504、1512、1520、1528、1536、1544、1552、1560、1568、1576、1584、1592、1600、1608、1616、1624、1632、及び1640からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR1が、配列番号164、932、及び1644からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR2が、配列番号166、934、及び1646からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;A1−LCDR3が、配列番号168、936、及び1648からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第一の抗原結合ドメインが、ヒトCD3への結合に関して、配列番号922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626、及び1634からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号930、162、及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と競合する、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 前記第一の抗原結合ドメインが、ヒトCD3への結合に関して、配列番号922、154、1482、1490、1498、1506、1514、1522、1530、1538、1546、1554、1562、1570、1578、1586、1594、1602、1610、1618、1626、及び1634からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号930、162、及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と競合し;前記第二の抗原結合ドメインが、ヒトPSMAへの結合に関して、配列番号122及び66からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号930、162、及び1642からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む参照抗原結合タンパク質と競合する、請求項12〜24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項12〜39のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子及び薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 対象内の癌を処置するための方法であって、前記対象に請求項40に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、及び胃癌からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項42に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項43に記載の方法。
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