JP2016504416A - 抗pdgfr−ベータ抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトPDGFR−ベータに特異的な抗体、及びその抗原結合フラグメント、並びにそれらの使用に関する。
血小板由来増殖因子(PDGF)は、4つの異なるアイソフォームサブユニット:A、B、C及びDから構成される5つの異なる二量体構造として存在する強力なマイトジェンである。PDGFの5つの異なる二量体形態は、AA、BB、AB、CC及びDDであり、これらは対応する個々のPDGFモノマーのジスルフィド連結により形成される。PDGFリガンドは、PDGF受容体(PDGFR)とのそれらの相互作用により生物学的効果を生じる。PDGFRは、アルファ(α)受容体鎖(PDGFR−アルファ)及び/又はベータ(β)受容体鎖(PDGFR−ベータ)のヘテロ二量体又はホモ二量体会合から構成される1回(single−pass)膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である。従って、活性PDGFRは、αα、ββ又はαβ受容体鎖対合からなり得る。PDGFRは、5つの細胞外免疫グロブリン(Ig)ループ、膜貫通ドメイン、及びスプリット(split)細胞内チロシンキナーゼ(TK)ドメインを含む共通のドメイン構造を共有する。二量体PDGFリガンドとPDGFRとの間の相互作用は、受容体鎖二量体化、受容体自己リン酸化及び細胞内シグナル伝達をもたらす。ββ受容体はPDGF−BB及び−DDにより活性化されるが、αβ受容体はPDGF−BB、−CC、−DD及び−ABにより活性化され、そしてαα受容体はPDGF−AA、−BB、−CC及び−ABにより活性化されるということがインビトロで実証されてきた(非特許文献1を参照のこと)。
本発明は、ヒト血小板由来増殖因子受容体ベータ(「PDGFR−ベータ」)に結合する抗体を提供する。本発明の抗体は、とりわけ、PDGFR−ベータ媒介シグナル伝達を阻害するため、並びにPDGFR−ベータ活性及び/又はシグナル伝達により引き起こされるか若しくはこれらと関連する疾患及び障害を処置するために有用である。本発明の抗体はまた、それらの表面上に高レベルのPDGFR−ベータを発現する細胞において細胞死を誘導するのために有用である。
本発明を記載する前に、当然のことながら、記載される特定の方法及び実験条件は変化し得るので、本発明はこのような方法及び条件に限定されない。また当然のことながら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のためのみであり、限定することを意図されない。
本明細書で使用される表現「血小板由来増殖因子受容体ベータ」、「PDGFRβ」、「PDGFR−ベータ」、「PDGFRb」などは、配列番号341(UniProt受入番号P09619も参照のこと)のアミノ酸配列を有するヒトPDGFR−ベータタンパク質を指す。本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド及びタンパク質フラグメントへの全ての言及は、非ヒト種由来であると(例えば、「マウスPDGFR−ベータ」、「サルPDGFR−ベータ」など)明確に特定されていなければ、それぞれのタンパク質、ポリペプチド又はタンパク質フラグメントのヒトバージョンを指すことを意図される。
VL−CL。上に列挙した例となる構成のいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されていても、完全又は部分的なヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変及び/又は定常ドメイン間に可動性又は半可動性の連結を生じる少なくとも2つの(例えば、5、10、15、20、40、60又はそれ以上)アミノ酸からなり得る。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いと、及び/又は1つもしくはそれ以上の単量体VHもしくはVLドメインと非共有結合した(例えば、ジスルフィド結合により)、上に列挙された可変ドメイン及び定常ドメインの構成のいずれかのホモダイマー又はヘテロダイマー(又は他の多量体)を含み得る。
本発明は、pH依存性結合特徴を有する抗PDGFR−ベータ抗体を含む。例えば、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体は、中性pHと比較して、酸性pHにおいてPDGFR−ベータへの減少した結合を示し得る。あるいは、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体は、中性pHと比較して、酸性pHにおいて抗原に対する増強された結合を示し得る。表現「酸性pH」は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0又はそれ以下のpH値を含む。本明細書で使用される表現「中性pH」は約7.0〜約7.4のpHを意味する。表現「中性pH」は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のpH値を含む。
性pHでのPDGFR−ベータへの抗体の結合のKD値の比で表される(又は逆も同様)。例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体又はその抗原結合フラグメントが約3.0又はそれ以上の酸性/中性KD比を示す場合に、本発明の目的のために「中性pHと比較して、酸性pHにおいてPDGFR−ベータへの減少した結合」を示すとみなされ得る。特定の例となる実施態様において、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントについての酸性/中性KD比は、約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0.25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0又はそれ以上であり得る。
本発明の特定の実施態様によれば、例えば、中性pHと比較して酸性pHにおいて、FcRn受容体への抗体の結合を増強するか又は減少させる1つ又はそれ以上の変異を含むFcドメインを含む抗PDGFR−ベータ抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2又はCH3領域に変異を含む抗PDGFR−ベータ抗体を含み、ここで変異は、酸性環境(例えば、pHが約5.5から約6.0の範囲に及ぶエンドソームにおいて)におけるFcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。このような変異は、動物に投与された場合の抗体の血清半減期の増加を生じ得る。このようなFc改変の非限定的な例としては、例えば、位置250(例えば、E又はQ);250及び428(例えば、L又はF);252(例えば、L/Y/F/W又はT)、254(例えば、S又はT)、及び256(例えば、S/R/Q/E/D又はT)での改変;又は位置428及び/若しくは433(例えば、H/L/R/S/P/Q又はK)及び/若しくは434(例えば、H/F又はY)での改変;又は位置250及び/若しくは428での改変;又は位置307もしくは308(例えば、308F、V308F)、及び434での改変が挙げられる。一実施態様において、改変は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)の改変;428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)の改変;433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)の改変;252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)の改変;250Q及び428Lの改変(例えば、T250Q及びM428L);並びに307及び/又は308の改変(例えば、308F又は308P)を含む。
本発明は、可溶性単量体又は二量体PDGFR−ベータ分子に高親和性で結合する抗PDGFR−ベータ抗体及びその抗原結合フラグメントを含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書の実施例3において規定されるアッセイ形式を使用して、表面プラズモン共鳴により測定して、約30nM未満のKDで単量体PDGFR−ベータに(例えば、25℃又は37℃で)結合する抗体及び抗体の抗原結合フラグメントを含む。特定の実施態様において、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば、本明細書の実施例3において規定されるアッセイ形式、又は実質的に類似したアッセイを使用して、表面プラズモン共鳴により測定して、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約2nM未満、又は約1nM未満のKDで単量体PDGFR−ベータに結合する。
本発明は、ヒトPDGFR−ベータの細胞外ドメイン内(例えば、PDGFR−ベータの細胞外ドメインのIgドメイン1、2、3、4及び/又は5)に見いだされる1つ又はそれ以上のアミノ酸と相互作用する抗PDGFR−ベータ抗体を含む。Igドメイン1〜3(例えば、配列番号337のアミノ酸1〜277)はリガンド結合に関与することが公知である。本発明は、Igドメイン1(例えば、配列番号337のアミノ酸1〜88)、Igドメイン2(例えば、配列番号337のアミノ酸97〜178)及び/又はIgドメイン3(例えば、配列番号337のアミノ酸182〜277)内に見いだされる1つ又はそれ以上のアミノ酸と相互作用し、そしてそれにより受容体/リガンド相互作用を有効に遮断する抗PDGFR−ベータ抗体を含む。本発明の特定の例となる実施態様において、Igドメイン2(例えば、配列番号337のアミノ酸97〜178内;例えば、実施例8を参照のこと)と特異的に相互作用する抗体が提供される。抗体が結合するエピトープは、PDGFR−ベータの細胞外ドメイン内に位置する3又はそれ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又はそれ以上)のアミノ酸の単一の連続した配列からなり得る。あるいは、エピトープはPDGFR−ベータの細胞外ドメイン内に位置する複数の不連続アミノ酸(又はアミノ酸配列)からなり得る。
完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成するための方法は当該分野で公知である。いずれかのこのような公知の方法が本発明の状況において、ヒトPDGFR−ベータに特異的に結合するヒト抗体を作製するために使用され得る。
本発明の抗PDGFR−ベータ抗体及び抗体フラグメントは、記載される抗体と異なるアミノ酸配列を有するがヒトPDGFR−ベータに結合する能力を保持するタンパク質を包含する。このような変異体抗体及び抗体フラグメントは、親配列と比較した場合に1つ又はそれ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、記載された抗体の生物学的活性と本質的に同等の生物学的活性を示す。同様に、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体をコードするDNA配列は、開示された配列と比較した場合にヌクレオチドの1つ又はそれ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体又は抗体フラグメントと本質的に生物学的に同等な抗PDGFR−ベータ抗体又は抗体フラグメントをコードする配列を包含する。このような変異体アミノ酸及びDNA配列の例は上で考察される。
特定の実施態様によれば、本発明は、ヒトPDGFR−ベータに結合するが他の種由来のPDGFR−ベータには結合しない抗PDGFR−ベータ抗体を提供する。本発明はまた、ヒトPDGFR−ベータ及び1つ又はそれ以上の非ヒト種由来のPDGFR−ベータに結合する抗PDGFR−ベータ抗体を含む。例えば、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体は、ヒトPDGFR−ベータに結合し得、かつ場合によっては、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、プレーリードッグ(cynomologous)、マーモセット、アカゲザル又はチンパンジーのPDGFR−ベータのうちの1つ又はそれ以上に結合してもしなくてもよい。本発明の特定の例となる実施態様によれば、ヒトPDGFR−ベータ(例えば、単量体及び/又は二量体hPDGFR−ベータ構築物)及びカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)PDGFR−ベータ(例えば、単量体及び/又は二量体mfPDGFR−ベータ構築物)に特異的に結合する抗PDGFR−ベータ抗体が提供される(例えば、本明細書の実施例3を参照のこと)。
本発明は、細胞毒、化学療法薬、免疫抑制剤又は放射性同位体のような治療部分に結合された抗PDGFR−ベータモノクローナル抗体(「免疫複合体」)を包含する。細胞傷害性薬は、細胞に有害な薬剤を含む。免疫複合体を形成するために適した細胞傷害性薬及び化学療法剤の例は当該分野で公知である(例えば、WO05/103081)。
本発明の抗体は、単一特異性でも、二重特異性でも、多選択性でもよい。多選択性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であっても、1つより多くの標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含んでいてもよい。例えば、Tutt et al.、1991、J.Immunol.147:60−69;Kufer et al.、2004、Trends Biotechnol.22:238−244を参照のこと。本発明の抗PDGFR−ベータ抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチド又はタンパク質に連結されても、同時発現されてもよい。例えば、抗体又はそのフラグメントは、(例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有会合又はその他の方法により)、1つ又はそれ以上の他の分子実体、例えば、別の抗体又は抗体フラグメントに機能的に連結されて、第二の結合特異性を有する二重特異性又は多選択性抗体を生じ得る。例えば、本発明は、免疫グロブリンの1つのアームがヒトPDGFR−ベータ又はそのフラグメントに特異的であり、かつ免疫グロブリンの他方のアームが第二の治療標的に特異的であるか、又は治療部分に結合されている二重特異性抗体を含む。
本発明は、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適切な担体、添加剤、及び改善された輸送、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤は、全ての薬剤師に公知の処方集に見出され得る:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTINTM、Life Technologies、Carlsbad、CA))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、カーボワックス乳剤(emulsions carbowax)(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、及びカーボワックスを含有する半固形混合物が挙げられる。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238−311も参照のこと。
本発明の抗体は、とりわけ、PDGFR−ベータの発現、シグナル伝達、若しくは活性に関連するか若しくは媒介されるか、又はPDGFR−ベータとPDGFR−ベータリガンド(例えば、PDGF−BB、PDGF−CC、PDGF−DD、PDGF−ABなど)との間の相互作用を遮断するか若しくはそれでなければPDGFR−ベータ活性及び/若しくはシグナル伝達を阻害することにより処置可能ないずれかの疾患又は障害の処置、予防及び/又は寛解のために有用である。例えば、本発明は、本明細書に記載される抗PDGFR−ベータ抗体(又は抗PDGFR−ベータ抗体を含む医薬組成物)を、そのような処置を必要とする患者に投与することにより、眼疾患、線維性疾患(線維症)、血管疾患及び/又は癌(腫瘍増殖阻害)を処置するための方法を提供する。本明細書に記載される処置方法の状況において、抗PDGFR−ベータ抗体は、単剤療法として(すなわち、唯一の治療剤として)、又は1つ若しくはそれ以上のさらなる治療剤(その例は本明細書の他所に記載される)と組み合わせて投与され得る。
本発明は、1つ又はそれ以上のさらなる治療活性成分と組み合わせて、本明細書に記載される抗PDGFR−ベータ抗体のいずれかを含む組成物及び治療製剤、並びにそれを必要とする被験体に上記組み合わせを投与することを含む処置方法を含む。
本発明の特定の実施態様によれば、複数回用量の抗PDGFR−ベータ抗体(又は抗PDGFR−ベータ抗体及び本明細書に記述されるさらなる治療活性薬剤のいずれかの組み合わせを含む医薬組成物)は規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る。本発明のこの局面に従う方法は、複数回用量の本発明の抗PDGFR−ベータ抗体を被験体に連続して投与することを含む。本明細書で使用される「連続的に投与すること」は、抗PDGFR−ベータ抗体の各用量が、異なる時点で、例えば所定の間隔(例えば、時間、日、週又は月)だけ離れた異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、抗PDGFR−ベータ抗体の単回初期用量、続いて抗PDGFR−ベータ抗体の1つ又はそれ以上の二次用量、そして場合により続いて抗PDGFR−ベータ抗体の1つ又はそれ以上の三次用量を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。
、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2、週間又はそれ以上後)に投与される。本明細書で使用される句「直前の投薬」は、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番で次の用量の投与の前に患者に投与される抗PDGFR−ベータ抗体の投薬を意味する。
本発明の抗PDGFR−ベータ抗体はまた、例えば診断目的のために、サンプル中のPDGFR−ベータ、又はPDGFR−ベータを発現する細胞を検出及び/又は測定するために使用され得る。例えば、抗PDGFR−ベータ抗体、又はそのフラグメントは、PDGFR−ベータの異常な発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如など)により特徴づけられる状態又は疾患を診断するために使用され得る。PDGFR−ベータについての例となる診断アッセイは、例えば、患者から得られたサンプルを、本発明の抗PDGFR−ベータ抗体と接触させることを含み得、ここで抗PDGFR−ベータ抗体は、検出可能な標識又はレポーター分子で標識される。あるいは、非標識抗PDGFR−ベータ抗体を、それ自体検出可能に標識される二次抗体と組み合わせて診断適用において使用することができる。検出可能な標識又はレポーター分子は、放射性同位体、例えば3H、14C、32P、35S、もしくは125I;蛍光性もしくは化学発光性の部分、例えばフルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミン;又は酵素、例えばアルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼであり得る。サンプル中のPDGFR−ベータを検出又は測定するために使用され得る具体的な例となるアッセイとしては、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、及び蛍光活性化細胞分類(FACS)が挙げられる。
PDGFR−ベータ エクトドメインを含む免疫原を、ヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含むVELOCIMMUNE(R)マウスに、免疫応答を刺激するためにアジュバントを用いて直接投与した。抗体免疫応答を、PDGFR−ベータ特異的イムノアッセイによりモニタリングした。所望の免疫応答が達成された場合、脾細胞を採取し、そしてそれらの生存能を保存しそしてハイブリドーマ細胞株を形成するためにマウス骨髄腫細胞と融合させた。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニングして、PDGFR−ベータ特異的抗体を産生する細胞株を同定するために選択した。この技術を使用して、いくつかの抗PDGFR−ベータキメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメイン及びマウス定常ドメインを有する抗体)を得た;この方法で生成された例となる抗体を以下のように指定した:H1M3299N、H1M3305N、H1M3310N、H1M3361N、H2M3363N、H2M3365N、H2M3368N、H2M3373N及びH2M3374N。続いてキメラ抗体由来のヒト可変ドメインを、ヒト定常ドメイン上にクローンして、本明細書に記載される完全ヒト抗PDGFR−ベータ抗体を作製した。
表1は、選択された抗PDGFR−ベータ抗体の重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対並びにそれらの対応する抗体識別子を示す。
抗PDGFR−ベータ対照抗体を、比較目的のために以下の実施例に含めた。対照抗体を、本明細書では対照Iと指定する:US 7,740,850に示される「2C5」の重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列を有するヒト抗PDGFR−ベータ抗体。
選択された精製抗ヒトPDGFR−ベータモノクローナル抗体への抗原結合についての結合親和性及び速度定数を、実時間表面プラズモン共鳴バイオセンサー(Biacore T100、GE Healthcare Life Sciences、Piscataway、NJ)アッセイを使用して25℃及び37℃で決定した。マウスFc(接頭辞H1M;H2M)又はヒトFc(接頭辞H4H)のいずれかとして表される抗体を、それらのそれぞれの抗Fcセンサー表面上に捕捉した(Mab捕捉形式)。異なる濃度の可溶性単量体PDGFR−ベータ構築物(hPDGFRb.mmh [配列番号337]、カニクイザル(Macaca fascicularis)PDGFRb.mmh [配列番号340])又は二量体PDGFR−ベータ構築物(ヒトPDGFRb.mFc[配列番号338]又はヒトPDGFRb.hFc[配列番号339])を、抗PDFR−ベータモノクローナル抗体捕捉表面上に50μL/分の流量で注入した。動力学的結合(ka)及び解離(kd)速度定数を、Scrubber 2.0カーブフィッティングソフトウエアを使用して1:1結合モデルに対してデータを処理及びフィッティングすることにより決定した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)を、動力学的速度定数から以下のように計算した: KD(M)=kd/ka;及びt1/2(分)=(ln2/(60*kd)。様々な抗PDGFR−ベータモノクローナル抗体についての動力学的結合パラメーターを表2〜5に示す。(NB=使用された条件下で観察された結合無し;NT=未試験)。
A.ELISAベースのイムノアッセイを使用して評価された受容体/リガンド遮断
そのリガンドPDGF−BBへの受容体結合を遮断する本発明の特定の抗ヒトPDGFR−ベータ抗体の能力を、最初にELISAベースのイムノアッセイを用いて評価した。手短には、プレートをヒトPDGF−BB(2μg/mL)で被覆した。別々に、250pMのビオチン化可溶性hPDGFR−ベータ.mmh(「biot−hPDGFR−ベータ−mmh」、配列番号337)を段階希釈した抗PDGFR−ベータ抗体(0〜100nM)と1時間室温(25℃)で前もって混合した。平衡化PDGFR−ベータ/抗体溶液をリガンド被覆プレートに加え、1時間インキュベートさせて洗浄した。結合したbiot−hPDGFR−ベータ.mmhのレベルを、HRP結合ストレプトアビジンを使用して検出した。Prismソフトウエアを使用してデータを分析し、そしてIC50値を、リガンドに結合したhPDGFR−ベータ−mmhの50%減少を達成するために必要な抗体の量として計算した。最大遮断値もまた計算し、ベースラインと比較した遮断する抗体の能力を示す。用量曲線で一定量の250pM biot−hPDGFR−ベータ−mmhで測定された吸光度を0%遮断、そしてPDGFR−ベータを加えない吸光度を100%と規定した。最も高い抗体濃度を含有するウェルの吸光度により最大遮断パーセントを決定した。結果を表6に示す。(「E」は抗体がエンハンサーであること、すなわちシグナルが抗体の存在しない場合よりもいくらかの濃度の抗体の存在下でより高かったということを示す)。
GF−BBとのPDGFR−ベータの相互作用を強く遮断し、そして特定の抗体は受容体−リガンド相互作用を増強した(例えば、H4H3097S、H4H3098S及びH4H3102S)。
ヒトPDGFR−ベータに対するリガンド(PDGF−BB、PDGF−DD及びPDGF−AB)結合を遮断する選択した抗ヒトPDGFR−ベータ抗体の能力もまた実時間SPRバイオセンサーアッセイ(Biacore 3000)を使用して評価した。
交差競合アッセイを、ヒトPDGFR−ベータへの結合について互いに競合する選択された抗体の能力を評価するために行った。手短には、可溶性ヒトPDGFR−ベータ.mmh(配列番号337)を、anti−Penta−his Octetセンサーチップ(ForteBio Corp.、Menlo Park、CA)上に捕捉した。各PDGFR−ベータ.mmh被覆センサーチップを、5分間第一の抗PDGFR−ベータ抗体(Mab #1;50μg/mL)で飽和させた。次に、各センサーチップを、第二の抗PDGFR−ベータ抗体(Mab #2)の溶液で飽和させた。次いで、Mab #1と予め複合体化させた(pre−complexed)PDGR−ベータ.mmhへのMab #2結合の実時間応答をモニタリングした。全てのアッセイを、25℃で流量1000rpmでOctet RED384バイオセンサー上でOctet HBST緩衝液中で製造者の指示書に従って(ForteBio Corp.、Menlo Park、CA)行った。結果を図2に示す。
本発明の抗PDGFR−ベータ抗体をさらに特徴づけするために、PDGFR−ベータその公知の結合リガンドのうちの2つ、PDGF BB及びDDによるPDGFR−ベータの活性化を検出するためにバイオアッセイを開発した。受容体とそのリガンドとの間の相互作用は、増殖、生存、遊走及び形態形成を含む様々な細胞プロセスの誘導のために必要である(Hoch and Soriano、2003、Development 130:5769−4784)。PDGF受容体は受容体チロシンキナーゼであり、そしてPDGF BB及びDDによる活性化の際のアルファ及びベータ受容体のホモ又はヘテロ二量体化により形成される。活性化の際に、自己リン酸化が誘導され、そしてRas−MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)経路を含むいくつかのシグナル伝達経路カスケードが誘発される。
抗体媒介受容体内部移行を調べるために、ヒトPDGFR−ベータを発現するように操作された細胞(HEK293/SRE−luc/PDGFRb細胞)を使用して実験を行った。手短には、20,000個のHEK293/SRE Luc/PDGFRb細胞/ウェルを終夜完全培地(DMEM中10%FBS、Pen/Strep/Glut、NEAA、及びG418)中でプレーティングし、そして抗PDGFR−ベータ抗体で10μg/mlで30分間4℃で染色した。細胞を2回洗浄し、そしてDylight 488結合Fabヤギ抗ヒトIgG二次抗体(10μg/mL;Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove、PA)を用いて30分間4℃で染色した。次に、細胞を37℃で2時間インキュベートして受容体を内部移行させた。Alexa−488蛍光を、洗浄した細胞を抗Alexa fluor 488 (Invitrogen Corp.、Carlsbad、CA)と共に45分間4℃でインキュベートすることにより消光し、内部移行した抗体と表面結合抗体を区別した。画像をImageXpress Micro XL(Molecular Devices LLC、Sunnyvale、CA)で撮影し、そしてスポット分析をColumbusソフトウエア(Perkin Elmer、Waltham、MA)を使用して行った。相対的内部移行を、各抗体の消光された染色(すなわち、内部移行した抗体)を対照1抗体と比較することにより計算した。結果を表8にまとめる。
PDGFR−ベータの細胞外部分は、D1〜D5と呼ばれる5つのIg様C2型ドメインからなる。D1〜D3は高親和性リガンド結合に必要である。この実施例において、本発明の特定の抗PDGFR−ベータ抗体がどの細胞外ドメインと相互作用するかを決定するために実験を行った。
2つの例となる抗PDGFRベータ抗体、H4H3374N及びH4H3094Pを、インビボ網膜周皮細胞枯渇モデルにおいて試験した。周皮細胞は、PDGFR−ベータを発現する平滑筋様細胞である。内皮細胞で発現されるPDGF−Bは、新しく形成される血管への周皮細胞の動員において役割を果たし、従って血管新生及び血管構造の樹立を促進する。しかし、周皮細胞と内皮との相互作用、及びPDGF−B/PDGFR−ベータシグナル伝達は、病的血管新生の間に崩壊し、制御されない血管形成に寄与する。眼の疾患において、この血管新生は視覚病的状態及び失明をもたらし得る。
試験概要
フェーズ1臨床試験を、硝子体内(IVT)アフリベルセプトと併用した(in conjunction with)、新生血管加齢性黄斑変性(AMD)を有する患者において硝子体内注射により送達される本発明の抗PDGFR−ベータ抗体の安全性を試験するために行った。アフリベルセプト(VEGFR1R2−FcΔC1(a)としても知られる)のアミノ酸配列、さらにはそれをコードする核酸配列は、例えばWO2012/097019に示される。
この試験の標的集団は、新生血管AMDを有する50歳及びそれより高齢の男性及び女性である。およそ3〜6人の患者が4つの計画されたコホートに登録される。合計15〜24人の患者が計画される。6人の患者が、確認される場合は、最大耐量(MTD)、又は最も高い用量レベルで登録される。
この試験の主要な組み入れ基準は以下のとおりである:(1)50歳又はそれ以上の男性又は女性;及び(2)眼研究においてFAにより明らかなように中心窩に影響を及ぼす傍中心窩(juxtafoveal)病変を含む、AMDに続発する活性中心窩下CNV。
患者は、1日目/ベースライン(来診2)の2週間前までのスクリーニング来診時に試験適格性について評価される。1日目/ベースライン(来診2)に、患者は治験薬の最初の投薬を受ける前に安全性評価を受ける。
4つの異なる抗PDGFR−ベータ/アフリベルセプト同時処方が患者に投与される。同時処方を表12にまとめる。
試験の主要評価項目は治験薬の安全性である。副次的評価項目は:(1)8週目及び12週目におけるベースラインからの中央網膜厚さ(OCTにより測定)の変化;(2))8週目及び12週目における網膜液の完全な消散(resolution)(OCTにより測定)を有する患者の比率;(3)8週目及び12週目におけるベースラインからのCNV面積の変化(OCTにより測定);(4)8週目及び12週目におけるベースラインからのCNVサイズの変化(FAにより測定);(5)8週目及び12週目におけるベースラインからの漏出面積の変化(FAにより測定);(6)ベースラインからのBCVAの変化;並びに(7)抗薬物抗体の薬物動態及び開発である。
Claims (31)
- 表面プラズモン共鳴アッセイにおいて37℃にて測定して約30nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、単量体ヒト血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ)に特異的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 表面プラズモン共鳴アッセイにおいて37℃にて測定して約10nM未満のKDで単量体PDGFR−ベータに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 表面プラズモン共鳴アッセイにおいて37℃にて測定して約200pM未満の結合解離平衡定数(KD)で二量体ヒト血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ)に特異的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 少なくとも1つのPDGFリガンドのPDGFR−ベータへの結合を遮断する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
- インビトロ受容体/リガンド結合アッセイにおいて25℃にて測定して約300pM未満のIC50値で可溶性単量体PDGFR−ベータへのPDGF−BBリガンドの結合を遮断する、請求項4に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- インビトロ受容体/リガンド結合アッセイにおいて25℃にて測定して約150pM未満のIC50値で可溶性単量体PDGFR−ベータへのPDGF−BBリガンドの結合を遮断する、請求項5に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
- PDGFR−ベータを発現する細胞におけるPDGFR−ベータシグナル伝達のPDGFリガンド媒介活性化を阻害する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
- PDGFR−ベータの細胞外ドメインのIgドメイン2内(配列番号337のアミノ酸97〜178内)の1つ又はそれ以上のアミノ酸と特異的に相互作用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、及び322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列対を含む参照抗体と、PDGFR−ベータとの結合について競合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、及び322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列対を含む参照抗体と、PDGFR−ベータ上の同じエピトープに結合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
- ヒト血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ)に特異的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって:(a) 配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、及び322からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR);並びに(b) 配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、及び330からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、上記単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、及び322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列の重鎖及び軽鎖CDRを含む、請求項11に記載の単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
- 配列番号4−6−8−12−14−16;20−22−24−28−30−32;36−38−40−44−46−48;52−54−56−60−62−64;68−70−72−76−78−80;84−86−88−92−94−96;100−102−104−108−110−112;116−118−120−124−126−128;132−134−136−140−142−144;148−150−152−156−158−160;164−166−168−172−174−176;180−182−184−188−190−192;196−198−200−204−206−208;212−214−216−220−222−224;228−230−232−236−238−240;244−246−248−252−254−256;260−262−264−268−270−272;276−278−280−284−286−288;292−294−296−300−302−304;308−310−312−316−318−320;及び324−326−328−332−334−336からなる群よりそれぞれ選択されるHCDR1−HCDR2−HCDR3−LCDR1−LCDR2−LCDR3ドメインを含む、請求項12に記載の単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
- ヒト血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ)に特異的に結合する単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって:(a) 配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、及び322からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR);並びに(b) 配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、及び330からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む、上記単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、及び322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項14に記載の単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 眼疾患に罹患した被験体に請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、眼疾患を処置するための方法。
- 眼疾患が、加齢黄斑変性(AMD)、滲出性AMD、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、虹彩血管新生、血管新生緑内障、緑内障における術後線維症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、脈絡膜新生血管、視神経乳頭血管新生、角膜血管新生、網膜血管新生、硝子体血管新生、パンヌス、翼状片、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫(DME)、血管性網膜症、網膜変性症、ぶどう膜炎、及び眼の炎症性疾患からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント、VEGFアンタゴニスト、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- VEGFアンタゴニストが、VEGF阻害融合タンパク質、又は抗VEGF抗体、又は抗VEGF抗体の抗原結合フラグメントである、請求項19に記載の医薬組成物。
- VEGFアンタゴニストが、アフリベルセプト、ベバシズマブ、又はラニビズマブである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項19〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を、眼疾患に罹患した被験体に投与することを含む、眼疾患を処置するための方法。
- 眼疾患が、加齢黄斑変性(AMD)、滲出性AMD、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、虹彩血管新生、血管新生緑内障、緑内障における術後線維症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、脈絡膜新生血管、視神経乳頭血管新生、角膜血管新生、網膜血管新生、硝子体血管新生、パンヌス、翼状片、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫(DME)、血管性網膜症、網膜変性症、ぶどう膜炎、及び眼の炎症性疾患からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 加齢黄斑変性(AMD)を処置する方法であって、それを必要とする被験体に:(i)請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント;及び(ii)アフリベルセプトを投与することを含む、上記方法。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントが、アフリベルセプトの投与の前、投与と同時に又は投与後に、被験体に投与される、請求項24に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合フラグメント及びアフリベルセプトが、単一の製剤で一緒に被験体に投与される、請求項24又は25に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントとアフリベルセプトとが、別々の投薬形態で被験体に投与される、請求項24又は25に記載の方法。
- 請求項16又は19に記載の医薬組成物を、腫瘍に罹患した被験体に投与することを含む、腫瘍増殖を阻害するための方法。
- 腫瘍が、腎腫瘍、膵腫瘍、頭頸部腫瘍、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、胃腫瘍、及び卵巣腫瘍、肺腫瘍、及び皮膚腫瘍からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 請求項16又は19に記載の医薬組成物を、線維症状態に罹患した被験体に投与することを含む、線維症を処置するための方法。
- 線維症状態が、肺線維症、眼線維症、皮膚線維症、腎線維症、又は肝線維症である、請求項30に記載の方法。
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