CN108463245A - 具有修饰的j链的结合分子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含含有经修饰以包括ADME调节部分的J链的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子，及其用途。

Description

具有修饰的J链的结合分子
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月30日提交的美国临时专利申请系列号62/235,518的申请日优先权，其公开通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明涉及包含含有修饰的J链的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。
背景技术
J链是酸性15-kDa多肽，其通过二硫键与五聚体IgM和二聚体IgA缔合，所述二硫键涉及IgM μ或IgA α重链的C-末端处的18个氨基酸分泌尾部片段(tp)中的倒数第二半胱氨酸残基。三个二硫桥分别在Cys 12和100，Cys 71和91，以及Cys 108和133之间形成。参见例如Frutiger等，1992，Biochemistry 31，12643-12647。Sorensen等，2000，Int.Immunol.12(1)：19-27和Yoo等，1999，J.Biol.Chem.274(47)：33771-33777分别报道了将J链纳入人IgM和IgA以及聚合免疫球蛋白装配和与J链缔合的结构要求。Redwan等，2006，HumanAntibodies 15：95-102报道了大肠杆菌中可溶性J链的重组生产。
制备杂合IgA/IgG和IgM/IgG抗体的方法是本领域已知的。因此，Chintalacharuvu等，Clin Immunol 101(1)：21-31中报道了重组产生杂合IgA2/IgG1抗体。据报道，在IgGγ重链末端添加αtp或μtp促进聚合并增强效应功能，如补体活化(Smith等，J Immunol 1995，154：2226-2236)。IgA/IgG杂合抗体同时具有IgA和IgG的特性。用于重组生产IgM抗体的方法在本领域中也是已知的。例如，Tchoudakova A等，人PER.C6细胞中功能性人IgM的高水平表达(High level expression of functional human IgMs in human PER.C6 cells).mAbs.2009；1(2)：163-171。
尽管在设计抗体方面取得了进展，但仍需要具有改进的性质(例如改进的亲和性(affinity)，特异性和/或亲合力(avidity))以及与多个结合靶标结合的能力的修饰的抗体。
随着该领域的进展，抗体功能已通过如下方式而被增加：例如，蛋白质工程改造的创新性手段，以提供更高的亲和性、更长的半衰期，和/或更好的组织分布，以及用于增加通过毒性净负荷递送(例如抗体-药物偶联物)的细胞破坏的集中性小分子和大分子技术的组合。另一种提高抗体功能的方法利用了允许一个IgG分子结合两种抗原的免疫球蛋白G(IgG)结构的二价结合。事实上，在某些应用中，通过同时结合两种不同的靶抗原，不对称抗体具有发挥有用功能的良好潜力。为了满足这种需求，已经生产了多种构建体以产生可以结合两种不同抗原的单个分子，从而实现了自然界以前从未出现的功能。这种双特异性方法的一个例子是结合分别在T细胞和B细胞上的CD3和CD19受体的“博纳吐单抗(blinatumomab)”(MT103或AMG103)。将细胞毒性T细胞系连于癌性B细胞允许有效治疗B细胞白血病。
免疫检查点的阻断已经成为推进癌症治疗的一个有前途的领域。免疫检查点是指编码进入免疫系统的抑制性信号传导途径，其在维持自身耐受性以及调节免疫应答的持续时间和幅度方面发挥重要作用。参见例如，Pardoll，Drew M.″癌症免疫治疗中的免疫检查点的阻断(The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy).″NatureReviews Cancer 12.4(2012)：252-264；Postow，Michael A.等，“癌症治疗中的免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy)，”J Clin Oncol.2015年6月10日；33(17)：1974-82.doi：10.1200/JCO.2014.59.4358。
尽管临床前模型对概念结果有肯定的证据，但研究人员已报道针对T细胞抑制性信号传导途径成分(例如，均针对CTLA4的伊匹单抗(Bristol-Myers Squibb)和特姆单抗(MedImmune/AstraZenica))的单克隆IgG封闭抗体在临床上仅取得了很小的疗效结果。例如，Postow等，第1-2页。此外，涉及单克隆IgG抗体的治疗已导致免疫相关的不良事件，如皮肤病，胃肠道，肝脏，内分泌和其他炎症事件。例如，同上，第4页。因此，单克隆IgG抗体在免疫检查点阻断中的应用可能受到这些分子的治疗指数的限制，因为引发所需治疗效果所需的单克隆IgG抗体的剂量也会引起免疫相关的不良事件。
因此，需要具有提高的亲合力的结合分子，其将提供增加的效力，从而可以使用较低的剂量水平，从而防止发生免疫相关的不良事件，同时仍然实现有效阻断T细胞抑制性信号传导途径。
单克隆抗体的药代动力学和药效学是复杂的，并且取决于单克隆抗体的结构以及它所靶向的生理系统。此外，不同的抗体类别通常通过不同的细胞和生理系统在对象体内加工。例如，分泌到胆汁中是IgA抗体消除的重要途径，而这种途径并不是消除IgG抗体的重要因素。相反，大多数IgG消除通过细胞内分解代谢发生，随后是液相或受体介导的内吞作用。例如，Wang等，Nature 84：5(2008)。此外，已显示全长IgG抗体主要分布在血流内，而较小的IgG抗体片段似乎更大程度地分布在血管外空间内。例如，Tabrizi等，AAPS J.2010年3月；12(1)：33-43。血脑屏障通常防止免疫球蛋白分子通过循环进入中枢神经系统。例如，Yu等，Science Translational Medicine 16：261(2014)。此外，直接注射到血管外空间，例如眼球的免疫球蛋白通常仅在该空间中保留数小时的时间。参见例如Mordenti，J.等，Toxicological Sciences 52，101-106(1999)；Mordenti，J.等，Toxicological Sciences27(5)，536-544(1999)。因此，当设计治疗性抗体组合物时，影响单克隆抗体的吸收，分布，代谢和/或排泄(ADME)特征的因素的控制和操纵是重要的考虑因素。
因此，需要可以控制和调节其ADME特征的结合分子以实现期望的治疗效果。
发明内容
本发明至少部分基于如下认识：可以通过将一个或多个ADME调节部分引入天然J链序列来修饰IgM或IgA抗体的J链，并且修饰的J链可被引入IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体中，而不影响受者抗体或ADME调节部分的功能。这允许IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体实现改善的特性，例如对象中增加的浓度和/或增加的半衰期。
本发明进一步基于这样的认识，即由于其多价性质，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体可以提供抗体与靶抗原之间增加的亲和力，从而促进与低水平表达和/或低结合亲和性的抗原的结合。此外，所述结合分子的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA部分的任选多特异性允许特定数目和/或特定类型的结合靶标之间的结合，从而促进抗原靶标的特异性组合。所述结合分子的修饰的J链部分包含ADME调节部分，其促进目标组织中增加的浓度和/或增加的半衰期。
本发明的方面包括包含具有修饰的J链的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体或其抗原结合片段的结合分子，其中修饰的J链包含ADME调节部分。在一些实施方式中，ADME调节部分选自：抗体，抗体的抗原结合片段，抗体样分子，抗体样分子的抗原结合片段，蛋白质，配体和受体。在一些实施方式中，ADME调节部分是抗体的抗原结合片段，并且选自F(ab′)2，F(ab)2，Fab′，Fab，Fv，scFv，VHH，scFab和dAb。
在一些实施方式中，ADME调节部分减少结合分子从对象循环中的清除。在一些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白蛋白质或白蛋白蛋白质的片段。在一些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白结合肽。在一些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白结合抗体片段。在一些实施方式中，白蛋白结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含FcRn-结合肽。在一些实施方式中，ADME调节部分包含FcRn-结合抗体片段。在一些实施方式中，FcRn-结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含Fc结构域。
在一些实施方式中，ADME调节部分增加对象中枢神经系统组织中结合分子的浓度。在一些实施方式中，ADME调节部分结合受体介导的转胞吞(RMT)途径的成员。在一些实施方式中，ADME调节部分包含属于RMT途径的成员的配体。在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白受体结合抗体片段。在一些实施方式中，转铁蛋白受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白结合抗体片段。在一些实施方式中，转铁蛋白结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体结合β-分泌酶1(BACE)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含胰岛素受体结合抗体片段。在一些实施方式中，胰岛素受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含IGF-1受体结合抗体片段。在一些实施方式中，IGF-1受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含瘦体素蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含瘦体素受体结合抗体片段。在一些实施方式中，瘦体素受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
在一些实施方式中，ADME调节部分增加结合分子在对象的血管外空间中的保留。在一些实施方式中，血管外空间是关节内空间。在一些实施方式中，血管外空间是玻璃体内空间。在一些实施方式中，ADME调节部分包含透明质酸结合蛋白(HABP)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含透明质酸结合抗体片段。在一些实施方式中，透明质酸结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。在一些实施方式中，ADME调节部分包含TSG-6蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含TSG-6结合抗体部分。在一些实施方式中，TSG-6结合抗体部分选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
在一些实施方式中，修饰的J链包含修饰的人J链序列或其功能片段。在一些实施方式中，修饰的人J链序列包含SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，将ADME调节部分通过直接或间接融合被引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，通过肽接头的间接融合引入ADME调节部分。在一些实施方式中，间接融合是通过半衰期延长部分的C端和/或N端处或其周围的肽接头进行。在一些实施方式中，将ADME调节部分在C端处或其周围引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，在离C端约10个残基内将ADME调节部分引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，将ADME调节部分在N端或其周围引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，在离N端约10个氨基酸残基内将ADME调节部分引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，将ADME调节部分在SEQ ID NO：1的半胱氨酸残基92和101之间引入天然人J链序列中。在一些实施方式中，将ADME调节部分在糖基化位点处或附近引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，肽接头长约10至20个氨基酸。在一些实施方式中，肽接头长约15至20个氨基酸。在一些实施方式中，肽接头长15个氨基酸。在一些实施方式中，通过化学或化学-酶促衍生将ADME-调节部分引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，将ADME调节部分通过化学接头引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。在一些实施方式中，化学接头是可切割或不可切割接头。在一些实施方式中，可切割接头是化学不稳定接头或酶不稳定接头。在一些实施方式中，接头选自N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)，琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)，N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶硫)戊酸酯(SPP)，亚氨基硫杂环戊烷(iminothiolane)(IT)，亚氨酸酯的双功能衍生物，活性酯，醛，双叠氮化合物，双重氮鎓衍生物，二异氰酸酯和双活性氟化合物。在一些实施方式中，修饰的J链通过插入酶识别位点以及通过肽或非肽接头在酶识别位点处翻译后附连ADME调节部分而被修饰。
在一些实施方式中，修饰的J链处于ADME-接头-J取向，ADME-调节部分处于修饰的J链的N端。在一些实施方式中，修饰的J链处于J-接头-ADME取向，ADME调节部分处于修饰的J链的C端。在一些实施方式中，修饰的J链还包含第二结合部分。在一些实施方式中，ADME调节部分位于修饰的J链的N端，并且第二结合部分位于修饰的J链的C端。在一些实施方式中，ADME调节部分位于修饰的J链的C端，并且第二结合部分位于修饰的J链的N端。在一些实施方式中，结合分子包含IgM抗体，所述IgM抗体包含SEQ ID NO：82的重链氨基酸序列，SEQ IDNO：84的轻链氨基酸序列，和SEQ ID NO：102的J链氨基酸序列。在一些实施方式中，第二结合部分是第二ADME调节部分。
在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体是双特异性抗体。在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体是多特异性抗体。
本发明的各方面包括用于治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的结合分子和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，本发明的方面包括在制备用于治疗癌症的药物中使用结合分子。在一些实施方式中，癌症是血液癌症，上皮癌症或中枢神经系统癌症。在一些实施方式中，血液癌症是白血病，淋巴瘤，骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。在一些实施方式中，白血病是急性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性髓性白血病或慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施方式中，淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方式中，上皮癌症是黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食管癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是激素受体阴性或三阴性乳腺癌。在一些实施方式中，中枢神经系统癌症是神经胶质瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，神经瘤和少突神经胶质瘤。在一些实施方式中，药物还包含有效量的第二治疗剂。
本发明的各方面包括用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的结合分子和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，本发明的方面包括结合分子在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明的各方面包括用于治疗年龄相关性黄斑变性的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的结合分子和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，本发明的方面包括结合分子在制备用于治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。
本发明的各方面包括用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的结合分子和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，本发明的方面包括结合分子在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
附图简要说明
图1示出了包含J链的IgM五聚体的结构，其中链A和B在天然IgM中是相同的。
图2显示IgA，具有J链的二聚体IgA和具有分泌性IgA(sIgA)的二聚体J链整合的IgA的示意性结构。
图3显示成熟人J链的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)。
图4A示出了包含具有与CD3结合的部分的修饰的J链的J链构建体的两种不同取向。顶部的示图是处于J-接头-V取向的修饰的J链的示例，其中结合部分(例如抗CD3 scFv抗体片段)位于修饰的J链的C端。底部的示图是处于V-接头-J取向的修饰的J链的示例，其中结合部分(例如抗CD3 scFv抗体片段)位于修饰的J链的N端。
图4B说明了包含具有含HSA的部分的修饰的J链的J链构建体的两种不同取向。顶部的示图是处于J-接头-ADME取向的修饰的J链的示例，其中ADME调节部分(例如，人血清白蛋白(HSA)多肽)位于修饰的J链的C端。底部的示图是处于ADME-接头-J取向的修饰的J链的示例，其中ADME调节部分(例如，人血清白蛋白(HSA)多肽)位于修饰的J链的N端。
图5是对靶抗原具有结合特异性的不对称IgM五聚体的示意图，其包含在一端与J链融合的ADME调节部分和位于J链相对端的CD3结合部分。
图6显示在任一方向上在J链上有或没有各种抗CD3结合部分的抗CD20 IgM抗体的SDS PAGE分析。含有IgM五聚体的J链很容易与不含J链的六聚体IgM区分开来。
图7是显示在存在携带各种J链的IgG，IgM或IgM’s的情况下在补体依赖性细胞毒性测定中各种抗体构建体的随抗体浓度变化的细胞活力的图。提供每个构建体的EC50值的表格。
图8是显示与J链上不含CD3结合部分的抗CD20 IgM抗体以及抗CD20 IgG抗体相比，比较在J链上具有CD3结合部分的抗CD20 IgM活化T细胞的能力的T细胞活化测定结果的图。
图9，图A是显示CDIM结合IgM 55.5在不存在半衰期延长的小鼠中的IgM浓度的图。图B是提供PK参数的表格。
图10是显示抗CD20 IgM抗体的多聚体特异性ELISA结果的图，表明IgM的结合明显更为紧密。
图11，图A显示了时间生物分布模型的图示。图B显示使用共轭远红外染料VivoTag 680(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))的IGM-55.5体内生物分布的数据。
图12图A是描绘使用化学酶方法在IgG上对聚糖进行位点特异性标记的示意图。图B显示聚糖在IgM重链和J链上的位置。图C显示使用化学酶标记后带标记产物的非还原和还原凝胶。
图13列出了可置于J链上的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶标和ADME调节部分。左列中列出的任何抗体靶标可以与右列中列出的J链上的任何ADME调节部分组合。
图14是Tn抗原结构的图示。
图15是透明质酸结构的图示。
图16图A是示出在模型IgG(利妥昔单抗)，来自人的血清来源的多克隆IgM和工程化的CHO细胞来源的IgM(55.5)的BALB/c小鼠PK实验中随时间变化的抗体浓度的图。图B是显示这三种不同抗体的α和β半衰期和AUC的表格。
图17图A是显示在BALB/c小鼠中的PK实验中随时间变化的抗体浓度的图，其测试J链纳入IgM中的作用。图B是显示具有野生型(wt)或与设置用于结合T-细胞的scFv融合的J-链的三种不同IgM抗体的α和β半衰期以及AUC的表格。
图18是显示三种不同模型抗体的血清浓度随时间变化的图表：利妥昔单抗(IgG)；具有被设置为结合与J链的N端融合的T细胞的结构域的抗CD20 IgM；和具有由15-氨基酸接头(A15J)融合至J链的N端的白蛋白结合结构域(ABD)的抗CD20 IgM。
图19是表中列出的抗体的还原性PAGE凝胶和Western印迹分析的图像。使用Western印迹法和抗J链抗体观察到有或没有融合的人血清白蛋白的J链以相对于J链而言的任一取向的纳入。
图20是显示四种IgM抗体随浓度变化的CDC活性的图，表明纳入大小如65KDa HSA的部分不破坏IgM的CDC活性。
图21图A是显示对于在J链上具有HSA-15-J构型的IgM抗体，在小鼠药代动力学实验中随时间变化的浓度的图。图B是显示采用在J链上具有J-15-HSA构型的IgM抗体的小鼠PK实验的浓度随时间变化的图。
图22是显示6种不同抗体的α和β半衰期(小时)和AUC的表格。
图23是表中列出的抗体的还原PAGE凝胶和Western印迹分析的图像，其中一个(1.5.3V15J15ABD)具有双齿(bidentate)J链构型。
图24是显示具有指定的J链构型的抗体的CDC活性随浓度变化的图。双齿ABD-IgM与含有或不含有J链的IgM具有基本相同的活性。
图25是显示具有指定的J链构型的抗体的CDC活性随浓度变化的图。双齿HSA-IgM与含有或不含有J链的IgM具有基本相同的活性。
图26图A是显示具有V-J-ABD双齿J链构型的IgM抗体的浓度随时间变化的图。图B是显示具有V-J-HSA双齿J链构型的IgM抗体的浓度随时间变化的图。
图27是显示其J链具有不同抗体的4种不同抗体的α和β半衰期(小时)和AUC参数的表格。
图28，图A和图B是显示各种构建体(例如，1.5.3V15J15HSAwt和1.5.3V15J15HSA(K573P))的给药前(pre-dose)CD19+B细胞的百分比随剂量(ng/小鼠)变化的图。
发明详述
I.定义
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方式，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
应理解，给出数值范围时，除非文中另有明确说明，该范围上下限之间、到下限单位的十分之一的各中间值，以及所述范围的任何其它标注或中间值均包括在本发明范围内。所述较小范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，除非明确地排除所述范围的上下限。
除非另有限定，在此使用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解一致。Singleton等，微生物学和分子生物学词典(Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology)第二版，约翰威利父子出版社(J.Wiley&Sons)(纽约州纽约，1994)为本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的一般指南。
本文提及的所有出版物均明确通过引用纳入本文，与所引用出版物相关联来公开和描述这些方法和/或材料。
如本文所用，术语“ADME”是吸收，分布，代谢和排泄的缩写，并且以最广泛的含义用于描述药物化合物在生物体内的配置(disposition)。
术语“ADME调节部分”在本文中以最广泛的含义使用，以涵盖能够调节与其附连的分子的吸收，分布，代谢和排泄特征中的一种或多种的任何化学实体。ADME调节部分的示例包括但不限于抗体，抗体的抗原结合片段，抗体-药物偶联物，抗体样分子，抗体样分子的抗原结合片段，配体，受体，蛋白质和多肽(包括肽)。优选的结合部分是抗体的抗原结合片段，优选具有生物学功能。生物学功能的一个示例是ADME调节部分与延长所述结合分子半衰期的靶标结合的能力。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)，单链分子以及抗体片段(例如Fab，F(ab′)2，和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)与本文中的“抗体”可互换使用。基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)组成的异四聚体糖蛋白。除非另有说明，术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用，并且具体包括抗体的所有同种型，亚类和形式，包括IgG，IgM，IgA，IgD和IgE抗体及其片段，优选抗原结合片段。本文优选的抗体包括IgM和IgA抗体及其抗原结合片段，其可以被修饰以包括来自其他同种型的序列，例如IgG以产生嵌合抗体。
在IgG的情况下，4-链单元通常约为150,000道尔顿。每条L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两条H链根据H链同种型通过一个或多个二硫键相互连接。各H链和L链也具有规则间隔的链内二硫桥键。每条H链在N端具有可变结构域(VH)，随后是α和γ链各自的三个恒定结构域(CH)，以及μ和ε同种型的四个CH结构域。每条L链在N端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域。VL与VH对齐，并且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。相信某些特定氨基酸残基会形成轻链和重链可变结构域之间的界面。VH和VL的配对一起形成单个抗原结合位点。
IgM是形成聚合物的糖蛋白，其中多个免疫球蛋白与二硫键共价连接在一起。IgM主要以五聚物形式存在，但也以六聚体形式存在，因此含有10或12个抗原结合位点。五聚体形式通常含有额外的多肽，称为J链，但也可以在不存在J链的情况下制备。五聚体IgM分子的分子量约为970kDa。由于其多聚性，IgM具有高亲合力，并且在补体激活中特别有效。与IgG不同，IgM单体中的重链由一个可变结构域和四个恒定结构域组成。本文中将IgM恒定结构域称为CM1或Cμ1，CM2或Cμ2，CM3或Cμ3，以及CM4或Cμ4，其中“CM”和“Cμ”名称可互换使用。图1中显示了IgM五聚体的结构。
术语“IgM”在本文中以最广泛的含义使用，具体包括单特异性和多特异性(包括双特异性)IgM分子，例如PCT申请号PCT/US2014/054079中公开的多特异性IgM结合分子，其全部公开内容明确地通过引用并入本文。
术语“IgM结合单元”或“IgM抗体结合单元”以最广泛的含义使用并且具体涵盖与结合靶标(例如，抗原)的可变结构域序列(VH)融合的包含至少CM4恒定结构域的IgM抗体重链恒定区多肽，其有或没有相关的抗体轻链可变结构域(VL)序列。
术语“双特异性IgM结合单元”或“双特异性IgM抗体结合单元”以最广泛的含义使用，并具体涵盖一对IgM抗体重链恒定区多肽，其包含至少一个CM4恒定结构域，与可变结构域序列(VH)融合，每个可变结构域序列结合不同的靶标，有或没有相关的抗体轻链可变结构域(VL)序列。在一个实施方式中，双特异性IgM抗体包含两个VHVL抗原结合区，各自能够结合一个抗原上的不同表位或两个不同抗原上的表位。双特异性IgM抗体结合单元可以是全长来自单个物种，也可以是嵌合或人源化的。本发明的双特异性IgM抗体具有包含五个或六个双特异性IgM结合单元的五或六聚环结构。
术语“多特异性IgM”在本文中以最广泛的含义用于指具有两种或更多种结合特异性的IgM抗体。因此，术语“多特异性”包括“双特异性”，例如，双特异性抗体或双特异性结合单元，包括包含至少两个单特异性亚基的IgM五聚体，每个亚基结合不同抗原(AA，BB)，或五或六个双特异性亚基，每个亚基结合两种不同的抗原(AB，AB)。因此，双特异性和多特异性IgM五聚体可以包括五个相同的双特异性结合单元，单特异性IgM结合单元，其中至少两个具有不同的结合特异性，或其任何组合。
“全长IgM抗体重链”是这样的多肽，其以N端向C端的方向由以下组成，抗体重链可变结构域(VH)、抗体重链恒定结构域1(CM1或Cμ1)、抗体重链恒定结构域2(CM2或Cμ2)、抗体重链恒定结构域3(CM3或Cμ3)，和抗体重链恒定结构域4(CM4或Cμ4)。如本文所定义的双特异性全长IgM抗体包含五个或六个单体(结合单元)，每个具有两个抗原结合位点，其特异性结合两个不同的结合靶标(表位)。全长抗体的重链或轻链的C端表示位于重链或轻链的C端的最后一个氨基酸。全长抗体的重链或轻链的N端表示位于重链或轻链的N端的第一个氨基酸。
天然IgA是包含两条相同轻链(κ或λ)和两条相同重链(α)的四聚体蛋白质。在人体中，有两种IgA同种型，IgA1和IgA2。与IgG类似，IgA含有三个恒定结构域(CAl-CA3或Cα1-Cα3)，在Cα1和Cα2结构域之间具有铰链区，其中“CA”和“Cα”的名称可互换使用。所有IgA同种型都具有18个氨基酸的“尾片段”，其位于Cα3结构域的C端，这使得形成多聚Ig(参见例如Garcia-Pardo等，1981，J.Biol.Chem.256，11734-11738和Davis等，1988，Eur.J.Immunol.18，1001-1008)。血清IgA是一种单体，但也可以聚合。在其分泌形式中，IgA包含2-5个由J链连接的基本4-链单元，其可以包含尾片段，并且可以由分泌组分缔合。图2显示了与分泌组分(sIgA)缔合的尾片段，二聚体IgA和分泌型IgA的结构。IgA抗体可以进一步分为IgA1和IgA2亚类。术语“IgA”抗体在本文中用于具体包括所有亚类，即IgA1和IgA2抗体，包括具有和不具有分泌组分的二聚体和多聚体形式，以及这类抗体的片段，优选抗原结合片段。为了本发明的目的，IgA抗体优选是二聚体，其中两个尾片段通过J链连接(参见图2)。
术语“IgA”在本文中以最广泛的含义使用，具体包括单特异性和多特异性IgA分子，例如PCT申请号PCT/US2015/015268中公开的多特异性IgA结合分子，其全部公开内容明确地通过引用并入本文。
术语“多特异性IgA”在本文中以最广泛的含义用于指具有两种或更多种结合特异性的IgA抗体。因此，术语“多特异性”包括“双特异性”，例如，双特异性抗体或双特异性结合单元，包括包含两个单特异性亚基的IgA二聚体，每个亚基结合不同抗原(AA，BB)，或两个双特异性亚基，每个亚基结合两种不同的抗原(AB，AB)。
在一个实施方式中，二聚体多特异性IgA分子由两个单特异性结合单元组成，每个结合单元对不同的结合靶标(AA，BB)具有结合特异性。在另一个实施方式中，在二聚体IgA分子中，两个结合单元中的至少一个具有两种不同的结合特异性(即，是双特异性的，例如AA，A，B或AA，BC)。在另一个实施方式中，两个结合单元中的每一个具有两种特异性，这两种特异性可以是相同的(AB，AB)或不同的(例如，AC，CD或AB，AC)。
术语“双特异性IgA结合单元”以最广泛的含义使用，并具体覆盖一对IgA抗体重链恒定区多肽，其包含至少CA3恒定结构域，与可变结构域序列(VH)融合，每个可变结构域序列结合不同的靶标，有或没有相关的抗体轻链可变结构域(VL)序列。在一个实施方式中，双特异性IgA抗体包含两个VHVL抗原结合区，各自能够结合一个抗原上的不同表位或两个不同抗原上的表位。双特异性IgA抗体结合单元可以是全长来自单个物种，也可以是嵌合或人源化的。
“全长IgA抗体重链”是这样的多肽，其以N端向C端的方向由以下组成，抗体重链可变结构域(VH)、抗体重链恒定结构域1(CA1或Cα1)、抗体重链恒定结构域2(CA2或Cα2)，和抗体重链恒定结构域3(CA3或Cα3)。根据本发明的双特异性或多特异性全长IgA抗体包含两种单体(结合单元)，每种单体可以是单或双特异性的，有或没有分泌组分。因此，本发明的多特异性IgA抗体可包括单特异性和双特异性结合单元，条件是所得IgA抗体具有至少两种结合特异性。全长抗体的重链或轻链的C端表示位于重链或轻链的C端的最后一个氨基酸。全长抗体的重链或轻链的N端表示位于重链或轻链的N端的第一个氨基酸。
对于不同类别的抗体的结构和性质的其他细节，参见例如《基础和临床免疫学》(Basic and Clinical Immunology)，第8版，Daniel P.Stites，Abba I.Terr和TristramG.Parslow(编)，Appleton&Lange出版社，康涅狄克州诺瓦克，1994，第71页和第6章。
如本文所用，术语“界面”用于指包含于第一IgM重链恒定区中的那些“接触”氨基酸残基(或其他非氨基酸基团，例如碳水化合物基团)，该恒定区与第二IgM重链恒定区中的一个或多个“接触”氨基酸残基(或其他非氨基酸基团)相互作用。
术语“不对称界面”用于指两个抗体链，诸如第一和第二IgM重链恒定区之间形成的，和/或IgM重链恒定区和其匹配轻链之间形成的界面(如上文所定义的)，其中第一链和第二链中的接触残基通过设计而不同，包含互补接触残基。可以通过结/孔相互作用和/或盐桥偶联(电荷交换)和/或本领域已知的其他技术(例如，通过用于将μ重链偶联到其匹配轻链的CrossMab方法)来产生不对称界面。
“空腔”或“孔”是指从第二多肽的界面凹陷的至少一个氨基酸侧链，并因此容纳在第一多肽的相邻界面上的相应突起(“节”)。空腔(孔)可以存在于原始界面中或可以合成引入(例如，通过改变编码界面的核酸)。通常，编码第二多肽的界面的核酸被改变以编码空腔。为了实现这一点，编码第二多肽的界面中的至少一个“原始”氨基酸残基的核酸被编码至少一个“输入”氨基酸残基的DNA置换，所述“输入”氨基酸残基具有比原始氨基酸残基更小的侧链体积。可以理解的是，可以存在超过一个的原始和相应输入残基。被替代的原始残基的数量的上限是第二多肽的界面中残基的总数。用于形成空腔的优选输入残基通常是天然存在的氨基酸残基，并且优选选自丙氨酸(A)，丝氨酸(S)，苏氨酸(T)，缬氨酸(V)和甘氨酸(G)。最优选的氨基酸残基是丝氨酸，丙氨酸或苏氨酸，最优选丙氨酸。在优选的实施方式中，用于形成突起的原始残基具有大的侧链体积，例如酪氨酸(Y)，精氨酸(R)，苯丙氨酸(F)或色氨酸(W)。
“原始”氨基酸残基是被“输入”残基取代的氨基酸残基，其可以具有比原始残基更小或更大的侧链体积。输入氨基酸残基可以是天然存在的或非天然存在的氨基酸残基，但优选前者。
“非天然存在的”氨基酸残基是指不由遗传密码编码的残基，但其能够共价结合多肽链中的相邻氨基酸残基。非天然存在的氨基酸残基的示例是正亮氨酸，鸟氨酸，正缬氨酸，高丝氨酸和其它氨基酸残基类似物，例如Ellman等，Meth.Enzym.202：301-336(1991)中描述的那些。为了产生这种非天然存在的氨基酸残基，可以使用Noren等，Science 244：182(1989)和Ellman等，同上的方法。简言之，这涉及化学活化具有非天然存在的氨基酸残基的抑制子tRNA，然后进行RNA的体外转录和翻译。在某些实施方式中，本发明的方法涉及替换IgM重链中的至少一个原始氨基酸残基，但可以替换超过一个原始残基。通常，不超过第一或第二多肽的界面中的总残基将包含被替换的原始氨基酸残基。优选的替换原始残基是被“埋藏”的。“埋藏”是指残基基本上不能与溶剂接触。优选的输入残基不是半胱氨酸以防止可能的二硫键的氧化或错配。
突起在空腔中是“可定位的”，这意味着分别在第一多肽和第二多肽的界面上的突起和空腔的空间位置以及突起和空腔的尺寸使得突起可以位于空腔中而不显著干扰界面处第一和第二多肽的正常缔合。由于诸如Tyr，Phe和Trp之类的突起通常不从界面的轴线垂直延伸并具有优选的构象，所以突起与对应空腔的对准依赖于基于三维结构对突起/空腔对进行建模，如通过X射线晶体学或核磁共振(NMR)所获得的那样。这可以使用本领域中广泛接受的技术来实现，包括分子建模技术。
“原始核酸”是指编码感兴趣多肽的核酸，其可以被“改变”(即，基因工程改造或突变)以编码突起或空腔。原始核酸或起始核酸可以是天然存在的核酸，或者可以包含经历先前改变的核酸(例如，人源化抗体片段)。“改变”核酸是指原始核酸通过插入，缺失或取代至少一个编码感兴趣氨基酸残基的密码子而突变。通常，编码原始残基的密码子被编码输入残基的密码子取代。已经在《诱变：实践方法》(Mutagenesis：a Practical Approach)，M.J.McPherson编，(英国牛津的IRL出版社)(1991)中综述了以这种方式遗传修饰DNA的技术，包括定点诱变，盒式诱变和聚合酶链式反应(PCR)诱变。
可以通过合成手段将突起或空腔“引入”第一或第二多肽的界面，例如通过重组技术，体外肽合成，用于引入先前描述的非天然存在的氨基酸残基的那些技术，通过肽的酶促或化学偶联或这些技术的一些组合。因此，“引入”的突起或空腔是“非天然存在的”或“非天然的”，这意味着它不存在于自然界或原始多肽中(例如，人源化单克隆抗体)。
优选用于形成突起的输入氨基酸残基具有较少数量的“旋转异构体”(例如约3-6)。“旋转异构体”是氨基酸侧链的能量有利的构象。在Ponders和Richards，J.Mol.Biol.193：775-791(1987)中综述了各种氨基酸残基的旋转异构体数量。
除非另有说明，术语“抗体”具体包括天然人和非人IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgE，IgA，IgD和IgM抗体，包括天然存在的变体。因此，例如，人IgM序列可在GenBank登录号X14940.1下获得，而变体已被报道为GenBank CAB37838.1，CAC20458.1，AFM37312.1，X57331.1和J00260.1。
针对多肽(例如，抗体或J链)的术语“天然”在本文中用于指具有天然存在的序列的多肽，而不管其制备方式如何。因此，术语“天然”和“天然序列”在本文中可互换使用，并且明确地涵盖具有在自然界中发现的序列的重组多肽。
本文所述术语天然序列的“J链”或“天然J链”指各种动物物种的天然序列的IgM或IgA抗体的J链，包括成熟人J链，其氨基酸序列示于图3(SEQ ID NO：1)。
本文所述术语“修饰的J链”指天然序列的J链多肽的变体，其含被引入天然序列的外来ADME调节部分。该引入可以通过各种方式实现，包括外来ADME调节部分的直接或间接融合或通过化学接头的附连。术语“修饰的人J链”具体包括但不限于通过引入ADME调节部分修饰的SEQ ID NO：1的氨基酸序列的天然序列人J链。该术语具体包括但不限于SEQ IDNO：1的氨基酸序列的天然序列人J链，其通过引入不干扰IgM或IgA的有效聚合(二聚化)以及这些聚合物(二聚体)与靶标的结合的外来ADME调节部分来修饰。
术语“多肽”在本文中以最广泛的含义使用，并且包括肽序列。术语“肽”通常描述含有由肽键共价连接的多达约60个，优选多达约30个氨基酸的氨基酸线性分子链。
本文所用术语“单克隆抗体”指获自基本均一抗体群体的抗体，即除了少数出现可能的天然产生突变外，群体包含的单独抗体是相同的。单克隆抗体具有针对某一抗原性位点的高度特异性。而且，与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相比，每一单克隆抗体针对抗原的单一决定簇。修饰语“单克隆”指示该抗体获自基本均质的抗体群这一特点，而不应被解释为需要通过任何特定的方法来产生抗体。例如，根据本发明所用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等，Nature 256：495(1975)所述的杂交瘤方法，或通过重组DNA方法(参见例如美国专利号4,816,567)制备。也可通过例如Clackson等，Nature 352：624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)所述的技术从噬菌体抗体文库中分离“单克隆抗体”。
本文所述单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种的抗体的相应序列相同或同源，而该链的其余部分与衍生自另一物种的抗体的相应序列相同或同源，以及这种抗体的片段，只要它们具有所需生物学活性(美国专利号4,816,567；Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))。
非人(如鼠)抗体的“人源化”形式是包含衍生自非人免疫球蛋白最小序列的抗体。多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受者抗体)，其中接受者的高变区的残基被非人物种，如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的高变区(供者抗体)的残基取代，具有所需特异性、亲和性和性能。在一些实例中，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基也被相应的非人残基所替换。而且，人源化抗体可包含在受者抗体或供者抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。通常，所述人源化抗体包含至少一个且通常两个可变结构域的几乎全部，其中全部或基本上全部的高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，全部或基本上全部的FR区是人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体还任选包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，一般是人免疫球蛋白的Fc。其他详细内容参见，Jones等(1986)Nature 321：522-525；Riechmann等(1988)Nature 332：323-329；和Presta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596。
本文中的“分离”抗体是重组宿主细胞中已从其天然环境的组成中鉴定并分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染成分是会干扰抗体的诊断或治疗应用的材料，并可以包含酶、激素、和其他蛋白质或非蛋白质的溶质、以及不需要的生产副产物。在一个优选的实施方式中，本文中的分离抗体将被纯化(1)至大于95重量％，或大于98重量％，或大于99重量％，通过SDS-PAGE或SEC-HPLC方法测定，(2)至足以通过使用氨基酸测序仪获得N-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至使用考马斯蓝或优选银染在还原性或非还原性条件下通过SDS-PAGE的均一化。通常，分离抗体的制备经历至少一个纯化步骤。
术语“特异性结合”或“特异性结合至”或“特异于”是指结合对的两个成员的结合，例如抗体与靶抗原的结合，例如特定多肽，肽或其他靶标(例如，糖蛋白靶标)上的表位，以及与非特异性相互作用(例如，非特异性相互作用可能与牛血清白蛋白或酪蛋白结合)可测量地不同的手段结合。例如，可以通过测定与结合至对照分子的结合相比的半衰期延长部分或抗体或通过引入半衰期延长部分修饰的抗体与靶分子的结合来测量特异性结合。例如，可通过与靶标相似的对照分子的竞争来确定特异性结合，例如过量的未标记的靶标。在这种情况下，如果标记靶标与探针的结合被过量的未标记靶标竞争性抑制，则表明特异性结合。本文使用的术语“特异性结合”或“特异性结合至”或“特异于”特定多肽或特定多肽靶标上的表位可以通过以下方式展示，例如具有针对靶标至少约200nM，或者至少约200nM，或者至少约150nM，或者至少约100nM，或者至少约60nM，或者至少约50nM，或者至少约40nM，或者至少约30nM，或者至少约50nM约20nM，或者至少约10nM，或者至少约8nM，或者至少约6nM，或者至少约4nM，或者至少约2nM，或者至少约1nM或更大的Kd的分子。在某些情况下，术语“特异性结合”是指分子结合特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不与任何其他多肽或多肽表位结合的情况下的结合。
“结合亲和性”是指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合伴侣(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，如本文所用，“结合亲和性”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1∶1相互作用的内在结合亲和性。分子X对其伴侣Y的亲和性通常可以由解离常数(Kd)表示。例如，Kd可以是约200nM，150nM，100nM，60nM，50nM，40nM，30nM，20nM，10nM，8nM，6nM，4nM，2nM，1nM，或更强。亲和性可以通过本领域已知的常用方法来测量，包括本文所述的那些方法。低亲和性抗体通常缓慢结合抗原并倾向于容易地解离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并倾向于保持更久的结合。测量结合亲和性的多种方法在本领域中是已知的。
如本文所用，“Kd”或“Kd值”是指通过适用于抗体和靶配对的技术测量的解离常数，例如使用表面等离子共振测定法，例如，使用BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(新泽西州皮斯卡特维的BIAcore公司(BIAcore，Inc.，Piscataway，N.J.))在25℃下进行，用约10个响应单位(RU)的固定抗原CM5芯片。
术语“偶联物”，“偶联的”和“偶联”是指任何和所有形式的共价或非共价连接，并且包括但不限于直接的遗传或化学融合，通过接头或交联剂的偶联，和非共价缔合。
术语“融合”在本文中用于指一条多肽链中不同来源的氨基酸序列通过其编码核苷酸序列的框内组合的组合。术语“融合”明确地包括内部融合，即，除了融合到其一个末端之外，在多肽链内插入不同来源的序列。术语“融合”在本文中用于指不同来源的氨基酸序列的组合。
如本文所用，术语“价”表示抗体中存在特定数目的结合位点。如此，术语“二价”，“四价”和“六价”分别表示存在两个结合位点，四个结合位点和六个结合位点。因此，如果在根据本发明的双特异性IgA抗体中每个结合单位是二价的，则双特异性IgA抗体将具有4价位。
术语“表位”包括能够特异性结合抗体的任何分子决定簇。在某些实施方式中，表位决定簇包括有化学活性的成组表面分子(例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基基团)，而在某些实施方式中，表位决定簇可具有特定的三维结构特点和/或特定的荷电特点。表位是由抗体结合的抗原的区域。“结合区域”是由结合分子结合的结合靶标上的区域。
“多表位特异性”是指特异性结合相同或不同靶标上的两个或更多个不同表位的能力。“单特异性”指与唯一一种表位结合的能力。根据一个实施方式，双特异性IgM抗体以至少10-7M或10-8M或更好的亲和性与每个表位结合。
术语“靶标”或“结合靶标”以最广泛的含义使用，并且具体包括多肽，但不限于，核酸，碳水化合物，脂质，细胞和其它具有或不具有它们在自然界中存在的生物功能的分子。
术语“抗原”是指可以结合抗体或引发细胞免疫应答的实体或其片段。免疫原是指可以在有机体，特别是动物，更特别是包括人在内的哺乳动物中引发免疫应答的抗原。术语抗原包括如上所定义的已知为抗原决定簇或表位的区域
如本文所用，术语“免疫原性”是指引发抗体产生和/或激活针对免疫原抗原的T细胞和/或其他反应性免疫细胞的物质。
本发明抗体的“抗原结合位点”或“抗原结合区”通常含有六个互补决定区(CDR)，其对于抗原对结合位点的亲和性具有不同程度的贡献。有三个重链可变结构域CDR(CDRH1，CDRH2和CDRH3)和三个轻链可变结构域CDR(CDRL1，CDRL2和CDRL3)。通过与氨基酸序列的编译数据库比较来确定CDR和框架区(FR)的程度，其中根据来自抗体/抗原复合物的序列/结构信息间的差异确定了这些区域。在本发明的范围内还包括由较少的CDR组成的功能性抗原结合位点(即，其中结合特异性由三个，四个或五个CDR确定)。少于一组完整的6个CDR可能足以结合一些结合靶标。因此，在一些情况下，单独的VH或VL结构域的CDR将是足够的。此外，某些抗体可能具有抗原的非CDR相关结合位点。这种结合位点具体包括在本定义中。
本申请中使用的术语“宿主细胞”表示可被工程改造以产生根据本发明的抗体的任何种类的细胞系统。在一个实施方式中，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用作宿主细胞。
本文所用的术语“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，并且所有这样的名称包括子代。因此，词语“转化体”和“转化细胞”包括原代对象细胞和由其衍生的培养物，而不考虑转移的数量。还应理解，由于有意或偶然的突变，所有的后代的DNA含量可能不是精确相同的。包括功能或生物活性与在初始转化细胞中筛选的功能或生物活性相同的变体子代。
当将核酸置于与另一核酸序列的功能性关系中时，其是“可操作地连接”的。例如，如果前体序列或分泌前导体的DNA表达为参与多肽分泌的前体蛋白质，则其与多肽的DNA可操作地连接；如果启动子或增强子影响序列的转录，则其与编码序列可操作地连接；或者如果核糖体结合位点被定位以便于翻译，则该核酸体结合位点与编码序列可操作地连接。通常，“可操作地连接”是指被连接的DNA序列是连续的，并且在分泌性前导序列的情况下是连续的并且在阅读框中。但是，增强子不必是连续的。连接通过在方便的限制性位点进行连接来完成。如果不存在这样的位点，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
针对“ADME调节部分”的术语“外来的”在本文中用于指代在相同位置处不存在于参考天然多肽序列中的ADME调节部分。因此，外来的多肽序列(包括肽序列)可以包含在相应的天然序列内但在不同的位置。在一个优选的实施方式中，“外来的”序列在任何位置都不存在于相应的天然序列中。如本文所用的术语“拮抗剂”是指与不存在分子时的相同功能或活性相比，引起功能或活性降低的分子。因此，信号传导途径的“拮抗剂”是其存在引起信号传导途径的功能或活性降低的分子。如本文所用的术语“拮抗”是指引起功能或活性的降低。
如本文所用的术语“激动剂”是指与不存在分子时的相同功能或活性相比，引起功能或活性增加的分子。因此，信号传导途径的“激动剂”是其存在引起信号传导途径的功能或活性增加的分子。如本文所用的术语“激动”是指引起功能或活性的增加。
如本文所用的术语“T细胞抑制信号传导途径”是指导致T细胞免疫应答的阻断或停止的定性或定量降低的T细胞信号传导途径。
如本文所用的术语“T细胞刺激信号传导途径”是指导致T细胞免疫应答的维持或定性或定量增加的T细胞信号传导途径。
如本文所用，术语“低水平表达靶标”是指通过免疫组织化学(IHC)组织分析确定的，靶细胞上的表达水平范围为0至1+的靶标，优选在冷冻，福尔马林固定的石蜡包埋的组织切片上进行。通过IHC确定表达水平的指导由例如美国病理学家协会(CAP)提供，并且通过ASCO-CAP HER2试验指导建议(ASCO-CAP HER2 Test Guideline Recommendations)来举例说明，可在http：//www.cap.org/apps/docs/committees/immunohistochemistry/summary_of_rec ommendations.pdf获得。
如本文所用的术语“低亲和性靶标”是指其与抗体的结合相互作用的解离常数Kd大于或等于约10至100nM，例如约25至约75nM范围的值，如通过ELISA所测量。
术语“半衰期”在本文中以最广泛的含义使用，指的是结合分子的浓度或量在对象体内减少一半所需的时间段。
如本文所用的术语“白蛋白结合多肽”指特异性结合白蛋白蛋白质的多肽。
如本文所用的术语“Fc结构域”广泛地指免疫球蛋白重链的C端区域，包括天然序列Fc结构域和变体Fc结构域。
如本文所用，术语“血管外”和“血管外空间”广泛地指位于对象血管(例如，动脉和静脉)外部的对象的部分。
如本文所用的术语“关节内空间”是指位于例如位于两个骨头之间(例如，膝关节内侧)的关节内部的对象的任何部分。
本文使用的术语“玻璃体内空间”是指位于眼球内部的对象的任何部分。
具体实施方式
具有修饰的J链的结合分子的设计和产生
IgM是由B细胞响应抗原刺激产生的第一种免疫球蛋白，并且以约1.5mg/ml在血清中以5天的半衰期存在。IgM是五聚或六聚分子。就像IgG一样，IgM单体由两条轻链和两条重链组成。然而，尽管IgG包含三个重链恒定结构域(CH1、CH2和CH3)，IgM的重(μ)链另包含第四恒定结构域(CH4)，其类似于IgE中的ε重链。该额外恒定结构域位于负责抗原结合Fab结构域相对于IgG和IgA抗体的Fc结构域的旋转灵活性的IgG和IgA脯氨酸富集铰链区。
五个IgM单体与额外的小多肽链(J链)形成复合物以形成天然IgM分子。认为J链在IgM从抗体产生细胞分泌之前促进μ链的聚合。虽然IgM的结晶已被证明是众所周知的挑战，但Czaikowsky和Shao(PNAS106(35)：14960-14965，2009)最近公布了基于IgE Fc结构的结构和已知二硫键配对的基于同源性的IgM结构模型。作者报道，人IgM五聚体是一种具有弯曲倾斜的蘑菇形分子。IgM重(μ)链含有五个N连接的糖基化位点：Asn-171，Asn-332，Asn-395，Asn-402和Asn-563。
免疫球蛋白A(IgA)作为大多数哺乳动物粘膜分泌物中存在的主要抗体类别，是防止吸入和摄入病原体侵袭的关键第一道防线。在许多物种的血清中也发现显著浓度的IgA，其作为介导消除破坏粘膜表面的病原体的第二道防线。IgA，FcαR的Fc区特异性受体是IgA效应功能的关键介质。人IgA可能具有两个不同的IgA重恒定区(Cα)基因，这两个基因产生两个亚类IgA1和IgA2。IgA1和IgA2之间的主要区别在于位于两个Fab臂和Fc区之间的铰链区。由于插入IgA2中不存在的重复氨基酸片段，IgA1具有延伸的铰链区。IgA具有形成二聚体的能力，其中两个单体单元(每个单体单元包含两条重链和轻链)被假定为以由二硫键桥稳定的并且包含J链的端对端构型排列。在粘膜部位局部产生的二聚体IgA通过与多聚免疫球蛋白受体(pIgR)相互作用被运输穿过上皮细胞边界并进入分泌物。在此过程中，pIgR被切割，并且称为分泌组分(SC)的主要片段变得与IgA二聚体共价连接。
IgA和IgM在C末端具有被称作“尾片段”(tp)的18个氨基酸延长段。IgM(μtp)和IgA(αtp)尾片段区别于7个氨基酸位置。IgM和IgA尾片段在不同的动物物种中都是高度保守的。已经证明聚合中涉及IgM和IgA尾片段中保守的倒数第二位半胱氨酸残基。两个尾片段都包含N连接的碳水化合物添加位点，它的存在是在IgA和J链的引入中的二聚化物形成和在IgM中的五聚化物形成所需的。然而，尾片段中的N连接的碳水化合物的结构和组成并不相同，这表明聚糖对于糖基转移酶的加工的可及性方面的差异。
已经报道了人类和各种脊椎动物物种如牛，小鼠，禽类，两栖类和兔的J链的核苷酸和/或蛋白质序列。人J链含有八个半胱氨酸残基，两个(Cys13和Cys69)涉及α或μ链的二硫键桥(分别在IgA和IgM中)，六个涉及链内二硫键桥(Cys13：Cys101，Cys72：Cys92，Cys109：Cys134)。尚未报道J链的三维晶体结构。
本发明的结合分子包括J链，其包含调节结合分子的一个或多个ADME特征而不干扰IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与其结合靶标结合的能力的ADME调节部分。例如，结合分子可以是IgM抗体，IgA抗体或IgG/IgM或IgG/IgA杂合抗体，其可以在IgG重链上含有IgM或IgA尾片段，并因此组合了IgG和IgA或IgA的性质，包括纳入且形成具有修饰的J链的聚合物的能力，所述修饰的J链的ADME调节部分能调节该结合分子的ADME特征。关于IgG/IgM和IgG/IgA杂合抗体的其他详细内容参见例如Koteswara等，Clinical Immunology 2001，101(1)：21-31。图5中描绘了根据本发明方面的示例性结合分子的图示。所描绘的结合分子包含对靶抗原具有结合特异性的IgM五聚体，并且包含连接至J链的ADME调节部分。
根据本发明实施方式的ADME调节部分可包括，但不限于抗体，抗体的抗原结合片段，抗体样分子，抗体样分子的抗原结合片段，蛋白质，配体和受体。需要强调的是，根据本公开内容的教导，通过适当选择添加的位置和类型(例如，直接或间接融合，化学系连等)，可将任何类型的ADME调节部分引入J链。
在一些实施方式中，结合分子包括表10中列出的氨基酸序列。在一些实施方式中，结合分子包括与表10中列出的氨基酸序列基本相似的氨基酸序列，例如具有至少约80％氨基酸序列相同性，或者具有约81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或约99.9％的氨基酸序列相同性的氨基酸序列。
在一个优选的实施方式中，ADME调节部分包含抗体或抗体的抗原结合片段(也称为“抗体片段”)，包括单特异性，双特异性和多特异性抗体和抗体片段，其调节结合分子的ADME特征。术语“抗体片段”以最广义使用，包括但不限于Fab，Fab′，F(ab′)2，scFab，scFv和(scFv)2片段，互补决定区(CDR)片段，线性抗体，单链抗体分子，微抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。在一个优选的实施方式中，抗体片段是scFv。
在另一个优选的实施方式中，ADME调节部分包括抗体样分子，例如，人结构域抗体(dAb)、双亲和性再靶向(Dual-Affinity Re-Targeting，DART)分子、双抗体、双-双抗体、双可变区结构域抗体、堆叠可变结构域抗体(Stacked Variable Domain antibody)、小模块免疫药物(SMIP)、替代抗体(Surrobody)、链交换工程改造结构域(SEED)体、VHH(例如骆驼样抗体分子)或通过调节结合分子的ADME特性来起作用的TandAb。
可以在允许ADME调节部分调节结合分子的ADME特征而不干扰受者IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA分子与其一种或多种结合靶其结合的任何位置将ADME调节部分引入天然J链序列。优选的位置包括C端处或C端附近，N端处或N端附近，或基于J链的三维结构可及的内部位置。在优选的实施方式中，将ADME调节部分在距C端约10个残基内或距N端约10个氨基酸残基内引入天然序列J链内，其中天然序列J链优选为SEQ ID NO：1的人J链。在另一方面中，ADME调节部分在SEQ ID NO：2的半胱氨酸残基92和101之间，或在另一天然序列J链的等同的位置被引入SEQ ID NO：1的天然序列人J链。在另一个实施方式中，在糖基化位点处或附近将ADME调节部分引入天然序列J链，例如SEQ ID NO：1的J链。最优选地，在离C端约10个氨基酸残基内将ADME调节部分引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
可以通过采用或不采用肽接头直接或间接融合来实现引入，即，通过将ADME调节部分氨基酸序列以它们的编码氨基酸序列的框内组合的形式组合成一个多肽链实现组合。若采用肽接头(间接融合)，其可以是约1-50，或约1-40，或约1-30，或约1-20，或约1-10，或约10-20氨基酸残基，并且可存在于待引入J链序列的ADME调节部分的一端或两端处。在一个优选的实施方式中，肽接头长度为约10-20，或10-15个氨基酸。在另一个优选的实施方式中，肽接头长15个氨基酸。
还可以使用含有两个不同官能团的异双功能蛋白交联剂通过化学键将ADME调节部分附加到天然J链序列上，所述官能团具有它们自己的反应性和选择性。这些交联剂可以一步法使用，也可以用于制造活化的蛋白质，这些蛋白质通常可以在单独的步骤中保存并与第二种生物分子反应。因此，例如，可以使用异双功能交联剂来形成J链和ADME调节部分之间的偶联物。反应性基团包括但不限于亚胺反应性基团(例如NHS或磺基-NHS)，马来酰亚胺基团等。这种可切割或不可切割的交联剂已被用于例如形成半抗原运载体蛋白和制备酶-抗体偶联物。化学上，可切割交联剂具体包括但不限于二硫化物类，腙类和肽接头。众所周知并且研究得非常多的酶不稳定接头是缬氨酸-瓜氨酸接头，但其他肽接头也是已知的并且是合适的。不可切割接头的典型代表包括硫醚，例如SMCC(N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯)。其他详细内容参见例如Ducry L和Stump B，Bioconjugate Chem.2010，21：5-13，其全部公开内容明确通过引用并入本文。对于其他合适接头的列表，参见例如Klein等，Protein Engineering，Design&Selection；2014，27(10)：325-330，其全部公开内容明确地通过引用并入本文。
在一些实施方式中，修饰的J链包含一个外来ADME调节部分。在一些实施方式中，修饰的J链包含超过一个ADME调节部分。例如，在一些实施方式中，将一个ADME调节部分在N端或C端引入修饰的J链中。在一些实施方式中，第一ADME调节部分在N端引入修饰的J链中，并且第二ADME部分在C端引入到相同的修饰的J链中。在一些实施方式中，将ADME调节部分引入修饰的J链中，并将结合部分引入相同的修饰的J链中。例如，在一些实施方式中，将ADME调节部分在N端引入修饰的J链中，并且将结合部分(例如CD3结合抗体片段，例如CD3结合scFv抗体片段)在C端引入相同修饰的J链中。在一些实施方式中，将ADME调节部分在C端引入修饰的J链中，并且将结合部分(例如CD3结合抗体片段，例如CD3结合scFv抗体片段)在N端引入相同修饰的J链中。在J链的N端和C端都包含结合部分的结合分子在本文中称为包含“双齿”J链的结合分子。
经修饰的J链可由已知的重组DNA技术通过在合适的原核生物或真核宿主生物中表达编码经修饰J链的核酸产生。因此，修饰的J链可例如在大肠杆菌中表达，如Symersky等，Mol Immunol 2000，37：133-140所述的那样。
在一个实施方式中，可以通过插入酶识别位点来初始修饰J链，并且可以通过肽或非肽接头进行翻译后修饰，所述肽或非肽接头可以将任何外来的ADME调节部分系连至J链。
修饰的J链也可以与受者IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的重链和轻链共表达。尽管由于其复杂的结构，大规模生产重组IgM一直很困难，但已经报道了使用非淋巴细胞的IgM的几种重组生产系统，包括IgM重(H)和轻(L)链在C6神经胶质瘤细胞，CHO细胞和HeLa细胞中的共表达(参见例如W089/01975和Wood等，J.Immunol.145，3011-3016(1990)用于在CHO细胞中表达)。例如，在Azuma等，Clin Cancer Res 2007，13(9)：2745-2750中描述了具有或不具有J链的IgM单克隆抗体在大肠杆菌中的表达。在美国申请公开号20060063234中描述了在表达腺病毒的E1A和E1B蛋白的永生化人视网膜细胞系中产生IgM。
受者IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体可以是单特异性的，双特异性的或多特异性的。双特异性和多特异性IgM和IgA结合分子(包括抗体)在例如，PCT申请号PCT/US2014/054079和PCT/US2015/015268中描述，它们都通过引用全文纳入本文。
所述结合分子可以通过IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与任何结合靶标结合，而位于J链上的ADME调节部分调节结合分子的一个或多个ADME特征。如此，所述结合分子可用于提供与由IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶向的靶标的高亲和力结合，而J链上的ADME调节部分调节结合分子的一个或多个ADME特征。本文描述了不同类型的ADME调节部分，以及可以由所述结合分子的抗体部分靶向的不同类别的靶标。
降低清除的ADME调节部分
本发明的方面包括具有ADME调节部分的结合分子，其降低结合分子从对象循环中的清除，由此增加对象中结合分子的半衰期。本领域已知白蛋白结合作为改善蛋白质药代动力学的一般策略。例如，与白蛋白的非共价缔合已经显示延长了短寿命蛋白质的半衰期。例如，Dennis，Mark S.等，J.Biol.Chem.，2002，277：35035-35043，其公开内容通过引用整体并入本文。因此，使用白蛋白(人血清白蛋白)，白蛋白样蛋白质，白蛋白结合肽，白蛋白结合抗体部分(例如白蛋白结合scFv抗体片段)作为所述结合分子中的ADME调节部分提供了操纵结合分子的药代动力学的有效策略。另外，已知新生儿Fc受体(FcRn)提供再循环(recycling)途径，其为免疫球蛋白分子提供更长的循环半衰期。例如，Roopenian D.C.等，Nature Reviews Immunology 7，715-725(2007)。如此，使用FcRn结合蛋白，结合FcRn的Fc结构域，或结合FcRn的抗体部分也提供了操纵结合分子的药代动力学的有效策略。不受理论的束缚，在一些实施方式中，与FcRn结合的ADME调节部分通过进入FcRn介导的再循环途径来提供延长的半衰期，而不是仅仅由于增加结合化合物的分子量提供延长的半衰期。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白蛋白质。白蛋白蛋白质是血浆中常见的可溶性非糖基化蛋白质。已知白蛋白蛋白质与FcRn介导的再循环途径相互作用，并因此具有特别长的循环半衰期。
在某些实施方式中，ADME调节部分结合白蛋白蛋白质，从而将其自身连接至白蛋白蛋白质并利用FcRn介导的再循环途径。如此，在某些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白结合肽。美国专利公开号US20050287153中描述了白蛋白结合肽的非限制性示例，其公开内容通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，ADME调节部分包含白蛋白结合抗体部分。结合白蛋白的抗体部分的非限制性示例包括抗白蛋白scFv，抗白蛋白VHH，抗白蛋白scFab，和抗白蛋白dAb。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含FcRn-结合肽。在某些实施方式中，ADME调节部分包含FcRn-结合抗体部分。在一些实施方式中，ADME调节部分包含与FcRn受体结合的免疫球蛋白分子的Fc结构域。下文在表1中提供了降低结合分子清除的ADME调节部分的非限制性示例。在表1中提供了可用于产生可用作所述结合分子中的ADME调节部分的抗体部分的蛋白质的非限制性示例。
表1：ADME调节部分的序列信息
增强血脑屏障透过性的ADME调节部分
本发明的方面包括具有增强结合分子透过对象的血脑屏障的能力的ADME调节部分的结合分子，由此增加脑细胞外液和中枢神经系统中结合分子的浓度。血脑屏障是由紧密连接的脑内皮细胞形成的。血脑屏障允许某些分子选择性转运到脑细胞外液和中枢神经系统，同时拒绝其他分子通过。
本发明的方面包括具有与受体介导的转胞吞作用(RMT)途径中的一个或多个靶标结合的部分的结合分子，由此促进结合分子运输通过血脑屏障。与RMT途径相关的结合靶标的具体非限制性示例包括：转铁蛋白，转铁蛋白受体，胰岛素，胰岛素受体，IGF-1，IGF-1受体，瘦体素，瘦体素受体，基础免疫球蛋白(basigin)，Glut1和CD98hc。在本领域中已知RMT途径促进其各自的配体通过血脑屏障并进入哺乳动物对象的脑细胞外液和中枢神经系统。例如，Dennis等，Neuropsychopharmacology Reviews(2012)37，302-303，其公开内容通过引用整体并入本文；Joy Yu Zuchero等，Neuron 89，70-82(2016)，其公开内容通过引用整体并入本文。如此，使用RMT结合部分(例如，结合RMT途径靶标的抗体部分(例如RMT相关细胞表面受体和/或其相关配体))作为所述结合分子中的ADME调节部分提供一种有效的策略，用于增强血脑屏障的透过性并增加脑细胞外液和中枢神经系统中结合分子的浓度。可以结合RMT途径靶标的抗体部分的非限制性示例包括scFv，VHH，scFab和dAb部分。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含与RMT途径中的受体结合的抗体部分。在一些实施方式中，ADME调节部分包含与RMT途径中的配体结合的抗体部分。在一些实施方式中，ADME调节部分包含能够与RMT途径中的受体结合的配体或配体的一部分(例如，包含转铁蛋白蛋白质或包含能够结合转铁蛋白受体的转铁蛋白蛋白质的至少一部分)。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白受体结合抗体部分(例如转铁蛋白受体结合scFv)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白结合抗体部分(例如转铁蛋白结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含胰岛素受体结合抗体部分(例如，胰岛素受体结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含胰岛素结合抗体部分(例如，胰岛素结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含IGF-1受体结合抗体部分(例如，IGF-1受体结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含IGF-1结合抗体部分(例如，IGF-1结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含瘦体素受体结合抗体部分(例如，瘦体素受体结合scFv)。在某些实施方式中，ADME调节部分包含瘦体素结合抗体部分(例如，瘦体素结合scFv)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含基础免疫球蛋白结合抗体部分(例如，基础免疫球蛋白结合scFv)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含Glut1-结合抗体部分(例如，Glut1-结合scFv)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含CD98hc-结合抗体部分(例如，CD98hc-结合scFv)。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含转铁蛋白蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含IGF-1蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含瘦体素蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含基础免疫球蛋白蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含Glut1蛋白质。在一些实施方式中，ADME调节部分包含CD98hc蛋白质。表2中提供了可用于产生抗体部分的蛋白质的非限制性示例，该抗体部分可用作增强血脑屏障透过性的ADME调节部分。
表2：ADME调节部分的序列信息
增加血管外空间中的半衰期的ADME调节部分
本发明的方面包括具有ADME调节部分的结合分子，其增加结合分子在对象的血管外空间中的半衰期。直接递送至血管外空间例如关节内空间或玻璃体内空间的治疗性蛋白通常在血管外空间中具有特征性的短半衰期。例如，Mordenti，J.等，ToxicologicalSciences 52，101-106(1999)；Mordenti，J.等，Toxicological Sciences 27(5)，536-544(1999)。
透明质酸是一种阴离子非硫酸化糖胺聚糖，它是某些血管外空间(如关节内空间和玻璃体内空间)中细胞外基质的主要组分。如此，使用与透明质酸结合的化合物作为ADME调节部分提供了将治疗性分子保留在这种细胞外空间中的有效策略。图15中提供了透明质酸的结构。
肿瘤坏死因子诱导型基因6蛋白(TSG-6)是含有透明质酸结合结构域的30kDa分泌蛋白。透明质酸结合结构域在血管外空间中与细胞外基质相互作用并参与细胞迁移。因此，使用TSG-6作为ADME调节部分提供了将治疗性分子保留在细胞外空间中的有效策略。
在一些实施方式中，ADME调节部分包含透明质酸结合蛋白(HABP)。在一些实施方式中，ADME调节部分包含TSG-6蛋白质。在某些实施方式中，ADME调节部分包含透明质酸结合抗体部分。在某些实施方式中，ADME调节部分包含TSG-6结合抗体片段。抗体部分的非限制性示例包括scFv，VHH，scFab和dAb部分。在下面的表3中提供了保留细胞外空间中的结合分子的ADME调节部分的非限制性示例。
表3：ADME调节部分的序列信息
拮抗剂靶标
本发明的方面包括具有拮抗T细胞抑制性信号传导途径的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。本领域已知T细胞抑制性信号传导途径，并且包括但不限于Pardoll等所述的那些。下文进一步详细描述T细胞抑制性信号传导途径及其组分的非限制性示例。
T细胞抑制性信号传导途径的一个示例是涉及程序性细胞死亡-1(PD-1)及其配体(程序性细胞死亡配体-1(PD-L1))的信号传导途径。PD-1是免疫球蛋白超家族的抑制性细胞表面受体蛋白，参与调节免疫和自身耐受中的T细胞功能。PD-L1与T细胞表面上的PD-1相互作用，并通过阻断细胞周期进程和细胞因子产生来抑制T细胞的增殖。同上。
T细胞抑制性信号传导途径的另一个示例是涉及T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM3)的信号传导途径。TIM3是一种在T细胞表面上表达的细胞表面糖蛋白，其功能是参与Th1细胞终止的抑制性分子。同上。
T细胞抑制性信号传导途径的另一个示例是涉及淋巴细胞激活基因3(LAG3)的信号传导途径。LAG3属于免疫球蛋白超家族，并作为T细胞的细胞增殖、活化和体内平衡的抑制剂起作用。同上。
如上所述，所述结合分子包括包含ADME调节部分的J链。在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与参与T细胞抑制性信号传导途径的靶标结合并拮抗抑制性信号传导途径，从而阻断或减弱由T细胞通过该途径接收的抑制性信号，而J链上的ADME调节部分调节结合分子的ADME特征。由于它们更高的亲合力，与仅具有两个结合位点的IgG抗体相比，当针对T细胞抑制性信号传导途径靶标时，所述IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体更有效地作为拮抗剂起作用。结果，T细胞的免疫应答不被阻断，停止或减少，或至少对T细胞的免疫应答的抑制减少或消失。所述结合分子的抗体可用于拮抗任何T细胞抑制性信号传导途径，包括但不限于涉及下表4中列出的蛋白质的抑制性信号传导途径。下表4中提供了对应于这些T细胞抑制性信号传导途径靶标的人类蛋白质序列的GenBank登录号。
表4：T-细胞刺激性信号传导途径靶标的序列信息
T-细胞刺激性信号传导途径成员： GenBank登录号
PD-1 AAC51773.1
PD-L1 Q9NZQ7.1
TIM3 AAL65158.1
LAG3 AAH52589.1
激动剂靶标
本发明的方面包括具有激动T细胞刺激性信号传导途径的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。本领域已知T细胞刺激性信号传导途径，并且包括但不限于Pardoll等所述的那些。下文进一步详细描述T细胞刺激性信号传导途径及其组分的非限制性示例。
CD137是肿瘤坏死因子受体(TNF-R)超家族的成员，并在T细胞表面表达。其功能是刺激T细胞增殖和细胞因子分泌。例如，Pardoll，254处。OX40是在T细胞上表达的肿瘤坏死因子受体超家族的另一成员，并且其通过向T细胞递送刺激性信号而起作用，所述刺激性信号有助于随时间维持免疫应答。同上。
另一种T细胞刺激性信号传导通路涉及CD40。CD40是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，并且在抗原呈递细胞上表达。CD40与其配体CD40L的结合产生各种T细胞刺激性信号。同上。
另一种T细胞刺激性信号通路涉及葡糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)。GITR是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，并且在T-细胞上表达。它通过增加T细胞增殖，激活和细胞因子产生而起作用。例如，Nocentini，G.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997年6月10日；94(12)：6216-21。
CD27是参与T细胞刺激性信号传导途径的另一种蛋白质。肿瘤坏死因子受体超家族的另一成员CD27在T细胞表面上表达，并且当其与CD70相互作用时通过向T细胞递送刺激性信号发挥功能。例如，Pardoll，254处。
另一种T细胞刺激性信号传导途径涉及疱疹病毒进入介质(HVEM)。HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，并且在抗原呈递细胞的表面上表达。当HVEM与某些配体如CD258相互作用时，它会向T细胞传递刺激性信号。同上。
如上所述，所述结合分子包含调节结合分子的ADME特征的J链上的ADME调节部分。在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与参与T细胞刺激性信号传导途径的靶标结合并激动该刺激性信号传导途径，从而维持或增加由T细胞通过该途径接收的刺激性信号，而J链上的ADME调节部分调节结合分子的ADME特征。由于它们更高的亲合力，与仅具有两个结合位点的IgG抗体相比，当针对T细胞刺激性信号传导途径靶标时，所述IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体更有效地作为激动剂起作用。结果，T细胞的免疫应答得以维持或增加。所述结合分子的抗体可用于激动任何T细胞刺激性信号传导途径，包括但不限于涉及下表5中列出的蛋白质的刺激性信号传导途径。下表5中提供了对应于这些T细胞刺激性信号传导途径靶标的人类蛋白质序列的GenBank登录号。
表5：T-细胞刺激性信号传导途径靶标的序列信息
T-细胞刺激性信号传导途径成员： GenBank登录号
CD137(4-1BB) NP_001552.2
OX40 CAE11757.1
CD40 P25942.1
GITR Q9Y5U5.1
CD27 P26842.2
HVEM AAQ89238.1
T细胞刺激性信号传导途径的其他非限制性示例包括由以下介导的那些：TNFR1(DR1)(GenBank登录号P19438.1)；TNFR2(GenBank登录号P20333.3)；Fas(CD95，Apo1，DR2)(GenBank登录号AAH12479.1)；CD30(GenBank登录号AAA51947.1)；TRAILR1(DR4，Apo2)(GenBank登录号O00220.3)；DR5(TRAILR2)(GenBank登录号O14763.2)；TRAILR3(DcR1)(GenBank登录号O14798.3)；TRAILR4(DcR2)(GenBank登录号Q9UBN6.1)；OPG(OCIF)(GenBank登录号O00300.3)；TWEAKR(FN14)(GenBank登录号Q9NP84.1)；DcR3(GenBank登录号O95407.1)；DR3(GenBank登录号AAQ88676.1)；EDAR(GenBank登录号Q9UNE0.1)；和XEDAR(GenBank登录号AAQ89952.1)。参见例如Aggarwal等，Blood，119：651-665，2012，其公开内容通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与这些靶标中的任何一个结合并激动T细胞刺激性信号传导途径，从而维持或增加T细胞通过该途径接收的刺激性信号，而J链上的ADME调节部分调节结合分子的ADME特征。
低水平表达靶标
本发明的方面包括具有结合低水平表达靶标的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。由于它们更高的亲合力，所述结合分子比IgG抗体更有效。如此，所述结合分子可以用于其中特定结合靶标以低水平表达的环境中，并且其中更高的亲和力有利于促进抗体与靶标之间的结合。所述结合分子的抗体可用于靶向任何低水平表达靶标。可以由所述结合分子的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶向的低水平表达靶标的具体示例包括但不限于EGFR，HER2，HER3，EpCAM，CEACAM，Gp100，MAGE1和PD-L1。下表6中提供了对应于这些靶标的人类蛋白质序列的GenBank登录号。
表6：低水平表达靶标的序列信息
低亲和性靶标
本发明的方面包括具有结合低亲和性靶标的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。由于它们更高的亲合力，所述结合分子比IgG抗体更有效。如此，所述结合分子可以用于特定结合靶标具有低结合亲和性的环境中，并且其中更高的亲和力有利于促进抗体与靶标之间的结合。所述结合分子的抗体可用于靶向任何低亲和性靶标。可以由所述结合分子的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶向的低亲和性靶标的具体示例包括但不限于NY-ESO-1，唾液酸化Lewis X抗原和Tn抗原。下表7中提供了对应于NY-ESO-1和唾液酸化LewisX抗原的人蛋白质序列的GenBank登录号。图14中提供了Tn抗原的结构。
表7：低亲和性靶标的序列信息
靶标名称 GenBank登录号
NY-ESO-1 CAA05908.1
唾液酸化Lewis X抗原 NP_001241688.1
血液癌症靶标
本发明的方面包括具有结合血液癌症靶标的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。由于它们更高的亲合力，所述结合分子比IgG抗体更有效。如此，所述结合分子可用于其中特定结合靶标以低水平表达的环境中，如在某些血液癌症中的情况。所述结合分子的较高亲合力促进抗体与靶标之间的结合。所述结合分子的抗体可以用于靶向任何结合靶标，例如血液癌细胞上的低水平表达靶标。可以由所述结合分子的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶向的血液癌症靶标的具体示例包括但不限于CD19，CD20，CD22，CD33，CD38，CD52和CD70。下表8中提供了对应于这些靶标的人类蛋白质序列的GenBank登录号。
表8：血液癌症靶标的序列信息
靶标名称 GenBank登录号
CD19 AAA69966.1
CD20 NP_690605.1
CD22 P20273.2
CD33 P20138.2
CD38 BAA18966.1
CD52 AJC19276.1
CD70 NP_001243.1
其他结合靶标
本发明的方面包括具有结合与特定疾病或病症相关的靶标的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的结合分子。由于它们更高的亲合力，所述结合分子比IgG抗体更有效。如此，所述结合分子可以用于需要与特定结合靶标发生高亲和力结合的环境中。所述结合分子的抗体可用于靶向任何结合靶标。可由所述结合分子的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体靶向的结合靶标的具体示例包括但不限于VEGF，TNF-α，淀粉样蛋白β和β-分泌酶1(BACE)蛋白质。下表9中提供了对应于这些靶标的人类蛋白质序列的GenBank登录号。
表9：其他结合靶标的序列信息
靶标名称 GenBank登录号
VEGF AAP86646.1
TNFα CAA26669.1
淀粉样蛋白βA4 P05067.3
BACE(β-分泌酶1) P56817.2
具有ADME调节部分的结合分子的应用
包含含有ADME调节部分的修饰的J链的结合分子具有广泛的治疗和诊断应用，包括但不限于通过调节结合分子的一个或多个ADME特征来治疗各种疾病。
在一些实施方式中，包含修饰的J-链的所述结合分子可广泛地用于治疗多种癌症中的任一种。预计任何类型的肿瘤和任何类型的肿瘤相关抗原都可以被所述结合分子靶向。癌症类型的示例包括但不限于急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，胆管癌，乳腺癌，宫颈癌，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病，结直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，胃癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，肺癌，甲状腺髓样癌，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，肾癌，卵巢癌，胰腺癌，神经胶质瘤，黑素瘤，肝癌，前列腺癌和膀胱癌。然而，本领域技术人员将认识到，肿瘤相关抗原在本领域中对于几乎任何类型的癌症是已知的。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含ADME调节部分，其减少结合分子从对象循环中的清除，同时该抗体拮抗T细胞抑制性信号传导途径。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链ADME调节部分增加结合分子的半衰期，同时通过该抗体阻断或减少T细胞抑制性信号传导。由于它们的亲和力增加，如上所述，当针对某些结合靶标如T细胞抑制性信号传导途径的成员时，所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体充当有效的拮抗剂。此类结合分子可用于例如治疗其中阻断或减少对T细胞免疫应答的抑制的疾病，例如某些癌症和免疫病症。此类癌症包括但不限于上皮癌症以及血液癌症。
适合用具有拮抗性抗体和J链上的ADME调节部分的所述结合分子治疗的上皮癌症包括但不限于黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌，激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌。适合用具有拮抗性抗体和J链上的ADME调节部分的所述结合分子治疗的血液癌症包括但不限于白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方式中，所述结合分子可用于治疗任何这些病症。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包括增强结合分子对血脑屏障的透过性的ADME调节部分，而抗体拮抗T细胞抑制性信号传导途径。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链ADME调节部分增加脑细胞外液和中枢神经系统中结合分子的浓度，同时阻断或减少T细胞通过抗体的抑制性信号传导。由于它们的亲和力增加，如上所述，当针对某些结合靶标如T细胞抑制性信号传导途径的成员时，所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体充当有效的拮抗剂。此类结合分子可用于例如治疗其中阻断或减少对T细胞免疫应答的抑制的疾病，例如脑和中枢神经系统的某些癌症和免疫病症。此类癌症包括但不限于神经胶质瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，神经瘤和少突神经胶质瘤。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含ADME调节部分，其减少结合分子从对象循环中的清除，同时抗体激动T细胞刺激性信号传导途径。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME调节部分增加结合分子的半衰期，同时通过抗体维持或增加T细胞刺激性信号传导。由于它们的亲和力增加，如上所述，当针对某些结合靶标如T细胞刺激性信号传导途径的成员时，所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体充当超级激动剂。此类结合分子例如可用于治疗其中需要维持或激活T细胞免疫应答的疾病，例如某些癌症和免疫紊乱。此类癌症包括但不限于上皮癌症以及血液癌症。
适合用具有激动性抗体和J链上的ADME调节部分的所述结合分子治疗的上皮癌症包括但不限于黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌，激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌。适合用具有激动性抗体和J链上的ADME调节部分的所述结合分子治疗的血液癌症包括但不限于白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方式中，所述结合分子可用于治疗任何这些病症。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包括增强结合分子对血脑屏障的透过性的ADME调节部分，而抗体激动T细胞刺激性信号传导途径。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME调节部分增加脑细胞外液和中枢神经系统中结合分子的浓度，同时维持或增加T细胞通过抗体的刺激性信号传导。由于它们的亲和力增加，如上所述，当针对某些结合靶标如T细胞刺激性信号传导途径的成员时，所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体充当超级激动剂。此类结合分子可用于例如治疗其中维持或增加T细胞免疫应答的疾病，例如脑和中枢神经系统的某些癌症和免疫病症。此类癌症包括但不限于神经胶质瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，和少突神经胶质瘤。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含增加结合分子半衰期的ADME调节部分，而抗体结合低水平表达靶标。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME-调节部分增加结合分子的半衰期，同时使用所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体的更高亲和力结合至低水平表达靶标。此类结合分子可用于治疗其中对低水平表达靶标的高亲和力结合是有益的疾病，例如在某些癌症和免疫病症中。例如，已知某些上皮癌症表达具有低表达水平的肿瘤抗原，如上所述。这些上皮癌症包括但不限于黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结肠直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌，激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方式中，所述结合分子可用于治疗任何这些病症。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含增加结合分子半衰期的ADME调节部分，而抗体结合低亲和性靶标。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME-调节部分增加结合分子的半衰期，同时使用所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体的更高亲和力结合至低亲和性靶标。如上所述，由于其亲和增加，包含含有ADME调节部分的修饰的J链的所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体在IgG抗体以低亲和性与其靶标结合的情况下尤其有利。因此，在一些实施方式中，本文的IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体可以包含治疗性IgG抗体的结合结构域。此类结合分子可用于治疗其中对低亲和性靶标的高亲和力结合是有益的疾病，例如在某些癌症和免疫病症中。例如，已知某些上皮癌症表达具有低结合亲和性的肿瘤抗原，如上所述。这些上皮癌症包括但不限于黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结肠直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌，激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌。在一些实施方式中，所述结合分子可用于治疗任何这些病症。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含增加结合分子半衰期的ADME调节部分，而抗体结合血液癌细胞上的靶标。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME-调节部分增加结合分子的半衰期，同时使用所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体的更高亲和力结合至血液癌症靶标。此类结合分子可用于治疗血液癌症，其中与肿瘤抗原的高亲合力结合是有益的。例如，如上所述，已知某些血液癌症以低水平表达肿瘤抗原。这样的血液癌症包括但不限于白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方式中，所述结合分子可用于治疗任何这些病症。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包含增加结合分子在血管外空间中的停留的ADME调节部分，而抗体结合血管外空间中的结合靶标。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME调节部分增加结合分子在血管外空间中的停留时间，同时使用所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体的更高亲合力结合至结合靶标。此类结合分子可用于治疗其中在血管外空间中与结合靶标的高亲合力结合是有益的疾病或病症。例如，肿瘤坏死因子α(TNFα)是治疗类风湿性关节炎的结合靶标，类风湿性关节炎是一种影响对象关节的自身免疫性疾病。通过经由IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体提供与TNFα的高亲合力结合，同时还通过在修饰的J链上的ADME调节部分在关节内空间内提供延长的停留时间，所述结合分子可用于治疗类风湿性关节炎。
在另一个非限制性示例中，血管内皮生长因子(VEGF)是治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的结合靶标，其是影响对象视网膜的疾病。所述结合分子可用于通过经由IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体提供对VEGF的高亲和力结合，同时还通过在修饰的J链上的ADME调节部分在玻璃体内空间中提供延长的停留时间治疗AMD。
在一些实施方式中，所述结合分子的J链包括增强结合分子对血脑屏障的透过性的ADME调节部分，而抗体结合脑细胞外液或中枢神经系统组织中的结合靶标。不受理论束缚，这种结合分子的目的是通过J链上的ADME调节部分增加脑细胞外液和中枢神经系统组织中结合分子的浓度，同时使用所述IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体的更高亲合力结合结合分子。此类结合分子可用于治疗其中与脑细胞外液或中枢神经系统组织中的结合靶标的高亲合力结合是有益的疾病或病症。例如，淀粉样蛋白β是治疗阿尔茨海默病的结合靶标，阿尔茨海默病是一种影响对象中枢神经系统的疾病。β分泌酶1(BACE)也是治疗阿尔茨海默病的结合靶标。所述结合分子通过经由IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体提供与例如淀粉样蛋白β或BACE的高亲和力结合，同时还通过修饰的J链上的ADME调节部分提供脑细胞外液或中枢神经系统组织内结合分子浓度的增加，用于治疗阿尔茨海默氏病。
包括调节结合分子的ADME特征的修饰的J链的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体的示例可以包括已知的IgG抗体与肿瘤相关抗原的结合区，例如，博纳吐单抗(也称为MT103)(抗CD19)，CD19hA19(抗CD19，美国专利号7,109,304)，hPAM4(抗粘蛋白，美国专利号7,282,567)，hA20(抗CD20，美国专利号7,251,164)，(抗-AFP，美国专利号7,300,655)，hLL1(抗CD74，美国专利号7,312,318)，hLL2(抗CD22，美国专利号7,074,403)，hMu-9(抗CSAp，美国专利号7,387,773)，hL243(抗HLA-DR，美国专利号7,612,180)，hMN-14(抗CEACAM5，美国专利号6,676,924)，hMN-15(抗CEACAM6，美国专利号7,541,440)，hRS7(抗EGP-1，美国专利号7,238,785)，hMN-3(抗CEACAM6，美国专利号7,541,440)，Ab124和Ab125(抗CXCR4，美国专利号7,138,496)，其公开内容明确地通过引用并入本文。
可以提供与增加所述结合分子半衰期的修饰J链组合使用的结合区域的其他抗体包括例如阿昔单抗(抗糖蛋白IIb/IIIa)，阿仑珠单抗(抗CD52)，阿仑单抗贝伐单抗(抗-VEGF)，西妥昔单抗(抗EGFR)，吉姆单抗(抗-CD33)，替伊莫单抗(抗-CD20)，帕尼单抗(抗-EGFR)，托西莫单抗(抗CD20)，曲妥珠单抗(抗-ErbB2)，兰姆珠单抗(抗-PD-1受体)，尼莫单抗(抗PD-1受体)，伊匹单抗(抗-CTLA-4)，阿巴单抗(抗CA-125)，阿德木单抗(抗EpCAM)，阿利珠单抗(抗IL-6受体)，贝那利珠单抗(抗CD125)，阿托珠单抗(GA101，抗CD20)，CC49(抗TAG-72)，AB-PG1-XG1-026(抗PSMA，美国专利申请系列号11/983,372，以ATCC PTA-4405和PTA-4406保藏)，D2/B(抗-PSMA，WO2009/130575)，托珠单抗(抗-IL-6受体)，巴利昔单抗(抗-CD25)，达利珠单抗(抗-CD25)，依法珠单抗(抗-CD11a)，GA101(抗-CD20；罗氏(GlycartRoche))，阿达珠单抗(抗-α4整联蛋白)，奥马珠单抗(抗IgE)；抗TNF-α抗体诸如CDP571(Ofei等，2011，Diabetes 45：881-85)，MTNFAI，M2TNFAI，M3TNFAI，M3TNFABI，M302B，M303(伊利诺州洛克福德的热科学公司(Thermo Scientific，Rockford，IL))，英夫利昔单抗(宾夕法尼亚州马尔文的森拓科公司(Centocor，Malvern，Pa))，赛妥珠单抗(UCB，比利时布鲁塞尔)，抗CD40L(UCB，比利时布鲁塞尔)，阿达木单抗(伊利诺州雅培园的雅培公司(Abbott，Abbott Park，IL))，BENLYSTA.RTM(人类基因组科学)；用于治疗阿尔茨海默病的抗体如Alz50(Ksiezak-Reding等，1987，J Biol Chem 263：7943-47)，甘特如单抗，索拉珠单抗和英利昔单抗；抗纤维蛋白抗体如59D8，T2G1s，MH1；诸如MOR03087(MorphoSys AG)，MOR202(塞尔基公司(Celgene))，HuMax-CD38(基麦公司(Genmab))或达拉木单抗(强生)的抗-CD38抗体；曲妥珠单抗(抗-HER2)；特姆单抗(抗CTLA4)；乌鲁单抗(抗CD 137(4-1BB))；沃舍珠单抗(抗CD70)；杜立木单抗(抗HER3)；达塞珠单抗(抗CD40)；法立单抗(varlilumab)(抗CD27)；阿特珠单抗(抗PD-L1)；抗-MAGE1抗体，如MA454(伊利诺州洛克福德的热科学公司)；抗OX-40抗体如ACT35(加利福尼亚州圣迭戈的昂飞电子生物科学公司(Affymetrix eBioscience，SanDiego，CA))；抗GITR抗体如621(加利福尼亚州圣迭戈的白乐津公司(BioLegend，SanDiego，CA))；抗HVEM抗体如122(加利福尼亚州圣迭戈的白乐津公司)；抗TIM3抗体如F38-2E2(加利福尼亚州圣迭戈的白乐津公司)；抗LAG3抗体如3DS223H(加利福尼亚州圣迭戈的昂飞电子生物科学公司)；抗BTLA抗体如MIH26(加利福尼亚州圣迭戈的白乐津公司)；抗VISTA抗体如MAB71261(明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D系统公司(R&D Systems，Minneapolis，MN))；抗TIGIT抗体如MBSA43(加利福尼亚州圣迭戈的昂飞电子生物科学公司)；抗CEACAM抗体如D14HD11(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司(abcam，Cambridge，MA))；抗-Gp100抗体如ab52058(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗-NY-ESO-1抗体如E978(伊利诺州洛克福德的热科学公司)；抗唾液酸化Lewis X抗原抗体如MAB2096(马萨诸塞州比尔里卡的密理博公司(EMD Millipore，Billerica，MA))；抗Tn抗原抗体如MA1-90544(伊利诺州洛克福德的热科学公司)；抗HIV抗体如P4/D10(美国专利号8,333,971)，Ab 75，Ab 76，Ab77(Paulik等，1999，Biochem Pharmacol 58：1781-90)以及在美国专利号5,910,811美国专利号5,831,034，5,911,989和Vcelar等，AIDS 2007；21(16)：2161-2170以及Joos等，Antimicrob.Agents Chemother.2006；50(5)：1773-9中所述的抗HIV抗体；抗白蛋白抗体如ab106582(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗-FcRn抗体如sc-271745(加利福尼亚州圣克鲁兹的圣克鲁兹生物技术公司(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA))；抗转铁蛋白受体抗体如ab61021(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗胰岛素受体抗体如ab5500(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗-IGF-1受体抗体如ab5681(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗瘦体素受体抗体如ab5593(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗-TNFα抗体如ab31908(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗淀粉样蛋白B抗体如ab2539(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗透明质酸抗体如ab53842(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗BACE抗体如ab2077(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)；抗TSG-6抗体如ab204049(马萨诸塞州剑桥的阿柏堪穆公司)。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-1结合并拮抗PD-1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与PD-L1结合并拮抗PD-L1介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TIM3结合并拮抗TIM3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与LAG3结合并拮抗LAG3介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD137结合并激动CD137介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与OX40结合并激动OX40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD40结合并激动CD40介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GITR结合并激动GITR介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD27结合并激动CD27介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HVEM结合并激动HVEM介导的T细胞抑制性信号传导途径的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EGFR结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER2结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与HER3结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与EPCAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CEACAM结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与GP100结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与MAGE1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与NY-ESO-1结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与唾液酸化Lewis X抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与Tn抗原结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD19结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD20结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD22结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD33结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD38结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD52结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与CD70结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合蛋白(HABP)。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与VEGF结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合蛋白(HABP)。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含透明质酸结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与TNFα结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含TSG-6结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与淀粉样蛋白β结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合肽。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含人血清白蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含FcRn结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Fc结构域。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含转铁蛋白受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含瘦体素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含胰岛素受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1结合scFv抗体片段。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含IGF-1受体结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含基础免疫球蛋白结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含Glut1结合scFv抗体片段。
在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合抗体部分。在一个具体实施方式中，其IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与BACE结合的结合分子在J链上具有ADME调节部分，其包含CD98hc结合scFv抗体片段。
应当理解，可以将与本文所述的任何所列的靶标结合的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与具有本文所列的任何ADME调节部分的修饰的J链组合以产生结合分子。因此，本文所列的任何抗体靶标可以与本文所列的任何ADME调节部分组合。图13提供了根据本发明的方面的可包含在结合分子的J链上的ADME调节部分和抗体靶标的非限制性示例的列表。图13左列中列出的任何抗体靶标可以与图13右列中列出的任何ADME调节部分组合。
虽然本文具体提及某些优选实施方式，但应理解，对任何靶标(例如任何肿瘤抗原)具有结合特异性的IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体，其包含具有任何本文所述的ADME调节部分的修饰的J链被考虑并且在本发明的范围内。
在一个优选的实施方式中，多特异性IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体与本文列出的一种或多种肿瘤靶标结合，而J链包含ADME调节部分。
在另一个优选的实施方式中，所述结合分子的J链包括作为scFv的ADME调节部分，并且通过结合白蛋白降低结合分子的清除。在一个优选的实施方式中，J链上的ADME调节部分是结合白蛋白的scFv。
在一个优选的实施方式中，结合分子包括与CD20结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是人血清白蛋白(HSA)。在另一个优选的实施方式中，结合分子包括与CD20结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗白蛋白scFv。
在一个优选的实施方式中，结合分子包括与DR5结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是人血清白蛋白(HSA)。在另一个优选的实施方式中，结合分子包括与DR5结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗白蛋白scFv。
在一个优选的实施方式中，结合分子包括与BACE结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是转铁蛋白。在另一个优选的实施方式中，结合分子包括与BACE结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗转铁蛋白受体scFv。在一个优选的实施方式中，结合分子包括与BACE结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗转铁蛋白scFv。
在一个优选的实施方式中，结合分子包括与VEGF结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是透明质酸结合蛋白质(HABP)。在另一个优选的实施方式中，结合分子包括与VEGF结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗透明质酸scFv。
在一个优选的实施方式中，结合分子包括与TNFα结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是透明质酸结合蛋白质(HABP)。在另一个优选的实施方式中，结合分子包括与TNFα结合的IgM抗体，并且J链上的ADME调节部分是抗透明质酸scFv。
在所有实施方式中，修饰的J链的ADME调节部分可以在J链之前或之后引入。因此，具有通过结合白蛋白增加循环中结合分子停留的抗白蛋白scFv ADME调节部分的修饰的J链可以具有抗白蛋白scFv-J或J-抗白蛋白scFv构型。图4A和4B中提供了这种构型的两个非限制性示例的示意图。
由于它们的亲合力增加，所述结合分子比双特异性IgG抗体更优。例如，其结果是，它们适用于靶向低水平表达靶标，例如以低水平CD20表达为特征的耐利妥昔单抗的伯基特淋巴瘤细胞。此外，本文中包含修饰的J链的IgM，IgA，IgG/IgM和IgG/IgA抗体相对于双特异性IgG抗体具有极大增强的效力。
具有修饰的J链的抗体的药物组合物
对于治疗用途，可将所述结合分子配制成药物组合物。本发明的药物组合物可以通过本领域已知的多种方法给予。本领域熟练技术人员应当理解，给药的途径和/或方式根据靶标疾病或病症和所需结果而有所不同。为了通过某些给药途径来给予本发明的化合物，可能需要用材料包覆化合物或与化合物共同给药，以防止其失活。例如，该化合物可以在合适的运载体(例如脂质体或稀释剂)中给予对象。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。药学运载体包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。
这些组合物还可包含辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和/或分散剂。可通过灭菌步骤和加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的出现。组合物中也可能需要包含等张剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过加入能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的长期吸收。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得就具体患者、组合物与给药方式有效实现所需治疗应答且对患者无毒性的活性成分量。所选剂量水平取决于多种药代动力学因素，包括所用的本发明特定组合物的活性，给药途径，给药时间，所用特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与所用特定组合物联用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗病人的年龄、性别、体重、病症、整体健康状况、先前病史以及医学领域熟知的类似因素。
组合物必须是无菌的并且流体的达到组合物可以通过注射器递送的程度。除了水之外，运载体优选是等渗缓冲盐溶液。
提供以下实施例，序列表和附图以帮助理解本发明，其真正范围在所附权利要求书中阐述。应该理解，可以在不背离本发明精神的情况下对所述程序进行修改。
通过以下非限制性实施例来说明本发明的其他细节。
实施例1：IgM可以在J链任一端上与多个scFv偶联，而不影响功能活性
IgM分子的J链可以与设计用于在其C端或N端结合感兴趣的靶标的scFv框内连接，并且所得的双特异性IgM在结构或功能上不受干扰，如通过不减少其CDC活性所示。
1.生成具有设计的突变的DNA构建体
DNA构建体合成。所有具有设计的突变的DNA构建体均由商业供应商(金斯瑞(Genescript))合成，两端具有相容的限制性位点，用于亚克隆到各自的表达载体中。
构建表达载体。合成的DNA构建体以1μg/ml重悬于Tris-EDTA缓冲液中。对DNA(1μg)进行酶消化，并通过电泳将合成的基因与载体质粒DNA分离。通过标准分子生物学技术将消化的DNA连接到预消化的质粒DNA(用于J链的pCAGGS，Gene 108(1991)193-200)。将连接的DNA转化进入感受态细菌，并铺板于含有多重选择性抗生素的LB板上。挑取若干细菌集落，并通过标准分子生物学技术制备DNA制备物。通过测序验证制备的DNA。只有DNA序列与设计的DNA序列100％匹配的细菌克隆用于质粒DNA制备，随后用于细胞转染。
IgM重链：该重链构建体具有用于结合B细胞表面上的CD20的抗CD20 IgM的全长μ链：
抗CD20抗体的IgM重链序列：
该重链构建体具有约64kD的分子量，并且当与轻链共表达时，所得的IgM能够结合CDIM阳性B细胞。
抗CD20抗体的IgM轻链序列：
轻链构建体具有约24kD的分子量，并且当与合适的重链(SEQ ID NO：16)共表达时能够结合CDIM阳性B细胞。
不同的J链。为了证明J链变体能够与IgM偶联，构建了具有在不同融合位点纳入抗CD3抗体(OKT3scFv)的两种不同的J链变体。
i.该构建体由与人J链的N端融合的OKT3(抗-CD3)的scFv组成(CD3scFv-15aa接头-J，O15J)：
该构建体具有约45kD的分子量并且能够结合CD3(义翘神州生物技术公司(SinoBiological))的可溶性ε链，或T细胞；并且能够结合抗myc单克隆抗体4A6或其他抗myc抗体。
ii.该构建体由与人J链的C端融合的OKT3(抗-CD3)的scFv组成(J-15aa接头-CD3scFv，J15O)：
该J-CD3scFv构建体具有约45kD的分子量并且能够结合CD3(义翘神州生物技术公司(Sino Biological))的可溶性ε链，或T细胞；并且能够结合抗myc单克隆抗体4A6或其他抗myc抗体。
为了确定双特异性IgM的组装对于携带与实施例1和2中使用的序列不同的序列的抗CD3 scFv的修饰的J链是可行的，采用携带来自抗体维西珠单抗(Nuvion)的可变区的J链。以下显示两个J链的序列，其中scFv对应于通过含有15个氨基酸残基的接头以两个不同取向与J链融合的维西珠单抗(V)(V15J和J15V)。
V15J的J链序列：
J15V的J链序列：
合成对应于这些序列的DNA并将其与抗CD20 IgM的重链和轻链一起转染到HEK293细胞中以产生蛋白质，然后使用对IgM特异性的骆驼科动物抗体亲和基质纯化蛋白质。如图6所示，经由15个氨基酸的接头融合至新的抗-CD3 scFv的J链能够纳入IgM，并且具有对应的J链的双特异性IgM的五聚化形式明显不同于没有J链的六聚化形式。
2.蛋白质表达、纯化和表征
a.转染。将重链，轻链和修饰的J链DNA转染到CHO细胞中。表达载体的DNA通常以1∶1∶1的比例与PEI混合，然后加入到CHO-S细胞中。根据已建立的技术用CHO-S细胞进行PEI转染(参见Biotechnology and Bioengineering，第87卷，553-545页)。
b.免疫沉淀
i.捕获选择IgM(BAC，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher))。根据制造商的方案(GE生命科学公司(GE Life Sciences))，通过用Capture Select IgM亲和基质的免疫沉淀部分纯化来自转染的CHO细胞上清液的IgM蛋白。在室温下温育2小时后，通过离心将亲和基质与上清液分离。在小心除去PBS之前，将基质进一步用PBS洗涤3次。捕获的蛋白质通过与NuPage LDS蛋白质缓冲液(生命技术公司(Life Technology))一起孵育5分钟而从基质中洗脱下来。
ii.抗myc琼脂糖亲和基质(西格玛公司(Sigma))。根据制造商的方案，通过用抗myc亲和基质进行免疫沉淀来从转染的CHO细胞上清液中部分纯化IgM蛋白。在室温下温育2小时后，通过离心将亲和基质与上清液分离。在最终洗涤后小心除去PBS之前，将基质进一步用PBS洗涤3次。捕获的蛋白质通过与NuPage LDS蛋白质缓冲液(生命技术公司(LifeTechnology))一起孵育5分钟而从基质中洗脱下来。
c.凝胶电泳
i.非还原性SDS PAGE根据大小分离天然IgM及其突变体形式。由同源二聚体重链和轻链组成的五聚体IgM产生约1，000,000分子量的蛋白质条带。加载到凝胶上之前，在25℃下将NuPage LDS样品缓冲液(生命技术公司)加入到IgM蛋白质样品中保持30分钟。NativePage Novex 3-12％Bis-Tris凝胶(生命技术公司)与Novex Tris-乙酸盐SDS运行缓冲液(生命技术公司)一起使用。凝胶跑动直至染料前沿到达凝胶底部。
ii.还原性SDS-PAGE。将NuPage LDS样品缓冲液(生命技术公司)和NuPage还原剂二硫苏糖醇(生命技术公司)加入到IgM蛋白质样品中并在加载到NuPage Novex 4-12％Bis-Tris凝胶(生命技术公司)上之前加热至80℃持续10分钟。NuPage MES SDS运行缓冲液(生命技术公司)用于凝胶电泳。凝胶跑动直至染料前沿到达凝胶底部。电泳完成后，从设备中取出凝胶并使用胶体蓝染色(生命技术公司)染色凝胶。
iii.将对应于这些重链和轻链的DNA以及对应于上述野生型(wt)J链，O15J或J15OJ链序列的DNA共转染到HEK293细胞中，并且蛋白质表达并使用如前所述的骆驼科树脂纯化。如图6所示，所有四种蛋白质均表达良好。不含J链的抗CD20 IgM六聚体清楚地从具有野生型J链的IgM五聚体以及双特异性IgM(其中抗CD3 scFv与J链以任一取向连接(O15J或J15O))的含有J链的五聚体中分离出。
对具有或没有纳入的J链的IgM家族的补体依赖性细胞毒性的分析
补体依赖性细胞毒性是抗体杀伤细胞的关键机制。已知IgM抗体由于其多聚体形式而具有增强的补体依赖性细胞杀伤(CDC)。本发明的一个关键方面是测试在C端或N端携带效应细胞的scFv或骆驼Vhh结合物的修饰J链的纳入是否引起干扰C1q(补体途径的关键组分)的结合，由此可能抑制CDC。测量了每种IgM和双特异性IgM构建体的CDC活性。如图7所示，意外地，修饰的J链的纳入对双特异性IgM的CDC活性没有有害的影响。此外，采用测试的接头长度，发现双特异性IgM具有相对于相应的IgG增加60-100倍的CDC活性(以摩尔计)(图7)。
实施例2：双特异性IgM可同时结合两个靶标并显示功能效应
将对应于这些重链和轻链的DNA以及对应于上述野生型(wt)J链(图3)，V15J或J15V J链序列的DNA共转染到HEK293细胞中，并且表达并使用如前所述的骆驼科树脂纯化蛋白质。如图6所示，所有四种蛋白质均表达良好。不含J链的抗CD20 IgM六聚体清楚地从具有野生型J链的IgM五聚体以及双特异性IgM(其中抗CD3 scFv与J链以任一取向连接)的含有J链的五聚体中分离出。
使用市售的基于荧光素酶报告基因的试剂盒(普洛麦格公司(Promega))分析纯化的蛋白质的T细胞活化。简而言之，将纯化的蛋白质加入到含有10％FBS的40uL RPMI中的7500 Ramos和25000工程改造Jurkat细胞(Promega CS176403)中。混合物与5％CO2一起在37℃下孵育5小时。将细胞与含荧光素的裂解缓冲液混合以测量荧光素酶报道基因活性。通过EnVision读板器测量并通过Prism软件分析光输出。如图8所示，在该测定中，只有在J链上携带CD3特异性scFv结合部分的抗体能够显示剂量依赖性活化，而缺乏修饰的J链的IgM抗体或IgG无法显示任何信号。
实施例3：构建并测试具有与J链系连的白蛋白结合结构域的抗CD20抗体
估计人血浆中IgM的半衰期约为2-3天，在小鼠中更短(图9)。这比与新生儿Fc受体(FcRn)相互作用的IgG的时间短得多，并且在内吞作用后被循环使用，使得有大约21天的长得多的半衰期。为了增加IgM的半衰期，将scFv系连到J链的任一末端，而不显著改变IgM的效应功能如CDC(图7)。
本领域已经描述了几种方法来实现生物制品的半衰期延长。这些包括人血清白蛋白突变体的(Andersen等，JBC VOL.289，19期，第13492-13502页，2014)，肽(Dennis等，J.Biol.Chem.2002，277：35035-35043)或可结合人血清白蛋白的scFv(Muller等，mAbs 4：6，673-685；2012)的系连(tethering)。
下面显示的是可以通过利用设计用于以高亲和性与人血清白蛋白结合的白蛋白结合结构域来延长IgM的半衰期的示例性J链的序列(Hopp等，PEDS 23：827-833页(2010))。
白蛋白结合结构域：
Wt J链：
A15J：
使用实施例1中所述的IgM序列测试该ABD-J链融合物在IgM中的表达和组装。此外，证实该ABD与J链的融合不扰乱CDC对在其表面上携带CD20的靶细胞系(例如Ramos)的抗CD20 IgM的活性，如实施例1中所述。最后，使用表面等离子体共振(Biacore)使用固定的HSA测量ABM在IgM背景下对HSA结合的亲和性。
实施例4：构建和测试具有转铁蛋白结合scFv的抗CD20抗体
由于血脑屏障(BBB)，向中枢神经系统(特别是大脑)中的靶标递送生物药物是一个具有挑战性的问题。转铁蛋白受体(TfR)在BBB的内皮中过表达。它被认为是一种穿梭运输工具，可以将营养物质如铁从外周运输到大脑。受体介导的转胞吞作用(RMT)已被几个团体用于将生物制剂递送至大脑。例如，Jones等描述了使用转铁蛋白结合抗体作为使生物制剂穿梭通过BBB的方法(Jones，A.R.和E.V.Shusta.2007.通过受体介导医疗的药物的血脑屏障运输(Blood-brain barrier transport of therapeutics via receptor-mediation).Pharm.Res.24：1759-1771)。
使用一种这样的转铁蛋白结合序列(选自Yang等的噬菌体展示的Vh序列)以如下所示与我们的J链进行框内融合。
转铁蛋白受体结合Vh序列：
在N端与J链融合的转铁蛋白受体结合Vh序列：
将融合J链纳入相关的IgM(例如先前描述的CD20 IgM)。除了之前描述的用于表达和组装的测定之外，进行抗原结合，细胞结合和细胞内化测定以验证所得IgM+TfR J链是功能性的。
使用ELISA由固定在平板上的市售重组人转铁蛋白受体(R&D系统公司)测试抗原结合。简言之，在4℃下将约100ng人转铁蛋白受体加入到96孔板(Nunc Maxisorb板)中过夜。用PBS-0.05％吐温-20洗涤平板三次，并用StartingBlock(皮尔斯公司(Pierce))在37℃下封闭1小时。然后在去除封闭溶液后用PBST洗涤平板三次。向各孔中加入不同浓度的双特异性抗体，并使板在37℃下静置1小时。在三次PBST洗涤后，向每个孔中加入HRP偶联的抗人IgG Fc抗体(阿柏堪穆公司(Abcam)，以1∶10,000的比例在StartingBlock中稀释)，并将板在37℃下再孵育1小时。在三次PBST洗涤后，将比色TMB底物(US生物公司(USBiological))加入到每个孔中以进行过氧化物酶反应。加入终止液(1M H2SO4)后，在450nm处监测吸光度，并通过用Graph Pad Prism拟合所得数据来计算抗体的平衡常数(KD)。利用ELISA测试CD20结合，如图10所示采用固定的CD20-Fc(阿克罗斯生物系统公司(AcrosBiosystems))。该ELISA的检测抗体是与HRP偶联的小鼠抗人κ轻链抗体(SouthernBiotech，9230-05)。捕获，检测和显色如上所述进行。
为了通过使用基于FACS的测定(例如实施例1中所述的那些)对已知过表达转铁蛋白受体的肿瘤细胞系例如人红白血病细胞系K562验证所得IgM与靶细胞结合。使用GraphPad Prism分析平均荧光强度读数以计算Kd。
实施例5：使用位点特异性化学酶标记法产生显像剂和具有IgM的抗体药物偶联物
IgM是非常大的生物分子(具有＞1MDa的J链)。标记IgM以在动物研究中进行观察是有问题的，因为有大量的游离赖氨酸残基。为了能够用化学计量学和保留IgM活性的位置进行标记，使用化学-酶促方法进行位点特异性标记，如Kline等(Pharm Res 2014年12月16日)所述。
一种用于位点特异性标记IgM分子的方法是使用如Houghton等(PNAS(52)15850-15855)中所述的聚糖标记策略。该方法使用酶-β-半乳糖苷酶组合去除末端半乳糖残基，然后混杂半乳糖转移酶(GalTY289L)以安置可用于后合成添加DIBO标记的染料或细胞毒素的叠氮标记的糖(GlcNAz)。因为不同于IgG抗体每条重链上的单个聚糖，IgM的重链携带5个聚糖，所以预计使用该方法以高至1∶102的抗体与染料/药物比率可获得高效得多的标记，如果J链上的聚糖也是衍生化的。如图10所示，使用该方法和Alexa 647DIBO染料证实了使用实施例IgM(1.5.3V15J15HSA)高效标记。显然，也可以使用类似的方法来产生用PET示踪剂和细胞毒性分子标记的IgM。
作为在J链上使用受体序列进行翻译后位点特异性标记的第二个实施例，将微生物转谷氨酰胺酶(mTGase)的“LLQGA”识别位点添加到J链的C端，如下所示(图12)。
具有“Q标签”的J链：
接下来，在标准条件下，在mTGAse存在下，将在其末端具有伯胺的染料分子，例如Alexa488尸胺(热科学公司)与掺入了该J链的IgM反应(Strop等，Bioconjugate Chemistry201526(4)650-9)。在室温下用5X摩尔过量的染料孵育过夜后，使用尺寸排阻色谱在NAP-5柱(伯乐公司(Biorad))上将标记的IgM与游离染料分离。使用488nm处的吸光度定量染料的纳入。
由此可见，这些方法也可以与可用于化学酶促修饰的其他酶以及携带供于官能化的适当处理设置(handle)的其他小分子(例如，细胞毒性药物)一起使用。
实施例6：使用用近红外染料VivoTag680(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))标记 的IgM进行体内生物分布研究
为了追踪小鼠中IGM-55.5的生物分布，使用标准的胺与NHS酯在中性pH下偶联，用近红外染料VivoTag680(帕金埃尔默公司)标记分子(Vasquez等，PLoS One.2011；6：e20594)。注射组接受静脉注射2nmol/小鼠标记的IgM分子。背景对照组仍然是未注射的，以将标记的抗体的荧光信号与主要来自肠内食物的低水平背景信号区分开来。注射抗体后立即进行t0成像时间点。在最后的体内成像时间点后将小鼠处死，然后切除组织并离体成像。
通过体内3D FMT评估的时间生物分布模型的概括示意图在图11图A中呈现。这种类型的研究非常适合于非侵入性地确定标记抗体的血液PK(由心脏中血液的荧光信号减少所确定)以及各种器官系统(脑，肺，心脏，肝脏，肾脏，胃，肠，膀胱和皮肤)的动态生物分布。对于每个时间点的每只动物，从每个其他器官的总信号中减去血液荧光信号，以提供更准确的组织积累测定。体内组织也在末端时间点通过落射荧光进行了离体评估。对于胆囊，肌肉，脾脏，胰腺，白细胞，淋巴结和肠(其在成像之前冲洗以去除粪便物质)也获得了体外落射荧光测量值。
在注射后0，1，2，4，8，24，48和96小时在FMT4000上进行全身和头部生物分布成像。其他动物在0，1，2，4，8，24，48，96小时放血，并将这些血样运送到IGM生物科学公司用于测定。对于断层成像，将动物定位在提供柔和约束和轻微压缩的成像盒内的仰卧位。所有图像都在计划的时间点成功采集。全身非侵入性生物分布和血液药代动力学显示快速血液清除(t1/2＝20分钟)和占优势的肝脏积聚以及一些胃和肾信号。未注射的对照仅在胃和肠内显示低水平信号，并且来自IgM注射的小鼠的数据针对这些背景水平进行校正。肝，肾和胃中的积累非常迅速并且在注射后1小时达到最高水平，截至96小时时部分清除。大部分信号存在于肝脏(大约是其他组织的5倍)；但是当对组织重量标准化时，可以在胃中观察到相当的信号强度，肾中的信号强度略低(图11，图B)。这种体内研究也可以用携带修饰的J链的IgM进行以评估半衰期或组织分布的增加。
实施例7：具有J链的IgM对比IgG的药代动力学
在Balb/c小鼠中进行药代动力学(PK)研究以评估IgG和IgM抗体的清除，有和没有附连的修饰的J链。通过静脉内输注将100μg的每种抗体给予小鼠。在每个时间点通过终端心脏穿刺收集大约500μL血液，每个时间点3只小鼠，总共8或15个时间点。使用ELISA来测量血液中每种抗体的浓度。质量指标在所有ELISA中得到验证，并且使用标准曲线拟合技术得出PK参数。
图16中提供了来自利妥昔单抗，多克隆IgM和IgM 55.5的PK结果。这些结果证明，小鼠中的IgM半衰期显著短于IgG半衰期，如利妥昔单抗(IgG)具有比IgM 55.5的多克隆IgM更长的半衰期所示那样。另外，在CHO细胞中产生的IgM 55.5的半衰期比人多克隆IgM短。
图17提供了有和没有J链的IgM 1.5.3的结果。如图所示，不含J链的IgM 1.5.3(1.5.3IgM)的半衰期与IgM 55.5的半衰期相当。野生型J链的加入缩短了IgM 1.5.3的半衰期。添加具有V-接头-J方向(1.5.3.V15J)的J链进一步降低了抗体的半衰期。这些结果表明向IgM抗体添加J链降低了抗体的半衰期。
实施例8：白蛋白结合结构域与J链的融合显著降低了IgM的清除
如上所述，IgM的药代动力学指示快速血液清除。进行实验以确定将白蛋白结合结构域(ABD)(SEQ ID NO：22)系连至IgM J链的血清半衰期延长效应。如实施例1所示的对应于IgM重链和轻链的DNA，以及对应于实施例1的V15J序列(通过含有15个氨基酸残基的接头与J链融合的维西珠单抗(V))或实施例3的A15J序列(通过含有15个氨基酸残基的接头与J链融合的白蛋白结合结构域)的DNA共转染到HEK293细胞中，如前所述蛋白质经表达并使用骆驼科树脂纯化。三组小鼠接受静脉内注射100μg/小鼠的V15J-1.5.3-IgM，A15J-1.5.3-IgM或利妥昔单抗(IgG)。首次注射后定期取血样，并使用适于测量血清中测试抗体浓度的ELISA在样品中测量每种注射抗体的血清浓度。
数据表明，白蛋白结合结构域与J链的融合导致IgM的半衰期显著且相对较大的增加。如图18所示，不包括白蛋白结合结构域的V15J-1.5.3-IgM的β半衰期仅为7小时。相比之下，确实包括J链上的白蛋白结合结构域的A15J-1.5.3-IgM的β半衰期为32小时，这与利妥昔单抗相当。
实施例9：IgM白蛋白J链组装和表达
如实施例1中提供的那样制备纳入人血清白蛋白(HSA)的J链构建体。用位于J链N端(HSA-15-J)和位于J链的C端(J-15-HSA)的HAS制备构建体。为了证实可组装和表达含有任一这些构型的HSA的J链的IgM抗体，在还原条件下进行SDS-PAGE凝胶并进行Western印迹。
还原性SDS-PAGE：将NuPage LDS样品缓冲液(生命技术公司)和NuPage还原剂二硫苏糖醇(生命技术公司)加入到IgM蛋白质样品中并在加载到NuPage Novex 4-12％Bis-Tris凝胶(生命技术公司)上之前加热至80℃持续10分钟。NuPage MES SDS运行缓冲液(生命技术公司)用于凝胶电泳。凝胶跑动直至染料前沿到达凝胶底部。电泳完成后，从设备中取出凝胶并使用胶体蓝染色(生命技术公司)染色凝胶。
Western印迹：丙烯酰胺凝胶在上述条件下跑动，然后在20％乙醇溶液中冲洗10分钟，然后采用iBlot干印迹系统(英杰公司(Invitrogen))以20V进行10分钟将蛋白质转移至iBlot PVDF膜(英杰公司)。转膜后，PVDF膜采用2％牛血清白蛋白、0.05％吐温20封闭至少12小时。Pierce J链抗体(赛默飞世尔科学公司)的1/500稀释物添加至该膜，孵育1小时，然后添加过氧化物酶-偶联的山羊抗兔IgG(杰克逊免疫研究公司(JacksonImmunoResearch))的1/5000稀释物并允许避光孵育30分钟。最终，将Super Signal WestPico化学发光底物(赛默飞世尔科学公司)添加至印迹，并采用ChemiDoc-It HR410成像系统(UVP)或通过使该印迹在X光胶片上曝光来观察所获得的信号。
结果在图19中提供，并且证明具有这些构型中的任一种的J链均可以成功地纳入IgM抗体中，并且所得到的IgM抗体可以由CHO细胞组装和表达。
实施例10：含ABD/HSA的J链的CDC活性
使用IgM抗体进行补体依赖性细胞毒性(CDC)测定，所述IgM抗体纳入具有HSA-15-J(HSA在J链的N端，接着是15个氨基酸的接头序列)或J-15-HSA(HSA在J链的C端，前面是15个氨基酸的接头序列)构型的J链。
将Ramos，一种CD20+细胞系以25,000个细胞/孔接种在96孔半区白色平板中。加入评估的蛋白质和人补体(终浓度5％，Quidel)以启动CDC分析并使用Cell Titer Glo和制造商的方案测量活细胞的数量。在Envision多模读取器(帕金埃尔默公司)上使用每孔0.1秒积分时间测量发光。通过标准化发光值(相对发光单位-RLU)与不添加测试化合物的孔计算活细胞的百分比。使用GraphPad Prism分析数据，并使用顶部和底部值分别固定在100和0％活力的四参数拟合进行分析。
结果示于图20。结果证明组装的IgM+HSA J链抗体在两种取向的CDC测定中都具有功能活性。
实施例11：J-HSA和HSA-J构建体的药代动力学
如上所述的PK研究在小鼠中进行以评估纳入具有HSA-15-J或J-15-HAS取向的J链的IgM抗体的PK特征。结果示于图21和图22。结果表明取向效应，其中位于N-端(HSA-15-J取向)的HSA与J-15-HSA取向(位于C端的HSA)相比半衰期缩短。
实施例12：“双齿”J链构建体的组装和表达
如上文实施例9中所述对构建体进行组装和表达研究，所述构建体含有CD3结合部分(缩写为“V”)和半衰期延长部分(白蛋白结合结构域蛋白，缩写为“ABD”或人血清白蛋白蛋白质，缩写为“HSA”)。这些构建体在本文中被称为“双齿”构建体。表10中提供了所评估的所有构建体的总结。
用位于J链的C端的半衰期延长部分(例如“ABD”或“HSA”)和位于N端的CD3结合部分(例如“V”)制备构建体。为了证实可组装和表达含有任一这些构型的J链的IgM抗体，在还原条件下进行SDS-PAGE凝胶并进行Western印迹，如上所述。结果在图23中提供，并且证明具有这些构型中的任一种的J链均可以成功地纳入IgM分子中，并且所得到的IgM分子可以由CHO细胞组装和表达。
实施例13：双齿J链构建体的CDC活性
如上文实施例10中所述，使用上文实施例12中所述的纳入双齿J链的IgM抗体进行CDC测定。结果示于图24和图25。结果证明，被评估的双齿J链并没有减少测试的IgM抗体的CDC活性。
实施例14：双齿J链构建体的药代动力学
如上所述的PK研究在小鼠中进行以评估实施例12中所述纳入了双齿J链的IgM抗体的PK特征。结果示于图26和图27。结果证明V-J-ABD和V-J-HSA双齿J链都表现出良好的α和β半衰期，并且与1.5.3 IgM J-15-HSA相比，总AUC0-inf显示增加大约60％。
实施例15：双齿J链构建体的体内活性
CD34+人源化的NSG小鼠研究通过体内实验技术公司(In-Vivo Technologies，Inc.)进行。小鼠购自杰克森实验室公司(Jackson Laboratory)，并且通过尾静脉注射给予测试制品。通过面部静脉在指定的时间点收集血液样品。来自CD34+小鼠研究的血样送回至IGM生物科学公司用于淋巴细胞分析。血样针对人CD56、CD3、CD19和CD45标志物染色以鉴定不同人淋巴细胞群体。采用CountBright Absolute计数珠(生命技术公司，C36950)来定量血样中淋巴细胞的绝对数量。对淋巴细胞水平作图并采用GraphPad Prism分析。如图28，图A和B所示，对于一次给予少至仅10μg制品的1.5.3V15J15HSA(K573P)和1.5.3V15J15HSAwt两者，B淋巴细胞水平基本上降至给药前水平的＜10％，并且该水平在24小时时间点保留。
表10：序列概述
尽管在本公开中已经提供了若干实施方式，但应该理解，在不脱离本公开的精神或范围的情况下，所公开的系统和方法可以体现为许多其他特定形式。当前的实施例被认为是说明性的而不是限制性的，并且本发明的意图不限于这里给出的细节。本领域技术人员可以确定各种变化，替代和改变的例子，并且可以在不脱离本文公开的精神和范围的情况下做出变化，替代和改变。

Claims (82)

1.一种包含具有修饰的J链的IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体或其抗原结合片段的结合分子，其中所述修饰的J链包含ADME调节部分。
2.如权利要求1所述的结合分子，其中所述ADME调节部分选自：抗体，抗体的抗原结合片段，抗体样分子，抗体样分子的抗原结合片段，蛋白质，配体和受体。
3.如权利要求2所述的结合分子，其中所述ADME调节部分是抗体的抗原结合片段，并且选自F(ab′)2，F(ab)2，Fab′，Fab，Fv，scFv，VHH，scFab和dAb。
4.如权利要求1所述的结合分子，其中所述ADME调节部分降低所述结合分子从对象的循环的清除。
5.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括白蛋白蛋白质，或白蛋白蛋白质的片段。
6.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括白蛋白结合肽。
7.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括白蛋白结合抗体片段。
8.如权利要求7所述的结合分子，其中所述白蛋白结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
9.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括FcRn结合肽。
10.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括FcRn结合抗体片段。
11.如权利要求10所述的结合分子，其中所述FcRn结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
12.如权利要求4所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括Fc结构域。
13.如权利要求1所述的结合分子，其中所述ADME调节部分增加对象中枢神经系统组织中所述结合分子的浓度。
14.如权利要求13所述的结合分子，其中所述ADME调节部分结合受体介导的转胞吞(RMT)途径的成员。
15.如权利要求13所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括作为受体介导的转胞吞(RMT)途径的成员的配体。
16.如权利要求13或15所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括转铁蛋白。
17.如权利要求13或14所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括转铁蛋白受体结合抗体片段。
18.如权利要求17所述的结合分子，其中所述转铁蛋白受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
19.如权利要求13或14所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括转铁蛋白结合抗体片段。
20.如权利要求19所述的结合分子，其中所述转铁蛋白结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
21.如权利要求13或19所述的结合分子，其中所述IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体结合β-分泌酶1(BACE)。
22.如权利要求13或14所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括胰岛素受体结合抗体片段。
23.如权利要求22所述的结合分子，其中所述胰岛素受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
24.如权利要求13或14所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括IGF-1受体结合抗体片段。
25.如权利要求24所述的结合分子，其中所述IGF-1受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
26.如权利要求13或15所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括瘦体素蛋白质。
27.如权利要求13或14所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括瘦体素受体结合抗体片段。
28.如权利要求27所述的结合分子，其中所述瘦体素受体结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
29.如权利要求1所述的结合分子，其中所述ADME调节部分增加对象的血管外空间中所述结合分子的停留。
30.如权利要求29所述的结合分子，其中所述血管外空间是关节内空间。
31.如权利要求29所述的结合分子，其中所述血管外空间是玻璃体内空间。
32.如权利要求29所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括透明质酸结合蛋白(HABP)。
33.如权利要求29所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括透明质酸结合抗体片段。
34.如权利要求33所述的结合分子，其中所述透明质酸结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
35.如权利要求29所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括TSG-6蛋白质。
36.如权利要求29所述的结合分子，其中所述ADME调节部分包括TSG-6结合抗体片段。
37.如权利要求36所述的结合分子，其中所述TSG-6结合抗体片段选自Fab，scFv，VHH，scFab和dAb。
38.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述修饰的J链包括修饰的人J链序列，或其功能性片段。
39.如权利要求38所述的结合分子，其中所述修饰的人J链序列包括SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
40.如权利要求39所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分通过直接或间接融合被引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
41.如权利要求40所述的结合分子，其中通过经肽接头的间接融合引入所述ADME调节部分。
42.如权利要求41所述的结合分子，其中所述间接融合是通过半衰期延长部分的C端和/或N端处或其周围的肽接头进行。
43.如权利要求42所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在C端处或其附近引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
44.如权利要求43所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在距离C端约10个残基内引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
45.如权利要求42所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在N端处或其附近引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
46.如权利要求45所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在距离N端约10个氨基酸残基内引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
47.如权利要求41所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在SEQ ID NO：1的半胱氨酸残基92和101之间引入天然人J链序列中。
48.如权利要求41所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分在糖基化位点处或其附近引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
49.如权利要求41所述的结合分子，其中所述肽接头长约10至20个氨基酸。
50.如权利要求49所述的结合分子，其中所述肽接头长约15至20个氨基酸。
51.如权利要求50所述的结合分子，其中所述肽接头长15个氨基酸。
52.如权利要求39所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分通过化学或化学-酶促衍生引入SEQ ID NO：1的天然人J链序列。
53.如权利要求52所述的结合分子，其中将所述ADME调节部分通过化学接头引入SEQID NO：1的天然人J链序列。
54.如权利要求53所述的结合分子，其中所述化学接头是可切割或不可切割接头。
55.如权利要求54所述的结合分子，其中所述可切割接头是化学不稳定接头或酶不稳定接头。
56.如权利要求54所述的结合分子，其中所述接头选自N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)，琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)，N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶硫)戊酸酯(SPP)，亚氨基硫杂环戊烷(IT)，亚氨酸酯的双功能衍生物，活性酯，醛，双叠氮化合物，双重氮鎓衍生物，二异氰酸酯和双活性氟化合物。
57.如权利要求52所述的结合分子，其中所述修饰的J链通过插入酶识别位点以及通过肽或非肽接头在酶识别位点处翻译后附连ADME调节部分而被修饰。
58.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述修饰的J链处于ADME-接头-J取向，ADME-调节部分处于修饰的J链的N端。
59.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述修饰的J链处于J-接头-ADME取向，ADME-调节部分处于修饰的J链的C端。
60.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述修饰的J链还包括第二结合部分。
61.如权利要求60所述的结合分子，其中所述ADME调节部分位于修饰的J链的N端，并且第二结合部分位于修饰的J链的C端。
62.如权利要求60所述的结合分子，其中所述ADME调节部分位于修饰的J链的C端，并且第二结合部分位于修饰的J链的N端。
63.如权利要求62所述的结合分子，其中所述结合分子包括IgM抗体，所述IgM抗体包含SEQ ID NO：82的重链氨基酸序列，SEQ ID NO：84的轻链氨基酸序列，和SEQ ID NO：102的J链氨基酸序列。
64.如权利要求60-62中任一项所述的结合分子，其中所述第二结合部分是第二ADME调节部分。
65.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体是双特异性抗体。
66.如前述权利要求中任一项所述的结合分子，其中所述IgM，IgA，IgG/IgM或IgG/IgA抗体是多特异性抗体。
67.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物包括有效量的如权利要求1-66中任一项所述的结合分子和药学上可接受的运载体。
68.如权利要求1-66中任一项所述的结合分子在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
69.如权利要求68所述的用途，其中所述癌症是血液癌症，上皮癌症或中枢神经系统癌症。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述血液癌症是白血病，淋巴瘤，骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
71.如权利要求70所述的用途，其中所述白血病是急性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性髓性白血病或慢性淋巴细胞性白血病。
72.如权利要求70所述的用途，其中所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
73.如权利要求69所述的用途，其中所述上皮癌症是黑素瘤，非小细胞肺癌，鼻咽癌，结直肠癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，食管癌，胰腺癌，肾癌，甲状腺癌或乳腺癌。
74.如权利要求73所述的用途，其中所述乳腺癌是激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
75.如权利要求69所述的用途，其中所述中枢神经系统癌症是神经胶质瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，神经瘤和少突神经胶质瘤。
76.如权利要求68所述的用途，其中所述药物还包括有效量的第二治疗剂。
77.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其中所述药物组合物包括有效量的权利要求29-66中任一项所述的结合分子和药学上可接受的运载体。
78.如权利要求29-66中任一项所述的结合分子在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
79.一种用于治疗年龄相关性黄斑变性的药物组合物，其中所述药物组合物包括有效量的权利要求29-66中任一项所述的结合分子和药学上可接受的运载体。
80.如权利要求29-66中任一项所述的结合分子在制备用于治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的用途。
81.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其中所述药物组合物包括有效量的权利要求13-28和38-66中任一项所述的结合分子和药学上可接受的运载体。
82.如权利要求13-28和38-66中任一项所述的结合分子在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
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