KR102163136B1 - 항-ｃｄ3 항체, ｃｄ3 및 ｃｄ20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, CD3에 결합하는 항체 및 이의 사용 방법을 제공한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체는 사람 CD3에 높은 친화도로 결합하여 사람 T 세포 증식을 유도한다. 본 발명은, CD3에 결합하여 종양 세포의 T 세포-매개된 사멸을 유도하는 항체를 포함한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 분자를 포함하는 이특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자는, CD20을 발현하는 B-세포 종양의 성장을 저해할 수 있다. 본 발명의 항체 및 이특이적 항원-결합 분자는, 상향 조절되거나 유도된 표적화된 면역 반응이 바람직하고/하거나 치료학적으로 이로운 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 각종 암 및 다른 CD20-관련 질환 및 장애의 치료에 유용하다.

Description

항-ＣＤ3 항체, ＣＤ3 및 ＣＤ20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 사용{ANTI-CD3 ANTIBODIES, BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES THAT BIND CD3 AND CD20, AND USES THEREOF}
본 발명은, CD3에 대해 특이적인, 항체, 및 이의 항원-결합 단편, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, CD3 및 표적 분자, 예를 들면, CD20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
CD3은, T 세포 수용체 복합체(TCR)와 관련하여 T 세포 상에 발현되는 동종이량체성 또는 이종이량체성 항원이고, T 세포 활성화를 위해 요구된다. 기능성 CD3은 4개의 상이한 쇄들: 엡실론, 제타, 델타 및 감마 중 2개의 이량체성 회합으로부터 형성된다. CD3 이량체성 배열로는 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타가 포함된다. CD3에 대한 항체는, T 세포 상에 CD3을 클러스터링함으로써 펩타이드-부하된 MHC 분자에 의한 TCR의 연결(engagement)과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 항-CD3 항체는, T 세포의 활성화를 포함하는 치료학적 목적을 위해 제안되었다. 또한, CD3 및 표적 항원에 결합할 수 있는 이특이적 항체는, 표적 항원을 발현하는 조직 및 세포에 대한 T 세포 면역 반응을 표적화하는 것을 포함하는 치료학적 용도를 위해 제안되었다.
CD20은, 성숙한 B 세포의 세포막 상에 발현되는 비-당화된 인단백질이다. CD20은, B-세포 비-호지킨 림프종(NHL) 및 다른 B-세포 악성 종양의 95% 초과에 의해 발현되지만 전구체 B-세포, 수지상 세포 및 혈장 세포 상에서는 부재하므로 B 세포 종양-관련 항원인 것으로 간주된다. CD20을 표적화함으로써 암을 치료하는 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 키메라 항-CD20 모노클로날 항체 리툭시맙은 암, 예를 들면, NHL, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소형 림프구성 림프종(SLL)을 치료시에 사용되었거나 사용하기 위해 제안되었다. CD20은, 보체 의존적 세포독성(CDC), 항체-의존적 세포 매개된 세포독성(ADCC) 및/또는 아폽토시스 및 화학치료요법에 대한 감작의 유도에 의해 CD20-발현 종양 세포를 사멸시키는 것으로 생각된다. 항-CD20 종양 표적화 전략이 임상 현장에서 매우 유망한 것으로 밝혀졌지만, 모든 환자들이 항-CD20 치료요법에 반응하는 것은 아니고, 몇몇의 환자들은, 항-CD20 치료요법에 대해 내성이 생기거나 불완전한 반응(예를 들면, 리툭시맙에 대한 내성)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
CD3 및 표적 항원(예를 들면, CD20) 둘 다에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자는, 표적 항원을 발현하는 세포의 특이적 표적화 및 T-세포 매개된 사멸이 요구되는 치료 현장에서 유용할 수 있다.
본 발명의 간단한 요약
제1 양상에서, 본 발명은, 사람 CD3에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 이 양상에 따른 항체는, 그 중에서도, 예를 들면, T 세포-매개된 사멸이 이롭거나 바람직한 환경 하에, CD3을 발현하는 T 세포를 표적화하는데, 그리고, T 세포 활성화를 자극하는데 유용하다. 본 발명의 항-CD3 항체, 또는 이의 항원-결합부는, 특정 세포 유형, 예를 들면, 종양 세포 또는 감염성 병원체(infectious agent)에 대해 CD3-매개된 T 세포 활성화를 지시하는 이특이적 항체의 부분으로서 포함될 수 있다.
본 발명의 예시적 항-CD3 항체는 본원의 표 1 및 표 2에 열거된다. 표 1은 예시적 항-CD3 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자(identifer)를 제시한다. 표 2는 예시적 항-CD3 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 암호화하는 핵산 분자의 서열 식별자를 제시한다.
본 발명은, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들 서열에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들 서열에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정 실시형태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은, 서열번호 2/10(예를 들면, H1H2712N); 114/122(예를 들면, H2M2609N); 514/522(예를 들면, H2M3563N); 770/778(예를 들면, H1H5778P); 1050/1234(예를 들면, H1H7195B); 및 1090/1234(예를 들면, H1H7208B)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정 실시형태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은, 서열번호 8/16(예를 들면, H1H2712N); 120/128(예를 들면, H2M2609N); 520/528(예를 들면, H2M3563N); 776/784(예를 들면, H1H5778P); 1056/1240(예를 들면, H1H7195B); 및 1096/1240(예를 들면, H1H7208B)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체 내에 함유된 6개의 CDR들의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정 실시형태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는, 서열번호 4-6-8-12-14-16(예를 들면, H1H2712N); 116-118-120-124-126-128(예를 들면, H2M2609N); 516-518-520-524-526-528(예를 들면, H2M3563N); 772-774-776-780-782-784(예를 들면, H1H5778P); 1052-1054-1056-1236-1238-1240(예를 들면, H1H7195B); 및 1092-1094-1096-1236-1238-1240(예를 들면, H1H7208B)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
관련된 실시형태에서, 본 발명은, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체에 의해 정의되는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6개의 CDR들의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 서열번호 2/10(예를 들면, H1H2712N); 114/122(예를 들면, H2M2609N); 514/522(예를 들면, H2M3563N); 770/778(예를 들면, H1H5778P); 1050/1234(예를 들면, H1H7195B); 및 1090/1234(예를 들면, H1H7208B)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR들을 동정하기 위한 방법 및 기술은, 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 본원에 개시되어 있는 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR들을 동정하기 위해 사용될 수 있다. CDR들의 경계를 동정하기 위해 사용될 수 있는 예시적 관례로는, 예를 들면, 캐뱃(Kabat) 정의, 쵸티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의가 포함된다. 일반적인 용어로, 캐뱃 정의는 서열 가변성에 근거하고, 쵸티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 근거하며, AbM 정의는 캐뱃과 쵸티아 접근법 사이의 절충이다. 예를 들면, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 86:9268-9272 (1989)]을 참조한다. 또한, 공공의 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열들을 동정하기 위해 이용가능하다.
또한, 본 발명은, 항-CD3 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR1 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR2 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR3 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR1 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR1 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR2 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 소정 실시형태에서 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR3 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서, 상기 HCVR은 3개의 CDR들의 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하고, 여기서, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체에 의해 정의되는 바와 같다.
또한, 본 발명은, LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서, 상기 LCVR은 3개의 CDR들의 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하고, 여기서, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는, 표 1에 열거된 예시적 항-CD3 항체들 중 임의의 항체에 의해 정의되는 바와 같다.
또한, 본 발명은, HCVR 및 LCVR 둘 다를 암호화하는 핵산 분자를 제공하고, 여기서, 상기 HCVR은, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서, 상기 LCVR은, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열의 아미노산 서열을 포함한다. 소정 실시형태에서, 상기 핵산 분자는, 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열들 중 임의의 서열, 또는 이들에 대해 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 소정 실시형태에서, 상기 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 암호화하고, 여기서, 상기 HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 열거된 동일한 항-CD3 항체로부터 유도된다.
또한, 본 발명은, 항-CD3 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 상기 언급된 핵산 분자들 중 임의의 분자, 즉, 표 1에 제시되어 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 이러한 벡터들이 도입된 숙주 세포, 및 항체 또는 항체 단편의 생산을 가능하게 하는 조건 하에 상기 숙주 세포를 배양하고, 그렇게 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은, 변형된 당화 패턴을 갖는 항-CD3 항체를 포함한다. 몇몇의 실시형태에서, 바람직하지 못한 당화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들면, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위한, 올리고사카라이드 쇄 상에 존재하는 퓨코스 모이어티가 결여되어 있는 항체는 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용에서, 갈락토실화의 변형은, 보체 의존적 세포독성(CDC)을 변형시키기 위해 이루어질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은, CD3 및 약제학적으로 허용되는 담체에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양상에서, 본 발명은, 항-CD3 항체 및 제2 치료학적 제제의 병용물인 조성물을 특징으로 한다. 한 실시형태에서, 제2 치료학적 제제는, 항-CD3 항체와 유리하게 병용되는 임의의 제제이다. 항-CD3 항체와 유리하게 병용될 수 있는 예시적 제제로는, CD3 신호전달에 결합하고/하거나 활성화하는 다른 제제(다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편 등을 포함함) 및/또는 CD3에 직접적으로 결합하지 않지만 그럼에도 불구하고 면역 세포 활성화를 활성화시키거나 자극하는 제제가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 항-CD3 항체를 포함하는 추가의 병용 치료요법 및 공동-제형은 본원의 다른 곳에 개시된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 항-CD3 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합부를 이용하여 T 세포 활성화를 자극하기 위한 치료학적 방법을 제공하고, 여기서, 상기 치료학적 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다. 치료되는 장애는, CD3 활성 또는 신호전달의 자극에 의해 향상되거나, 개선되거나, 저해되거나, 또는 예방되는 임의의 질환 또는 병태이다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은, CD3 및 표적 항원에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 소정의 예시적 실시형태에 따르면, 이특이적 항원-결합 분자는 CD3 및 CD20에 결합하고; 이러한 이특이적 항원-결합 분자는 본원에서 "항-CD3/항-CD20 이특이적 분자"로서도 나타낸다. 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자의 항-CD20 부분은, CD20을 발현하는 종양 세포(예를 들면, B-세포 종양)를 표적화하는데 유용하고, 이특이적 분자의 항-CD3은 T-세포를 활성화시키는데 유용하다. 종양 세포 상의 CD20 및 T-세포 상의 CD3의 동시적 결합은, 활성화된 T-세포에 의한 표적화된 종양 세포의 지시된 사멸(세포 용해)을 가능하게 한다. 따라서, 그 중에서도, 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자가, CD20-발현 종양과 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환 및 장애(예를 들면, 림프종)를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 이특이적 항원-결합 분자는, 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 본 발명은, 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자(예를 들면, 이특이적 항체)를 포함하고, 여기서, 각각의 항원-결합 도메인은, 경쇄 가변 영역(LCVR)과 쌍을 이룬 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 본 발명의 소정의 예시적 실시형태에서, 항-CD3 항원-결합 도메인 및 항-CD20 항원 결합 도메인은, 각각, 공통의 LCVR과 쌍을 이룬 상이한 별개의 HCVR들을 포함한다. 예를 들면, 본원의 실시예 7에서 실증되는 바와 같이, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인(여기서, 상기 제1 항원-결합 도메인은, 항-CD3 항체로부터 유도된 HCVR/LCVR 쌍을 포함한다); 및 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인(여기서, 상기 제2 항원-결합 도메인은, 항-CD3 항체로부터 유도된 LCVR(예를 들면, 항-CD3 항원-결합 도메인에 포함되는 동일한 LCVR)과 쌍을 이룬 항-CD20 항체로부터 유도된 HCVR을 포함한다)을 포함하는, 이특이적 항체가 작제되었다. 즉, 본원에 개시되는 예시적 분자에서, 항-CD3 항체로부터의 LCVR과 항-CD20 항체로부터의 HCVR이 쌍을 이루는 것(pairing)은, CD20에 특이적으로 결합하는(그러나, CD3에는 결합하지 않는) 항원-결합 도메인을 생성시킨다. 이러한 실시형태에서, 제1 및 제2 항원-결합 도메인은, 별개의 항-CD3 및 항-CD20 HCVR들을 포함하지만, 공통의 항-CD3 LCVR을 공유한다.
본 발명은, 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 표 1 또는 표 18에 제시되는 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함한다. 또한, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 표 1 또는 표 19에 제시되는 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 따르면, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 표 1 또는 표 17에 제시되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍들 중 임의의 쌍을 포함한다. 또한, 본 발명은, 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 표 1 또는 표 18에 제시되는 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열, 및/또는 표 1 또는 표 19에 제시되는 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함한다.
소정 실시형태에 따르면, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1250, 1266, 1282, 1298, 1314 및 1329로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1258, 1274, 1290, 1306, 1322 및 1333으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1250/1258, 1266/1274, 1282/1290, 1298/1306, 1314/1322, 및 1329/1333으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1256, 1272, 1288, 1304, 1320 및 1332로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3); 및 서열번호 1264, 1280, 1296, 1312, 1328 및 1336으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함한다.
소정 실시형태에서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1256/1264, 1272/1280, 1288/1296, 1304/1312, 1320/1328 및 1332/1336으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은, 서열번호 1252, 1268, 1284, 1300, 1316 및 1330으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 서열번호 1254, 1270, 1286, 1302, 1318 및 1331로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열번호 1260, 1276, 1292, 1308, 1324 및 1334로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 및 서열번호 1262, 1278, 1294, 1310, 1326 및 1335로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인을 포함한다.
본 발명의 소정의 비-제한적 예시의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자는, 서열번호 1252-1254-1256-1260-1262-1264(예를 들면, BS3/20-001); 1268-1270-1272-1276-1278-1280(예를 들면, BS3/20-002); 1284-1286-1288-1292-1294-1296(예를 들면, BS3/20-003); 1300-1302-1304-1308-1310-1312(예를 들면, BS3/20-004); 1316-1318-1320-1324-1326-1328(예를 들면, BS3-20-005); 및 1330-1331-1332-1334-1335-1336(예를 들면, BS3/20-007)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인들을 각각 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1242의 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1258, 1274, 1290, 1306, 1322 및 1333으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1242/1258, 1242/1274, 1242/1290, 1242/1306, 1242/1322 및 1242/1333으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 분자를 제공하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1248의 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 서열번호 1264, 1280, 1296, 1312, 1328 및 1336으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
소정 실시형태에서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1248/1264, 1248/1280, 1248/1296, 1248/1312, 1248/1328 및 1248/1336으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1244의 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 서열번호 1246의 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 서열번호 1260, 1276, 1292, 1308, 1324 및 1334로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1); 및 서열번호 1262, 1278, 1294, 1310, 1326 및 1335로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함한다.
본 발명의 소정의 비-제한적 예시의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자는, 서열번호 1244-1246-1248-1260-1262-1264(예를 들면, BS3/20-001); 1244-1246-1248-1276-1278-1280(예를 들면, BS3/20-002); 1244-1246-1248-1292-1294-1296(예를 들면, BS3/20-003); 1244-1246-1248-1308-1310-1312(예를 들면, BS3/20-004); 1244-1246-1248-1324-1326-1328(예를 들면, BS3-20-005); 및 1244-1246-1248-1334-1335-1336(예를 들면, BS3/20-007)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인들을 각각 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다.
관련된 실시형태에서, 본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서, CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은, 서열번호 1242/1258, 1242/1274, 1242/1290, 1242/1306, 1242/1322 및 1242/1333으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인들을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 본원의 표 20 및 표 21에 제시되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는, 본원에 개시되는 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자의 HCVR, LCVR 또는 CDR 서열들 중 임의의 서열을 암호화하는 핵산 분자, 및 이의 임의의 기능적 조합 또는 배열에 있어서 표 20 및 표 21에 제시되는 폴리뉴클레오타이드 서열들 중 2개 이상을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 지닌 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포도 본 발명에 포함되고, 항체의 생산을 가능하게 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고, 생산된 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서, CD3에 특이적으로 결합하는 상기 언급된 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인은, CD20에 특이적으로 결합하는 상기 언급된 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인과 조합되거나, 연결되거나, 또는 그렇지 않으면 회합되어 CD3 및 CD20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자를 형성한다.
본 발명은, 변형된 당화 패턴을 갖는 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 몇몇의 적용에 있어서, 바람직하지 못한 당화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있거나, 예를 들면, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위한 올리고사카라이드 쇄 상에 존재하는 퓨코스 모이어티가 결여되어 있는 항체가 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용에 있어서, 갈락토실화의 변형은, 보체 의존적 세포독성(CDC)을 변형시키기 위해 이루어질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은, 본원에 개시되는 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양상에서, 본 발명은, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자 및 제2 치료학적 제제의 병용물인 조성물을 특징으로 한다. 한 실시형태에서, 상기 제2 치료학적 제제는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자와 유리하게 병용되는 임의의 제제이다. 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자와 유리하게 병용될 수 있는 예시의 제제는 본원의 다른 곳에서 상세하게 논의된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 이용한 CD20을 발현하는 종양 세포를 표적화/사멸시키기 위한 치료학적 방법을 제공하고, 여기서, 상기 치료학적 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은, CD20 발현과 관련되거나 CD20 발현에 의해 야기되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조시 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자의 용도를 포함한다.
다른 실시형태들은, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은, 종양 이식 및 종양 이식일에 시작한, 사람 Fc(hFc, 실선) 또는 CD3xCD20 이특이적 항체(BS3/20-007, 점선)로의 치료에 따른 Raji 종양 세포와 PBMC의 혼합물이 피하 이식된 NOD/SCID 마우스에서의 경시 종양 체적(㎣)을 나타낸다.
도 2는, 종양 이식 및 종양 이식 7일 후에 시작한, 사람 Fc(hFc, 실선) 또는 CD3xCD20 이특이적 항체(BS3/20-007, 점선)로의 치료에 따른 Raji 종양 세포와 PBMC의 혼합물이 피하 이식된 NOD/SCID 마우스에서의 경시 종양 체적(㎣)을 나타낸다.
도 3은, 이특이적 항체 BS3/20-001(0.01, 0.1 또는 1.0mg/kg); 저용량 항-CD20 대조군 항체(대조군 V, 0.01mg/kg); 또는 고용량 항-CD20 대조군 항체(대조군 III, 1.0mg/kg)의 3개의 상이한 용량으로 치료된 사이노몰거스 원숭이로부터의 혈액 샘플에서의 경시 B-세포 수(x1000μL)의 플롯을 나타낸다.
도 4는, 이특이적 항체 BS3/20-001(0.01, 0.1 또는 1.0mg/kg); 저용량 항-CD20 대조군 항체(대조군 V, 0.01mg/kg); 또는 고용량 항-CD20 대조군 항체(대조군 III, 1.0mg/kg)의 3개의 상이한 용량으로 치료된 사이노몰거스 원숭이로부터의 혈액 샘플에서의 경시 T-세포 수(x1000μL)의 플롯을 나타낸다.
도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d는, BS3/20-001(0.01, 0.1 또는 1.0mg/kg), 저용량 항-CD20 대조군 항체(0.01mg/kg 대조군 V), 또는 고용량 항-CD20 대조군 항체(1.0mg/kg 대조군 III)의 단일 용량으로 치료된 사이노몰거스 원숭이에 대한 IFN-감마, IL-2, IL-6, 및 TNF-알파의 투약-전 및 투약-후 수준(pg/mL)을 각각 나타낸다.
도 6은, 0.01mg/kg의 대조군 V(항-CD20 항체); 1.0mg/kg의 대조군 III(항-CD20 항체); 및 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1.0mg/kg의 BS3/20-001(항-CD3xCD20 이특이적 항체)로 치료된 사이노몰거스 원숭이로부터 각종 시점에서 채혈된 혈액 샘플로부터 측정된 CD20 발현 프로파일(발현에 있어서 로그2 배수 변화의 관점에서 표현됨)을 나타낸다.
도 7은, 1.0mg/kg(백색 삼각형), 0.1mg/kg(백색 사각형) 또는 0.01mg/kg(백색 다이아몬드형)의 CD3xCD20 이특이적 항체로 치료된 사이노몰거스 원숭이로부터의 혈액 샘플에서의 경시 CD3xCD20 이특이적 항체(BS3/20-001)의 총 혈청 농도(㎍/mL)를 나타낸다.
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술되는 특정 방법 및 실험 조건은 변할 수 있으므로 이러한 방법 및 조건에 한정되지 않음이 이해되어야만 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정될 것이므로, 본원에서 사용되는 용어는, 특정 실시형태를 기술할 목적만을 위한 것이고, 제한되도록 의도되지 않음이 이해되어야만 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은, 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은, 특정의 인용된 수치적 값과 관련하여 사용되는 경우에, 상기 값은 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "약 100"은 99 및 101, 그리고 이들 사이의 모든 값들(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 하기에 기술된다.
정의
본원에서 사용되는 표현 "CD3"은, 다중 분자 T 세포 수용체(TCR)의 일부로서 T 세포 상에 발현되고, 4개의 수용체 쇄들: CD3-엡실론, CD3-델타, CD3-제타, 및 CD3-감마 중 2개의 회합으로부터 형성된 동종 이량체 또는 이종 이량체로 이루어진 항원을 말한다. 사람 CD3-엡실론은, 서열번호 1370에 제시되는 아미노산 서열을 포함하고; 사람 CD3-델타는, 서열번호 1371에 제시되는 아미노산 서열을 포함한다. 본원에서 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 참조는, 비-사람 종 유래인 것으로 명백하게 명시되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질 단편의 사람 버젼을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 표현 "CD3"은, 비-사람 종 유래인 것, 예를 들면, "마우스 CD3", "원숭이 CD3" 등으로 명시되지 않는 한 사람 CD3을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "CD3에 결합하는 항체" 또는 "항-CD3 항체"는, 단일 CD3 서브유닛(예를 들면, 엡실론, 델타, 감마 또는 제타)을 특이적으로 인식하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 2개의 CD3 서브유닛의 이량체성 복합체(예를 들면, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)를 특이적으로 인식하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 가용성 CD3 및/또는 세포 표면 발현된 CD3에 결합할 수 있다. 가용성 CD3으로는 천연 CD3 단백질, 및 막관통 도메인이 결여되어 있거나 그렇지 않으면 세포막과 회합되어 있지 않은, 재조합 CD3 단백질 변이체, 예를 들면, 단량체성 및 이량체성 CD3 작제물이 포함된다.
본원에서 사용되는 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, CD3 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포외측에 노출되어 항체의 항원-결합부에 접근 가능하도록 시험관 내에서 또는 생체내에서 세포의 표면 상에 발현되는 하나 이상의 CD3 단백질(들)을 의미한다. "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 막에서 기능성 T 세포 수용체의 컨텍스트(context) 내에 함유된 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상의 동종 이량체 또는 이종 이량체의 부분(예를 들면, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)으로서 발현되는 CD3 단백질을 포함한다. 또한, 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상에 다른 CD3 쇄 유형의 부재시 자체로 발현되는 CD3 쇄(예를 들면, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. 또한, 표현 "세포 표면-발현된 CD3"은, 세포의 표면 상에 다른 CD3 쇄 유형의 부재시 자체로 발현되는 CD3 쇄(예를 들면, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)를 포함한다. "세포 표면-발현된 CD3"은, 보통 CD3 단백질을 발현하는 세포의 표면 상에 발현되는 CD3 단백질을 포함하거나 이러한 CD3 단백질로 구성될 수 있다. 대안으로, "세포 표면-발현된 CD3"은, 보통 이의 표면 상에 사람 CD3을 발현하지 않지만 이의 표면 상에 CD3을 발현하도록 인공적으로 조작된 세포의 표면 상에 발현되는 CD3 단백질을 포함하거나 이러한 CD3 단백질로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "항-CD3 항체"는, 단일 특이성을 갖는 1가의 항체, 및 CD3에 결합하는 제1 아암(arm) 및 제2(표적) 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이특이적 항체 둘 다를 포함하고, 여기서, 항-CD3 아암은, 본원의 표 1 또는 표 18/19에 제시되는 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열들 중 임의의 서열을 포함한다. 항-CD3 이특이적 항체의 예는 본원의 다른 곳에 기술된다. 용어 "항원-결합 분자"는, 예를 들면, 이특이적 항체를 포함하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는, 특정 항원(예를 들면, CD3)에 특이적으로 결합하거나 특정 항원과 상호작용하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는, 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중(H)쇄들 및 2개의 경(L)쇄들인 4개의 폴리펩타이드 쇄들을 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들면, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약기함) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은, CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인들을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약기함) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라고 칭하는 보다 보존된 영역들 사이에 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 칭하는 초가변성 영역들로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR들 및 4개의 FR들로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원-결합부)의 FR은 사람 생식선 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은, 2개 이상의 CDR들의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석에 근거하여 정의될 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합부", 및 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 천연 발생 폴리펩타이드 또는 당단백질, 효소적으로 수득가능한 폴리펩타이드 또는 당단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 당단백질, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들면, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백질분해성 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 관여하는 재조합 유전자 조작 기술을 이용하여 유도될 수 있다. 이러한 DNA는, 공지되어 있고/있거나, 예를 들면, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용함으로써 조작되어, 예를 들면, 1개 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산 등을 변형, 부가, 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예로는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(svFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변성 영역(예를 들면, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인식 단위가 포함된다. 또한, 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-절편이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들면, 1가의 나노바디, 2가의 나노바디 등), 소형 모듈 면역 약제(SMIP: samll modular immunopharmaceutical), 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 1개 이상의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물로 이루어질 수 있고, 일반적으로, 1개 이상의 프레임워크 서열과 인접하거나 1개 이상의 프레임워크 서열과 프레임 내에 존재하는, 1개 이상의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체성일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
소정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은, 1개 이상의 불변 도메인에 공유결합적으로 링크된 1개 이상의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적 예시의 입체배치로는: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL이 포함된다. 상기 열거된 예시의 입체배치들 중 임의의 것을 포함하는, 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에 있어서, 가변 및 불변 도메인은, 서로에 대해 직접적으로 링크될 수 있거나, 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 링크될 수 있다. 힌지 영역은, 단일 폴리펩타이드 분자 내에 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성(flexible) 또는 반-가요성(semi-flexible) 링크를 초래하는, 2개 이상(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은, 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 입체배치 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를, 서로의 및/또는 1개 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유결합적 회합으로(예를 들면, 디설파이드 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자에 관해서, 항원-결합 단편은 단일 특이적 또는 다중 특이적(예를 들면, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다중 특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 2개 이상의 상이한 가변 도메인들을 포함할 것이고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시되는 예시의 이특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중 특이적 항체 포맷은, 당해 분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 항체는, 보체-의존적 세포독성(CDC) 또는 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC)을 통해 기능할 수 있다. "보체-의존적 세포독성"(CDC)은, 보체의 존재시 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 말한다. "항체-의존적 세포-매개된 세포독성"(ADCC)은, Fc 수용체(FcR)(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포가, 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식함으로써 표적 세포의 용해를 초래하는, 세포-매개된 반응을 말한다. CDC 및 ADCC는, 당해 분야에 익히 공지되어 있고 이용가능한 검정을 이용하여 측정할 수 있다. (예를 들면, 문헌[미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656]을 참조한다). 항체의 불변 영역은, 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 이소타입은, 세포독성을 매개하는 것이 항체에 바람직한지의 여부에 근거하여 선택될 수 있다.
본 발명의 소정 실시형태에서, 본 발명의 항-CD3 항체(단일 특이적 또는 이특이적)는 사람 항체이다. 본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"는, 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는, 예를 들면, CDR에서 그리고 특정 CDR3에서 사람 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"는, 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 생식선으로부터 유도된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상에 절편이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
몇몇의 실시형태에서, 본 발명의 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "재조합 사람 항체"는, 재조합 수단에 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리되는 모든 사람 항체, 예를 들면, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합 조합적 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기술됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들면, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295]을 참조한다) 또는 다른 DNA 서열에의 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는, 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 소정 실시형태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내에서 돌연변이 유발(또는, 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 이용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발)되고, 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 사람 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 이들과 관련되어 있지만, 생체내 사람 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
사람 항체는, 힌지 이종 혼합성(heterogeneity)과 관련된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는, 이량체들이 쇄간 중쇄 디설파이드 결합에 의해 고정된 대략 150 내지 160kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체들은 쇄간 디설파이드 결합을 통해 링크되지 않고, 약 75 내지 80kDa의 분자는, 공유결합적으로 커플링된 경쇄 및 중쇄(반-항체(half-antibody))로 이루어진다. 이들 형태는, 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 곤란했다.
각종 온전한 IgG 이소타입에서의 제2 형태의 출현 빈도는, 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은, 사람 IgG1 힌지를 이용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태의 출현을 유의하게 감소시킬 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은, 예를 들면, 생산시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 1개 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본 발명의 항체는, 단리된 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 "단리된 항체"는, 항체의 자연 환경의 하나 이상의 구성성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 유기체의 하나 이상의 구성성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체가, 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 또한, 단리된 항체로는, 재조합 세포 내의 동일 반응계(in situ) 항체가 포함된다. 단리된 항체는, 1개 이상의 정제 또는 단리 단계를 행한 항체이다. 소정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은, CD3에 결합하는 1-아암 항체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "1-아암 항체"는, 단일 항체 중쇄 및 단일 항체 경쇄를 포함하는 항원-결합 분자를 의미한다. 본 발명의 1-아암 항체는, 본원에서 표 1 또는 표 18/19에 제시되는 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시되는 항-CD3 항체는, 이들 항체들이 유도된 상응하는 생식선 서열과 비교하여, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들의 프레임워크 및/또는 CDR 영역들에 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 생식선 서열에 대해 본원에 개시된 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은, 본원에 개시된 아미노산 서열들 중 임의의 서열로부터 유도되는, 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 1개 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 1개 이상의 아미노산은, 이들 항체들이 유도된 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 다른 사람 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 상응하는 생식선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환에 대해 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 총체적으로 "생식선 돌연변이"로서 나타냄). 당해 분야 숙련가는, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여, 하나 이상의 개별 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체들 및 항원-결합 단편을 쉽게 제조할 수 있다. 소정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기들 전부는, 항체가 유도된 본래 생식선 서열에서 발견된 잔기로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 소정 잔기들만이, 예를 들면, FR1의 처음 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이, 또는 CDR1, CDR2, 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 본래 생식선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은, 상이한 생식선 서열(즉, 항체가 본래 유도된 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는, 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 소정 개별 잔기들은 특정 생식선 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이되고, 한편, 본래 생식선 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은, 하나 이상의 바람직한 특성, 예를 들면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 향상된 길항제 또는 작용제 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 보존적 치환을 갖는, 본원에 개시되어 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열의 변이체를 포함하는, 항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 본원의 표 1에 제시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열에 대하여, 예를 들면, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는, HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는, 항-CD3 항체를 포함한다.
용어 "에피토프"는, 파라토프로서 공지되어 있는 항체 분자의 가변 영역에서의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 말한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 구역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌 또는 선형일 수 있다. 입체배좌 에피토프는, 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 제조된다. 선형 에피토프는, 폴리펩타이드 쇄 내에서 인접한 아미노산 잔기들에 의해 제조된 에피토프이다. 소정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 사카라이드, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐 그룹의 모이어티들을 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 나타내는 경우의 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)으로의 결실로 최적으로 정렬되는 경우, 서열 동일성의 임의의 익히 공지되어 있는 알고리듬, 예를 들면, 하기에 논의되는 바와 같은 FASTA, BLAST, 또는 Gap에 의해 측정시, 뉴클레오타이드 염기들의 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 참조 핵산 분자에 대해 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 소정 예에 있어서, 표준 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용되는 바와 같은 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 2개의 펩타이드 서열들이, 예를 들면, 디폴트 갭 중량을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬되는 경우에 적어도 95%의 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은, 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 상향 조정하여 치환의 보존적 성질을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루기 위한 수단은 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 인용에 의해 포함된 문헌[Pearson (1994) Methods Mol Biol 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예로는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌이 포함된다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도 보존적" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성이라고도 나타내는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 포함하는 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정값을 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들면, GCG 소프트웨어는, 밀접하게 관련되어 있는 폴리펩타이드들, 예를 들면, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩타이드들 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해, 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예를 들면, Gap 및 Bestfit을 함유한다. 예를 들면, GCG 버젼 6.1을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은, 또한, GCG 버젼 6.1로의 프로그램인 디폴트 또는 추천된 파라미터를 이용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는, 쿼리 서열과 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(Pearson (2000) supra). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 다른 바람직한 알고리듬은, 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res 25:3389-402]을 참조한다.
이특이적 항원-결합 분자
본 발명의 항체는 단일 특이적, 이특이적, 또는 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적 항체는, 1개의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프들에 대해 특이적일 수 있거나, 1개 초과의 표적 폴리펩타이드에 대한 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244]을 참조한다. 본 발명의 항-CD3 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질에 링크되거나 이들과 동시-발현될 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 단편은, 1개 이상의 다른 분자 실체(entity)들, 예를 들면, 다른 항체 또는 항체 분자에 (예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 링크되어 제2 결합 특이성을 갖는 이-특이적 또는 다중 특이적 항체를 제조할 수 있다.
본원에서 표현 "항-CD3 항체"의 사용은, 단일 특이적 항-CD3 항체, 및 CD3-결합 아암 및 표적 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이특이적 항체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은, 면역글로불린의 1개의 아암이 사람 CD에 결합하고, 면역글로불린의 다른 아아이 표적 항원에 대해 특이적인, 이특이적 항체를 포함한다. CD3 이특이적 항체의 다른 아암이 결합하는 표적은, 표적화된 면역 반응이 바람직한, 세포, 조직, 기관, 미생물 또는 바이러스 상에 또는 이들의 부근에서 발현되는 임의의 항원일 수 있다. CD3-결합 아암은 본원의 표 1 또는 표 18/19에 제시되는 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, CD3-결합 아암은 사람 CD3에 결합하여 사람 T 세포 증식을 유도한다.
항체의 1개의 아암은 CD3에 결합하고 다른 아암은 표적 항원에 결합하는, 본 발명의 이특이적 항체와 관련하여, 표적 항원은 종양-관련 항원일 수 있다. 특이적 종양-관련 항원의 비-제한적 예로는, 예를 들면, AFP, ALK, BAGE 단백질, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9, 탄산 무수화효소 IX, 카스파제-8, CCR5, CD19, CD20, CD30, CD40, CDK4, CEA, CTLA4, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예를 들면, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, LMP2, MAGE 단백질(예를 들면, MAGE-1, -2, -3, -4, -6, 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125), MUM1, NA17, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE proteins, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, Steap-1, Steap-2, 서비빈, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, Tn, TRP-1, TRP-2, 티로시나제, 및 유로플라킨-3이 포함된다.
항체의 1개의 아암은 CD3에 결합하고 다른 아암은 표적 항원에 결합하는, 본 발명의 이특이적 항체와 관련하여, 상기 표적 항원은 감염성 질환-관련 항원일 수 있다. 감염성 질환-관련 항원의 비-제한적 예로는, 예를 들면, 바이러스 입자의 표면 상에 발현되거나 바이러스로 감염된 세포 상에 우선적으로 발현되는 항원이 포함되고, 여기서, 바이러스는, HIV, 간염(A, B 또는 C), 헤르페스 바이러스(예를 들면, HSV-1, HSV-2, CMV, HAV-6, VZV, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스), 아데노 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비 바이러스, 에코 바이러스, 리노 바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보 바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 및 아르보 바이러스성 뇌염 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대안으로, 상기 표적 항원은, 박테리아의 표면 상에 발현되거나 박테리아로 감염된 세포 상에 우선적으로 발현되는 항원일 수 있고, 여기서, 상기 박테리아는, 클라미디아, 리케차, 마이코 박테리아, 스태필로코커스, 스트렙토코커스, 뉴모노코커스, 메닝고코커스, 고노코커스, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실러스, 콜레라, 테타누스, 보툴리즘, 탄저병, 플라그, 렙토스피라, 및 라임 질환 박테리아로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 소정 실시형태에서, 상기 표적 항원은, 진균의 표면 상에 발현되거나, 진균으로 감염된 세포 상에 우선적으로 발현되는 항원이고, 여기서, 상기 진균은, 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코커스 네오포르만스, 아스페르길루스(푸미가투스, 니게르, etc.), 뮤코랄레스(뮤코르, 압시디아, 리조푸스 등), 스포로트릭스 쉔키이, 블라스토마이세스 더마티티디스, 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스, 콕시디오이데스 이미티스, 및 히스토플라스마 캡슐라툼으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 소정 실시형태에서, 상기 표적 항원은, 기생충의 표면 상에 발현되거나, 기생충으로 감염된 세포 상에 우선적으로 발현되는 항원이고, 여기서, 상기 기생충은, 엔타모에바 히스톨리티카, 발란티디움 콜라이, 나에글레리아 파울레리, 아칸타모에바 sp., 기아르디아 람비아, 크립토스포리디움 sp., 뉴모시스티스 카리니이, 플라스모디움 비박스, 바베시아 미크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루지, 레이슈마니아 도노바니, 톡소플라스마 곤디이, 니포스트롱길루스 브라실리엔시스, 타에니아 크라시셉스, 및 브루기아 말라이로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특이적 병원체-관련 항체의 비-제한적 예로는, 예를 들면, HIV gp120, HIV CD4, 간염 B 당단백질 L, 간염 B 당단백질 M, 간염 B 당단백질 S, 간염 C E1, 간염 C E2, 간세포-특이적 단백질, 헤르페스 심플렉스 바이러스 gB, 사이토메갈로 바이러스 gB, 및 HTLV 외피 단백질이 포함된다.
소정의 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명은, CD3 및 CD20에 특이적으로 결합하는 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는, 예를 들면, "항-CD3/항-CD20" 또는 "항-CD3xCD20" 또는 "CD3xCD20" 이특이적 분자, 또는 다른 유사한 용어로서 본원에 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "CD20"은, 비-사람 종 유래인 것(예를 들면, "마우스 CD20", 또는 "원숭이 CD20" 등)으로 명시되지 않는 한 사람 CD20 단백질을 말한다. 사람 CD20 단백질은, 서열번호 1369에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다.
본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 분자"는, 단독으로 또는 1개 이상의 추가의 CDR들 및/또는 프레임워크 영역(FR)들과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는, 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)들을 포함하거나 이들로 이루어진, 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 소정 실시형태에서, 항원-결합 분자는, 이들 용어가 본원의 다른 곳에서 정의되는 바와 같이 항체 또는 항체의 단편이다.
본원에서 사용되는 표현 "이특이적 항원-결합 분자"는, 적어도 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 단백질, 폴리펩타이드 또는 분자 복합체를 의미한다. 이특이적 항원-결합 분자 내의 각각의 항원-결합 도메인은, 단독으로 또는 1개 이상의 추가의 CDR들 및/또는 FR들과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는, 1개 이상의 CDR들을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인은 제1 항원(예를 들면, CD3)에 특이적으로 결합하고, 제1 항원-결합 도메인은 제2 별개의 항원(예를 들면, CD20)에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 소정의 예시적 실시형태에서, 이특이적 항원-결합 분자는 이특이적 항체이다. 이특이적 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함한다. 제1 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자(예를 들면, 이특이적 항체)의 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR들은 접두사 "A1"과 표기될 수 있고, 제2 항원-결합 도메인의 CDR들은 접두사"A2"와 표기될 수 있다. 따라서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR들은 본원에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2, 및 A1-HCDR3으로서 나타낼 수 있고; 제2 항원-결합 도메인의 CDR들은 본원에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2, 및 A2-HCDR3으로서 나타낼 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 서로 직접적으로 또는 간접적으로 연결되어 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자가 형성될 수 있다. 대안으로, 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 각각 별도의 다량체화 도메인에 연결될 수 있다. 1개의 다량체화 도메인의 다른 다량체화 도메인과의 회합은 2개의 항원-결합 도메인들 사이의 회합을 가능하게 함으로써 이특이적 항원-결합 분자를 형성한다. 본원에서 사용되는 "다량체화 도메인"은, 동일한 또는 유사한 구조 또는 작제물의 제2 다량체화 도메인과 회합하는 능력을 갖는, 임의의 거대 분자, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 아미노산이다. 예를 들면, 다량체화 도메인은, 면역글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 다량체화 구성성분의 비-제한적 예는 면역글로불린의 Fc 부분(CH2-CH3 도메인 포함), 예를 들면, 이소타입 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택되는 IgG의 Fc 도메인, 및 각각의 이소타입 그룹 내의 임의의 알로타입이다.
본 발명의 이특이적 항원-결합 분자는, 전형적으로 2개의 다량체화 도메인, 예를 들면, 별도의 항체 중쇄의 각각의 개별적 부분인 2개의 Fc 도메인을 포함할 것이다. 제1 및 제2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 이소타입, 예를 들면, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4로 이루어질 수 있다. 대안으로, 제1 및 제2 다량체화 도메인은 상이한 IgG 이소타입, 예를 들면, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등으로 이루어질 수 있다.
소정 실시형태에서, 다량체화 도메인은, 1개 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 1 내지 약 200개의 아미노산 길이의 Fc 단편 또는 아미노산 서열이다. 다른 실시형태에서, 다량체화 도메인은 시스테인 잔기, 또는 짧은 시스테인-함유 펩타이드이다. 다른 다량체화 도메인으로는, 류신 지퍼, 나선-루프 모티프, 또는 코일형-코일 모티프를 포함하거나 이로 이루어진 펩타이드 또는 폴리펩타이드가 포함된다.
임의의 이특이적 항체 포맷 또는 기술을 이용하여 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 이의 단편은, 1개 이상의 다른 분자 실체, 예를 들면, 제2 항원 결합 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 회합 또는 기타에 의해)) 기능적으로 링크되어 이특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 특정 예시의 이특이적 포맷으로는, 예를 들면, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합, 이원 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마, 놉-인투-홀, 보통의 경쇄(예를 들면, 놉-인투-홀 등을 갖는 보통의 경쇄), CrossMab, CrossFab, (SEED)body, 류신 지퍼, Duobody, IgG1/IgG2, 이원 작용성 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이특이적 포맷이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다(상기 포맷의 검토를 위해, 예를 들면, 문헌[Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 상기 문헌에 인용된 참조문헌을 참조한다).
본 발명의 이특이적 항원-결합 분자의 맥락에서, 다량체화 도메인, 예를 들면, Fc 도메인은, Fc 도메인의 야생형 천연 발생 버젼과 비교하여 1개 이상의 아미노산 변화(예를 들면, 삽입, 결실 또는 치환)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, Fc와 FcRn 사이에 변형된 결합 상호작용(예를 들면, 향상되거나 감소됨)을 갖는 변형된 Fc 도메인을 초래하는 Fc 도메인 내의 1개 이상의 변형을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 한 실시형태에서, 이특이적 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역 내에 변형을 포함하고, 여기서, 상기 변형은 산성 환경에서(예를 들면, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적 예로는, 예를 들면, 위치 250(예를 들면, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들면, L 또는 F); 252(예를 들면, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들면, S 또는 T), 및 256(예를 들면, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들면, L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들면, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들면, 308F, V308F), 및 434에서의 변형이 포함된다. 한 실시형태에서, 상기 변형은, 428L(예를 들면, M428L) 및 434S(예를 들면, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들면, V259I), 및 308F(예를 들면, V308F) 변형; 433K(예를 들면, H433K) 및 434(예를 들면, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들면, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들면, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들면, 308F 또는 308P)을 포함한다.
또한, 본 발명은, 제1 CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 1개 이상의 아미노산이 상이하고, 여기서, 1개 이상의 아미노산 차이는, 아미노산 차이가 결여되어 있는 이-특이적 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 한 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은, 단백질 A 결합, 예를 들면, H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의함; EU 번호매김에 의해 H435R)을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의해 Y436F)추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형으로는: IgG1 항체의 경우에는 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에는 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에는 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)가 포함된다.
소정 실시형태에서, Fc 도메인은 1개 초과의 면역글로불린 이소타입으로부터 유도된 키메라 조합성 Fc 서열일 수 있다. 예를 들면, 키메라 Fc 도메인은, 사람 IgG1, 사람 IgG2 또는 사람 IgG4 CH2 영역으로부터 유도된 CH2 서열의 일부 또는 전부, 및 사람 IgG1, 사람 IgG2 또는 사람 IgG4로부터 유도된 CH3 서열의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 또한, 키메라 Fc 도메인은 키메라 힌지 영역을 함유할 수 있다. 예를 들면, 키메라 힌지는, 사람 IgG1, 사람 IgG2 또는 사람 IgG4 힌지 영역으로부터 유도된 "하부 힌지" 서열과 조합된 사람 IgG1, 사람 IgG2 또는 사람 IgG4 힌지 영역으로부터 유도된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본원에 제시되는 항원-결합 분자들 중 임의의 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정한 예로는, N-말단으로부터 C-말단까지: [IgG4 CH1] - [IgG4 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG4 CH3]이 포함된다. 본원에 제시되는 항원-결합 분자들 중 임의의 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예로는, N-말단으로부터 C-말단까지: [IgG1 CH1] - [IgG1 상부 힌지] - [IgG2 하부 힌지] - [IgG4 CH2] - [IgG1 CH3]이 포함된다. 본 발명의 항원-결합 분자들 중 임의의 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는, 2013년 2월 1일에 출원된 미국 가특허출원 제61/759,578호에 기술되어 있다. 이들 일반 구조적 배열을 갖는 키메라 Fc 도메인, 및 이의 변이체는 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있고, 이는 결국 Fc 이펙터 기능에 영향을 미친다.
서열 변이체
본 발명의 항체 및 이특이적 항원-결합 분자는, 개별 항원-결합 도메인들이 유도된 상응하는 생식선 서열과 비교하여, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들의 프레임워크 및/또는 CDR 영역들에 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 생식선 서열에 대해 본원에 개시되는 아미노산 서열을 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는, 본원에 개시되는 예시적 아미노산 서열들 중 임의의 서열로부터 유도되는 항원-결합 도메인을 포함할 수 있고, 여기서, 1개 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 1개 이상의 아미노산은, 항체가 유도된 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 다른 사람 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)에 대해, 또는 상응하는 생식선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환에 대해 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 총체적으로 "생식선 돌연변이"로서 나타냄). 당해 분야 숙련가는, 본원에 개시되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여, 하나 이상의 개별 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체들 및 항원-결합 단편을 쉽게 제조할 수 있다. 소정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기들 전부는, 본래 항원-결합 도메인이 유도된 본래 생식선 서열에서 발견된 잔기로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 소정 잔기들만이, 예를 들면, FR1의 처음 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이, 또는 CDR1, CDR2, 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 본래 생식선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은, 상이한 생식선 서열(즉, 항원-결합 도메인이 본래 유도된 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는, 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 소정 개별 잔기들은 특정 생식선 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이되고, 한편, 본래 생식선 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 함유하는 항원-결합 도메인은, 하나 이상의 바람직한 특성, 예를 들면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 향상된 길항제 또는 작용제 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 1개 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자는 본 발명 내에 포함된다.
또한, 본 발명은, 하나의 또는 둘 다의 항원-결합 도메인이, 하나 이상의 보존적 치환을 갖는, 본원에 개시되어 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열의 변이체를 포함하는, 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 본원에 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열에 대하여, 예를 들면, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는, HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는, 항원-결합 분자를 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은, 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예로는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌이 포함된다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도 보존적" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
또한, 본 발명은, 본원에 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는, 항원-결합 분자를 포함한다. 아미노산 서열을 나타내는 경우의 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 2개의 아미노산 서열들이, 예를 들면, 디폴트 갭 중량을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬되는 경우, 95% 이상의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 백분율 또는 유사성 정도는 상향 조정하여 치환의 보존적 성질을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루기 위한 수단은 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다.
서열 동일성이라고도 나타내는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 포함하는 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정값을 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들면, GCG 소프트웨어는, 밀접하게 관련되어 있는 폴리펩타이드들, 예를 들면, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩타이드들 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해, 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예를 들면, Gap 및 Bestfit을 함유한다. 예를 들면, GCG 버젼 6.1을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은, 또한, GCG 버젼 6.1로의 프로그램인 디폴트 또는 추천된 파라미터를 이용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는, 쿼리 서열과 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(Pearson (2000) supra). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 다른 바람직한 알고리듬은, 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402]을 참조한다.
pH-의존적 결합
본 발명은, pH-의존적 결합 특징을 갖는, 항-CD3 항체, 및 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 항-CD3 항체는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 CD3에 대해 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안으로, 본 발명의 항-CD3 항체는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 CD3에 대해 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는, 약 6.2 미만, 예를 들면, 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, 또는 그 미만의 pH 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
소정 예에서, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 …에 대해 감소된 결합"은, 중성 pH에서의 항원에의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서의 항원에의 항체 결합의 KD 값의 비(또는 역으로)의 관점에서 나타낸다. 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타내는 경우, 본 발명의 목적을 위한 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 CD3에 대한 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 소정의 예시적 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0. 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체는, 예를 들면, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 특정 항원에 대한 감소된(또는 향상된) 결합을 위해 항체의 집단을 스크리닝함으로써 얻어질 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서의 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존적 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들면, (예를 들면, CDR 내의) 항원-결합 도메인의 1개 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 갖는 항체를 얻을 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항체
본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 예를 들면, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상시키거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-CD3 항체, 및 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들면, 본 발명은, Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하고, 여기서, 상기 돌연변이(들)은 산성 환경에서(예를 들면, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는, 동물에게 투여되는 경우 항체의 혈청 반감기의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적 예로는, 예를 들면, 위치 250(예를 들면, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들면, L 또는 F); 252(예를 들면, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들면, S 또는 T), 및 256(예를 들면, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들면, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들면, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들면, 308F, V308F), 및 434에서의 변형이 포함된다. 한 실시형태에서, 상기 변형은, 428L(예를 들면, M428L) 및 434S(예를 들면, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들면, V259I), 및 308F(예를 들면, V308F) 변형; 433K(예를 들면, H433K) 및 434(예를 들면, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들면, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들면, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들면, 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들면, 본 발명은, 250Q 및 248L(예를 들면, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들면, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들면, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예를 들면, H433K 및 N434F)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 돌연변이의 1개 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-CD3 항체, 및 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 상기 Fc 도메인 돌연변이의 모든 가능한 조합, 및 본원에 개시되는 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이들은, 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
항체 및 이특이적 항원-결합 분자의 생물학적 특징
본 발명은, 사람 CD3에 결합하여 T 세포 증식을 유도하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 예를 들면, 본원의 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 이용한 시험관내 T 세포 증식 검정(예를 들면, 항-CD3 항체의 존재시 Jurkat 세포 또는 사람 PBMC의 증식을 평가함), 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시, 약 0.33pM 미만의 EC50 값으로 사람 T 세포 증식을 유도하는, 항-CD3 항체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들면, 실시예 4에 정의되는 바와 같은 검정 포맷을 이용한 시험관내 T 세포 증식 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시, 약 0.32pM 미만, 약 0.31pM 미만, 약 0.30pM 미만, 약 0.28pM 미만, 약 0.26pM 미만, 약 0.24pM, 약 0.22pM 미만, 또는 약 0.20pM 미만의 EC50 값으로 사람 T 세포 증식(예를 들면, Jurkat 세포 증식 및/또는 PBMC 증식)을 유도한다.
또한, 본 발명은, 사람 CD3에 결합하여 종양 세포의 T 세포-매개된 사멸을 유도하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 예를 들면, 본원의 실시예 6에 정의되는 바와 같은 검정 포맷을 이용한 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 사멸 검정(예를 들면, 항-CD3 항체의 존재시 사람 PBMC에 의한 U937 종양 세포 사멸의 정도를 평가함), 또는 실질적으로 유사한 검정으로 측정시 약 2.3pM 미만의 EC50 값으로 종양 세포의 T 세포-매개된 사멸을 유도하는, 항-CD3 항체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들면, 본원의 실시예 6에 정의되는 바와 같은 검정 포맷을 이용한 시험관내 T 세포-매개된 종양 세포 사멸 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시 약 2.3pM 미만, 약 2.2pM 미만, 약 2.1pM 미만, 약2.0pM 미만, 약 1.8pM 미만, 약 1.6pM 미만, 약 1.4pM 미만, 약 1.2pM 미만, 약 1.0pM 미만, 약 0.8pM 미만, 약 0.6pM 미만, 또는 약 0.5pM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개된 종양 세포 사멸(예를 들면, U937 세포의 PBMC-매개된 사멸)을 유도한다.
본 발명은, 사람 CD3에 높은 친화도로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 또한, 본 발명은, 치료학적 맥락 및 바람직한 특정 표적화 특성에 의존하여, 사람 CD3에 중간 정도 또는 낮은 친화도로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 하나의 아암이 CD3에 결합하고 다른 아암이 표적 항원(예를 들면, CD20)에 결합하는, 이특이적 항원-결합 분자의 맥락에서, 표적 항원-결합 아암에 관해서는 표적 항원에 높은 친화도로 결합하는 것이 바람직할 수 있고, 한편, 항-CD3 아암은 중간 정도 또는 낮은 친화도만으로 CD3에 결합한다. 이러한 방식으로, 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 항원-결합 분자의 우선적 표적화는, 일반적/비표적화된 CD3 결합 및 이와 관련된 결과적인 유해 부작용을 회피하면서 달성될 수 있다.
소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, 예를 들면, 본원의 실시예 3에 정의되는 바와 같은 검정 포맷(예를 들면, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷)을 이용한 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 15nM 미만의 KD로 (예를 들면, 25℃에서) 사람 CD3에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들면, 본원의 실시예 3에 정의되는 바와 같은 검정 포맷을 이용한 표면 플라스몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시, 약 5nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만, 약 800pM 미만, 약 600pM 미만, 약 500pM 미만, 약 400pM 미만, 약 300pM 미만, 약 200pM 미만, 약 180pM 미만, 약 160pM 미만, 약 140pM 미만, 약 120pM 미만, 약 100pM 미만, 약 80pM 미만, 약 60pM 미만, 약 40pM 미만, 약 20pM 미만, 또는 약 10pM 미만의 KD로 사람 CD3에 결합한다.
또한, 본 발명은, 예를 들면, 본원의 실시예 3에 정의되는 바와 같은 검정 포맷을 이용한 25℃ 또는 37℃에서의 표면 플라스몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시, 약 10분 초과의 해리 반감기(t½)로 CD3에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들면, 본원의 실시예 3에 정의되는 바와 같은 검정 포맷(예를 들면, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷)을 이용한 25℃ 또는 37℃에서의 표면 플라스몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정시, 약 20분 초과, 약 30분 초과, 약 40분 초과, 약 50분 초과, 약 60분 초과, 약 70분 초과, 약 80분 초과, 약 90분 초과, 약 100분 초과, 약 200분 초과, 약 300분 초과, 약 400분 초과, 약 500분 초과, 약 600분 초과, 약 700분 초과, 약 800분 초과, 약 900분 초과, 약 1000분 초과, 도는 약 1200분 초과의 t½로 CD3에 결합한다.
본 발명은, 사람 CD3 및 사람 CD20에 동시에 결합할 수 있는, 이특이적 항원-결합 분자(예를 들면, 이특이적 항체)를 포함한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자는, CD3 및/또는 CD20을 발현하는 세포와 특이적으로 상호작용한다. 이특이적 항원-결합 분자가, CD3 및/또는 CD20을 발현하는 세포에 결합하는 정도는, 본원의 실시예 8에 나타낸 바와 같은 형광성 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 평가할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, CD3을 발현하지만 CD20은 발현하지 않는 사람 T-세포주(예를 들면, Jurkat), CD20을 발현하지만 CD3은 발현하지 않는 사람 B-세포주(예를 들면, Raji), 및/또는 영장류 T-세포(예를 들면, 사이노몰거스 말초혈 단핵구 세포[PBMC])에 특이적으로 결합하는, 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 본 발명은, 실시예 8에 제시되는 FACS 검정 또는 실질적으로 유사한 검정을 이용하여 측정시, 약 9.0x10-6 내지 약 2.0x10-9, 또는 그 미만의 EC50 값으로 상기 언급된 세포들 및 세포주들 중 임의의 것에 결합하는, 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
또한, 본 발명은, 1.0pM 내지 1000nM의 EC50 값으로 CD3-발현 사람 T-세포(예를 들면, Jurkat)에 결합하는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 소정 실시형태에서, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자는, 1nM 내지 60nM의 EC50 값으로 CD3-발현 사람 T-세포에 결합한다. 예를 들면, 본 발명은, 약 1pM, 약 10pM, 약 100pM, 약 500pM, 약 1nM, 약 2nM, 약 5nM, 약 10nM, 약 20nM, 약 30nM, 약 40nM, 약 50nM, 약 60nM, 약 70nM, 약 80nM, 약 90nM, 약 100nM, 약 200nM, 약 300nM, 약 500nM, 약 800nM, 약 1000nM, 또는 그 미만의 EC50 값으로 CD3-발현 사람 T-세포(예를 들면, Jurkat)에 결합하는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
또한, 본 발명은, (a) 시험관내에서의 PBMC 증식의 유도(예를 들면, 본원의 실시예 9 참조); (b) 사람 전혈에서의 T-세포 활성화, IFN-감마 방출 유도 및 CD25 상향-조절(예를 들면, 본원의 실시예 10 참조); (c) 항-CD20-내성 세포주에 대한 T-세포 매개된 세포독성 유도(예를 들면, 본원의 실시예 11 참조); (d) 사람 B-세포에 대한 세포독성 유도(예를 들면, Raji; 예를 들면, 본원의 실시예 13 참조); (e) 사람 면역 세포로 재구성된 마우스에서의 B-세포 고갈(예를 들면, CD19+ B-세포)(예를 들면, 본원의 실시예 14 참조; 및 (f) 마우스 이종이식편에서의 B-세포 종양 체적(예를 들면, Raji 종양 체적) 감소(예를 들면, 실시예 15 참조)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 특징을 나타내는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은, 대상체에서 B 세포를 고갈시킬 수 있는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다(예를 들면, 실시예 16 참조). 예를 들면, 소정 실시형태에 따르면, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자가 제공되고, 여기서, 대상체에게의 (예를 들면, 약 0.1mg/kg, 약 0.08mg/kg, 약 0.06mg/kg, 약 0.04mg/kg, 약 0.04mg/kg, 약 0.02mg/kg, 약 0.01mg/kg의 용량, 또는 그 미만으로의) 이특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는, 대상체에서의(예를 들면, 대상체로부터 채혈된 혈액 샘플 중의) B 세포의 수의 검출가능한 수준 미만으로의 감소를 야기한다. 소정 실시형태에서, 약 0.1mg/kg의 용량으로의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는, 대상체에게의 이특이적 항원-결합 분자의 투여 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일, 또는 약 1일 후까지 대상체에서의 B 세포의 수의 검출가능한 수준 미만으로의 감소를 야기한다. 소정 실시형태에 따르면, 약 0.01mg/kg의 용량으로의 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자의 단일 투여는, 투여 후 적어도 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 또는 그 이상까지 B-세포의 수가 검출가능한 수준 미만으로 유지되게 한다. 본원에서 사용되는 표현 "검출가능한 수준 미만"은, 표준 B-세포 검출 검정, 예를 들면, 본원의 실시예 16에 제시되는 B-세포 마커에 대한 FACS 검정을 이용하여 대상체로부터 채혈된 혈액 샘플 중에서 직접적으로 또는 간접적으로 검출될 수 있는 B 세포가 존재하지 않음을 의미한다.
관련 실시형태에서, 대상체에게 약 0.01mg/kg의 단일 용량의 항원-결합 분자의 투여 약 1일 내지 약 28일 후에 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수가, 투여 전 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수의 25% 미만인, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자가 제공된다. 소정의 다른 실시형태에서, 대상체에게 약 0.01mg/kg의 단일 용량의 항원-결합 분자의 투여 약 1일 내지 약 56일 후에 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수가, 투여 전 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수의 50% 미만인, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 본 발명은, 대상체에게 투여시, T 세포의 일시적 감소 이상을 야기하지 않는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 예를 들면, 대상체에게 약 0.01mg/kg의 용량으로 투여시, 투여 1일 후에 T 세포의 수를 감소시키지만, 그 후 시점(예를 들면, 투여 후 약 2일, 7일, 14일, 28일, 42일, 56일 또는 그 이후)에서 혈액의 마이크로리터당 T 세포의 수가 다시 되돌아오는, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들면, 본 발명은, 대상체에게 약 0.01mg/kg 용량의 항원 결합 분자의 투여 약 14일 내지 약 56일 후에 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 T 세포의 수가, 이특이적 항원-결합 분자의 투여 전의 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 T 세포의 수와 동등하거나 이보다 큰, 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
본 발명의 항원-결합 분자가 결합하는 CD3 상의 에피토프는, CD3 단백질의 3개 이상(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상)의 아미노산들의 하나의 인접한 서열로 이루어질 수 있다. 대안으로, 에피토프는, CD3의 비-인접한 복수의 아미노산들(또는 아미노산 서열들)로 이루어질 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 CD3 쇄(예를 들면, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마) 내에 포함된 아미노산과 상호작용할 수 있거나, 2개 이상의 상이한 CD3 쇄들 상의 아미노산과 상호작용할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는, 파라토프로서 공지되어 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 말한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 구역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체배좌형 또는 직선형일 수 있다. 입체배좌형 에피토프는, 직선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 절편들로부터 아미노산들을 공간적으로 병치시킴으로써 생성된다. 직선형 에피토프는, 폴리펩타이드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 소정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐 그룹의 모이어티를 포함할 수 있다.
당해 분야 숙련가에게 공지되어 있는 각종 기술은, 항체의 항원-결합 도메인이 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "1개 이상의 아미노산과 상호작용하는"지를 측정하는데 사용할 수 있다. 예시적 기술로는, 예를 들면, 일상적인 가교-차단 검정, 예를 들면, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기술된 바와 같은 것, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463), 및 펩타이드 개열 분석이 포함된다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496). 항체의 항원-결합 도메인이 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 동정하는데 사용될 수 있는 다른 방법은, 질량 분광법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은, 목적하는 단백질을 중수소-표지하고, 이어서, 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 이어서, 단백질/항체 복합체는 물로 이동시켜, 항체에 의해 보호된 잔기(이는 중수소-표지된 상태를 유지함)를 제외한 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 한다. 항체의 해리 후, 표적 단백질은 프로테아제 개열 및 질량 분광 분석을 수행하여, 항체가 상호작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들면, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem . 73:256A-265A]을 참조한다. 또한, 항원/항체 복합체의 X-선 결정학(crystallography)도 에피토프 맵핑 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은, 본원에 기술되는 특정 예시 항체들 중 임의의 항체(예를 들면, 본원의 표 1에 제시되는 바와 같은 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD3 항체를 추가로 포함한다. 유사하게, 본 발명은, 또한, CD3에 결합하기 위해 본원에 기술되는 특정 예시 항체들 중 임의의 항체(예를 들면, 본원의 표 1에 제시되는 바와 같은 아미노산 서열들 중 임의의 서열을 포함하는 항체)와 경쟁하는 항-CD3 항체를 포함한다.
또한, 본 발명은, 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자로서, 상기 제1 항원-결합 도메인이, CD3 상의, 본원에 기술되는 특정 예시의 CD3-특이적 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인과 동일한 에피토프에 결합하고/하거나, 상기 제2 항원-결합 도메인이, CD20 상의, 본원에 기술되는 특정 예시의 CD20-특이적 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인과 동일한 에피토프에 결합하는, 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
유사하게, 본 발명은, 또한, 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자로서, 상기 제1 항원-결합 도메인이, CD3에 결합하기 위해 본원에 기술되는 특정 예시의 CD3-특이적 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인과 경쟁하고/하거나, 상기 제2 항원-결합 도메인이, CD20에 결합하기 위해 본원에 기술되는 특정 예시의 CD20-특이적 항원-결합 도메인들 중 임의의 도메인과 경쟁하는, 이특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
당업자는, 당해 분야에 공지되어 있는 일상적인 방법을 이용함으로써, 특정 항원-결합 분자(예를 들면, 항체) 또는 이의 항원-결합 도메인이, 본 발명의 참조 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 시험 항체가, 본 발명의 참조 이특이적 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 참조 이특이적 항원-결합 분자가 CD3 단백질(또는 CD2 단백질)에 결합하도록 한다. 이어서, CD3(또는 CD20) 분자에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가, 참조 이특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합에 이어서 CD3(또는 CD20)에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 이특이적 항원-결합 분자와 상이한 CD3(또는 CD20)의 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 한편, 시험 항체가, 참조 이특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합에 이어서 CD3(또는 CD20) 분자에 결합할 수 없는 경우, 이때, 시험 항체는, 본 발명의 참조 이특이적 항원-결합 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일한 CD3(또는 CD20)의 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 관찰된 시험 항체의 결합의 결여가 실제로 참조 이특이적 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지, 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 관여하는 것인지를 확인하기 위해, 추가의 일상적인 실험(예를 들면, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 행할 수 있다. 이러한 종류의 실험은, ELISA, RIA, Biacore, 유세포 측정법 또는 당해 분야에서 입수가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 이용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 소정 실시형태에 따라서, 예를 들면, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 하나의 항원-결합 단백질이, 경쟁적 결합 검정(참조: 예를 들면, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502)으로 측정시, 50% 이상, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 다른 항체의 결합을 저해하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질은 동일한(또는 오버랩핑) 에피토프에 결합한다. 대안으로, 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내의 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항원-결합 단백질의 결합을 감소하거나 제거하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질들은 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 생각된다. 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브세트만이 다른 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항원-결합 단백질들은 "오버랩핑 에피토프"를 갖는 것으로 생각된다.
항체가, 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는지를 결정하기 위하여, 상기-기술된 결합 방법을 2개의 배향으로 수행한다: 제1 배향에서, 참조 항체를 포화 조건 하에 CD3 단백질(또는 CD20 단백질)에 결합하도록 하고, 이어서, CD3(또는 CD20) 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가하도록 한다. 제2 배향에서, 시험 항체를 포화 조건 하에 CD3(또는 CD20) 분자와 결합하도록 하고, 이어서, CD3(또는 CD20) 분자에 대한 참조 항원-결합 분자의 결합을 평가하도록 한다. 상기 배향 둘 다에서, 제1 (포화) 항원-결합 분자만이 CD3(또는 CD20) 분자에 결합할 수 있는 경우, 이때, CD3(또는 CD20)에 결합하기 위해 시험 항체 및 참조 항원-결합 분자가 경쟁한다고 결론지어진다. 당해 분야의 통상의 숙련가에게 이해될 것인 바와 같이, 결합에 대해 참조 항원-결합 분자와 경쟁하는 항체는, 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하지 않을 수 있지만, 오버랩핑되거나 인접한 에피토프에 결합시킴으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
항원-결합 도메인의 제조 및 이특이적 분자의 작제
특정 항원에 대해 특이적인 항원-결합 도메인은, 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 항체 생성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일단 수득되면, 2개의 상이한 항원들(예를 들면, CD3 및 CD20)에 대해 특이적인 2개의 상이한 하원-결합 도메인들은, 일상적인 방법을 이용하여 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자를 제조하기 위해 서로에 대해 적절하게 배열될 수 있다. (본 발명의 이특이적 항원-결합 분자를 작제하기 위해 사용될 수 있는 예시적 이특이적 항체 포맷의 논의는 본원의 다른 곳에 제공된다). 소정 실시형태에서, 본 발명의 다중 특이적 항원-결합 분자의 개별 구성성분들(예를 들면, 중쇄 및 경쇄) 중 하나 이상은, 키메라 항체, 사람화된 항체 또는 완전 사람 항체로부터 유도된다. 이러한 항체의 제조 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 VELOIMMUNE™ 기술을 이용하여 제조될 수 있다. VELOIMMUNE™ 기술(또는 임의의 다른 사람 항체 생성 기술)을 이용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, 특정 항원(예를 들면, CD3 또는 CD20)에 대한 고 친화도 키메라 항체를 처음으로 단리한다. 항체를 특성확인하고, 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 원하는 특성에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 바람직한 사람 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자에 도입될 수 있는 완전 사람 중쇄 및/또는 경쇄를 생성시킨다.
유전자 조작된 동물을 이용하여 사람 이특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. 예를 들면, 재배열하여 내인성 마우스 면역글로불린 경쇄 가변 서열을 발현할 수 없는 유전자 변형된 마우스를 이용할 수 있고, 여기서, 상기 마우스는, 내인성 마우스 카파 유전자좌에서 마우스 카파 불변 유전자에 작동가능하게 링크된 사람 면역글로불린 서열에 의해 암호화된 1개 또는 2개의 사람 경쇄 가변 도메인만을 발현한다. 이러한 유전자 변형된 마우스를 이용하여, 2개의 상이한 사람 경쇄 가변 영역 유전자 분절들 중 하나로부터 유도된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 회합되는 2개의 상이한 중쇄들을 포함하는, 완전 사람 이특이적 항원-결합 분자를 제조할 수 있다. (예를 들면, 이러한 조작된 마우스 및 이특이적 항원-결합 분자를 제조하기 위한 이들의 사용의 상세한 논의를 위해 US 2011/0195454를 참조한다).
생물학적 등가성
본 발명은, 본원에 개시되는 예시적 분자의 서열로부터 변하지만 CD3 및/또는 CD20에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 변이체 분자는, 모 서열과 비교하는 경우, 아미노산의 1개 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기술된 이특이적 항원-결합 분자의 생물학적 활성과 필수적으로 등가인 생물학적 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은, 본원에 제시되는 예시적 항원-결합 분자들 중 임의의 분자와 생물학적 등가성인 항원-결합 분자를 포함한다. 2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들면, 이들이 약제학적으로 등가물인 경우에, 또는 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건 하에 단일 용량 또는 다중 용량의 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우에 유의한 차이를 나타내지 않는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 등가성인 것으로 간주된다. 몇몇의 항원-결합 단백질은, 이들이 이들의 흡수의 정도에 있어서 등가이지만 이들의 흡수 속도에 있어서 등가가 아닌 경우 등가물 또는 약제학적 대체물인 것으로 간주될 것이고, 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지화에서 반영되며, 예를 들면, 만성적 사용시 효과적인 체내 약물 농도의 획득에 필수적이지 않으므로 여전히 생물학적 등가성인 것으로 고려될 수 있으며, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다.
한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효력에 있어서 임상학적으로 의미 있는 차이가 없는 경우에 생물학적 등가성이다.
한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가, 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이의 스위칭(switching) 없이 지속된 치료요법과 비교하여, 면역원성에 있어서의 임상학적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효율성을 포함하는 부작용의 위험에 있어서 예측된 증가 없이 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 등가성이다.
한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들 둘 다가, 작용 메커니즘이 공지되어 있는 정도로 사용 조건 또는 사용 조건들에 대한 일반적인 메커니즘 또는 메커니즘들에 의해 작용하는 경우에 생물학적 등가성이다.
생물학적 등가성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 척도는, 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체 중에서 측정되는, 사람 또는 기타 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 사람 생체내 생체 이용률 데이터와 상호관련되어 있고 사람 생체내 생체 이용률 데이터가 충분하게 예측되는, 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 등가성을 확립하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.
본원에 제시되는 예시적 이특이적 항원-결합 분자의 생물학적 등가성 변이체는, 예를 들면, 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 각종 치환 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실을 제조함으로써 작제될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 대체되어 복원(renaturation)시 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 관점에서, 생물학적 등가성 항원-결합 단백질은, 예시적 이특이적 항원-결합 분자의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들면, 글리코실화를 제거하거나 삭제하는 돌연변이를 포함하는, 본원에 제시되는 예시적 이특이적 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 사람 CD3에 결합하지만, 다른 종 유래의 CD3에는 결합하지 않는 항원-결합 분자들이 제공된다. 또한, 사람 CD20에 결합하지만 다른 종 유래의 CD20에는 결합하지 않는 항원-결합 분자도 제공된다. 본 발명은, 또한, 사람 CD3에, 그리고, 하나 이상의 비-사람 종 유래의 CD3에 결합하는, 항원-결합 분자들; 및/또는 사람 CD20에, 그리고, 하나 이상의 비-사람 종 유래의 CD20에 결합하는, 항원-결합 분자들을 포함한다.
본 발명의 소정의 예시적 실시형태에 따르면, 사람 CD3 및/또는 사람 CD20에 결합하고, 경우에 따라, 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 CD3 및/또는 CD20 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있는 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 특정의 예시적 실시형태에서, 사람 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자가 제공된다.
면역 접합체
본 발명은, 세포독소, 화학치료학적 약물, 면역 억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료학적 모이어티("면역 접합체")에 접합된 항원-결합 분자를 포함한다. 세포독성제는, 세포에 유해한 임의의 제제를 포함한다. 면역 접합체를 형성하기 위한 적합한 세포독성제 및 화학치료제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들면, WO 05/103081을 참조한다).
치료학적 제형 및 투여
본 발명은, 본 발명의 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 수송, 전달, 및 내성 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지되어 있는 처방서[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견될 수 있다. 이들 제형으로는, 예를 들면, 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스제, 오일제, 지질제, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들면, LIPOFECTIN™, Life Technologies, Carlsbad, CA), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트제, 수-중-유 및 유-중-수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스 함유 반-고체 혼합물이 포함된다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량은, 환자의 연령 및 체격, 표적 질환, 병태, 및 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 바람직한 용량은 통상적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 성인 환자에서의 치료학적 목적을 위해 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자가 사용되는 경우, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자를 보통 약 0.01 내지 약 20mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 이로울 수 있다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속기간이 조정될 수 있다. 이특이적 항원-결합 분자를 투여하기 위한 유효 용량 및 스케쥴은 경험적으로 결정할 수 있고; 예를 들면, 환자 치료경과(patient progress)를 주기적 평가로 모니터링하고, 이에 따라 용량을 조정할 수 있다. 또한, 용량의 종간 스케일링(scaling)은, 당업계에 익히 공지되어 있는 방법[예를 들면, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut . Res. 8:1351]을 사용하여 수행할 수 있다.
각종 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜, 미립자, 미세캡슐의 캡슐화, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도사이토시스 등이 공지되어 있어, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다[예를 들면, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조한다]. 도입 방법으로는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 당해 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 시린지를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(pen delivery device)는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는, 일반적으로, 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물이 모두 투여되어 카트리지가 비워지게 되면, 빈 카트리지를 폐기하고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 쉽게 대체할 수 있다. 그러면, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치의 경우, 대체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 수용된 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지게 되면, 전체 장치를 폐기한다.
다수의 재사용가능한 펜 및 오토인젝터(autoinjector) 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 그 예로는 단지 몇 개만을 명명하여, AUTOPEN™(제조원: 영국 우드스톡 소재의 Owen Mumford, Inc.), DISETRONIC™ 펜(제조원: 스위스 베르크도르프 소재의 Disetronic Medical Systems), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(제조원: 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 Eli Lilly and Co.), NOVOPEN™ I, II 및 III(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), NOVOPEN JUNIOR™(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), BD™ 펜(제조원: 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 Becton Dickinson), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(제조원: 독일 프랑크푸르트 소재의 sanofi-aventis)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 1회용 펜 전달 장치의 예로는 단지 몇 개만을 명명하여, SOLOSTAR™ 펜(제조원: sanofi-aventis), FLEXPEN™(제조원: Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(제조원: Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터(미국 캘리포니아주 사우전드 오크스 소재의 Amgen), PENLET™(독일 슈투트가르트 소재의 Haselmeier), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Labs)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
소정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시형태에서는 펌프를 사용할 수 있다[참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201]. 다른 실시형태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있고; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템을 조성물의 표적의 부근에 위치시킴으로써 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다[예를 들면, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 참조]. 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[참조: Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 검토에서 논의된다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 용량 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공공의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는, 예를 들면, 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있고, 이들은 적절한 가용화제, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 에탄올), 다가 알콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소첨가된 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌(50mol) 부가물)] 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들면, 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용되고, 이들은 가용화제, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 이로써 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 내에 충전된다.
유리하게는, 상기 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 조절하기에 적합한 단위 용량의 용량 형태로 제조된다. 단위 용량의 이러한 용량 형태는, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 상술한 항체의 함유량은 일반적으로 단위 용량으로의 용량 형태당 약 5 내지 약 500mg이며; 특히, 주사제 형태의 경우에는 상술한 항체가 약 5 내지 약 100mg 및 다른 용량 형태의 경우에는 약 10 내지 약 250mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항원-결합 분자의 치료학적 용도
본 발명은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 CD3 및 표적 항원(예를 들면, CD20)에 특이적으로 결합하는 항-CD3 항체 또는 이특이적 항원-결합 분자를 포함하는 치료학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법을 포함한다. 치료학적 조성물은, 본원에 개시되는 바와 같은 항체 또는 이특이적 항원-결합 분자 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "치료를 필요로 하는 대상체"는, 암의 하나 이상의 증상 또는 지표를 나타내거나, CD20 활성의 저해 또는 감소, 또는 CD20+ B 세포의 고갈이 이로울 수 있는, 사람 또는 비-사람 동물(예를 들면, 종양을 발현하거나 본원의 하기에 언급되는 암들 중 임의의 암을 앓고 있는 대상체)을 의미한다.
본 발명의 항체 및 이특이적 항원-결합 분자(및 이를 포함하는 치료학적 조성물)는, 특히, 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로울 수 있는 임의의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자는, CD20 발현 또는 활성 또는 CD20+ B 세포의 증식과 관련되거나 이들에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 치료학적 방법이 달성되는 작용의 메커니즘은, 예를 들면, CDC, 아폽토시스, ADCC, 식세포 작용에 의한, 또는 이들 메커니즘들 중 2개 이상의 조합에 의한, 이펙터 세포의 존재시 CD20을 발현하는 세포의 사멸을 포함한다. 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자를 이용하여 저해되거나 사멸될 수 있는 CD20을 발현하는 세포로는, 예를 들면, 종양원성 B 세포가 포함된다.
본 발명의 항원-결합 분자는, 예를 들면, 뇌 및 뇌척수막, 인두, 폐 및 기관지, 위장관, 수컷 및 암컷 생식관, 근육, 골, 피부 및 부속 기관, 결합 조직, 비장, 면역계, 혈액 형성 세포 및 골수, 간 및 요로, 및 특정 감각 기관, 예를 들면, 눈에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자는, 하기 암들 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다: 신장 세포 암종, 췌장 암종, 유방암, 두경부암, 전립선암, 악성 신경교종, 골육종, 결장직장암, 위암(예를 들면, MET 증폭을 갖는 위암), 악성 중피종, 다발성 골수종, 난소암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 활막 육종, 갑상선암, 또는 흑색종. 소정의 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자는, B 세포 암(예를 들면, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종[NHL], 전구체 B 세포 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프 형질세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 피부 여포성 중심 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종, 형질 세포 골수종, 이식-후 림프증식성 장애, 발덴스트롬 거대 글로불린혈증, 및 역형성 거대-세포 림프종)을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항원-결합 분자는, 항-CD20 치료요법 단독에 대해 내성(예를 들면, 리툭시맙 치료요법에 대해 내성)이거나 불완전 반응성인 B-세포 림프종(예를 들면, NHL)에 걸린 환자를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 다른 관련된 실시형태에 따르면, 항-CD20 치료요법에 대해 난치성인 B-세포 림프종(예를 들면, NHL)에 걸린 환자(예를 들면, 리툭시맙-난치성 종양을 갖거나 재발된 또는 난치성 B-세포 림프종을 갖는 환자)에게 본원에 개시되는 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 투여함을 포함하는, 방법이 제공된다. 당해 분야에 공지되어 있는 분석/진단 방법, 예를 들면, 종양 스캐닝 등을 이용하여, 환자가, 항-CD20 치료요법 단독에 대해 내성이거나, 불완전 반응성이거나, 난치성인 종양을 갖는지를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은, 대상체에서의 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "잔류 암"은 항암 치료요법으로의 치료 후 대상체에서의 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
소정 양상에 따르면, 본 발명은, 대상체가 항-CD20 단일-치료요법을 투여받은 후(예를 들면, 항-CD20 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들면, 리툭시맙의 투여 후) 대상체에게 본원의 다른 곳에 기술되는 이특이적 항원-결합 분자들 중 하나 이상을 투여함을 포함하는, CD20 발현과 관련된 질환 또는 장애(예를 들면, B 세포 림프종)를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 대상체에 항-CD20 단일-치료요법(예를 들면, 리툭시맙 치료 또는 이의 등가 치료)을 투여받은지 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년, 또는 그 이상 후에 환자에게 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 투여함을 포함하는, B 세포 림프종을 치료하는 방법을 포함한다. 다른 양상에서, (예를 들면, B 세포의 강력한 초기 고갈을 제공하기 위해) IgG4 Fc 도메인을 포함하는 본 발명의 이특이적 항원-결합 분자(항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자)를 하나 이상의 시점에서 대상체에게 처음으로 투여하고, 이어서, 후속적 시점에서 상이한 IgG 도메인, 예를 들면, IgG1 Fc 도메인을 포함하는 등가의 이특이적 항원-결합 분자를 투여한다.
병용 치료요법 및 제형
본 발명은, 본원에 기술되는 예시적 항체들 및 이특이적 항원-결합 분자들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용하여 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 병용될 수 있거나 병용하여 투여될 수 있는 예시적 추가의 치료학적 제제로는, 예를 들면, EGFR 길항제(예를 들면, 항-EGFR 항체[예를 들면, 세툭시마브 또는 파니투무마브] 또는 EGFR의 소분자 저해제[예를 들면, 게피티니브 또는 에를로티니브]), 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예를 들면, Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4(예를 들면, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 저해제), EGFRvIII의 길항제(예를 들면, EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제(예를 들면, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예를 들면, 항-IGF1R 항체), B-raf 저해제(예를 들면, 베무라페니브, 소라페니브, GDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 저해제(예를 들면, 항-PCGFR-α 항체), PDGFR-β 저해제(예를 들면, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예를 들면, VEGF-트랩, 예를 들면, US 7,087,411(본원에서 "VEGF-저해성 융합 단백질"로서도 나타냄) 참조, 항-VEGF 항체(예를 들면, 베바시주마브), VEGF 수용체의 소분자 키나제 저해제(예를 들면, 수니티니브, 소라페니브 또는 파조파니브)), DLL4 길항제(예를 들면, US 2009/0142354에 개시되어 있는 항-DLL4 항체, 예를 들면, REGN421), Ang2 길항제(예를 들면, US 2011/0027286에 개시되어 있는 항-Ang2 항체, 예를 들면, H1H685P), FOLH1 길항제(예를 들면, 항-FOLH1 항체), PRLR 길항제(예를 들면, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예를 들면, 항-STEAP1 항체 또는 항 STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예를 들면, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예를 들면, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예를 들면, 항-CA9 항체), 유로플라킨 길항제(예를 들면, 항-유로플라킨 항체), 1가의 CD20 길항제(예를 들면, 1가의 항-CD20 항체, 예를 들면, 리툭시맙) 등이 포함된다. 본 발명의 항원-결합 분자와 병용하여 이롭게 투여될 수 있는 다른 제제로는, 소-분자 사이토카인 저해제를 포함하는 사이토카인 저해제, 및 사이토카인, 예를 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18에 또는 이들 각각의 수용체에 결합하는 항체가 포함된다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들면, 본원에 개시되어 있는 항-CD3/항-CD20 이특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물)은, "ICE": 이포스파미드(예를 들면, Ifex®), 카보플라틴(예를 들면, Paraplatin®), 에토포시드(예를 들면, Etopophos®, Toposar®, Vepesid®, VP-16); "DHAP": 엑사메타손(예를 들면, Decadron®), 시타라빈(예를 들면, Cytosar-U®, 시토신 아라비노사이드, ara-C), 시스플라틴(예를 들면, Platinol®-AQ); 및 "ESHAP": 에토포시드(예를 들면, Etopophos®, Toposar®, VePesid®, VP-16), 메틸프레드니솔론(예를 들면, Medrol®), 고용량 시타라빈, 시스플라틴(예를 들면, Platinol®-AQ)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 병용물을 포함하는 치료학적 용법의 일부로서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은, 본원에 언급된 항원-결합 분자들 중 임의의 분자 및 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1, PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨 중 하나 이상의 저해제, 또는 상기 언급된 사이토카인들 중 임의의 사이토카인을 포함하는 치료학적 병용물을 포함하고, 여기서, 상기 저해제는 압타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디, 또는 항체 단편(예를 들면, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편, Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 다른 조작된 분자, 예를 들면, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 및 최소 인식 단위)이다. 또한, 본 발명의 항원-결합 분자는 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드, 및/또는 NSAID와 병용하여 투여되고/되거나, 이들과 공동-제형화될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는, 또한, 방사선 치료 및/또는 종래 화학 치료요법도 포함하는 치료 용법의 일부로서 투여될 수 있다.
추가의 치료학적 활성 구성성분(들)은, 본 발명의 항원-결합 분자의 투여 직전에, 이의 투여와 동시에, 또는 이의 투여 직후에 투여될 수 있다(본 개시의 목적을 위해, 이러한 투여 용법은 항원-결합 분자를 추가의 치료학적 활성 구성성분"과 병용하여" 투여하는 것으로 고려된다).
본 발명은, 본 발명의 항원-결합 분자가, 본원의 다른 곳에 기술되는 추가의 치료학적 활성 구성성분(들) 중 하나 이상과 공동-제형화되는 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 용법
본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항원-결합 분자(예를 들면, 항-CD3 항체 또는 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이특이적 항원-결합 분자)의 다중 용량이, 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 본 발명의 항원-결합 분자의 다중 용량을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "순차적으로 투여하는"은, 항원-결합 분자의 각각의 용량을 상이한 시점에, 예를 들면, 소정 간격(예를 들면, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 떨어진 다른 날에 대상체에게 투여함을 의미한다. 본 발명은, 환자에게 항원-결합 분자의 단일 개시 용량을 투여하고, 이어서, 항원-결합 분자의 1회 이상의 2차 용량을 투여하고, 이어서, 임의로, 항원-결합 분자의 1회 이상의 3차 용량을 투여하는 것을 순차적으로 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "개시 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 본 발명의 항원-결합 분자의 투여의 시간적 순차를 말한다. 따라서, "개시 용량"은, 치료 용법을 시작할 때에 투여되는 용량("기저선 용량"으로서도 나타냄)이고; "2차 용량"은, 개시 용량 후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은, 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 개시, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항원-결합 분자를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서 서로 상이할 것이다. 그러나, 소정 실시형태에서, 개시, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항원-결합 분자의 양은 치료의 과정 동안 서로 다를 것이다(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 소정 실시형태에서, 치료 용법을 시작할 때에 "부하 용량(loading dose)"으로서 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 또는 5회)의 용량이 투여되고, 이어서, 보다 적은 빈도로 투여되는 후속적 용량(예를 들면, "유지 용량(maintenance dose)")이 투여된다.
본 발명의 한 예시적 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 26(예를 들면, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 이상)주째에 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순차에서, 개입 용량(intervening dose) 없이 순차에서 바로 다음의 용량 투여 전에 환자에게 투여되는, 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 항원-결합 분자(예를 들면, 항-CD3 항체, 또는 CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이특이적 항원-결합 분자)의 2차 및/또는 3차 용량의 임의의 수를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 소정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 유사하게, 소정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 2차 용량은, 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주째에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 3차 용량은, 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주째에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 변할 수 있다. 투여의 빈도는, 또한, 임상 실험에 따른 개별 환자의 요구에 따라 의사에 의한 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.
항체의 진단적 용도
또한, 본 발명의 항-CD3 항체는, 예를 들면, 진단 목적을 위해, 시료 중에서 CD3, 또는 CD3-발현 세포를 검출하고/하거나 측정하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들면, 항-CD3 항체, 또는 이의 단편을 사용하여 CD3의 비정상적 발현(예를 들면, 과-발현, 미만-발현, 발현의 결여 등)을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 진단할 수 있다. CD3에 대한 예시적인 진단 검정은, 예를 들면, 환자로부터 수득된 샘플을 본 발명의 항-CD3 항체와 접촉시킴을 포함할 수 있으며, 여기서, 항-CD3 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되어 있다. 대안으로, 표지되지 않은 항-CD3 항체를 자체적으로 검출가능하게 표지된 제2 항체와 병용하여 진단 적용시 사용할 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예를 들면, 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광성 또는 화학발광성 모이어티, 예를 들면, 플루오레세인 이소티아시아네이트, 또는 로다민; 또는 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 또는 루시페라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플 중에서 CD3을 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특정 예시적인 검정은 효소-링크된 면역흡착 검정(ELISA), 방사 면역 검정(RIA), 및 형광성-활성화된 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 CD3 진단 검정에서 사용될 수 있는 샘플은 검출가능한 양의 CD3 단백질 또는 이의 단편을 함유하는 환자로부터 정상적인 또는 병리학적 병태 하에 수득될 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들면, 비정상 CD3 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태에 걸리지 않은 환자)로부터 수득된 특정 샘플 중의 CD3의 수준을 측정하여 기저선, 또는 표준 수준의 CD3으로 초기에 확립할 것이다. 이어서, CD3의 당해 기저선 수준을 CD3 관련된 질환 또는 병태를 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 수득된 샘플 중에서 측정된 CD3의 수준에 대해 비교할 수 있다.
실시예
하기 실시예는, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되고, 하기 실시예는, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 수(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 확보하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 몇몇의 실험 오차 및 편차는 고려되어야만 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 부근이다.
실시예 1. 항-CD3 항체의 생성
항-CD3 항체는, VELOIMMUNE® 마우스(즉, 사람 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스)를, CD을 발현하는 세포로 또는 CD3을 암호화하는 DNA로 면역화함으로써 수득되었다. 항체 면역 반응을 CD3-특이적 면역검정에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성된 경우, 비장 세포를 수거하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 이들의 생존능을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성하였다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여, CD3-특이적 항체들을 생산하는 세포주를 동정하였다. 이러한 기술을 이용하여, 몇몇의 항-CD3 키메라 항체들(즉, 사람 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 갖는 항체들)을 수득하였다. 또한, 몇몇의 완전 사람 항-CD3 항체들은, US 2007/0280945A1에 기술되어 있는 바와 같이, 골수종 세포에의 융합 없이 항원-양성 B 세포로부터 직접 단리하였다.
이러한 실시예의 방법에 따라 생성된 예시의 항-CD3 항체들의 소정의 생물학적 특성은 하기에 제시되는 실시예에 상세하게 설명된다.
실시예 2. 중쇄 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 1은, 본 발명의 선택된 항-CD3 항체들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역들 및 CDR들의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 상응하는 핵산 서열 식별자들은 표 2에 제시된다.
Figure 112015038248443-pct00001
Figure 112015038248443-pct00002
Figure 112015038248443-pct00003
Figure 112015038248443-pct00004
항체들은 전형적으로 하기 명명법에 따라 본원에 나타낸다: Fc 접두사(예를 들면, "H1H", "H1M", "H2M" 등), 이어서, 수적 식별자(예를 들면, 표 1에 나타낸 바와 같은 "2712", "2692" 등), 이어서, "P", "N" 또는 "B" 접미사. 따라서, 이러한 명명법에 따르면, 항체는, 본원에서, 예를 들면, "H1H2712N", "H1M2692N", "H2M2689N" 등로서 나타낼 수 있다. 본원에서 사용된 항체 명칭에 대한 H1H, H1M, 및 H2M 접두사는 항체의 특정 Fc 영역 이소타입을 나타낸다. 예를 들면, "H1H" 항체는 사람 IgG1 Fc를 갖고, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 갖고, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc를 갖는다(모든 가변 영역들은 항체 명칭에서 처음 'H'로 나타내는 바와 같이 완전 사람이다). 당해 분야 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 Fc 이소타입을 갖는 항체는, 상이한 Fc 이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들면, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는, 사람 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 어떠한 경우에서도 표 1에 나타낸 수적 식별자에 의해 나타내어지는 가변 도메인들(CDR들을 포함함)은 동일하게 유지될 것이고, 결합 특성은, Fc 도메인의 특성에 관계 없이 동일하거나 실질적으로 유사한 것으로 예측된다.
하기 실시예들에서 사용되는 대조군 작제물들
각종 대조군 작제물들(항-CD3 항체들)은 비교 목적을 위해 하기 실험들에 포함되었다: "OKT-3", 카탈로그 번호 CRL-8001 하에 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)로부터 입수가능한 사람 T-세포 표면 항원에 대해 대항하는 마우스 모노클로날 항체; 및 "SP34", 사람 T 림프구 세포 상의 T3 복합체의 엡실론 쇄에 대해 대항하여 반응성인, Biolegend, San Diego, CA(Cat. No. 302914)로부터 수득된 상업적으로 입수가능한 마우스 모노클로날 항체,
실시예 3. 사람 모노클로날 항-CD3 항체들의 표면 플라스몬 공명 유도된 결합 친화도 및 동역학적 상수
사람 모노클로날 항-CD3 항체들의 결합 친화도 및 동역학적 상수는, 항체-포획 포맷(표 3, 표 5 및 표 7) 또는 항원-포획 포맷(표 4, 표 6 및 표 8)을 이용하여 25℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다. 측정은 T200 비아코어(Biacore) 기기 상에서 수행하였다.
항체-포획 포맷에서, 비아코어 센서 표면은, 하이브리도마 포획(항체 접두사 H1M 또는 H2M)을 위한 토끼 항-마우스 Fc 또는 사람 IgG 포맷된 항체(항체 접두사 H1H)을 위한 마우스 항-사람 Fc 표면으로 유도체화하였다. 사람 Fc 태그(hFcΔAdp/hFc; 서열번호 1372/1373) 또는 마우스 Fc 태그(mFcΔAdp/mFc; 서열번호 1374/1375)를 갖는 가용성 이종이량체 CD3 단백질(hCD3-엡실론/hCD3-델타; 서열번호 1370/1371)을 항체 포획된 표면 위에 주사하였고, 결합 반응을 기록하였다. 문헌[Davis et al. (US2010/0331527)]에 기술되어 있는 방법을 이용하여 이종이량체 CD3 단백질을 정제하였다.
항원-포획 포맷에서, 토끼 항-마우스 Fc 또는 마우스 항-사람 Fc를 이용하여 이종이량체 CD3 단백질을 포획하였고, 포획된 항원 위에 반응성 항체를 주사하였다.
종래 2가의 포맷(표 3 내지 표 6)으로 또는 항체 유래의 제2 Fab는 제거되었고 Fc 부분(CH2-CH3)만이 발현된 1가의 1-아암 입체배좌(표 7 및 표 8)로 항체를 분석하였다.
동역학적 회합(ka) 및 해리(kd) 속도 상수들은, Scrubber 2.0 곡선 맞춤(curve fitting) 소프트웨어를 이용한 1:1 결합 모델에 데이터를 프로세싱하고 맞춤으로써 측정하였다. 결합 해리 평형 상수(KD) 및 해리 반감기(t1/2)를 하기와 같이 동역학적 속도 상수로부터 계산하였다: KD (M) = kd / ka; 및 t1/2 (분) = (ln2/(60*kd). NT = 시험되지 않음; NB = 관찰된 결합 없음.
Figure 112015038248443-pct00005
Figure 112015038248443-pct00006
Figure 112015038248443-pct00007
Figure 112015038248443-pct00008
Figure 112015038248443-pct00009
Figure 112015038248443-pct00010
표 3 내지 표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 몇몇의 항-CD3 항체는 항체-포획 또는 항원-포획 포맷으로 높은 친화성으로 CD3에 결합한다.
실시예 4. 항-CD3 항체는 사람 T-세포이 결합하여 증식시킨다
본 발명의 항-CD3 항체는, 사람 T-세포에 결합하여 이들의 증식을 유도하는 능력에 대해 시험되었다. 결합은 Jurkat 세포(CD3+ 사람 T-세포주)를 이용하여 평가하였고, 한편, 말초혈 단핵구 세포(PBMC)의 증식은 ATP 촉진된 정량화(CellTiter Glo®)를 이용하여 평가하였다. 항-CD3 항체 OKT3은 양성 대조군으로서 작용하였고, 무관한 이소타입 매칭된 항체는 음성 대조군으로서 작용하였다.
FACS 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 웰당 2x105의 세포를, 빙상에서 30분 동안 일련의 희석된 항체와 함께 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 2차 항체를 첨가하였고, 추가의 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 1% BSA를 함유한 차가운 PBS 중에 재현탁시켰고, 측방 및 전방 산란기에 의해 게이팅된 생존가능한 Jurkat 세포를 이용한 유세포 측정법에 의해 분석하였다. Prism 소프트웨어를 이용하여 세포 결합 적정에 대한 EC50은 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산된 값으로 측정되었다.
증식 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 사람 PBMC(5x104/웰)는, 37℃에서 72h 동안 96웰 플레이트 중의 항-CD3 및 고정된 농도의 시판 항-CD28 항체(200ng/ml)의 3-배 일련의 희석액과 함께 항온배앙하였다. 항온배양 후, CellTiter Glo®를 첨가하였고, VICTOR X5 다중-표지 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 이용하여 발광성을 측정하였다. 세포 생존능의 EC50(ATP 촉진된 정량화)은, GraphPad Prism에서의 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다.
결합 및 증식 실험의 결과는 표 9 내지 표 11에 요약된다.
Figure 112015038248443-pct00011
Figure 112015038248443-pct00012
Figure 112015038248443-pct00013
표 7 내지 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-CD3 항체의 대부분은 사람 T-세포에 결합하여 T-세포 증식을 유도하였다.
실시예 5. 항-CD3 항체는 원숭이 T-세포에 결합하여 이를 증식시킨다
본 발명의 항-CD3 항체의 서브세트는, 원숭이 T-세포에 결합하여 이의 증식을 유도하는 능력에 대해 시험되었다.
FACS 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 웰당 2x105의 세포를, 빙상에서 30분 동안 일련의 희석된 항체와 함께 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 2차 항체를 첨가하였고, 추가의 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 1% BSA를 함유한 차가운 PBS 중에 재현탁시켰고, 유세포 측정법에 의해 분석하였다. CD4+ 원숭이 T 세포를 측방 및 전방 산란기에 의해 그리고 CD2+CD4+CD20- 집단에 대해 게이팅되었다. 세포 결합 적정에 대한 EC50은, GraphPad Prism에서의 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산되었다.
증식 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 신선하게 단리된 사이노몰거스 원숭이 유도된 PBMC(5x104/웰)는, 37℃에서 72h 동안 96웰 플레이트 중의 항-CD3 항체 및 고정된 농도의 시판 항-CD28 항체(500ng/ml)의 3-배 일련의 희석액과 함께 항온배앙하였다. 항온배양 후, CellTiter Glo®를 첨가하였고, VICTOR X5 다중-표지 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 이용하여 발광성을 측정하였다. 세포 생존능의 EC50(ATP 촉진된 정량화)은, GraphPad Prism에서의 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다.
결합 및 증식 실험의 결과는 표 12 및 표 13에 요약된다.
Figure 112015038248443-pct00014
Figure 112015038248443-pct00015
표 12 및 표 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 몇몇의 항-CD3 항체는 CD2+CD4+ 원숭이 T-세포에 결합하여 이들의 증식을 유도하였다. OKT3은 원숭이 PBMC 증식을 유도하지 않았고, 한편, SP34는 원숭이 PBMC에 대해 대항하여 활성이었다.
실시예 6. 항-CD3 mAb는 종양 세포의 T-세포-매개된 사멸을 지지한다
Fc/FcR 상호작용을 통한 T-세포 매개된 사멸을 재지시하는 항-CD3 항체의 능력은, 칼세인 기반 U937 사멸 검정을 이용하여 연구하였다. 간략하게, 사람 PBMC는 Ficoll-Paque에 걸쳐 단리하였고, 사람 IL-2(30U/ml) 및 T-세포 활성화 비드(항-CD3/CD28)를 함유하는 배지를 이용한 몇일의 과정에 걸쳐 활성화시켰다. u937 세포는 칼세인으로 표지화하였고, 이어서, 37℃에서의 3시간의 과정에 걸쳐 항체의 3-배 일련의 희석을 이용하여 활성화된 T-세포와 함께 10:1 이펙터:표적 비로 항온배양하였다. 항온배양 후, 플레이트를 원심분리하였고, 형광성 분석을 위해 상청을 반투명 흑색의 투명 저면 플레이트에 이동시켰다. 50% 세포독성을 유도하는 CD3 항체의 몰 농도로서 정의된 EC50 값은, GraphPad Prism에서의 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다. 하이브리도마 항체, 사람 Fc 항체, 및 1가의 1-아암 항체를 이용한 결과는 표 14, 표 15 및 표 16에 각각 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00016
Figure 112015038248443-pct00017
Figure 112015038248443-pct00018
표 14 내지 표 16에 나타낸 바와 같이, 대부분의 항-CD3 항체, 및 OKT3은 이러한 검정 시스템에서 재지시된 T-세포 매개된 사멸을 지지하였다. 인접한 T-세포 상에의 CD3의 클러스터링을 초래하는 U937 세포 상의 Fc 수용체와 연결된 항체의 Fc에 의존하는 것으로 생각되는 관찰된 사멸은, 비-특이적 사람 IgG의 첨가에 의해 억제되었다(데이터 도시하지 않음).
실시예 7. CD3 및 CD20에 결합하는 이특이적 항체의 생성
항-CD3-특이적 결합 도메인 및 항-CD20-특이적 결합 도메인을 포함하는 이특이적 항체는, 표준 방법을 이용하여 작제하였고, 여기서, 항-CD3 항체 유래의 중쇄 및 경쇄는 항-CD20 항체 유래의 중쇄와 결합되었다. 이러한 실시예의 이특이적 항체를 작제하는데 사용된 항-CD3 항체는, VeloImmune® 마우스를, CD3을 발현하는 세포로 또는 CD3을 암호화하는 DNA로 면역화함으로써, 또는 BS3/20-007 및 -009의 경우에는 공지의 항-CD3 항체(즉, WO2004/106380에 제시되는 항-CD3 항체 "L2K")로부터 수득되었다. 이러한 실시예의 이특이적 항체를 작제하는데 사용되는 항-CD20 항체는 US 7,879,984에 제시되는 바와 같다.
본 실시예에 따른 생성된 이특이적 항체는 2개의 별도의 항원-결합 도메인(즉, 결합 아암)을 포함한다. 제1 항원-결합 도메인은, 항-CD3 항체로부터 유도된 경쇄 가변 영역("CD3-VL")과 쌍을 이룬 항-CD20 항체로부터 유도된 중쇄 가변 영역("CD20-VH")을 포함한다.
CD20-VH/CD3-VL 쌍을 이루는 것은, CD20을 특이적으로 인식하는 항원-결합 도메인을 생성한다. 제2 항원-결합 도메인은, 항-CD3 항체로부터 유도된 경쇄 가변 영역("CD3-VL")과 쌍을 이룬 항-CD3 항체로부터 유도된 중쇄 가변 영역("CD3-VH")을 포함한다. CD3-VH/CD3-VL 쌍을 이루는 것은, CD3을 특이적으로 인식하는 항원-결합 도메인을 생성한다. 동일한 CD20-VH를, 본 실시예에서 생성된 모든 이특이적 항체에서 사용하였고, "CD20-VH-A"라고 명명한다(BS3/20-009의 경우 제외, "CD20-VH-B"라고 칭하는 상이한 CD20-VH를 사용하였음). 그러나, 몇몇의 상이한 CD3-VH 및 CD3-VL 구성성분("CD3-VH-A, CD3-VH-B 등, 및 CD3-VL-A, CD3-VL-B 등으로 명명함, 상이한 항-CD3 항체들로부터 유도됨)을 하기 실시예들의 상이한 이특이적 항체들에 사용하였다.
본 실시예에 따라 제조된 각종 이특이적 항체의 항원-결합 도메인의 구성성분 부분의 요약은 표 17에 제시된다.
Figure 112015038248443-pct00019
표 18 및 표 19는, 본 실시예의 이특이적 항체의, 각종 중쇄 가변 영역(표 18) 및 경쇄 가변 영역(표 19)에 대한 아미노산 서열 식별자들, 및 이들의 상응하는 CDR들을 제시한다.
Figure 112015038248443-pct00020
Figure 112015038248443-pct00021
또한, 표 20 및 표 21은, 본 실시예의 이특이적 항체의, 각종 중쇄 가변 영역(표 20) 및 경쇄 가변 영역(표 21)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대한 서열 식별자들, 및 이들의 상응하는 CDR들을 제시한다.
Figure 112015038248443-pct00022
Figure 112015038248443-pct00023
상기 기술된 이특이적 항체 이외에, 또한, 이어지는 실시예에 제시된 소정의 실험에서 하기 대조군 항체를 사용하였다:
대조군 I: US 4,361,549에 제시되어 있고 하이브리도마 CRL-8001(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션, Manassas, VA)로부터 입수가능한 사람 T-세포 표면 항원에 대해 대항하는 모노클로날 항체 "OKT-3".
대조군 II: BD Pharmagen, Cat # 55052로부터 입수가능한, 사람 T 림프구 세포 상의 T3 복합체의 엡실론 쇄에 대해 대항하여 반응성인 항체 "SP34".
대조군 III: US 5,736,137에 개시되어 있는 리툭산(리툭시맙)의 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 항-CD20 치료학적 항체.
대조군 IV: US 7,879,984에 개시되어 있고 본원에서 서열번호 1242/1346의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 1244-1246-1248-1348-1350-1352의 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항체로서 제시되는 "3B9-10"으로 명명된 모노클로날 항-CD20 항체.
대조군 V: US 7,879,984에 개시되어 있고 본원에서 서열번호 1354/1362의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 1356-1358-1360-1364-1366-1368의 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항체로서 제시되는 "10F2-13"으로 명명된 모노클로날 항-CD20 항체.
실시예 8. CD20 x CD3 이특이적 항체는 Jurkat, Raji 및 원숭이 T-세포에 선택적으로 결합한다
실시예 1에 제시되는 CD20 x CD3 이특이적 항체 및 대조군 작제물을, FACS을 통해 Jurkat(CD3+, CD20 - 사람 T-세포주), Raji(CD3-, CD20+ 사람 B-세포주), 또는 사이노몰거스 PBMC("mkT 세포")에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험하였다.
FACS 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 웰당 2x105의 세포를, 빙상에서 30분 동안 일련의 희석된 항체와 함께 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 적절한 2차 항체(Jurkat, RAJI 세포) 또는 2차 항체의 칵테일(사이노 PBMC의 경우)을 첨가하였고, 추가의 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포를 세척하였고, 1% BSA를 함유한 차가운 PBS 중에 재현탁시켰고, BD FACS Canto II 상에서의 유세포 측정법에 의해 분석하였다. Jurkat 및 Raji 세포를 측방 및 전방 산란기에 의해 게이팅하였고, 한편, 사이노몰거스 T 세포는, 또한, CD2+CD4+ 집단에 대해 게이팅되었다. 세포 결합 적정에 대한 EC50은, Prism 소프트웨어를 이용하여 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산된 값으로 측정되었다. 그 결과는 표 22에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00024
표 22에 나타낸 바와 같이, 시험된 항체들의 패널은, 이들의 특이성에 의존하는 각종 세포주에 대한 결합 친화도의 범위를 나타냈다. 이특이적 항체들(BS3/20-001, -002, -003, -004 및 -005)은, 사람 표적 주 둘 다에 결합하는 능력을 나타냈다. 또한, 항체의 서브세트는, 사이노몰거스 세포(대조군 II, BS3/20-001 및 BS3/20-003)에 결합하는 능력을 나타냈다. 항-CD3 대조군 I(OKT3), 항-CD3 대조군 II(SP34), 및 항-CD20 대조군 IV은 각각 Jurkat, 사이노몰거스 T 세포, 및 RAJI에 결합하였다.
실시예 9. CD20 x CD3 이특이적 항체는 시험관내에서 PBMC 증식을 유도한다
말초혈 단핵구 세포(PBMC)를 자극하고 증식을 유도하는 선택된 CD20 x CD3 이특이적 항체 및 대조군 작제물의 능력은, ATP 촉진된 정량화(CellTiter Glo®)를 이용하여 평가하였다. PBMC의 활성화는 사이토카인의 방출을 초래하고, 이는 세포 증식을 유도한다.
증식 데이터는, 하기 프로토콜을 이용하여 획득하였다: 사람 또는 사이노몰거스 원숭이 유도된 PBMC(5x105/웰)는, 37℃에서 72h 동안 96웰 플레이트 중의 항-CD3xCD20 또는 대조군 항체의 3-배 일련의 희석액과 함께 항온배앙하였다. 항온배양 후, CellTiter Glo®를 첨가하였고, VICTOR X5 다중-표지 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 이용하여 발광성을 측정하였다. 세포 생존능의 EC50(ATP 촉진된 정량화)은, Prism 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 상기 값은 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였고, 표 23에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00025
표 23에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 모든 CD20 x CD3 이특이적 항체는 사람 또는 사이노몰거스 PBMC의 활성인자였다. 일반적으로, 항-CD3 단일 특이적 2가의 모 항체(대조군 I 및 대조군 II)는 이특이적 대응부보다 2 내지 10배 이상 강력하였다. 대조군 I(OKT3)은 원숭이 PBMC 증식을 유도하지 않았고, 한편, 대조군 II(SP34)는 사람 및 원숭이 PBMC 둘 다에 대해 대항하여 활성이었다.
실시예 10. CD20 x CD3 이특이적 항체는 사람 전혈에서 T-세포를 활성화시키고 IFN-감마 방출 및 CD25 상향 조절을 유도한다
선택된 CD20 x CD3 이특이적 항체는, 사람 전혈에서 T-세포를 활성화시키는 이들의 능력에 대해 시험되었다. T-세포 활성화의 정도는, 인터페론-감마(IFN-γ) 분비 및 CD8+ T 세포의 상향 조절을 측정함으로써 결정되었다.
인터페론-감마(IFN-γ) 분비는, 96-웰 플레이트 중의 이특이적 항체의 5-배 일련의 희석물과 함께 헤파린화된 전혈을 합함으로써 정량화되었다. 20시간 후, 플레이트를 5분 동안 원심분리하였고, IFNγ 수준을 측정하기 위한 ELISA 분석을 위해 혈장을 제거하였다. 추론된 IFNγ 농도를 항체 농도에 대해 플롯팅하였고, EC50 값은, Prism 소프트웨어를 이용한 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다.
CD8+ T-세포에 대한 CD25 발현의 분석을 위해, 항체와의 항온배양 및 혈장의 제거 후, 150㎕의 혈액을 깊은 웰 플레이트에 이동시켰고, 1.5mL RBC 용해 완충액으로 15분 동안 용해시켰다. 세포를 2회 세척하였고, 실온에서 10분 동안 hFcR 차단 시약으로 차단하였고, 이어서, 4℃에서 30분 동안 CD2, CD19, CD4, CD8, 및 CD25에 직접적으로 접합된 항체와 함께 항온배양하였다. 이어서, FACSCanto 세포 측정기 및 FlowJo 소프트웨어를 이용한 분석 전에 세포를 2회 세척하였다.
활성화 마커 CD25를 발현하는 CD2+CD8+ 세포의 백분율을 항체 농도에 대해 플롯팅하였고, EC50 값은, Prism 소프트웨어를 이용한 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다. 그 결과는 표 24에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00026
표 24에 나타낸 바와 같이, CD20 x CD3 이특이적 항체는, 390pM 내지 2nM 범위의 약간 더 높은 IFNγ에 대한 상응하는 EC50 값으로 130 내지 290pM 범위의 EC50 값으로 전혈에서 CD8+ T 세포에 대한 CD25의 상향 조절을 매개하였다. BS3/20-004는, EC50에 의해 측정시, CD25 상향 조절 및 IFNγ 생산을 매개하는데 있어서 BS3/20-001 및 BS3/20-003보다 덜 약간 덜 강력하였지만, BS3/20-004는 전혈 배양액에서 보다 큰 IFNγ 수준을 유도할 수 있었다.
실시예 11. CD20 x CD3 이특이적 항체는 리툭시맙 내성 세포주에 대해 T-세포 매개된 세포독성을 유도한다
보체-의존적 세포독성(CDC) 및 T-세포 매개된 세포독성을 매개하는 선택된 CD20 x CD3 이특이적 항체 및 대조군 작제물의 능력은, 모 Raji 세포 및 Raji SCID 주를 이용하여 평가하였다. 후자(Raji SCID 주)는, 항-CD20 mAb 리툭시맙로의 치료 후 Raji 세포가 피하 주사된 면역결핍 마우스로부터 단리된 개별 항-CD20 내성 종양으로부터 유도되었다. 본 실시예에서 4개의 세포주(Raji SCID 1 내지 4)를 사용하였다.
Raji 세포주에 대한 CD20 및 보체 저해성 분자 CD55 및 CD59의 발현은 FACS에 의해 측정하였다. 간략하게, 1x106 세포를 CD20, CD55 및 CD59에 직접 접합된 항체와 함께 개별 튜브에서 30분 동안 항온배양하였다. FACSCanto 세포 측정기에 의한 FACS 획득 및 FlowJo 소프트웨어로의 분석 전에 세포를 2회 세척하였다.
Raji 세포주의 T-세포 지시된 사멸을 매개하는 항-CD20 및 항-CD3xCd20 항체의 능력을 측정하기 위해, 칼세인 표지된 Raji 세포를 사전-활성화된 T 세포(rhIL-2(30U/mL) 및 항-CD3/CD28 활성화 비드로 활성화된 ficoll-단리된 사람 PBMC) 및 2nM에서 출발한 3-배 일련의 희석물과 함께 37℃에서 2시간 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 플레이트를 원심분리하였고, 485nm 방출에서의 530nm 형광성 검출을 위해 상청을 반투명 흑색 투명 저면 플레이트에 이동시켰다. 자발적(표적 세포 단독) 및 최대 방출(세제로 용해된 표적 세포) 값에 대한 세포독성 백분율을 측정하였다. Prism 소프트웨어를 이용한 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 EC50 값을 계산하였다.
CDC를 매개하는 항체의 활성을 측정하기 위해, Raji 세포주를 5% 정상 사람 혈청 보체 및 100nM에서 출발하는 항체의 3-배 일련의 희석물과 함께 항온배양하였다. 37℃에서 4.5시간 동안 항온배양 후, CellTiter Glo®을 이용하여 세포 사멸을 측정하였다. 자발적(표적 세포 단독) 및 최대 방출(세제로 용해된 표적 세포) 값에 대한 세포독성 백분율을 측정하였다. Prism 소프트웨어를 이용한 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 EC50 값을 계산하였다.
그 결과는 표 25에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00027
모 Raji 세포와 비교하여, 4개의 Raji SCID 세포주들 중 2개(표 25; Raji SCID 세포주 1 및 3)는 CD20의 감소된 발현을 나타냈고, 보체 저해성 분자 CD55 및 CD59를 발현하는 세포의 유의하게 보다 높은 백분율로 나타냈다. 항-CD20 또는 항-CD20 x CD3 항체에 의해 매개된 CDC에 대한 Raji SCID 세포의 민감도는 CD55/CD59 발현 세포의 백분율에 의존하였지만, CD20의 수준에는 의존하지 않아 표적 세포에 대한 CD55/CD59의 증가된 발현이 CDC를 저해시켰다.
항-CD20 항체(대조군 IV & 대조군 III[리툭시맙])는, 이특이적이 CD20에 대해 1가이므로, CDC를 매개하는데 있어서 항-CD20 x CD3(BS3/20-007)보다 더 강력하였다. 그러나, CDC와는 대조적으로, T-세포 매개된 세포독성은, 모든 세포주가 항-CD20 x CD3 이특이적 항체의 존재시 활성화된 T-세포에 의한 세포 사멸에 동등하게 민감성이었으므로, CD20 또는 CD55/CD59에 의존적이지 않았다. 추가로, 이특이적 항체는, CDC 검정에서 항-CD20 항체보다 Raji 세포의 T-세포 의존적 사멸을 매개하는데 있어서 100 내지 1000배 더 강력하였다.
실시예 12. CD8+ T-세포에 대한 CD25 상향 조절은, CD20 x CD3 이특이적 항체의 존재시 CD20 농도에 의존한다
보다 높은 농도의 표적 세포(CD20+ 림프종)가 CD20 x CD3 이특이적 항체의 증가된 효력을 초래할 수 있는지를 평가하기 위해, 사람 말초혈 단핵구 세포(PBMC)를 버킷 림프종-유도된 세포주, 즉, Raji의 존재 하에 공동-배양하였다.
CD8+ 세포에 대한 CD25 상향 조절은 하기 프로토콜을 이용하여 측정하였다: Ficoll에 걸쳐 단핵-세포 농축된 백혈구 성분 채집(leukapharesis)-유도된 혈액의 원심분리를 통해 단리된 사람 PBMC(5x105/mL)를, Raji 세포의 존재(1x105/mL) 또는 부재시 이특이적 항체의 5-배 일련의 희석물과 함께 96-웰 평저 플레이트에서 37℃에서 항온배양하였다. 48시간 후, 세포를 2x 세척하였고, hFcR 차단 시약을 이용하여 실온에서 10분 동안 차단하였고, 이어서, CD2, CD19, CD4, CD8, 및 CD25에 직접 접합된 항체와 함께 4℃에서 30분 동안 항온배양하였다. 염색 후, FACSCanto 세포 측정기에 의한 FACS 획득 및 FlowJo 소프트웨어를 이용한 분석 전에 세포를 2회 세척하였다. CD25를 발현하는 활성화된 CD2+CD8+ T 세포의 백분율을 항체 농도에 대해 플롯팅하였고, Prism 소프트웨어를 이용한 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 그 결과는 표 26에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00028
표 26에 나타낸 바와 같이, Raji(표적) 세포의 존재시 배양된 경우 활성화된 T-세포는, CD25의 상향 조절, 및 이들의 EC50 값에 있어서의 후속적 100-배 감소를 나타냈다.
실시예 13. CD20 x CD3 이특이적 항체는, 활성화된 T-세포의 존재시 Raji 세포에 대한 세포독성을 유도한다
CD20-발현 Raji 세포에 대해 T-세포 매개된 사멸을 재지시하는 CD20 x CD3 이특이적 항체의 능력은 시험관내 세포독성 검정으로 시험하였다. 또한, Fc/FcR 상호작용을 통해 U937 세포를 사멸시키는 이특이적 및 모 항-CD3 항체 둘 다의 능력도 연구되었다.
칼세인 사멸 검정은 하기 프로토콜을 이용하여 수행하였다: ficoll-Plaque에 걸쳐 또는 Lympholyte 포유동물 세포 분리 배지를 통해 각각 사람 및 사이노몰거스 PBMC를 단리하였다. 재조합 사람 IL-2(30U/ml) 및 T-세포 활성화 비드(사람 PBMC의 경우 항-CD3/CD28, 사이노몰거스 PBMC의 경우 항-CD2/CD3/CD28)를 함유하는 배지를 이용하여 몇일의 과정에 걸쳐 단리된 PBMC를 활성화시켰다.
표적 세포(CD20 매개된 사멸의 경우 Raji 및 FcR 매개된 사멸의 경우 U937)를 칼세인으로 표지화하였고, 활성화된 T-세포와 함께 37℃에서 3시간의 과정에 걸쳐 항체의 3-배 일련의 희석물을 이용하여 10:1 이펙터:표적 비로 항온배양하였다. 항온배양 후, 플레이트를 원심분리하였고, 형광성 분석을 위해 반투명 흑색 투명 저면 플레이트에 상청을 이동시켰다. 50% 세포독성을 유도하는 이특이적 항체의 몰 농도로서 정의된 EC50은, Prism을 이용하여 측정하였다. 그 값은, 4-매개변수 비-선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였다. 그 결과는 표 27에 요약된다.
Figure 112015038248443-pct00029
표 27에 나타낸 바와 같이, 사람-특이적 또는 사람/사이노몰거스 교차 반응성 항-CD3 아암을 함유하는 이특이적 CD20 x CD3 항체는, 사람 활성화된 T 세포의 존재시 Raji 세포에 세포독성을 특이적으로 재지시할 수 있었다. 사이노몰거스 활성화된 T 세포의 존재시, Raji는, 이들을 원숭이 T-세포를 활성화하는 항-CD3 아암을 갖는 이특이적 항체인 BS3/20-001 또는 BS3/20-003과 함께 항온배양하였을 때에 사멸되었다. 모든 이특이적 항체 및 대조군 I, 항-CD3 mAb는 U937 Fc/FcR 의존적 사멸 검정에서 활성을 나타냈다. 이러한 활성은, 반응에의 차단성 비-특이적 사람 IgG의 첨가에 의해 차단될 수 있었다(데이터 도시하지 않음).
실시예 14. CD3 x CD20 이특이적 항체는, 사람 면역 세포로 재구성된 마우스에서 CD19+ B-세포를 고갈시킬 수 있다
CD3 x CD20 이특이적 항체 투여의 생체내 효력을 측정하기 위해, CD19+ B-세포 및 CD2+ T-세포 수준의 변화는, 사람 면역 세포로 재구성된 마우스에게의 항-CD3xCD20 이특이적 항체의 10㎍ 내지 0.1㎍의 투여 후 FACS를 통해 검사되었다.
간략하게, 신생 BALB/Rag2null/γc null 마우스를 2 x 150 Rads로 방사선 조사하였고, 간내 주사를 통해 4 x 105 사람 CD34+ 조혈모 전구체 세포로 재구성하였다. 12주 후, 말초혈에서의 재구성된 사람 면역 시스템의 조성물은 유세포 측정법에 의해 측정되었다. 전형적으로, 재구성 후 3개월까지, 말초 백혈구 세포의 10% 내지 60% 백분율은 사람 CD45+이고, 이들 중 40% 내지 70%는 B 세포이고, 15% 내지 40%는 T-세포이고, 나머지는 소집단의 천연 사멸 및 수지상 세포이다.
재구성 5개월 후, 마우스에게 10㎍ 또는 0.1㎍의 항-CD3xCD20 이특이적 항체 BS3/20-007, 10㎍의 1가의 1-아암 CD3 항체(BS3/20-009, 표 1 참조) 또는 10㎍의 무관한 hIgG 이소타입 대조군을 복강내 주사하였다. 주사 1, 8, 및 25일 후, 마우스를 후안와(retro-orbitally) 출혈시켰고, 말초혈에서의 면역 세포 집단은 유세포 측정법(FACS)에 의해 측정하였다.
FACS 분석을 위해, 100㎕의 혈액을, 3분 동안 에펜도르프 튜브에서 1.5ml RBC 용해 완충액과 함께 항온배양하였다. 세포를 5분 동안 0.4xg에서 원심분리하였고, FACS 세척액(PBS + 3% FBS)으로 2x 세척하였고, 실온에서 10분 동안 마우스 Fc 차단 시약을 이용하여 차단하였다. 이어서, 세포를 4℃에서 30분 동안 CD2, CD3, CD19, CD4, CD8, hCD45, hHLA-DR, 및 mCD45에 직접 접합된 항체와 함께 항온배양하였다. 염색 후, FACSCanto 세포 측정기에 의한 FACS 획득 및 FlowJo 소프트웨어를 이용한 분석 전에 세포를 2회 세척하였다. 그 결과는 표 28에 나타낸다.
Figure 112015038248443-pct00030
표 28에 나타낸 바와 같이, 항-CD3xCD20 이특이적 항체 BS3/20-007의 단일 10㎍ 용량은, 실험의 길이에 걸쳐 회복되지 않는 2마리의 치료된 마우스들 중 2마리에서 hCD45+ 세포 순환의 소멸을 초래하였다. BS3/20-007의 단일 0.1㎍ 용량은, 3마리의 치료된 마우스들 중 2마리에서 주사 24시간 후에 CD19+ B-세포 및 CD2+ T-세포를 포함하는 hCD45+ 세포를 순환시키는 것을 감소시켰다. 일단 고갈되면, hCD45+ 세포의 백분율은, 0.1㎍ BS3/20-007로 치료된 반응하는 마우스에서 유의하게 회복되지 않았다. 그러나, 이들 마우스에서 세포가 유지한 것은 우세하게 hCD2+ T-세포였고, CD19+ B 세포는 치료 25일 후에도 반응하는 마우스에서 존재하지 않았다. 단일 10㎍ 용량의 1가의 1-아암 CD3 항체(BS3/20-009)는, 또한, 2마리의 치료된 마우스들 중 2마리에서 지속적이지만 보통의 CD45+ 세포, 특히, CD2+ T-세포의 감소를 초래하였다. 무관한 hIgG1 대조군의 단일 10㎍ 단일 용량은, 순환성 hCD45+, hCD19+, 또는 hCD2+ 세포의 백분율에 대한 유의한 효과를 갖지 않았다.
실시예 15. CD20 x CD3 이특이적 항체를 이용한 치료는 NOD/ SCID 마우스에서의 Raji 종양 체적을 감소시킨다
Raji 종양 성장을 감소시키는데 있어서 선택된 항-CDxCD20 이특이적 항체의 효능을 평가하기 위해, NOD/SCID 마우스(Taconic)에게 2x106 Raji 종양 세포 및 8x106 사람 PBMC의 혼합물을 피하 이식하였다. 마우스는 종양 이식일에 시작하여 마우스당 1㎍의 용량으로의 사람 Fc(hFc) 또는 CD3xCD20 이특이적 항체(BS3/20-007)로 주당 3회 치료하였다(치료 그룹당 마우스 N=20). 복강내(i.p.) 주사에 의해 시약을 전달하였다. 캘리퍼(caliper)를 이용하여 주당 3회 종양 크기를 측정하였고, 종양 체적은 체적 = (길이 x 폭2)/2로서 계산하였다. 그 결과는 도 1에 나타낸다.
제2 실험에서, NOD/SCID 마우스에게 2x106 Raji 종양 세포 및 4x106 사람 PBMC의 혼합물을 피하 이식하였다. CD3xCD20 이특이적 항체(BS3/20-007) 또는 대조군 시약(hFc)으로의 치료는 종양 이식 7일 후에 시작하여 종양이 감지될 수 있게 하였다. 마우스는, 마우스당 1㎍의 용량으로 주당 2회 치료하였다(치료 그룹당 마우스 N=6). 종양 이식 부위로부터 떨어진 곳에 시약을 피하 주사하였다. 캘리퍼를 이용하여 주당 2회 종양 크기를 측정하였고, 종양 체적은 체적 = (길이 x 폭2)/2로서 계산하였다. 그 결과는 도 2에 나타낸다.
본 실시예는, CD3xCD20 이특이적 항체 BS3/20-007을 이용한 치료가 종양 이식 시점 및 종양이 확립된 시점 둘 다에서 종양 성장을 저해하는데 유효하였음을 입증한다. 마우스에서의 종양 체적은 대조군에 비하여 연구 둘 다에서 이식 25일 후에 감소되었다.
실시예 16. CD20 x CD3 이특이적 항체는 사이노몰거스 원숭이의 B-세포 집단을 고갈시키고, 모노클로날 항체의 전형적인 약동학적 프로파일을 갖는다
사이노몰거스 원숭이(마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 예비 비-GLP 독성학 및 약리학 연구를 수행하여, 이들 동물에서의 B-세포 집단을 고갈시키는 CD3xCD20 이특이적 항체의 능력을 측정하였다. 수컷 동물들을 3개의 코호트로 조직하였다. 코호트 1은 이특이적 항체 BS3/20-001을 투여받았고 투약 그룹당 3 내지 4마리의 동물을 갖는 상이한 3개의 투약 그룹(0.01, 0.10 및 1.00mg/kg)을 포함하였다. 코호트 2는 항-CD20 대조군 항체(대조군 V; 0.01mg/kg)의 저용량을 투여받은 2-동물 코호트였다. 코호트 3은 항-CD20 대조군 항체(대조군 III; 1.0mg/kg)의 고용량을 투여받은 4-동물 코호트였다. 이들 동물에서 B 및 T 세포에 대한 기저선 수준을 확립하기 위해 -7일 및 투약 진적에 혈액을 채혈하였다. 0.01, 0.10, 또는 1.00mg/kg으로의 약물 용량을 i.v. 주입에 의해 투여하였고, 투약 후 5분, 5시간, 및 1, 4, 7, 및 14일째에 혈액을 채혈하였다. 투약-후 14일 후, 연구의 결말까지 2주마다 혈액을 채혈하였다. FACS에 의해 B 및 T 세포 마커에 대해 혈액 샘플을 분석하였고, 이들 세포 유형의 무명수(absolute number)를 측정하였다. 또한, 표준 분석 방법을 이용하여 사이토카인 수준(IFNγ, IL-2, IL-6 및 TNFα)에 대해 혈청 샘플을 분석하였다. RM 결과를 도 3(B-세포), 도 4(T-세포), 및 도 5a 내지 도 5d(사이토카인)에 나타낸다.
본 실시예에 나타낸 바와 같이, CD3xCD20 이특이적 항체의 투여는, 측정된 제1 시점(1일)까지 기저선 수준으로의 순환성 B-세포의 고갈을 초래하였다. 이러한 고갈은 대조군 동물 코호트에서 나타나지 않았다. 이특이적 코호트에서의 B-세포 고갈은 투약 후 2주까지 유지되었고, 이어서, 0.01 및 0.10mg/kg 용량 코호트에서는 투약 후 대략 11주째에 실험이 결말될 때까지 B-세포 수준이 점차적으로 회복되었다. 그러나, 1.0mg/kg 코호트에서는 실험 기간(11주) 동안 B-세포 수준의 회복이 나타나지 않았다. 또한, 본 실험에서 T-세포 수준을 모니터링하였다. 이특이적 코호트에서 투약 1일 후에 순환성 T-세포의 일시적 손실이 관찰되었다. T-세포 수준은 4일 시점까지 이들 코호트에서 기저선 수준으로 회복되었고, 실험의 종료시까지 이들 기저선 수준을 유지하였다. 또한, 5시간째의 BS3/20-001에 대한 혈청 사이토카인 수준은, T-세포 활성화와 일치하는 용량- 및 시간-의존적 반응을 나타냈다(도 5a 내지 도 5d를 참조한다).
또한, 본 실험 동안 말초혈에서의 유전자 발현 수준을 분석하였다. 2개의 투약-전 시점(투약 7일 전 및 투약 직전)에서, 그리고, 투약-후 5, 24, 72, 96, 및 168시간째에 동물로부터 혈액 샘플을 수득하였다. 이들 샘플로부터 RNA를 단리하였고 마이크로어레이에 의해 분석하였다. 투약-전 수준 및 대조군 그룹으로부터의 유전자 발현 수준과 비교하는 경우, 이특이적 항체로 치료된 동물에서의 B-세포 마커의 유전자 발현에 있어서 현저한 감소가 관찰되었고; 이러한 효과는, 1.0mg/kg 대조군 III(리툭시맙에 상응하는 항-CD20 항체)으로 치료된 동물로부터 수득된 샘플에서 관찰된 효과와 유사하였다. B-세포 마커 발현에서의 관찰된 변화는, 치료된 동물의 혈액에서 검출된 B-세포의 손실에 상응한다. CD3xCD20 이특이적 항체로 치료된 동물로부터의 샘플 중의 T-세포 마커 유전자의 발현은, 초기 감소에 이어 24시간 시점까지 정상 수준으로의 회복을 나타냈다. 또한, 염증성 반응과 관련된 유전자는, 이특이적 코호트에서의 동물에서 초기 상향 조절을 나타냈지만, 24시간 후에 정상 수준 또는 정상 수준 미만으로 회복되었다. 최종적으로, CD20 유전자 발현 신호의 원 강도(raw intensity)의 검사는, 대조군 항-CD20 항체를 이용한 동물의 치료보다 CD3xCD20 이특이적 항체를 이용한 동물의 치료로부터 B-세포의 보다 큰 고갈이 발생함을 시사한다. (도 6 및 표 29를 참조한다).
Figure 112015038248443-pct00031
표 29에 나타낸 바와 같이, 투약-후 7일째에 CD20 신호의 원 강도는 CD3xCD20 동물들 중 하나를 제외한 모든 동물에서 배경 수준을 유지하였고, 한편, 1mg/kg의 대조군 III으로 치료된 4마리의 동물들 중 3마리는 미미하거나 검출가능한 CD20 신호 수준을 나타냈다.
동일한 실험에서, 투약-전에 그리고 0.083, 5, 24, 48, 72, 168, 336, 504 및 840시간째에 혈액 샘플을 수득함으로써 이특이적 항체의 약동학적 프로파일(도 7)을 평가하였다. 얻어진 혈청 샘플을 직접 효소 링크된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 분석하여 총 이특이적 항체의 농도를 측정하였다. 혈청 총 이특이적(BS3/20-001) 농도 데이터를 비-구획(non-compartmental) 분석(Phoenix WinNonLin)에 의해 분석하여 약동학적 매개변수를 측정하였다. 그 결과는 표 30에 나타낸다(AUC = 곡선 아래 면적 vs 시간; Cmax = 목적하는 매트릭스에서 관찰된 화합물의 최대 농도).
Figure 112015038248443-pct00032
사이노몰거스 원숭이에서의 0.01, 0.10 또는 1.0mg/kg의 BS3/20-001의 단일 정맥내 투약 후, 제1 샘플링 시점(0.083hr)에서 각각 0.261, 2.32 및 33.4㎍/mL의 평균 피크 농도(Cmax)가 관찰되었다. 0.01, 0.1 및 1.0mg/kg의 용량에서 4.42, 289 및 4940㎍*hr/mL의 평균 AUCall 값이 관찰되었다. mg/kg당 4.42, 289 및 4940㎍*hr/mL의 용량-정규화된 AUC 값(AUCall/용량)은, 혈장 노출(AUCall)이 비-선형 방식으로 증가하는 용량으로 증가됨을 나타낸다. 혈장 약물 노출에서의 비례적 증가보다 큰 증가가 증가된 항체 용량으로 관찰되었고, 이는, BS3/20-001이 몇몇의 표적-매개된 제거를 경험할 수 있음을 시사한다. BS3/20-001의 전체 약동학적 프로파일은 사이노몰거스 원숭이에서 투약된 모노클로날 항체의 전형이다.
본 발명은, 본원에 기술되는 특정 실시형태에 의해 그 범위가 한정되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 기술되는 것 이외에도 본 발명의 각종 변형은 상기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 수반되는 도면으로부터 당해 분야 숙련가에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 특허청구범위의 범위 내에 있도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTI-CD3 ANTIBODIES, BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES THAT BIND CD3 AND CD20, AND USE THEREOF <130> 9250A-WO <150> US 61/704,029 <151> 2012-09-21 <150> US 61/753,461 <151> 2013-01-17 <150> US 61/763,110 <151> 2013-02-11 <150> US 61/827,098 <151> 2013-05-24 <160> 1375 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaagtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttagtacagc ctggcgggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag ccactggatt cacctttgat gattttacca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt atcagttgga atagtggtag cataggctat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt actactgtgc aaaagataat 300 agtggctacg gctattatta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 2 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Phe Thr Phe Asp Asp Phe 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 ggattcacct ttgatgattt tacc 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Phe Thr 1 5 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 atcagttgga atagtggtag cata 24 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 7 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Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 cacagtgtta gcaggaac 18 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 His Ser Val Ser Arg Asn 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 ggtgcatcc 9 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Gly Ala Ser 1 <210> 15 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 cagcagtata ataattggcc tctcact 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 17 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Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 19 ggattctcct ttgatgatta tacc 24 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 20 Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr Thr 1 5 <210> 21 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 21 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 22 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 23 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 gcaaaagata atagtggcta cggctattac tactactacg gtatggacgt c 51 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 25 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial 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Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 85 90 95 Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 100 105 110 Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 115 120 125 Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 130 135 140 Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 165 170 175 Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 180 185 190 Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 195 200 205 Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn Arg Phe Thr Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 225 230 <210> 1375 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mFc <400> 1375 Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 1 5 10 15 Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 20 25 30 Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 35 40 45 Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 50 55 60 Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 65 70 75 80 Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 85 90 95 Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 100 105 110 Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 115 120 125 Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 130 135 140 Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 165 170 175 Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 180 185 190 Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 195 200 205 Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 225 230

Claims (54)

  1. 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자로서,상기 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1250/1258, 1266/1274, 1282/1290, 1298/1306, 1314/1322 또는 1329/1333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역 (HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항원-결합 분자가:
    (a) 1x10-12M 내지 1x10-6M의 EC50 값으로 CD3-발현 사람 T-세포에 결합하거나;
    (b) 1x10-9M 내지 1x10-8M의 EC50 값으로 CD3-발현 사람 T-세포에 결합하거나;
    (c) 사람 CD3을 발현하는 사람 세포 및 사이노몰거스 CD3을 발현하는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하거나;
    (d) 시험관내에서 사람 및 사이노몰거스 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 증식을 유도하거나;
    (e) 사람 전혈에서 IFN-감마 방출 및 CD25 상향-조절을 유도하거나;
    (f) 사람 B-세포의 T-세포 매개된 세포독성을 유도하거나; 또는
    (g) 항-CD20-매개된 세포독성에 대해 내성이거나 난치성인 사람 B-세포의 T-세포 매개된 세포독성을 유도하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이특이적 항원-결합 분자의 대상체로의 0.01mg/kg 용량의 단일 투여가, 상기 대상체에게 이특이적 항원-결합 분자를 투여한지 1일 후에 상기 대상체에서의 B 세포의 수를 검출가능한 수준 미만으로 감소시킴을 유도하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  4. 제3항에 있어서,
    (a) 상기 B 세포의 수가, 상기 대상체에게 이특이적 항원-결합 분자의 0.01mg/kg의 단일 용량을 투여한지 적어도 14일 후까지 검출가능한 수준 미만을 유지하거나;
    (b) 상기 대상체에게 이특이적 항원-결합 분자의 0.01mg/kg의 단일 용량을 투여한지 1일 내지 28일 후에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수가, 상기 이특이적 항원-결합 분자의 투여 전에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수의 25% 미만이거나;
    (c) 상기 대상체에게 이특이적 항원-결합 분자의 0.01mg/kg의 단일 용량을 투여한지 1일 내지 56일 후에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수가, 상기 이특이적 항원-결합 분자의 투여 전에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 B-세포의 수의 50% 미만이거나; 또는
    (d) 상기 대상체에게 이특이적 항원-결합 분자를 투여한지 14일 내지 56일 후에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 T 세포의 수가, 상기 이특이적 항원-결합 분자의 투여 전에 상기 대상체로부터 채혈된 혈액의 마이크로리터당 T 세포의 수와 동등하거나 상기 T 세포의 수를 초과하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  5. 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자로서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 상보성 결정 영역 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 상기 상보성 결정 영역이 서열번호 1250/1258, 1266/1274 또는 1282/1290으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍 내에 함유되고, 상기 이특이적 항원-결합 분자가 시험관내에서 사람 T-세포 증식 및 원숭이 T-세포 증식을 유도하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  6. 제5항에 있어서, 상기 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인이, 서열번호 1242를 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)내에 함유된 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3를 포함하는 HCVR, 및 서열번호 1258, 1274 또는 1290의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  7. 제6항에 있어서,
    A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3가 각각 서열번호 1252, 1254 및 1256의 아미노산 서열을 포함하고;
    A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3가 각각 서열번호 1260, 1262 및 1264의 아미노산 서열을 포함하고;
    A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3가 각각 서열번호 1244, 1246 및 1248의 아미노산 서열을 포함하고; 및
    A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3가 각각 서열번호 1260, 1262 및 1264의 아미노산 서열을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  8. 제6항에 있어서,
    A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3가 각각 서열번호 1268, 1270 및 1272의 아미노산 서열을 포함하고;
    A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3가 각각 서열번호 1276, 1278 및 1280의 아미노산 서열을 포함하고;
    A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3가 각각 서열번호 1244, 1246 및 1248의 아미노산 서열을 포함하고; 및
    A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3가 각각 서열번호 1276, 1278 및 1280의 아미노산 서열을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  9. 제6항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1250의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 1258의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1258의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  10. 제6항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1266의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 1274의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1274의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  11. 제6항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1282의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 1290의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1290의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  12. 사람 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 사람 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항원-결합 분자로서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 상보성 결정 영역 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 상보성 결정 영역이 서열번호 1298/1306 또는 1314/1322로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍 내에 함유되고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242를 포함하는 HCVR 내에 함유된 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1306 또는 1322의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 함유된 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  13. 제12항에 있어서,
    A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3가 각각 서열번호 1300, 1302 및 1304의 아미노산 서열을 포함하고;
    A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3가 각각 서열번호 1308, 1310 및 1312의 아미노산 서열을 포함하고;
    A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3가 각각 서열번호 1244, 1246 및 1248의 아미노산 서열을 포함하고; 및
    A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3가 각각 서열번호 1308, 1310 및 1312의 아미노산 서열을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  14. 제12항에 있어서,
    A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3가 각각 서열번호 1316, 1318 및 1320의 아미노산 서열을 포함하고;
    A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3가 각각 서열번호 1324, 1326 및 1328의 아미노산 서열을 포함하고;
    A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3가 각각 서열번호 1244, 1246 및 1248의 아미노산 서열을 포함하고; 및
    A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3가 각각 서열번호 1324, 1326 및 1328의 아미노산 서열을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  15. 제12항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1298의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 1306의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1306의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  16. 제12항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인이 서열번호 1314의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 1322의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인이 서열번호 1242의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 1322의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 완전한 사람 이특이적 항체인, 이특이적 항원-결합 분자.
  18. 제17항에 있어서, 이소타입 IgG1 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함하는, 이특이적 항원-결합 분자.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 이특이적 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 대상체에서 B-세포 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 B-세포 암이 여포성 림프종(follicular lymphoma), B 세포 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프모구성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 모발상 세포 백혈병 및 버킷 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 B-세포 암이 여포성 림프종인, 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 B-세포 암이 미만성 거대 B 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 B-세포 암이 변연부 림프종인, 약제학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 B-세포 암이 맨틀 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 상기 대상체가, 항-CD20 단일특이적 치료요법 단독에 대해 내성이거나 또는 불완전 반응성인 종양으로 고통받는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대상체가, 리툭시맙 단일 치료요법에 대해 내성이거나 또는 불완전 반응성인 종양으로 고통받는, 약제학적 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 상기 대상체가, 상기 약제학적 조성물을 투여하기 적어도 1일 내지 1년 전에 항-CD20 단일특이적 항체 치료요법을 받은 것인, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 항-CD20 단일특이적 치료요법이, 항-CD20 단일-특이적 항체를 포함하거나 항-CD20 단일-특이적 항체로 이루어지는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 항-CD20 단일-특이적 항체가 리툭시맙인, 약제학적 조성물.
  30. 제20항에 있어서, 상기 이특이적 항원-결합 분자가 완전한 사람 이특이적 항체인, 약제학적 조성물.
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