TW201107224A - Apparatus and method for pharmaceutical production - Google Patents

Description

201107224 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於藥物及類藥物產品之生產。更明確地說， 本發明關於一種生產藥物及類藥物產品之裝置及方法，以 及所得產品。 【先前技術】 現代藥鍵生產方法採用濕成粒或直接壓縮技術將有效 成份添加到藥錠成份内。在經過混合以達同質性之後，製 造出藥錠，此等藥錠每—者意料中會具有必要有效成份給 藥量。这些類型的現代分批生產技術因其低效率及不準確 性而面臨其缺點。 現代分批製程意圖均勻地混合且均等地分配有效成份 到同批-人内每-驗。當同批次内的有效成份未被均等分 配，譬如有-不可接受的濃度，财效成份之非同質性合 ，到全批當中，致使所有藥錠變成不可接受的。此夕二 其他成份^充分齡作时被分制全 影響幾個㈣藥錠。 $ “ T代=物產品的機器面臨其具有大佔地面積 I1"等機器可能被分解錢個處理不同 立單元之使用對製程增添勞力和 于门3如4要使產扣在不同機器之間移動。 再者，藥物產品通常要被儲存幾天，等候下一製程牛 機使用此種延遲會拉長生產時間且增加生產 201107224 成本。 現代機器和技術也要求較長時間及額外勞力方能轉換 成用於不同產品’當然前提是機器容許如此。為製造一不 同藥物產品，此等現代機器需要徹底清潔其組件以避免下 一批被先前的產品成份污染。 現代的藥物及類藥物產品品管方法涉及分抵取樣的技 術。分批取樣技術在產品已製造完成之後（譬如經由濕化 學術之使用）測試取自各批產品的樣本。現代分批取樣技 術採用經常且有時是隨機的分批取樣作業以求取最終產品 之各種特性，譬如品質、濃度及一致性。但是，此等分批 取樣技術因其低效率及不準確性而面臨其缺點。 分批取樣作業假設一特定批次内之所有產品屬性是常 態分佈的，而且與取自該批次之樣本產品具有相同或非常 相似的特性。在所選樣本不符必要容差的情況，得將整批 丟棄或是再次處理以做額外取樣和測試。如果所選不可接 受的樣本不具有與同批内其他可接受產品相同的特性，則 可接受的產ασ可能隨耆不合格樣本被吾棄’或者至少需要 經歷更昂貴的測試。在製程中之錯誤或瑕疵是隨機、不重 複或是非線性本質的情況中，分批取樣特別不準。製程中 之此等瑕疵或錯誤可能僅使同批中之一小部分產品變成不 可接受的，但就因為採用了分批取樣技術，導致整批被丟 棄或重新測試。 分批取樣技術的另一顯著缺點是可能發生所選樣本滿 足必要容差，但事實上同批中之一小部分是不可接受的而 201107224 处未出現在文測樣本中。在此情況中，不可接受的產品可 月匕因為品管方法之固有瑕疵而被提供給消費者。 彳_分批取樣技術之另一缺點是測試作業係在製程末端進 竹/而且就算有也只是提供一點點與製程及其各步驟相關 之$執仃修正動作的資訊。分批取樣技術能提供樣本產品 之王面性育訊，但不能指出製程中之哪一點或哪個特定步 驟發^瑕疲，譬如不當的劑量分配（dosing)或有害的加熱。 〜分批取樣技術的另一缺點是其在製程之離線部分進 二’此增加整體製程的時間，而且是勞力密集的。在 的標準施用於一特定產品致使分批取樣技術使用更大 例的樣本進行測試的情況中，時間及勞力的成本隨之增加。 因此，需要一種會減輕或消弭現代裝置及技術之此 產和品管缺點的生產藥物及類藥物產品之裝置及方法。 【發明内容】 藥物=二的ί提出一種更有效率的生產藥物及 ，其提供即 ’其提供製 ’其提供每 ’其最少化

本發明之另一目的是提出此種方法及裝置 時製程監測作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置 程及產品品質之即時反饋和控制作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置 製知產品之監測作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置 6 201107224 或排除離線品管檢查作業且促成產品之即時釋出。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其排除具 備一不正確劑量之產品。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其促成一 不同產品生產作業之轉換。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其藉由減 輕辅藥與有效藥物成份（API)之交互作用而提高安定性。

本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其運用製 程分析技術（Process Analytical Technology)改善藥物產品 的製造。 上述及其他本發明目的及優點均由一種用於生產複數 個藥物產品的裝置提供，每一藥物產品有一載體基質和一 份AI>I給藥。該裝置有一施配模組，其將該份API給藥施 配到每一載體基質上。 在另一觀點中’提出一種用於生產複數個藥物產品的 褒置或機器，其中每一產品具有一載體基質和一份給藥。 該裝置有一施配模組、一固持構件、及一輸送構件。該固 持構件固持每一載體基質。輸送器使該固持構件沿該裝置 移動。該施配模組將該份給藥施配到每一載體基質上。兮 固持構件在該施配模組將該份給藥施配到每一载體美暂二 時持續沿該裝置移動。 土 mg給藥量之條件下 在另—觀點中，提出一種用於生產一批藥物 置，其中每—產品具有一載體基質和一份活性、、 _-施配模組，其在一小於5 ·— I樂。該 以 201107224 低於5%相對標準差（RSD)、較佳低於2% RSD的全批含. 量均勻度（content uniformity for the batch)將該份給藥施 配到每一載體基質上。該施配模組在一小於1〇 給藥量 之條件下以一低於2% RSD的全批含量均勻度將該份給藥 施配到每一載體基質上。 在另一觀點中，提出一種生產藥物產品的方法。該方 法非侷^性包含提供複數個載體基質，為該等複數個載體 基質之每-者提供-份活性劑給藥，且將該份給藥施配到 該等複數個載體基質之每一者上。 鲁 在另一觀點中，提出一種生產藥物產品的方法，苴非 舰性包含提供複數個載體基質；為該等複數個載體基質 之每一者提供一份活性劑給藥；使該等複數個载體基質依 -方向移動；且在該等複數個載體基質持續依該期望方向 移動的同時將該份給藥施配複數個㈣基質之每一 者上。 在另一觀點中，提出一種生產一批藥物產品的方法， 其非侷限性包含提供複數個載體基質；為該等複數個載體 基質之每-者提供—份活性劑給藥；且在-小於5 ^牛下以—低於5%相對標準差（RSD)並較佳低於2 /6 RSD的全批含量均句度，以及在一小於1〇%仏藥量之 RSD的全批含量均勻度將該份給藥施 配到5亥專银數個載體基質之每一者上。 在另一觀點中，提出一種生產藥物產品的方法，直非 偏限性包含巍魏鋪縣f ;為料魏個載體基質 201107224 之母-者提供一份活性劑給藥；利用一連 數個載體基質及該份活性劑給藥產出該藥物產σ.且 連續製程期間提供該藥物產品之品管。 。，在该 在另-觀點中，提出一種包含一 =性劑之載體基質的藥物產品。該活性劑幾乎不被2 體基質吸收》 則戌十不破该载 該二種包含一活性劑及-用於保持 =:形成於其内的第-凹處。該活性劑二^ 一固該份給藥。該裝置亦可有 該固持構件2 固㈣件，且軸_組可相對於 該固二件^ 2 /D違裝置移動該固持構件的輸送器。 質上時持續沿組將該份給藥施配縣—載體基 路徑移動。 置移動。該施配模組可沿一類似X形的 該參置介 的乾燥基質上乾燥或蒸發 該份給藥乾了在5玄乾知糸統使母—载體基質上之 箱，其對每二載^沿該裝置移動。該乾燥系統可有-烤 乾燥系統可利=貝提供熱和氣流以棋乾該份給藥。該 給藥。 鬲/JDL二氣、紅外線或微波加熱來烘乾該份 s亥裳置亦可右 有一轭加一塗層到每一载體基板之該份給 9 201107224 藥上的塗佈系統。該塗佈系統可有一第一壓吸墊印刷器件 或一嘴霧器，其施加該塗層到每一載體基質。該固持構件 了在δ亥塗佈糸統施加該塗層到每一載體基質時持續沿該带 置移動。該裝置亦可有一使每一載體基質上的塗層乾燥之 塗層乾燥器。該固持構件可在該塗層乾燥器使每一载體基 質上之塗層乾燥時持續沿該裝置移動。 該裝置亦可使用間歇的低容積霧化噴霧器在已施予該 份給藥之藥錠表面處上方區域性地施加該塗層。該噴霧器 可利用谷積測定泵（volumetric pumps)間歇地供應塗層。 =可利用一雙流體空氣_液體霧化喷霧器產生一細^噴 霧。另-選擇，可彻—超音波喷霧器件或噴墨 生—細微噴霧。 座 琰装置亦可有 美皙浐 不一主久玉1冲』态仟，其對每一載體 ^二―=別記號。該固持構件可在該第二壓_^ 二基質施加識別記號時持續沿_移: 之識別記號乾燥時持时母—載體基質上 業亦可由移動。做上識別記號的作 」由田射刻e、喷墨錄轉凹版印刷m的作 本發明之其他更進一步的目 70成。 中展露。 、優點及特徵將在下文 【實施方式】 參照圖式、特別是圖 至3’其中示出—本發明較佳實 201107224 或機器且以參考數字ig標示该機器。 =有複數個組件’其被可操作地連 較佳製造-批藥物產品，詳見下丄批藥物 =⑽疋複數個產品，其係在一個既定製程猶環當令產 i出:：:r定時間期間之固定趟數或-或多趟運轉的 件沿—筆直敍致筆直之線排列的多個組 件。但本發明涵蓋多個組件之其他排列 依圓形或矩形路徑排列。 万式。如 =10之崎轉壯定㈣式提供1省空間的較 並且提供一促進作業之更有效率且更符合人 機器。機器1G可具有相互堆疊或處於不同高度之 ㈣ϋΐί利m向m，並且促進作業，譬如促成在 W幾益所執行之製程中運用重力。 、乂系10具有一裝載系統100、一固持系統200、一輸 :夺:統：:：ί αΓ配系統_、一塗佈系統_、-印 統100 產品驗收系統800、及一控制系統900。系 ^母一者被可操作地連接至另一者以有效率且 二=人體工學地提供已備便供打包的藥物產品3000，且每 均=經歷即時監測，較佳還有即時反饋及調整或控制。 機器10送出藥物產品3〇〇〇,其為一載體錠或其他

1 υυυ 與—、、念 raA 丄 H >、 /夜體劑物2000的組合，如圖3所示。如下文所狀 又體劑物2000是由藥品施配系統400以一劑物滴 式（見圖4)施配到載體旋1〇00上。應理解到液 00得具有多樣特質，譬如低黏度、高黏度、溶夜 201101224 或懸浮體，致臾、、液體,，一 液體劑物2〇0〇有—辭不作為限制。 且能夠由機器10施配到載支物、活性劑或治療用活性劑， 或治療用活性劑等術語非 錠100〇上。活性物、活性劑 核酸、營養劑，如本說明=限性包含藥品、蛋白質、胜肽、 受製劑、生物活性劑：活性:之這些術語包含藥學可接 診斷用劑、或如本說明奎 /α療用劑、治療用蛋白質、 藥品生產管理規範指南:此f義的藥品，並且依循歐盟之 診斷、療瘛、緩和、户療&等物質係被預期用來在疾病之 直接效應成是用來影響肉中提供藥理活動或其他 含一診斷用劑，譬如 、、°構和機能。此物質亦可包 其使用對象可為〜==及/或-放射性標記化合物。 動可為預防疾病性的，或是用=者可為人類。該藥理活 所述各種製劑包含小分子1用制疾病狀態之治療。此處 說明書户斤述藥物“蛋白質。本 活性劑、生物活性#1、活性劑、要多^藥學可接受 顿用劑、或Μ或散佈在其内的成t 蛋白1、 另外更要if如丨本發明並不希望被侷 _、調配物或所得藥物或類藥物產 用疋活 立即釋出型、缓.上或類藥物產品得為 立即釋出型外釋出型、或是受控釋出型 于巧 得為水性的、非水的或是以上之混合物。非水、^ 體非侷限性包含有機溶劑、推進劑、雜瓦斯及=懸沣 術語藥物或類藥物產品亦並非以此設限。*發明、、函又蓋:夕和。 12 201107224 適於由機器ίο施配之活性劑及/或活性劑組合的使用。 劑物滴2100較佳在載體錠1〇〇〇之外表面11〇〇上或大 致沿該外表面形成一薄膜2200 (見圖12)。如下文所將詳 述，液體劑物2000較佳經加熱，使得過剩的液體被蒸發且 活性劑變得被困在薄膜22〇〇内。載體錠1〇〇〇、液體劑物 2000及所得藥物產品3000經歷即時監測、反饋和調整，此 提什品管效果。 在圖1所示較佳實施例中，裝載系統1〇〇有一裝載容 _ 器或送料斗11〇與一裝料溜槽12〇連通。送料斗11〇最好 是可移動的，致使載體錠1000可被裝入該送料斗内然後該 送料斗可被移動至與裝料溜槽120連通。裝料溜槽120與 固持系統200及輸送系統300連通，致使載體錠1〇〇〇可被 從送料斗110移入固持系統2〇〇内以藉由輸送系統3〇〇沿 著機器10移動通過。 送料斗110及裝料溜槽12〇得利用多種器件及方法譬 如動力輪或楔子、動力皮帶、或重力以將每一 • 移到固持系、統中之個別指定位置。在機器1〇内，裝載 系統100之-位置較佳是位在輪送系統3〇〇之_部分的上 方以結合一機械裝載器件運用重力。 在較佳實施例中’固持系統·具有複數個固持構件 或托盤21〇,每-托盤具備多自大小和形狀允許固持每一載 體旋_的旋位置220。較佳來說，每一固持托盤210是 矩形的，且錠位置220被排列成等距間隔之行與列的陣列。 如下文所將詳述，此陣列有助於施配系統梅將劑物滴 201107224 2100施加到載體錠1000的作業。然本發明涵蓋利用其他結 構及方法在載體鍵1000及所得藥物產品3000沿機器1 〇行 進時固定每一載體旋和藥物產品。 較佳來說，每一固持托盤210具有兩列各30個錠位置 220。但固持托盤210及錠位置220亦可採用其他大小、容 量及形狀以容納不同形狀及/或大小的載體錠1〇〇〇以及提 高效率。 固持系統200藉由其對每一旋位置220之標示來追縱 個別載體鍵1000。此允許機器1〇對每一載體錠1〇〇〇、劑籲 物滴2100及藥物產品3000執行各有不同的即時監測、反 饋及調整動作，並且判斷每一藥錠、滴狀物或所得產品是 否符合一特定藥物產品的品管標準。在機器1〇所進行之製 私的全程中對於每一載體鍵；1000、劑物滴21〇〇及/或藥物 產品3000之追蹤允許在製程期間決定其合格或不合格。本 發明亦涵蓋以即時監測為基礎追蹤不可接.受的藥錠以供由 驗收糸統800將其移除。 有多種追蹤或識別方法可被固持系統2〇〇用於每一載癱 體錠1000。在機器10之較佳實施例中，固持托盤21〇有一攀 條碼230，該條碼得經掃描以提供識別及資訊給控制系統 900，其亦可被用來在製程全程中追蹤及監測個別載體錠 1000、劑物滴2100及/或藥物產品3〇〇〇<?如下文所將詳述， 在製程全程中編譯的資料由控制系統9〇0儲存。此資料係 以個別載體錠1000、劑物滴21〇〇及/或藥物產品3〇〇〇為基 礎，迥異於採用分批取樣方式的現代品管方法。 201107224 在機器10之實施例中，固持系統200將每—載體錠 1000定位為使得施配系統4〇〇能將劑物滴21 〇〇添加至背對 著固持托盤210的外表面1100 (見圖n)。本發明涵蓋施 配系統400也將劑物滴2100添加至載體錠1〇〇〇反向外表 面1200 (見圖12)。如此會允許載體錠1〇〇〇 (在其外表面 1100和1200 一者上）攜載更大量的液體劑物2〇〇〇，並且 提供一更為均勻對稱的藥物產品3〇〇〇。

載體紅1000之兩側劑量分配也會提供讓不同液體劑物 200/ (例如不同活性劑）施配到單一藥錠上的能力，譬如 此等不，液體劑物是不相容且不可以液態混合在一起的情 況’或是此等不同液體劑物不可層疊在彼此頂上的情況。 本發明涵蓋施配系統4GG藉由層疊方式、藉由在相背外表 面1100和1200上沈積及/或二者兼具的方式將一或多種不 同液體劑物2000添加至載體錠 1000。 1麵機1丨。亦可被用來經由施配系統侧再次處理載體錠 α任意次數以便添加不同液體劑物2〇〇〇之每一者。機器 串聯的額外施配系統_，其會將不同液體劑物 之母一者添加至載體錠1000。 ϋ技t選擇之固持系統雇可藉由為施配系統働提供 錠兩狀出人㈣提供在賴錠刪兩側上施配 方、、=-2麵（或不同液體劑物）的能力。此等替代施配 錠編貫例非偈限性包含倒轉固持托盤210致使每一載體 mo此：,!!二:第二固持托盤210内而使得反向外表面 夺疋月對者垓第二固持托盤，或者是使用一沿每一 15 201107224 之周長或外周固持著載體錠的固持托盤使得外表面 11叫—12GG二者是可同時接近的。 产制，载體旋_或其固持托盤21G之翻轉或倒轉得為 =程末猶近進行，致使反向外表面·被 2 x有j將第二組的組件加到機器10以接續鱼及6 面有關的製程。此外’每-載體錠1G0G或其固^托^ =〇之=得為由叫线完如容許在反向外表^ 行其他作業或處理，例如在藥物產品3〇 上進行塗佈或印刷。 兩側 輸送系統300提供固持托盤210沿機器1〇通過該機器 之各階段或系統的移動。在機器1〇之較佳實施例中，輸送 糸統3G0提供固持托盤21()沿―大致水平路徑的移動。但 本發明涵蓋固持托盤2ΐα依其他方向譬如一錯直路捏的移 動，此時係因綠省空間、利用重力或其他理由而建議或指 定此一移動方向。 輸送系統300有一傳動輸送器31〇。傳動輸送器31〇 被控制系統900 (見圖1)控制，且最好是可變速的。固持 托盤210最好是被可移除地連接至傳動輸送器31〇。固持托 盤210被牢固地連接至傳動輸送器31〇致使每一錠位置22〇 相對於該傳動輸送器保持恆定以便提供載體錠1〇〇〇、劑物 滴2100及藥物產品3000之施配和監測作業的準確度。在 機器10之較佳實施例中，傳動輸送器31〇是一循環輸送 帶，其橫貫機器10之長度且更佳是一串列即時通訊系統傳 動單元。然本發明涵蓋其他移動固持托盤21〇之類型和方 201107224 法，例如可讓固持托盤可移除地連接的平行傳動鏈、軌道、 皮帶或輪子。 本發明亦涵蓋採用相互鉸接以形成能被可操作地連接 至傳動輸运器31G之-帶狀結構或托盤帶的數個或數組固 持托盤21〇。機n 10得具有錠位置22〇之大小及/或形狀各 不相同的複數個托盤帶以容納不同大小及/或形狀的載體錠 刚〇。雜盤帶是—條可在對向末端連接以形成一迴圈之 夕個持托盤210。當固持托盤21G要被換成用於—不同藥 物產品麵者時，使該托盤帶沿傳動輸送器MG饋送然後 f其對向末端固定以沿著機器1G形成該帶。為了加速完成 第-托盤帶與傳動輸送器31〇之連接，該第二托盤帶較佳 可在該第-托盤帶被沿著該傳動輸送器帶走時連接至正被 移除之第一托盤帶的末端。 本發明亦涵蓋任何數量之傳動輸送器31〇的使用。舉 二：幾态1〇之不同系統得具有允許獨立控制傳動輸送 蜀立傳動輸送器310，譬如藉此將藥物產品3_ 製程末端。在此—替代實施例中，控制系統 等輸各侧立軸料能夠協調該 聊統働提供對每一載體键 娜心—Γ ⑥力’且提供即時監測、反饋和 ^ ^ 7 ，、'、了施配液體劑物2000，施配系統400有一 輪=r3i〇上方侧向地跨越，且可 °°縱向地移動。龍門吊架410之移動（包 201107224 括速度和位置）被控制系統900控制。 龍門吊架410有-可動地與其連接的施配模組施. 配模組420可沿侧向地橫跨傳動輸送器31〇之龍門吊架 的縱向軸線移動。施配模組42〇之移動（包括速度和位置） 同樣被控制系統900控制。 以龍門吊架410之移動為基礎，且以施配模組42〇相 對於該龍門吊架之自身移動為基礎’該施配模組能夠相對 於傳動輸送器310及固持托盤細沿著乂和γ軸線移動。 此外，本發明涵蓋龍門吊架41〇、施配模組42〇及/或二者φ 相對於傳動輸送器310及固持托盤21〇沿一 ζ軸線移動。 施配模組420之移動允許其將劑物滴21〇〇準確地施配到位 於固持托，21。之錠位置22。陣列内的每—載體錠ι〇〇〇 上。控制系統900亦可調整施配模組42〇及龍門吊架41〇 之移動以配合不同大小和形狀的固持托盤21〇以及固 盤上之不同錠位置220陣列。 利用龍門吊架410使施配模組42〇沿著χ和γ軸線（必 要時還有Ζ軸線）移動的方式會提供使該施配模組平滑移 動並與每一載體錠1〇〇〇準確對準的能力。這在機器1〇之 較佳實施例中特別明顯，其中傳動輸送器31〇在劑物滴 2100正被施配之時持續將固持托盤21〇移動通過施配系統 400。每一載體錠1〇〇〇在施配步驟進行中沿機器1〇之連續 移動使製程加速。此外，相反於經由分度或不連續移動以 在載體錠上施配的方式，固持托盤210及其上之載體錠 1000的平滑連續移動在機ϋ 1G及其組件（特別是傳動輸送 201107224 器310)上造成較少磨損和撕裂傷。施配模參且侧較佳以一 類似X形的路徑移動以準確地在每一載體鍵圆上施配。 該類似X形路徑之大小和形狀取決於施配速度及鍵位置 220之間隔’如圖2&和％所示。熟習此技藝者更應理解到 施配模組420得沿較佳允許載體錠_在施配期間連續移 動的替代路徑移動。

施配模組420與每一載體錠1000之對準的準確度以及 該模組之移動的效率因錠位置220沿著固持托盤21f之矩 形陣列的使用以及該模組和龍門吊架410在一直角座標系 内之移動的控制而被提昇。然本發明涵蓋其他亦可被用來 在傳動輸送器310持續移動通過施配系統4〇〇時使施配模 組420相對於每一载體錠1〇〇〇移動的結構及方法的使用' 例如一多軸線機械臂及/或沿著不同座標系。 在機器10之較佳實施例中，施配系統4〇〇具有連接至 龍門吊架410的一對施配模組420。一以上之施配模組42〇 的使用為液體劑物2〇〇〇之施配作業提供加快的速度和提高 的效率。此外，一以上之施配模組42〇的使用會允許施配 系統400無須清潔或更換模組即添加不同液體劑物2〇〇〇至 一載體錠1000，例如經由使載體錠回行通過施配系統之再 次處理以層疊不同劑物或在相背外表面1100和1200上添 加不同劑物。 施配模組420將一份期望量的活性劑施配到载體錠 1000上。在機器10之較佳實施例中，施配模組420有一栗 425、一流槽430、及一施配頭435。本發明涵蓋具有備用 201107224 組件的單個施配模組420，例如與一對施配頭435處於流體 連通狀態之一泵425和一流槽430，及/或用於任何數量之· 施配模組的其他組件組合或數量。 泵425被連接至一液體劑物源440。在機器1〇之較佳 實施例中’液體劑物源440是一可動容器445，其經由可拆 式導管447連接至泵425，使得液體劑物2000能被快速且 有效地置換。 本發明涵蓋一具備可輕易插入其内或與其連接之可更 換卡11、容器或小罐（圖中未示）的液體劑物源44〇的使_ 用。就只要施配少量液體劑物2〇〇〇之較低給藥量的情況來 說’具備可更換卡匣、容器或小罐的液體劑物源44〇特別 有助於機器10之運作。 泉425較佳是一計量正排量泵（示於圖2C至2f)，其 使施配頭435施配單份劑物滴21〇〇。計量正排量泵425被 控制系統900控制，且促進對於施配期望大小之單份劑物 滴2100的準確度和控制度，使得正確的活性劑給藥量被添 加至載體錠1000。然本發明涵蓋其他類型之泵的使用，例鲁 如一被連接至忐提供對於分配劑量給載體錢1〇⑽有相同準 確度和速度之一施配模組的時間壓力泵或往復活塞泵。 泵425具有一馬達模組4250和一活塞模組4280,如圖 2e*2f所示。馬達模組425〇具有一馬達4255、一連接埠 4260及-調整機構4265。活塞模組具有—活塞總成 4285及缸4290。當活塞模組428〇透過連接缚4篇可操 作地連接至馬達模組425G，活塞總成鄕上之活塞被帶 20 201107224 該活塞賦予往復及旋轉運動。活塞衝程之範圍可由 i之手動驢。本發明涵蓋藉由本說明書所 4之即¥監測、反饋及控制進行自動調整。 統900控制的泉425得略過所容納載體鍵 ㈣β 疋為不合格的選定鍵位1 220。機g10提供在 杜1GGG經歷上述施配程序之前檢查載體錠的能力。在 ^佳貫施例中，藥錠檢查作業係由一攝影機426及龍門吊

架（圖中耒示）執行，其提供每一載體錠1〇〇〇之影 供 控制系統900進行檢查。 得利用替代的檢查器件及方法判斷載體錠之狀況，並 且確保載體錠被正確地定位在錠位置220。泵425進行之選 ，性施配作業藉由不浪費任何液體劑物2 〇 〇 〇在任何已被認 定為不符藥物產品3000必要容差或未被正確定位以接收劑 物滴2100的載體鍵1〇〇〇上而提昇效率。 泵425被連接至流槽430。流槽430決定將要透過施配 碩435施配之容器445所含液體的活性劑的濃度，其會被 用在劑物滴2100之即時監測作業中。此濃度資訊被提供給 控制系統900。 施配頭435具有一施配噴嘴450 (示於圖2d)，已計量 之高壓液體劑物2000透過該噴嘴施配並且形成劑物滴 2100。劑物滴2100施配到載體錠1〇〇〇之外表面11〇〇上。 喷嘴450提供準確的液體劑物2000量供施配。液體劑 物2000較佳由一非常精確的正排量活塞泵425施配，該泵 透過管路將液體抽運到噴嘴450。液體組合物、黏度、噴嘴 21 201107224 450之建構材料及噴口大小的適切選 之可再現性來說是有效且/或_的參數。於卿成滴狀物 噴嘴450亦可由一疏水性材料 塗層以藉由補償媒液組合物/調配且^具有一疏水性 滴2刚之形成及施配。 及表面張力而促進劑物 夷45^0^戶Γ之一替代實施例中，嘴嘴彻有-内部柱 被縮回以容許準確量的液體劑物簾在系

氣壓其他偏動器料叫14加載，且可藉由空 =二广藉由—電磁開關驅動壓力源使其縮回。液體 因柱塞4510之縮回運動而被施配。在自動控制 心塞4510處於開放位置的時間、在液體劑物及媒液紐 儲槽上維持的壓力對於所形成滴狀物之可再現性來 5兒疋有效且/或關鍵的參數。

至4520最好被選擇性地密封，使得該室及其容納之液 體劑物2000保持在壓力下。可利用一加熱器捕促進射 出程序。喷嘴450可有-微調器455〇或其他調整機構，手 動或自動的（譬如被具備即時監測、反饋及控制能力的控 制系統900控制）’其提供對於被允許離開施配室452〇之 液體劑物2000之量的調整。噴嘴45〇可為一更進一步促進 液體劑物2000施配的同軸排氣器456〇。 施配系統400利用一泵與噴嘴總成以形成並施配劑物 滴21〇〇。此因上述組件之準確度以及執行即時監測此等組 件之動作的能力而為有利的。又，經由喷嘴450之使用， 22 201107224 施配系統400提供一球形或大致球形劑物滴2100，此減輕 或防止噴濺及過量喷灑。 為了促進一具備良好形狀之球形滴狀物的形成，液體 劑物2000得具有例如包含聚合物在内的添加物，譬如羥丙 基纖維素。本發明亦涵蓋使用其他添加物與活性劑結合， 例如用一薄膜形成劑以促進薄膜22〇〇之形成’或者是搭配 本說明書所述成像技術使用一記號成份，譬如用一代用品 進行化學成像。 諸如聚合物之一或多種添加物增強或促進液體劑物 2000鎖定於藥錠上的能力。聚合物或其他此等添加物亦可 使液體劑物2000具備期望表面張力及/或黏度致使單一個 滴狀物被施配系統400施配出來，這有助於液體劑物之量 的控制及滴狀物的測量’詳見下文。此等添加物之實例非 侷限性包含羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素，羧曱基纖 維素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯啶酮，鹿角菜膠（κ型、 或λ型），明膠，聚乙二醇，聚乙烯氧化物，聚三葡萄糖， 及/或丙烯酸共聚物（例如EUDRAGIT®等級RL、RS、Ε、 L、S、FS30D)。 施配系統400以及被施配到載體錠1〇〇〇上之一液體劑 物2000和劑物滴21〇〇的使用會因為機器1〇所在之生產設 施或場所能集中處理（例如液化）該液體劑物而優於現代 系統和製程。這減少了製程步驟，譬如免除廠外生產及輸 送，此縮減生產時間且節省成本。在用到〇HC4化合物的 情況中，此特別有利於減少工作者對於此等化合物的搬動。 23 201107224 另一選擇，施配系統400得具有一喷嘴板總成4600(其 局部以簡圖示於圖2h至2j)以形成並施配劑物滴2100。總 成4600具有一板4610,有一孔隙或喷嘴口 4620穿透該板。 板4610能夠相對於液體劑物2〇〇〇之供應源移動，如箭頭 4630所示。此種移動非侷限性包含板4610之振動以便引動 施配作業。液體劑物2〇〇〇在板4610被選擇性地移往液體 劑物供應源時透過噴嘴口 4620施配。 如圖2i所示，喷嘴口 4620之大小可被調整或改變以提 供劑物滴2100之不同大小或體積的一個範圍。準確地訂定籲 板4610内之極小開口及總成4600之施配動力學允許極少 量液體劑物2000的施配，較佳為小到一微微升。如圖2j 所示，亦可在板4610内使用多個喷嘴口 4620，致使陣列施 配得以達成。 噴嘴板總成4600因其組件之小型化致使較少材料與液 體劑物2000接觸而有利。總成4600之施配作業是可靠的， 因為沒有狹小通道且其設計對於空氣混入不敏感。藉由板 4610之移動來進行施配使得總成4600易於裝料且易於清鲁 潔。液體劑物2000之供應源的無用容積因板4610之平坦 或大致平坦形狀而最小化或消失。 本發明更涵蓋利用其他結構或方法將液體劑物2000施 配到載體錠1000上，例如使用一壓吸墊印刷器件，此時藥 品被褒入墨水ϋ内。 施配系統400有一劑量檢查系統460 ’其提供待添加至 載體錠1000之每一劑物滴2100的即時監測。在機器1〇之 24 201107224 =實施例中，劑量檢查系統働利用劑物滴2⑽之高速 成像來判斷滴狀物的體積。劑量檢查“ _ =攝影機465,其被連接至朗吊架41()而且賴取得每 之—高速影像47G(示於圖4)。在機器10 之較佳貫施例中’使用兩部高速數位攝影機奶，其對應於 一個施配模組420之每一者。 . 參照圖1至4，劑物滴21〇〇之影 物滴已離開噴嘴450但尚未盥載體錄 取疋劑 中取得。機器W利用-雷射=錠觸2接觸的飛行過程 因劑物滴編之高速而漆/ 觸發攝影機465以獲得 回速而產生的影像47 然本發明涵蓋利用其他觸 =體τ於圖⑷ 及取得影像470。 °。件和方法來觸發攝影機465 影像470被控制系統9〇〇 騁接。呌管糾〜令★ 用不计异母一劑物滴2100的 體積“所仔劑物滴2⑽體積連同從流槽㈣

度被用來判斷施配到載體鍵W 打又爷作兰从认朴θ UUU上之活性劑的給藥量。任 何不付以的給樂讀被控㈣統 碼，使得具有此缺劑物滴2 ‘上個錯决代 3000 1〇00 〇 配模組㈣可施配數個劑物 = 冋〇^之活性劑的情況，施 串流。劑量檢查系統彻依:疋核體劑物2000 ^Uk 470 66-^ …、擁有捕捉液體劑物2000串流 算二。 、此且此由此影像得到體積和給藥量的計 上之劑物、^ 乾燥系統475，其執行使載體鍵1000 上之劑物滴鹰乾燥的作業。在機器.ι〇之較佳實施例中， 25 201107224 乾燥系統475具有-烤箱480以及乾燥監測器或烤箱感測 器482 (未詳細示出）。烤箱480對劑物滴21〇〇和載體錠 1〇〇〇提供熱及氣流，致使薄膜2200形成於該載體錠之外表 面11〇〇上或大致沿著該外表面。烤箱感測器482監測每一 劑物滴2100及載體錠1000的乾燥條件以確保藥物產品 3_符合必要容差。液體劑物厕之加熱或乾燥^使過= 的液體蒸發，導致活性劑變成被困在薄膜2細内 讓液體劑物2000在載體錠1〇〇〇上、、風乾"之方 : 程序在想要(經由蒸發作用)峨= = 例如甲醇)從藥物產品減少或排除的情況 # =物產品之較高給藥量（例如高於5或10 mg)來 頂上ίϊ it 475得在液體劑物2_被一層施配到另一層 側上的二Ά些液體劑物層，且/或乾燥載體錠1000之相ί 之更大體^劑物。此允許龍錠画攜载液關物編 監測，_:氣流及濕度受到烤箱感測器482彳 _以評估每1收集到的資料被提供給控制系統 2100的品質。、盤220 内之載體錠1000及劑物滴 行監測，件係就整個固持托盤220進 條件影響而將錯誤二受到一不符必要容差之烤箱 曰、弋碼指定於個別載體錠1000和劑物滴 26 201107224 2100。另-選擇’可藉由將較多感測器搬安 内之策略性位置而監測托盤之局㈣乾燥條件。 業對於特定藥物產品邏較為顯著的作 :流、傳導及蜮微波加熱作用之一組合的烤箱有乾燥 系統475付包含乾感測器以制譬如載體鍵1_之表面严

度二或IR輻射等條件。乾燥系統475亦可包含一用來起： 烤箱的感測1 ’例如―藉由固持托盤21G進人烤箱48〇而 被觸發的光電池。 ，配线4G0有—劑量確認系統5⑽，其對已被添加在 載體旋1000上且已乾燥之液體劑物2000提供即時監測、 反饋及為t s之，劑量確認系統駕監測液體劑物 2〇〇j)在載雜1_上之定钱韻朗容納之液體劑物 的量。較佳來說’劑量確認系统5〇〇亦可監測載體錠1〇〇〇 上之液體劑物2000的活性劑類型和分佈。此外，劑量確認 系統500可則其他物質，例如確認存在於載體鍵⑻上 的污染物以及此專其他物質的量。 劑量確認系統5〇〇所得到的資料被提供給控制系統 900。控制系統900會對不符藥物產品3〇〇〇之必要容差的 個別載體錠1000及其液體劑物2〇〇〇賦予錯誤代碼。 在機器10之較佳實施例中’劑量確認系統500有一龍 門,吊架51〇(與上述龍門吊架41〇相似）具備一對電荷耦合 元件（CCD)攝影機520，其取得每一載體錠1〇〇〇之影像 27 201107224 525。影像525被提供給控制系統900以判斷液體劑物2000 相對於载體錠1〇〇〇的位置。 劑篁確認糸統500亦有一探針53〇 (示於圖2 )，其被 用來判斷載體錠1000上之液體劑物2000的量、類型及'/或 分佈。在機器10之較佳實施例中，探針530利用近紅外線 (NIR)化學成像術或Uv誘發螢光化學成像術來判斷存在 於載體錠1000上之液體劑物2000的量。 探針530具有對固持托盤210上之每一載體錠⑼進 行NIR化學成像的組件，例如光纖、焦平面陣列（FpA) 偵測器、及/或電荷耦合元件（CCD)偵測器。此外，得利 用可調液晶濾光片當作NIR化學成像之波長選擇器。此等 、、且件之相互搭配使用或替代使用因活性齊|沿著載體旋1 〇〇〇 表面或在附近定位而得到協助。 NIR化學成像術對於載體錠⑽之液體劑物⑽及 上表面1100提供良好的穿透效果以供準確測量液體劑物的 量。此種技術對於薄膜2200被定位在載體錠1000之上表 面1100或大致在該上表面上的較佳劑量分配步驟特別有 利。 在機器10之較佳實施例中，探針53〇利用一焦平面陣 列偵測器以從樣本區内每一點取得一訊號。該樣本區較佳 包含整個固持托盤210，致使所有载體錠1〇〇〇同時被測 量，此更進一步提昇製程之效率。焦平面偵測器能夠從取 樣區得到每一頻率之同時頻譜資訊。探針53〇可快速且非 破壞性地測量液體劑物2000以求取活性劑的量、配方及/ 28 201107224 或分佈’並且監測或偵測在载體錠1000内或其上的其他物 質。 '

本發明涵蓋利用其他方法及器件來判斷載體键1 〇〇〇上 之一或多種特定液體劑物2000的存在、類型、分佈及/或 量，例如運用拉曼（Raman)和UV反射係數之光譜學及/ 或化學成像術，以及多種其他成像術、化學成像術及/或光 譜學譬如UV/可見光吸收、螢光、雷射誘發螢光、冷光、 光致發光、兆赫、及中紅外線。本發明涵蓋利用會促進光 4學及/或化學成像之使用以分析藥物產品3〇〇〇的多種器 ^或組件’例如雷射（譬如脈衝雷射）、無水蒸氣 %境（·#如氮氣罩）、光學延遲件（例如可變光學延遲件）、 天線及/或半導體。本發明涵蓋湘室溫固態制器及/或脈 ，式按時選通技術及組件。本發明涵蓋_非離子化、非 侵=性、非破壞性且/或需要低功率的技術分析藥物產品 判物:蓋利用電磁頻譜之允許對载體旋1刪及液體 二舍中用H仃刀析的任何區域，以及在運用特定類型光譜 位錢^勵的各種技術和來源。本發明亦涵蓋利用其 =成==和組件以允許錠_和液體劑物之 在頻，圍之任-者内進行0亦涵盍 機器10之塗佑备从 塗層纖（見圖12)UGG在液體劑物2_上方提供一 此造成的損失。⑽2防止任何活_之可能磨触及因 曰d⑽可為一密封劑。塗層23〇〇藉由 29 201107224 隱藏液體劑物2GGG而提供藥物產品3麵之— 塗層得經選擇為近似於載體旋1GG()之顏色， 色譬如-對比色以提供不同的商業意象。塗層2編斑載體 紅差㈣自㈣塗層之縣與載 體錠邊緣對齊的方式予以補償。 塗佈系統6GG較佳具有—壓吸墊印刷器件61()、一塗料 ί = 塗之層，器㈣。壓吸墊印刷器件將塗料轉移到 載體錠1000之上表面蘭。壓吸整印刷器件_因 浪費（例如沒有過量魏）有效率地將㈣ 載體 而為有利的。 料租狀 在機器10之較佳實施例中，壓吸塾印刷器件_被連 3定器10旁以用每一往復衝程印刷-系列的藥錠 陣列。祕塾印刷器件61G得為可動地連接至—龍門吊架 615或其他相似||件以促成壓吸墊印刷器件相對於固持托 盤2K)之移動。固持托盤21〇在壓吸塾印刷器件⑽施加 塗層2 3 G G之時持續移動。穌發明涵蓋利用其他器件及方 法將壓吸塾印刷器件61〇相對於每—錠位置22()定位而使 得塗層2300被準蜂地施加。 壓吸堅印刷器件610被可釋地連接至塗料源62〇。在機 器ίο之較佳實施例中，塗料源620是—可動容器625，立 經由可拆式導管627連接至壓吸塾印刷器件61〇，使得塗料 能被快速且有效率地更換。 另-選擇’得利用-喷灑器件或喷墨器件（圖中未 在載體錠麵上賴塗料。錢器件亦可被可動地連接至 201107224 龍門吊架615以經過每一錠位置220。本發明涵蓋利用其他 器件和方法對載體|定1〇〇〇施加一覆蓋液體劑物2〇〇〇的塗 層2300，例如一超音波霧化器。塗佈系統6〇〇得使用間歇 的低容積霧化喷霧器以將塗層2300局部地施加在載體錠 1000表面上已被施予劑物之處。該喷霧器可使用容積測定 泵以間歇供應塗層材料。亦可利用一雙流體空氣_液體霧化 喷霧器以產生一細微喷霧。 如以上關於載體錠1 〇 〇 〇之層疊或相背側上劑量分配的 說明，塗佈系統可取決於液體劑物2〇〇〇是以何種方式添加 至載體錠、譬如在兩側上或在層間而提供所需塗層。此可 促成藥物產品3000使用較高給藥量，譬如高於5或。 塗層乾燥益630執行已被施加至載體旋ioqo及液體劑 物2000上之塗層2300的乾燥作業。塗層乾燥器63〇較佳 有一烤箱640及烤箱感測器650 (未詳示）。烤箱64〇對塗 層2300提供熱及氣流。與前文所述烤箱感測器482相似的 烤箱感測器650監測著塗層2300的乾燥條件，藉以確保藥 物產品3000符合必要容差。 機器10之印刷系統700在塗層23〇〇上提供一識別記 號。該印刷系統較佳具有一使記號轉移至載體錠1〇〇〇塗層 2300的壓吸墊印刷器件71〇以及一對取得每—識別記號之 影像730以查核影像品質的攝影機72〇β不可接受的藥錠會 被控制系統900認出以供隨後被系統8〇〇剔除。 在機器ίο之較佳實施例中，壓吸墊印刷系統71〇及攝 影機720被可動地連接至一龍門吊架735 (與龍門吊架 31 201107224 410、510及615相似）以促成壓吸塾印刷器件相對於在被 施予識別記號之時仍持續移動的固持托盤21〇之移動。然 本發明涵蓋利用其他n件及/或方法將壓吸墊印刷器件 或替代器件相對於每一錠位置22〇定位以準確施加識別記 號’例如雷射刻記、喷墨或輪轉凹版印刷。每一記號影像 730被提供給控制系統_進行檢查並判斷印好的識別記 號是否符合藥物產品3_之必要容差。又，本發明涵蓋具 有-墨水乾燥器（圖中未示）的機器1〇，此乾燥器譬如是 一烤箱’其對識別記號施加熱及/或氣流以使識別記號乾燥。φ 、驗收系統8〇〇提供已經歷品管之即時監測和調整作業 以確保每一產品均符合必要容差的藥物產品3〇〇〇。基於即 時監測作業是在製程中各階段由機器1G持續執行，控制系 統900已將每一藥物產品3〇〇〇指定為可接受的或是不合格 的。 =可接受的藥物產品3〇〇〇通行至輸送區（未詳細示出）， 最好是處於被控制系統900選擇性控制的壓力下，而不合 格的產品掉入一廢料區，最好是處於重力作用下。然本發 明涵蓋利用其他結構和方法分離被控制系統9〇()指定為可 接受的產品與被控制系統指定為不合格的產品。 控制系統900協調並同步化機器1〇之各階段及系統。 =較佳實施例中，控制系、统900是一分散式製程控制系統， 有控制著機器10之不同系統的數個微處理器91〇。該 等，處理态最好透過一工作站92〇協調。然本發明涵蓋其 他碩型之包含中央控制及區域控制的系統控制，例如由單 32 201107224 =制所有系統或是相似系統由多個微處 使用，ίΓ器910及工作站920相互聯絡，較佳是透過一 執行即交換11 935的網路93G聯絡，其允許機器1〇 L:! 反鑛和調整作業。本發明涵蓋利用其他- 二聯絡’例如使用硬接線。控制系統_亦有 ^—11或錢靖$ 其湘㈣巾儲存 、杰10所處理之每-藥物產品3_而編譯的大量資料 蓋其他製程資料儲存方法，例如由微處理器910 谷自儲存已經其編譯的資料。 具有多個監視器95G，其提 之!分、資料之摘要、及/或以資料為基礎之計 ow使付工作者能在製程進行中監測且/或調整製 f。更佳來說，藉由多種微處理器则及/或工作站之 L用’監視1195G選擇性顯示資料、資料之部分、資料之 4fv以身料為基礎之計算、及以資料為基礎之推論。較 Γ ’ ΐ空制系統900記錄每一產品3000的資料，包括時 秘汾、始藥錠狀癌、劑物滴體積、劑物滴容度、烤箱溫度、 位:目濕度、烤相氣流、藥鍵上的給藥位置、給藥量以及可 接受度。 機器1〇之運作示於圖5之流程圖中。程序5_在每 :階段之間是連續的，並且提供一準備好要打包的藥物產 ^000除了希省成本和時間的好處程序5咖使工作者 Ί物產ασ 3_之各種劑（不管是活性的或非活性的）之 33 201107224 tit少化，此減少潛在污染問題，並且為工作者提供處 ⑽⑷化合物時的安全性物質§如第四類職業災害 機H 10最少化或免除工作者與產品则之接觸（包 括一打包步驟之添加，詳見下令丨 鋥和胸的m由洋見下文）的此力提供優於現代製 等現代製程需要特殊安全性措施 =現=和製程之特殊安全性措施及工作者Lt 止會“生產成本以及產出產品的時間。機器ig藉由豆自 動化即時控制、反饋及/或調整而免除此等花費且縮财產 寺門本發月亦涵蓋在一虽含氮氣的環境内使用機器以 便減輕或消除任何氧化降解，此储由無須工作者在程序 5000中介入而促成。 圖5示出與分別用來製造載體錠1000和液體劑物2〇〇〇 之程序6000和7000結合的程序5〇〇〇。程序5〇〇〇要求使用 載體錠1000及液體劑物2000。然載體錠1〇〇〇及液體劑物 2000得為在他處製成且被輸送到機器1〇。又，得利用其他龜 程序製造異於圖5所示之載體錠1〇〇〇和液體劑物2〇〇〇。 進給步驟5100提供一系列會在通過機器1〇時保持確 實定位的載體錠1000以確保液體劑物2〇〇〇、塗層23〇〇及 識別記號之準確施配。進給步驟5100係由如前所述之裝載 系統、固持系統和輸送系統1〇〇至300執行，而且遭受到 控制系統900之即時監測、反饋和調整。 進給步驟5100包含以數種因子為基礎調整傳動輸送器 34 201107224 310之速度，此等因子例如為液體劑物2〇〇〇所需乾燥時間 或是施配劑物滴2100所需時間量。在較佳實施例十，傳動 輸送器310的速度規定了機器10内所有其他移動的速度和 疋位，例如龍門吊架410、510和615以傳動輪送器之速度 為基礎的同步化作用。然本發明涵蓋該等系統不以其他組 件之移動或其他因子為基礎的同步化作用，其在程序5〇〇〇 之各施配步驟中提供準確性。

本發明亦涵蓋輸送系統300之速度可被以已施配在載 體錠1_上之液體劑物2_之位置的即時監測為基礎而 調整。如前所述，劑量確認系統5〇〇取得載體錠1〇〇〇上每 一液體劑物2000之位置的影像525。控制系統_能以此 貧料為基礎調整傳動輸送器31G相對於後續固持托盤21〇 ^速度’例如液體劑物2_之定位一致地以相同方向偏離 :心的情況。又，進給步驟5刚包含載體鍵麵之品質 、即％ 測’例如找出一碎裂或破裂的 =指定為不合格，此防止劑物滴雇施二= 劑量分配步驟5200係由施配系统_執行，特定古之 =一 ^配模組420執行。控制系統_對計量栗奶 明：=甘匕脈衝以引動劑物滴2100之增壓施配。然本發 配〜利料他訊號和技術5丨動紐模組進行劑量分 細示㈣測之校準係由一秤重單元455 (未詳 /、’雜重單7〇監;料施配模組的準確度。 35 201107224 在作業中，龍門吊架410被定位在秤重單元455上方，且 將預設滴數的劑物滴2100施配到秤重單元上以測量重量。 以此資料與從已施配劑物滴2100之每一影像470收集到的 資料做比較。然後控制系統900可以預設滴數劑物滴21〇〇 之體積-重量比為朞礎校準施配系統4〇〇。 劑量檢查步驟5250係由施配系統400執行，特定言之 係由劑量檢查系統460執行。劑量檢查系統46〇在劑物滴 2100被添加至載體錠1000前提供劑物滴之定量測量，且允 許剔除接收到未含有必要量活性劑之滴狀物的藥錠。

為校準劑量檢查步驟5250,提供一瞄準具（圖中未示） 及已校準體積（圖中未示广該瞄準具允許判斷攝影機465 能在何處被觸發而捕捉到劑物滴21〇〇之影像47〇的位置。 該已校準體積允許對劑量檢查系統460進行校準。在作業 中，龍Η吊架41G被定位在該瞬具上方。釋出該已校準 體積並由劑里檢查系統働偵測之，且控制系統獅比較 ^算，積（用影像情算出）與該已知已校準體積以校準 。，里檢查系統。校準序列得被較成在運轉巾定期地（譬 iry、分鐘）或是已處理多少個驗時進行，且/或可為依 ，、他標準（週期性的或其他標準）設定。 本么月涵蓋以上述校準技術為基礎即時調整劑量分 里檢查步驟5200和525°。此等校準步驟得被穿 400 η盤210之間且控制系、统_可調整施配系 产估^ 校準值與實難.差料基礎調整影像 積估异值。此外，本發明涵蓋以劑量檢查步驟^鄉得 36 201107224 即時監測資料為基礎即時調整劑量分配步驟52〇〇，例如調 整泵425之活塞衝程以應付體積太大或太小的劑物滴 2100。 利用重里分析當作一比較器，比較上述用於判斷劑 物滴2100之體積的高速攝像方法與一高效能液體色層分析 f法。如圖6至圖6e所示，運用影像47〇及對該等影像執 /亍用以判畊體積之凟算法之結果的實例對於正被施配的劑 物滴2100提供一準確體積判斷值。 旦另一選擇，劑量檢查系統460得利用光學輪廓測定計 二（optical proftlometry)進行即時監測和反饋控制。劑量 :查系統餘執行光學輪廊駭計量的組件為熟習此 藝者所知，例如一雷射和攝影機。光學輪廓測定計量之 支術對於較大體積之液體劑物2〇〇〇來說特別有用，例如大 ^ 10 ul’施配系統4〇〇相反於施配劑物滴21〇〇而是施配一 串流的情況。 叛就光學輪廓測繪技術來說，劑量檢查系統460在液體 ^物2000施配之前執行載體錠1〇〇〇的第一次掃描以便獲 二栽體錠之第一輪廓。然後劑量檢查系統46〇執行第二次 :插以獲得已有液體劑物2〇〇〇之載體錠1〇〇〇的第二輪 15 °亥第一和第一輪廓之差異提供已被施配到載體鍊 ^之液體劑物2000之體積的量測值。本發明更涵蓋在液體 ^物2000已於載體錠1〇〇〇上乾燥後運用載體錠之光學輪 邪，定計量。又，該第一輪廓可為以相同載體錠1〇〇〇之— 預定值為基礎以加快製程且免除兩次掃描的需要。 37 201107224 乾燥步驟5300及乾燥空氣製備步驟5325係由乾燥系 統475執行，並且提供在固持托盤21〇通過烤箱48〇時使 載體錠1000上之劑物滴2100乾燥的能力。多種乾燥條件 受到監測以判定固持托盤210之合格或不合格。本發明涵 蓋將乾燥條件之即時監測用在乾燥系統475之即時調整， 例如溫度、氣流率及/或濕度被控制系統9〇〇以這些條件當 中之異常情況彳貞測為基礎予以調整。 置確認步驟5350係由劑量確認系統500執行，並且 經由影像525及近紅外線化學成像術之使用而提供载體鎵 1000上之液體劑物2000之位置、類型、分佈及量的即時監 測。NIR化學成像法之結果之一實例示於圖7和％中。 焦平面陣列偵測器上每一像素收集一獨特頻譜，此得 到由空間解析的頻譜及波長相依影像組成之個別載體錠資 料。其輸出可被看到是一系列空間解析頻譜（影像上每一 點各一個）或是一系列波長解析影像，如圖7和乃中替代 …員不。存在於每一載體錠1000上之液體劑物2〇〇〇的量可 由控制系統_崎體劑物之誘發影像的相對大小以及在 個別像素處的強度為基礎予以判斷。 然如料LX其他方法換去NIR化學成像術以分 旦斤=性劑之1。舉例來說，圖7b示出—從螢光衍生得到的 ^於此榮光發射係由整_持托盤21G受到uv光激勵 ，。利用一可見光譜CCD攝影機取得載體錠麵及 =一液體劑物2_的影像。以液體劑物2_之面積及 -在個別像素處的灰階強度為基礎，控㈣統_得以判 38 201107224 斷每一液體劑物的量。圖7c示出 僅呈現HPC且未經影像處理，相對之螢光影像，其 錠之冷光影像，其經影像處理呈 ，圖7d示出一載體 本發明亦涵蓋利用即時監測來HPC。 300和400提供即時反饋和調整，，送糸統及施配系統 2100在載體錠10〇〇上有更好 凋JE速度以求劑物滴 及/或噴嘴450以加*七法，二疋 或者是調整泵425 夂1胃45〇以加大或減小劑物滴 ^ 少最終乾燥於載體錠上之活性劑的量。積，此㈢增加或減 在劑物滴2100與載體錠1〇〇〇 = 監測的使用也會允許更有效率地考量在時 _，非舰性舉例來說，如果劑量確認“二= 只際存在的給藥量遠少於劑量檢查步驟5250所指干目: 分析並調整劑量分配步驟和乾燥步驟52 j可 等損失納入考量。 不）刈〇以將此 塗佈步驟5400係由塗佈系統6〇〇執行 塾印刷器件⑽或其他施配器件之使用而在液體舞；；由= 上方提供一塗層23〇〇。圖5示出程序5_與塗層製〇〇0 8000結合。程序5000使用一外套層當作塗層2300， 塗層得為在他處製成被送到機器1G。又，得利用與^ 8000所示步驟不同之其他程序製造塗層。 塗層乾燥步驟5500及乾燥空氣製備步驟5525係由 層乾燥器630執行，並且使已被施加在液體劑物2〇〇〇上方 之塗層2300乾燥。相似於前文有關施配系統4〇〇之乾燥系 統475所敘述的即時監測、反饋和調整，塗層乾燥步驟 39 201107224 能提供塗層2300之乾燥作業的即時控制。 塗層檢查步驟5550係以印刷系統7〇〇之攝影機72〇所 得到的影像730為基礎而執行。另一選擇，得將一相似於 印刷系統700所用組件及控制系統的獨立影像檢查階段包 含在機器10線内、固持托盤210通過塗層乾燥器630之後 的位置。塗層檢查步驟5550運用已施加於液體劑物2〇〇〇 上之塗層2300之即時監測以判斷每一藥物產品3〇〇〇的合 格或不合格。本發明亦涵蓋利用塗佈系統6〇〇、特別是壓吸 墊印刷器件610或其他施配器件的即時反饋和調整，例如_ 對於速度、定位、量及/或壓力的調整。 印刷步驟5600及施配墨水步驟5625係由印刷系統7〇〇 執行，並且藉由另一壓吸墊印刷器件或其他施配器件之使 用而在塗層2300上提供識別記號。 印刷檢查步驟5650也是以印刷系統7〇〇之攝影機72〇 所獲得的影像730為基礎執行’並且判斷識別記號之準確 定位及清晰度。印刷檢查步驟5650運用已施加於塗層23〇〇 上之識別§己號之即時監測以判斷每一藥物產品3〇〇〇的合格籲 或不合格。本發明亦涵蓋利用印刷系統7〇〇、特別是壓吸墊 印刷益件710或其他施配器件的即時反饋和調整，例如對 於速度、定位、量及/或壓力的調整。 輸送步驟5700係由驗收系統800執行，並且提供一已 備便供打包的藥物產品3000，該產品已經歷即時監測、反 饋和調整以確保每一產品符合必要容差。每一藥物產品 3000已被標示為合格或不合格的，且控制系統_據此= 201107224 爻選定/合格的藥物產品。 。剔除步驟5800也是由驗收系統8〇〇執行，並且以在製 由機器10之即時監測、反饋和調整所獲得的資 枓為基礎剔除不符必要容差的藥物產品3000。 。。參照圖8至10,圖中示出一本發明藥物生產裝 益的另一實施例，且整體標示為參考數字20。機器2〇具有 與前f有關圖1較佳實施例所敘述之組件相似^被標i相 同編號的組件’例如輸送系统·、藥品施配系统_及控 制系統刪。機器2G練佳實施例之—精簡版本，但仍為 製程提供即時監測。這些系統300、侧和_每一者被有 2用地相錢接以有效率且合乎人體王學地提供已經歷即 時監測且較佳經過即時反饋和調整的藥物產品3_。 固持托盤210被以人办放置在傳動輸送器310上，載 體錠1_從這裡開始其通過機B 2G的行程。每—固持托 盤210經由托盤上之條碼23()以及一掃描器235的使用而 被識別。固持托盤21〇持續沿機器2G移動通行到施配系統 400，在此由一被安裴在龍門吊架41〇的施配模組4加將劑 物滴2100—施配到每—载體鍵麵上。攝影機私5拍攝正 被施配之每-劑物滴的影像，且連同從流槽㈣得到的濃 度資料，進行正被施配之活性劑之量的即時監測。 液體劑物2000在烤箱彻處被乾燥成載體鍵1000外 表面1100上或大致沿該外表面之一薄膜22〇〇，在通過該烤 相之後母載體叙經歷液體劑物之位置和量的即時監 測。被安裝在龍門吊架510上的攝影機520 (見圖9)獲得 201107224 每-載體錠圆及其上液體劑物2_㈣像525 525經控制系統900處理以判斷劑物之位置和量。，冢 在腿或uv誘發螢光下，攝影機52〇捕捉經過劑量 分配和乾純留下之沈積物斑點㈣像525。影像分析軟體 利用灰階絲賴讀餘量及像素㈣，藉此顯露 留下來的乾斑點的影像。高劑量會給出一較大覆蓋面積或 是一較高強度的灰階。以此資訊為基礎，藥錠上的劑量得 到判定。 付 —然後固持托盤21〇被以人力移離傳動輸送器則。針對春 母-藥物產品3_編譯有關於滴狀物給藥量、劑物位置、 劑物的量、及乾燥條件的資料。此資料經控制系統_使 ^提供每一樂物產品之合格或不合格標示。機器如在機 »之不同階段使用各自獨立的掃描器况以識 錠1000。 料祖 本發明藥物生產裝置之一第二替代實施例示於圖8&且 整體標7F為參考數字20,。與前文有關8至1G之實施例 相似，機器20’是圖1所示較佳實施例機器1〇的一種精簡 版本。機器20’具有許多與機器1〇及2〇相似的特徵，且這 些特徵被標以相同編號，例如輸送系統3〇〇及藥品施配系 統4〇〇。機器2〇,將本發明之模組性簡化成其包含機器2〇 之特徵且額外具有龍門吊架510,此吊架係備便要與劑量確 認系統500連接。 今參照圖8b至8〇,圖中示出一光譜偵測系統或器件之 一替代範例實施例的簡圖，此系統整體標示為參考數字 42 201107224 8020。光譜偵測系統8〇2〇大體上包括至少一輻射傳輸系統 8022和一第一控制系統8024。輻射傳輸系統8〇22適於提 供或傳輸入射輻射（例如入射輻射脈衝）給至少一藥物樣 本8010並且偵測從樣本8〇1〇發出的放射輻射。如圖扑所 不，第一控制系統8024較佳包含一用來經由激勵線8〇23a 提供期望波長之光線或入射輻射給輻射傳輸系統（或光探 針）8022的光源8026，一用來分析輻射傳輸系統8〇22偵 測到之放射輻射的分析器8028 (該輻射傳輸系統透過集訊 線8023b與分析器8〇28通訊），及用來儲存選定（或期望） 活性物之放射特性以供後續與從樣本8 010偵測到之放射輻 射做比較的存儲或記憶系統8027。較佳來說，激勵和集訊 線8023a、8023b被容納在單一條光學線（例如光纖纜線） 内。 依據此替代實施例，光源8026適於產生並提供至少一 入射輻射脈衝。更佳來說，光源8〇26適於產生並提供複數 種入射輻射脈衝。如下文所將詳述，光譜偵測系統8〇2〇更 包含較佳經由線8023d與第一控制系統8024 (因而與光源 8026、分析器8028及記憶系統8〇27)及運輸系統連通的第 二控制（或同步化）系統8G29，其用於⑴將—相應樣本 肋ίο定位在光探針8022附近且（ii)使樣本8〇1〇在運輸 系統8030上的移動至少與入射輻射產生系統同步化、更佳 與給樣本8010之入射輻射傳輸及來自樣本8〇1〇之放 射之偵測（見圖8c)同步化。 如圖8b所示，第二控制系統8〇29較佳是第一控制系 43 201107224 統8024的一個子系統或組件。另一選擇’第二控制系統 8029是一獨立組件。輻射傳輸系統8022得為被用來實現光 線傳輸到藥物樣本8010以及從樣本接收放射輻射的多種類 型’例如一傳統式光探針（例如η包1型光纖探針）。較佳 來說’光探針8022提供的入射輻射包括在紫外光_可見光 頻譜範圍内的光線（或其脈衝> 因此該光線較佳具有在大 約200 nm至800 nm範圍内的波長。在一替代實施例中， 該光線具有在大約225 nm至600 nm範圍内的波長。在另 一替代實施例中，該光線具有在大約300 nm至450 nm範鲁 圍内的波長。該光線之波長最好是活性物指定的（active specific)，亦即以選定活性劑之頻譜或反射係數特性為基 礎。 雖說圖8b所示光譜偵測系統8020示出一個光探針 8022以及相的激勵線和集訊線8〇23a、8023b，應理解到 在此替代實施例之範圍内得輕易運用複數個光探針及相關 線路。如前所述，由一藥物樣本（或複數個藥物樣本之每 一者）發出的放射輻射係由輻射傳輸系統或光探針8〇22偵籲 測，並且以至少一代表一相應藥物樣本放射特性的第一訊 號送交分析器8028。然後比較該放射輕射與選定活性物之 已儲存放射特性以至少判斷一相應樣本内或上所含一活性 物的存在和身份或是一活性物不存在於一相應樣本内或 上。一測得活性物之濃度亦可藉由習知公式判斷，例如揭 示於 Massart 等人所著 Chemomertrics: a Textbook，Data Handling in Science and Technology，v〇l. 2 ( 1988)，其内容 44 201107224 以引用的方式併入本文中。 今參照圖8d，圖中示出一整體標示為參考數字8030 之可與光譜偵測系統8020 —起使用的運輸系統替代實施 例。如圖8d所示，運輸系統8030包含一樣本檯8032、一 定位檯8040及一底座8050。

今參照圖8e至8g，樣本檯8032在頂面包含至少一（更 佳為複數個）凹下的樣本承窩（或托架）8034，每一承窩 8034適於接收一相應藥物樣本8010。參照圖gh和8i，樣 本檯8032更在底面包含至少二個大致平形的“τ形，，槽孔 8036，其適於可滑動地接收定位檯轨道8〇42 (見圖8d)。 依據此替代實施例，樣本檯8032可包括各種大小以容 納期望數量個承窩8034。舉例來說，在一替代實施例中， 樣本檯8032具有大約16 〇麵的長度和大約9 〇咖的寬度且 包含200個承窩8034。樣本檯8〇32較佳係由一惰性材料構 成，譬如Teflon™、不銹鋼和被覆鋁，藉以實質降低對於 ^線送到承g 8G34所祕本8_之傳輸及練樣本之光 j射有所干擾的可能性。在—#代實施财，樣本搂顧 ^ -兩件式構件，有—輕量底座部分（例如紹）及一由 =性材料構成且被固定在底座部分上的頂部承寓部分 (，、有形成於頂面的承窩8〇34)。 804Λ參照圖8M〇8j，圖中示出運輸系統謝〇之定位檯 道編如圖8」所示，定位檯圆包含至少二個“T形”軌 實施例，，ί較1圭橫跨定位檯8040之頂面延伸。依據此替代 ’疋位檯執道8042被建構且定位為用於可滑動地進 45 201107224 入並通過樣本檯槽孔8036。 今參照圖8k’定位檯8040相似地在底面包含二個大致 平行的“T形”槽孔，其適於可滑動地接收底座軌道8052 (見圖8d、81和8m)。定位檯8040及底座8050得由多種 輕量材料構成，譬如鋁和ABS。較佳來說，定位檯8040和 底座8050係由鋁製成。 今參照圖8d和8n ’依據本發明，定位檯執道8042在 樣本檯槽孔8036内之滑移接合實現樣本檯8032依箭頭X 和X’所示方向（亦即樣本路徑“SPi”）之大致線性移動❶籲 底座軌道8052在定位檯槽孔8044内之滑移接合實現定位 檯8040依箭頭γ和γ’所示方向（亦即樣本路徑“Sp2”） 之大致線性移動。如熟習此技藝者所能理解，在本發明之 範圍内得運用多種傳統系統來提供運輸系統8030暨樣本 8010之上述移動。在一較佳替代實施例中，會提供一對機 動軸或螺桿8060a、8060b。 如圖8d所示，第一軸8060a最好與樣本檯8032聯絡 並且提供X’和X方向内之原動力。第二軸8060b最好與定 位檯8040聯絡並且提供γ，和γ方向内之原動力。如熟知_ 此技藝者所能理解，在本發明之範圍内得運用多種替代運 輸系統。此等系統包含一傳統輸送器，其會提供單一樣本 路徑。如前所述，光譜偵測系統8020更適於與本發明之運 輸系統8030同步。在一較佳替代實施例中，偵測系統8〇2〇 包含與第一控制系統8〇24及運輸系統8〇3〇聯絡的第二控 制系統8029。第二控制系統8029被設計為適於至少執行^ 46 201107224 列機能 的定位，㈤輪系統8_控制—或多個樣本8010 (亦即就照明位^目^樣本圆定位在光探針8022附近 造成之移動至+ ( 1U)使樣本8010因運輸系統8030 8026) ί-]^, 發明之入射輻射產生系統（亦即光源 路徑（亦^ SP更佳係使每一樣本8010在橫貫一相應樣本 化。上述同步夺之照明及其放射輕射之侧同步 在Μ樣本^^本運輸、照明、_及分析較佳是以-逮度）士成/ &内、更佳大約1樣本/秒的最低速率（或 所未有二二此’本發明之方法及系統提供此技藝中前 準確、現場分f物（特定言之為藥品候選樣本）的高速、 覺化顯8。，光譜系統麵較佳包含—顯示系統以視 ^ " I·0.、系統及測試參數，最重要的是a頁示葬 二=，方法達成的結果，例如存在於= =物的存在事實、身份和濃度。如圖8。所示，在一替 線該顯示系統包括至少一監測器8065，其經由 聯级第二控制系、统8029且因此與第一控制系統8024 〜、。在另一替代實施例中，該顯示系統包含至少一含有 =關監測器_的電腦系統或pc _。如熟習此技藝 供楚解，電腦系統8請得經進一步修改及程式化以提 在及/或第二控制系統8024、8029之直接操作者控制。 另岸代貫施例中，該顯示系統包含至少一監測器8〇65 及至少一電腦系統8070。 依據本發明一替代實施例之現場判斷一活性劑在一藥 201107224 物樣本内之存在的方法因而包含提供至，丨一— 該藥物樣本沿至少-樣本路徑移動了產=一藥物樣本，使 約200-_nm範圍内的入射輕射脈衝波長在大 針8022附近（亦即就照明位置）時 〜樣本被移到探 物樣本，偵測從該藥物樣本發出的放射Y射脈衝照射該藥 :=::r定活性物放射特.二=-， =沿至少一樣本路徑移動，產生複數個入射物| ;ί=之每一者具有一在2.800 nm範圍内的波長，在 之=者;=一照明位置時用該等入射幸畐射脈 樣本之每-者發出的放射輕射，且 專樂物 :一者U的放射輻射與已儲存的預定活性物放射輻射特 斷該活性物是存在或不存在。在一附帶替代實施例 入射金ί方法包含至少使該移動藥物產品之步驟與該產生< 入射輻射脈衝之步驟同步化的步驟。 參照圖11和12，圖中示出載體錠1000之第一實施例 以及經過機器1〇處理得到的藥物產品3〇〇〇。載體錠 較佳有一沿著外表面1100中央配置的凹穴或儲槽1150。儲 槽1150提供一讓劑物滴21〇〇在被施配後著陸以避免外溢 的沅洞。儲槽1150具有足以留住液體劑物2〇〇〇的容積。 視液體劑物2GGG之黏度蚊，儲槽115G之容積可小於液 48 201107224 體劑物之體積（此時該點声分令、、杰μ 土、 ,士4〇 鄕度允+液體劑物在儲槽之開口端 上方拱起），或者可為等於或略大於劑物體積。 刻儲槽115Gf錢平滑㈣叫少域避錢起。然本 函盍使用」也形狀、大小和位置的儲槽1150以促成劑 添加至載體錠_。本發明亦涵蓋在液體劑物2000 j兩黏度或是有著會防止猶祕龍錠麵之高表面 張力的情況下’外表面譲不具有任何儲槽。

，體錠麵較佳具有形成於外表面^及反向外表 都㈣Λ—者_槽115G。此免於必須在裝載階段期間提供 正確取向。載败咖亦可經防吸收之預 先塗1 布處理，使得薄膜編被維持在外表面麗上或大 表面山11()()°但是就某些液體劑物2GGG及載體鍵 生吸收這可能是不必要的，這些情㈣細錠不會發 樂物產品3GGG之較佳實施例在外表面u⑽上或大致 1外表面提供液體劑物。此防止活性劑損壞載體旋麵 此亦促成多種具有穿透某種深度但無法貫徹整個 ，體叙進仃分析之能力的多種即時監測方法，例如NIR化 予成像術。然本發明涵蓋將液體劑物2000施配到載體錠 母S (matrix)内，在此情況中該錠吸收該劑物但 不失口穩:例如-經常是無被覆的且硬度低於傳統壓縮藥錠 之口爵錠。對於不會損壞載體錠1000結構（例如使筚錠夕 局部溶解)的活性劑來說，此類施配就已足夠。 必蓋活性·吸收㈣舰基質内並同時也在倾鍵的外 49

C 201107224 表面上形成一薄膜之一組合。 、 參照圖丨3和14 ’圖中示出載體錠9000之第二實施例 =及經過機器10處理得到的藥物產品301(^載體錠9000 較佳有沿著外表面9100中央配置的凹穴或儲槽9150。儲 槽=50提供一讓劑物滴21〇〇在被施配後著陸以避免外溢 的土几’同:此外’可利用一第二儲槽（圖中未示）圍繞儲槽 9150忒第二儲槽提供一讓塗料在被施配後著陸以避免外 溢並且提供一更均勻外觀的坑洞。 應理解到亦可將替代大小和形狀用於載體錠1〇〇〇及# 9000。非侷限性舉例來說，機器10、20和20,可將液體劑 物2000施配到明膠、羥丙基曱基纖維素（HPMC)或是射 出成型聚合物膠囊殼（此殼被用來容納劑物）内。 /更應理解到前文有關機器10、20和20,所述之組件及/ 或系統其中一些對於特定藥物產品來說可能是不必使用 的。非侷限性舉例來說，相較於較強力的活性劑，維生素 ，或化妝品類的藥物產品可能不要求同樣嚴格的所有品管 標準。在這些‘If況巾，㈣純9⑼將騎舒任何不必 要的即時監測活動。此外，控制系統_會以某些系統之· 不使用為基礎而同步化其他系統’這會更進一步最大化製 程之效率，例如在載體錠1000及液體劑物2〇〇〇之乾燥兩 求極小或不需要的情況，其他活動可被大幅加速。’'而 本發明涵蓋機器1〇、20和20,及其内各組件和系統是 模組化的。這會允許機器10、2〇和2〇，藉由針對一特定J 物產品3000移除選定之不必要組件而僅執行必要活動，^ 50 201107224 會提供節省時間的效果’例如在沒有塗層被施加的情 於讓固持托盤210通過塗層乾燥烤箱630。 本發明涵蓋不同組件之可互換能力以執行機器1〇、扣 和20’之各種活動，例如執行NIR化學成像之探針53〇可與 執行它種分析（譬如光譜學及化學成像，例如運用拉曼了 UV反射係數、發光、及/或兆赫）之其他探針互換。機器 10、20* 20’可運用對於―特絲物產品_來說最為有 ^準相分析，且因此可運用執行該分析的組件。本發 明亦涵蓋控制系統9〇〇會指出要以哪些種類的分析及其對 應組件用於一特定藥物產品3000。 本發明更涵蓋包含一打包步驟的程序5〇〇〇，使得最炊 成果是-已備便供貨運的產品震，特別是運用藥物產品 3000之即時釋出的情況。卿10、20和20,之設計及模組 性促進一打包步驟添加至程序。 機器10、20和2〇’亦提伽—現代機器騎相似調整 戶斤需時間之-小部分的時間換成生產-不同藥物產品 3000。機态1〇、20和20’為了換成生產一不同藥物產品3〇〇〇 而進行的m潔作業僅要求清潔施配模組42〇,此模組可被快 速拆解。施配漁是相對低成本的，其更換比費時間 的修理有利。 機器10、20和20,及程序5000以該等生產步驟及品管 步驟為基礎提昇生產藥物產品3_的效率。程序〇的 連續性快速且有效率地提供直接備便供打包之產 品 3000 ， 不而要對些產品進行任何品管測試譬如濕化學術。又， 51 201107224 機器10、20和20’提供能夠連續運轉而不必像現代裝置和 技術需要停止。 本發明之即時監測、反饋和調整免除不必要的生產步 驟（例如在不合格藥錠上施配）’並且以每一藥錠3〇〇〇之 個別特質為基礎提供品管《本發明是極有成本效益的，因 為其僅丢棄經控制系統900確認的有缺陷產品3〇〇〇 ,不像 現代產品取樣方法的方式是丟棄具有大量有缺陷藥錠之一 批次内的所有產品。 程序5000對於製造低給藥量藥物（例如活性劑少於5鲁 mg)特別有效率。程序5〇〇〇提供精確量之活性劑的沈積， 且因此對於較低給藥量（例如i吨至1〇〇〇路）特別有用。 但機器10、20和20,及程序5000可製造具備較大給藥量例 如大於5 mg的藥物以及類藥物產品譬如維生素。 私序5000所執行之施配作業使得產品之活性劑給藥量 的全批含量均勻度較佳低於5%相對標準差（rsd)、更佳 低於3% RSD、最佳低於2% RSD。由程序5〇〇〇施配活 性劑的準確度適用於任何給藥量翻。程序漏之優點及 其所知施配準讀度在較低給藥量的情況比起現代製程特別 明顯。 本發明涵蓋利用塗層及/或添加物搭配液體劑物2〇〇〇 以供控制藥物產品沿消化道（GItrack)之釋出速率。如前 所述’在複數種活性劑被施配到載體鍵_上（例如層遇 施配或是施配到載體旋麵之相背外表面上）的情況，ς 之釋出可藉由塗層及/或添加物之使用而被控制為 52 201107224 沿著消化道在期望區域發生。 租人ϋ Γί 機器10、20和20,之個別系統或系統 去口^配/、他科提供程序5_中提及之步驟的一或多 者。非，性舉例來說，施配模組42。（包括栗4 430和施配頭435)及劑量檢查系統働得被可操作 至一泡形包裝裝填機（圖中未示）。 施配模組420和劑量檢查系統働與泡

=會允許被固持在泡形包裝之熱成型口袋内= 收來自施配模組的液體劑物2_。相似於前文有關機器 、20和20,提及之即時監測、反饋和控制，施配模組· 相對於泡形包裝、蚊言之仙騎每—藥㈣定位會被 5周整以提供準確施配。 施配模組420、劑量檢查系统4 6 〇及泡形包裝裝填機之 組合會更進-步提供每—験U評估。如果—泡形包 裝之藥㈣-或多者被發現不符必要容差，則整個泡形包 裝會被齡。基於施賴組之準確度，其提供極低的 藥鍵不合格率’如此的程序仍會是—種市場上可實行的程 序。另-種選擇，任何可剔除的驗會被_泡形包裂並 換成從一可接受藥錠儲槽取得的另一藥錠。 熟習此技藝者更應理解到即時監測及/或反饋之程度得 因生產中之特定產品且/或以其他因子為基礎而變。非偈限 ㈣例來說’機H 10、20和2G’可能僅利用高速成像來俄 测劑物滴2100疋否已經被準確地施配到載體錠1〇〇〇上。 較佳來說’也利用劑量檢查系統偏之體積計算功能來計 53 201107224 具劑物滴2100内的液體劑物2咖量。但亦涵蓋現代品管 技術之使用，*#如分批取樣術。又，本發明涵蓋將現代品 管技術譬如分批取樣術與本說明書中用於機器 10、20 和 20’ 之即時監測及/或反饋並用。 热習此技藝者更應理解到本說明書中用於機器1〇、2〇 和2〇’之各種n件、技術及/或彡統可被各自使用或是與機 器10、20和20’之其他系統之一或多者結合使用或是與用 於生產藥物及類藥物產品之現代裝置結合使用。非侷限性 舉例來說，劑量檢查系統460之高速成像和體積計算功能φ 可能後面跟著一現代分批取樣技術以進行所得藥物產品 3000之品管。 劑量檢查系統460之影像成像和體積計算功能對於藥 物產品3000提供多面向的即時監測和反饋控制。此類品管 並不依靠液體劑物2000内之活性劑的特定配方，這跟某些 會有此種依賴性的化學成像方式相反。. 本發明涵蓋將其他即時監測及/或反饋控制技術用於機 器10、20和20’，其中包含接觸式方法和非接觸式方法。籲 替代的非接觸式監測技術包含施配前和施配後之電容變化 的測量’液體劑物2000因磁力而產生之電場的測量，以及 喊機電系統，例如運用壓敏電阻式麗力感測器。一替代接 觸式監測技術包含液體劑物2000之傳導率的測量。本發明 涵蓋利用這些替代的接觸式和非接觸式技術取代劑量檢查 系統460及劑量確認系統600之任一者或二者，以及與這 些系統之任一者或二者搭配使用，其中這些替代技術能夠 54 201107224 視需要適當地監測處理中之藥物產品。 應理解到在本說明書中，“第一”、“第二”、“第 三”、“第四”、“上部”、“下部”、及類似用語係用 來修飾不同元件。除非有特別敘述，否則這些修飾用語並 不對被修飾的元件賦予一空間性、序列性、或等級性順序。 儘管已參照一或多個範例實施例說明本發明，熟習此 技藝者會理解到可不脫離本發明之範圍作出多樣變化且可 用等效物取代其元件。此外，可不脫離本發明之範圍作出 許多修改以使一特定情況或材料適合於本發明的揭示内 容。因此，希望本發明不侷限於本說明書中被認為是最佳 模式的特定實施例，本發明會包容落入隨附申請專利範圍 項之範圍内的所有實施例。 【圖式簡單說明】 圖1是一本發明之藥物生產機器的透視圖； 圖2是一圖1藥物生產機器之自動化組件的簡圖； 圖2a是一圖1藥物生產機器之施配模組之一連續移動 路徑的示意圖； 圖2b是一圖1藥物生產機器之施配模組之另一連續移 動路徑的示意圖； 圖2c是一圖1藥物生產機器之一施配器總成的透視 圖， 圖2d是一圖2c施配器總成的剖面透視圖； 圖2e是一圖2c施配器總成之泵模組的透視圖； 55 201107224 圖2f是一圖2c施配器總成之馬達模組的透視圖； 圖2g是一圖1藥物生產機器之另一喷嘴實施例的剖面 透視圖； 圖2h是一圖1藥物生產機器之另一施配總成實施例的 簡圖； 圖2i示出可從圖2h總成施配之滴狀物的範圍； 圖2j示出具備多個喷嘴或孔隙之圖2h施配總成； 圖3是一由圖1機器產出之藥物產品的平面圖； 圖4是一由圖1藥物生產機器施配之一份劑物滴的高# 速攝像； 圖5是一由圖1藥物生產機器執行之製程的流程圖； 圖6是一藉由一趟300錠之作業的攝像和處理而測得 之劑物滴量測值的統計圖； 圖6a是一比較藉由攝像、高效能液體色層分析及秤重 而獲得之劑物滴量測值的統計圖； 圖6b是一藉由攝像和處理而做出之體積判定與藉由高 效能液體色層分析而測得之藥品含量的比較統計圖； 春 圖6c是一在1 mg給藥量條件下藉由攝像而預測之活 性劑的量與藉由高效能液體色層分析而測得之活性劑的量 的比較統計圖； 圖6d是一在2 mg給藥量條件下藉由攝像而預測之活 性劑的量與藉由高效能液體色層分析而測得之活性劑的量 的比較統計圖； 圖6e是一在4 mg給藥量條件下藉由攝像而預測之活 56 201107224 性劑的量與藉由高效能液體色層分析而測得之活性劑的量 的比較統計圖； 圖7是一接受圖1藥物生產機器處理之有劑物滴的載 體錠的近紅外線化學影像； 圖7a是一接受圖1藥物生產機器處理之有劑物滴的載 體錠的另一種近紅外線化學影像； 圖7b是一接受圖1藥物生產機器處理之有劑物滴的載 體錠的UV誘發螢光化學影像； • 圖7c是一載體錠的冷光影像，其僅呈現HPC且未經 影像處理； 圖是一載體錠的冷光影像，其經影像處理呈現一活 性劑及HPC ; 圖8是一本發明之藥物生產機器之一替代實施例的透 視圖， 圖8a是一本發明之藥物生產機器之另一替代實施例的 透視圖， • 圖8b是一光譜偵測系統之一替代實施例的簡圖； 圖8c是一用於圖8b光譜偵測系統之控制器件之一者 的簡圖； 圖8d是一用於圖8b光譜偵測系統之運輸系統的總成 透視圖， 圖8e是一用於圖8b光譜偵測系統之樣本檯的俯視平 面圖； 圖8f是一圖8e樣本檯的剖開側視圖； 57 201107224 藥物:二開側視圖，其示出 圖8h是一圖8e樣本檯的仰視平面圖； 圖8i是一圖8e樣本檯的局部側視圖； 圖8j是—用於圖&光譜_系統之定位 圖8k是一圖8j定位檯的局部正視圖； 檯的側視圖； 圖81是一用於圖8b 部俯視平面圖； 光》普偵測系統之運輸系統底座的局 圖8m是一圖81底座的局部側視圖； 圖8η是-圖8d運輸系統總成的局部剖開側視圖； 圖8〇是—圖8b光譜偵測系統暨相關顯示構件的簡圖； 圖9是一圖8藥物生產機器之組件的簡圖； 圖10是-圖8藥物生產機器之組件間通訊的示意圖； 圖11疋本發明載體錠之較佳實施例的平面圖； 圖12是一有一劑物滴之圖11載體錠之沿圖11線12_12 取得的橫剖面圖； 圖13是一本發明載體錠之一替代實施例的平面圖；且 圖Μ是一有一劑物滴之圖13載體錠之沿圖13線Μ·" 取得的橫剖面圖； 【主要元件符號說明】 !〇 藥物生產裝置 2〇 藥物生產裝置 2〇’ 藥物生產裝置 58 201107224 100 裝載系統 110 送料斗 120 裝料溜槽 200 固持系統 210 固持托盤 220 錠位置 230 條碼 235 掃描器 • 300輸送系統 310 傳動輸送器 400 施配系統 410 龍門吊架 420 施配模組 425 泵 426 攝影機 430 流槽 % 435 施配頭 440 液體劑物源 445 可動容器 447 可拆式導管 450 施配喷嘴 455 秤重單元 460 劑量檢查系統 465 高速數位攝影機 59 201107224 470 高速影像 475 乾燥系統 480 烤箱 482 烤箱感測器 500 劑量確認系統 510 龍門吊架 520 電荷耦合元件（CCD)攝影機 525 影像 530 探針 600 塗佈系統 610 壓吸墊印刷器件 615 龍門吊架 620 塗料源 625 可動容器 627 可拆式導管 630 塗層乾燥器 640 烤箱 650 烤箱感測器 700 印刷系統 710 壓吸墊印刷器件 720 攝影機 730 記號影像 735 龍門吊架 800 產品驗收系統 201107224 900 控制系統 910 微處理器 920 工作站 930 網路 935 乙太網路交換器 940 檔譜微處理器 950 監視器 1000 載體錠 • 1100載體錠外表面 1150 儲槽 1200 反向外表面 2000 液體劑物 2100 劑物滴 2200 薄膜 2300 塗層 3000 藥物產品 • 3010 藥物產品 4250 馬達模組 4255 馬達 4260 連接埠 4265 調整機構 4280 活塞模組 4285 活塞總成 4290 缸 61 201107224 4510 内部柱塞 4520 施配室 4530 彈簧 4540 加熱器 4550 微調器 4560 同軸排氣器 4600 喷嘴板總成 4610 板 4620喷嘴口 _ 8010 藥物樣本 8020 光譜偵測系統 8022 輻射傳輸系統 8023a激勵線 8023b集訊線 8023c 線 8023d 線 8024 第一控制系統 鲁 8026 光源 8027 記憶系統 8028 分析器 8029 第二控制系統 8030 運輸系統 8032 樣本檯 8034 承窩 62 201107224 τ形槽孔 定位擾 定位檯執道 定位檐轨道 底座 底座執道 第一軸 第二軸 監視器 電腦糸統 監測器 載體錠 外表面 儲槽

Claims (1)

1. 201107224 七、申請專利範圍： L 一種用於生產藥物產品之裳置’該藥物產品有一載體 基質和一份給藥，該裝置包含： 一用以沿著該裝置之縱軸移動該載體基質之機 構；及 一施配模組，其對该載體基質施配該份給藥；及 —固持構件，可將載體基質固持定位；” 其中該機構沿著該裝置之縱輛移動該固持構件； 其中該施配模組在壓力下或是藉由該施配模組之 移動而施配該份給藥，且 其中該施配模組在施配該份給藥於該載體基質 時，相關於該載體基質及該固持構件移動。 2. ΐ中請專利範圍第1項之裝置，其中該裝置生產-批 樂物產品，纟中該批藥物產品有-含量均勻度（content uniformity)在活性劑給藥量小於 5 mg之情況下會低 於5% RSD ’或者其中該批藥物產品之含量均勻度在 活性劑給藥量小於1〇mg之情況下會低於2% RSD。 3. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該機構於該施配 模組在施配該份給藥於該载體基質時移動該固持機 構。 4. 如申請專利範圍第3項之裝置，其中該施配模組在橫 向於该裝置之縱輪的方向中移動。 5. 如申請專利範圍第i項之裝置，其中該固持構件是一 托盤’具有固持該載體基質之一位置。 64 201107224

   以項之裝置，其中該托盤有多數用 7等距離‘二且嶋綱設置在 • ^申請專利範圍第1項之裝置，射該機構是-輸送 之二圍第1項之裝置’其中該施配模組在如χ==圍第1項之裝置，其中該給藥是-液滴。 種用於樂物產品生產播哭夕gA ^ 品有測系統，每一藥物產 載體基4和—份活性劑給藥，該系統包含·· 杳系絲可^作地連接至該藥物產品生產機器的劑量檢 该劑量檢查系統判斷由該藥物產品生產機器 A加至母一載體基質之活性劑給藥的量。 : ί利：圍第10項之系統，其中該藥物產品生產 機斋在母一载體基質上施配一滴活性劑給藥，其中該 劑罝檢查系統獲得該滴在飛行中之—影像，豆中該劑 量檢查系統至少部分地以該影像為基礎判斷正被添加 至母一載體基質之活性劑給藥的量。 -種用於藥物產品生產機器之監測系統，每一藥物產 品有-载體基質和-份活性劑給藥，該系統包含： -可操作地連接至㈣物產品生產機㈣劑量確 ，系統’該劑量媒認系統判斷已由該藥物產品生產機 器添加至每一載體基質之活性劑給藥的量，其中該劑 量確認祕在每-載體基質上執行光學輪廓測定計 ίο 11. 12. 65 201107224 (optical profilometry )以判斷該活性劑給藥量。 13. —種用於藥物產品生產機器之監測系統，每一藥物產 品有一載體基質和一份活性劑給藥，該系統包含： 一可操作地連接至該藥物產品生產機器的劑量確 認系統，該劑量確認系統判斷已由該藥物產品生產機 器添加至每一載體基質之活性劑給藥的量，其中該劑 量確認系統在每一載體基質上執行光譜分析 (spectroscopy )以判斷該活性劑給藥量。 14. 如申請專利範圍第13項之系統，其中該光譜分析係從# 本質上由下列光譜組成之群中選出：近紅外線，中紅 外線，紫外光/可見光，螢光，雷射誘發螢光，拉曼 (Raman)，兆赫，光致發光，及以上之任何組合。 15. —種藥物產品，包含： 一活性劑；及 一用於留住該活性劑且具有一第一凹穴的載體基 質，其中該活性劑被大致配置在該第一凹穴内，且其 中該活性劑幾乎不被該載體基質吸收。 鲁 16. —種藥物產品，包含： 一活性劑；及 一用於留住該活性劑的載體基質，該載體基質有 一第一表面具備一形成於其内的第一凹穴，其中該活 性劑被至少部分地配置在該第一凹穴内且其中該活性 劑被成型為一薄膜。 17. —種整批的藥物產品，包含： 66 201107224 複數個載體基質，每一載體基質有一份活性劑給 藥，其中一全批含量均勻度在活性劑給藥量小於5 mg 之情況下會低於5% RSD。 18. —種整批的藥物產品，包含： 複數個載體基質，每一載體基質有一份活性劑給 藥，其中一全批含量均勻度在活性劑給藥量小於10 mg 之情況下會低於2% RSD。 19. 一種藥物產品，其由一包含在壓力下於複數個載體基質 鲁 之每一者上施配一份活性劑給藥的製程形成。 20. 如申請專利範圍第19項之產品，其中該給藥至少部分 地被吸收到該等複數個載體基質之每一者之一母質 内。 21. —種生產藥物產品的方法，該方法包含： 提供複數個載體基質； 對該等複數個載體基質之每一者提供一份活性劑 給藥；且 • 在壓力下或藉由振動作用而在該等複數個載體基 質之每一者上施配該給藥。 22. —種生產藥物產品的方法，該方法包含： 提供複數個載體基質； 對該等複數個載體基質之每一者提供一份活性劑 給藥； 依一方向移動該等複數個載體基質；且 在該等複數個載體基質持續依該方向移動的同時 67 201107224 於該等複數個載體基質之每一者上施配該給藥。 23. —種生產藥物產品的方法，該方法包含： 提供複數個載體基質； 對該等複數個載體基質之每一者提供一份活性劑 給藥； 利用一連續製程從該等複數個載體基質和該活性 劑給藥產出該藥物產品；且 在該連續製程期間提供該藥物產品之品管作業。 24. —種生產藥物產品的方法，該方法包含： 提供複數個載體基質； 提供用於該等複數個載體基質之每一者的一份活 性劑給藥； 對該等複數個載體基質之每一者添加該活性劑給 藥；且 執行該活性劑給藥之該添加步驟的即時監測作 業，藉以判斷用於該藥物產品之該活性劑給藥之一第 一量。 25. —種提供藥物產品生產機器之品管作業的方法，包含： 在正接受該藥物產品生產機器處理之每一藥物產 品上執行光譜分析；且 以該光譜分析為基礎判斷已由該藥物產品生產機 器添加至複數個載體基質之每一者的一活性劑給藥的 量。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該光譜分析係從 68 201107224 本質上由下列光譜組成之群中選出：近紅外線，中紅 外線，紫外光/可見光，螢光，雷射誘發螢光，拉曼， 兆赫，光致發光，及以上之任何組合。

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