TW200938227A - Whitening agent and skin care agent - Google Patents

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200938227 六、發明說明： [有關申請案] 本申請案主張2008年2月8曰提出申請的日本專利申 請2008-29106號及2008年8月1日提出申請的日本專利 申請2008-199606號的優先權，並包含在本案中。 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於美白劑及皮膚外用劑，尤其與其有效成 分有關。 【先前技術】 皮膚的黑班、雀斑等的色素的沉積，是以激素的異常 或糸外線的刺激為誘因，在表皮色素細胞内黑色素的產生 亢進，因黑色素在表皮沉積過剩而產生。 作為以防止、改善這種黑色素異常沉積為目的，一般 將美白劑調配於皮膚外用劑。目前，作為美白劑而調配於 皮膚外用劑的成分，有維生素c衍生物、麴酸、熊果素 (albutin，4-羥苯基一石―吡喃葡萄糖苷（gluc〇pyran〇_ side))或白藜蘆醇（rucin〇1，4_n_丁基間苯二酚（butyi_ resorcinol))，韓花酸（eiiagic acid)等，已知這些有抑 制黑色素生成之作用。 但是在其效果或安全性等方面尚未得到可充分滿足的 東西，而有開發新美白劑的需求。 方面’在專利文獻1中，記載對有抗菌或殺菌效果 的2-胺基噻唑（2-aminothiazol)化合物。 在專利文獻2中，記載有阻礙C17, 20裂解臃（lyase) 4 320959 200938227 效果的嗟σ坐化合物。 to 又，在專利文獻3中，記載有防除有害生物效果的噻 * °^#(thiazolin)化合物。 ' 但是，這些文獻中完全沒有記載有關黑色素生成之抑 制作用或美白效果。 [專利文獻1]日本特許第3033178號公報 [專利文獻2]日本特表2005-532983號公報 [專利文獻3]日本特開平6-25197號公報 ®【發明内容】 [發明所要解決的課題] 本發明是有鑑於前述以往技術的課題而做的，其目的 為提供一種作為美白劑有用的化合物，以及含有這種化合 物的皮膚外用劑。該化合物具有優越的黑色素生成抑制作 用。 [所要解決課題的手段] β 為了要解決前述課題，本發明者等精心檢討的結果， 發現特定的雜環化合物有優越的黑色素生成抑制作用，並 且細胞毒性也極低，而完成了本發明。 即，本發明之美白劑，其有效成分為下列一般式（1) 所表示的雜環化合物，或其藥理學上可容許之鹽。

5 • 320959 200938227 (上式中’ A為Cm烷基，CM環烷基、苄基、苄基羰基、 笨曱醢基或下列基（A1): (Rb), β： (Α1) Χι為〔匕或Ν，匕為η、Cw烷基、Ch烷氧基或OH ; L為CR2或N，R2為η、Ch6烷基、G-6烷氧基或OH ; R5為Cm烷基、Ch烷氧基或〇H ; P為0至3的整數，p為2至3時’ Rs可以是相同或不 相同； L為Η、Ci-6燒基或C2-6鍵烯（alkenyl)基； 表示單鍵或雙鍵’單鍵時n=2，雙鍵時n=l，n=：2 夺兩個R3 了以疋相同或不相同，兩個L也可以是相同 相同； ~ Y是S或〇 ; R3、R4各分別單獨為Η、Ci_6烷基、羥基Ci 6烷基、c2 7 酿基（acyl)或前述基（A1)， 人 也可以一個和一個匕一起與其所鍵結的雜環縮 °而开)成飽和或不飽和的5至6員的烴環，或， 也可以C(R3)2或c(R4)2各分別單獨為（^^汛； 但，含γ的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H、、

ίΧ")〇。或R5為C, 6烧基時，至少有一個匕為Cl.3烧基以外 又，本發明提供-種美白齊j，係在前述之美白劑中，Y 320959 200938227 為s者。 又，本發明提供一種美白劑， 為基（A1)者。 係在前述之美白劑中 又，本發明提供一種美白劑， =為單鍵者。 係在前述之美白劑中， 係在前述之美白劑中， 又，本發明提供一種美白劑， 下列一般式（1-1)表示者。

5 式中，R3、R4、Rs及Ra與前述一般式（1)中的定義 又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， 一般式（1-1)中的R3各自分別單獨為H或Ch烷基。 又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， 〇 一般式（丨-1)中的匕各自分別單獨為H或G-6烷基，或c(R4)2 為 OCH2。 又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， 下列一般式（1-2)表示者。

(1 一 2) (上式中’{^、尺4、匕及^&與前述一般式（1)中的定義 相同。） 7 320959 200938227 Η 月提供—種美白劑，係在前述之美白劑中， 二^二為雙鍵。 又，本發明提供—種美白 下列一般式（1-3)表示者。 發明提供-種美白劑，係在前述之美白劑中， 劑，係在前述之美白劑中，

相同 (。力式中，R3、R4、W Ra與前述一般式⑴中的定義 下二 =;種美白劑’係在前述之美白劑中， ，R3 (Rb)

Ra .(1 —4) 相同 (上式中’ R3、R4、R5& Ra與前述一般式⑴中 的定義 又，本發明提供-種美白劑，係在前述之美白 i 式 中之 R34Ci—6 絲或基（Α1)。β， 又’本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑 般式（1-3)或（Η)中的μ Η或Ci 6烧基。 又’本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， 320959 200938227

Ra 為 Η。 又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， R5為Cl-6烧基。 又，本發明提供一種美白劑，係在前述之美白劑中， 有效成分為抑制黑色素生成者。 又，本發明提供一種皮膚外用劑及化妝料，係調配有 前述任一項記載的雜環化合物或其藥理學上可容許的鹽。 [發明的效果] 本發明的美白劑具有優越的黑色素生成抑制作用，且 細胞毒性也極低，適合於當做美白劑而可調配於皮膚外用 劑。 【實施方式】 [實施發明的最佳形態] 本發明的美白劑可以下列一般式（1)表示。 A-

ΐΛ I

Ra NY^S(R4)n (1) (上式中，A為匕-6烷基，C5-6環烷基、苄基、苄基羰基、 苯曱醯基或下列基（A1):

(A1) 在基（A1)中，Χι為CRi或N，Ri為Η、Ci-6烧基、Ci-6烧 氧基或0H。 9 320959 200938227 L 為 CKN’R4H、Cl_6^、Ci6^mH。 因此，含有χ,、χ2的不飽和6員環，為苯環、 或嘧啶環。 衣 烷基 匕為c,-6烷基、Cl_e烷氧基或〇h，Rs的合適的例可舉

CJ 相同 P為0至3的整數，p為2至3時，①可以是相同或不

Ra為H Ci-6烧基或c2-6鏈烯（alkenyl)基，Ra的合適 的例可舉Η。 ^ 二^二表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時η=ι， 時兩個R3可以是相同或不相同，兩個R4也可以是相同 相同。 Y疋S或0。因此一般式⑴中，含γ的不飽和5員雜 環是噻唑、噻唑啉、噁唑或噁唑啉。 可以是各分別單獨為H、C16烷基、羥C16烷基、 k醯基或前述基（A1)。又，也可以—個R3和—個R4 一起 與其:鍵結的雜環縮合’而形成飽和或不飽和的5至6員 的經壞。亦可為C(R3)2或C(R4)2各分別單獨為C=CH2。 但’在本發明中，含Y的雜環為噻唑啉環，而R4=Ra=H， ΧιΚΗ ’且㈣或R5為Ci 6院基時，至少有一個l為k 烷基以外的基。 一般式（1)表示的化合物合適的例可舉Y=s的化合物。 又，一般式（1)表示的化合物合適的例可舉Λ為基（A1) 的化合物。 320959 10 200938227 ‘ A是基（A1)的化合物合適的例之—，可舉二二二為單鍵 的化合物。這種化合物的合適的例，可舉下列一般式（K) ’ 或一般式（1-2)的化合物。

(Rs)

❹ (一般式（1-1)及（1-2)中，r3、r4、匕及Ra與前述一般 式（1)中的定義相同。） 一般式（1-1)表示的化合物的合適的例之一，可舉R3 各刀別單獨為Η或C卜6烧基的化合物。 又’ 一般式（1-1)表示的化合物的合適的例之一，可舉 Q R4各分別單獨為Η或CH烷基，或C(R4)2為C=CH2的化合物。 一般式（1-2)表示的化合物的合適的例之一，可舉反3、 上各分別單獨為Η或Ch烷基的化合物。 又’ 一般式（1)的化合物中，二^為單鍵而Ra=H的化 合物’可考慮有如下列的互變異構物，在本發明中，這種 互變異構物也包含在前述一般式（1)的化合物中。

A N^v(R3)2 > Α-Ν Y，^(R4)2 11 320959 200938227 又，A為基（A1)的化合物的合適例子之一，可舉二二二為 雙鍵的化合物。這種化合物的合適的例，可舉下列一般式 (1-3)或一般式（1-4)表示的化合物。

(一般式（1_3)及（1-4)中，R3、R4、Rs及Ra與前述一般 式（1)中的定義相同。） 一般式（1-3)或（1-4)表示的化合物的合適的例之一， 可舉R3為Ch烷基或基（A1)的化合物。 又，一般式（1-3)或（1-4)表示的化合物的合適的例之 一，可舉R4為Η或Cl-6院基的化合物。 一般式（1)的化合物可以用公知的方法合成，也可講用 市售品。 要合成時，在分子内有官能基，並妨礙反應或有妨礙 之慮時，宜使用適當的保護基使反應能順利地進行。保護 基的利用，可遵照例如Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 著 Protective Groups in Organic Synthesis 等而 實施。 又，如有阻轉異構物（atropisomer)或幾何異構物、光 12 320959 200938227 學異構物等的異構物存在時，選擇適當的原料、反應條件 及實施分離操作，而可得純粹的異構物或幾何異構物。在 本發明中，一般式（1)的化合物中，也包含純粹的異構物， 或其混合物。 在一般式（1)中，二^為單鍵而Ra=H的化合物，可用 例如下列流程1所示的反應而得。 流程1 :

A—N=C=Y (2)

H2N1^ H .R3 R3 Η〇-< (3) Y HO屬 (4)

A-N

A-N N-^>(R3)2 \y，-^(R4)2 H^XR3)2 y-^(r4)2 (r) 在流程1中，異（硫）氰酸酯化合物（2)與乙醇胺化合物 (3)的反應，可在例如氯仿等適當的溶媒中，視需要在加熱 下進行。所得（硫）脲化合物（4)的閉環反應，則可例如在酸 觸媒之存在下進行。本反應可遵照例如日本特開昭 62-228089號等記載的方法進行。 又，如日本特開平6-25197號所記載的方法，也可採 用2-亞胺基（或2-胺基）噻唑啉化合物（或噁唑啉化合物） 與A-X (X為鹵原子）所表示的化合物的反應。本反應通常 在適當的溶媒中，在三乙胺等的驗存在下，視需要在加熱 13 320959 200938227 下進行。 又，在一般式（1)中，二二二為雙鍵而Ra=H的化合物， 可用例如下列流程2所示的反應而得。 流程2 :

在流程2中，（硫）脲化合物（5)與α鹵基酮化合物（6) 的反應，可在甲醇等適當的溶媒中，在室溫或加熱下，視 Ο 需要在三乙胺等的鹼存在下進行。本反應可遵照例如曰本 特表2005-532983號、日本專利第3023178號等所記載的 方法進行。 又，亦可如日本專利第3023178號所記載，採用2-胺 基噻唑化合物（或2-胺基噁唑化合物）與Α-Χ(Χ為鹵原子） 表示的化合物的反應。本反應通常在適當的溶媒中、三乙 胺等的鹼存在下，視需要可在加熱下進行。 η 又，一般式（1)的化合物，可視需要，以通常的方法變 換為酸加成鹽。酸加成鹽的酸可舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸等的無機酸，乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順 丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、曱基磺酸等的 有機酸。 又，一般式（1)的化合物，有許多是可經買賣而取得 者。例如可以由Enamine公司（烏克蘭）、Pharmeks公司（俄 國）、Labotest 公司（德國）、Scientific Exchange 公司（美 14 320959 200938227 國）、Life Chemicals公司（烏克蘭）、Asinex公司（俄國）、 Vitas-M Laboratory(俄國）、ACB Blocks 公司（俄國）、 - Bionet 公司（美國）、Princeton Biomolecular 公司（美 ' 國）、及其他各種供應商購入。 一般式（1)的化合物有優越的黑色素生成抑制作用， 又，細胞毒性也非常低。因此本化合物可用為美白劑，適 合調配於皮膚外用劑，尤其是改善或預防黑斑、雀斑、（皮 膚）暗沉等為目的之皮膚外用劑。 〇 一般式的化合物作為美白劑而調配於皮膚外用劑 時’對外用劑全量的調配量通常在〇 〇〇〇2質量％以上，較 佳的是在0.002質量％以上。調配量過少時，不能充分發揮 效果。其上限無特別規定，通常在3〇質量％以下，較佳的 是在20質量％以下’更佳的是在5質量％以下。調配量過多， 有時也得不到與所增加量相應的顯著效果，又，會有影響 製劑設計或使用性等的情形。 〇 錢_皮膚外用劑，除了調配—般式⑴的化合物以 外，可使用常法製造。 又，秘㈣反廣外用劑，除了 一般式（1)的化合物之 外，在不損及本發明之效果的範圍内，還可視需要適宜調 配一般用於化妝品或醫藥品等的皮膚外用劑的其他成分， 例如油分、濕潤劑、抗紫外後兩丨. #卜跟Μ、抗氧化劑、金屬離子螯 合劑、界面活性劑、防腐劑、俘 J 1示馮劑、香料、水、酒精、 增黏劑、粉末、色材、生筚、复从5 其他各種藥效成分等。 遝可適宜调配：維生素（^、祕 '維生素C磷酸鎂、維生素C 320959 15 200938227 葡萄糖苷、熊果素、麴酸、白藜盘醇（rucin〇l，4-n-丁基 間苯二酚（butyl-resorcinol))，鞣花酸（ellagic acid)、 胺甲環酸（tranexamic acid)、亞麻油酸等的其他美白劑。 本發明的皮膚外用劑，可以在化妝料、醫藥品、准藥 品（quasi-drug)的領域廣泛適用。其劑型只要可適用於皮 膚，則無特別限制，例如：溶液狀、乳化狀、固形狀、半 固形狀、粉末狀、粉末分散狀、水-油二層分離狀、水_油_ 粉末三層分離狀、軟膏狀、凝膠狀、氣膠狀、泡狀（mousse)、 棒狀等’可適用任意劑型。又，其使用形態也可任意，例 如.化妝水、乳液、孔霜、面膜、精油、珠膠等的面部化 妝料’粉底、化妝底霜、遮瑕膏等的上妝用化妝品等。 以下’舉具體例朗本發明，但本發明並不受其限制。 [實施例] ' 省式⑴的化合物’進行黑色素生成抑制試驗 驗方法如下 成抽制詁.$ (1) 細胞播種、試驗物質的添加 板二瘤細胞以刚，_細胞/孔播種於6孔 r + σ°式驗物質溶液（溶媒：DMS0)。 (2) 細胞增殖試驗 在添加試驗物質溶 添加含有⑽阿爾瑪藍(A1 R TM :養基吸除’然後 1!^，在37。〇 amar Blue )洛液的EMEM培養基 30分鐘後，將移到 从激發波長544nm、 g秒則96孔板， 川疋波長590rm測定螢光.將該測定 320959 16 200938227 值作為細胞數的相對值，算出 試驗物質無添加組（對日3组，僅〜物#添加組的細胞數對 :細胞數細胞數越高，表示㈣包=媒）的細胞數比率（％ *- 80%以上時判斷、·胞母性越低。以％細胞數在 二素::為無毒性’未物時梅有毒性。 ❹ 2。。=:驗=Γ:洗淨3 一 素量㈣懸 的吸光度。以此值作為黑色 (Ρ六媒’ Μ試驗物f添加組對試驗物質無添加組 量比彻1色素量比率越低，表 最終濃度中，將二在判斷為無毒性的試驗物質 驗物質最終濃度:為==)::δ0_ 以下列制色素生成的最小濃度（_)，而 下=準料黑色素生狀抑制效果。 〇 〇：2制黑色素生成之最小濃度在lppm以下。 以下。 “、、色素生成之表小濃度大於1 ppm並在1 〇ppm ppm 以下护里i〇PPin以下而沒有黑色素生成之抑制效果（10 :'、1、素量比率不會在80%以下）。 結果。 表1至5 果，至了 * 的化合物都可確認有黑色素生成之抑制效 左不多立 。 "卩的化合物在lppm以下的極低濃度顯示效 5呈不本發明化合物的黑色素生成抑制試驗的 果 又 表中符號意義如下 A7 320959 200938227

Me :曱基，Et :乙基，tBu :三級丁基，Phe :苯基， Ac :乙醯基。 [表1]

Rse n、^R3 R5cA^RR5aaN^R4 R5b No. r3 R4 R5a R5b R5c R5d R5e Ra 黑色素 生成抑 制效果 1 σ比咬-4-基 Η Me H H H H H ◎ 2 σ比咬-2_基 Η Me H H H H H ◎ 3 吡啶-2-基 Η Et H H H H H ◎ 4 °比咬-2-基 Η Η H H H H H ◎ 5 tBu Η Me H Me H H H ◎ 6 Me Ac Me H H H H H 〇 7 4-甲氧基 苯基 Me Me H H H Me H ◎ 8 Phe Η Me H H H Me H ◎ 9 3, 4-二經基 苯基 Η Et H H H H H ◎ 10 2, 4-二羥基 苯基 Η Et H H H H H ◎ 11 - (CH2)4 - Me H H H H H ◎ 18 320959 200938227 [表2]

〇 ：R^x (A1) No. r3 R4 Α1 Ra 黑色素生成抑制效果 12 Phe Η 吡啶-2-基 Η ◎ 13 Phe Η 3-甲基吡啶-2-基 Η ◎ 14 °比咬-4-基 Η °比唆-2-基 Η ◎ 15 σ比咬-4_基 Η 3-甲基吡啶-2-基 Η ◎ 16 °比咬-2-基 Η 5-甲基吡啶-2-基 Η ◎ 17 °比咬-3-基 Η 0比淀-2-基 Η ◎ 18 0比咬_4_基 Η °比咬-3-基 Η ◎ 19 320959 200938227 [表3] T5e N、^XR3)2 RSc-^v^Rs® S CR4)z R5b No. r3 R4 R5a R5b R5c R5d R5e Ra 黑色素 生成抑 制效果 19 H, Et Η, H H H H H H H ◎ 20 Η, H Η, H H H H H H H 〇 21 Η, H H, Me H H H H H H ◎ 22 Η, H Η, H Me H H H H H ◎ 23 Η, H Η, H 0-Me H H H H H ◎ 24 Me, Me Η, H H H 0-Me H H H 〇 25 Me, Me Η, H H 0-Me H H H H 〇 26 Me, Me Η, H 〇-Me H H H H H 〇 27 H, Me Η, H Me H Me H H H 〇 28 Η, H Me, Me Me H H H H H ◎ 29 CH20H, CH20H Η, H H H H H H H 〇 30 CH20H, CH20H Η, H Me H Me H Me H 〇 31 CH2CH=CH2 r'Yx 、s~\ ◎ 32 n H K1 \ s_A ◎ 20 320959 200938227 [表4]

Ra ny^nr4 No. r3 R4 A Y Ra 黑色素生成抑制效果 33 Me Phe t-Bu S H ◎ 34 Me H 4-甲基苯 甲醯基 s H 〇 35 -(CH2)4- 苯甲醯基 s H ◎ 36 ◎ 37 〇 [表5] A-lvJ-r Ra's〆 /(R3)2 ^(R4)2 No. r3 R4 A Ra 黑色素生成抑制效果 38 Η, H Me, Me 吡啶-3-基 H 〇 39 Η, H Me, Me 環己基 H 〇 40 Η, H Me, Me 苄基 H 〇 21 320959 200938227 下面，呈不本發明的美白劑的雜環化合物的代表性的 合成例。㈣相對應的原料而遵照該等合成織行反應， 可得各種雜環化合物。 5 仿】1 -~~二曱基-4, 5_二氫嚷嗤_2-某胺基）笨 (化合物4Π 1加形燒瓶中添加對曱氣苯胺（p_anidine, 〇. 60gj 4. 86mm〇l)及乙醇（4. 〇m〇，在室溫下滴入異硫氰酸 甲基稀丙醋（methallyl isocyanate，〇.5〇g，4. 42mmol)。 滴入κ 了後，在室溫下攪拌12小時。反應終了後，以乙酸 乙酉曰萃取1 -人，將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸 鎮乾燥。減壓下顧除溶媒，將殘潰由乙酸乙S旨及己烧混合 溶液再結晶’而得卜（4_曱氧基笨基）_3_(2_f基婦丙基） 硫脲0. 79g(收率76%)。 將1-(4-甲氧基笨基）_3_(2_甲基烯丙基）硫脲（〇. 5〇g， 2. llmmol)以及35%鹽酸（5.0ιη2)加入於耐壓反應器，封管 而在14CTC下攪拌5小時。反應終了後，添加跗氫氧化鈉 水溶液直到ΡΗ14為止，以乙酸乙酯萃取2次。將有機相以 飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎮乾燥。減壓下鶴除溶媒， 殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)進行精製而 得4-(5,5-二甲基-4, 5-二氫噻唑-2-基胺基）笨（化合物41) 0· 19g(收率 40%)。 金成例1- 2 (雜）方胺基°塞p坐琳類的合成 在合成例1中’以原料A取代甲氧苯胺以外，以同樣 的方法分別合成表6記載的（雜）芳胺基噻唑啉類。 320959 22 200938227 [表6]

No. 構造 原料A NMR 收率 41 Η 對曱氧苯胺 'H-NMRCDMSO-dB)： 1.46C6H, s), 3.51 (2H, br-s), 6.61 (2H, dd), 7. 07(2H, br-s), 8. 67(2H, br-s) 40% 42 OH Η 間甲氧苯胺 'H-NMR(DMS0-d6)： 1.47C6H, s), 3.64 (2H, br-s), 6.31 (1H, d), 6.83C2H, br-s), 6.97 (1H, t), 9.17(2H, br-s) 40% 38 CKX< Η 3-胺基ϋ比咬 'H-NMRCDMSO-de): 1.49(6H, s), 3.53 (2H, br-s), 7.23 (1H, dd), 7.66C1H, br-s), 8.12 (1H, dd), 8.35(1H, br-s), 9.10(1H, br-s) 34% 合成例2 4-(吡啶-2-基）-N-鄰曱笨基噻唑-2-胺（化合物 2)的合成 添加三乙基胺（14.0g，137mmol)、鄰甲苯硫脲（11.54g， 69. 4mmol)、2-(溴乙醯）π比咬氫溴酸鹽（19. 5g，69. 4mmol) 於曱醇975mi，在室溫下攪拌15小時。反應終了後，添加 水1950mJ而濾取析出的結晶。所得固體由水：曱醇混合溶 媒晶析而得標題化合物（14. Og，76%)。 ^-NMR (DMSO-de) ： 2. 30(3H, s), 7. 01-7. 04(1H, m), 7. 22-7. 30(3H, m), 7.46(1H, s), 7. 82-7. 91 (2H, m), 7. 97(1H, d), 8.56C1H, d), 9.32(1H, s) 23 320959 200938227 皇考例1~基：J-苯基:L二氳噻唑 將2-胺基-2-甲基-1-丙醇（61.6g，〇.69mol)溶解於氯 仿500g，將異硫氰酸苯酯（81.6g, 〇 6m〇1)的氯仿3〇〇运溶

液在授拌下以1小時緩緩滴入。滴入後，在室溫下攪拌U 小時後，析出的結晶以加熱回流溶解而再結晶。濾取所得 的結晶，以20mi的二乙醚洗淨3次，在室溫下減壓乾燥而 得N-(l-羥基-2-甲基丙烷-2-基）-N，-苯硫脲80. ig(收率 60%)。 將N (1-羥基-2-甲基丙院-2-基）-N，-笨硫脲（8〇. ig， 36mol)溶解於2400mi的35%HC1，在9{rc下加熱攪拌^ 小時。冷卻後，以Na0H中和而以二乙醚萃取，以飽和食鹽 水洗淨後添加無水硫酸鈉。將其有機相減壓餾除，以己烷 洗淨3次，將所得結晶在室溫下減壓乾燥。之後由曱醇再 結晶2次而得標題化合物22.4g(收率18%)。 參臓〇^13” 1.39⑽，s)，3.〇8(2h，s)，7 〇17 〇9(3h， m), 7. 26-7. 30(2H, m) 下面呈示本發明的皮膚外用劑的配方例。在各配方例 中’可使用1種或2種以上的本發明化合物。下述配方例 的皮膚外用劑都是經由本發明化合物的調配而發揮美白效 果者。 乳霜 配方例1 j (配方） 5. 質量％ 硬脂酸 硬脂酵 320959* 24 4. 200938227 肉莖蔻酸異丙酯 18. 0 單硬脂酸甘油酯 3. 0 丙二醇 10. 0 本發明化合物 0. 1 苛性鉀 0. 2 亞硫酸氳納 0. 05 防腐劑 適量 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將丙二醇與苛性鉀溶解於離子交換水中，加熱而保持 在70°C (水相）。將其他成分混合加熱融解而保持在70°C (油相）。將油相緩緩添加於水相，全部添加完後暫時保持 該溫度使其起反應。之後，以均質混合機乳化均勻，在攪 拌下冷卻至30°C。 Q 配方例2 乳霜 (配方） 5.0 質量％ 2. 5

7. 0 0. 03 10. 0 硬脂酸 去水山梨醇單硬脂酸酯 聚氧乙烯（20莫耳）去水山梨醇 單硬脂酸酯 熊果素 亞硫酸氫納 丙二醇 25 320959 200938227 本發明化合物 0. 05 三辛酸甘油酯 10. 0 鯊烯 5. 0 對二甲胺基苯曱酸辛酯 3. 0 乙二胺四乙酸二鈉鹽 0. 01 對羥基苯甲酸乙酯 0. 3 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將丙二醇及乙二胺四乙酸二鈉鹽添加於離子交換水而 溶解，保持在70°C (水相）。將其他成分混合加熱融解而保 持在70°C (油相），將油相缓缓加於水相並在70°C下進行預 備乳化，以均質混合機乳化均勻後，在充分攪拌下冷卻到 30°C。 配方例3 乳霜 (配方） 固態石躐 5. 0 質量％ 蜜蠛 10.0 凡士林 15.0 液態石蠟 41.0 單硬脂酸甘油酯 2.0 POE(20)去水山梨醇單月桂酸酯 2. 0 肥皂粉末 0.1 硼砂 0.2 26 320959 200938227 本發明化合物 0.05 亞硫酸氫鈉 0.03 : 對羥基苯甲酸乙酯 0.3 • 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將肥皂粉末與硼砂添加於離子交換水中，加熱溶解而 保持在70°C (水相）。將其他成分混合加熱融解而保持在70 ❹ °C (油相）。將油相在授拌下緩緩添加於水相並進行反應。 反應終了後，以均質混合機乳化均勻 下冷卻至30°C。 配方例4 乳液 (配方） ，乳化後在充分攪拌 硬脂酸 2.5 質量％ 鯨蠟醇 1. 5 凡士林 5. 0 液態石堪 10. 0 POE (10 )單油酸酉旨 2. 0 聚乙二醇1500 3. 0 三乙醇胺 1. 0 叛乙稀聚合物 0.05 本發明化合物 0. 01 亞硫酸氫納 0. 01 對羥基苯甲酸乙酯 0. 3 27 320959 200938227 香料 適董 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將叛乙烯聚合物溶解於少量離子交換水中（A相）。將 聚乙二醇1500與三乙醇胺添加於剩餘的離子交換水中，加 熱溶解而保持在7 0 °C (水相）。將其他成分混合並加熱融解 而保持在70°C (油相）。將油相添加於水相進行預備乳化， 添加A相以均質混合機乳化均勻，乳化後在充分攪拌下冷 卻至30°C。 配方例5 乳液 (配方） 0 質量％ 20 10 微晶蠟 蜜蠟 羊毛脂 液態石蠟 鯊烷 去水山梨醇倍半油酸酯 POE(20)去水山梨醇單油酸酯 丙二醇 01 3 適量 剩餘部分 本發明化合物 亞硫酸氫鈉 對羥基苯曱酸乙酯 香料 離子交換水 . 28 320959 200938227 (製法） 將丙二醇添加於離子交換水中，加熱而保持在70°C (水 ' 相）。將其他成分混合，加熱融解而保持在70°C (油相）。 ' 油相在攪拌下，將水相緩緩加入，以均質混合機乳化均勻。 乳化後在攪拌下冷卻至30°C。 配方例6 凍膠 (配方） 10.0 質量％ 15. 0 95%乙醇 〇 15 二丙二醇 POE(50)油基醚 羧乙烯聚合物 苛性鈉 L-精胺酸 本發明化合物 2-羥基-4甲氧基二苯曱酮 Q 石黃酸納（2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenone sodium sulfonate) 0. 05 乙二胺四乙酸三鈉二水 0.05 對羥基苯曱酸曱酯 0.2 香料 適量 離子交換水 剩餘部分 (製法） 將羧乙烯聚合物均勻溶解於離子交換水中，另一方 面，將本發明化合物、P〇E(50)油基醚溶解於95%乙醇中， 29 320959 200938227 而加入於水相。繼而加入其他成分後，以苛性鈉、L_精胺 酸中和增黏。 美衮液 (配方） (A相） 10. 0 1. 0 0. 1 2. 0 質量％ 乙醇（95%) P〇E(20)辛基十二院醇 泛醇乙 本發明化合物 對羥基苯曱酸甲酯 〇.15 (B相） 0. 1 5. 0 10. 0 0. 03 0. 2 剩餘部分 氫氧化鉀 (C相） 甘油 二丙二醇 亞硫酸鼠納 羧乙烯聚合物 精製水 (製法） 將A相、C相分別溶解均勻，a相加於C相而可溶化。 繼而加入B相後裝入於容器。 配方例8 面膜 (配方） (A相） 30 320959 200938227 ❹ Ο 二丙二醇 5.0 質量％ POEC60)硬化蓖麻油 5. 0 (Β相） 本發明化合物 0. 05 橄欖油 5. 0 乙酸生育酚 0.2 對羥基苯甲酸乙酯 0. 2 香料 0. 2 (C相） 亞硫酸氫鈉 0. 03 聚乙烯醇 (皂化度90、聚合度2, 000) 13. 0 乙醇 7. 0 精製水 剩餘部分 (製法） 將Α相、Β相、C相分別溶解均勻 ，將B相添加於 而可溶化。繼而將此添加於C相後裝入於容器。 配方例9 固形粉底 (配方） 滑石 43. 1質量％ 高嶺土 15. 0 絲雲母 10. 0 鋅華 7. 0 氧化鈦 3. 3 31 320959 2 200938227 黃色氧化鐵 黑色氧化鐵 0.2 鯊烷 8.0 異硬脂酸 4.0 單油酸POE去水山梨醇酯 3.0 辛酸異鯨蠟酯 2.0 本發明化合物 0.5 防腐劑 適量 香料 適量 (製法） 將滑石至黑色氧化鐵的粉末成分以混合機充分混合， 加鯊烧至辛酸異録躐S旨的油性成分、本發明化合物、防腐 劑、香料而充分揉捏後，裝入於容器内成型。 配方例10 乳化型粉底（乳霜型） (配方） (粉體部） 二氧化鈦 絲雲母 高嶺土 黃色氧化鐵 紅色氧化鐵（bengala) 黑色氧化鐵 (油相） 十甲基環五矽氧烷 10. 3 質量％

11. 5 32 320959 200938227 液態石蠟 4.5 聚氧乙烯變性二甲基聚矽氧烷 4.0 * 本發明化合物 0.5 . (水相） 精製水 50.0 1,3-丁二醇 4.5 去水山梨醇倍半油酸酯 3.0 防腐劑 適量 香料 適量 (製法） 將水相加熱攪拌後，加入充分混合粉碎的粉體部而以 均質混合機處理。再加入加熱混合的油相以均質混合機處 理後，在攪拌下加入香料冷卻至室溫。 0.05質量％ 酉己方例11 化妝水 (1)本發明化合物 Q (2)天門冬胺酸 01 (3) 生育酚乙酸酯 (4) 甘油 (5) 1，3-丁二醇 (6) 乙醇 (7) ?0£(60)硬化萬麻油 (8) 對羥基苯甲酸曱酯 05 0. 1 (9) 檸檬酸 (10) 檸檬酸鈉 33 •320959 200938227 U1)香料 0.05 (12)精製水 剩餘部分 (製法） 水溶 將其 溶解（2)、（4)、（5)、（9)及（10)於（12)成為精製 液。另外將（1)、（3)、（7)、（8)、及（11)溶解於（6)， 添加於則述的精製水溶液而可溶化，過濾而得化妝水 K方例12 化妝水 A =醇相 5.0質量％ 2. 0 0. 18 0. 1 0.05

乙醇 Ρ0Ε油基鍵 2-乙基己基-p-二甲胺基 苯甲酸酉旨 本發明化合物 香料 B :水相 1，3-丁二醇 2-0-乙基維生素c °比咯酮羧酸鈉 乳清萃取液 終驗醯胺 甘油 沒丙基_/5 _環糊精 乙二胺羥乙基三乙酸三鈉 離胺酸 34 320959 200938227 Ο ❹ 胺甲環酸 精製水 (製法） 將Α的醇相加入於Β的水相 配方例13 乳霜（美白） 鹽酸反式-4-(反式胺甲基環 己羰基）胺甲基環己烷羧酸 4-曱氧基柳酸鉀 3-0-乙基維生素C 亞麻油酸 硫辛酸鈉 本發明化合物 輔酶 QlO(CoQlO) 凡士林 二曱基聚矽氧烷 乙醇 山备醇（behenyl alcohol) 鲨肝醇（batyl alcohol) 甘油 1，3-丁二醇 聚乙二醇20000 荷荷琶油 鯊烷 植物留醇羥基硬脂酸酯 1.0 剩下部分 可溶化而得化妝水。 1.0 質量％1. 0 03 3. 2. 35 320959 200938227 (phytostery1 hydroxystearate) 0.5

適量 0. 1 0. 2 剩餘部分 季戊四醇四2-乙基己酸酯 聚氧乙烯硬化蓖麻油 氫氧化鉀 焦亞硫酸鈉 六偏填酸納 甘草次酸硬脂酯 泛醇乙醚 熊果素 胺甲環酸 生育酚乙酸酯 玻尿酸鈉 對氧苯甲酸酯 乙二胺四乙酸三鈉 4-三級丁基-4’ -曱氧基 二苯曱醢基甲烷 二對曱氧基桂皮酸單2- 乙基己酸甘油酯 黃色氧化鐵 黃原膠（xanthan gum) 羧乙烯聚合物 精製水 配方例14 兩層乳霜（防曬乳霜） 胺曱環酸 2.0 質量％ 3ή 320959 200938227 4-甲氧基柳酸卸 1.0 本發明化合物 0.03 二曱基聚矽氧烷 5.0 十曱基環五矽氧烷 25.0 三甲基矽氧基矽酸酯 5.0 聚氧乙烯·曱基聚矽氧烷共聚物 2.0 二丙二醇 5.0

棕櫚酸糊精敷蓋微粒子鋅華 (60nm) 15.0 甘草次酸二鉀 〇.〇2 麩胱甘肽（glutathione) 1.0 硫代牛磺酸 0.05 苦參 Sophora f lavescens 萃取物 1.0 對羥基苯甲酸酯 適量 苯氧基乙醇 適量 乙二胺四乙酸三鈉 適量 對曱氧基桂皮酸2-乙基己酯 7.5 二曱基二硬脂基銨鋰皂石 (dimethyldistearylammonium hectori te) 0.5 球狀聚丙烯酸院S旨粉末 5.0 丁基乙基丙二醇 0.5 精製水 剩餘部分 香料 適量 37 320959 200938227 配方例15 凌膠（美白） 4-甲氧基柳酸鉀 白餐產醇 二氫硫辛酸 野芝麻（Lamium album var· barbatum) 二曱基聚矽氧烷 甘油 1，3-丁二醇 聚乙二醇1500 聚乙二醇20000 辛酸鯨蠟酯 檸檬酸 獰檬酸鈉 六偏磷酸鈉 本發明化合物 甘草次酸二鉀 維生素C葡萄糖苷 生育酚乙酸酯 黄芩萃取物 虎耳草（Saxifraga stolonifera) 萃取物 乙二胺四乙酸三鈉 黃原膠 0.1 質量％

01

38 320959 200938227 丙烯酸•甲基丙烯酸烷酯共聚物 (pemulen TR-2) 洋菜粉末 苯氧基乙醇 二丁基羥甲苯 精製水 0. 05

適量 適量 剩餘部分 配方例16 面膜（保濕） 反式-4-胺甲基環己烷羧酸甲醯胺

鹽酸鹽 二氫硫辛醯胺 營實 乙醇 10.0 質量％1. 0 10

1，3-丁二醇 聚乙二醇4000 撖欖油 澳洲胡桃油 植物留醇羥基硬脂酸酯 乳酸 乳酸鈉 L-維生素C硫酸酯二鈉 本發明化合物 α -生育酚2-L-維生素C鱗酸 二酯_ 維生素Ε乙酸酯

39 320959 200938227 魚膠原蛋白 0.1 軟骨素硫酸納（Chondroitin sodiuim sulfate) 0. 1 羧曱基纖維素鈉 0.2 聚乙烯醇 12.0 對羥基苯曱酸酯 適量 精製水 剩餘部分 香料 適置 配方例17 化妝水（保濕） 胺曱環酸 4-甲氧基柳酸鉀 硫辛酸 金縷梅（Hamamelis japonica) 氧化碎敷蓋氧化鋅 次牛磺酸 苦參萃取物 桃仁萃取物 山毛櫸的芽萃取物 維生素A 本發明化合物 乙醇 甘油 1，3-丁二酵 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四基醚 10 0 質量％ 01 0.

40 320959

200938227 六偏磷酸鈉 三甲基甘胺酸 聚天門冬酸鈉 生育酚2-L-維生素C磷酸 二酯鉀 硫代牛磺酸 綠茶萃取物 西洋薄荷萃取物 鳶尾根萃取物（Iris Florentina Root Extract) 乙二胺四乙酸三鈉 緩乙烯聚合物 氳氧化卸 苯氧基乙醇 精製水 香料 【圖式簡單說明】 無〇 【主要元件符號說明】 益〇

0. 05 0. 02 適量 剩餘部分 適量 41 320959

Claims (1)

1. 200938227 七、申請專利範圍： 1. -種美白劑，係以下列-般式⑴表示的雜環化合物或 其藥理學上可容許的鹽作為有效成分者， &-1i Ra Ά(ρ{4)η (1) (上式中，A為Ci—6院基，CVe為環燒基、苄基、苄 基幾基、苯曱醯基，或下列基（A1): (A1) Χι為0匕或N，R^ H、Ch烷基、Ch烷氧基或0Η ; X2為CR24 N，R2為H、Cm烷基、Ci-6烷氧基或〇H ; 匕為Ch烷基、Ch烷氧基或〇H ; P為0至3的整數，p為2至3時，Rs可以是相同 或不相同； Ra為Η、C卜6烧基或C2-6鏈烯（alkenyl)基； 二11二表示單鍵或雙鍵，單鍵時n=2，雙鍵時η=ι， n-2時兩個L可以是相同或不相同，兩個h也可以 是相同或不相同； Y是S或〇 ; R3、R4各分別單獨為Η、C!-6烷基、羥基Ci-6烷基、 Cm醯基或前述基（A1)， 環 但也可以一個R3和一個匕一起與其所鍵結的雜 42 320959 200938227 - 縮合，而形成飽和或不飽和的5至_ μ w (R〇2或C(R4)2可各分別單獨為c=ch2 ; •且 P—t S IT € 4 料轉’而 R4=Ra=H，Xl=M， :::Γ為Ci-6叫至少有-個⑽烧基以 2二請專利範圍第丨項的美白劑，其中 3. 如申請專利範圍第1 ❾ 基(A1)。 ㊉次第2項的美白劑，其中，A是 4. 如申請專利範圍第丨 中，二為單鍵。項至第3項中任-項的美白劑，其 5. 如申請專利範圍第4 (卜1)表示者， 自劑’其仙下列-般式

   義相=中’^心讀前述—般式⑴中的定 €> 其中’ r3各分別單獨 如申請專利範圍第5項的美白劑 為Η或C!-6烷基。 R4 如申請專利範圍第4頊式筮ς SAA g 、戈第5項的美白劑，其中 各分別單獨為H4 C 1 ,. ^ 1 6筑基，或丄〇?4),2為 〇CH2。 如申請專利範圍第4 (1 項'的美白劑，其係以下列一般式 320959 43 200938227

   (上式中，R3、R4、Rs及Ra與前述一般式Q)中 義冲目同）。 的定 9.=申請專利範圍第8項的美白齊卜其巾，R3、R4各分別 单獨為Η或Cl-6烧基。 〇.如申6月專利範圍第i項至第3項中任一項的美白劑，其 為雙鍵 中 © U.如申請專利範圍第1()項的美白劑，其係以下列一般式 (1 ~3)表示者， KI

   r4 (上式中，R3、R4、Rs及Ra與前述一般式（1)中的定 羲相同）。 r3 ❹ ’如申4專利範圍第1〇項的美白劑，其係以下列 (卜4)表示者， 版飞

   (上式中’匕、尺4、尺5及只&與前述一般式（1)中的定 義相同）。 44 320959 200938227 13. 如申請專利範圍第Η項 禾弟12項的美白劑’其中，Rs 疋Cm烷基或基（Ai)。 14. 如申請專利範圍第η槪第13項中任―項的美白劑， 其中’ R4是Η或Cl-6烧基。 15. 如申請專利範圍第項中任—項的美 其中，Ra是Η。 16·如申請專利範圍第]項至第15項中任一仙美白劑，

   其中，R5是Cl-6烧基。 17·如申請專利範圍第^至第16項中任—項的美白劑， 其中，前述有效成分是抑制黑色素生成者。 18. —種皮膚外用劑’其特徵係含有如申請專利範圍第工 項至第17項中任一項的雜環化合物或其藥理學上可容 許的鹽。 19· 一種化妝料，其特徵係含有如申請專利範圍第丨項至第 Π項中任一項的雜環化合物或其藥理學上可容許的 320959 .45 200938227 四、指定代表圖：本案無圖式。 ^ (一)本案指定代表圖為：第（ ）圖。 . (二)本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： N^>(R3) A- I n Ra NY-^S(R4)

   (1) 3 320959