JP2001354511A

JP2001354511A - 美白剤およびこれを配合した皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2001354511A
Application number: JP2000174851A
Authority: JP
Inventors: Koji Kobayashi; 孝次小林; Ouji Ifuku; 欧二伊福; Naomi Ota; 直美太田; Tadao Shishido; 忠夫宍戸; Takashi Mikoshiba; 尚御子柴
Original assignee: Shiseido Co Ltd; Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp; Shiseido Co Ltd
Priority date: 2000-06-12
Filing date: 2000-06-12
Publication date: 2001-12-25

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な美白剤および美白効果に優れた皮膚外
用剤を提供する。【解決手段】特定の構造を有するフェノキシ酢酸誘導
体を有効成分として含有する美白剤、および該美白剤を
配合してなる皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は美白剤およびこれを
配合した皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、メラニ
ン生成抑制作用を有し、日焼け後の色素沈着・しみ・そ
ばかす・肝斑等の予防および改善に有効な美白剤および
これを配合した皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚の色素異常には、しみやそばかすな
ど美容上のものから、肝斑や雀卵斑等の皮膚病にみられ
るものまで様々なものがある。これらの色素異常の作用
機序には不明な点が多いが、一般的にはホルモンの異常
や、日光からの紫外線等が刺激となってメラニン色素が
形成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられ
ている。

【０００３】このメラニン色素は、表皮の一番下の基底
層に存在するメラニン細胞（メラノサイト）内のメラニ
ン生成顆粒（メラノソーム）において産生され、生成し
たメラニンは、浸透作用により隣接細胞へ拡散する。こ
のメラノサイト内における色素生成過程は、必須アミノ
酸であるチロシンが酵素チロシナーゼの作用によりドー
パキノンとなり、これが酵素的または非酵素的酸化作用
により、赤色色素および無色色素を経て黒色のメラニン
へと変換されるものと考えられている。したがって、反
応の第一段階であるチロシナーゼの作用を抑制すること
が、メラニン色素産生の抑制に重要である。

【０００４】上記のような色素異常の予防・改善には、
治療を目的として美白作用物質、すなわちメラニン生成
抑制物質が用いられており、例えば、ビタミンＣを大量
に経口投与する方法、グルタチオンなどを注射する方
法、あるいは、コウジ酸、ビタミンＣおよびその誘導
体、システイン等を軟膏、クリーム、ローション等の形
態で局所に塗布する方法などがとられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
これらの方法では、必ずしも充分な効果が得られていな
いのが実情である。

【０００６】一方、欧米では、メラニン生成抑制剤であ
るハイドロキノンおよびその誘導体が色素斑の脱色を目
的に美白剤または医薬品として用いられている。しかし
ながら、ハイドロキノン誘導体は、効果の発現が極めて
緩慢であり、かつその美白効果は必ずしも充分とはいえ
ない。また、ハイドロキノン自体には美白効果が一応認
められてはいるものの、安全性で問題があるために使用
制限がなされている。このハイドロキノンの副作用を軽
減し、かつ美白効果に優れた誘導体が検討されている
が、いまだ充分な効果と安全性を兼ね備えたものは得ら
れていない。

【０００７】したがって本発明は、美白効果に優れ、か
つ、安全性の高い美白剤およびこれを配合した美白用皮
膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定のフェノキシ酢
酸誘導体が上記課題を解決し得ることを見出し、本発明
を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式（１）で表
されるフェノキシ酢酸誘導体の１種または２種以上を有
効成分として含有する美白剤を提供するものである。

【００１０】

【化２】

【００１１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に炭素原
子数１〜８のアルキル基であり；Ｒ₃は水素原子または
炭素原子数１〜５のアルキル基であり；Ｒ₄は水酸基、
炭素原子数１〜５のアルコキシル基、または−ＮＲ₅Ｒ₆
である（ここで、Ｒ₅は水素原子、または置換若しくは
非置換の炭素原子数１〜５のアルキル基であり；Ｒ₆は
水素原子、置換若しくは非置換の炭素原子数１〜５のア
ルキル基、置換若しくは非置換のアミノ基、または置換
若しくは非置換のフェニル基である。また、Ｒ₅とＲ₆は
これらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環
を形成してもよい）。〕

【００１２】また本発明は、上記において、一般式
（１）中、Ｒ₁、Ｒ₂がともに１，１−ジメチルプロピル
基であり、各々がベンゼン環の２位と４位に置換されて
いる美白剤を提供するものである。

【００１３】また本発明は、上記において、一般式
（１）中、さらにＲ₃が水素原子またはエチル基である
美白剤を提供するものである。

【００１４】さらに本発明は、上記美白剤を配合してな
る皮膚外用剤を提供するものである。

【００１５】また本発明は、上記において、美白剤の配
合量が有効成分量として皮膚外用剤全量に対して０．０
０１〜２０．０質量％である皮膚外用剤を提供するもの
である。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。

【００１７】本発明に用いるフェノキシ酢酸誘導体は、
上記一般式（１）で表される。

【００１８】式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に炭素原子
数１〜８のアルキル基を示し、直鎖または分岐鎖状のい
ずれも含む。具体的には、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチ
ルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｎ−オクチル基、１，１，３，３−テトラメチル
ブチル基等が挙げられる。なかでも１，１−ジメチルプ
ロピル基が好ましい。

【００１９】Ｒ₃は水素原子または炭素原子数１〜５の
アルキル基を示し、直鎖または分岐鎖状のいずれも含
む。アルキル基としては、具体的には、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル
基等を挙げることができる。なかでもエチル基が好まし
い。

【００２０】Ｒ₄は水酸基、炭素原子数１〜５のアルコ
キシル基、または−ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅は水素原
子、または置換若しくは非置換の炭素原子数１〜５のア
ルキル基であり；Ｒ₆は水素原子、置換若しくは非置換
の炭素原子数１〜５のアルキル基、置換若しくは非置換
のアミノ基、または置換若しくは非置換のフェニル基で
ある。また、Ｒ₅とＲ₆はこれらが結合している窒素原子
と一緒になってヘテロ環を形成してもよい）を示す。

【００２１】「炭素原子数１〜５のアルコキシル基」と
は、炭素原子数１〜５のアルキル基で置換された水酸基
を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ基等を挙げることができる。なお、ここにおける
炭素原子数１〜５のアルキル基とは、上記Ｒ₃の定義に
おける「炭素原子数１〜５のアルキル基」と同じであ
る。

【００２２】Ｒ₅、Ｒ₆の「置換若しくは非置換の炭素原
子数１〜５のアルキル基」とは、水酸基、アミノ基、あ
るいはカルボキシル基などで置換されていてもよい炭素
原子数１〜５のアルキル基を表す。置換された炭素原子
数１〜５のアルキル基としては、例えば２−ヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチ
ル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、１−カルボキ
シルエチル基、２−カルボキシルエチル基、１−メトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル基等を挙げることが
できる。なお、ここにおける炭素原子数１〜５のアルキ
ル基とは、上記Ｒ₃の定義における「炭素原子数１〜５
のアルキル基」と同じである。

【００２３】Ｒ₆の「置換若しくは非置換のアミノ基」
とは、炭素原子数１〜５のアルキル基、あるいは炭素原
子数１〜５のアシル基などで置換されていてもよいアミ
ノ基を表す。置換されたアミノ基としては、例えばメチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、アセ
チルアミノ基、プロパノイルアミノ基、１−ピロリジニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基等
を挙げることができる。なお、ここにおける炭素原子数
１〜５のアルキル基とは、上記Ｒ₃の定義における「炭
素原子数１〜５のアルキル基」と同じであり、炭素原子
数１〜５のアシル基とは、「炭素原子数１〜５のアルキ
ル基」の１位が酸素原子で置換された１−オキソアルキ
ル基を表す。

【００２４】Ｒ₆の「置換若しくは非置換のフェニル
基」における置換基としては、水酸基、アルコキシル
基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基等を
挙げることができる。ここにおける「アルコキシル基」
とは、Ｒ₄の定義における「アルコキシル基」と同じで
ある。また、「置換アミノ基」とは、Ｒ₆における「置
換されたアミノ基」と同じであるか、あるいは、その窒
素原子がさらにメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ア
セチルアミノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、
ピペラジニル基、モルホリノ基等のアミノ基で置換され
たものでもよい。この例としては、例えばＮ−（ジメチ
ルアミノ）−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−ピロリジニル）アミノ基等を挙げることができ
る。

【００２５】また、Ｒ₆の「置換若しくは非置換のフェ
ニル基」は、このフェニル基が他のヘテロ原子などと一
緒になって形成される二環性のものでもよく、例えば次
式（２）〜（７）に示す基が例示される。

【００２６】

【化３】

【００２７】

【化４】

【００２８】

【化５】

【００２９】

【化６】

【００３０】

【化７】

【００３１】

【化８】

【００３２】Ｒ₅とＲ₆が窒素原子と一緒になって形成す
る「ヘテロ環」とは、Ｒ₅とＲ₆の末端同士が結合手で結
ばれ、付根の窒素原子と一緒になって形成される環を意
味し、その際、当該窒素以外にさらに１個または２個の
ヘテロ原子を含んでもよい。具体的には、１−ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基
等を挙げることができる。

【００３３】本発明に用いるフェノキシ酢酸誘導体はい
ずれもハロゲン化銀写真感光材料に含有される添加剤と
して公知の物質であり、例えば、特公平６−４２０５７
号公報、特公平６−８２２０１公報、あるいはこれら公
報中に挙げられている文献等に記載されている。また、
類似化合物が、特開昭６３−３１３７７３号公報におい
て除草剤および殺菌剤として、あるいは、特開平８−８
１４５１号公報において中枢神経系疾患および炎症性疾
患の予防または治療に有効な化合物として公知である。
しかしながら、本発明に用いるフェノキシ酢酸誘導体が
美白効果を有することはこれまで知られておらず、本発
明者らによって初めて見出されたものである。

【００３４】本発明に用いる上記一般式（１）で表され
るフェノキシ酢酸誘導体は、例えば、以下のようにして
製造することができる。

【００３５】

【化９】

【００３６】二置換フェノール誘導体（８）をアセト
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等
の塩基存在下、２−ハロゲノ脂肪酸エステル（９）（式
中、Ｘは臭素、塩素等のハロゲン原子を表し、Ｒは炭素
原子数１〜５のアルキル基を表す）と室温から還流温度
で反応することにより、Ｒ₄が炭素原子数１〜５のアル
コキシル基である本発明化合物（１−１）を得ることが
できる。

【００３７】

【化１０】

【００３８】本発明化合物（１−１）を、エタノールな
どの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水
溶液を加え、室温から還流温度で反応することにより、
Ｒ₄が水酸基である本発明化合物（１−２）を得ること
ができる。

【００３９】

【化１１】

【００４０】本発明化合物（１−２）を、アミン誘導体
（Ｒ₅Ｒ₆ＮＨ；Ｒ₅、Ｒ₆は上記一般式（１）で定義した
とおり）との縮合反応に付すことにより、Ｒ₄がＮＲ₅Ｒ
₆である本発明化合物（１−３）を得ることができる。
本縮合反応は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」
（泉屋信夫ら著、丸善（株）、昭和６０年発行）記載の
公知の方法、すなわち、酸塩化物法、活性エステル法、
混合酸無水物法、アジド法、DCC法、DCC-additive法等
を用いることによって達成される。

【００４１】本発明に用いられる上記一般式（１）で表
されるフェノキシ酢酸誘導体の具体例としては、例えば
以下に示す化合物１０〜２９が挙げられるが、これら例
示に限定されるものでないことはもちろんである。

【００４２】（化合物１０）Ｎ’−アセチル−２−
［２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］アセ
トヒドラジド

【００４３】

【化１２】

【００４４】（化合物１１）Ｎ−（１，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−フタラジニル）−
２−［２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］
ブタンアミド

【００４５】

【化１３】

【００４６】（化合物１２）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−［メチル（ピ
ロリジニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド

【００４７】

【化１４】

【００４８】（化合物１３）３−｛２−［２，４−ジ
（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］ブタノイルアミ
ノ｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド

【００４９】

【化１５】

【００５０】（化合物１４）Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−
ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−［２，４−ジ
（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］アセトアミド

【００５１】

【化１６】

【００５２】（化合物１５）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−（３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセト
アミド

【００５３】

【化１７】

【００５４】（化合物１６）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，２，２
−トリメチルヒドラジノ）フェニル］アセトアミド

【００５５】

【化１８】

【００５６】（化合物１７）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルブタンアミ
ド

【００５７】

【化１９】

【００５８】（化合物１８）Ｎ−（３−アミノフェニ
ル）−２−［２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノ
キシ］ブタンアミド

【００５９】

【化２０】

【００６０】（化合物１９）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ブタンアミド

【００６１】

【化２１】

【００６２】（化合物２０）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］ブタンアミド

【００６３】

【化２２】

【００６４】（化合物２１）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］酪酸

【００６５】

【化２３】

【００６６】（化合物２２）３−｛２−［２，４−ジ
（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］ブタノイルアミ
ノ｝安息香酸

【００６７】

【化２４】

【００６８】（化合物２３）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド

【００６９】

【化２５】

【００７０】（化合物２４）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−１−（１−ピロリジニ
ル）−１−ブタノン

【００７１】

【化２６】

【００７２】（化合物２５）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−１−モルホリノ−１−ブ
タノン

【００７３】

【化２７】

【００７４】（化合物２６）３−｛２−［２，４−ジ
（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェノキシ］アセチルアミノ｝
−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド

【００７５】

【化２８】

【００７６】（化合物２７）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アセトアミド

【００７７】

【化２９】

【００７８】（化合物２８）２−［２，４−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ペンチル）フェノキシ］アセトアミド

【００７９】

【化３０】

【００８０】（化合物２９）２−（２，４−ジイソプロ
ピルフェノキシ）ブタンアミド

【００８１】

【化３１】

【００８２】本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（１）
で表されるフェノキシ酢酸誘導体を配合することにより
製造され、その配合量は有効成分量として皮膚外用剤全
量中０．００１〜２０．０質量％が好ましく、より好ま
しくは０．０１〜１０．０質量％、特に好ましくは０．
１〜７．０質量％である。配合量が０．００１質量％未
満では美白効果に乏しく、一方、２０．０質量％を超え
ても美白効果の増大は期待できない。

【００８３】本発明の皮膚外用剤の剤型は、美白効果を
充分に発揮できれば任意に選択可能であり、溶液系、可
溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−
粉末三層系等、どのような剤型でもかまわない。また、
その製品形態も任意であり、化粧水、乳液、クリーム、
パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口
紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化
粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏等に用いることができ
る。

【００８４】本発明の皮膚外用剤には、上記の美白剤の
他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他
の成分を必要に応じて適宜、配合してもよい。このよう
にあ任意添加成分としては、例えば粉末成分、液体油
脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アル
コール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、
カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活
性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線
吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アル
コール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョ
ン、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、
酸化防止助剤、香料、水などが挙げられる。

【００８５】その他の配合可能成分としては、例えば防
腐剤（例えばエチルパラベン、ブチルパラベン等）、消
炎剤（例えばグリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン
酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜
鉛、アラントイン等）、上記以外の美白剤（例えばビタ
ミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコル
ビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、等）、各種
抽出物（例えばオウバク、オウレン、シコン、シャクヤ
ク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロ
エ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチ
マ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オト
ギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、
トウキ、海藻、等）、賦活剤（例えばローヤルゼリー、
感光素、コレステロール誘導体、等）、血行促進剤（例
えばノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエス
テル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサ
イシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモー
ル、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフ
ェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクラン
デレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリ
ン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール、
等）、抗脂漏剤（例えば硫黄、チアントール、等）、抗
炎症剤（例えばトラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタ
ウリン、等）などが挙げられる。

【００８６】

【実施例】以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳
細に説明するが、本発明はこれによってなんら限定され
るものではない。なお、配合量は特記しない限りすべて
質量％で示す。

【００８７】なお、以下の各実施例では、上記で例示し
た化合物１０〜２９（化１２〜３１に示す各化合物）を
用いた。

【００８８】（実施例１〜８、９〜１０、１１〜１３、
１４、１５）化合物１０〜１７、１９〜２０、２３〜２
５、２７、２９を用いて、下記に示す方法によりメラニ
ン生成量の視感判定、チロシナーゼ残存活性率を測定
し、美白効果について評価した。

【００８９】I．細胞培養方法マウス由来のＢ１６メ
ラノーマ培養細胞を使用した。１０％ＦＢＳおよびテオ
フィリン（０．０９ｍｇ／ｍｌ）を含むイーグルＭＥＭ
培地中でＣＯ₂インキュベーター（９５％空気、５％Ｃ
Ｏ₂）内、３７℃の条件下で培養した。培養２４時間後
に本発明に係るフェノキシ酢酸誘導体を配合した試料溶
液（ＤＭＳＯ溶液）を試料濃度が１０^-3質量％若しくは
１０^-4質量％になるように添加し、さらに３日間培養を
続け、以下の方法でメラニン生成量の視感判定およびチ
ロシナーゼ活性抑制効果を測定した。

【００９０】なお、美白効果の評価においては、メラニ
ン生成量の視感判定を主項目とし、チロシナーゼ活性抑
制効果は参考値とした。

【００９１】II．メラニン生成量の視感判定ウエルの
プレートの蓋上に拡散板を置き、倒立顕微鏡で細胞内の
メラニン量を観察した。対照として本発明の化合物を添
加していない試料（コントロール）を用い、それとの比
較を行い、下記判定基準により評価した。また参考例と
して、すでにメラニン生成抑制作用のあることが知られ
ているハイドロキノンについても上記と同様の試験を行
った。結果を表１に示す。なお、表１中、メラニン生成
量の視感判定評価「−」は、当該濃度での試験を実施し
ていないことを示す。〈判定基準〉 ○：コントロールに比べ白い（メラニン量が少ない） △：コントロールに比べやや白い（メラニン量がやや
少ない） ×：コントロールと同程度（メラニン量が同程度）

【００９２】III．チロシナーゼ活性の測定測定前にウエル中の培地を除去し、ＰＢＳ１００μｌで
２回洗った。各ウエルに４５μｌの１％トライトン−Ｘ
（ローム・アンド・ハース社製、界面活性剤）を含むＰ
ＢＳ培地を加えた。１分間プレートを振動させ、よく細
胞膜を破壊し、マイクロプレートリーダーで４７５ｎｍ
の吸光度を測定してこれを０分時の吸光度とした。その
後すばやく５μｌの１０ｍＭのＬ−ＤＯＰＡ溶液を加え
て、３７℃のインキュベーターに移し、６０分間反応さ
せた。

【００９３】反応後、１分間プレートを振動させ、６０
分時の吸光度（４７５ｎｍ）を測定した。本発明化合物
を添加していない試料（コントロール）の場合の０分時
と６０分時の吸光度差に対するフェノキシ酢酸誘導体添
加試料の前記吸光度差をチロシナーゼ活性率とした。ま
た、参考例として、チロシナーゼ活性抑制作用があるこ
とが知られているハイドロキノンについても上記と同様
の試験を行った。結果を表１に示す。なお、表１中、チ
ロシナーゼ残存活性率評価「−」は、当該濃度での試験
を実施していないことを示す。

【００９４】

【表１】

【００９５】表１の結果より、本発明のフェノキシ酢酸
誘導体は、ハイドロキノンに比べ、同等以上のメラニン
生成抑制効果を示すことが確認され、優れた美白効果を
奏することがわかる。

【００９６】（実施例１６）クリーム（配合成分）（質量％）（１）ステアリン酸６．０（２）ステアリルアルコール３．０（３）イソプロピルミリステート１８．０（４）グリセリンモノステアリン酸エステル３．０（５）プロピレングリコール１０．０（６）フェノキシ酢酸誘導体（化合物１０）１０．０（７）苛性カリ０．２（８）エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩０．０１（９）酢酸トコフェロール０．１（１０）ブチルパラベン適量（１１）香料適量（１２）イオン交換水残余（製法）（１２）に（５）、（７）および（８）を加え
て溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混
合して加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相
を徐々に加えて７０℃で予備乳化を行った。次いでホモ
ミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３
０℃まで冷却し、クリームを得た。

【００９７】（実施例１７）クリーム（配合成分）（質量％）（１）ステアリン酸５．０（２）ソルビタンモノステアリン酸エステル２．５（３）POE（20）ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５（４）アルブチン７．０（５）亜硫酸水素ナトリウム０．０３（６）プロピレングリコール１０．０（７）フェノキシ酢酸誘導体（化合物１２）１．０（８）グリセリントリオクタノエート１０．０（９）スクワレン５．０（１０）パラジメチルアミノ安息香酸オクチル３．０（１１）エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０１（１２）エチルパラベン０．３（１３）香料適量（１４）イオン交換水残余（製法）（１４）に（６）および（１１）を加えて溶解
し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して
加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を徐々
に加えて７０℃で予備乳化を行った。次いでホモミキサ
ーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃ま
で冷却し、クリームを得た。

【００９８】（実施例１８）クリーム（配合成分）（質量％）（１）ステアリルアルコール７．５（２）ステアリン酸１．５（３）水添ラノリン２．０（４）スクワラン５．０（５）２−オクチルドデシルアルコール６．０（６）ＰＯＥ（25）セチルエーテル３．０（７）グリセリンモノステアリン酸エステル２．０（８）プロピレングリコール５．０（９）プラセンタエキス０．１（１０）ヒアルロン酸ナトリウム０．１（１１）オクチルシンナメート４．０（１２）フェノキシ酢酸誘導体（化合物１３）０．５（１３）エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０３（１４）エチルパラベン０．３（１５）香料適量（１６）イオン交換水残余（製法）（１６）に（８）および（１３）を加えて溶解
し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して
加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を徐々
に加えて７０℃で予備乳化を行った。次いでホモミキサ
ーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃ま
で冷却し、クリームを得た。

【００９９】（実施例１９）クリーム（配合成分）（質量％）（１）ステアリン酸６．５（２）ソルビタンモノステアリン酸エステル２．０（３）POE（20）ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５（４）プロピレングリコール１０．０（５）フェノキシ酢酸誘導体（化合物１４）０．５（６）グリセリントリオクタノエート１０．０（７）スクワレン５．０（８）ヒアルロン酸ナトリウム１．０（９）エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩０．０１（１０）グルコース０．５（１１）アスコルビン酸グルコシド５．０（１２）エチルパラベン０．３（１３）香料適量（１４）イオン交換水残余（製法）（１４）に（４）および（９）を加えて溶解
し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して
加熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を徐々
に加えて７０℃で予備乳化を行った。次いでホモミキサ
ーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃ま
で冷却し、クリームを得た。

【０１００】（実施例２０）乳液（配合成分）（質量％）（１）ステアリン酸２．０（２）セチルアルコール１．５（３）ワセリン５．０（４）デカメチルシクロペンタシロキサン１．０（「エキセコールＤ−５」）（５）流動パラフィン１０．０（６）ＰＯＥ（10）モノオレイン酸エステル２．０（７）ポリエチレングリコール（PEG1500）３．０（８）トリエタノールアミン１．０（９）ヒアルロン酸ナトリウム０．０５（１０）フェノキシ酢酸誘導体（化合物１６）１．０（１１）カルボキシビニルポリマー０．０５（「カーボポール941」、B.F. Goodrich Chemical company）（１２）アスコルビン酸グルコシド３．０（１３）亜硫酸水素ナトリウム０．０１（１４）エチルパラベン０．３（１５）香料適量（１６）イオン交換水残余（製法）少量の（１６）に（１１）を溶解し（Ａ相）、
残りの（１６）に（７）、（８）および（１３）を加
え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を
混合し、加熱融解して７０℃に保ち（油相）、水相に油
相を添加して予備乳化を行った。次いでＡ相を加えてホ
モミキサーで均一に乳化後、よくかき混ぜながら３０℃
まで冷却し、乳液を得た。

【０１０１】（実施例２１）乳液（配合成分）（質量％）（１）ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（2）セチルアルコール１．０（２）シリコーン化合物２．０（「シコーンＫＦ９６」（20cs）（信越化学工業））（３）流動パラフィン（中粘度）３．０（４）プロピレングリコール５．０（５）グリセリン２．０（６）４−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンゾイルメタン３．５（７）エタノール１５．０（８）カルボキシビニルポリマー０．３（９）水酸化カリウム適量（１０）防腐剤適量（１１）プラセンタエキス５．０（１２）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２０）３．０（１３）イオン交換水残余（製法）（１３）と（７）に胎盤抽出物を加温溶解し、
さらに（４）以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保
った（水相）。他の油性成分を混合し、加熱融解して７
０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を
行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかき
混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。

【０１０２】（実施例２２）乳液（配合成分）（質量％）（１）ステアリン酸２．５（２）セチルアルコール１．０（３）ワセリン５．０（４）流動パラフィン１０．０（５）ＰＯＥ（10）モノオレイン酸エステル２．０（６）ポリエチレングリコール（PEG1500）３．０（７）トリエタノールアミン１．０（８）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２３）１．０（９）グリチルリチン酸０．５（１０）アミノ酸０．３（１１）カルボキシビニルポリマー０．０５（「カーボポール941」、B.F. Goodrich Chemical company) （１２）亜硫酸水素ナトリウム０．０１（１３）アルブチン３．０（１４）エチルパラベン０．３（１５）香料適量（１６）イオン交換水残余（製法）少量の（１６）に（１１）を溶解し（Ａ相）、
残りの（１６）に（６）、（７）および（１２）を加
え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を
混合し、加熱融解して７０℃に保ち（油相）、水相に油
相を添加して予備乳化をった。次いでＡ相を加えてホモ
ミキサーで均一に乳化後、よくかき混ぜながら３０℃ま
で冷却し、乳液を得た。

【０１０３】（実施例２３）乳液（配合成分）（質量％）（油相部）ステアリルアルコール２．０スクワレン２．０ワセリン２．５脱臭液状ラノリン１．５月見草油２．０ミリスチン酸イソプロピル５．０グリセリンモノオレエート２．０ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油２．０酢酸トコフェロール０．０５フェノキシ酢酸誘導体（化合物２４）１．０トラネキサム酸５．０エチルパラベン０．２ブチルパラベン０．１香料適量（水相部）グリセリン５．０ヒアルロン酸ナトリウム０．０１カルボキシビニルポリマー０．２（「カーボポール941」、B.F. Goodrich Chemical company）水酸化カリウム０．２亜硫酸水素ナトリウム０．０１精製水残余（製法）油相部および水相部を各々７０℃にて溶解し、
水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後、熱交換機で
３０℃まで冷却し、乳液を得た。

【０１０４】（実施例２４）ゼリー（配合成分）（質量％）（１）９５％エタノール１０．０（２）ジプロピレングリコール１２．５（３）ＰＯＥ（50）オレイルエーテル２．０（４）カルボキシビニルポリマー１．０（「カーボポール940」、B.F. Goodrich Chemical company）（５）アルブチン０．５（６）亜硫酸水素ナトリウム０．０３（７）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２５）５．０（８）苛性ソーダ０．１５（９）Ｌ−アルギニン０．１（１０）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５（１１）メチルパラベン０．２（１２）エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩０．０５（１３）香料適量（１４）イオン交換水残余（製法）（１４）に（４）を均一に溶解した（水相）。
（１）に（３）を溶解し、水相に添加した。さらに、そ
の他の成分を添加し、最後に（８）および（９）を添加
して中和し、増粘させてゼリーを得た。

【０１０５】（実施例２５）美容液（配合成分）（質量％）（Ａ相）９５％エタノール１０．０ＰＯＥ（20）オクチルドデカノール１．１メチルパラベン０．２パントテニールエチルエーテル０．１フェノキシ酢酸誘導体（化合物１２）１．０（Ｂ相）水酸化カリウム０．１（Ｃ相）グリセリン５．０ジプロピレングリコール１０．０亜硫酸水素ナトリウム０．０３カルボキシビニルポリマー０．２（「カーボポール940」、B.F. Goodrich Chemical company）トラネキサム酸３．０精製水残余（製法）Ａ相およびＣ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相
にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて溶解
し、美容液を得た。

【０１０６】（実施例２６）パック（配合成分）（質量％）（Ａ相）ジプロピレングリコール６．０ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油５．０（Ｂ相）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２０）０．５オリーブ油５．０酢酸トコフェロール０．２エチルパラベン０．２香料適量（Ｃ相）ポリビニルアルコール（ケン化度90、重合度2000）１３．０エタノール７．０アルブチン３．０亜硫酸水素ナトリウム０．０３精製水残余（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化後、これをＣ相に加えて充填
し、パックを得た。

【０１０７】（実施例２７）ピールオフ型パック（配合成分）（質量％）（アルコール相）９５％エタノール１０．０ＰＯＥ（15）オレイルアルコールエーテル２．０２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン３．５防腐剤適量香料適量フェノキシ酢酸誘導体（化合物２３）３．０（水相）トラネキサム酸２．０ポリビニルアルコール１２．０グリセリン３．０ポリエチレングリコール（PEG1500）１．０イオン交換水残余（製法）８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却する。
ついで室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合
し、放冷し、ピールオフ型パックを得た。

【０１０８】（実施例２８）固形ファンデーション（配合成分）（質量％）（１）タルク４３．１（２）カオリン１５．０（３）セリサイト１０．０（４）亜鉛華７．０（５）二酸化チタン３．８（６）黄色酸化鉄２．９（７）黒色酸化鉄０．２（８）スクワラン８．０（９）イソステアリン酸４．０（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０（１１）オクタン酸イソセチル２．０（１２）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２４）１．０（１３）防腐剤適量（１４）香料適量（製法）（１）〜（７）の粉末成分をブレンダーで十分
混合し、これに（８）〜（１１）の油性成分、（１
２）、（１３）、（１４）を加え、よく混練した後、容
器に充填、成形し、固形ファンデーションを得た。

【０１０９】（実施例２９）乳化型ファンデーション（クリームタイプ）（配合成分）（質量％）（粉体部）二酸化チタン１０．３セリサイト５．４カオリン３．０黄色酸化鉄０．８黒色酸化鉄０．２（油相）デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５流動パラフィン４．５ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン４．０（水相）精製水５０．０１，３−ブチレングリコール４．５フェノキシ酢酸誘導体（化合物２５）１．０トラネキサム酸２．０ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０防腐剤適量香料適量（製法）水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部
を添加してホモミキサー処理する。さらに加熱混合した
油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香
料を添加して室温まで冷却し、乳化型ファンデーション
を得た。

【０１１０】（実施例３０）化粧水（配合成分）（質量％）エタノール８．０１，３−ブチレングリコール５．０ＰＯＥ（20）オレイルアルコールエーテル１．８フェノキシ酢酸誘導体（化合物１２）０．５アスコルビン酸マグネシウム３．０２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン− ５−スルホン酸ナトリウム０．１ピロリドンカルボン酸ナトリウム０．５プルラン０．０５ホホバ油０．５苛性カリ０．０１５エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩０．０１香料０．１イオン交換水残量（製法）上記の各成分を攪拌混合して化粧水を得た。

【０１１１】（実施例３１）ローション（配合成分）（質量％）（１）精製水４０．０（２）ジプロピレングリコール５．０（３）１，３−ブチレングリコール１０．０（４）ポリエチレングリコール（PEG400）１０．０（５）エチルアルコール２０．０（６）ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油３．０（７）パラメトキシケイ皮酸オクチル１．０（８）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２０）１．０（９）アルブチン４．０（１０）亜硫酸水素ナトリウム０．０３（１１）アスコルビン酸グルコシド５．０（１２）トリエタノールアミン５．０（１３）香料適量（製法）（５）に（６）、（７）および（１３）を溶解
する（アルコール相）。一方、エタノールに（８）およ
び（９）をあらかじめ溶解し、さらに（１）にその他の
多価アルコールを添加し、十分に溶解させた（水相）。
水相にアルコール相を添加し、十分に攪拌し、ローショ
ンを得た。

【０１１２】（実施例３２）化粧水（配合成分）（質量％）フェノキシ酢酸誘導体（化合物２３）０．５プラセンタ０．２ハイドロキノン−β―Ｄ−（Ｎ−アセチルグルコサミン）０．１ジメチルミリスチルアミンオキシド０．０１エタノール９．０ＰＯＥ（20）オレイルエーテル１．０アスコルビン酸グルコシド５．０防腐剤適量香料適量精製水残部（製法）上記の各成分を攪拌混合して化粧水を得た。

【０１１３】（実施例３３）ローション（配合成分）（質量％）エチルアルコール５５．０ＰＯＥ（25）硬化ヒマシ油エーテル２．０酸化防止剤適量防腐剤適量香料適量フェノキシ酢酸誘導体（化合物２４）５．０コウジ酸３．０ヘキサメタリン酸ナトリウム適量イオン交換水残余（製法）上記の各成分を攪拌混合してローションを得
た。

【０１１４】（実施例３４）ローション（配合成分）（質量％）（アルコール相）９５％エタノール５５．０ＰＯＥ（40）硬化ヒマシ油２．０酸化防止剤適量防腐剤適量フェノキシ酢酸誘導体（化合物２５）１．０（水相）ジプロピレングリコール５．０ヘキサメタリン酸ナトリウム適量イオン交換水残余（製法）常法に従いアルコール相および水相を調製後、
可溶化してローションを得た。

【０１１５】（実施例３５）コールドクリーム（配合成分）（質量％）固形パラフィン５．０蜜ロウ１０．０ワセリン１５．０流動パラフィン４１．０グリセリンモノステアリン酸エステル２．０ＰＯＥ（20）ソルビタンモノラウリン酸エステル２．０アスコルビン酸リン酸マグネシウム２．０４−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンゾイルメタン３．５石鹸粉末０．１硼砂０．２フェノキシ酢酸誘導体（化合物２５）３イオン交換水残余香料適量防腐剤適量酸化防止剤適量（製法）上記の各成分を攪拌混合してコールドクリーム
を得た。

【０１１６】実施例１６〜３５はいずれも美白効果に優
れていた。

【０１１７】

【発明の効果】本発明によれば、メラニン抑制作用およ
びチロシナーゼ活性抑制作用を有するフェノキシ酢酸誘
導体を配合することにより、日焼け後の色素沈着・しみ
・そばかす・肝斑等の淡色化や美白効果に優れた美白剤
および皮膚外用剤を提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/366 31/366 31/40 31/40 31/404 31/404 31/416 31/416 31/4192 31/4192 31/502 31/502 31/517 31/517 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者伊福欧二神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者太田直美神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者宍戸忠夫神奈川県南足柄市中沼210番地富士写真フイルム株式会社足柄研究所 (72)発明者御子柴尚神奈川県南足柄市中沼210番地富士写真フイルム株式会社足柄研究所Ｆターム(参考） 4C083 AA072 AA082 AA122 AB032 AB212 AB242 AB282 AB352 AB432 AB442 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC182 AC212 AC242 AC262 AC342 AC352 AC422 AC432 AC442 AC472 AC482 AC522 AC532 AC542 AC562 AC582 AC612 AC641 AC642 AC792 AC831 AC832 AC841 AC842 AD042 AD092 AD112 AD162 AD202 AD212 AD332 AD392 AD512 AD532 AD642 AD662 CC02 CC04 CC05 CC07 CC12 CC13 CC14 CC22 DD17 DD21 DD22 DD23 DD31 EE16 4C086 AA01 AA02 BA08 BC07 BC13 BC37 BC41 BC46 BC61 BC73 MA01 MA02 MA28 MA63 ZA89 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表されるフェノキシ
酢酸誘導体の１種または２種以上を有効成分として含有
する美白剤。【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立に炭素原子数１〜８の
アルキル基であり；Ｒ₃は水素原子または炭素原子数１
〜５のアルキル基であり；Ｒ₄は水酸基、炭素原子数１
〜５のアルコキシル基、または−ＮＲ₅Ｒ₆である（ここ
で、Ｒ₅は水素原子、または置換若しくは非置換の炭素
原子数１〜５のアルキル基であり；Ｒ₆は水素原子、置
換若しくは非置換の炭素原子数１〜５のアルキル基、置
換若しくは非置換のアミノ基、または置換若しくは非置
換のフェニル基である。また、Ｒ₅とＲ₆はこれらが結合
している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成しても
よい）。〕
【請求項２】上記一般式（１）において、Ｒ₁、Ｒ₂が
ともに１，１−ジメチルプロピル基であり、それぞれが
ベンゼン環の２位と４位に置換されている、請求項１記
載の美白剤。
【請求項３】上記一般式（１）において、Ｒ₃が水素
原子またはエチル基である、請求項２記載の美白剤。
【請求項４】請求項１〜３のいずれか１項に記載の美
白剤を配合してなる皮膚外用剤。
【請求項５】美白剤の配合量が有効成分量として皮膚
外用剤全量に対して０．００１〜２０．０質量％であ
る、請求項４記載の皮膚外用剤。