CN102264357A - 黑色素产生抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制活性且是高度安全的。该黑色素产生抑制剂包含通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。式中，A1、A2和A3独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基，其中A1、A2和A3中的至少一个选自所述芳基和所述芳杂环基，A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50，当A1、A2和A3中的至少两个表示所述芳基或所述芳杂环基时，相邻的两个芳基或芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而形成环；m表示0至2的整数；X表示杂原子、氢原子或碳原子；R1和R2独立地选自氢原子和氧代基，其中当R1和R2中的一个是氧代基时另一个不存在；R3选自氢原子、和一个或一部分氢原子或碳原子可被杂原子取代的C1-8烃基，其中化合物中所存在R3的数量与X的数量相对应，当存在两个以上R3时则R3独立地存在并且相邻的两个R3可相互键合而与X一起形成环，R3的末端可键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。

Description

黑色素产生抑制剂
技术领域
本发明涉及黑色素产生抑制剂以及包含该抑制剂的化妆品等皮肤外用制剂。
背景技术
人们尤其是女性对因年龄增长、应激和紫外线等因素所引起的斑点、雀斑和色素沉淀等皮肤症状的预防及缓解非常关注。
为了应对这种关注，迄今为止已开发出多种皮肤美白剂。例如，已开发出包括抗坏血酸盐类、过氧化氢、胶态硫、谷胱甘肽、氢醌、或邻苯二酚的皮肤美白剂(例如，参见非专利文献1和非专利文献2)。
然而，已知对于一些症状来说任何所述皮肤美白剂均无效。但其具体原因不明。此外，已显示一些皮肤美白剂存在安全性问题。
此外，作为抗真菌剂而已知的咪康唑和克霉唑被报道具有酪氨酸酶抑制活性(专利文献2和3)。然而，咪康唑和克霉唑均具有高抗真菌活性，因此将这些化合物用于化妆品等皮肤外用制剂时在安全性上存在问题。
在此背景下，需要开发出具有优异的皮肤美白效果且是高度安全的新型皮肤美白剂。
另一方面，在空间上体积大的芳基(特别是二苯基甲基或三苯基甲基)或芳杂环基被广泛已知为有机低分子量化合物、肽和核酸的合成中对于羟基或氨基的有效保护基(例如，参见非专利文献3和非专利文献4)。使用这种保护基而获得的中间体化合物(例如，参见非专利文献5和非专利文献6)被应用于从实验室规模到工业规模的大范围规模的有机合成中。
此外，已报道了在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中存在显示抗肿瘤活性(例如，参见非专利文献5)、抗真菌作用(例如，参见专利文献1)、抗组胺作用(例如，参见非专利文献6)、多巴胺摄取抑制作用(例如，参见非专利文献7)、钙拮抗作用(例如，参见非专利文献8)等生物活性的化合物。
现有技术文献专利文献
专利文献1：JP 09-255634A
专利文献2：WO 02/060404A1
专利文献3：KR 10-2004-0007044A
非专利文献非专利文献1：Katsuyuki Takeda等人编著，Utility，Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics，YAKUJI NIPPO LIMITED(2001)
非专利文献2：Yoshiyuki Ohmori,FRAGRANCE JOURNAL,增刊,14,1995,118-126
非专利文献3：Theodora W.green,Protectivegroups in Organic Synthesis,A Wiley-Interscience Publication.:1981,173-176页及273-274页
非专利文献4：Nobuo Izumiya,Tetsuo Kato,Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki,Basic and Experiment of Peptide Synthesis:MARUZEN Co.,Ltd,1985,38页
非专利文献5：Naohisa Ogo等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry,17(14),3921-3924页(2007)
非专利文献6：Sasse A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry， 8(5)，1139-1149页(2000)
非专利文献7：Dutta AK.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry，11(17)，2337-2340页(2001)
非专利文献8：Shanklin JR Jr.等人，J.Med.Chem.,34(10),  3011-3022页(1991)。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供新型黑色素产生抑制剂。本发明的另一个目的在于提供黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。本发明的又一个目的在于提供皮肤外用制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。
解决问题的方法
本发明的发明者们已发现，在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中，特定的化合物组对黑色素产生具有抑制作用，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。
<1>黑色素产生抑制剂(以下称为“本发明的黑色素产生抑制剂”)，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。
[化1]
Figure 497097DEST_PATH_IMAGE001
在通式(1)中，A1、A2和A3各自独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基，其中，A1、A2和A3中的至少一个选自所述芳基和所述芳杂环基，A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50；
当A1、A2和A3中的两个以上各自表示所述芳基或所述芳杂环基时，相邻的两个所述芳基或所述芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而形成环；
m表示0至2的整数；
X表示杂原子、氢原子或碳原子；
R1和R2各自独立地选自氢原子和氧代，其中，当R1和R2中的一个表示氧代时，则另一个不存在；
R3选自氢原子和一部分氢原子或碳原子可被杂原子取代的具有1至8个碳原子的烃基，且R3的数量与X的数量相对应；
其中，当存在二个以上R3时，则R3各自相互独立，并且当存在二个以上R3时，相邻的两个R3可以相互键合而与X一起形成环；并且
R3的末端可以键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。
<2>用于抑制黑色素产生的皮肤外用制剂(以下称为“本发明的皮肤外用制剂”)，其包含如项<1>所述的黑色素产生抑制剂。
<3>如项<2>所述的皮肤外用制剂，其包含相对于所述皮肤外用制剂总量为0.001w/w%至10w/w%的所述黑色素产生抑制剂。
<4>如项<2>或<3>所述的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂是化妆品。
<5>所述通式(1)(不包括克霉唑)表示的化合物和/或其药理学上可接受的盐在制造黑色素产生抑制剂中的用途。
<6>抑制黑色素产生的方法，其包括向需要抑制黑色素产生的对象给予所述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。
发明效果
本发明的黑色素产生抑制剂对黑色素产生具有优异的抑制作用。此外，本发明的黑色素产生抑制剂是高度安全的，因此适宜用作皮肤外用制剂的成分。本发明的皮肤外用制剂对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。因此，本发明的皮肤外用制剂适宜用作抑制黑色素产生的皮肤外用制剂，特别是化妆品。
具体实施方式
本发明的黑色素产生抑制剂包含通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。
下面对通式(1)中的符号加以说明。
在通式(1)中，A1、A2和A3各自独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基。然而，A1、A2和A3中的至少一个是选自芳基和芳杂环基，且A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50。
所述芳基优选选自苯基、联苯基和萘基。所述芳杂环基优选选自吡啶基和喹啉基。
更优选A1、A2和A3选自苯基和吡啶基。
A1、A2和A3的优选组合如下：A1、A2和A3全部表示苯基或吡啶基；A1、A2和A3中的两个各自表示苯基或吡啶基，另一个表示氢原子；A1、A2和A3中的一个表示萘基，另外两个中的一个表示苯基或吡啶基，另一个表示氢原子；A1、A2和A3中的一个表示喹啉基，另外两个中的一个表示苯基或吡啶基，另一个表示氢原子。
此外，在芳基或芳杂环基具有取代基的情况下，该取代基优选选自氟、三氟甲基、羟基、氨基、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基氨基、具有2至8个碳原子的直链或支链二烷基氨基、具有2至9个碳原子的直链或支链酰基、和具有2至9个碳原子的直链或支链酰氧基。
所述烷基、烷氧基或烷基氨基中所含碳原子的数量优选为1至4，更优选为1或2。二烷基氨基中所含碳原子的数量优选为2至5，更优选为2至4。酰基或酰氧基中所含碳原子的数量优选为2至5，更优选为2或3。
所述取代基优选选自羟基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基，更优选选自羟基、甲基和甲氧基。
此外，在芳基或芳杂环基具有取代基的情况下，一个芳基或芳杂环基中所含取代基的数量优选为3以下，更优选2以下。
A1、A2和A3中所含碳原子的总数优选为12至36，更优选为18至30。
此外，当A1、A2和A3中的两个以上各自表示芳基或芳杂环基时，相邻的两个芳基或芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而进一步形成环。在此情况下，烷基链或烯基链中所含碳原子的数量优选为2至3。
在通式(1)中，m表示0至2的整数。m优选表示0。
在通式(1)中，下述通式所表示的基团优选如下所述。
[化2]
Figure 414238DEST_PATH_IMAGE002
三苯基甲基；
[二苯基(氟苯基)]甲基、[双(氟苯基)苯基]甲基、三(氟苯基)甲基、[二苯基(三氟甲基苯基)]甲基、[双(三氟甲基苯基)苯基]甲基、三(三氟甲基苯基)甲基；
[二苯基(羟基苯基)]甲基、[双(羟基苯基)苯基]甲基、三(羟基苯基)甲基；
[二苯基(甲基苯基)]甲基、[双(甲基苯基)苯基]甲基、三(甲基苯基)甲基、[二苯基(乙基苯基)]甲基、[双(乙基苯基)苯基]甲基、三(乙基苯基)甲基、[二苯基(丙基苯基)]甲基、[双(丙基苯基)苯基]甲基、三(丙基苯基)甲基、[二苯基(丁基苯基)]甲基、[双(丁基苯基)苯基]甲基、三(丁基苯基)甲基；
[二苯基(甲氧基苯基)]甲基、[双(甲氧基苯基)苯基]甲基、三(甲氧基苯基)甲基、[二苯基(乙氧基苯基)]甲基、[双(乙氧基苯基)苯基]甲基、三(乙氧基苯基)甲基、[二苯基(丙氧基苯基)]甲基、[双(丙氧基苯基)苯基]甲基、三(丙氧基苯基)甲基、[二苯基(丁氧基苯基)]甲基、[双(丁氧基苯基)苯基]甲基、三(丁氧基苯基)甲基；
[双(氨基苯基)苯基]甲基、三(氨基苯基)甲基、[(氨基苯基)二苯基]甲基；
[二苯基(N-甲氨基苯基)]甲基、[双(N-甲氨基苯基)苯基]甲基、三(N-甲氨基苯基)甲基、[二苯基(N-乙氨基苯基)]甲基、[双(N-乙氨基苯基)苯基]甲基、三(N-乙氨基苯基)甲基、[二苯基(N-丙氨基苯基)]甲基、[双(N-丙氨基苯基)苯基]甲基、三(N-丙氨基苯基)甲基、[二苯基(N-丁氨基苯基)]甲基、[双(N-丁氨基苯基)苯基]甲基、三(N-丁氨基苯基)甲基；
[二苯基(N,N-二甲氨基苯基)]甲基、[双(N,N-二甲氨基苯基)苯基]甲基、三(N,N-二甲氨基苯基)甲基、[二苯基(N,N-二乙氨基苯基)]甲基、[双(N,N-二乙氨基苯基)苯基]甲基、三(N,N-二乙氨基苯基)甲基、[二苯基(N,N-二丙氨基苯基)]甲基、[双(N,N-二丙氨基苯基)苯基]甲基、三(N,N-二丙氨基苯基)甲基、[二苯基(N,N-二丁氨基苯基)]甲基、[双(N,N-二丁氨基苯基)苯基]甲基、三(N,N-二丁氨基苯基)甲基；
二苯基甲基；
[(氟苯基)苯基]甲基、双(氟苯基)甲基、双(三氟甲基苯基)甲基、[(三氟甲基苯基)苯基]甲基；
[(羟基苯基)苯基]甲基、双(羟基苯基)甲基；
[(甲基苯基)苯基]甲基、双(甲基苯基)甲基、[(乙基苯基)苯基]甲基、双(乙基苯基)甲基、[(丙基苯基)苯基]甲基、双(丙基苯基)甲基、[(丁基苯基)苯基]甲基、双(丁基苯基)甲基；
[(甲氧基苯基)苯基]甲基、双(甲氧基苯基)甲基、[(乙氧基苯基)苯基]甲基、双(乙氧基苯基)甲基、[(丙氧基苯基)苯基]甲基、双(丙氧基苯基)甲基、[(丁氧基苯基)苯基]甲基、双(丁氧基苯基)甲基；
[(氨基苯基)苯基]甲基、双(氨基苯基)甲基；
[(N-甲氨基苯基)苯基]甲基、双(N-甲氨基苯基)甲基、[(N-乙氨基苯基)苯基]甲基、双(N-乙基苯基)甲基、[(N-丙氨基苯基)苯基]甲基、双(N-丙氨基苯基)甲基、[(N-丁氨基苯基)苯基]甲基、双(N-丁氨基苯基)甲基；
[(N,N-二甲氨基苯基)苯基]甲基、双(N,N-二甲氨基苯基)甲基、[(N,N-二乙氨基苯基)苯基]甲基、双(N,N-二乙氨基苯基)甲基、[(N,N-二丙氨基苯基)苯基]甲基、双(N,N-二丙氨基苯基)甲基、[(N,N-二丁氨基苯基)苯基]甲基、双(N,N-二丁氨基苯基)甲基；
[(萘基)苯基]甲基、双(萘基)甲基、[二苯基(萘基)]甲基、[双(萘基)苯基]甲基、三(萘基)甲基；
[(联苯基)苯基]甲基、双(联苯基)甲基、[(联苯基)二苯基]甲基、[双(联苯基)苯基]甲基、三(联苯基)甲基；
[苯基(吡啶基)]甲基、双(吡啶基)甲基、[二苯基(吡啶基)]甲基、[双(吡啶基)苯基]甲基、和三(吡啶基)甲基。
其中，更优选举出下列基团。
三苯基甲基；
[二苯基(羟基苯基)]甲基、[双(羟基苯基)苯基]甲基、三(羟基苯基)甲基；
[二苯基(甲基苯基)]甲基、[双(甲基苯基)苯基]甲基、三(甲基苯基)甲基；
[二苯基(甲氧基苯基)]甲基、[双(甲氧基苯基)苯基]甲基、三(甲氧基苯基)甲基；
二苯基甲基；
[(羟基苯基)苯基]甲基、双(羟基苯基)甲基；
[(甲基苯基)苯基]甲基、双(甲基苯基)甲基；
[(甲氧基苯基)苯基]甲基、双(甲氧基苯基)甲基；
[(萘基)苯基]甲基；
[(联苯基)苯基]甲基；
[二苯基(吡啶基)]甲基、[双(吡啶基)苯基]甲基、和三(吡啶基)甲基。
在通式(1)中，X表示杂原子、氢原子或碳原子。X优选表示杂原子或碳原子。所述杂原子优选为氮原子或氧原子。
在通式(1)中，R1和R2各自独立地选自氢原子和氧代。然而，当R1和R2中的一个表示氧代时，另一个不存在。
在通式(1)中，R3选自氢原子、或者一部分氢原子或碳原子可以被杂原子取代的具有1至8个碳原子的烃基。这里，在烃基中的一部分碳原子被杂原子取代的情况下，将所述烃基中所含碳原子的数量定义为假设未进行该取代时的数量。R3的数量与X的数量相对应。当存在两个以上R3时，R3相互独立。
所述烃基中所含碳原子的数量优选为1至6。
所述烃基可以是直链、支链的链状或环状。
此外，环状烃基包括当存在两个以上R3时相邻的两个R3相互键合而与X一起形成环的基团。
此外，R3的末端可以键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。
在氢原子或一部分氢原子或碳原子被杂原子取代的情况下，所述杂原子优选为氮原子或氧原子。被取代原子的数量优选为0至4，更优选为1至3。
在通式(1)中，-X-R3优选由下述通式(2)表示。
[化3]
Figure 7024DEST_PATH_IMAGE003
在通式(2)中，X1表示碳原子或氮原子。X1优选表示氮原子。
在通式(2)中，R4和R5相互键合而与X1一起形成具有2至8个碳原子并且可具有取代基的杂环或烃环。这里，碳原子的数量不同于通式(1)中的R3中所含碳原子的数量的定义，而是指实际的碳原子数。
在杂环或烃环具有取代基的情况下，该取代基优选选自具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、羟基、氨基和氧代。此外，在此情况下，取代基的数量优选为1至3，更优选为1或2。
这里，所述杂环包括芳杂环、非芳香族不饱和杂环和饱和杂环中的任一种。所述杂环优选为饱和杂环。此外，杂环中所含碳原子的数量优选为3至5、更优选为4或5。
芳杂环的实例包括吡咯、咪唑和吡唑。
具有取代基的芳杂环的优选实例包括甲基吡咯和甲基咪唑。
非芳香族不饱和杂环的实例包括吡咯啉、咪唑啉和吡唑啉。
具有取代基的非芳香族不饱和杂环的优选实例包括甲基吡咯啉和甲基咪唑啉。
饱和杂环的实例包括：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(全氢化吖庚因)、氮杂环辛烷(全氢化吖辛因)、哌嗪、和吗啉。
具有取代基的饱和杂环的优选实例包括：邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、戊二酰亚胺、甲基吡咯烷、羟基吡咯烷、甲基哌啶、羟基哌啶、甲基氮杂环庚烷和羟基氮杂环庚烷。
此外，烃环包括芳香烃环、非芳香族不饱和烃环、和环烷基环中的任一种。
在通式(2)中，R6表示氢原子，且在X1表示碳原子并且所述杂环或烃环不是芳香环时存在。此外，在X1表示碳原子且所述杂环或烃环是芳环时、以及在X1表示氮原子时，R6不存在。
此外，所述通式(1)中的-X-R3优选由下述通式(3)表示。
[化4]
Figure 402233DEST_PATH_IMAGE004
在通式(3)中，X1表示碳原子或氮原子。X1优选表示氮原子。
在通式(3)中，R7表示具有3至8个碳原子且可具有取代基的烃环基。
在烃环具有取代基的情况下，该取代基优选选自具有1至3个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、羟基、氨基、和氧代。此外，在此情况下，取代基的数量优选为1至3，更优选为1或2。
这里，烃环基包括芳基、非芳香族不饱和烃环基、和环烷基中的任一种。烃环基优选为环烷基。环烷基的具体实例包括环戊基和 环己基。
在通式(3)中，R8表示氢原子，R8的数量与X1的数量相对应。
此外，所述通式(1)中的-X-R3优选由下述通式(4)表示。
[化5]
Figure 278922DEST_PATH_IMAGE005
在通式(4)中，X2表示氮原子或氧原子。
n表示0至5的整数。n优选表示1至3的整数。
Y选自羟基、氨基、和具有1至6个碳原子的烷氧基。所述烷氧基优选甲氧基或乙氧基。
当Y表示氨基时，X2优选表示氧原子。
在通式(4)中，当X2表示氮原子时R9存在，且R9选自氢原子、羟基、和具有1至6个碳原子的羟基烷基。R9优选选自氢原子和具有1至3个碳原子的羟基烷基。当X2表示氧原子时R9不存在。
在通式(4)中，R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、羟基、氧代、和具有1至5个碳原子的羟基烷基。然而，当R10和R11中的一个表示氧代时，另一个不存在。R10、R11和R12优选选自氢原子、氧代、和具有1至3个碳原子的羟基烷基，更优选选自氢原子、和具有1至3个碳原子的羟基烷基。
通式(4)表示的基团优选包括下列基团：
2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、乙氨基、2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基、2-氨基乙氨基、双(2-羟基乙基)氨基、2,3-二羟基丙氧基、羧甲基、羧基(羟甲基)甲基、乙氧基羰基甲氨基、和甲氧基羰基(羟甲基)氨基。
本发明的通式(1)表示的化合物优选由下述通式(5)表示。
[化6]
Figure 412969DEST_PATH_IMAGE006
在通式(5)中，A4、A5和A6各自独立地选自可被甲基、甲氧基或羟基取代的苯基和吡啶基。
R13和R14相互键合而与由N所表示的氮原子一起形成具有4或5个碳原子且可被羟基或氧代取代的饱和杂环。
所述饱和杂环的优选实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、丁二酰亚胺和吡咯烷醇。其更优选的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
通式(5)表示的化合物具体包括下列化合物：
1-(三苯基甲基)吡咯烷、1-[[二苯基(甲基苯基)]甲基]吡咯烷、1-[[双(甲基苯基)苯基]甲基]吡咯烷、1-[三(甲基苯基)甲基]吡咯烷、1-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲基]吡咯烷、1-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲基]吡咯烷、1-[三(甲氧基苯基)甲基]吡咯烷、1-[[二苯基(羟基苯基)甲基]吡咯烷、1-[[双(羟基苯基)苯基]甲基]吡咯烷、1-[三(羟基苯基)甲基]吡咯烷；
1-(三苯基甲基)哌啶、1-[[二苯基(甲基苯基)]甲基]哌啶、1-[[双(甲基苯基)苯基]甲基]哌啶、1-[三(甲基苯基)甲基]哌啶、1-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲基]哌啶、1-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲基]哌啶、1-[三(甲氧基苯基)甲基]哌啶、1-[[二苯基(羟基苯基)]甲基]哌啶、1-[[双(羟基苯基)苯基]甲基]哌啶、1-[三(羟基苯基)甲基]哌啶；
1-(三苯基甲基)哌嗪、1-[[二苯基(甲基苯基)]甲基]哌嗪、1-[[双(甲基苯基)苯基]甲基]哌嗪、1-[三(甲基苯基)甲基]哌嗪、1-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲基]哌嗪、1-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲基]哌嗪、1-[三(甲氧基苯基)甲基]哌嗪、1-[[二苯基(羟基苯基)]甲基]哌嗪、1-[[双(羟基苯基)苯基]甲基]哌嗪、1-[三(羟基苯基)甲基]哌嗪；
1-(三苯基甲基)吗啉、1-[[二苯基(甲基苯基)]甲基]吗啉、1-[[双(甲基苯基)苯基]甲基]吗啉、1-[三(甲基苯基)甲基]吗啉、1-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲基]吗啉、1-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲基]吗啉、1-[三(甲氧基苯基)甲基]吗啉、1-[[二苯基(羟基苯基)]甲基]吗啉、1-[[双(羟基苯基)苯基]甲基]吗啉、和1-[三(羟基苯基)甲基]吗啉。
其中，特别优选的是以下所述的化合物5和6。
[化7]
Figure 680003DEST_PATH_IMAGE007
1-(三苯基甲基)哌啶(化合物5)
Figure 941220DEST_PATH_IMAGE008
1-(三苯基甲基)吡咯烷(化合物6)
此外，本发明的通式(1)表示的化合物优选由下述通式(6)表示。
[化8]
Figure 610099DEST_PATH_IMAGE009
在通式(6)中，A4、A5和A6 各自独立地选自苯基和吡啶基，且可被甲基、甲氧基或羟基取代。
X2表示氮原子或氧原子。
在通式(6)中，Y1表示羟基或氨基。
当Y1表示氨基时，X2优选表示氧原子。
在通式(6)中，当X2表示氮原子时R15存在，且R15选自氢原子、羟基、和具有1至3个碳原子的羟基烷基。在此情况下，R15优选选自氢原子和具有1至3个碳原子的羟基烷基。当X2表示氧原子时，R15不存在。
在通式(6)中，R16选自氢原子、羟基、和具有1至3个碳原子的羟基烷基。R16优选选自氢原子和具有1至3个碳原子的羟基烷基。
通式(6)表示的化合物具体包括下列化合物：
2-(三苯基甲氧基)乙醇、2-[[二苯基(甲基苯基)]甲氧基]乙醇、 2-[[双(甲基苯基)苯基]甲氧基]乙醇、2-[三(甲基苯基)甲氧基]乙醇、2-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氧基]乙醇、2-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氧基]乙醇、2-[三(甲氧基苯基)甲氧基]乙醇；
2-[[二苯基(羟苯基)]甲氧基]乙醇、2-[[双(羟苯基)苯基]甲氧基]乙醇、2-[三(羟苯基)甲氧基]乙醇、2-[[二苯基(氟苯基)]甲氧基]乙醇、2-[[双(氟苯基)苯基]甲氧基]乙醇、2-[三(氟苯基)甲氧基]乙醇；
3-(三苯基甲氧基)丙醇、3-[[二苯基(甲基苯基)]甲氧基]丙醇、 3-[[双(甲基苯基)苯基]甲氧基]丙醇、3-[三(甲基苯基)甲氧基]丙醇、3-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氧基]丙醇、3-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氧基]丙醇、3-[三(甲氧基苯基)甲氧基]丙醇、3-[[二苯基(羟苯基)]甲氧基]丙醇、3-[[双(羟苯基)苯基]甲氧基]丙醇、3-[三(羟苯基)甲氧基]丙醇、3-[[二苯基(氟苯基)]甲氧基]丙醇、3-[[双(氟苯基)苯基]甲氧基]丙醇、3-[三(氟苯基)甲氧基]丙醇；
2-(三苯基甲氧基)乙胺、2-[[二苯基(甲基苯基)]甲氧基]乙胺、 2-[[双(甲基苯基)苯基]甲氧基]乙胺、2-[三(甲基苯基)甲氧基]乙胺、2-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氧基]乙胺、2-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氧基]乙胺、2-[三(甲氧基苯基)甲氧基]乙胺、2-[[二苯基(氟苯基)]甲氧基]乙胺、2-[[双(氟苯基)苯基]甲氧基]乙胺、2-[三(氟苯基)甲氧基]乙胺；
3-(三苯基甲氧基)丙胺、3-[[二苯基(甲基苯基)]甲氧基]丙胺、 3-[[双(甲基苯基)苯基]甲氧基]丙胺、3-[三(甲基苯基)甲氧基]丙胺、3-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氧基]丙胺、3-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氧基]丙胺、3-[三(甲氧基苯基)甲氧基]丙胺、3-[[二苯基(氟苯基)]甲氧基]丙胺、3-[[双(氟苯基)苯基]甲氧基]丙胺、3-[三(氟苯基)甲氧基]丙胺；
2-(三苯基甲氨基)乙醇、2-[[二苯基(甲基苯基)]甲氨基]乙醇、2-[[双(甲基苯基)苯基]甲氨基]乙醇、2-[三(甲基苯基)甲氨基]乙醇、2-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氨基]乙醇、2-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氨基]乙醇、2-[三(甲氧基苯基)甲氨基]乙醇、2-[[二苯基(氟苯基)]甲氨基]乙醇、2-[[双(氟苯基)苯基]甲氨基]乙醇、2-[三(氟苯基)甲氨基]乙醇；
3-(三苯基甲氨基)丙醇、3-[[二苯基(甲基苯基)]甲氨基]丙醇、3-[[双(甲基苯基)苯基]甲氨基]丙醇、3-[三(甲基苯基)甲氨基]丙醇、3-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲氨基]丙醇、3-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲氨基]丙醇、3-[三(甲氧基苯基)甲氨基]丙醇、3-[[二苯基(氟苯基)]甲氨基]丙醇、3-[[双(氟苯基)苯基]甲氨基]丙醇、3-[三(氟苯基)甲氨基]丙醇；
N-三苯基甲基-N-乙胺、N-[[二苯基(甲基苯基)]甲基]-N-乙胺、N-[[双(甲基苯基)苯基]甲基]-N-乙胺、N-[三(甲基苯基)甲基]-N-乙胺、N-[[二苯基(甲氧基苯基)]甲基]-N-乙胺、N-[[双(甲氧基苯基)苯基]甲基]-N-乙胺、和N-[三(甲氧基苯基)甲基]-N-乙胺。
其中，特别优选下述的化合物2至4。
[化9]
2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物2)
Figure 233158DEST_PATH_IMAGE011
2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物3)
Figure 970170DEST_PATH_IMAGE012
2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)
此外，所述通式(1)中的-X-R3优选由下述通式(7)表示。
[化10]
Figure 805139DEST_PATH_IMAGE013
  (7)
在通式(7)中，X3表示杂原子、氢原子或碳原子。
在通式(7)中，p的数量与X3的数量相对应。
通式(7)表示的基团优选选自氨基、羟基和甲基。
通式(1)表示的各化合物(其中X-R3是由通式(7)表示)特别优选下列化合物。
[化11]
Figure 297301DEST_PATH_IMAGE014
三苯基甲胺
Figure 538926DEST_PATH_IMAGE015
三苯基甲醇
Figure 627099DEST_PATH_IMAGE016
三苯基甲烷
Figure 270570DEST_PATH_IMAGE017
氨基二苯基甲烷
所述通式(1)表示的化合物优选不具有咪唑骨架。因为结构中没有咪唑骨架，所以该化合物不显示抗真菌活性，并且用作高度安全的黑色素产生抑制剂。
所述通式(1)表示的化合物优选具有大于克霉唑的MIC80的最小抑菌浓度(MIC80)，所述最小抑菌浓度(MIC80)是利用后面的试验例5中描述的方法测定的抑制皮肤真菌生长达80%以上的最小浓度。通式(1)表示的化合物的MIC80优选为克霉唑的MIC80的10倍以上、更优选20倍以上、更优选50倍以上、特别优选100倍以上。
这是从将该化合物作为黑色素产生抑制剂用于皮肤外用制剂的情况下的安全性的观点来考虑的。
此外，所述通式(1)表示的化合物优选在抑制黑色素产生的最小有效剂量下不具有抑制酪氨酸酶蛋白表达的效果。
在抑制黑色素产生的最小有效剂量下化合物是否具有抑制酪氨酸酶蛋白表达的效果可以通过，例如在利用后面的试验例1中所述方法测定的黑色素产生量相较于对照为40%以下的情况下的最小浓度下，通过后面的试验例7中所述的方法测定酪氨酸酶活性来确认。这里，在酪氨酸酶活性相较于对照为80%以上、优选90%以上、最优选与对照相同的情况下，可以将化合物评价为不具有抑制酪氨酸酶蛋白表达的效果。应当指出的是，短语“与对照相同”是指酪氨酸酶活性相较于对照为95%至100%的情况。
通式(1)表示的化合物，例如可以按照J.Org.Chem.,66(23),7615-7625(2001)中描述的方法使用市场上可购得的原料通过常规方法制造。后面将对具体制造例加以描述。
通过用药理学可接受的酸或碱进行处理，而将通式(1)表示的化合物转换成盐的形式，该盐可用作黑色素产生抑制剂。该盐的合适实例包括：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、和碳酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐和钾盐等碱金属盐；钙盐和镁盐等碱土金属盐；三乙胺盐、三乙醇胺盐、铵盐、单乙醇胺盐、和哌啶盐等有机胺盐；以及赖氨酸盐和海藻酸盐等碱性氨基酸盐。
本发明黑色素产生抑制剂对黑色素产生的抑制作用可使用硫尿嘧啶来测定，所述硫尿嘧啶在细胞内的黑色素合成过程中被特异性地结合入细胞中。例如，可以通过测定结合入细胞中的硫尿嘧啶的量来测定黑色素的产生量，结合入细胞中的硫尿嘧啶的量是利用放射性标记硫尿嘧啶通过测定放射量来测定的。在此情况下，随着放射量变得更小则黑色素产生量也变得更小，因此可以将该抑制剂评价为对黑色素产生具有强抑制作用。
本发明的皮肤外用制剂包括上述本发明的黑色素产生抑制剂。本发明的皮肤外用制剂可仅含有一种本发明的黑色素产生抑制剂，或者可含有两种以上的抑制剂。
本发明的黑色素产生抑制剂在皮肤外用制剂中的含量优选相对于皮肤外用制剂的总量为0.001至10w/w%、更优选0.01至5w/w%、更优选0.1至3w/w%。
本发明的皮肤外用制剂用于抑制黑色素产生。“抑制黑色素产生”的用途包括主要通过抑制黑色素产生而实现的用途，如“改善色素沉淀”、“美白”、和“改善斑点”的用途。
所述通式(1)表示的化合物和/或其药理学上可接受的盐，在紫外区具有高吸收系数的宽吸收峰。因此，本发明皮肤外用制剂可有效地用于防御紫外线。亦即，本发明皮肤外用制剂不仅发挥对黑色素产生的抑制作用而且还发挥紫外线吸收作用，因此该制剂具有以下两种效果：防止皮肤晒黑，即防止未变黑的皮肤变黑和防止已开始变黑的皮肤进一步变黑的效果；以及，改善晒黑的效果，即，将与正常皮肤颜色相比已变黑的皮肤改善为正常颜色的效果、和将原来就黑的皮肤改善为理想的白色皮肤颜色。
此外，本发明皮肤外用制剂优选为化妆品。
这里，术语“化妆品”不仅包括由各国药事法规所规定的化妆品而且还包括分类成接近于皮肤外用药的化妆品，如日本的医药部外品(准药品)和台湾的含药物化妆品。
除本发明黑色素产生抑制剂外，本发明皮肤外用制剂还可以含有皮肤外用制剂中常用的任选成分。这种任选成分的优选实例包括：油类/蜡类，如澳洲坚果油、鳄梨油、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、霍霍巴油、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、固化椰子油、固化油、日本蜡、固化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、水蜡树蜡、羊毛脂、还原羊毛脂、硬羊毛脂、和霍霍巴蜡；烃类，如液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡、石蜡、纯地蜡、凡士林、和微晶蜡；高级脂肪酸，如油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、和十一碳烯酸；高级醇类，如十六烷醇、十八烷醇、异十八烷醇、山嵛醇、辛基十二烷醇、肉豆寇醇、和十六十八醇；合成油脂类，如异辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、己基癸醇异硬脂酸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸十六烷基酯、二异硬脂醇苹果酸酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、新戊二醇二癸酸酯、甘油二-2-庚基十一酸酯、甘油三-2-乙基己基酸酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、和戊烷赤藓醇 四-2-乙基己酸酯；链状聚硅氧烷类，如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷类，如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、和十二甲基环己烷硅氧烷；油剂，如硅油，包括改性聚硅氧烷类(如氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、和氟改性聚硅氧烷)；阴离子表面活性剂，如脂肪酸皂类(如月桂酸钠和棕榈酸钠)、十二烷基硫酸钾、和三乙醇胺烷基硫酸酯醚；阳离子表面活性剂，如十八烷基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、和氧化月桂胺；两性表面活性剂，咪唑啉系两性表面活性剂(如， 2-椰油酰基-2-咪唑鎓氢氧化物-1-羧基乙氧基二钠盐)、甜菜碱系表面活性剂(如烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、和磺基甜菜碱)、和酰基甲基牛磺酸；非离子表面活性剂，如失水山梨糖醇脂肪酸酯类(如失水山梨糖醇单硬脂酸酯和失水山梨糖醇倍半油酸酯)、甘油脂肪酸酯类(如甘油单硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯类(如丙二醇单硬脂酸酯)、固化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE失水山梨糖醇脂肪酸酯类(如POE失水山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、POE山梨糖醇脂肪酸酯类(如POE山梨糖醇单月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯类(如POE甘油单异硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯类(如聚乙二醇单油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚类(如POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚类(如POE壬基苯基醚)、普朗尼克类、POE/POP烷基醚类(如POE/POP2-癸基十四烷基醚)、季酮酸类、POE蓖麻油/固化蓖麻油衍生物(如POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯、和烷基葡萄糖苷；多元醇类，如聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、一缩二丙二醇、二甘油、异戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、和1,2-辛二醇；保湿成分类，如吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、和乳酸钠；表面可进行处理的细颗粒类，如云母、滑石、高岭土、合成云母、碳酸钙、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、氧化铝、和硫酸钡；表面可进行处理的无机色素类，如氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化钴、群青、铁蓝、氧化钛、和氧化锌；表面可进行处理的珠光剂类，如云母钛、鱼鳞箔、和氯氧化铋；可进行色淀有机染料类，如红色202号、红色228号、红色226号、黄色4号、蓝色404号、黄色5号、红色505号、红色230号、红色223号， 橙色201号、红色213号、黄色204号、黄色203号、蓝色1号、绿色201号、紫色201号、和红色204号；有机细颗粒类，如聚乙烯粉、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉、和有机聚硅氧烷弹性体；对氨基苯甲酸酯系紫外线吸收剂；邻氨基苯甲酸酯系紫外线吸收剂；水杨酸酯系紫外线吸收剂；肉桂酸酯系紫外线吸收剂；二苯甲酮系紫外线吸收剂；糖系紫外线吸收剂；紫外线吸收剂类，如2-(2'-羟基-5'-叔辛基苯基)苯并三唑和4-甲氧基-4'-叔丁基二苯甲酰基甲烷；低级醇类，如乙醇和异丙醇；维生素类，如维生素A或其衍生物；维生素B类，如盐酸维生素B6、维生素B6三棕榈酸酯、维生素B6二辛酸酯、维生素B2或其衍生物、维生素B12、以及维生素B15或其衍生物；维生素E类，如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、和维生素E乙酸酯；维生素D类；维生素H；泛酸；泛硫乙胺；和吡咯喹啉醌；以及抗菌剂类，如苯氧基乙醇。
本发明皮肤外用制剂可以通过按照常规方法对本发明黑色素产生抑制剂和如上述任选的成分进行处理，再将所得产物加工成各种制剂(如洗剂、乳液、精油、霜剂、和面膜)来制造。
<化合物的制造例>
以下示出通式(1)表示的化合物的制造例。
[制造例1]1-(三苯基甲基)咪唑(化合物1)的合成
[化12]
Figure 668053DEST_PATH_IMAGE018
(化合物1)
化合物1利用JP53-16879A中描述的方法来合成。应当指出的是，化合物1可以从日本和光纯药工业株式会社作为试剂购得。
[制造例2]2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物2)的合成
[化13]
Figure 396975DEST_PATH_IMAGE019
(化合物2)
将乙二醇(3.10g，49.9mmol)(和光纯药)和三苯基氯甲烷(1.39g，49.9mmol)(和光纯药)溶解于吡啶(6mL)(和光纯药)，将该溶液加热至45℃并搅拌2小时。将水(50mL)注入反应液中，用甲苯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对所得粗产物进行硅胶柱层析(氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=9:1)，由此获得标题化合物(0.37g，产率为24%)。
m.p.103-106℃
1H-NMR(CDCl3):δ3.26(t,J=4.5Hz,2H),3.75(t,J=4.5Hz,2H),7.23-7.54(m,15H).
IR(cm-1):3337,1448,1093,1061。
[制造例3]2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物3)的合成
[化14]
Figure 475789DEST_PATH_IMAGE020
(化合物3)
将三苯基氯甲烷(1.00g，3.58mmol)(和光纯药)和氨基乙醇(2.00g，32.7mmol)溶解于乙腈(5mL)，将该溶液在室温下搅拌一夜。将水(100mL)注入反应液中，对析出物进行抽滤，然后干燥。从乙醇(和光纯药)与水的混合溶剂中对固体产物进行重结晶，由此获得标题化合物(0.43g，产率为39%)。
m.p.94-97℃
1H-NMR(DMSO):δ2.07(t,J=6.0Hz,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),7.15-7.42(m,15H).
IR(cm-1):3244,1488,1442,1025。
[制造例4]2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)的合成
[化15]
(化合物4)
将三苯基氯甲烷(1.00g，3.58mmol)(和光纯药)和盐酸乙醇胺(1.00g，10.3mmol)(和光纯药)溶解于吡啶(4mL)，将该溶液在室温下搅拌3天。将水(200mL)注入反应液中，对析出物进行抽滤。将固体物混悬于乙醚，向其中加入3(N)盐酸(和光纯药)，接着在室温下搅拌15分钟。对不溶物进行抽滤。将不溶物溶解于乙酸乙酯(和光纯药)和碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液的混合溶液，振摇混合物，接着分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，然后进行抽滤和减压浓缩，由此获得标题化合物(0.31g，产率为28%)。
m.p.87-89℃
1H-NMR(CDCl3):δ2.88(t,J=5.1Hz,2H),3.14(t,J=5.1Hz,2H),7.24-7.51(m,15H).
IR(cm-1):3378,1594,1448,1054。
[制造例5]1-(三苯基甲基)哌啶(化合物5)的合成
[化16]
Figure 56998DEST_PATH_IMAGE022
(化合物5)
将哌啶(1.50g，17.6mmol)(和光纯药)、三苯基氯甲烷(5.40g，19.4mmol)(和光纯药)、和碳酸钾(2.68g，19.4mmol)(和光纯药)加入乙腈(30mL)(和光纯药)中，将混合物回流5小时。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，将混合物用乙酸乙酯进行萃取(和光纯药)。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。从氯仿(和光纯药)与正己烷(和光纯药)的混合溶剂中对所得粗纯化物进行重结晶，由此获得标题化合物(1.80g，产率为31%)。
m.p.156-158℃
1H-NMR(CDCl3):δ0.70-3.50(m,10H),7.14-7.80(m,15H).
IR(cm-1):2923,1485,1448,708。
[制造例6]1-(三苯基甲基)吡咯烷(化合物6)的合成
[化17]
Figure 69954DEST_PATH_IMAGE023
(化合物6)
将吡咯烷(0.26g，3.66mmol)(和光纯药)、三苯基氯甲烷(1.02g，3.66mmol)(和光纯药)、和碳酸钾(0.51g，3.66mmol)(和光纯药)加入乙腈(30mL)(和光纯药)中，将混合物回流5小时。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药):乙酸乙酯(和光纯药)=9:1)，由此获得标题化合物(0.45g，产率为80%)。
m.p.127-129℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.53-1.65(m，4H),2.00-2.30(4H,m),7.11-7.28(m,5H),7.48-7.52(m,10H).
IR(cm-1):2961,2819,1486,1448,711。
[制造例7]1-(三苯基甲基)哌嗪(化合物7)的合成
[化18]
Figure 952459DEST_PATH_IMAGE024
(化合物7)
将哌嗪(1.00g，11.6mmol)(和光纯药)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)(和光纯药)、并一点点地加入三苯基氯甲烷(0.65g，2.33mmol)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。将水注入反应液中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=9:1)。将残留物溶解于乙酸乙酯和碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液中，振摇混合物，接着分离有机层。将有机层用无水硫酸钠(和光纯药)干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此获得标题化合物(0.76g，产率为99%)。
1H-NMR(CDCl3):δ1.20-1.92(m,4H),2.68-3.20(m,4H),7.12-7.29(10H,m),7.32-7.60(m,5H ) 。
[制造例8]N-(三苯基甲基)吗啉(化合物8)的合成
[化19]
Figure 304943DEST_PATH_IMAGE025
(化合物8)
将吗啉(0.47g，5.39mmol)(和光纯药)、三苯基氯甲烷(1.50g，5.39mmol)(和光纯药)、和碳酸钾(0.75g，5.39mmol)(和光纯药)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)(和光纯药)中，将混合物在室温下搅拌一夜。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，用乙酸乙酯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠干燥机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药):乙酸乙酯(和光纯药)=9:1)，由此获得标题化合物(0.42g，产率为71%)。
m.p.168-172℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.45-1.65(m,4H),3.82-3.83(m,4H),7.13-7.29(m,10H),7.47-7.50(m,5H).
IR(cm-1):2846,1490,1447,709。
[制造例9][二苯基(4-吡啶基)]甲醇(化合物9)的合成
[化20]
(化合物9)
由镁(0.21g，8.64mmol)(和光纯药)和溴苯(1.35g，8.60mmol)(和光纯药)制备格氏试剂。将4-苯甲酰基吡啶(0.52g，28.4mmol)(和光纯药)溶解于四氢呋喃(10mL)(和光纯药)，滴加格氏试剂，接着在室温下搅拌5小时。将氯化铵(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，用乙酸乙酯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.72g，产率为97%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.98(m,1H),7.23-7.35(m,12H),8.53-8.55(m,2H)。
[制造例10]1-{[二苯基(4-吡啶基)]甲基}哌啶(化合物10)的合成
[化21]
Figure 498475DEST_PATH_IMAGE027
(化合物10)
将亚硫酰氯(1mL)(和光纯药)加入上述化合物9(0.30g，1.15mmol)中，将混合物回流30分钟。然后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于乙腈(20mL)，向其中加入哌啶(0.75g，8.80mmol)(和光纯药)，接着回流3小时。使混合物恢复至室温，然后向其中加入碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液，接着用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.27g，产率为71%)。
m.p.185-188℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.20-3.30(m,10H),7.15-7.60(m,12H),8.44-8.48(m,2H).
IR(cm-1):2923,2811,1590,705。
[制造例11]1-(三苯基甲基)丁二酰亚胺(化合物11)的合成
[化22]
Figure 981409DEST_PATH_IMAGE028
(化合物11)
将丁二酰亚胺(0.53g，5.35mmol)(和光纯药)、三苯基氯甲烷(1.49g，0.535mmol)(和光纯药工业株式会社)、和碳酸钾(0.74g，5.35mmol)(和光纯药)加入乙腈(5mL)(和光纯药)中，将混合物在室温下搅拌一夜。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，用乙酸乙酯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(氯仿)(和光纯药)，由此获得标题化合物(0.48g，产率为26%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.64(m,4H),7.15-7.26(m,9H),7.38-7.41(m,6H).
IR(cm-1):2928,1490,1455,707。
[制造例12](R)-1-三苯基甲基-3-吡咯烷醇(化合物12)的合成
[化23]
Figure 453978DEST_PATH_IMAGE029
(化合物12)
将(R)-(+)-3-吡咯烷醇(1.0g，11.5mmol)(Aldrich)和三苯基氯甲烷(1.00g，3.59mmol)(和光纯药)溶解于乙腈(30mL)(和光纯药)，将混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，然后将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，接着用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.73g，产率为62%)。
m.p.137-139℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.55-1.82(m,2H),1.93-2.15(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.60-2.85(m,2H),4.25 (brs, 1H),7.13-7.46(m,10H),7.51-7.52(m,5H).
IR(cm-1):3434,2835,1447,710。
[制造例13][(萘基)苯基]甲醇(化合物13)的合成
[化24]
Figure 567428DEST_PATH_IMAGE030
(化合物13)
由镁(0.47g，19.6mmol)(和光纯药)和溴苯(3.10g，19.7mmol)(和光纯药)制备格氏试剂。将2-萘甲醛(2.00g，12.8mmol)(Aldrich)溶解于四氢呋喃(10mL)(和光纯药)，向其中加入格氏试剂，接着在室温下搅拌1小时。将稀盐酸(和光纯药)加入该反应液中，用乙酸乙酯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得作为酮衍生物的中间体(2.97g，>100%)。将该中间体(2.97g，19.6mmol)溶解于甲醇(30mL)(和光纯药)，向其中加入硼氢化钠(0.83g，21.9mmol)(和光纯药)，接着在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，然后对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(2.72g，产率为91%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.38(brs,1H),6.00(s,1H),7.20-7.42(m,7H),7.79-7.89(m,5H)。
[制造例14][双(4-甲基苯基)]甲醇(化合物14)的合成
[化25]
Figure 804243DEST_PATH_IMAGE031
(化合物14)
采用与化合物13同样的方法，使用4,4'-二甲基二苯甲酮(和光纯药)和硼氢化钠(和光纯药)进行反应，由此获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ2.31(s,6H),5.76(s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,4H),7.23(d,J=7.8Hz,4H)。
[制造例15][双(4-甲氧基苯基)]甲醇(化合物15)的合成
[化26]
Figure 28551DEST_PATH_IMAGE032
(化合物15)
采用与化合物13同样的方法，使用4,4'-二甲氧基二苯甲酮 (Aldrich)和硼氢化钠(和光纯药)进行反应，由此获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ2.10(s,1H),3.79(s,6H),5.75(s,1H),6.86(dd,J=2.1Hz,J=15.4Hz,4H),7.27 (dd,J=2.1Hz,J=15.4Hz,4H)。
[制造例16]二(2-吡啶基)苯基甲醇(化合物16)的合成
[化27]
(化合物16)
采用与化合物13同样的方法，由镁(和光纯药)和溴苯(和光纯药)制备格氏试剂，使二-2-吡啶基酮(Aldrich)与该试剂反应，由此获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ1.86(s,1H),7.05-7.37(m,7H),7.64-7.71(m,4H)，8.62(d,J=0.9Hz,2H).
IR(cm-1):3397,1577,1513,734。
[制造例17][二苯基(4-甲氧基苯基)]甲醇(化合物17)的合成
[化28]
Figure 436716DEST_PATH_IMAGE034
(化合物17)
采用与化合物13同样的方法，由镁(和光纯药)和对溴苯甲醚制备格氏试剂，使二苯甲酮与该试剂反应，由此获得标题化合物。
m.p.79-81℃
1H-NMR(CDCl3):δ2.75(s,1H),3.79(s,3H),6.82(dd,J=3.0Hz,J=9.6Hz,2H),7.2-7.3(m,12H).
IR(cm-1):3479,1607,1508,1249。
[制造例18][双(4-甲氧基苯基)苯基]甲醇(化合物18)的合成
[化29]
Figure 849243DEST_PATH_IMAGE035
(化合物18)
采用与化合物13同样的方法，由镁(和光纯药)和溴苯制备格氏试剂，使4,4'-二甲氧基二苯甲酮与该试剂反应，由此获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ3.80(s,6H),6.82(dd,J=2.7Hz,J=6.6Hz,2H),7.17(dd,J=2.1Hz,J=6.6Hz, 2H),7.2-7.3(m,9H).
IR(cm-1):3447,1605,1506,1245。
[制造例19]1-[[(4-甲氧基苯基)二苯基]甲基]哌啶(化合物19)的合成
[化30]
Figure 690291DEST_PATH_IMAGE036
(化合物19)
将[(4-甲氧基苯基)二苯基]甲基氯化物(0.79g，2.56mmol)(东京化成)溶解于乙腈(15mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(1.20g，14.1mmol)(和光纯药)。将混合物回流1小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液和水加入浓缩的残留物中，用乙酸乙酯(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.79g，产率为86%)。
m.p.63-67℃
1H-NMR(CDCl3):δ0.70-3.50(m,10H),3.77(s,3H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.10-7.6(m,12H).
IR(cm-1):2924,1507,1441,712。
[制造例20]1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]哌啶(化合物20)的合成
[化31]
Figure 871873DEST_PATH_IMAGE037
(化合物20)
将4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(0.83g，2.45mmol)(东京化成)溶解于乙腈(15mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(1.24g，14.6mmol)(和光纯药)。将混合物回流1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入浓缩的残留物中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药)→氯仿(和光纯药):正己烷(和光纯药)=1:4)，由此获得标题化合物(0.81g，产率为85%)。
m.p.67-70℃
1H-NMR(CDCl3):0.70-3.50(m,10H),3.77(s,6H),6.79(d,J=9.0Hz,4H),7.08-7.53(m,9H).
IR(cm-1):2927,1507,1249,1177,1035。
[制造例21]1-[三(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶(化合物21)的合成
[化32]
Figure 61546DEST_PATH_IMAGE038
(化合物21)
将4,4',4"-三甲氧基三苯甲基氯化物(0.51g，1.38mmol)(Aldrich)溶解于乙腈(8mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(0.70g，8.22mmol)(和光纯药)。将混合物回流1小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入浓缩的残留物中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用水和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(使用氯仿(和光纯药):正己烷(和光纯药)=1:4作为洗脱剂)，由此获得标题化合物(0.28g，产率为49%)。
m.p.73-75℃
1H-NMR(CDCl3):0.70-3.50(m,10H),3.77(s,9H),6.78(d,J=9.0Hz,6H),7.36(d,J=7.8Hz,6H).
IR(cm-1):2928,1507,1249,1175,1036。
[制造例22]三(4-甲基苯基)甲醇(化合物22)的合成
[化33]
Figure 23686DEST_PATH_IMAGE039
(化合物22)
由镁(0.14g，5.76mmol)(和光纯药)和对溴甲苯(0.48g，5.45mmol)(和光纯药)制备格式试剂。将4,4'-二甲基二苯甲酮(0.60g，2.85mmol)(和光纯药)溶解于四氢呋喃(5mL)关东化学)，在冰冷却下将该溶液滴加至格氏试剂中，接着在室温下搅拌4小时。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，同时用冰冷却，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药):乙酸乙酯(和光纯药)=19:1作为洗脱剂)，由此获得标题化合物(0.74g，产率为86%)。
m.p.91-94℃
1H-NMR(CDCl3):δ2.33(s,9H),2.68(s,1H),7.08-7.17(m,12H).
IR(cm-1):3466,1510,1010,818,784。
[制造例23][双(4-甲基苯基)苯基]甲醇(化合物23)的合成
[化34]
Figure 589797DEST_PATH_IMAGE040
(化合物23)
采用与化合物13同样的方法，由镁(和光纯药)和溴苯(和光纯药)制备格氏试剂，使4,4'-二甲基二苯甲酮(和光纯药)与该试剂反应，由此获得标题化合物。
m.p.73-76℃
1H-NMR(CDCl3):δ2.38(s,6H),2.72(s,1H),7.09-7.17(m,8H),7.26-7.28(m,5H).
IR(cm-1):3466,1510,1446,1009,816,755,701。
[制造例24][二苯基(4-甲基苯基)]甲醇(化合物24)的合成
[化35]
Figure 203049DEST_PATH_IMAGE041
(化合物24)
采用与化合物13同样的方法，由镁(和光纯药)和对溴甲苯(和光纯药)制备格氏试剂，使二苯甲酮(和光纯药)与该试剂反应，由此获得标题化合物。
m.p.68-71℃
1H-NMR(CDCl3):δ2.34(s,3H),2.76(s,1H),7.13-7.17(m,4H),7.26-7.32(m,10H).
IR(cm-1):3466,1510,1445,1010,815,757,700。
[制造例 25][[二苯基(4-甲基苯基)]甲基]哌啶(化合物25)的合成
[化36]
Figure 563624DEST_PATH_IMAGE042
(化合物25)
将上述化合物24(0.17g，0.620mmol)溶解于氯仿(4mL)(和光纯药)，在冰冷却下滴加亚硫酰氯(0.5mL)(和光纯药)。使混合物恢复至室温并搅拌2小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此获得残留物。将残留物溶解于乙腈(4mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(0.19g， 2.23mmol)(和光纯药)。将混合物回流1小时，让其冷却至室温。在减压下蒸馏除去溶剂，然后将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入浓缩的残留物中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.18g，产率为85%)。
m.p.63-67℃.
1H-NMR (CDCl3):δ0.70-3.50(m,10H),2.29(s,3H),7.02-7.18(m,4H),7.19-7.29(m,5H),7.30-7.55 (m,5H).
IR(cm-1):2922,2809,1489,1447,711,701。
[制造例26]1-[[双(4-甲基苯基)苯基]甲基]哌啶(化合物26)的合成
[化37]
Figure 950743DEST_PATH_IMAGE043
(化合物26)
将上述化合物23(0.17g，0.589mmol)溶解于氯仿(4mL)(和光纯药)，冰冷却下滴加亚硫酰氯(0.5mL)(和光纯药)。让混合物恢复至室温并搅拌1小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此获得残留物。将残留物溶解于乙腈(4mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(0.19g，2.23mmol)(和光纯药)。将混合物回流45分钟，让其冷却至室温。在减压下蒸馏除去溶剂，然后将碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液加入浓缩的残留物中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.17g，产率为81%)。
m.p.68-71℃.
1H-NMR(CDCl3):δ0.70-3.50(m,10H),2.29(s,6H),7.04-7.46(m,13H).
IR(cm-1):2922,1507,1445,752,723。
[制造例27]1-[三(4-甲基苯基)甲基]哌啶(化合物27)的合成
[化38]
Figure 382861DEST_PATH_IMAGE044
(化合物27)
将上述化合物22(0.17g，0.562mmol)溶解于氯仿(4mL)(和光纯药)，冰冷却下滴加亚硫酰氯(0.5mL)(和光纯药)。让混合物恢复至室温并搅拌2小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此获得残留物。将残留物溶解于乙腈(4mL)(和光纯药)，向其中加入哌啶(0.19g，2.23mmol)(和光纯药)。将混合物回流1小时并冷却至室温。在减压下蒸馏除去溶剂，然后将碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液加入浓缩的残留物中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用水和饱和食盐水清洗有机层。随后，用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行氧化铝柱层析(展开溶剂；正己烷(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.19g，产率为92%)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.70-3.50(m,10H),2.28(s,9H),7.04(d,J=8.4Hz,6H),7.23-7.40(m,6H).
IR(cm-1):2922,1508,1185,807,781,569。
[制造例28]1-(二苯基甲基)吡咯烷(化合物28)的合成
[化39]
(化合物28)
将二苯基氯甲烷(0.50g，2.47mmol)(和光纯药)、吡咯烷(0.53g，7.45mmol)(东京化成)、和碘化钾(0.10g，0.60mmol)(和光纯药)加入乙腈(20mL)(和光纯药)中，将混合物回流2小时。让混合物冷却至室温。随后，将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，将混合物用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=99:1)，由此获得标题化合物(0.36g，产率为61%)。
m.p.69-72℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.73-1.79(m,4H),2.40-2.44(m,4H),4.15(s,1H),7.12-7.47(m,10H).
IR(cm-1):2793,1452,703。
[制造例29]1-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷(化合物29)的合成
[化40]
Figure 883561DEST_PATH_IMAGE046
(化合物29)
将化合物14(0.30g，1.41mmol)溶解于亚硫酰氯(1mL)(和光纯药)，将混合物回流2小时。在减压下浓缩反应液，由此获得残留物。将残留物溶解于乙腈(5mL)(和光纯药)，向其中加入吡咯烷(0.50g，7.03mmol)，将混合物回流2小时，然后让其冷却至室温。将碳酸氢钠(和光纯药)的饱和水溶液加入反应液中，然后将混合物用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层(和光纯药)，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=99:1)，由此获得标题化合物(0.32g，产率为84%)。
m.p.61-63℃.
1H-NMR(CDCl3):δ1.74-1.78(m,4H),2.40(s,6H),2.35-2.45(m,4H),4.01(s,1H),7.05 (d,J=7.8Hz,4H), 7.32(d,J=7.8Hz,4H).
IR(cm-1):2962,2802,1509,721。
[制造例30]
N-(三苯基甲基)-N-乙胺(化合物30)的合成
[化41]
(化合物30)
将三苯基甲胺(1.00g，3.86mmol)(和光纯药)和碘乙烷(1.50g，9.62mmol)(和光纯药)溶解于乙腈(5mL)(和光纯药)，将混合物在室温下静置3天。在减压下蒸馏除去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.31g，产率为28%)。
m.p.75-77℃
1H-NMR(CDCl3):δ1.06(t,J=6.9Hz,3H),1.98(t,J=6.9Hz,2H),7.13-7.45(m,15H)。
[制造例31]2-[[二苯基(4-甲氧基苯基)]甲氧基]乙醇(化合物31)的合成
[化42]
Figure 665889DEST_PATH_IMAGE048
(化合物31)
将乙二醇(1.00g，16.1mmol)(和光纯药)、4-甲氧基三苯基氯化物(1.00g，3.23mmol)(和光纯药)、和三乙胺(0.89g，8.81mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷(50mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。将水(50mL)加入反应液中，用二氯甲烷(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.91g，产率为84%)。
1H-NMR(CDCl3):δ3.25(d,J=5.1Hz,2H),3.78(d,J=5.1Hz,2H),3.79 (s,3H),6.83 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.25-7.54(m,12H).
IR(cm-1):3419,1607,1509,1251。
[制造例32]2-[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]乙醇(化合物32)的合成
[化43]
Figure 738887DEST_PATH_IMAGE049
(化合物32)
将乙二醇(0.92g，14.8mmol)(和光纯药)、4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(1.00g，2.95mmol)(和光纯药)、和三乙胺(0.89g，8.81mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷(25mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。将水(50mL)加入反应液中，用二氯甲烷(和光纯药)对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.51g，产率为47%)。
1H-NMR(DMSO):δ3.25(t,J=5.1Hz,2H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),3.79 (m,6H), 6.83(dd,J=2.4Hz, J=6.9Hz,4H),7.13-7.45(m,9H).
IR(cm-1):3398,1607,1510,1251。
[制造例33]2-[[二苯基(4-甲氧基苯基)]甲氨基]乙醇(化合物33)的合成
[化44]
(化合物33)
将4-甲氧基三苯甲基氯化物(2.77g，9.00mmol)(和光纯药)和氨基乙醇(2.74g，44.9mmol)(和光纯药)溶解于乙腈(50mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。向其中加入乙酸乙酯(和光纯药)和水，对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(2.01g，产率为67%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.36(t,J=5.1Hz,2H),3.68(t,J=5.1Hz,2H), 3.80(s,3H),6.81(d,J=9.0Hz,2H), 7.23-7.55(m, 12H).
IR(cm-1):3323,1609,1508,1249。
[制造例34]2-[[双(4-甲氧基苯基)苯基]甲氨基]乙醇(化合物34)的合成
[化45]
Figure 114559DEST_PATH_IMAGE051
(化合物34)
将4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(0.50g，1.48mmol)(和光纯药)和氨基乙醇(0.27g，4.42mmol)(和光纯药)溶解于乙腈(20mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。向其中加入乙酸乙酯(和光纯药)和水，对混合物进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得标题化合物(0.43g，产率为80%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.87(t,J=5.1Hz,2H),3.14(t,J=5.1Hz,2H),3.79 (s,6H),6.82 (dd,J=2.7Hz, J=6.9Hz,4H),7.21-7.56(m,9H).
IR(cm-1):3380,1609,1177。
[制造例35]2-[[二苯基(4-甲氧基苯基)]甲氧基]乙胺(化合物35)的合成
[化46]
(化合物35)
将4-甲氧基三苯甲基氯化物(2.00g，6.48mmol)(和光纯药)、1-(2-三苯基甲氧基乙基)哌啶-2,5-二酮(1.24g，6.48mmol)(和光纯药)、和三乙胺(1.96g，19.4mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷(30mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。将混合物注入二氯甲烷(和光纯药)与稀盐酸(和光纯药)的混合溶液中，振摇混合物，接着分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，然后进行抽滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得中间体(2.67g，产率为89%)。
将中间体(0.50g，1.10mmol)溶解于甲醇(10mL)(和光纯药)，向其中加入肼(2mL)(和光纯药)，接着在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，然后将残留物加入氯仿(和光纯药)与碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液的混合溶液中。振摇混合物，然后分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，然后进行抽滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=9:1)，由此获得标题化合物(0.20g，产率为57%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.87(t,J=5.4Hz,2H),3.16(t,J=5.4Hz,2H),3.79(s,3H), 6.83(dd,J=2.1Hz, J=6.9Hz,2H),7.21-7.56(m,12H).
IR(cm-1):3385,1607,1510,1251。
[制造例36]2-[[双(4-甲氧基苯基)苯基]甲氧基]乙胺(化合物36)的合成
[化47]
Figure 691351DEST_PATH_IMAGE053
(化合物36)
将4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(1.00g，2.95mmol)(和光纯药)、1-(2-三苯甲氧基乙基)吡咯烷-2,5-二酮(0.57g，3.00mmol)(和光纯药)、和三乙胺(0.89g，8.81mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷 (20mL)(和光纯药)，将混合物在室温下搅拌一夜。将混合物注入二氯甲烷(和光纯药)与稀盐酸(和光纯药)的混合溶液中，振摇混合物，接着分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，然后进行抽滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药))，由此获得中间体(0.93g，产率为64%)。
将中间体(0.93g，1.88mmol)溶解于甲醇(25mL)(和光纯药)，向其中加入肼(4mL)(和光纯药)，接着在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，然后将残留物加入氯仿(和光纯药)与碳酸氢钠(和光纯药)饱和水溶液的混合溶液中。振摇混合物，然后分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，然后进行抽滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=9:1)，由此获得标题化合物(0.33g，产率为49%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.85(t,J=5.1Hz,2H),3.13(t,J=5.1Hz,2H), 3.79(s,6H),6.81(d,J=9.0 Hz,4H),7.36-7.53(m,9H).
IR(cm-1):3385,1608,1508,1176。
[制造例37]N,N-[双(2-羟基乙基)]-N-(三苯基甲基)胺(化合物37)的合成
[化48]
Figure 892526DEST_PATH_IMAGE054
(化合物37)
在20分钟内将三苯基氯甲烷(2.01g，7.20mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷(12mL)(和光纯药) 的溶液滴加到二乙醇胺(1.67g，15.9mmol)(和光纯药)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)(和光纯药)的溶液中，同时进行搅拌和冰浴冷却。让混合物恢复至室温并搅拌一夜，然后向其中加入乙醚(和光纯药)和水，接着进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。由氯仿(和光纯药)/正己烷(和光纯药)对残留物进行重结晶，由此获得标题化合物(1.24g，产率为49%)。
m.p.159-160℃.
1H-NMR(CDCl3):δ2.58(t,J=6.3Hz,4H),3.78(t,J=6.3Hz,4H),7.13-7.31(m,9H),7.58-7.62(m,6H)。
[制造例38]1,2-二羟基-3-(三苯基甲氧基)丙烷(化合物38)的合成
[化49]
Figure 475954DEST_PATH_IMAGE055
(化合物38)
将甘油(3.02g，32.8mmol)(和光纯药)和三苯基氯甲烷(1.00g，3.50mmol)(和光纯药)溶解于吡啶(20mL)(和光纯药)，将混合物回流5小时。让混合物冷却至室温，然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯(和光纯药)进行萃取。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=97:3)，由此获得标题化合物(0.50g，产率为42%)。
m.p.108-110℃
1H-NMR(CDCl3):δ3.22-3.34(m,2H),3.54-3.81(m,2H),3.85-3.99(m,1H),7.22-7.54(m,15H)。
[制造例39]N-(三苯基甲基)丝氨酸(化合物39)的合成
[化50]
Figure 538719DEST_PATH_IMAGE056
(化合物39)
将L-丝氨酸(2.10g，20.0mmol)(和光纯药)溶解于二氯甲烷(20mL)(和光纯药)，然后向其中加入三甲基氯硅烷(8.9mL)(信越化学)，接着回流20分钟。让混合物温度恢复至室温，然后向其中加入三乙胺(10mL)(和光纯药)，接着回流45分钟。对混合物进行冰浴冷却，然后向其中加入三乙胺(2.8mL)(和光纯药)和三苯基氯甲烷(5.61g，20.1mmol)(和光纯药)，接着在室温下搅拌5小时。将过量的甲醇(和光纯药)加入反应液中，在减压下对混合物进行浓缩。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=99:1)，由此获得标题化合物(0.36g，产率为5%)。
1H-NMR(CDCl3):δ2.83-2.92(m,2H),3.51(m,1H),3.67-3.77(m,1H),7.20-7.44(m,15H)。
[制造例40]1-[(二苯基吡啶基)甲基]咪唑(化合物40)的合成
[化51]
Figure 523992DEST_PATH_IMAGE057
(化合物40)
[0172]
将上述化合物9(0.35g，1.34mmol)溶解于亚硫酰氯(2mL)(和光纯药)，将混合物回流30分钟。让反应液冷却至室温，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于乙腈(30mL)(和光纯药)，向其中加入咪唑(1.50g，2.20mmol)，接着回流3小时。让反应液冷却至室温，然后向其中加入水和乙酸乙酯(和光纯药)。振摇混合物，然后分离有机层。用无水硫酸钠(和光纯药)干燥有机层，进行抽滤，然后在减压下蒸馏除去溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(展开溶剂；氯仿(和光纯药)→氯仿(和光纯药):甲醇(和光纯药)=99:1)，由此获得标题化合物(266g，产率为62%)。
m.p.210-212℃
1H-NMR(CDCl3):δ6.80(d,1H,J=1.2Hz),7.07-7.14(m,7H),7.35-7.38(m,6H),7.45(t,1H,J=1.2Hz), 8.62(dd,2H,J=1.5Hz,J=4.5Hz)。
[制造例41]1-[双(甲基苯基)甲基]咪唑(化合物41)的合成
[化52]
Figure 833751DEST_PATH_IMAGE058
(化合物41)
采用与化合物40同样的方法，使用上述化合物14、亚硫酰氯(和光纯药)、和咪唑(和光纯药)进行反应，由此获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ2.35(s,6H),6.44(s,1H),6.83(t,1H,J=1.2Hz),6.98(d,4H,8.1Hz), 7.15(d,4H, J=8.1Hz),7.27(s,1H),7.39(s,1H)。
实施例
在下文中，通过实施例对本发明作更详细的描述。然而，不用说的是本发明并不仅限于这些实施例。
<试验例1：使用培养的正常人黑色素细胞的黑色素产生抑制试验>
化合物1对黑色素产生的抑制作用，是通过使用在细胞内黑色素合成过程中特异性结合入黑色素中的2-硫尿嘧啶(在此试验中使用了14C-标记的2-硫尿嘧啶)来评价。以每孔2mL的量将用于黑色素细胞培养的完全培养基(仓敷纺织株式会社制造)加入24孔细胞培养板中的15个孔中，以1.5×104细胞/厘米2的浓度将正常人黑色素细胞(仓敷纺织株式会社制造)播种入各孔中。在5%二氧化碳气氛中在37℃下将细胞培养24小时。随后，在以下条件下对所有孔中的培养基进行更换：在3个孔中使用用于黑色素细胞培养的新鲜的完全培养基(对照)；将以1.0μM、2.0μM和4.0μM的浓度含有化合物1的用于黑色素细胞培养的各完全培养基在共计9个孔(各浓度包括3个孔)中使用；以及将用于黑色素细胞培养的完全培养基(各培养基以0.5mM(500μM)的浓度包含被认为是黑色素产生抑制剂的熊果苷(阳性对照))用于其它3个孔。此外，以0.25×10-6 Ci(居里)将2-[2-14C]硫尿嘧啶(14C-标记的硫尿嘧啶)加入到这些15个孔的各孔中。然后，在与上述相同的条件下将细胞进一步培养3天。培养结束后，从各孔中除去培养基，用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)清洗细胞，然后用含有胰蛋白酶和EDTA的培养基将细胞从各孔的底部分离，而制备细胞悬浮液，接着进行离心以收集细胞。用血球计数器对细胞数量进行计数。随后，用液体闪烁计数器(ALOKA株式会社)测定从各孔中所收集细胞中的14C-硫尿嘧啶的量(0.25×10-6 Ci)。对在含有试验物质的培养基中培养的细胞中的放射量相对于从对照的孔中所收集细胞中的放射量的百分率进行计算，作为黑色素的量(%)。亦即，结合入细胞中的放射性越小则黑色素的量被评价为越小，即，将所添加的化合物成分的黑色素抑制效果评价为越大。
[表1]
Figure 966792DEST_PATH_IMAGE059
* 将对照的平均放射性定义为100%时的比率表示为黑色素的量。黑色素的量表示三个样品的平均值±标准偏差。
表1中所示结果表明化合物1对黑色素产生具有浓度依赖性的抑制作用。此外，与已知为黑色素产生抑制剂的熊果苷的比较提示0.5mM的熊果苷与1.0μM的化合物1的黑色素产生抑制作用几乎相同。结果显示化合物1对黑色素产生的抑制作用是熊果苷的100倍以上。
<试验例2：化合物2至化合物39的黑色素产生抑制试验>
以与试验例1中相同的步骤，检验化合物2至化合物39对黑色素产生的抑制作用(但未测定化合物9和化合物15的效果)。将所加入化合物的浓度调整为使得化合物不抑制细胞的增殖，并且将这些化合物用于试验。表2中显示结果。表2表明化合物2至化合物39对黑色素产生具有优异的抑制作用，尽管各化合物的作用效力不同。
[表2]
Figure 20199DEST_PATH_IMAGE060
<试验例3：其它化合物的黑色素产生抑制试验>
将其它化合物对黑色素产生的抑制作用示于表3。以与试验例1相同的步骤检验这些化合物的抑制作用。将所加入化合物的浓度调整为使得化合物不抑制细胞的增殖，并将这些化合物用于试验。表3中显示结果。表3表明化合物对黑色素产生也具有优异的抑制作用，尽管各化合物的作用效力不同。
[表3]
Figure 171563DEST_PATH_IMAGE061
<试验例4：使用有色豚鼠的紫外线所致色素沉淀抑制试验 >
利用电动理发推剪和剃刀将8只有色豚鼠各自背部皮肤上的毛剃除，用共计4个大小为2×2cm的照射窗(两个照射窗在顶部和底部，两个照射窗在右侧和左侧)的黑布将各位置覆盖，然后使用FL20S·E30灯作为光源而用300mJ/cm2的紫外线进行照射。在试验开始后的第1、3、5、8、10和12天，在四个试验位置重复此操作而引起色素沉淀。
以1%(w/v)的浓度将化合物2、化合物3和化合物4溶解于乙醇，制备涂布用样品。此外，将作为对照的乙醇单独用作涂布用样品。
在试验的第15天，开始涂布样品。将各样品以30μL的量每天1次涂布在预定的试验位置，涂布持续6周(直至试验的第56天)。
在开始涂布之日(试验的第15天)和涂布6周结束后(试验的第57天)，使用色度计(CR-200，Konica Minolta Holdings，Inc.)测定各试验位置的皮肤亮度(L*值)，将试验第57天的L*值减去试验第15天的L*值而计算出ΔL*值。表4中显示结果。色素沉淀的程度变得越强则L*值变得越小。因此，可以评价，ΔL*值变得越大时则色素沉淀越受到抑制。
[表4]
Figure 652223DEST_PATH_IMAGE062
表4中所示结果表明，当以1%的浓度将化合物2、化合物3和化合物4涂布于皮肤上时，所有化合物均明显抑制紫外线所致的色素沉淀。
<试验例5：抗真菌活性的测定>
通过以下方法对化合物5和已知为抗真菌剂的克霉唑的抗真菌活性进行测定。
将10.4g的RPMI1640(SAFC Biosciences公司制造)溶解于900mL蒸馏水，加入34.53g的0.165M MOPS缓冲液(DOJINDO LABORATORIES公司制造)，通过搅拌进行溶解。用10N NaOH将混合物调整为pH7.0，加入蒸馏水使混合物具有1L的体积。然后，对混合物进行过滤灭菌，将其用作RPMI1640培养基。
将皮肤真菌(须毛癣菌，Trichopyton mentagrophytes(ATCC18748))接种于1/10沙氏葡萄糖琼脂培养基(DIFCO公司制造)中，在28℃下培养14天，然后用含0.1%Tween-80的生理盐水制备分生孢子悬浮液。经过纱布过滤悬浮液，用血球计数器对分生孢子的数量进行计数，然后用RPMI1640培养基调整为2.5×105/mL。将所形成的悬浮液用作接种物。
用RPMI1640培养基稀释化合物5和克霉唑，以制备0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20和200μg/mL的稀释溶液。以每孔100μL的量将具有不同浓度的稀释溶液分配至96孔平底微孔板中，向孔中进一步加入80μL接种物和20μL阿尔玛蓝(Alamar Blue)溶液(Nalgene公司制造)。此外，将80μL接种物和20μL阿尔玛蓝溶液加入至生长对照孔中的100μL的RPMI1640培养基中，将20μL阿尔玛蓝溶液加入至阴性对照孔中的180μL的RPMI1640培养基中。将微孔板置于湿度保持恒定的容器中，在27℃下开始培养，每24小时观察细胞。在培养开始后的120小时，即当生长对照明显变红(还原型)时，用酶标仪(SPECTRAMAX 250，Molecular Device公司制造)在570nm处进行吸光度测量。
一式三份以各自的浓度对试验化合物进行试验。基于将生长对照和加入试验化合物的孔的吸光度平均值减去阴性对照的吸光度平均值所计算出的值，利用以下方程式来确定各加入试验化合物的组的生长抑制率(%)。此外，由各试验化合物的生长抑制率计算出MIC80(最小抑菌浓度；生长抑制率为80%以上的最小浓度)。
生长抑制率(%)=[1-(加入试验化合物的孔的吸光度平均值-阴性对照的吸光度平均值)/(生长对照的吸光度平均值-阴性对照的吸光度平均值)]×100
表5中显示结果。尽管发现作为抗真菌剂的克霉唑的MIC80为0.6250μg/mL，但无法计算出化合物5的MIC80，因为当以100μg/mL的浓度(是克霉唑浓度的100倍以上)加入化合物5时化合物5并不抑制须毛癣菌(Trichopyton mentagrophytes)的生长。结果显示化合物5无抗真菌活性。因此，发现本发明的黑色素产生抑制剂是高度安全的。
[表5]
<试验例6：抗真菌活性的测定>
以与试验例5相同的步骤，对化合物1、化合物3至6、化合物40、化合物41、三苯基甲胺(和光纯药)、三苯基甲醇(和光纯药)、三苯基甲烷(和光纯药)、氨基二苯基甲烷(东京化成)、和已知为抗真菌剂的克霉唑的抗真菌活性进行测定。
将10.4g的RPMI1640(由SAFC Biosciences公司制造)溶解于900mL蒸馏水中，加入34.53g的0.165M MOPS缓冲液(DOJINDO LABORATORIES公司制造)，通过搅拌进行溶解。用10N的NaOH将混合物为pH7.0，加入蒸馏水使得混合物的体积为1L。然后，通过过滤对混合物进行灭菌，将其用作RPMI1640培养基。
将皮肤真菌(Trichopyton mentagrophytes(ATCC18748))接种入1/10沙氏葡萄糖琼脂培养基(由DIFCO公司制造)中，在28℃下培养14天，然后用含0.1%Tween-80的生理盐水制备分生孢子悬浮液。将悬浮液经过纱布进行过滤，用血球计数器对分生孢子的数量进行计数，然后用RPMI1640培养基将分生孢子调整为2.5×105/mL。将所形成的悬浮液用作接种物。
用RPMI1640培养基稀释化合物1、化合物3至6、化合物40、化合物41、三苯基甲胺、三苯基甲醇、三苯基甲烷、氨基二苯基甲烷和克霉唑，而制备0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20和200μg/mL的稀释溶液。以每孔100μL的量将稀释溶液分配入96孔平底微孔板，向其中再加入80μL接种物和20μL阿尔玛蓝溶液(Nalgene公司制造)。此外，将80μL接种物和20μL阿尔玛蓝溶液加入至生长对照孔中的100μL的RPMI1640培养基中，将20μL阿尔玛蓝溶液加入至阴性对照孔中的180μLRPMI1640培养基中。将微孔板置于湿度保持恒定的容器中，然后在27℃下开始培养，每24小时观察细胞。在培养开始后120小时，即当生长对照明显变红色(还原型)时，用酶标仪(SPECTRAMAX 250，Molecular Device公司制造)在570nm处进行吸光度测量。
一式三份以各自的浓度对试验化合物进行检测。基于将生长对照和加入试验化合物的孔的吸光度平均值减去阴性对照的吸光度平均值的值，利用以下方程式来确定各加入试验化合物的组的生长抑制率(%)。此外，由各试验化合物的生长抑制率计算MIC80(最小抑菌浓度；生长抑制率为80%以上的最小浓度)。
生长抑制率(%)=[1-(加入试验化合物的孔的吸光度平均值-阴性对照的吸光度平均值)/(生长对照的吸光度平均值-阴性对照的吸光度平均值)]×100
表6中显示结果。发现作为抗真菌剂的克霉唑的MIC80为0.6250μg/mL。此外，发现具有咪唑骨架的化合物，即化合物1、化合物40、和化合物41的MIC80值分别为0.6250μg/mL、10.0000μg/mL、和5.0000μg/mL。另一方面，发现无咪唑骨架的化合物的MIC80值为100μg/mL，该值是克霉唑的100倍以上(化合物4、化合物14、和三苯基甲醇)，或者甚至当以100μg/mL的浓度加入化合物时对须癣毛癣菌(Trichopyton mentagrophytes)也没有生长抑制作用(化合物3、化合物5、化合物6、三苯基甲胺、三苯基甲烷、和氨基二苯基甲烷)，并且无法计算MIC80值。结果表明无咪唑骨架的各化合物没有抗真菌活性。因此，发现本发明黑色素产生抑制剂是高度安全的。此外，认为本发明黑色素产生抑制剂对黑色素产生的抑制作用并不是由抗真菌活性提供的。
[表6]
<试验例7：使用培养的正常人黑色素细胞的酪氨酸酶活性测定试验>
(1)蛋白质溶液的制备
将以用于培养黑色素细胞的完全培养基(仓敷纺织株式会社制造)以4×105细胞/4mL制备的正常人黑色素细胞(仓敷纺织株式会社制造)以4mL/培养皿的量播种入直径6cm的42个皿中，在5%二氧化碳气氛中在37℃下培养24小时。
以2.0mM至50mM的浓度用二甲亚砜(DMSO，和光纯药)制备化合物1、化合物3至6、化合物40、化合物41、三苯基甲胺(和光纯药)、三苯基甲醇(和光纯药)、三苯基甲烷(和光纯药)、和氨基二苯基甲烷(和光纯药)的溶液，将15μL各溶液在15mL用于培养黑色素细胞的完全培养基中加以混合，而制备分别含2.0μM至50μM所述化合物的培养基。此外，制备含0.1%DMSO的用于培养黑色素细胞的完全培养基，作为对照。
随后，在以下条件下对所有培养皿中的培养基进行更换。具体地，将分别含0.1%DMSO的用于培养黑色素细胞的新鲜培养基(对照)以4mL/皿的量加入三个培养皿中，将调节到含2.0μM至50μM的化合物的培养基以4mL/皿加入其它39个培养皿中(各浓度含三个培养皿)。然后，在与上述相同的条件下将细胞再培养3天。培养结束后，将培养基从各孔中除去，用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)清洗细胞，然后用含胰蛋白酶和EDTA的培养基将培养基从孔的底部分离，制备细胞悬浮液，接着利用离心收集细胞。将收集的细胞悬浮于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中，利用离心收集细胞。重复进行2次此操作而清洗细胞。
将蛋白质提取溶液(0.5%IGEPAL·CA-630(Sigma-Aldrich公司制造)、0.005%十二烷基硫酸钠(和光纯药制造)、0.025%脱氧胆酸(Sigma-Aldrich公司制造)、1×10-3%蛋白酶抑制剂混合物(Sigma-Aldrich公司制造)、和50 mM 磷酸钠缓冲液(pH6.8)) 加入所收集的细胞中，将悬浮液搅拌数分钟，在冰浴中静置30分钟。 进行离心，分离上清液和沉淀，收集上清液然后用蛋白质提取液适当稀释，而制备15μg/20μL的蛋白质溶液。
(2)酪氨酸酶活性的测定
将3-(3,4-二羟基苯基)-L-丙氨酸(L-DOPA，和光纯药制造)溶解于50mM磷酸钠缓冲液(pH6.8)，而制备0.1%的 L-DOPA溶液(酪氨酸酶的底物溶液)。
将利用上述方法制备的蛋白质溶液加热至37℃，然后以20μL/孔的量加入到96孔的板中，以180μL/孔的量加入以与上述同样方式加热至37℃的0.1% L-DOPA溶液，接着用酶标仪(Novapath 680，Bio-Rad公司制造)在405nm处在37℃下进行5分钟吸光度测定。
一式三份在各自的浓度下对试验化合物进行试验。将由不含试验化合物的细胞中所收集的蛋白质溶液(对照)的吸光度平均值定义为100%，利用以下方程式确定由加入试验化合物的细胞中所收集的蛋白质溶液的吸光度的比率(%)，并计算作为酪氨酸酶活性。
酪氨酸酶活性(%)=(加入了由加入试验化合物的细胞中所收集蛋白质溶液的孔中的吸光度)/(加入了对照蛋白质溶液的孔中的吸光度平均值)×100
应当指出的是，据估计这里所测量的酪氨酸酶活性与正常人黑色素细胞中的酪氨酸酶蛋白质表达量是成正比的。认为在酪氨酸酶活性小的情况下，酪氨酸酶蛋白质的表达被抑制(包括抑制未成熟酪氨酸酶蛋白质的成熟)。
表7中显示结果。此外，表7中也显示以与试验例1中相同步骤所确定的、利用各自试验化合物处理来抑制黑色素产生的结果。
当用2.5μM的作为抗真菌剂的克霉唑处理细胞时，黑色素产生量是对照的23.2%，并且观察到黑色素产生抑制作用。此外，从用相同浓度克霉唑处理的细胞中所提取的蛋白质的酪氨酸酶活性是对照的13.5%，克霉唑对黑色素产生的抑制作用被认为是由对酪氨酸酶蛋白质表达水平的抑制作用所提供的。另一方面，在化合物3至6和14的情况下，黑色素的量是对照的20至30%，发现这些化合物会抑制黑色素产生。然而，当用相同浓度的这些化合物处理细胞时酪氨酸酶活性与对照几乎相同，发现这些化合物对酪氨酸酶蛋白质的表达水平无抑制作用。结果表明，这些化合物对黑色素产生的抑制作用被认为是由抑制酪氨酸酶蛋白质表达水平以外的机制所提供的。
[表7]
<皮肤外用制剂的制造例>
按照表8中所示配方制造化妆品(洗剂)，将其作为本发明的皮肤外用制剂。具体地，将配方中的成分加热至80℃，搅拌，溶解，通过搅拌进行冷却，而获得洗剂1。以与上述同样的方式，用水代替化合物2来制备比较例1的洗剂，用熊果苷代替化合物2来制备比较例2的洗剂。
[表8]
Figure 22976DEST_PATH_IMAGE066
<试验例8：化合物2对紫外线所致人色素沉淀的抑制作用>
对洗剂1以及比较例1和比较例2的化妆品的色素沉淀抑制作用进行检测。将各具有1.5cm×1.5cm大小的两个位置(各自被分成2层部分)设置在每位志愿者小组成员的上臂内侧，从而确定总共4个位置。以最小红斑剂量(1MED)每天1次连续3天(即3次)用紫外线照射这些部位。从照射结束后的第1天起，将50μL的各样品涂布于这些部位每天1次连续涂布28天。1处照射部位未经处理。在涂布结束24小时后，用色度计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)测定各试验部位的皮肤亮度(L*值)，基于未处理部位的L值计算出ΔL*值。表9中显示结果。色素沉淀的程度变得越强则L*值变得越小。因此，可以评价，ΔL*值变得越大则色素沉淀越受到抑制。该事实提示作为本发明皮肤外用制剂的化妆品具有优异的色素沉淀抑制作用。这被认为是由上述化合物2对黑色素产生的抑制作用所提供的。
[表9]
Figure 68292DEST_PATH_IMAGE067
<试验例9：其它化合物对紫外线所致人色素沉淀的抑制作用>
以与洗剂1的情况同样的方式，制备分别含有化合物1、3、4至6的洗剂2至6，以与试验例8同样的方式检测色素沉淀抑制作用。表10中显示结果。发现所有洗剂均具有优异的色素沉淀抑制作用。
[表10]
Figure 463501DEST_PATH_IMAGE068
<皮肤外用制剂的制造例2>
按照表11中所示配方制备作为本发明皮肤外用组合物的化妆品(乳液1)。具体地，将成分A、B和C加热至80℃，在搅拌下将成分C逐渐地加入到成分B中以中和溶液，并在搅拌下逐渐地加入成分C，接着用搅拌器使乳化颗粒均质化，而获得乳液。以与上述同样的方式，通过用水代替化合物2来制备比较例3的乳液。
[表11]
Figure 74611DEST_PATH_IMAGE069
<试验例10：化合物2对紫外线所致人色素沉淀的抑制作用>
利用乳液1和比较例3的化妆品来检测化合物2的色素沉淀抑制作用。在试验的第1天，将大小为1.5cm×1.5cm的两个位置设置在每位志愿者小组成员的上臂内侧，用色度计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)测定各试验部位的皮肤亮度(L*值)。在皮肤亮度测定后，从试验的第1天起，以最小红斑剂量(1MED)用紫外线照射试验部位每天1次连续3天(即总共3次)。从第3次紫外线照射刚结束后的那天起，每天3次涂布50μL各样品连续涂布28天。在涂布结束24 小时后，用色度计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)在各试验部位测定皮肤亮度(L*值)，基于试验第1天的L值计算出ΔL*值。色素沉淀的程度变得越强时，则L*值变得越小。因此，可以评价，ΔL*值变的越大时则色素沉淀越受到抑制。表12中显示结果。结果提示作为本发明皮肤外用制剂的乳液1具有优异的色素沉淀抑制作用。这被认为是由上述化合物2对黑色素产生的抑制作用所提供的。
[表12]
Figure 162653DEST_PATH_IMAGE070
产业上的可利用性
本发明可以应用于皮肤外用制剂，如皮肤美白化妆品。

Claims (19)

1.黑色素产生抑制剂，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐:
[化1]
Figure 582363DEST_PATH_IMAGE001
其中，A1、A2和A3各自独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基，但A1、A2和A3中的至少一个选自所述芳基和所述芳杂环基，并且A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50；
当A1、A2和A3中的两个以上各自表示所述芳基或所述芳杂环基时，相邻的两个所述芳基或所述芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而进一步形成环；
m表示0至2的整数；
X表示杂原子、氢原子或碳原子；
R1和R2各自独立地选自氢原子和氧代，但当R1和R2中的一个表示氧代时，另一个不存在；
R3选自氢原子和一部分氢原子或碳原子可被杂原子取代的具有1至8个碳原子的烃基，R3的数量与X的数量相对应；
但当两个以上的R3存在时，所述R3相互独立，且当两个以上的R3存在时，相邻的两个R3可相互键合而与X一起形成环；并且
R3的末端可键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。
2.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示杂原子或碳原子。
3.如权利要求2所述的黑色素产生抑制剂，其中所述芳基选自苯基、联苯基和萘基，且所述芳杂环基选自吡啶基和喹啉基。
4.如权利要求2或3所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示氮原子、氧原子或碳原子。
5.如权利要求2至4中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中m表示0。
6.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(2)表示的基团： 
[化2]
Figure 686454DEST_PATH_IMAGE002
其中X1表示碳原子或氮原子；
R4和R5相互键合而与X1一起形成具有2至8个碳原子且可具有取代基的杂环或烃环；并且
R6表示氢原子，但当X1表示碳原子且所述杂环或烃环表示芳环时，以及X1表示氮原子时，R6不存在。
7.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(3)表示的基团：
[化3]
Figure 466192DEST_PATH_IMAGE003
其中X1表示碳原子或氮原子；
R7表示具有3至8个碳原子且可具有取代基的烃环基；并且
R8表示氢原子，且R8的数量与X1的数量相对应。
8.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3 表示下述通式(4)表示的基团：
[化4]
Figure 799084DEST_PATH_IMAGE004
其中X2表示氮原子或氧原子；
n表示0至5的整数；
Y选自羟基、氨基、和具有1至6个碳原子的烷氧基；
当X2表示氮原子时R9选自氢原子、羟基、和具有1至6个碳原子的羟基烷基，当X2表示氧原子时R9不存在；并且
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、羟基、氧代、和具有1至5个碳原子的羟基烷基，但当R10和R11中的一个表示氧代时则另一个不存在。
9.如权利要求6所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(5)表示的化合物：
[化5]
Figure 613456DEST_PATH_IMAGE005
其中A4、A5和A6各自独立地选自可被甲基、甲氧基或羟基取代的苯基和吡啶基；并且
R13和R14相互键合而与由N所表示的氮原子一起形成饱和杂环，所述饱和杂环具有4个或5个碳原子且可被羟基或氧代取代。
10.如权利要求8所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(6)表示的化合物：
[化6]
其中A4、A5和A6各自独立地选自各自可被甲基、甲氧基或羟基取代的苯基和吡啶基；
X2表示氮原子或氧原子；
Y1表示羟基或氨基；
当X2表示氮原子时R15选自氢原子、羟基、和具有1至3个碳原子的羟基烷基，当X2表示氧原子时R15不存在；并且
R16选自氢原子、羟基、和具有1至3个碳原子的羟基烷基。
11.如权利要求9所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(5)表示的化合物选自1-三苯基甲基哌啶(化合物5)和1-三苯基甲基吡咯烷(化合物6)，
[化7]
Figure 889903DEST_PATH_IMAGE007
1-(三苯基甲基)哌啶(化合物5)
Figure 88803DEST_PATH_IMAGE008
1-(三苯基甲基)吡咯烷(化合物6)。
12.如权利要求10所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(6)表示的化合物选自2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物2)、2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物3)、和2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)，
[化8]
 
Figure 695365DEST_PATH_IMAGE009
2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物2)
Figure 688728DEST_PATH_IMAGE010
2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物3)
Figure 443058DEST_PATH_IMAGE011
2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)。
13.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物选自三苯基甲胺、三苯基甲醇、三苯基甲烷、和氨基二苯基甲烷，
[化9]
Figure 367020DEST_PATH_IMAGE012
三苯基甲胺
Figure 890406DEST_PATH_IMAGE013
三苯基甲醇
三苯基甲烷
Figure 499559DEST_PATH_IMAGE015
氨基二苯基甲烷。
14.如权利要求1至10中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物不具有咪唑骨架。
15.如权利要求1至14中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂具有克霉唑的十倍以上的MIC80。
16.如权利要求1至15中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂在抑制黑色素产生的最小有效剂量下不具有抑制酪氨酸酶蛋白质表达的作用。
17.用于抑制黑色素产生的皮肤外用制剂，其包含如权利要求1至16中任一项所述的黑色素产生抑制剂。
18.如权利要求17所述的皮肤外用制剂，其包含相对于所述皮肤外用制剂的总量为0.001w/w%至10w/w%的量的所述黑色素产生抑制剂。
19.如权利要求17或18所述的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂是化妆品。
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