TWI736520B - Ｄ-泛酸醇的用途、及含ｄ-泛酸醇之美白化妝品 - Google Patents

Abstract

提供一種D-泛酸醇之新的用途。其係一種包含D-泛酸醇的黑色素產生抑制劑。

Description

D-泛酸醇的用途、及含D-泛酸醇之美白化妝品

本發明係有關包含D-泛酸醇(D-pantothenyl alcohol)之黑色素產生抑制劑。又，有關含該黑色素產生抑制劑之美白化妝品。

D-泛酸醇為泛酸之醇類衍生物，且係會在體內被轉換為維生素B5(泛酸)之物質。又，其作為皮膚外用劑之素材而自古所使用，且含D-泛酸醇之皮膚外用劑已有多數提案。

例如，專利文獻1中記載著：含D-泛酸醇之皮膚化妝品係改善皮膚粗糙、尤其是皮膚乾燥，而調理膚質。 又，專利文獻2中記載著：含D-泛酸醇之毛髮化妝品係使毛髮的緊實度、勁度、光滑度良好。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2012-41302號公報

[專利文獻2]日本特開2012-167042號公報

[發明之概要]

本發明係提供上述D-泛酸醇之新的用途。

本發明者們由實驗發現D-泛酸醇具有黑色素產生抑制作用，而完成了本發明。

亦即，本發明之第一態樣為包含D-泛酸醇之黑色素產生抑制劑。

又，本發明之其他的態樣為含有上述黑色素產生抑制劑之美白化妝品。

根據本發明，而提供一種新的黑色素產生抑制劑。又，根據本發明之其他的態樣，而提供一種美白效果高的美白化妝品。

第1圖係顯示實驗例中之D-泛酸醇的黑色素產生抑制作用之圖。

第2圖係顯示實驗例中之D-泛酸醇的角質細胞之細胞增殖作用之圖。

[實施發明之形態]

以下，針對本發明詳細地進行說明，但當然本發明並不僅受限於具體的實施態樣。

D-泛酸醇係以下之結構式(1)所表示之化合物。

D-泛酸醇係作為化妝品等之皮膚外用劑用的素材所用，其取得並沒有困難性，可適當使用市售物。

本發明者們進行以下所說明之實驗，由其結果發現了：D-泛酸醇除了角質細胞之細胞增殖作用以外，具有黑色素產生抑制作用。

<實驗1：黑色素產生抑制實驗>

按照以下所記載的方法，在細胞內的黑色素合成過程中，使用特異性結合入黑色素中之2-硫尿嘧啶(2-thiouracil)(本試驗中使用¹⁴C標記之2-硫尿嘧啶)，評價黑色素產生抑制作用。使用24孔的盤，並使用黑色素細胞(melanocyte)培養用完全培養基(Invitrogen股份有限公司)，而將人類正常黑色素細胞(倉敷紡績股份有限公司)分別以6.0×10⁴細胞/孔/0.5mL之濃度接種於各孔中。在5%二氧化碳氣體環境下，於37℃進行24小時培養。之後，以各濃度分別成為3孔的方式，更換為0.5mL之含有D-泛酸醇0mM、1mM的培養基，再者，於該等6孔中添加0.5μCi(居里)/孔之2-[2-¹⁴C]硫尿嘧啶(DAIICHI CLARITY CO.,LTD)。接著以與上述培養條件同樣的條件進一步培養3天。培養結束之後，從各孔除去培養液，以PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)洗淨後，使用WST-8試藥(同仁化學研究所股份有限公司)測定細胞數。除去WST-8試藥，以PBS洗淨後，使用100(w/v)%三氯醋酸(和光純藥工業股份有限公司)從孔的底面剝離細胞後，以三氯醋酸濃度成為10(w/v)%的方式加水稀釋，於冷藏庫靜置30分鐘。以離心分離回收細胞後，以液體閃爍計數器(ALOKA股份有限公司)測定從各孔回收之細胞中的¹⁴C-硫尿嘧啶量。

分別求出相對於以含有D-泛酸醇0mM之培養基培養之細胞的放射線量(對照組)之以含有D-泛酸醇1mM之培養基培養之細胞的放射線量之百分率，來作為黑色素量(%)。亦即，結合入各細胞內之放射線量性越小就可判斷黑色素量為越小，藉而可判斷所添加之成分的黑色素抑制力價越大。將結果示於第1圖。

<實驗2：角質細胞之細胞增殖實驗>

按照以下所記載的方法，而評價細胞增殖促進作用。使用24孔的盤，並使用角質細胞之培養用完全培養基(倉敷紡績股份有限公司)，而將人類正常角質細胞(倉敷紡績股份有限公司)分別以1.0×10⁴細胞/孔/1mL之濃度接種於各孔中。在5%二氧化碳氣體環境下，於37℃進行24小時培養。之後，以各濃度分別成為3孔的方式，更換為1mL之含有D-泛酸醇0μM、15μM、150μM的培養基。接著以與上述培養條件同樣的條件進一步培養2天。培養結束之後，於各孔各添加WST-8試藥(同仁化學研究所股份有限公司)20μL，於37℃進行3小時呈色反應。反應後使用微量盤式分析儀Benchmark Plus(Bio-Rad Laboratories)測定450nm及650nm之吸光度，並算出450nm吸光度測定 值-650nm吸光度測定值，而將其作為細胞增殖測定值。

分別求出相對於以含有D-泛酸醇0μM之培養基培養之孔的細胞增殖測定值(對照組)之以含D-泛酸醇之培養基培養之孔的細胞增殖測定值之百分率，來作為細胞增殖率(%)。亦即，吸光度之值越大，就可判斷細胞增殖率越高，藉而可判斷所添加之成分的細胞增殖促進力價越大。將結果示於第2圖。

由上述實驗1而理解D-泛酸醇係具有黑色素產生抑制作用且具有美白效果之素材。

又，由上述實驗2亦理解D-泛酸醇具有角質細胞之細胞增殖作用，而認為係藉由角質細胞之細胞增殖，促進角質細胞之更新(turnover)，且促進黑色素排出。

由以上的實驗而理解D-泛酸醇係不僅是抑制黑色素的產生，並促進黑色素的排出，而藉由如此的2個作用機制所致的美白作用，使D-泛酸醇發揮高的美白效果。再者，藉由具有2個作用機制，特別是具有角質細胞之更新促進作用，而可期待能夠比以往的美白劑更早獲得美白效果(美白速度快)。又，由於如此地具有與以往之美白劑不同的作用機制，所以藉由與其他的美白劑併用而可期待美白效果的持續性、或更高的美白效果。

如此地，D-泛酸醇係由於會發揮高的美白效果，所以較佳為摻合在美白化妝品中。又，亦較佳為摻合在美白化妝品中作為有效成分。D-泛酸醇被摻合在美白化妝品中的情況，摻合量通常為0.0001質量%以上，較佳為0.001質量%以上，更佳為0.01質量%以上，更較佳為0.1質量%以上。另一方面，上限通常為20質量%以下，較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下。

作為將D-泛酸醇使用於皮膚之情況的一態樣，可列舉例如：與具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物組合而使用之方法。D-泛酸醇的美白效果係可藉由與具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物組合，而顯著地提升。就該植物萃取物而言，係可合適地例示：兒茶(Gambir)萃取物、日本香茶菜(Isodonis japonicus)萃取物、松果菊葉(Echinacea Angustifolia leaf)萃取物、紫草根(Lithospermum root)萃取物、紅花(safflower)萃取物、酪梨(avocado)萃取物、秋葵(okura)萃取物、奇異果萃取物、月桃葉(Alpinia Speciosa leaf)萃取物、肥皂草(Saponaria)萃取物、金銀花(honeysuckle)萃取物、茶萃取物、冬瓜子萃取物、大蒜萃取物、萊姆果汁萃取物、納豆萃取物、柑橘萃取物、纈草(Japanese valerian)萃取物、黃瓜萃取物、杏仁(Apricot Kernel)萃取物、梔子花萃取物、葡萄柚萃取物、牛蒡萃取物、紅茶萃取物、木賊草(horsetail)萃取物、錦葵(Mallow)萃取物、棗萃取物、番茄萃取物、胡蘿蔔萃取物、茯苓(hoelen)萃取物、百合萃取物、荔枝(Litchi chinensis)萃取物、萵苣萃取物、檸檬萃取物、或蜂王漿(royal jelly)萃取物等。此等植物萃取物可僅使用1種，亦可組合2種以上而使用。

將具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物與D-泛酸醇使用於皮膚之情況，較佳為於同時或幾乎同時使用。在此所謂「幾乎同時」係意指例如一天以內，並意指更佳為12小時以內，更較佳為6小時以內，特佳為1小時以內。

具體而言，可較佳地例示：將雙方摻合於皮膚外用劑，並作為該皮膚外用劑的有效成分而使用於皮膚的方法。

相關之使用方法亦可應用於組合了植物萃取物以外的美白成分與D-泛酸醇的美白方法。

具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物被摻合於美白化妝品的情況，摻合量通常為0.0001質量%以上，較佳為0.001質量%以上，更佳為0.01質量%以上，更較佳為0.1質量%以上。另一方面，上限通常為20質量%以下，更佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下。

此等之植物萃取物的萃取方法並非特別被限定者，但較佳為使用溶媒之萃取法。在進行萃取之際，亦可直接使用上述原材料，但粉碎、細切斷為粉末狀來供應於萃取的話，係能夠以溫和的條件而於短時間內以高的萃取效率來進行有效成分之萃取。

萃取溫度並非特別被限定者，只要因應原材料之粉碎物的大小或溶媒的種類等來適當設定即可。通常係設定為由室溫至溶媒的沸點之範圍內。又，萃取時間亦非特別被限定者，只要因應原材料之粉碎物的大小、溶媒的種類、或萃取溫度等來適當設定即可。進一步在萃取時，可進行攪拌，亦可不攪拌而靜置，亦可加上超音波。

例如，上述植物萃取物係可將原材料浸漬於 溶媒中，以室溫或80℃~100℃來萃取。將藉由萃取處理所得到的萃取液過濾之後，直接或將因應必要而進行了濃縮或是乾燥者，作為活性成分來使用。此外，在此萃取處理之際，原材料亦可使用細切斷或粉碎者。又，亦可使用生的原材料或經乾燥的原材料、或是亦可使用經烘烤的原材料。烘烤方法並非特別被限定者，但可舉出以80℃~120℃烘烤0.5小時~2小時的方法。

於萃取所使用之溶媒的種類並非特別被限定者，但較佳為水(包含熱水等)、醇類(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇)、二醇(glycol)(例如1,3-丁二醇、丙二醇)、甘油、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮)、醚類(例如二乙基醚、二

烷、四氫呋喃、二丙醚(propyl ether))、乙腈、酯類(例如醋酸乙酯、醋酸丁酯)、脂肪族烴(例如己烷、庚烷、液態石蠟)、芳香族烴(例如甲苯、二甲苯)、鹵化烴(例如氯仿)、或此等之中2種以上之混合溶媒。

藉由如此的萃取操作，有效成分係由原材料被萃取而溶入溶媒中。包含萃取物之溶媒亦可直接使用，但亦可靜置數日使其熟成後使用。亦可進一步加上滅菌、洗淨、過濾、脫色、脫臭等慣用之精製處理後使用。又，亦可依必要而濃縮或稀釋後使用。再者，亦可使溶媒全部揮發而作為固體狀(乾燥物)後使用，亦可將該乾燥物再溶解於任意的溶媒來使用。

作為將D-泛酸醇使用於皮膚之別的態樣，可舉出將D-泛酸醇與美白化合物組合而使用的方法。就美 白化合物的例子而言，可舉出較佳為4-烷基間苯二酚、以下述通式(1)所表示的化合物、以下述通式(2)所表示的化合物、以下記通式(3)所表示的化合物、熊果酸磷酸酯、及此等之鹽等。此外，無特別記載之情形，關於有光學異構物存在的化合物，係將L式異構物、D式異構物、及消旋物(DL等量異構物)的任一者均包含於本發明。

在此所謂的鹽，係只要是於皮膚外用劑所使用者，則可無特別的限定而使用。可例示較佳為例如：鈉、鉀等鹼金屬鹽、鈣、鎂等鹼土族金屬鹽、銨鹽、三乙胺、三乙醇胺等有機胺鹽、離胺酸、精胺酸等鹼性胺基酸鹽等。此等之鹽當中，特佳者為鹼金屬，其中又以鈉鹽為特佳。

關於4-烷基間苯二酚，請參照WO2007/148472。4-烷基間苯二酚中的烷基係較佳為碳數3~10的烷基，當中又較佳為碳數3~6的烷基。具體而言，可例示正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、正己基、環己基、辛基、異辛基等。本發明之方法中，特佳為使用4-正丁間苯二酚。

前述通式(1)中，A₁、A₂、A₃係獨立表示可具有取代基之苯基。前述取代基係選自羥基、碳數1~4的烷基、及碳數1~4的烷基氧基(alkyloxy)。X為氮原子或氧原子。

前述通式(1)中，-X-R₁係以下述通式(4)表示。

前述通式(4)中，X₁為氮原子。R₂及R₃互相地結合而與X₁一起形成可具有取代基之碳數2~8的雜環或烴環。此外，在此，碳數係以實際之碳數來定義。在雜環或烴環具有取代基的情況，該取代基係較佳選自碳數1~4的烷基、碳數1~4的烷基氧基、羥基、胺基、及側氧基(oxo)。在此，前述雜環係包含芳香族雜環、非芳香族 之不飽和雜環、飽和雜環中任意者。雜環較佳為飽和雜環。又，雜環之碳數較佳為3~5，更佳為4~5。

又，烴環包含芳香族烴環、非芳香族之不飽和烴環、環烷基中任意者。

更詳而言之，關於前述通式(1)中之-X-R₁係前述通式(4)所表示的化合物，請參照WO2010/074052。就較佳例而言，可舉出下述化合物1~12。

又，前述通式(1)中，-X-R₁係以下述通式(5)表示。

通式(5)中，X₂係氮原子或氧原子。

n為1~5的整數。n較佳為1~3的整數。

Y係羥基或胺基。

Y為胺基時，X₂較佳為氧原子。

通式(5)中，R₄於X₂為氮原子時存在，且表示氫原子。R₄於X₂為氧原子時不存在。

更詳而言之，關於前述通式(1)中之-X-R₁係前述通式(5)所表示的化合物，請參照WO2010/074052。

就較佳例而言，可舉出以下的化合物13~22。

又，前述通式(1)中，-X-R₁係以下述通式(6)表示。

-X ₃ -H _p (6)

通式(6)中，X₃係氧原子或氮原子。

通式(6)中，p係以因應X₃之數目存在。

更詳而言之，關於通式(1)中之-X-R₁係通式(6)所表示的化合物，請參照WO2010/074052。

作為較佳之化合物的例子，可舉出以下的化合物23~29。

在前述通式(2)中，R'₁係表示未經取代的或具有取代基的芳香族基，且該取代基係碳數1~4之直鏈或是分支的烷基、碳數1~4之直鏈或是分支的烷氧基、鹵原子、或碳數1~4之鹵化烷基，該芳香族基係苯基、萘基、或聯苯基。

R'₂係表示氫原子、碳數1~4之直鏈或是分支的烷基、或碳數1~3之直鏈或是分支的烷基醯基。

R'3係表示氫原子或碳數1~4之直鏈或是分支的烷 基。

更詳而言之，關於前述通式(2)所表示的化合物，請參照WO2011/074643。

作為較佳之化合物的例子，可舉出以下的化合物30~44。

於前述通式(3)中，R"₁係表示-SH、-SO₃H、-S-S-X₁、-S-X₂、-SO-X₃、或-SO₂-X₄，前述X₁~X₄係獨 立地為氫原子或碳數1~8之脂肪族烴基。R"₂係表示未經取代或是亦可具有取代基的碳數5~12之芳香族基，前述芳香族基較佳為苯基。n係表示1或2的整數。前述取代基較佳為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、或苯基。

更詳而言之，關於藉由前述通式(3)所表示的化合物，請參照WO2010/058730。

較佳之具體例為以下的化合物45~52。

熊果酸磷酸酯係以下述式表示。關於其詳細，請參照WO2006/132033。

以美白效果作為目的，而於皮膚外用劑中摻合前述4-烷基間苯二酚、通式(1)、(2)或是(3)所表示的化合物、或此等之鹽的情況，可只含1種前述4-烷基間苯二酚、通式(1)、(2)或是(3)所表示的化合物、熊果酸磷酸酯、或此等之鹽，亦可含有2種以上。

皮膚外用劑中之前述4-烷基間苯二酚、通式(1)、(2)或是(3)所表示的化合物、或此等之鹽的含量，相對於皮膚外用劑總量，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.01~5質量%，較更佳為0.1~3質量%。

關於以美白效果作為目的，將前述4-烷基間苯二酚、通式(1)、(2)或是(3)所表示的化合物、熊果酸磷酸酯、或此等之鹽與D-泛酸醇組合而使用於皮膚的方法，係按照將前述具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物與D-泛酸醇使用於皮膚的情況。

<實驗3：具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物或既存美白化合物、與D-泛酸醇的組合所致相乘效 果的確認>

為了確認組合D-泛酸醇與上述具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物所致相乘效果，又，為了確認D-泛酸醇與美白化合物之組合所致相乘效果，係進行了與前述<實驗1：黑色素產生抑制實驗>及<實驗2：角質細胞之細胞增殖實驗>同樣的實驗。其中，作為對照組而同樣地使用了D-泛酸醇0mM或0μM，但實施了分別以以下的試料(1)~(3)來取代<實驗1>之D-泛酸醇1mM。

試料(1)：D-泛酸醇1mM；

試料(2)：選自表1所記載之植物萃取物(萃取物1~50)的1種1%、或選自既存之美白化合物的1種0.1μg/mL；

試料(3)：前述試料(1)及試料(2)之各種組合。

又，實施了分別以上述試料(1)~(3)來取代<實驗2>之D-泛酸醇15μM及150μM。將結果示於表2。此外，表2中黑色素量(%)及細胞增殖率(%)係如同實驗1及實驗2所記載，任一者皆為相對於對照組之比率。

此外，在此所用的既存之美白化合物係「4-正丁間苯二酚」、「熊果酸磷酸酯」、前述化合物1、31、及45。

此外，本實驗中，化合物1係依照記載於WO2010/074052的方法合成1-(三苯甲基)咪唑而使用。化合物31係依照記載於WO2011/074643的方法合成N-苯甲醯-L-絲胺酸而使用。化合物45係依照記載於WO2010/058730的方法製成N-(甲苯甲醯基)甲硫胺酸而使用。在後述之<美白速度>中亦相同。

由上述結果可知：藉由將植物萃取物1~35、化合物1、31、45、4-正丁間苯二酚、或熊果酸磷酸酯與D-泛酸醇組合而使用，可獲得黑色素產生抑制及角質細胞之細胞增殖作用之相乘效果。又可知：藉由將D-泛酸醇與植物萃取物36~40組合而使用，可獲得角質細胞之細胞增殖作用的相乘效果；藉由將D-泛酸醇與植物萃取物41~45組合而使用，可獲得黑色素產生抑制的相乘效果。

兹認為特別是在黑色素產生抑制及角質細胞之細胞增殖作用發揮相乘效果的場合，可進一步增進D-泛酸醇之更新促進機能、亦即黑色素排出促進機能，而可期待有色素沉積之皮膚的美白速度變得更快速。

摻合了D-泛酸醇的美白化妝品，係於化妝品之調製的時候可使含有通常化妝品所使用之成分。又，關於其劑形亦無任何限定。以下，針對被使用在美白化妝品的情況下，可含於美白化妝品中之成分進行說明。

就有效成分而言，可列舉D-泛酸醇以外的美白成分、皺紋改善成分、泛酸醇以外的抗發炎成分、源自動植物的萃取物等。將D-泛酸醇作為有效成分使用的情況，亦可含有2種以上的有效成分。

就美白成分而言，一般來說只要是可使用於化妝品之物，並無特別限定。可列舉例如：4-正丁間苯二酚、抗壞血酸葡萄糖苷、3-O-乙基抗壞血酸、傳明酸、熊果素(arbutin)、1-三苯甲基哌啶、1-三苯甲基吡咯啶、2-(三苯甲基氧)乙醇、2-(三苯甲基胺)乙醇、2-(三苯甲基氧 )乙胺、三苯甲基胺、三苯甲醇、三苯甲烷及胺基二苯甲烷、N-(對甲苯甲醯基)氧化半胱胺酸、N-(對甲氧苯甲醯)氧化半胱胺酸等。再者，作為其他的美白成分，可列舉N-苯甲醯-絲胺酸、N-(對甲基苯甲醯)絲胺酸、N-(對乙基苯甲醯)絲胺酸、N-(對甲氧苯甲醯)絲胺酸、N-(對氟化苯甲醯)絲胺酸、N-(對三氟甲基苯甲醯)絲胺酸、N-(2-萘甲醯)絲胺酸、N-(4-苯基苯甲醯)絲胺酸、N-(對甲基苯甲醯)絲胺酸甲酯、N-(對甲基苯甲醯)絲胺酸乙酯、N-(2-萘甲醯)絲胺酸甲酯、N-苯甲醯-O-甲基絲胺酸、N-(對甲基苯甲醯)-O-甲基絲胺酸、N-(對甲基苯甲醯)-O-乙醯基絲胺酸、N-(2-萘甲醯)-O-甲基絲胺酸等。

此等之美白成分也有已市售之物，亦可藉由合成而獲得。

美白化妝品中之美白成分的含量通常為0.01~30質量%，較佳為0.1~10質量%，更佳為1~5質量%。

就皺紋改善成分而言，一般來說只要是可使用於化妝品之物，並無特別限定。可列舉例如：維生素A或其衍生物、視黃醇(retinol)、視黃醛(retinal)、視黃酸(retinoic acid)、視網酸(tretinoin)、異視網酸、生育酚視黃酯、棕櫚酸視黃酯、醋酸視黃酯或熊果酸苄酯、熊果酸磷酸酯、樺木酸苄酯、二苯羥乙酸(benzilic acid)磷酸酯。化妝品中之皺紋改善成分的含量通常為0.01~30質量%，較佳為0.1~10質量%，更佳為1~5質量%。

就源自動植物的萃取物而言，一般來說只要是可用於醫藥品、化妝品、食品等之物，並無特別限定 。作為較佳者，可列舉例如：木通萃取物、羅漢柏萃取物、蘆筍萃取物、酪梨萃取物、甘茶萃取物、杏仁萃取物、山金車萃取物、蘆薈萃取物、野櫻莓萃取物、杏(apricot)萃取物、銀杏萃取物、吉維紫檀(Pterocarpus marsupium)萃取物、茴香萃取物、當歸萃取物、野薔薇萃取物、刺五加萃取物、香茶菜萃取物、黃芩萃取物、黃柏樹皮萃取物、黃連(coptis)萃取物、人參萃取物、小連翹萃取物、短柄野芝麻萃取物、柑橘萃取物、火棘萃取物、葛根萃取物、洋甘菊萃取物、胡蘿蔔萃取物、茵陳蒿萃取物、甘草萃取物、奇異果萃取物、黃瓜萃取物、番石榴萃取物、槐樹萃取物、梔子花萃取物、山白竹(Sasa albo-marginata)萃取物、苦参萃取物、核桃萃取物、葡萄柚萃取物、黒米萃取物、綠藻(chlorella)萃取物、桑樹萃取物、雞血籐萃取物、月桃葉萃取物、龍膽萃取物、老鶴草萃取物、紅茶萃取物、牛蒡萃取物、米萃取物、米發酵萃取物、米糠發酵萃取物、米胚芽油、越橘萃取物、一串紅(salvia)萃取物、肥皂草萃取物、綠竹(Sasa Veitchii Bamboo)萃取物、山楂(crataegus fruit)萃取物、蠶沙(silkworm faeces)萃取物、山椒萃取物、香菇萃取物、地黃萃取物、紫草根萃取物、紫蘇萃取物、椴樹萃取物、草珍珠梅萃取物、芍藥萃取物、薑萃取物、白菖蒲根萃取物、白樺(birch)萃取物、木賊草萃取物、甜菊萃取物、甜菊發酵物、常春藤(ivy)萃取物、西洋山楂(crataegus)萃取物、接骨木(sambucus)萃取物、羊舊草(yarrow)萃取物、西洋薄荷(peppermint)萃取物、鼠尾草(sage)萃取物、錦葵萃取物、川芎萃取物、當藥(swertia herb)萃取物、桑白皮萃取物、大黃萃取物、大豆萃取物、棗萃取物、百里香(thyme)萃取物、蒲公英萃取物、茶萃取物、丁香(clove)萃取物、陳皮(citrus unshiu peel)萃取物、甜茶萃取物、辣椒萃取物、當歸(Japanese angelica root)萃取物、金盞花(calendula)萃取物、桃仁(peach seed)萃取物、苦橙皮萃取物、魚腥草(houttuynia)萃取物、番茄萃取物、納豆萃取物、胡蘿蔔萃取物、大蒜萃取物、野薔薇萃取物、木槿(hibiscus)萃取物、麥門冬(Ophiopogonis tuber)萃取物、蓮萃取物、香芹(parsley)萃取物、樺樹萃取物、金縷梅(witch hazel)萃取物、日本香茶菜萃取物、扁柏萃取物、枇杷(loquat)萃取物、款冬(coltsfoot)萃取物、蜂鬥葉萃取物、茯苓萃取物、金雀花(butcher broom)萃取物、葡萄萃取物、葡萄種子萃取物、絲瓜萃取物、紅花萃取物、薄荷萃取物、菩提樹(linden)萃取物、牡丹(paeonia)萃取物、啤酒花(hop)萃取物、松(pine)萃取物、馬鬱蘭萃取物、七葉樹(horse chestnut)萃取物、坐禪草萃取物、無患子(mukurossi peel)萃取物、香蜂草(balm mint)萃取物、海蘊萃取物、桃萃取物、矢車菊(cornflower)萃取物、尤加利樹萃取物、虎耳草萃取物、柚萃取物、百合萃取物、薏苡仁(coix)萃取物、艾草(mugwort)萃取物、薰衣草萃取物、綠茶萃取物、蘋果萃取物、南非國寶茶(Rooibos Tea)萃取物、荔枝萃取物、萵苣萃取物、檸檬萃取物、連翹萃取物、紫雲英(Chinese milk vetch)萃取物、玫瑰花萃取物、迷迭香萃取物、羅馬洋甘菊(Roman chamomile)萃取物、蜂王漿萃取物、地榆(burnet)萃取物等萃取物。

在化妝品中之源自動植物萃取物的含量通常為0.01~30質量%，較佳為0.1~10質量%，更佳為1~5質量%。

就抗發炎成分而言，可列舉苦參素(kurarinone)、光甘草定(Glabridin)、甘草苷酸、甘草酸等，較佳為甘草苷酸及其鹽、甘草酸烷酯及其鹽、以及甘草酸及其鹽。

化妝品中之抗發炎成分的含量通常為0.01~30質量%，較佳為0.1~10質量%，更佳為1~5質量%。

就油性成分而言，可列舉極性油、揮發性烴油等。

就極性油而言，作為合成酯油可列舉肉豆蔻酸異丙酯、辛酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸羊毛脂酯、硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、12-羥基硬脂酸膽甾酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二新戊四醇脂肪酸酯、單異硬脂酸N-烷基二醇酯、二羊脂酸新戊二醇酯、蘋果酸二異硬脂酯、二-2-庚基十一酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羥甲基丙酯、三異硬脂酸三羥甲基丙酯、四-2-乙基己酸新戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三異硬脂酸三羥甲基丙酯。

再者，亦可列舉2-乙己酸鯨蠟酯、棕櫚酸2-乙基己酯(2-ethylhexyl palmitate)、三肉豆蔻酸甘油酯、 三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油、鯨蠟硬脂醇、乙酸甘油酯、棕櫚酸2-庚基十一酯、己二酸二異丁酯、N-月桂醯基-L-麩胺酸-2-辛基十二酯、己二酸二-2-庚基十一酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、己二酸2-己基癸酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸2-乙基己酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、檸檬酸三乙酯、甲氧桂皮酸辛酯等。

又，作為天然油可列舉酪梨油、山茶油、龜油、澳洲胡桃油、玉米油、貂油、橄欖油、菜籽油、卵黃油、芝麻油、桃仁油、小麥胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亞麻籽油、紅花油、棉籽油、紫蘇油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油(kaya oil)、米糠油、桐油、日本桐油、荷荷芭油、胚芽油、三甘油(triglycerol)、三辛酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯等。

就揮發性烴油而言，可列舉異十二烷、異十六烷等。

就界面活性劑而言，可列舉脂肪酸皂(月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等)、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸三乙醇胺醚等陰離子界面活性劑類、氯化硬脂醯甲基銨、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、月桂基氧化胺等陽離子界面活性劑類、甜菜鹼系界面活性劑(烷基甜菜鹼、醯胺甜菜鹼、磺基甜菜鹼等)、咪唑啉系兩性界面活性劑(2-椰子油脂醯-2-氫氧化咪唑啉鎓-1-羧基乙氧基2鈉鹽等)、醯基甲基牛磺酸 等兩性界面活性劑類、去水山梨醇脂肪酸酯類(去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯等)、甘油脂肪酸酯類(甘油單硬脂酸酯等)、丙二醇脂肪酸酯類(丙二醇單硬脂酸酯等)、硬化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨醇脂肪酸酯類(POE去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯類(POE-山梨醇單月桂酸酯等)、POE甘油脂肪酸酯類(POE-甘油單異硬脂酸酯等)、POE脂肪酸酯類(聚乙二醇單油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基醚類(POE2-辛基十二烷基醚等)、POE烷基苯基醚類(POE壬基苯基醚等)、三團聯聚合物(Pluronic)型類、POE/POP烷基醚類(POE/POP2-癸基十四基醚等)、特窗酸(Tetronic)類、POE蓖麻油/硬化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡萄糖苷等非離子界面活性劑類等。

就多元醇而言，可列舉聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藻糖醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、異戊二烯二醇(isoprene glycol)、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇等。

就增黏劑而言，可列舉瓜爾膠、榅桲籽(Quince Seed)、角叉菜膠、半乳聚糖、阿拉伯膠、果膠、聚甘露糖、澱粉、黃原膠、卡特蘭多醣、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基羥丙基纖維素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、肝糖、硫酸乙醯肝素、玻尿酸、玻尿酸鈉、黃耆膠、硫酸角質素、軟骨素、硫酸黏 液素、羥乙基瓜爾膠、羧甲基纖維素甲基瓜爾膠、葡聚糖、角質硫酸鹽、刺槐豆膠、琥珀醯葡聚糖(Succinoglucan)、卡隆酸(caronic acid)、甲殼素、幾丁聚醣、羧甲基甲殼素、洋菜、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、烷基改質羧乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、皂土等。

就粉體類而言，可列舉表面亦可經處理的雲母、滑石、高嶺土、合成雲母、碳酸鈣、碳酸鎂、無水矽酸(矽石)、氧化鋁、硫酸鋇等粉體類；表面可經處理的鐵丹(Bengala)、黃氧化鐵、黑氧化鐵、氧化鈷、群青、普魯士藍、氧化鈦、氧化鋅之無機顏料類；表面可經處理的雲母鈦、魚鱗箔(fish scale foil)、氧氯化鉍等珠光劑類；可被色澱化的紅色202號、紅色228號、紅色226號、黃色4號、藍色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230號、紅色223號、橙色201號、紅色213號、黃色204號、黃色203號、藍色1號、綠色201號、紫色201號、紅色204號等之有機色素類；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、耐綸粉末、有機聚矽氧烷彈性體等有機粉體類。

就紫外線吸收劑而言，可列舉對胺安息香酸系紫外線吸收劑、鄰胺苯甲酸系紫外線吸收劑、水楊酸系紫外線吸收劑、桂皮酸系紫外線吸收劑、二苯甲酮系紫外線吸收劑、糖系紫外線吸收劑、2-(2'-羥基-5'-第三辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4'-第三丁基二苯甲醯甲烷等紫外線吸收劑類等。

又，美白化妝品之製造方法並未特別限定， 因應所使用之美白化妝品的劑型，以適當使用習知的方法來製造即可。被使用作為美白化妝品的情況之劑型，可採用通常所周知的化妝水劑形、乳液劑形、精華液劑形、霜劑劑形、粉體含有劑形之任意者。

[實施例]

以下，舉出具體的實驗例以進一步詳細地說明本發明，但本發明並不僅受限於以下之態樣。

<實施例1至4>

調製以下的表3至6所表示之處方的美白化妝品1至4。

(調製方法)混合(A)的各成分，並於室溫下使其溶解。另一方面，使(B)的各成分亦於室溫下溶解，將此加入(A)處方部分而可溶化，而獲得了美白化妝品1。

(調製方法)混合(A)的各成分，加熱混合，使成為70℃。混合(B)的各成分，加熱混合至70℃，並對此加入(A)處方部分並乳化，一面冷卻一面添加(C)，而獲得了美白化妝品2。

(調製方法)藉由與實施例2同樣的方法，而獲得了美白化妝品3。

(調製方法)混合(A)的各成分，加熱至80℃。混合(B)的各成分，加熱至80℃。一面攪拌(A)的混合物一面將(B)的混合物加入其中，並攪拌乳化，之後進行冷卻，以獲得了美白化妝品4。

<美白評價>

分別將於實施例1之處方中將「D-泛酸醇」替換為「水」者、以成為摻合濃度1%的方式替換為既存之美白成分「2-羥基-2’-羥基-5,5’-二丙基-1,1’-聯苯」者、及以成為摻合濃度2%的方式替換為「腺苷單磷酸二鈉」者作為比較化妝品1至3，與實施例1記載之方法同樣地進行，而製造了比較化妝品1至3。針對美白化妝品1、及比較化妝品1至3，依照以下的步驟評價色素沉積抑制作用。

於依自由意志而參加之官能檢查員(panelist)的上臂內側部設定共計4處之1.5cm×1.5cm的部位。對設定部位1天1次，連續3天照射3次最少紅斑量(1MED)之紫外線照射。試驗第1天的紫外線照射結束時( 第一次照射結束後)起，1天2次連續21天塗布50μL美白化妝品1、比較化妝品1至3。於第21天的塗布結束24小時後，以色彩色差計(CR-300、柯尼卡美能達股份有限公司)測定各試驗部位的皮膚亮度(L ＊值)，算出比較化妝品1(對照組)之塗布部位的L ＊值與美白化妝品1或比較化妝品2或是3之塗布部位的L ＊值之差(△L ＊值=美白化妝品1(或比較化妝品2或是3)塗布部位的L ＊值-比較化妝品1塗布部位L ＊值)。L ＊值係色素沉積的程度越強則成為越低值。因此，可判斷△L ＊值越大，則色素沉積越被改善。將算出之△L ＊值0.4以上判定為A，將小於0.4判定為B。將結果示於表7。

如依據表7的結果，則可得知：本發明的美白化妝品1與比較化妝品2及比較化妝品3相比，係具有強的色素沉積抑制作用，且此結果係表示本發明的美白化妝品1顯示優異之美白效果(色素沉積改善效果)。此為來自本發明的美白化妝品1所含有之黑色素產生抑制劑(D-泛酸醇)的美白效果。又，可理解：由於本發明的黑色素產生抑制劑除了黑色素產生抑制作用，也有角質細胞之細 胞增殖作用，所以與既存的美白劑相比，會發揮更高的美白效果。

<參考例1至64(美白化妝品5至68)>

調製以下的表8所表示之處方的美白化妝品5。又，調製在該處方中(A)以相對於化妝品總量之濃度1.0質量%進一步包含表1所表示之植物萃取物的美白化妝品5至55。又，調製以「4-正丁間苯二酚」、「熊果酸磷酸酯」、「2-羥基-2’-羥基-5,5’-二丙基-1,1’-聯苯」、「腺苷單磷酸二鈉」、前述化合物1、2、13、30、31、33、45、47、或49替換該植物萃取物的美白化妝品56至68。此外，使「4-正丁間苯二酚」、「熊果酸磷酸酯」、前述化合物1、2、13、30、31、33、45、47、及49的濃度相對於化妝品總量為0.1質量%、「2-羥基-2’-羥基-5,5’-二丙基-1,1’-聯苯」、「腺苷單磷酸二鈉」的濃度相對於化妝品總量為1.0質量%。

此外，本實驗中，化合物2係依照記載於WO2010/074052的方法合成1-(三苯甲基)哌啶而使用，化合物13係依照同文獻記載的方法合成2-(三苯甲基氧)乙醇而使用。化合物30係依照記載於WO2011/074643的方法合成N-(對甲基苯甲醯)-L-絲胺酸而使用，化合物33係依照同文獻記載的方法合成N-(對甲氧苯甲醯)-L-絲胺酸而使用。化合物47係依照記載於WO2010/058730的方法合成N-(甲苯甲醯基)氧化半胱胺酸而使用，化合物49係依照同文獻記載的方法合成N-(4-甲氧苯甲醯)-L-氧化半胱胺酸而使用。關於化合物1、31及45則與前述<實驗3 >相同。

美白化妝品5至68係任一者皆藉由與化妝品1相同的調製法，亦即混合(A)的各成分，並於室溫下使其溶解。另一方面，使(B)的各成分亦於室溫下溶解，並將此加入(A)處方部分而可溶化，而獲得。

<美白速度之評價>

針對上述美白化妝品5至68，依照以下的程序評價美白速度。將上述化妝品5之處方中將D-泛酸醇替換為水的比較化妝品4，與化妝品5同樣地進行調製。

於依自由意志而參加之官能檢查員的左右上臂內側部設定共計8處之1.0cm×1.0cm的部位。對設定部位1天1次，連續3天照射3次最少紅斑量(1MED)之紫外線照射。試驗第1天的紫外線照射結束時(第一次照射結束後)起，1天2次連續21天塗布50μL美白化妝品5至68、比較化妝品4。在每天第二次的塗布結束24小時後，以色彩色差計(CR-300、柯尼卡美能達股份有限公司)測定各試驗部位的皮膚亮度(L ＊值)，算出比較化妝品4之塗布部位的L ＊值與美白化妝品5至68之塗布部位的L＊值之差(△L＊值=美白化妝品5(或比較化妝品6至68)塗布部位的L＊值-比較化妝品4塗布部位L＊值)。L＊值係色素沉積的程度越強則成為越低值。因此，可判斷△L＊值越大，則色素沉積越被改善。將算出之△L＊值成為0.4以上所需要的日數，及第21天之塗布結束24小時後測定、算出的△L＊值示於表9至19。

進一步，以算出在前述化妝品6至68中除去美白成分D-泛酸醇之情形，亦即為使美白成分僅為前述各植物萃取物或既存美白化合物之情形的△L＊值及△L＊值成為0.4所需要的日數為目的，分別以與化妝品5同樣的方法調製以水取代前述化妝品6至68之處方中之D-泛酸醇的化妝品6'至68'。接著，以與前述<美白速度之評價>同樣的手法，將比較化妝品4作為對照組使用，而求出△L＊值成為0.4所需要的日數、以及在第21天之塗布結束24小時後測定之L＊值及△L＊值。將在第21天之塗布結束24時間後測定、算出之△L＊值於表9至19表示作為「無D-泛酸醇之△L＊值」。又，△L＊值成為0.4所需要的日數係任一者皆超過21天。

根據表9至19的結果，可理解：透過組合D-泛酸醇與特定之植物萃取物或特定之既存的美白化合物而使用於皮膚，能夠更快地獲得美白效果。兹認為這是由於D-泛酸醇係具有所謂的不僅是抑制黑色素之產生， 還有促進黑色素之排出的2個作用機制所致的美白作用。

Claims (3)

1. 一種美白化妝品，其含有D-泛酸醇、及選自以下之美白劑(A)~(E)的1種以上，(A)選自包含兒茶(Gambir)萃取物、日本香茶菜(Isodonis japonicus)萃取物、松果菊葉(Echinacea leaf)萃取物、紫草根(Lithospermum erythrorhizon root)萃取物、紅花(safflower)萃取物、酪梨(avocado)萃取物、秋葵(okura)萃取物、奇異果萃取物、月桃葉(Alpinia Speciosa leaf)萃取物、肥皂草(Saponaria officinalis)萃取物、金銀花(honeysuckle)萃取物、茶萃取物、冬瓜子萃取物、大蒜萃取物、萊姆果汁萃取物、納豆萃取物、柑橘萃取物、纈草(Japanese valerian)萃取物、黃瓜(cucumber)萃取物、杏仁(Apricot Kernel)萃取物、梔子花萃取物、葡萄柚萃取物、牛蒡萃取物、紅茶萃取物、木賊草(horsetail)萃取物、錦葵(Mallow)萃取物、棗(Jujube)萃取物、番茄萃取物、胡蘿蔔萃取物、茯苓(hoelen)萃取物、百合萃取物、荔枝萃取物、萵苣萃取物、檸檬萃取物、及蜂王漿萃取物之群組的1種或2種以上之具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物；(B)4-正丁間苯二酚；(C)選自下記化合物1、2、13、30、31、33、45、47及49之1種以上；(D)熊果酸磷酸酯；(E)前述(B)~(D)之鹽；

   
2. 如請求項1之美白化妝品，其中該植物萃取物係選自兒茶萃取物、日本香茶菜萃取物、松果菊葉萃取物、紫草根萃取物、及紅花萃取物之1種或2種以上。
3. 一種D-泛酸醇及選自以下的美白劑(A)~(E)之1種以上的用途，其係用於製備美白之皮膚外用劑，(A)選自包含兒茶萃取物、日本香茶菜萃取物、松果菊葉萃取物、紫草根萃取物、紅花萃取物、酪梨萃取物、秋葵萃取物、奇異果萃取物、月桃葉萃取物、肥皂草萃取物、金銀花萃取物、茶萃取物、冬瓜子萃取物、大蒜萃取物、萊姆果汁萃取物、納豆萃取物、柑橘萃取物、纈草萃取物、黃瓜萃取物、杏仁萃取物、梔子花萃取物、葡萄柚萃取物、牛蒡萃取物、紅茶 萃取物、木賊草萃取物、錦葵萃取物、棗萃取物、番茄萃取物、胡蘿蔔萃取物、茯苓萃取物、百合萃取物、荔枝萃取物、萵苣萃取物、檸檬萃取物、及蜂王漿萃取物之群組的1種或2種以上之具有黑色素產生抑制作用的植物萃取物；(B)4-正丁間苯二酚；(C)選自下記化合物1、2、13、30、31、33、45、47及49之1種以上；(D)熊果酸磷酸酯；(E)前述(B)~(D)之鹽，

   

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