CH710622B1 - Formulazione farmaceutica topica contenente un estere butirrico dell'acido ialuronico per il trattamento dei sintomi associati alla dentizione decidua. - Google Patents
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Abstract
La presente, invenzione si riferisce a una formulazione contenente acido ialuronico butirrato o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l'uso nel trattamento topico dei sintomi associati alla dentizione decidua.
Description
[0001] La presente invenzione si riferisce a formulazioni contenenti un estere butirrico dell'acido ialuronico per uso topico nel trattamento dei sintomi associati alla dentizione decidua.
Stato dell'arte
[0002] Con il termine „dentizione“ si definisce il processo di nascita e di sviluppo dei denti all'interno della bocca. I denti da latte, o decidui, sono 20, essi erompono verso i 6-7 mesi di vita per arrivare al completamento attorno ai 3 anni.
[0003] Quella del neonato, viene chiamata anche „prima dentizione“ per distinguerla dalla dentizione permanente dell'adulto. Nonostante siano già inclusi e parzialmente calcificati nelle ossa mascellari, originandosi già intorno alla settima settimana di gestazione dal foglietto germinale ectodermico, i denti decidui tendono a spuntare solo qualche mese dopo la nascita.
[0004] Dopo la nascita, i denti erompono gradualmente attraverso le gengive ed iniziano a spuntare tendenzialmente verso il sesto mese di vita. Normalmente, i primi denti da latte ad erompere sono i due incisivi centrali inferiori; gli altri denti seguono via via secondo una cronologia abbastanza definita, anche se la dentizione di ogni neonato è un caso unico. Basti pensare, ad esempio, che alcuni bambini nascono già con un dente (in genere, un incisivo inferiore), mentre altri devono attendere anche 7-8 mesi prima che questo faccia la sua comparsa.
[0005] La seconda dentizione comprende 32 denti: i denti permanenti erompono in un lasso di tempo che mediamente va dai 6 anni fino ad arrivare a 18.
[0006] La prima dentizione è spesso annunciata da vari sintomi come la salivazione abbondante, che è dovuta alle sensazioni fastidiose e al senso di prurito causati dallo stiramento delle mucose gengivali, e il riscontro di gengive gonfie dovute all'infiammazione provocata dalla spinta del dente in fase di eruzione (M L Macknin et al. PEDIATRICS Vol. 105 No. 4 pp. 747 -752, Aprii 1, 2000).
[0007] L'irritazione, può risultare molto fastidiosa per il bambino e talvolta può causare dolore, irritabilità, sonno agitato, riduzione dell'appetito; in alcuni casi la dentizione può comportare anche un innalzamento della temperatura corporea e rush cutanei.
[0008] Alcune creme o gel che vengono utilizzati, per lenire la sensazione dolorosa dovuta alla dentizione, contengono anestetici quali lidocaina e benzocaina, tuttavia questi prodotti possono avere effetti collaterali anche importanti e andrebbero evitati ove possibile.
[0009] Si è ora trovato che una crema o gel o soluzione contenente un estere butirrico dell'acido ialuronico ripristina lo stato fisiologico del tessuto gengivale, accelera il processo di guarigione, riduce lo stato patologico dovuto ad infiammazione e dà sollievo al dolore.
[0010] L'acido ialuronico butirrato (HABut) in cui i gruppi idrossilici dell'acido ialuronico sono esterificati con residui dell'acido butirrico con diverso grado di sostituzione è noto avere proprietà anti-proliferative e dermoprotettive come elasticizzante e idratante della pelle.
[0011] EP 0941253 e WO 2005/092929 descrivono la preparazione degli esteri butirrici dell'acido ialuronico con diverso grado di sostituzione. Tali esteri hanno una elevata attività antiproliferativa, che li rende utili nel trattamento di malattie caratterizzate da una abnorme proliferazione cellulare.
Descrizione dell'invenzione
[0012] Oggetto della presente invenzione è quindi una formulazione contenente acido ialuronico butirrato o un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente sale sodico per il trattamento topico dei sintomi associati alla dentizione decidua.
[0013] Preferibilmente l'acido ialuronico butirrato sale sodico utilizzato nelle formulazioni dell'invenzione ha un peso molecolare compreso tra 10<3>e 10<7>, Dalton più preferibilmente tra 10<4>e 10<6>Dalton, e un grado di sostituzione (D.S.) da 0,01 mol/mol a 3, preferibilmente da 0,1 a 2, dove il grado di sostituzione è definito come il rapporto tra il numero di residui di acido butirrico e il numero di unità disaccaridiche GlcNAc-GlcUA dell'acido ialuronico.
[0014] L'acido ialuronico butirrato sale sodico è preferibilmente presente nella formulazione dal 0,01% al 5% in peso rispetto al peso totale della formulazione, più preferibilmente dal 0,05% al 1%.
[0015] In una realizzazione preferita dell'invenzione la formulazione contiene pantenolo, preferibilmente dal 0,1% al 5% in peso rispetto al peso totale della formulazione, più preferibilmente dal 0,5% al 3%.
[0016] La formulazione farmaceutica preferibilmente contiene estratti di piante con proprietà lenitive quali estratto di Malva sylvestris e Chamomilla recutita o Matricaria chamomilla (Commiphora myrrha, Calendula officinalis, Aloe barbadensis, Glycyrrhiza glabra).
[0017] Altri agenti farmaceuticamente accettabili possono essere aggiunti alla formulazione come per esempio agenti veicolanti, agenti emulsionanti, agenti gelificanti, conservanti, agenti antiossidanti, agenti tamponanti, dolcificanti, aromi e/o loro miscele.
[0018] Le formulazioni dell'invenzione sono preferibilmente in forma di crema, gel o soluzione per uso topico per utilizzo nel cavo orale.
[0019] Le formulazioni dell'invenzione possono essere applicate sulla gengiva da 1 a 20 volte, preferibilmente da 1 a 10 volte al giorno a seconda della necessità.
[0020] Una realizzazione preferita dell'invenzione è la formulazione contenente:
<tb>Acqua Depurata / Demineralised Water<SEP>q.b. 100 g
<tb>Pantenolo / Panthenol<SEP>da 0,1 a 5 g
<tb>Malva sylvestris Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>da 0,01 a 5 g
<tb>Chamomilla recutita Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>da 0,5 a 5 g
<tb>Gomma Xantana / Xanthan Gum<SEP>da 0,01 a 1 g
<tb>Stevia<SEP>da 0 a 0,7 g
<tb>Aroma Mela (1:150) naturale<SEP>da 0 a 2 g
<tb>Idrossietilcellulosa<SEP>da 0,5 a 5 g
<tb>Sodium Hyaluronate Butyrate<SEP>da 0,05 a 1 g
<tb>Potassio Sorbato<SEP>da 0 a 0,5 g
<tb>Sodio Benzoato<SEP>da 0 a 0,5 g
<tb>Acido Citrico<SEP>da 0 a 5 g
<tb>Sodio Citrato<SEP>Da 0 a 5 g
Esempio1
CHAMODENT BABY GEL
[0021]
<tb>Acqua Depurata / Demineralised Water<SEP>q.b. 100 g
<tb>Pantenolo / Panthenol<SEP>1,00 g
<tb>Malva sylvestris Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>1,00 g
<tb>Chamomilla recutita Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>2,00 g
<tb>Gomma Xantana / Xanthan Gum<SEP>0,20 g
<tb>Stevia<SEP>0,10 g
<tb>Aroma Mela (1:150) naturale<SEP>0,50 g
<tb>Idrossietilcellulosa<SEP>2,00 g
<tb>Sodium Hyaluronate Butyrate (SHB di Sigea S.r.l.)<SEP>0,10 g
<tb>Potassio Sorbato<SEP>0,10 g
<tb>Sodio Benzoato<SEP>0,10 g
<tb>Acido Citrico<SEP>3,60 g
<tb>Sodio Citrato<SEP>1,20 g
Esempio 2
[0022]
<tb>Acqua Depurata / Demineralised Water<SEP>q.b. 100 g
<tb>Pantenolo / Panthenol<SEP>1,5 g
<tb>Malva sylvestris Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>1,50 g
<tb>Chamomilla recutita Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>3,00 g
<tb>Gomma Xantana / Xanthan Gum<SEP>0,20 g
<tb>Stevia<SEP>0,30 g
<tb>Aroma Mela (1:150) naturale<SEP>0,40 g
<tb>Idrossietilcellulosa<SEP>3,00 g
<tb>Sodium Hyaluronate Butyrate (SHB di Sigea S.r.l.)<SEP>0,10 g
<tb>Potassio Sorbato<SEP>0,10 g
<tb>Sodio Benzoato<SEP>0,10 g
<tb>Acido Citrico<SEP>3,00 g
<tb>Sodio Citrato<SEP>1,00 g
[0023] La formulazione è stata ottenuta con il seguente procedimento:
<tb><SEP>FASE 1 : In un opportuno miscelatore con pale e turbina è stata caricata l'acqua demineralizzata e sono stati aggiunti nell'ordine il pantenolo, l'estratto glicerico di malva, l'estratto glicerico di camomilla, il potassio sorbato, il sodio benzoato, l'aroma di succo di mela, la stevia, l'acido citrico e il sodio citrato. La miscela è stata tenuta in agitazione sotto vuoto.
<tb><SEP>FASE 2: La soluzione ottenuta nella fase precedente è stata filtrata in serie a 0,5 e 0,2 micron.
<tb><SEP>FASE 3: Il sodio ialuronato butirrato, la gomma xantana e l'idrossietilcellulosa sono stati aggiunti e la miscela ottenuta è stata tenuta in agitazione sotto vuoto.
<tb><SEP>FASE 4: Il prodotto ottenuto è stato scaricato nella tramoggia di carico dell'intubettatrice opportunamente tarata per la ripartizione nel confezionamento primario.
Comparazione tra Chamodent Baby Gel e prodotti commerciali
[0024] Per valutare l'influenza della formulazione Chamodent Baby Gel sul processo infiammatorio acuto, comparandola con quella di prodotti commerciali, è stato utilizzato un modello sperimentale in vitro che fa uso dei leucociti che per primi raggiungono il sito di flogosi: i polimorfonucleati neutrofili (PMN). L'idea è quella di simulare un ambiente infiammatorio e valutare come queste cellule, stimolate da una citochina pro-infiammatoria (TNF-α, fattore di necrosi tumorale), rispondono in presenza delle sostanze in esame.
[0025] L'effetto anti-infiammatorio è stato analizzato valutando due risposte funzionali fondamentali dei PMN: la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) in seguito ad attivazione metabolica e la capacità di aderire a superfici biologiche.
[0026] La risposta infiammatoria acuta promossa dal trattamento con la citochina pro-infiammatoria si considera proporzionale al numero di cellule adese a alla quantità di ROS prodotti.
Valutazione della produzione di anione superossido
[0027] La produzione di ROS, indice dell'attivazione metabolica dei PMN, è stata valutata in termini di anione superossido (O2<->) rilasciato nel medium in seguito ad incubazione per 60 minuti delle cellule con TNF-α in pozzetti di piastre da microtitolazione rivestiti con Acido Ialuronico (HA), Acido Ialuronico Butirrato (HABut), Dentinale, Dentinale n. e Alovex. Ci si è avvalsi di un metodo spettrofotometrico che permette di misurare la quantità di citocromo c ridotto dall'anione superossido prodotto dalle cellule durante l'incubazione in piastra. I pozzetti rivestiti con i vari substrati sono riempiti con una soluzione di citocromo c 0.18 mM e TNF 0.15 ng/ml in tampone Hepes. I moduli così allestiti vengono riscaldati per 10' a 37 gradi in un incubatore umidificato; ad ogni pozzetto è aggiunta una sospensione cellulare di 1.5X10<6>PMN/ml in tampone Hepes. Ad intervalli di 15 minuti la piastra viene prelevata dall'incubatore e sottoposta ad analisi spettrofotometrica in un lettore per micropiastre alla lunghezza d'onda di 550 nm e 540 nm, che corrispondono rispettivamente al picco d'assorbimento del citocromo c ridotto e al punto isosbestico degli spettri di assorbimento del citocromo c ridotto ed ossidato. La differenza tra i valori di assorbanza registrati alle due lunghezze d'onda risulta proporzionale alla quantità di citocromo c ridotto. La quantità di O2<->prodotta da 10<6>cellule viene calcolata come segue:
nmoli O2<->/ 10<6>PMN = D.O. × 10<6>/ 0.0037 × n
dove n è il numero di cellule aggiunte ad ogni pozzetto.
Valutazione dell'adesione a superfici biologiche
[0028] La quantità di cellule che avevano aderito al substrato durante il saggio metabolico è stata valutata dosando l'attività dell'enzima mieloperossidasi, assunto come marker dei neutrofili. Dopo aver effettuato le letture spettrofotometriche per la misura della produzione di O2<->, i pozzetti della micropiastra vengono riempiti con PBS e centrifugato a 200 g per 5 minuti per rimuovere le cellule non adese alla superficie. Il dosaggio dell'attività mieloperossidasica si effettua misurando l'ossidazione del substrato 3',5,5'-tetramethylbenzidine (TMB) ad opera dell'enzima MPO in presenza di H2O2. Si aggiunge a ciascun pozzetto tampone acetato contenete TMB, cetiltrimetilammonio (CTAB) e 3-ammino-1,2-4-triazolo (AMT) e la piastra è agitata per 5' per facilitare la lisi cellulare e favorire il rilascio della MPO dai granuli. L'attività della eosinofiloperossidasi derivante dagli eosinofili che possono contaminare la preparazione dei PMN, viene inibita con l'ATM. Dopo 2 minuti dall'aggiunta di H2O2la reazione si blocca con H2SO4e si misura l'assorbanza di ciascun pozzetto alla lunghezza d'onda di 405 nm. La percentuale di cellule adese si calcola facendo riferimento ad una curva standard costruita, in ciascun esperimento, sulla base dei valori di attività perossidasica calcolati per quantità note di cellule.
[0029] I risultati della sperimentazione sono riportati nella Fig. 1 e Fig. 2.
[0030] Fig. 1 : Produzione di anione superossido rilasciato da neutrofili a contatto con superfici rivestite da Ha, HABut Chamodent Dentinale, Dentinale Natura e Alovex.
[0031] Resting: PMN non attivati con TNF. TNF: PMN attivati con TNF-α.
[0032] Fig.2: Adesione dei PMN ad una superficie rivestita con Ha, HABut, Chamodent Dentinale, Dentinale Natura e Alovex.
[0033] Resting: PMN non attivati con TNF. TNF: PMN attivati con TNF-α.
Conclusioni
[0034] Gli esperimenti dimostrano una chiara attività anti-infiammatoria di Chamodent Baby Gel, migliore anche rispetto al solo sodio ialuronato butirrato (HABut prodotto da Sigea), ma soprattutto rispetto ai prodotti formulati commerciali (Dentinale prodotto da Montefarmaco, Dentinale Natura prodotto da Montefarmaco e Alovex prodotto da Recordati). Rispetto alle altre sostanze testate, in presenza di Chamodent Baby Gel i neutrofili attivati mostrano un minor rilascio di superossido ed un più basso livello di adesione alla superficie comportamento indicativo dell'azione di un composto ad attività anti infiammatoria. Come riferimento si è voluto impiegare sodio ialuronato (HA) che ha delle prestazioni peggiori di Chamodent Baby Gel.
[0035] Tutti i risultati sono coerenti con la tesi di una migliore prestazione di Chamodent Baby Gel rispetto le altre sostanze, pure o formulate, testate. Risorse genetiche secondo l'art. 49a LBI
<tb>Risorse genetiche:<SEP>Origine delle risorse genetiche: (paese d'origine; distributore locale)
<tb>Stevia<SEP>Cina, Aoxing Stevia; Italia, Tillmanns SpA, Via Benigno Crespi, 10/a Milano
Claims (13)
1. Formulazione contenente acido ialuronico butirrato o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l'uso nel trattamento topico dei sintomi associati alla dentizione decidua.
2. Formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente acido ialuronico butirrato sale sodico.
3. Formulazione secondo la rivendicazione 2 in cui l'acido ialuronico butirrato sale sodico ha un peso molecolare compreso tra 10<3>e 10<7>Dalton.
4. Formulazione secondo la rivendicazione 3 in cui l'acido ialuronico butirrato sale sodico ha un peso molecolare compreso tra 10<4>e 10<6>Dalton.
5. Formulazione secondo una delle rivendicazioni 2 a 4 in cui l'acido ialuronico butirrato sale sodico ha un grado di sostituzione da 0,1 a 2 mol/mol.
6. Formulazione secondo una delle rivendicazioni 2 a 5 in cui l'acido ialuronico butirrato sale sodico è presente a una concentrazione da 0,05% a 1 % in peso rispetto al peso totale della formulazione.
7. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni contenente inoltre pantenolo.
8. Formulazione secondo la rivendicazione 7 in cui il pantenolo è presente a una concentrazione da 0,1 % a 5% in peso rispetto al peso totale della formulazione.
9. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni contenente inoltre uno o più estratti di piante con proprietà lenitive e/o antinfiammatorie.
10. Formulazione secondo la rivendicazione 9 in cui l'estratto di pianta con proprietà lenitive è scelto tra estratto di Malva sylvestris, Chamomilla recutita, Matricaria chamomilla, Commiphora myrrha, Calendula officinalis, Aloe barbadensis, Glycyrrhiza glabra.
11. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni contenente inoltre un agente veicolante, emulsionante, gelificante, conservante, antiossidante, tamponante, dolcificante e/o aromatizzante e/o loro miscele.
12. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni avente la seguente composizione:
<tb>Acqua Depurata / Demineralised Water<SEP>q.b. 100 g
<tb>Pantenolo / Panthenol<SEP>da 0,1 a 5 g
<tb>Malva sylvestris Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>da 0,01 a 5 g
<tb>Chamomilla recutita Extract (Estratto Idroglicerico < 1%)<SEP>da 0,5 a 5 g
<tb>Gomma Xantana / Xanthan Gum<SEP>da 0,01 a 1 g
<tb>Stevia<SEP>da 0 a 0,7 g
<tb>Aroma Mela (1:150) naturale<SEP>da 0 a 2 g
<tb>Idrossietilcellulosa<SEP>da 0,5 a 5 g
<tb>Sodium Hyaluronate Butyrate<SEP>da 0,05 a 1 g
<tb>Potassio Sorbato<SEP>da 0 a 0,5 g
<tb>Sodio Benzoato<SEP>da 0 a 0,5 g
<tb>Acido Citrico<SEP>da 0 a 5 g
<tb>Sodio Citrato<SEP>da 0 a 5 g
13. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni in forma di crema, gel o soluzione.
Applications Claiming Priority (1)
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CH00035/16A CH710622B1 (it) | 2015-01-13 | 2016-01-11 | Formulazione farmaceutica topica contenente un estere butirrico dell'acido ialuronico per il trattamento dei sintomi associati alla dentizione decidua. |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP3708148B1 (en) * | 2014-04-03 | 2023-07-19 | Pola Chemical Industries, Inc. | Melanogenesis inhibitor comprising d-pantothenyl alcohol, and skin-whitening cosmetic containing same melanogenesis inhibitor |
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- 2016-01-11 CH CH00035/16A patent/CH710622B1/it unknown
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