JPWO2010074052A1 - メラニン産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

メラニン産生抑制作用に優れ、安全性の高いメラニン産生抑制剤を提供する。下記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、メラニン産生抑制剤とする。式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基から選ばれる、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも一つは、前記アリール又は前記芳香族複素環基から選ばれ、Ａ１、Ａ２及びＡ３の合計炭素数は６〜５０である、また、Ａ１、Ａ２及びＡ３の２つ以上が、前記アリール又は前記芳香族複素環基であるとき、隣り合う２つの前記アリール又は前記芳香族複素環基が、アルキル鎖又はアルケニル鎖を介して結合して、さらに環を形成していてもよい、ｍは、０〜２の整数である、Ｘは、複素原子、水素原子又は炭素原子である、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子及びオキソから選ばれる、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない、Ｒ３は、水素原子、又は一部の水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の炭化水素基から選ばれ、Ｒ３は、Ｘに応じた数で存在する、但し、Ｒ３が２つ以上のとき、Ｒ３は独立である、また、Ｒ３が２つ以上のとき、隣り合う２つのＲ３は互いに結合して、Ｘと共に環を形成していてもよい、また、Ｒ３の末端が、Ａ１、Ａ２及びＡ３が結合している炭素原子に結合して、環を形成していてもよい。

Description

本発明は、メラニン産生抑制剤、及びこれを含有する化粧料などの皮膚外用剤に関する。

加齢、ストレス、紫外線などの要因により引き起こされるシミ、ソバカスや色素沈着などの皮膚症状の予防・改善は、特に女性にとって非常に重要な関心事である。
このような関心事に応えるべく、これまで、種々の美白剤が開発されてきた。例えば、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、又はカテコール等の美白剤が開発されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。
しかしながら、このような美白剤は何れも、症状によっては、有効でない場合があることが知られている。しかしながら、その原因に付いては、詳細に知られていない。さらに、このような美白剤の中には、安全性の面で問題が指摘されているものもある。
また、抗真菌剤として知られるミコナゾール、クロトリマゾールがチロシナーゼ阻害活性を有することが報告されている（特許文献２、３）。しかしながら、ミコナゾール、クロトリマゾールは高い抗真菌活性を有しているため、化粧料などの皮膚外用剤に使用することには、安全上問題がある。
このような背景において、美白効果に優れ、かつ安全性の高い、新規な美白剤の開発が望まれていた。

一方、立体的に嵩高い芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）又は芳香族複素環基は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として広く知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。これらの保護基を利用した中間化合物（例えば、非特許文献５及び非特許文献６を参照）は、実験室から工業生産までの幅広いスケールにおける有機合成に応用されている。

また、その化学構造中に置換ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基のような立体的に嵩高い置換基を有する化合物には、抗腫瘍活性(例えば、非特許文献５を参照)、抗真菌作用（例えば、特許文献１を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）などの生物活性を示す化合物が存在することが報告されている。

特開平０９−２５５６３４号公報 国際公開第０２／０６０４０４号パンフレット 韓国特許公開第１０−２００４−０００７０４４号公報

武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（2001年） 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No.14, 1995, 118-126 Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.：1981, P173-176 and P273-274 泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験.：丸善株式会社、昭和60年、P38 Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 17(14), 3921-3924(2007) Sasse A., et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 8(5), 1139-1149(2000) Dutta AK. et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 11(17), 2337-2340(2001) Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem., 34(10), 3011-3022(1991)

本発明は、新規なメラニン産生抑制剤を提供することを課題とする。また、本発明は、メラニン産生抑制作用に優れ、安全性の高いメラニン産生抑制剤を提供することを課題とする。また、本発明は、メラニン産生抑制効果に優れ、安全性の高い皮膚外用剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、その化学構造中に置換ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基のような立体的に嵩高い置換基を有する化合物のうち、特定の化合物群が、メラニン産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。

＜１＞下記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、メラニン産生抑制剤（以下、「本発明のメラニン産生抑制剤」ともいう。）。

一般式（１）中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基から選ばれる、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも一つは、前記アリール又は前記芳香族複素環基から選ばれ、Ａ１、Ａ２及びＡ３の合計炭素数は６〜５０である、
また、Ａ１、Ａ２及びＡ３の２つ以上が、前記アリール又は前記芳香族複素環基であるとき、隣り合う２つの前記アリール又は前記芳香族複素環基は、アルキル鎖又はアルケニル鎖を介して結合して、さらに環を形成していてもよい、
ｍは、０〜２の整数である、
Ｘは、複素原子、水素原子又は炭素原子である、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子及びオキソから選ばれる、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない。
Ｒ３は、水素原子、及び一部の水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の炭化水素基から選ばれ、Ｒ３は、Ｘに応じた数で存在する、
但し、Ｒ３が２つ以上のとき、Ｒ３は独立である、また、Ｒ３が２つ以上のとき、隣り合う２つのＲ３は互いに結合して、Ｘと共に環を形成していてもよい、
また、Ｒ３の末端が、Ａ１、Ａ２及びＡ３が結合している炭素原子に結合して、環を形成していてもよい。

＜２＞前記＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤を含有する、メラニン産生抑制用の皮膚外用剤（以下、「本発明の皮膚外用剤」ともいう。）。
＜３＞前記メラニン産生抑制剤を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有する、＜２＞に記載の皮膚外用剤。
＜４＞化粧料である、＜２＞又は＜３＞に記載の皮膚外用剤。

＜５＞メラニン産生抑制剤の製造における、前記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
＜６＞前記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、メラニン産生抑制が必要な対象に投与することを含む、メラニン産生抑制方法。

本発明のメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用に優れる。また、本発明のメラニン産生抑制剤は、安全性が高いため、皮膚外用剤の成分に好適である。
本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制効果に優れ、安全性も高い。従って、本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制用の皮膚外用剤、特に化粧料に好適である。

本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる。

以下、一般式（１）における各記号について説明する。
一般式（１）中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基から選ばれる。但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも一つは、前記アリール及び前記芳香族複素環基から選ばれる。また、Ａ１、Ａ２及びＡ３の合計炭素数は６〜５０である。

前記アリールは、好ましくは、フェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる。前記芳香族複素環基は、好ましくは、ピリジル及びキノリルから選ばれる。
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、更に好ましくは、フェニル及びピリジルから選ばれる。
Ａ１、Ａ２及びＡ３の好ましい組み合わせとしては、Ａ１、Ａ２及びＡ３の全てがフェニル又はピリジル、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの２つがフェニル又はピリジルで、１つは水素原子、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの１つがナフチルで、１つがフェニル又はピリジルで、１つは水素原子、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの１つがキノリルで、１つがフェニル又はピリジルで、１つは水素原子の組み合わせが挙げられる。

また、前記アリール又は芳香族複素環基が置換基を有する場合には、該置換基は、好ましくは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキルオキシ、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキルアミノ、炭素数２〜８の直鎖又は分岐のジアルキルアミノ、炭素数２〜９の直鎖又は分岐のアシル、炭素数２〜９の直鎖又は分岐のアシルオキシから選ばれる。
前記アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノの炭素数は、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜２である。前記ジアルキルアミノの炭素数は、好ましくは２〜５、更に好ましくは２〜４である。前記アシル、アシルオキシの炭素数は、好ましくは２〜５、更に好ましくは２〜３である。
置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル及び炭素数１〜４のアルキルオキシから選ばれ、更に好ましくは、ヒドロキシル、メチル及びメトキシから選ばれる。
また、前記アリール又は芳香族複素環基が置換基を有する場合には、該置換基の数は、１つのアリール又は芳香族複素環基当たり、好ましくは３つ以下、更に好ましくは２つ以下である。

Ａ１、Ａ２及びＡ３の合計炭素数は、好ましくは１２〜３６、更に好ましくは１８〜３０である。
また、Ａ１、Ａ２及びＡ３の２つ以上が、前記アリール又は前記芳香族複素環基であるとき、隣り合う２つの前記アリール又は前記芳香族複素環基は、アルキル鎖又はアルケニル鎖を介して結合して、さらに環を形成していてもよい。この場合、アルキル鎖又はアルケニル鎖の炭素数は、好ましくは２〜３である。

一般式（１）中、ｍは、０〜２の整数である。ｍは、好ましくは０である。

一般式（１）中、下記一般式で表される基は、好ましくは、以下のとおりである。

トリフェニルメチル；
[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル、[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル、トリス（フルオロフェニル）メチル、[ジフェニル（トリフルオロメチルフェニル）]メチル、[ビス（トリフルオロメチルフェニル）フェニル]メチル、トリス（トリフルオロメチルフェニル）メチル；
[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチル、[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（ヒドロキシフェニル）メチル；
[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル、[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル、トリス（メチルフェニル）メチル、[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル、[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル、トリス（エチルフェニル）メチル、[ジフェニル（プロピルフェニル）]メチル、[ビス（プロピルフェニル）フェニル]メチル、トリス（プロピルフェニル）メチル、[ジフェニル（ブチルフェニル）]メチル、[ビス（ブチルフェニル）フェニル]メチル、トリス（ブチルフェニル）メチル；
[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル、[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（メトキシフェニル）メチル、[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル、[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（エトキシフェニル）メチル、[ジフェニル（プロピルオキシフェニル）]メチル、[ビス（プロピルオキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（プロピルオキシフェニル）メチル、[ジフェニル（ブトキシフェニル）]メチル、[ビス（ブトキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（ブトキシフェニル）メチル；

[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（アミノフェニル）メチル、[（アミノフェニル）ジフェニル]メチル；
［ジフェニル（Ｎ−メチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ−メチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ−メチルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ−エチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ−エチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ−エチルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ−プロピルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ−プロピルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ−プロピルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ−ブチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ−ブチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ−ブチルアミノフェニル）メチル、
[ジフェニル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル）メチル、[ジフェニル（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）]メチル、[ビス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）フェニル]メチル、トリス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）メチル；

ジフェニルメチル；
[（フルオロフェニル）フェニル]メチル、ビス（フルオロフェニル）メチル、ビス（トリフルオロメチルフェニル）メチル、［（トリフルオロメチルフェニル）フェニル］メチル；
[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル、ビス（ヒドロキシフェニル）メチル；
[（メチルフェニル）フェニル]メチル、ビス（メチルフェニル）メチル、[（エチルフェニル）フェニル]メチル、ビス（エチルフェニル）メチル、[（プロピルフェニル）フェニル]メチル、ビス（プロピルフェニル）メチル、[（ブチルフェニル）フェニル]メチル、ビス（ブチルフェニル）メチル；
[（メトキシフェニル）フェニル]メチル、ビス（メトキシフェニル）メチル、[（エトキシフェニル）フェニル]メチル、ビス（エトキシフェニル）メチル、[（プロピルオキシフェニル)フェニル]メチル、ビス（プロピルオキシフェニル）メチル、[（ブトキシフェニル）フェニル]メチル、ビス（ブトキシフェニル）メチル；
[（アミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（アミノフェニル）メチル；
[（Ｎ−メチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ−メチルアミノフェニル）メチル、[（Ｎ−エチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ−エチルフェニル）メチル、[（Ｎ−プロピルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ−プロピルアミノフェニル）メチル、[（Ｎ−ブチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ−ブチルアミノフェニル）メチル、
[（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）メチル、[（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）メチル、[（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル）メチル、[（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）フェニル]メチル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）メチル；

[（ナフチル）フェニル]メチル、ビス（ナフチル）メチル、[ジフェニル（ナフチル）]メチル、[ビス（ナフチル）フェニル]メチル、トリス（ナフチル）メチル；
[（ビフェニル）フェニル]メチル、ビス（ビフェニル）メチル、[（ビフェニル）ジフェニル]メチル、[ビス（ビフェニル）フェニル]メチル、トリス（ビフェニル）メチル；
[フェニル（ピリジル）]メチル、ビス（ピリジル）メチル、[ジフェニル（ピリジル）]メチル、[ビス（ピリジル）フェニル]メチル、トリス（ピリジル）メチル。

これらのうち、以下の基が更に好ましく挙げられる。
トリフェニルメチル；
[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチル、[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（ヒドロキシフェニル）メチル；
[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル、[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル、トリス（メチルフェニル）メチル；
[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル、[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル、トリス（メトキシフェニル）メチル；

ジフェニルメチル；
「（ヒドロキシフェニル）フェニル］メチル、ビス（ヒドロキシフェニル）メチル；
[（メチルフェニル）フェニル]メチル、ビス（メチルフェニル）メチル；
[（メトキシフェニル）フェニル]メチル、ビス（メトキシフェニル）メチル；

[（ナフチル）フェニル]メチル；
[（ビフェニル）フェニル]メチル；
[ジフェニル（ピリジル）]メチル、[ビス（ピリジル）フェニル]メチル、トリス（ピリジル）メチル。

一般式（１）中、Ｘは、複素原子、水素原子又は炭素原子である。好ましくは複素原子又は炭素原子である。複素原子は、好ましくは窒素原子又は酸素原子である。

一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子及びオキソから選ばれる。但し、Ｒ１及びＲ２の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない。

一般式（１）中、Ｒ３は、水素原子、又は一部の水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の炭化水素基から選ばれる。ここで、炭化水素基の一部の炭素原子が複素原子で置換されている場合には、前記炭化水素基の炭素数は、このような置換がされていないと仮定した場合の数で定義される。Ｒ３は、Ｘに応じた数で存在する。Ｒ３が２つ以上のとき、Ｒ３は独立である。
前記炭化水素基の炭素数は、好ましくは１〜６である。

前記炭化水素基は、直鎖又は分岐の鎖状であっても、環状であってもよい。
また、前記環状には、Ｒ３が２つ以上のとき、隣り合う２つのＲ３が互いに結合して、Ｘと共に環を形成していている場合も含まれる。
また、Ｒ３の末端が、Ａ１、Ａ２及びＡ３が結合している炭素原子に結合して、環を形成していてもよい。

水素原子、又は一部の水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていている場合において、前記複素原子は、好ましくは窒素原子又は酸素原子である。置換数は、好ましくは０〜４つ、更に好ましくは１〜３つである。

前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ３は、好ましくは下記一般式（２）で表される。

一般式（２）中、Ｘ１は、炭素原子又は窒素原子である。Ｘ１は、好ましくは、窒素原子である。

一般式（２）中、Ｒ４及びＲ５は互いに結合して、Ｘ１と共に、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成している。ここで、炭素数は、一般式（１）のＲ３における炭素数の定義と異なり、実際の炭素数で定義される。

複素環又は炭化水素環が置換基を有する場合において、該置換基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、及びオキソから選ばれる。また、この場合において、置換基の数は、好ましくは１〜３つ、更に好ましくは１〜２つである。

ここで、前記複素環は、芳香族複素環、非芳香族の不飽和複素環、飽和複素環の何れをも含む。複素環は、好ましくは、飽和複素環である。また、複素環の炭素数は、好ましくは３〜５、更に好ましくは４〜５である。
芳香族複素環として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール等が挙げられる。
置換基を有する芳香族複素環として、好ましくは、メチルピロール、メチルイミダゾール等が挙げられる。

非芳香族の不飽和複素環として、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン等が挙げられる。
置換基を有する非芳香族の不飽和複素環として、好ましくは、メチルピロリン、メチルイミダゾリン等が挙げられる。

飽和複素環として、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（ペルヒドロアゼピン）、アゾカン（ペルヒドロアゾシン）、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
置換基を有する飽和複素環として、好ましくは、フタルイミド、スクシンイミド、グルタルイミド、メチルピロリジン、ヒドロキシピロリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、メチルアゼパン、ヒドロキシアゼパン等が挙げられる。

また、炭化水素環は、芳香族炭化水素環、非芳香族の不飽和炭化水素環、シクロアルキルの何れをも含む。

一般式（２）中、Ｒ６は、水素原子であり、Ｘ１が炭素原子であってかつ前記複素環又は炭化水素環が芳香族環でないときに存在する。また、Ｒ６は、Ｘ１が炭素原子であって、かつ前記複素環又は炭化水素環が芳香族環であるとき、及びＸ１が窒素原子のときは存在しない。

また、前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ３は、好ましくは下記一般式（３）で表される。

一般式（３）中、Ｘ１は、炭素原子又は窒素原子である。Ｘ１は、好ましくは窒素原子である。

一般式（３）中、Ｒ７は、置換基を有していてもよい、炭素数３〜８の炭化水素環基である。
炭化水素環が置換基を有する場合において、該置換基は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、オキソから選ばれる。また、この場合、置換基の数は、好ましくは１〜３つ、更に好ましくは１〜２つである。

ここで、炭化水素環基は、アリール、非芳香族の不飽和炭化水素環基、シクロアルキルの何れをも含む。炭化水素環基は、好ましくは、シクロアルキルである。具体的にはシクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

一般式（３）中、Ｒ８は、水素原子であり、Ｘ１に応じた数で存在する。

また、前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ３は、好ましくは下記一般式（４）で表される。

一般式（４）中、Ｘ２は、窒素原子又は酸素原子である。
ｎは、０〜５の整数である。ｎは、好ましくは１〜３の整数である。
Ｙは、ヒドロキシル、アミノ、及び炭素数１〜６のアルキルオキシから選ばれる。前記アルキルオキシは、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。
Ｙがアミノのとき、Ｘ２は、好ましくは酸素原子である。

一般式（４）中、Ｒ９は、Ｘ２が窒素原子のとき存在し、水素原子、ヒドロキシル、又は炭素数１〜６のヒドロキシアルキルから選ばれる。Ｒ９は、好ましくは、水素原子、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。Ｒ９は、Ｘ２が酸素原子のときは存在しない。

一般式（４）中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、ヒドロキシル、オキソ、及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキルから選ばれる。但し、Ｒ１０及びＲ１１の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない。Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、好ましくは、水素原子、オキソ、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれ、更に好ましくは、水素原子、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。

一般式（４）で表される基として、好ましくは、以下のものが挙げられる。
２−ヒドロキシエチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、エチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、カルボキシメチル、カルボキシ（ヒドロキシメチル）メチル、エトキシカルボニルメチルアミノ、メトキシカルボニル（ヒドロキシメチル）アミノ。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、好ましくは、以下の一般式（５）で表される。

一般式（５）中、Ａ４、Ａ５及びＡ６は、独立して、メチル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルから選ばれる。
Ｒ１３及びＲ１４は互いに結合して、Ｎで表される窒素原子と共にヒドロキシル又はオキソで置換されていてもよい、炭素数４又は５の飽和複素環を形成している。

前記飽和複素環は、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、スクシンイミド、ピロリジノールであり、更に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンである。

一般式（５）で表される化合物として、具体的には、以下の化合物が挙げられる。
１−（トリフェニルメチル）ピロリジン、１−[[ジフェニル（メチルフェニル)]メチル]ピロリジン、１−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル]ピロリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[[ジフェニル（メトキシフェニル)]メチル]ピロリジン、１−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル]ピロリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル)]メチル]ピロリジン、１−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル]ピロリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン；
１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、１−[[ジフェニル（メチルフェニル)]メチル]ピペリジン、１−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル]ピペリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[[ジフェニル（メトキシフェニル)]メチル]ピペリジン、１−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル]ピペリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル)]メチル]ピペリジン、１−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル]ピペリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン；
１−（トリフェニルメチル）ピペラジン、１−[[ジフェニル（メチルフェニル)]メチル]ピペラジン、１−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル]ピペラジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−[[ジフェニル（メトキシフェニル)]メチル]ピペラジン、１−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル]ピペラジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル)]メチル]ピペラジン、１−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル]ピペラジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペラジン；
１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−[[ジフェニル（メチルフェニル)]メチル]モルホリン、１−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル]モルホリン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[[ジフェニル（メトキシフェニル)]メチル]モルホリン、１−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル]モルホリン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル)]メチル]モルホリン、１−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチル]モルホリン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン。

中でも、特に、下記化合物５及び６が好ましく挙げられる。

また、本発明の一般式（１）で表される化合物は、好ましくは、以下の一般式（６）で表される。

一般式（６）中、Ａ４、Ａ５及びＡ６は、独立して、メチル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選ばれる。
Ｘ２は、窒素原子又は酸素原子である。

一般式（６）中、Ｙ１は、ヒドロキシル又はアミノである。
Ｙ１がアミノのとき、Ｘ２は、好ましくは酸素原子である。

一般式（６）中、Ｒ１５は、Ｘ２が窒素原子のとき存在し、水素原子、ヒドロキシル、及び炭素数が１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。この場合、Ｒ１５は、好ましくは、水素原子、及び炭素数が１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。Ｒ１５は、Ｘ２が酸素原子のときは存在しない。

一般式（６）中、Ｒ１６は、水素原子、ヒドロキシル、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。Ｒ１６は、好ましくは、水素原子、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。

一般式（６）で表される化合物として、具体的には、以下の化合物が挙げられる。
２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノール、２−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ]エタノール、２−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ]エタノール、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノール、２−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ]エタノール、２−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]エタノール、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノール；
２−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ]エタノール、２−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]エタノール、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノール、２−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ]エタノール、２−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ]エタノール、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノール；
３−（トリフェニルメチルオキシ）プロパノール、３−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ]プロパノール、３−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロパノール、３−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]プロパノール、３−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ]プロパノール、３−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロパノール、３−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]プロパノール、３−[[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ]プロパノール、３−[[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロパノール、３−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]プロパノール、３−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ]プロパノール、３−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロパノール、３−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]プロパノール；
２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン、２−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ]エチルアミン、２−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ]エチルアミン、２−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ]エチルアミン、２−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン；
３−（トリフェニルメチルオキシ）プロピルアミン、３−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]プロピルアミン、３−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]プロピルアミン、３−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ]プロピルアミン、３−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]プロピルアミン；
２−(トリフェニルメチルアミノ)エタノール、２−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルアミノ]エタノール、２−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルアミノ]エタノール、２−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノール、２−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルアミノ]エタノール、２−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルアミノ]エタノール、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノール、２−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルアミノ]エタノール、２−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルアミノ]エタノール、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノール；
３−(トリフェニルメチルアミノ)プロパノール、３−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルアミノ]プロパノール、３−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルアミノ]プロパノール、３−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]プロパノール、３−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルアミノ]プロパノール、３−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルアミノ]プロパノール、３−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]プロパノール、３−[[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルアミノ]プロパノール、３−[[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルアミノ]プロパノール、３−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]プロパノール；
Ｎ−トリフェニルメチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル]−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル]−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[トリス（メチルフェニル）メチル]−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル]−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル]−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−[トリス（メトキシフェニル）メチル]−Ｎ−エチルアミン。

中でも、好ましくは下記化合物２〜４が挙げられる。

また、前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ３は、好ましくは下記一般式（７）で表される。

一般式（７）中、Ｘ３は、複素原子、水素原子又は炭素原子である。

一般式（７）中、ｐは、Ｘ３に応じた数で存在する。

一般式（７）で表される基としては、アミノ基、ヒドロキシル基、メチル基が好ましく挙げられる。

一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ３が一般式（７）で表される化合物のうち、特に以下の化合物が好ましく挙げられる。

前記一般式（１）で表される化合物は、好ましくはイミダゾール骨格を有さない。イミダゾール骨格を有さない構造であるため、抗真菌活性を示さず、安全性の高いメラニン産生抑制剤となる。

前記一般式（１）で表される化合物は、後述する試験例５に記載する方法により測定した皮膚糸状菌の発育阻止割合が８０％以上となる最小濃度（ＭＩＣ₈₀）が、クロトリマゾールのＭＩＣ₈₀より大きいことが好ましい。一般式（１）で表される化合物は、そのＭＩＣ₈₀が、クロトリマゾールのＭＩＣ₈₀の、好ましくは１０倍以上、更に好ましくは２０倍以上、より好ましくは５０倍以上、特に好ましくは１００倍以上である。
これは、メラニン産生抑制剤として皮膚外用剤に使用する際の安全性の観点からである。

さらに、前記一般式（１）で表わされる化合物は、メラニン産生抑制の最小有効投与量において、チロシナーゼタンパクの発現阻害作用を有さないことが好ましい。
メラニン産生抑制の最小有効投与量において、チロシナーゼタンパクの発現阻害作用を有するか否かは、例えば、後述する試験例１に記載する方法により測定されるメラニン産生量が４０％/control以下となる最小の濃度において、後述する試験例７に記載する方法によりチロシナーゼ活性を測定することにより確認できる。ここで、チロシナーゼ活性が８０％/control以上、好ましくは９０％/control以上、より好ましくはコントロールと同等である場合に、チロシナーゼタンパクの発現阻害作用を有さないと判断できる。なお、コントロールと同等であるとは９５〜１００％/controlである場合をいう。

一般式（１）で表される化合物は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２３），７６１５−７６２５（２００１）に記載の方法に従って、市販されている原料を用いて常法により製造することが出来る。具体的な製造例は、後述する。

一般式（１）で表される化合物は、薬理学的に許容できる酸又は塩基と共に処置して塩の形で、メラニン産生抑制剤として使用することもできる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。

本発明のメラニン産生抑制剤のメラニン産生抑制効果は、細胞内のメラニン合成過程において、特異的に細胞に取り込まれるチオウラシルを用いて測定することが出来る。例えば、放射ラベルしたチオウラシルを用いて、放射量を測定することにより細胞内に取り込まれたチオウラシル量を測定することで、メラニン産生量を測定することができる。この場合、放射量が少ないほどメラニン産生量が少なく、メラニン産生抑制効果が大きいと判断することが出来る。

本発明の皮膚外用剤は、上述した本発明のメラニン産生抑制剤を含む。本発明の皮膚外用剤は、本発明のメラニン産生抑制剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
皮膚外用剤における、本発明のメラニン産生抑制剤の含有量は、好ましくは、皮膚外用剤全量に対し、０．００１〜１０質量％、更に好ましくは、０．０１〜５質量％、より好ましくは、０．１〜３質量％である。

本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制用である。「メラニン産生抑制用」の用途には、メラニン産生抑制により達成しようとする目的を主とした用途、例えば「色素沈着改善用」、「美白用」、「シミ改善用」等の用途も含まれる。

前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩には、紫外部に広範囲且つ吸収係数が高い吸収ピ−クを有するので、本発明の皮膚外用剤は、紫外線防御にも有用である。すなわち、本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制効果に加え、紫外部吸収効果も発揮するため、黒化の予防、即ち、黒くない肌が黒くなることを予防したり、黒くなり始めた肌が更に黒くなることを防ぐ効果と、黒化の改善、即ち、既に通常の肌の色より黒くなった肌を通常の色に向かって改善したり、もともと黒い肌の色を好ましい白い肌の色に改善する効果との２つの効果を兼ね備えている。

また、本発明の皮膚外用剤は、好ましくは化粧料である。
ここで、化粧料とは、各国の薬事法で定められた化粧料の他、日本でいう医薬部外品、台湾でいう含薬化粧料など、皮膚外用医薬との境界分類をも包含する。

本発明の皮膚外用剤においては、前記本発明のメラニン産生抑制剤以外に、通常の皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することが出来る。
この様な任意の成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。

本発明の皮膚外用剤は、本発明のメラニン産生抑制剤、及び前記のような任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パックなどの各種製剤に加工することにより、製造できる。

＜化合物の製造例＞
以下に、一般式（１）で表される化合物の製造例を示す。

［製造例１］１−（トリフェニルメチル）イミダゾール（化合物１）の合成

化合物１は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。なお、化合物１は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することもできる。

［製造例２］２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノール（化合物２）の合成

エチレングリコール（３．１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びトリフェニルクロロメタン（１．３９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）（和光純薬）をピリジン（６ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、４５℃に加温し、２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を注ぎ、トルエン（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９：１）にて精製し、標記化合物（収量０．３７ｇ、収率２４％）を得た。
ｍ．ｐ．１０３−１０６℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．２６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．５４（ｍ、１５Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３３７、１４４８、１０９３、１０６１．

［製造例３］２−（トリフェニルメチルアミノ）エタノール（化合物３）の合成

トリフェニルクロロメタン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びアミノエタノール（２．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノール（和光純薬）及び水混合溶媒系にて再結晶することにより標記化合物（収量０．４３ｇ、収率３９％）を得た。
ｍ．ｐ．９４−９７℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．０７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．４２（ｍ、１５Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３２４４、１４８８、１４４２、１０２５．

［製造例４］２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物４）の合成

トリフェニルクロロメタン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び塩酸エタノールアミン（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（和光純薬）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエーテルに縣濁し、３（Ｎ）塩酸（和光純薬）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル（和光純薬）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、標記化合物（収量０．３１ｇ、収率２８％）を得た。
ｍ．ｐ．８７−８９℃．
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．８８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．５１（ｍ、１５Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３７８、１５９４、１４４８、１０５４．

［製造例５］１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物５）の合成

ピペリジン（１．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）、トリフェニルクロロメタン（５．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（３０ｍＬ）（和光純薬）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬）及びｎ−ヘキサン（和光純薬）の混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（収量１．８０ｇ、収率３１％）を得た。
ｍ．ｐ．１５６−１５８℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、７．１４−７．８０（ｍ、１５Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．

［製造例６］１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物６）の合成

ピロリジン（０．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）（和光純薬）、トリフェニルクロロメタン（１．０２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び炭酸カリウム（０．５１ g, ３．６６ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（３０ｍＬ）（和光純薬）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬）：酢酸エチル（和光純薬）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４５ｇ、収率８０％）を得た。
ｍ．ｐ．１２７−１２９℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５３−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．３０（４Ｈ、ｍ）、７．１１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１０Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．

［製造例７］１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物７）の合成

ピペラジン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（０．６５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）（和光純薬）を少量ずつ加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）=９：１）に付した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量０．７６ｇ、収率９９％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２０−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．６８−３．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．２９（１０Ｈ、ｍ）、７．３２−７．６０（ｍ、５Ｈ）

［製造例８］Ｎ−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物８）の合成

モルホリン（０．４７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）（和光純薬）、トリフェニルクロロメタン（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）（和光純薬）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）（和光純薬）に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬）：酢酸エチル（和光純薬）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４２ｇ、収率７１％）を得た。
ｍ．ｐ．１６８−１７２℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．８３（ｍ、４Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ、１０Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、５Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２８４６、１４９０、１４４７、７０９．

［製造例９］[ジフェニル（４−ピリジル）]メタノール（化合物９）の合成

マグネシウム（０．２１ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びブロモベンゼン（１．３５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）（和光純薬）より、グリニャール試薬を調製した。４−ベンゾイルピリジン（０．５２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）（和光純薬）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、グリニャール試薬を滴下した後、室温にて５時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．７２ｇ、収率９７％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、８．５３−８．５５（ｍ、２Ｈ）．

［製造例１０］１−[[ジフェニル（４−ピリジル）]メチル]ピペリジン（化合物１０）の合成

前記化合物９（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）（和光純薬）を加え、３０分間還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．７５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、３時間還流した。室温で戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグライー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．２７ｇ、収率７１％）を得た。
ｍ．ｐ．１８５−１８８℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２０−３．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．１５−７．６０（ｍ、１２Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ、２Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２３、２８１１、１５９０、７０５．

［製造例１１］１−（トリフェニルメチル）スクシンイミド（化合物１１）の合成

こはく酸イミド（０．５３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）（和光純薬）、トリフェニルクロロメタン（１．４９ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（５ｍＬ）（和光純薬）に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）（和光純薬）に付し、標記化合物（収量０．４８ｇ、収率２６％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ、９Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、６Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２８、１４９０、１４５５、７０７．

［製造例１２］（Ｒ）−１−トリフェニルメチル−３−ピロリジノール（化合物１２）の合成

（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリフェニルクロロメタン（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル３０（ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、３時間還流した。室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．７３ｇ、収率６２％）を得た。
ｍ．ｐ．１３７−１３９℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３−７．４６（ｍ、１０Ｈ）、７．５１−７．５２（ｍ、５Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：３４３４、２８３５、１４４７、７１０．

［製造例１３］[（ナフチル）フェニル]メタノール（化合物１３）の合成

マグネシウム（０．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びブロモベンゼン（３．１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）（和光純薬）より、グリニャール試薬を調製した。２−ナフトアルデヒド（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、グリニャール試薬を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に、希塩酸（和光純薬）を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、中間体のケトン誘導体を得る（２．９７ｇ、＞１００％）を得た。
前記中間体（２．９７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量２．７２ｇ、収率９１％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．７９−７．８９（ｍ、５Ｈ）．

［製造例１４］[ビス（４−メチルフェニル）]メタノール（化合物１４）の合成

４，４’−ジメチルベンゾフェノン（和光純薬）及び水素化ホウ素ナトリウム（和光純薬）を用い、化合物１３と同様の方法にて標記化合物を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３１（ｓ、６Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）．

［製造例１５］[ビス（４−メトキシフェニル）]メタノール（化合物１５）の合成

４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び水素化ホウ素ナトリウム（和光純薬）を用い、化合物１３と同様の方法にて標記化合物を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、４Ｈ）．

［製造例１６］ジ（２−ピリジル）フェニルメタノール（化合物１６）の合成

化合物１３と同様の方法にて、マグネシウム（和光純薬）及びブロモベンゼン（和光純薬）よりグリニャール試薬を調製し、ジ−２−ピリジルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、４Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：３３９７、１５７７、１５１３、７３４．

［製造例１７］[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メタノール（化合物１７）の合成

化合物１３と同様の方法にて、マグネシウム（和光純薬）及びパラブロモアニソールよりグリニャール試薬を調製し、ベンゾフェノンを反応させることにより、標記化合物を得た。
ｍ．ｐ． ７９−８１℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．７５（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４７９、１６０７、１５０８、１２４９．

［製造例１８］[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メタノール（化合物１８）の合成

化合物１３と同様の方法にて、マグネシウム（和光純薬）及びブロモベンゼンよりグリニャール試薬を調製し、４，４’−ジメトキシベンゾフェノンと反応させることにより、標記化合物を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．８０（ｓ、６Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、９Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３４４７、１６０５、１５０６、１２４５．

［製造例１９］１−[[（４−メトキシフェニル）ジフェニル]メチル]ピペリジン（化合物１９）の合成

[（４−メトキシフェニル）ジフェニル]メチルクロリド（０．７９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）（東京化成）をアセトニトリル（１５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（１．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、１時間還流した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液及び水を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．７９ｇ、収率８６％）を得た。
ｍ．ｐ．６３−６７℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．６（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２４、１５０７、１４４１、７１２．

［製造例２０］１−[[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチル]ピペリジン（化合物２０）の合成

４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（０．８３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）（東京化成）をアセトニトリル（１５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（１．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、１時間還流した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬）→クロロホルム（和光純薬）：ｎ−ヘキサン（和光純薬）=１：４）に付し、標記化合物（収量０．８１ｇ、収率８５％）を得た。
ｍ．ｐ．６７−７０℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．０８−７．５３（ｍ、９Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２７、１５０７、１２４９、１１７７、１０３５．

［製造例２１］１−［トリス（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（化合物２１）の合成

４，４’，４’’−トリメトキシトリチルクロリド（０．５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）をアセトニトリル（８ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（０．７０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、１時間還流した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：ｎ−ヘキサン（和光純薬）＝１：４）に付し、標記化合物（収量０．２８ｇ、収率４９％）を得た。
ｍ．ｐ．７３−７５℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、３．７７（ｓ、９Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、６Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２８、１５０７、１２４９、１１７５、１０３６．

［製造例２２］トリス（４−メチルフェニル）メタノール（化合物２２）の合成

マグネシウム（０．１４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びｐ−ブロモトルエン（０．４８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）（和光純薬）より、グリニャール試薬を調製した。４，４’−ジメチルベンゾフェノン（０．６０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）（和光純薬）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）（関東化学）に溶解し、氷冷下にてグリニャール試薬に滴下後、室温にて４時間撹拌した。反応液に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬）：酢酸エチル（和光純薬）=１９：１）に付し、標記化合物（収量 ０．７４ｇ、収率８６％）を得た。
ｍ．ｐ．９１−９４℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３３（ｓ、９Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：３４６６、１５１０、１０１０、８１８、７８４．

［製造例２３］[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メタノール（化合物２３）の合成

化合物１３と同様の方法にて、マグネシウム（和光純薬）及びブロモベンゼン（和光純薬）よりグリニャール試薬を調製し、４，４’−ジメチルベンゾフェノン（和光純薬）を反応させることにより標記化合物を得た。
ｍ．ｐ．７３−７６℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、８Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、５Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：３４６６、１５１０、１４４６、１００９、８１６、７５５、７０１．

［製造例２４］[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メタノール（化合物２４)の合成

化合物１３と同様の方法にて、マグネシウム（和光純薬）及びｐ−ブロモトルエン（和光純薬）よりグリニャール試薬を調製し、ベンゾフェノン（和光純薬）を反応させることにより標記化合物を得た。
ｍ．ｐ．６８−７１℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１０Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：３４６６、１５１０、１４４５、１０１０、８１５、７５７、７００．

［製造例２５］[[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メチル]ピペリジン（化合物２５）の合成

前記化合物２４（０．１７ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、氷冷下にて塩化チオニル（０．５ｍＬ）（和光純薬）を滴下した。室温に戻し、２時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（０．１９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、１時間還流し、室温まで放却した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．１８ｇ、収率８５％）を得た。
ｍ．ｐ．６３−６７℃．
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、７．０２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．５５（ｍ、５Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２２、２８０９、１４８９、１４４７、７１１、７０１．

［製造例２６］１−[[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メチル]ピペリジン（化合物２６）の合成

前記化合物２３（０．１７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、氷冷下にて塩化チオニル（０．５ｍＬ）（和光純薬）を滴下した。室温に戻し、１時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（０．１９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、４５分間還流し、室温まで放却した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．１７ｇ、収率８１％）を得た。
ｍ．ｐ．６８−７１℃．
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、７．０４−７．４６（ｍ、１３Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２２、１５０７、１４４５、７５２、７２３．

［製造例２７］１−[トリス（４−メチルフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２７）の合成

前記化合物２２（０．１７ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、氷冷下にて塩化チオニル（０．５ｍＬ）（和光純薬）を滴下した。室温に戻し、２時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピペリジン（０．１９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、１時間還流し、室温まで放却した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．１９ｇ、収率９２％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０−３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．２８（ｓ、９Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．２３−７．４０（ｍ、６Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９２２、１５０８、１１８５、８０７、７８１、５６９．

［製造例２８］１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物２８）の合成

クロロジフェニルメタン（０．５０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）（和光純薬）、ピロリジン（０．５３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）（東京化成）及びヨウ化カリウム（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（２０ｍＬ）（和光純薬）に加え、２時間還流した。室温まで放却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９９：１）に付し、標記化合物（収量０．３６ｇ、収率６１％）を得た。
ｍ．ｐ．６９−７２℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７３−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．４７（ｍ、１０Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２７９３、１４５２、７０３．

［製造例２９］１−[ビス（４−メチルフェニル）メチル]ピロリジン（化合物２９）の合成

化合物１４（０．３０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ピロリジン（０．５０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した後、室温まで放却した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９９：１）に付し、標記化合物（収量０．３２ｇ、収率８４％）を得た。
ｍ．ｐ．６１−６３℃．
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７４−１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）．
ＩＲ(ｃｍ^-1)：２９６２、２８０２、１５０９、７２１．

［製造例３０］Ｎ−（トリフェニルメチル）−Ｎ−エチルアミン（化合物３０）の合成

トリフェニルメチルアミン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びヨードエタン（１．５０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて３日間静置した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量０．３１ｇ、収率 ２８％）を得た。
ｍ．ｐ． ７５−７７℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．４５（ｍ、１５Ｈ）．

［製造例３１］２−[[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メチルオキシ]エタノール（化合物３１）の合成

エチレングリコール（１．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）（和光純薬）及び４−メトキシトリフェニルクロリド（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びトリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（５０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を注ぎ、塩化メチレン（和光純薬）を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））にて精製し、標記化合物（収量０．９１ｇ、収率８４％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．５４（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３４１９、１６０７、１５０９、１２５１．

［製造例３２］２−[ビス（４-メトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノール（化合物３２）の合成

エチレングリコール（０．９２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）（和光純薬）、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びトリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（２５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を注ぎ、塩化メチレン（和光純薬）を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）にて精製し、標記化合物（収量０．５１ｇ、収率４７％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３．２５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、６Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．１３−７．４５（ｍ、９Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３９８、１６０７、１５１０、１２５１．

［製造例３３］２−[[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メチルアミノ]エタノール（化合物３３）の合成

４−メトキシトリチルクロリド（２．７７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びアミノエタノール（２．７４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（５０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル（和光純薬）及び水を加え、抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬））に付し、標記化合物（収量２．０１ｇ、収率６７％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．５５（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３２３、１６０９、１５０８、１２４９．

［製造例３４］２−[[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチルアミノ]エタノール（化合物３４）の合成

４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びアミノエタノール０．２７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）（和光純薬）をアセトニトリル（２０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル（和光純薬）及び水を加え、抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）に付し、標記化合物（収量０．４３ｇ、収率８０％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ)、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３８０、１６０９、１１７７．

［製造例３５］２−[[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メチルオキシ]エチルアミン（化合物３５）の合成

４−メトキシトリチルクロリド（２．００ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）（和光純薬）、１−（２−トリチルオキシエチル）ピペリジン−２，５−ジオン（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びトリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（３０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。塩化メチレン（和光純薬）及び希塩酸（和光純薬）の混合溶液に注ぎ、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）に付し、中間体（収量２．６７ｇ、収率８９％）を得た。
中間体（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ヒドラジン（２ｍＬ）（和光純薬）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルム（和光純薬）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液の混合溶液に加え、振とうした後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．２０ｇ、収率５７％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．８７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．５６（ｍ、１２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３８５、１６０７、１５１０、１２５１．

［製造例３６］２−[[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ]エチルアミン（化合物３６）の合成

４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）（和光純薬）、１−（２−トリチルオキシエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（０．５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）（和光純薬）（和光純薬）及びトリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（２０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。塩化メチレン（和光純薬）及び希塩酸（和光純薬）の混合溶液に注ぎ、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）に付し、中間体（収量０．９３ｇ、収率６４％）得た。
本中間体（０．９３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、ヒドラジン（４ｍＬ）（和光純薬）を加え、室温 にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルム（和光純薬）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬）水溶液の混合溶液に加え、振とうした後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．３３ｇ、収率４９％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．８５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６−７．５３（ｍ、９Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３８５、１６０８、１５０８、１１７６．

［製造例３７］Ｎ，Ｎ−[ビス（２−ヒドロキシエチル）]−Ｎ−（トリフェニルメチル）アミン（化合物３７）の合成

ジエタノールアミン（１．６７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（和光純薬）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）（和光純薬）に溶解した溶液に、氷冷下撹拌しながら、トリフェニルクロロメタン（２．０１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（１２ｍＬ）（和光純薬）に溶解した溶液を２０分間掛けて滴下した。室温に戻し、一晩撹拌した後、ジエチルエーテル（和光純薬）及び水を加え、抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をクロロホルム（和光純薬）/ｎ−ヘキサン（和光純薬）にて再結晶し、標記化合物（収量１．２４ｇ、収率４９％）を得た。
ｍ．ｐ．１５９−１６０℃．
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ、９Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、６Ｈ）．

［製造例３８］１，２−ジヒドロキシ−３−（トリフェニルメチルオキシ）プロパン（化合物３８）の合成

グリセロール（３．０２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）（和光純薬）及びトリフェニルクロロメタン（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）（和光純薬）をピリジン（２０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、５時間還流した。室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチル（和光純薬）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９７：３）に付し、標記化合物（収量０．５０ｇ、 収率４２％）を得た。
ｍ．ｐ．１０８−１１０℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．２２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．５４（ｍ、１５Ｈ）．

［製造例３９］Ｎ−（トリフェニルメチル）セリン（化合物３９）の合成

Ｌ−セリン（２．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）（和光純薬）を塩化メチレン（２０ｍＬ）（和光純薬）に溶解した後、トリメチルシリルクロリド（８．９ｍＬ）（信越化学）を加え、２０分間還流した。室温に戻した後、トリエチルアミン（１０ｍＬ）（和光純薬）を加え、４５分間還流した。氷冷後、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）（和光純薬）及びトリフェニルクロロメタン（５．６１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）（和光純薬）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に過剰量のメタノール）（和光純薬）を加え、減圧濃縮した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）：メタノール（和光純薬）＝９９：１）に付し、標記化合物（収量０．３６ｇ、収率５％）を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４４（ｍ、１５Ｈ）．

[製造例４０]１−[（ジフェニルピリジル）メチル]イミダゾ−ル（化合物４０）の合成

前記化合物９（０．３５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）（和光純薬）に溶解し、イミダゾ−ル（１．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、水及び酢酸エチル（和光純薬）を加え、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬）にて乾燥し、吸引濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム（和光純薬）→クロロホルム（和光純薬）：メタノ−ル（和光純薬）＝９９：１）に付し、標記化合物（収量２６６ｇ、収率６２％）を得た。
ｍｐ．２１０−２１２℃
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０７−７．１４（ｍ、７Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．６２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）

[製造例４１]１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物４１）の合成

前記化合物１４、塩化チオニル（和光純薬）及びイミダゾ−ル（和光純薬）を用い、化合物４０と同様の方法にて標記化合物を得た。
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９８（ｄ、４Ｈ、８．１Ｈｚ）、７．１５（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）

以下に、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

＜試験例１：培養ヒト正常メラノサイトを用いたメラニン産生抑制試験＞
細胞内のメラニン合成過程において特異的にメラニンに取り込まれる２−チオウラシル（試験では、¹⁴Ｃラベルした２−チオウラシルを使用）を用いて、化合物１のメラニン産生抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、その内の１５ウェルにメラノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社製）を２ｍＬずつ入れ、各ウェルにそれぞれ１．５×１０⁴個／ｃｍ²の濃度でヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社製）を播種した。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。その後、全てのウェルについて、以下の条件で培地交換した。即ち３ウェルは新しいメラノサイト培養用完全培地（コントロール）、３ウェルずつ合計９ウェルには１．０μＭ、２．０μＭ、４．０μＭ濃度で化合物１を含むメラノサイト培養用完全培地、さらに別の３ウェルは、メラニン産生抑制剤として知られるアルブチン（ポジティブコントロール）を０．５ｍＭ（５００μＭ）濃度で含むメラノサイト培養用完全培地であった。更に、これらの１５ウェルに２−[２−¹⁴Ｃ]チオウラシル（¹⁴Ｃラベルしたチオウラシル）を０．２５×１０^-6Ｃｉ（キュリー）添加した。そして上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計算盤を用いてカウントした。その後、各ウェルから回収した細胞における¹⁴Ｃ−チオウラシル量（０．２５×１０^-6Ｃｉ）を液体シンチレーションカウンター（アロカ株式会社）にて測定した。コントロールのウェルから回収した細胞の放射線量に対する、被検物質を含む培地で培養した細胞の放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。すなわち、各細胞内に取り込まれた放射線量性が小さい程、メラニン量が小さいと判断することができ、よって、添加された成分のメラニン抑制力価が大きいと判断することができる。

表１の結果より、化合物１は、濃度依存的なメラニン産生抑制効果を示した。また、メラニン産生抑制剤として知られるアルブチンとの比較した場合、０．５ｍＭのアルブチンと１．０μＭの化合物１は同等のメラニン産生抑制力価を示した。これにより、化合物１はアルブチンに比して、１００倍以上強いメラニン産生抑制力価を有することが分かる。

＜試験例２：化合物２〜３９のメラニン産生抑制試験＞
試験例１と同様の手技で、化合物２〜３９（但し、化合物９及び１５は未測定）について、メラニン産生抑制作用を検討した。各化合物の添加濃度は、各化合物が細胞増殖を抑制しない濃度をそれぞれ設定して試験した。結果を表２に示す。表２より、化合物によりメラニン産生抑制力価に差はあるものの、化合物２〜３９も優れたメラニン産生抑制作用を有することがわかる。

＜試験例３：その他化合物のメラニン産生抑制試験＞
試験例１と同様の手技で、表３に示す化合物について、メラニン産生抑制作用を検討した。各化合物の添加濃度は、各化合物が細胞増殖を抑制しない濃度をそれぞれ設定して試験した。結果を表３に示す。表３より、化合物によりメラニン産生抑制力価に差はあるものの、これらの化合物も優れたメラニン産生抑制作用を有することがわかる。

＜試験例４：有色モルモットを用いた紫外線による色素沈着抑制試験＞
有色モルモット８匹の背部皮膚を電気バリカンとシェーバーで除毛及び剃毛し、この部位を２×２ｃｍの照射窓を上下左右２ヶ所ずつの計４個有する黒布で覆った後にＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ²の紫外線を照射した。この操作を試験開始から１、３、５、８、１０及び１２日目に繰り返し行い、４ヶ所の試験部位に色素沈着を誘導した。
塗布試料は、化合物２、化合物３及び化合物４をそれぞれ１％（ｗ／ｖ）となるようにエタノールに溶解し、調製した。また、溶媒対照としてエタノールのみも塗布試料とした。
試験１５日目より、各試料の塗布を開始した。試料は、所定の試験部位に１日１回、３０μＬずつ塗布し、これを６週間（試験５６日目まで）継続して実施した。
塗布開始日（試験１５日目）及び６週間の塗布終了後（試験５７日目）に、色彩色差計（ＣＲ−２００、コニカミノルタ株式会社）を用いて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験５７日目のＬ＊値から試験１５日目のＬ＊値を差し引いたΔＬ＊値を求めた。結果を表４に示す。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。

表４に示す結果より、化合物２、化合物３及び化合物４は、何れも、皮膚に塗布した場合、１％濃度で紫外線により誘導された色素沈着を明らかに抑制したことが判る。

＜試験例５：抗真菌活性の測定＞
以下の方法により、化合物５、及び抗真菌剤として知られるクロトリマゾールの抗真菌活性を測定した。
蒸留水９００ｍＬにＰＲＭＩ１６４０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を１０．４ｇ添加・溶解後、０．１６５Ｍ ＭＯＰＳ ｂｕｆｆｅｒ（同仁化学研究所製）を３４．５３ｇ添加して撹拌・溶解した。これを１０Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ７．０に調整し、蒸留水を加えて１Ｌとした後、ろ過滅菌した溶液をＲＰＭＩ１６４０培地として用いた。
皮膚糸状菌（Trichopyton mentagrophytes（ATCC18748））を１／１０サブローデキストロース寒天培地（ＤＩＦＣＯ社製）に接種し、２８℃にて１４日間前培養した後、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水にて分生子浮遊液を作製した。この浮遊液をガーゼろ過し、血球計算盤を用いて分生子数を計測した後、ＲＰＭＩ１６４０培地にて２．５×１０⁵／ｍＬとなるように調整し、これを接種菌液として用いた。
化合物５、及びクロトリマゾールについてＲＰＭＩ１６４０培地を用いて０．３１２５、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、２００μｇ／ｍＬ希釈液を調製した。各濃度の希釈液を９６穴平底マイクロプレートのウェルに各１００μＬ分注し、さらに接種菌液を８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液（Ｎａｌｇｅｎｅ社製）２０μＬを加えた。また、同時にコントロールとしてＰＲＭＩ１６４０培地１００μＬに接種菌液８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液２０μＬを加えたウェルと、陰性対照としてＰＲＭＩ１６４０培地１８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液２０μＬを加えたウェルを設けた。湿度を保った容器にマイクロプレートを入れた後、２７℃にて培養を開始し、２４時間ごとに観察し、発育コントロールが明らかに赤変（還元型）した培養１２０時間後に、マイクロプレートリーダー（SPECTRAMAX 250, Molecular Device社製）を用いて５７０ｎｍの吸光測定を行った。
試験は、各薬剤濃度ともに３例にて実施した。発育コントロールおよび薬剤添加ウェルの吸光度平均値から陰性対照の吸光度平均値を引いた値を用いて、下式にて各薬剤添加群の発育阻止割合（％）を求めた。さらに各薬剤の発育阻止割合（％）から、ＭＩＣ₈₀（最小発育阻止濃度； 発育阻止割合が８０％以上となる最小濃度）を算出した。
発育阻止割合（％）＝[１−(薬剤添加ウェルの吸光度平均値−陰性対照の吸光度平均値)/(発育コントロールの吸光度平均値−陰性対照の吸光度平均値)]×１００

結果を表５に示す。抗真菌剤であるクロトリマゾールのＭＩＣ₈₀は、０．６２５０μg/ｍＬとなったが、化合物５のＭＩＣ₈₀は、クロトリマゾールの１００倍以上の濃度である１００μg/ｍＬ添加においてもTrichopyton mentagrophytesの発育阻止作用を示さず、ＭＩＣ₈₀を算出することはできなかった。以上の結果より、化合物５には抗真菌活性はないと判断された。これより、本発明のメラニン産生抑制剤は、安全性が高いことが判った。

＜試験例６：抗真菌活性の測定＞
試験例５と同様の手技で、化合物１、化合物３〜６、化合物４０、化合物４１、トリフェニルメチルアミン（和光純薬）、トリフェニルメタノール（和光純薬）、トリフェニルメタン（和光純薬）、アミノジフェニルメタン（東京化成）及び抗真菌剤として知られるクロトリマゾ−ルの抗真菌活性を測定した。
蒸留水９００ｍＬにＰＲＭＩ１６４０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を１０．４ｇ添加・溶解後、０．１６５Ｍ ＭＯＰＳ ｂｕｆｆｅｒ（同仁化学研究所製）を３４．５３ｇ添加して撹拌・溶解した。これを１０Ｎ ＮａＯＨにてｐＨ７．０に調整し、蒸留水を加えて１Ｌとした後、ろ過滅菌した溶液をＲＰＭＩ１６４０培地として用いた。
皮膚糸状菌（Trichopyton mentagrophytes（ATCC18748））を１／１０サブローデキストロース寒天培地（ＤＩＦＣＯ社製）に接種し、２８℃にて１４日間前培養した後、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水にて分生子浮遊液を作製した。この浮遊液をガ−ゼろ過し、血球計算盤を用いて分生子数を計測した後、ＲＰＭＩ１６４０培地にて２．５×１０⁵／ｍＬとなるように調整し、これを接種菌液として用いた。
化合物1、化合物３〜６、化合物４０、化合物４１、トリフェニルメチルアミン、トリフェニルメタノール、トリフェニルメタン、アミノジフェニルメタン及びクロトリマゾールについてＲＰＭＩ１６４０培地を用いて０．３１２５、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０、２００μｇ／ｍＬ希釈液を調製した。各濃度の希釈液を９６穴平底マイクロプレートのウェルに各１００μＬ分注し、さらに接種菌液を８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液（Ｎａｌｇｅｎｅ社製）２０μＬを加えた。また、同時にコントロ−ルとしてＰＲＭＩ１６４０培地１００μＬに接種菌液８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液２０μＬを加えたウェルと、陰性対照としてＰＲＭＩ１６４０培地１８０μＬとＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ液２０μＬを加えたウェルを設けた。湿度を保った容器にマイクロプレ−トを入れた後、２７℃にて培養を開始し、２４時間ごとに観察し、発育コントロ−ルが明らかに赤変（還元型）した培養１２０時間後に、マイクロプレートリーダー（SPECTRAMAX 250, Molecular Device社製）を用いて５７０ｎｍの吸光測定を行った。
試験は、各薬剤濃度ともに３例にて実施した。発育コントロ−ルおよび薬剤添加ウェルの吸光度平均値から陰性対照の吸光度平均値を引いた値を用いて、下式にて各薬剤添加群の発育阻止割合（％）を求めた。さらに各薬剤の発育阻止割合（％）から、ＭＩＣ₈₀（最小発育阻止濃度； 発育阻止割合が８０％以上となる最小濃度）を算出した。
発育阻止割合（％）＝[１−(薬剤添加ウェルの吸光度平均値−陰性対照の吸光度平均値)/(発育コントロ−ルの吸光度平均値−陰性対照の吸光度平均値)]×１００

結果を表６に示す。抗真菌剤であるクロトリマゾールのＭＩＣ₈₀は、０．６２５０μg/ｍＬとなった。また、イミダゾール骨格を有する化合物１、化合物４０、化合物４１のＭＩＣ₈₀は、それぞれ０．６２５０μg/ｍＬ、１０．００００μg/ｍＬ及び５．００００μg/ｍＬとなった。一方、イミダゾール骨格を有さない前記化合物のＭＩＣ₈₀は、クロトリマゾ−ルの１００倍以上の濃度である１００μg/ｍＬ（化合物４、化合物１４及びトリフェニルメタノール）となるか、または１００μg/ｍＬ添加においてもTrichopyton mentagrophytesの発育阻止作用を示さず（化合物３、化合物５、化合物６、トリフェニルメチルアミン、トリフェニルメタン、アミノジフェニルメタン）、ＭＩＣ₈₀を算出することはできなかった。以上の結果より、イミダゾ−ル骨格を有さない化合物は、抗真菌活性はないと判断された。これより、本発明のメラニン産生抑制剤は、安全性が高いことが判った。また、本発明のメラニン産生抑制剤が有するメラニン産生抑制作用は、抗真菌活性によるものではないと考えられた。

＜試験例７：培養ヒト正常メラノサイトを用いたチロシナ−ゼ活性測定試験＞
（１）タンパク溶液の調製
直径６ｃｍのシャ−レ４２枚を使用し、メラノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社製）にて４×１０⁵個／４ｍＬに調整したヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社製）を各シャ−レにそれぞれ４ｍＬずつ播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
化合物１、化合物３〜６、化合物４０、化合物４１、トリフェニルメチルアミン（和光純薬）、トリフェニルメタノール（和光純薬）、トリフェニルメタン（和光純薬）、アミノジフェニルメタン（和光純薬）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、和光純薬）にて２．０ｍＭ〜５０ｍＭ濃度に調製し、これを１５ｍＬのメラノサイト培養用完全培地に１５μＬ添加・混合し、２．０μＭ〜５０μＭの化合物含有培地を準備した。また、コントロールとして０．１％ＤＭＳＯを含むメラノサイト培養用完全培地を準備した。
その後、全てのシャ−レについて、以下の条件で培地交換した。即ち３枚のシャーレは新しい０．１％ＤＭＳＯを含むメラノサイト培養用完全培地（コントロ−ル）を、残る３９枚にはＤＭＳＯにて２．０μＭ〜５０μＭ濃度に調製した化合物含有培地を、それぞれ３枚ずつ４ｍＬずつ添加し、上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）にて懸濁し、遠心分離にて細胞を回収した。この操作を２回繰り返し行い、細胞を洗浄した。
回収した細胞にタンパク抽出溶液（０．５％ＩＧＥＰＡＬ・ＣＡ−６３０（シグマアルドリッチ社製），０．００５％ドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬社製），０．０２５％デオキシコール酸（シグマアルドリッチ社製），１×１０^-3％ プロテアーゼインヒビターカクテル（シグマアルドリッチ社製），５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８））を添加し、数分間撹拌した後、氷中に３０分静置した。遠心分離にて上清と沈殿物に分離し、上清を回収した後、タンパク抽出液にて適宜希釈し、１５μｇ/２０μＬタンパク溶液を調製した。

（２）チロシナ−ゼ活性測定
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ、和光純薬社製）を５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）にて溶解し、０．１％ Ｌ−ＤＯＰＡ溶液（チロシナ−ゼの基質溶液）を調製した。
上記方法にて調製したタンパク溶液を３７℃に加温した後、９６穴プレ−トに２０μＬずつ添加し、そこに同様に３７℃に加温した０．１％ Ｌ−ＤＯＰＡ溶液を１８０μＬずつ添加した後、プレートリーダー（ノバパス６８０、バイオラッド社製）を用いて３７℃にて４０５ｎｍの吸光度を５分間測定した。
試験は、各薬剤濃度ともに３例にて実施した。薬剤非添加細胞から回収したタンパク溶液（コントロ−ル）の吸光度平均値を１００％として、下式より各薬剤添加細胞から回収したタンパク溶液による吸光度の割合（％）を求め、これをチロシナーゼ活性とした。
チロシナ−ゼ活性（％）＝（薬剤添加細胞から回収したタンパク溶液を添加したウェルの吸光度）/（コントロ−ルタンパク溶液を添加したウェルの吸光度平均値）×１００
なお、ここで測定されるチロシナーゼ活性は、ヒト正常メラノサイトにおけるチロシナーゼタンパクの発現量に比例すると擬制できる。そして、チロシナーゼ活性が小さい場合は、チロシナーゼタンパクの発現が阻害されている（未成熟チロシナーゼタンパクの成熟化の阻害を含む）と考えられる。

結果を表７に示す。また、試験例１と同様の手技を用いて測定した各薬剤処理によるメラニン産生抑制結果もあわせて示す。
抗真菌剤であるクロトリマゾ−ルを２．５μＭ処理した際のメラニン産生は、コントロ−ルの２３．２％となりメラニン産生抑制効果が認められた。また、同濃度にて処理した細胞から抽出したタンパクのチロシナ−ゼ活性はコントロ−ルの１３．５％となり、クロトリマゾ−ルのメラニン産生抑制作用は、チロシナ−ゼタンパクの発現阻害作用によるものと考えられた。一方、化合物３〜６及び１４では、メラニン量がコントロールの２０〜３０％程度でありメラニン産生を抑制することが認められたが、同濃度におけるチロシナーゼ活性はコントロールと同程度であり、チロシナーゼタンパクの発現阻害作用を有さないことが認められた。このことから、これらの化合物のメラニン産生抑制作用はチロシナーゼタンパクの発現阻害作用以外のメカニズムによるものと考えられた。

＜皮膚外用剤の製造例＞
表８の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ローション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、撹拌し、溶解させ、撹拌冷却し、ローション１を得た。同様にして、化合物２を水に置換した比較例１のローション、アルブチンに置換した比較例２のローションも作製した。

＜試験例８：ヒトにおける化合物２の紫外線による色素沈着抑制効果＞
ローション１、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、２箇所ずつ合計４箇所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μＬを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表９に示す。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、前記化合物２のメラニン産生抑制作用によると考えられる。

＜試験例９：ヒトにおけるその他化合物の紫外線による色素沈着抑制効果＞
化合物１、３、４〜６を含むローション２〜６を、ローション１と同様に作製し、試験例８と同様に、色素沈着抑制効果を調べた。結果を表１０に示す。これらは何れも優れた色素沈着抑制効果を示した。

＜皮膚外用剤の製造例２＞
表１１に示す処方に従って、本発明の皮膚外用組成物である化粧料（乳液１）を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、ハを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し乳液を得た。同様にして、化合物２を水に置換した比較例３の乳液も作製した。

＜試験例１０：ヒトにおける化合物２の紫外線による色素沈着抑制効果＞
乳液１及び比較例３の化粧料を用いて、化合物２の色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に、試験初日に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を２箇所設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。皮膚明度を測定した後、試験初日から、試験部位に最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して計３回照射した。３回目の紫外線照射終了直後より１日３回、２８日連続してサンプルを５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表１２に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である乳液１は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、前記化合物２のメラニン産生抑制作用によると考えられる。

本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。

Claims (19)

1. 下記一般式（１）で表される化合物（クロトリマゾールを除く。）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、メラニン産生抑制剤、
   

   

   式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基から選ばれる、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも一つは、前記アリール及び前記芳香族複素環基から選ばれ、Ａ１、Ａ２及びＡ３の合計炭素数は６〜５０である、
   また、Ａ１、Ａ２及びＡ３の２つ以上が、前記アリール又は前記芳香族複素環基であるとき、隣り合う２つの前記アリール又は前記芳香族複素環基は、アルキル鎖又はアルケニル鎖を介して結合して、さらに環を形成していてもよい、
   ｍは、０〜２の整数である、
   Ｘは、複素原子、水素原子又は炭素原子である、
   Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子及びオキソから選ばれる、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない。
   Ｒ３は、水素原子、及び一部の水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の炭化水素基から選ばれ、Ｒ３は、Ｘに応じた数で存在する、
   但し、Ｒ３が２つ以上のとき、Ｒ３は独立である、また、Ｒ３が２つ以上のとき、隣り合う２つのＲ３は互いに結合して、Ｘと共に環を形成していてもよい、
   また、Ｒ３の末端が、Ａ１、Ａ２及びＡ３が結合している炭素原子に結合して、環を形成していてもよい。
2. Ｘは、複素原子又は炭素原子である、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
3. 前記アリールは、フェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれ、前記芳香族複素環基は、ピリジル及びキノリルから選ばれる、請求項２に記載のメラニン産生抑制剤。
4. Ｘは、窒素原子、酸素原子又は炭素原子である、請求項２又は３に記載のメラニン産生抑制剤。
5. ｍは、０である、請求項２〜４の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
6. −Ｘ−Ｒ３は、下記一般式（２）で表される基である、請求項２〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤、
   

   

   式中、Ｘ１は、炭素原子又は窒素原子である、
   Ｒ４及びＲ５は互いに結合して、Ｘ１と共に、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成している、
   Ｒ６は、水素原子である、但し、Ｒ６は、Ｘ１が炭素原子であってかつ前記複素環又は炭化水素環が芳香族環であるとき、及びＸ１が窒素原子のときは存在しない。
7. −Ｘ−Ｒ３は、下記一般式（３）で表される基である、請求項２〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤、
   

   

   式中、Ｘ１は、炭素原子又は窒素原子である、
   Ｒ７は、置換基を有していてもよい、炭素数３〜８の炭化水素環基である、
   Ｒ８は、水素原子であり、Ｘ１に応じた数で存在する。
8. −Ｘ−Ｒ３は、下記一般式（４）で表される基である、請求項２〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤、
   

   

   式中、Ｘ２は、窒素原子又は酸素原子である、
   ｎは、０〜５の整数である、
   Ｙは、ヒドロキシル、アミノ及び炭素数１〜６のアルキルオキシから選ばれる、
   Ｒ９は、Ｘ２が窒素原子のとき、水素原子、ヒドロキシル、又は炭素数１〜６のヒドロキシアルキルから選ばれ、Ｒ９は、Ｘ２が酸素原子のときは存在しない。
   Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、ヒドロキシル、オキソ、及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキルから選ばれる、但し、Ｒ１０及びＲ１１の一方がオキソのとき、もう一方は存在しない。
9. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（５）で表される化合物である、請求項６に記載のメラニン産生抑制剤、
   

   

   式中、Ａ４、Ａ５及びＡ６は、独立して、メチル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されていてもよい、フェニル又はピリジルから選ばれる、
   Ｒ１３及びＲ１４は互いに結合して、Ｎで表される窒素原子と共にヒドロキシル又はオキソで置換されていてもよい、炭素数４又は５の飽和複素環を形成している。
10. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、請求項８に記載のメラニン産生抑制剤、
    

    

    式中、Ａ４、Ａ５及びＡ６は、独立して、メチル、メトキシ又はヒドロキシルで置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選ばれる、
    Ｘ２は、窒素原子又は酸素原子である、
    Ｙ１は、ヒドロキシル又はアミノである、
    Ｒ１５は、Ｘ２が窒素原子のとき、水素原子、ヒドロキシル、及び炭素数が１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれ、Ｒ１５は、Ｘ２が酸素原子のときは存在しない。
    Ｒ１６は、水素原子、ヒドロキシル、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキルから選ばれる。
11. 前記一般式（５）で表される化合物が、１−トリフェニルメチルピペリジン（化合物５）及び１−トリフェニルメチルピロリジン（化合物６）から選ばれる、請求項９に記載のメラニン産生抑制剤。
    

    
12. 前記一般式（６）で表される化合物が、２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノール（化合物２）、２−（トリフェニルメチルアミノ）エタノール（化合物３）及び２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物４）から選ばれる、請求項１０に記載のメラニン産生抑制剤。
    

    
13. 前記一般式（１）で表される化合物が、トリフェニルメチルアミン、トリフェニルメタノール、トリフェニルメタン及びアミノジフェニルメタンから選ばれる、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
    

    
14. 一般式（１）で表される化合物がイミダゾール骨格を有さない、請求項１〜１０の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
15. ＭＩＣ₈₀がクロトリマゾールの１０倍以上である、請求項１〜１４の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
16. メラニン産生抑制の最小有効投与量において、チロシナーゼタンパクの発現阻害作用を有さない、請求項１〜１５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
17. 請求項１〜１６の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤を含有する、メラニン産生抑制用の皮膚外用剤。
18. 前記メラニン産生抑制剤を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有する、請求項１７に記載の皮膚外用剤。
19. 化粧料である、請求項１７又は１８に記載の皮膚外用剤。