KR101682259B1 - 멜라닌 생산 억제제 - Google Patents

멜라닌 생산 억제제 Download PDF

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마코토 기무라
마사시 다마이
유코 사이토
도모미 가토
유 이케다
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포라 가세이 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 멜라닌 생산 억제 작용이 우수하고, 안정성이 높은 멜라닌 생산 억제제를 제공한다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(클로트리마졸을 제외함) 및/또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 멜라닌 생산 억제제로 한다.
<화학식 1>
Figure 112014119483937-pct00114

식 중, A1, A2 및 A3은 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 및 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기로부터 선택되되, 단 A1, A2 및 A3 중의 적어도 하나는 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기로부터 선택되고, A1, A2 및 A3의 합계 탄소수는 6 내지 50이고, 또한 A1, A2 및 A3 중의 2개 이상이 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기일 때, 인접하는 2개의 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기가 알킬쇄 또는 알케닐쇄를 통해 결합하여 추가로 환을 형성할 수도 있고, m은 0 내지 2의 정수이고, X는 복소 원자, 수소 원자 또는 탄소 원자이고, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 및 옥소로부터 선택되되, 단 R1 및 R2 중의 한쪽이 옥소일 때, 또다른 한쪽은 존재하지 않고, R3은 수소 원자, 또는 일부의 수소 원자 또는 탄소 원자가 복소 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 탄화수소기로부터 선택되고, R3은 X에 대응하여 존재하되, 단 R3이 2개 이상일 때, R3은 독립이며, R3이 2개 이상일 때, 인접하는 2개의 R3은 서로 결합하여 X와 함께 환을 형성할 수도 있고, 또한 R3의 말단이 A1, A2 및 A3이 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하여 환을 형성할 수도 있다.

Description

멜라닌 생산 억제제{MELANIN PRODUCTION INHIBITOR}
본 발명은 멜라닌 생산 억제제, 및 이것을 함유하는 화장료 등의 피부 외용제에 관한 것이다.
가령(加齡), 스트레스, 자외선 등의 요인에 의해 야기되는 기미, 주근깨나 색소 침착 등의 피부 증상의 예방·개선은 특히 여성에게 있어서 매우 중요한 관심사이다.
이러한 관심사에 응하기 위해 지금까지 다양한 미백제가 개발되어 왔다. 예를 들면, 아스코르브산류, 과산화수소, 콜로이드 황, 글루타티온, 히드로퀴논, 또는 카테콜 등의 미백제가 개발되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2를 참조).
그러나, 이러한 미백제는 모두 증상에 따라서는 유효하지 않은 경우가 있다고 알려져 있다. 그러나, 그 원인에 대해서는 상세히 알려져 있지 않다. 또한, 이러한 미백제 중에는 안전성 면에서 문제가 지적되어 있는 것도 있다.
또한, 항진균제로서 알려진 미코나졸, 클로트리마졸이 티로시나아제 저해 활성을 갖는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2, 3). 그러나, 미코나졸, 클로트리마졸은 높은 항진균 활성을 갖고 있기 때문에, 화장료 등의 피부 외용제에 사용하는 것에는 안전상 문제가 있다.
이러한 배경에 있어서, 미백 효과가 우수하고, 또한 안정성이 높고, 신규인 미백제의 개발이 요망되고 있었다.
한편, 입체적으로 부피가 큰 방향족기(특히, 디페닐메틸기 또는 트리페닐메틸기) 또는 방향족 복소환기는 유기 저분자 화합물, 펩티드 및 핵산 합성에 있어서의 수산기 또는 아미노기의 유효한 보호기로서 널리 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 및 비특허문헌 4를 참조). 이들 보호기를 이용한 중간 화합물(예를 들면, 비특허문헌 5 및 비특허문헌 6을 참조)은 실험실에서 공업 생산까지의 폭넓은 스케일에 있어서의 유기 합성에 응용되고 있다.
또한, 그 화학 구조 중에 치환 디페닐메틸기 또는 트리페닐메틸기와 같은 입체적으로 부피가 큰 치환기를 갖는 화합물에는, 항종양 활성(예를 들면, 비특허문헌 5를 참조), 항진균 작용(예를 들면, 특허문헌 1을 참조), 항히스타민 작용(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 도파민 흡수 저해 작용(예를 들면, 비특허문헌 7을 참조), 칼슘 길항 작용(예를 들면, 비특허문헌 8을 참조) 등의 생물 활성을 나타내는 화합물이 존재하는 것이 보고되어 있다.
일본 특허 공개 (평)09-255634호 공보 국제 공개 제02/060404호 공보 한국 특허 공개 제10-2004-0007044호 공보
다께다 가쯔유끼 등 감수, 「화장품의 유용성, 평가 기술과 장래 전망」, 야꾸지 닛뽀사 간행(2001년) 오오모리 요시유끼, FRAGRANCE JOURNAL 임시 증간, No.14, 1995, 118-126 Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.: 1981, P173-176 and P273-274 이즈미야 노부오, 가토 테쯔오, 아오야기 하루히꼬, 와끼 미찌노리, 펩티드 합성의 기초와 실험.: 마루젠 가부시끼가이샤, (소)60년, P38 Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 3921-3924(2007) Sasse A., et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8(5), 1139-1149(2000) Dutta AK. et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11(17), 2337-2340(2001) Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem., 34(10), 3011-3022(1991)
본 발명은 신규인 멜라닌 생산 억제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명은 멜라닌 생산 억제 작용이 우수하고, 안정성이 높은 멜라닌 생산 억제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명은 멜라닌 생산 억제 효과가 우수하고, 안정성이 높은 피부 외용제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 그 화학 구조 중에 치환 디페닐메틸기 또는 트리페닐메틸기와 같은 입체적으로 부피가 큰 치환기를 갖는 화합물 중, 특정한 화합물군이 멜라닌 생산 억제 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.
<1> 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(클로트리마졸을 제외함) 및/또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 멜라닌 생산 억제제(이하, 「본 발명의 멜라닌 생산 억제제」라고도 함).
Figure 112011056230091-pct00001
화학식 1 중, A1, A2 및 A3은 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 및 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기로부터 선택되되, 단 A1, A2 및 A3 중의 적어도 하나는 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기로부터 선택되고, A1, A2 및 A3의 합계 탄소수는 6 내지 50이고,
또한, A1, A2 및 A3 중의 2개 이상이 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기일 때, 인접하는 2개의 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기는 알킬쇄 또는 알케닐쇄를 통해 결합하여 추가로 환을 형성할 수도 있고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
X는 복소 원자, 수소 원자 또는 탄소 원자이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 및 옥소로부터 선택되되, 단 R1 및 R2 중의 한쪽이 옥소일 때, 또다른 한쪽은 존재하지 않고,
R3은 수소 원자, 및 일부의 수소 원자 또는 탄소 원자가 복소 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 탄화수소기로부터 선택되고, R3은 X에 대응하여 존재하되,
단 R3이 2개 이상일 때, R3은 독립이며, R3이 2개 이상일 때, 인접하는 2개의 R3은 서로 결합하여 X와 함께 환을 형성할 수도 있고,
또한, R3의 말단이 A1, A2 및 A3이 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
<2> 상기 <1>에 기재된 멜라닌 생산 억제제를 함유하는 멜라닌 생산 억제용의 피부 외용제(이하, 「본 발명의 피부 외용제」라고도 함).
<3> 상기 멜라닌 생산 억제제를 피부 외용제 전량에 대하여 0.001 질량％ 내지 10 질량％ 함유하는 <2>에 기재된 피부 외용제.
<4> 화장료인 <2> 또는 <3>에 기재된 피부 외용제.
<5> 멜라닌 생산 억제제의 제조에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(클로트리마졸을 제외함) 및/또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
<6> 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(클로트리마졸을 제외함) 및/또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 멜라닌 생산 억제가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 멜라닌 생산 억제 방법.
본 발명의 멜라닌 생산 억제제는 멜라닌 생산 억제 작용이 우수하다. 또한, 본 발명의 멜라닌 생산 억제제는 안전성이 높기 때문에, 피부 외용제의 성분에 바람직하다.
본 발명의 피부 외용제는 멜라닌 생산 억제 효과가 우수하고, 안전성도 높다. 따라서, 본 발명의 피부 외용제는 멜라닌 생산 억제용의 피부 외용제, 특히 화장료에 바람직하다.
본 발명의 멜라닌 생산 억제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(클로트리마졸을 제외함) 및/또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
이하, 화학식 1에 있어서의 각 기호에 대해서 설명한다.
화학식 1 중, A1, A2 및 A3은 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 및 치환기를 가질 수도 있는 방향족 복소환기로부터 선택된다. 단, A1, A2 및 A3 중의 적어도 하나는 상기 아릴 및 상기 방향족 복소환기로부터 선택된다. 또한, A1, A2 및 A3의 합계 탄소수는 6 내지 50이다.
상기 아릴은 바람직하게는 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택된다. 상기 방향족 복소환기는 바람직하게는 피리딜 및 퀴놀릴로부터 선택된다.
A1, A2 및 A3은, 더욱 바람직하게는 페닐 및 피리딜로부터 선택된다.
A1, A2 및 A3의 바람직한 조합으로서는, A1, A2 및 A3의 모두가 페닐 또는 피리딜, A1, A2 및 A3 중의 2개가 페닐 또는 피리딜이며 1개는 수소 원자, A1, A2 및 A3 중의 1개가 나프틸이며 1개가 페닐 또는 피리딜이며 1개는 수소 원자, A1, A2 및 A3 중의 1개가 퀴놀릴이며 1개가 페닐 또는 피리딜이며 1개는 수소 원자인 조합을 들 수 있다.
또한, 상기 아릴 또는 방향족 복소환기가 치환기를 갖는 경우에는, 상기 치환기는 바람직하게는 플루오로, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지의 알킬옥시, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지의 디알킬아미노, 탄소수 2 내지 9의 직쇄 또는 분지의 아실, 탄소수 2 내지 9의 직쇄 또는 분지의 아실옥시로부터 선택된다.
상기 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2이다. 상기 디알킬아미노의 탄소수는 바람직하게는 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 2 내지 4이다. 상기 아실, 아실옥시의 탄소수는 바람직하게는 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 2 내지 3이다.
치환기는 바람직하게는 히드록실, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알킬옥시로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 히드록실, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
또한, 상기 아릴 또는 방향족 복소환기가 치환기를 갖는 경우에는, 상기 치환기의 수는, 1개의 아릴 또는 방향족 복소환기당 바람직하게는 3개 이하, 더욱 바람직하게는 2개 이하이다.
A1, A2 및 A3의 합계 탄소수는 바람직하게는 12 내지 36, 더욱 바람직하게는 18 내지 30이다.
또한, A1, A2 및 A3 중의 2개 이상이 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기일 때, 인접하는 2개의 상기 아릴 또는 상기 방향족 복소환기는 알킬쇄 또는 알케닐쇄를 통해 결합하여 추가로 환을 형성할 수도 있다. 이 경우, 알킬쇄 또는 알케닐쇄의 탄소수는 바람직하게는 2 내지 3이다.
화학식 1 중, m은 0 내지 2의 정수이다. m은 바람직하게는 0이다.
화학식 1 중, 하기 화학식으로 표시되는 기는 바람직하게는 이하와 같다.
Figure 112011056230091-pct00002
트리페닐메틸;
[디페닐(플루오로페닐)]메틸, [비스(플루오로페닐)페닐]메틸, 트리스(플루오로페닐)메틸, [디페닐(트리플루오로메틸페닐)]메틸, [비스(트리플루오로메틸페닐)페닐]메틸, 트리스(트리플루오로메틸페닐)메틸;
[디페닐(히드록시페닐)]메틸, [비스(히드록시페닐)페닐]메틸, 트리스(히드록시페닐)메틸;
[디페닐(메틸페닐)]메틸, [비스(메틸페닐)페닐]메틸, 트리스(메틸페닐)메틸, [디페닐(에틸페닐)]메틸, [비스(에틸페닐)페닐]메틸, 트리스(에틸페닐)메틸, [디페닐(프로필페닐)]메틸, [비스(프로필페닐)페닐]메틸, 트리스(프로필페닐)메틸, [디페닐(부틸페닐)]메틸, [비스(부틸페닐)페닐]메틸, 트리스(부틸페닐)메틸;
[디페닐(메톡시페닐)]메틸, [비스(메톡시페닐)페닐]메틸, 트리스(메톡시페닐)메틸, [디페닐(에톡시페닐)]메틸, [비스(에톡시페닐)페닐]메틸, 트리스(에톡시페닐)메틸, [디페닐(프로필옥시페닐)]메틸, [비스(프로필옥시페닐)페닐]메틸, 트리스(프로필옥시페닐)메틸, [디페닐(부톡시페닐)]메틸, [비스(부톡시페닐)페닐]메틸, 트리스(부톡시페닐)메틸;
[비스(아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(아미노페닐)메틸, [(아미노페닐)디페닐]메틸;
[디페닐(N-메틸아미노페닐)]메틸, [비스(N-메틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N-메틸아미노페닐)메틸, [디페닐(N-에틸아미노페닐)]메틸, [비스(N-에틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N-에틸아미노페닐)메틸, [디페닐(N-프로필아미노페닐)]메틸, [비스(N-프로필아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N-프로필아미노페닐)메틸, [디페닐(N-부틸아미노페닐)]메틸, [비스(N-부틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N-부틸아미노페닐)메틸,
[디페닐(N,N-디메틸아미노페닐)]메틸, [비스(N,N-디메틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N,N-디메틸아미노페닐)메틸, [디페닐(N,N-디에틸아미노페닐)]메틸, [비스(N,N-디에틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N,N-디에틸아미노페닐)메틸, [디페닐(N,N-디프로필아미노페닐)]메틸, [비스(N,N-디프로필아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N,N-디프로필아미노페닐)메틸, [디페닐(N,N-디부틸아미노페닐)]메틸, [비스(N,N-디부틸아미노페닐)페닐]메틸, 트리스(N,N-디부틸아미노페닐)메틸;
디페닐메틸;
[(플루오로페닐)페닐]메틸, 비스(플루오로페닐)메틸, 비스(트리플루오로메틸페닐)메틸, [(트리플루오로메틸페닐)페닐]메틸;
[(히드록시페닐)페닐]메틸, 비스(히드록시페닐)메틸;
[(메틸페닐)페닐]메틸, 비스(메틸페닐)메틸, [(에틸페닐)페닐]메틸, 비스(에틸페닐)메틸, [(프로필페닐)페닐]메틸, 비스(프로필페닐)메틸, [(부틸페닐)페닐]메틸, 비스(부틸페닐)메틸;
[(메톡시페닐)페닐]메틸, 비스(메톡시페닐)메틸, [(에톡시페닐)페닐]메틸, 비스(에톡시페닐)메틸, [(프로필옥시페닐)페닐]메틸, 비스(프로필옥시페닐)메틸, [(부톡시페닐)페닐]메틸, 비스(부톡시페닐)메틸;
[(아미노페닐)페닐]메틸, 비스(아미노페닐)메틸;
[(N-메틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N-메틸아미노페닐)메틸, [(N-에틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N-에틸페닐)메틸, [(N-프로필아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N-프로필아미노페닐)메틸, [(N-부틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N-부틸아미노페닐)메틸;
[(N,N-디메틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N,N-디메틸아미노페닐)메틸, [(N,N-디에틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N,N-디에틸아미노페닐)메틸, [(N,N-디프로필아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N,N-디프로필아미노페닐)메틸, [(N,N-디부틸아미노페닐)페닐]메틸, 비스(N,N-디부틸아미노페닐)메틸;
[(나프틸)페닐]메틸, 비스(나프틸)메틸, [디페닐(나프틸)]메틸, [비스(나프틸)페닐]메틸, 트리스(나프틸)메틸;
[(비페닐)페닐]메틸, 비스(비페닐)메틸, [(비페닐)디페닐]메틸, [비스(비페닐)페닐]메틸, 트리스(비페닐)메틸;
[페닐(피리딜)]메틸, 비스(피리딜)메틸, [디페닐(피리딜)]메틸, [비스(피리딜)페닐]메틸, 트리스(피리딜)메틸.
이들 중에서, 이하의 기를 더욱 바람직하게 들 수 있다.
트리페닐메틸;
[디페닐(히드록시페닐)]메틸, [비스(히드록시페닐)페닐]메틸, 트리스(히드록시페닐)메틸;
[디페닐(메틸페닐)]메틸, [비스(메틸페닐)페닐]메틸, 트리스(메틸페닐)메틸;
[디페닐(메톡시페닐)]메틸, [비스(메톡시페닐)페닐]메틸, 트리스(메톡시페닐)메틸;
디페닐메틸;
「(히드록시페닐)페닐]메틸, 비스(히드록시페닐)메틸;
[(메틸페닐)페닐]메틸, 비스(메틸페닐)메틸;
[(메톡시페닐)페닐]메틸, 비스(메톡시페닐)메틸;
[(나프틸)페닐]메틸;
[(비페닐)페닐]메틸;
[디페닐(피리딜)]메틸, [비스(피리딜)페닐]메틸, 트리스(피리딜)메틸.
화학식 1 중, X는 복소 원자, 수소 원자 또는 탄소 원자이다. 바람직하게는 복소 원자 또는 탄소 원자이다. 복소 원자는 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자이다.
화학식 1 중, R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 및 옥소로부터 선택된다. 단, R1 및 R2 중의 한쪽이 옥소일 때, 또다른 한쪽은 존재하지 않는다.
화학식 1 중, R3은 수소 원자, 또는 일부의 수소 원자 또는 탄소 원자가 복소 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 8의 탄화수소기로부터 선택된다. 여기서, 탄화수소기의 일부의 탄소 원자가 복소 원자로 치환되어 있는 경우에는, 상기 탄화수소기의 탄소수는 이러한 치환이 되어 있지 않다고 가정한 경우의 수로 정의된다. R3은 X에 대응하여 존재한다. R3이 2개 이상일 때, R3은 독립이다.
상기 탄화수소기의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 6이다.
상기 탄화수소기는, 직쇄 또는 분지의 쇄상이거나, 환상일 수도 있다.
또한, 상기 환상에는, R3이 2개 이상일 때, 인접하는 2개의 R3이 서로 결합하여 X와 함께 환을 형성하고 있는 경우도 포함된다.
또한, R3의 말단이 A1, A2 및 A3이 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하여 환을 형성할 수도 있다.
수소 원자, 또는 일부의 수소 원자 또는 탄소 원자가 복소 원자로 치환되어 있는 경우에 있어서, 상기 복소 원자는 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자이다. 치환수는 바람직하게는 0 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개이다.
상기 화학식 1 중의 -X-R3은 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00003
화학식 2 중, X1은 탄소 원자 또는 질소 원자이다. X1은 바람직하게는 질소 원자이다.
화학식 2 중, R4 및 R5는 서로 결합하여 X1과 함께 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 2 내지 8의 복소환 또는 탄화수소환을 형성하고 있다. 여기서, 탄소수는 화학식 1의 R3에 있어서의 탄소수의 정의와 달리 실제의 탄소수로 정의된다.
복소환 또는 탄화수소환이 치환기를 갖는 경우에 있어서, 상기 치환기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬옥시, 히드록실, 아미노, 및 옥소로부터 선택된다. 또한, 이 경우에 있어서, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개이다.
여기서, 상기 복소환은, 방향족 복소환, 비방향족의 불포화 복소환, 포화 복소환 중의 어느 것이든 포함한다. 복소환은 바람직하게는 포화 복소환이다. 또한, 복소환의 탄소수는 바람직하게는 3 내지 5, 더욱 바람직하게는 4 내지 5이다.
방향족 복소환으로서, 피롤, 이미다졸, 피라졸 등을 들 수 있다.
치환기를 갖는 방향족 복소환으로서 바람직하게는 메틸피롤, 메틸이미다졸 등을 들 수 있다.
비방향족의 불포화 복소환으로서, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린 등을 들 수 있다.
치환기를 갖는 비방향족의 불포화 복소환으로서 바람직하게는 메틸피롤린, 메틸이미다졸린 등을 들 수 있다.
포화 복소환으로서, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판(퍼히드로아제핀), 아조칸(퍼히드로아조신), 피페라진, 모르폴린 등을 들 수 있다.
치환기를 갖는 포화 복소환으로서 바람직하게는 프탈이미드, 숙신이미드, 글루탈이미드, 메틸피롤리딘, 히드록시피롤리딘, 메틸피페리딘, 히드록시피페리딘, 메틸아제판, 히드록시아제판 등을 들 수 있다.
또한, 탄화수소환은, 방향족 탄화수소환, 비방향족의 불포화 탄화수소환, 시클로알킬 중의 어느 것이든 포함한다.
화학식 2 중, R6은 수소 원자이고, X1이 탄소 원자이며 상기 복소환 또는 탄화수소환이 방향족환이 아닐 때에 존재한다. 또한, R6은 X1이 탄소 원자이며 상기 복소환 또는 탄화수소환이 방향족환일 때, 및 X1이 질소 원자일 때에는 존재하지 않는다.
또한, 상기 화학식 1 중의 -X-R3은 바람직하게는 하기 화학식 3으로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00004
화학식 3 중, X1은 탄소 원자 또는 질소 원자이다. X1은 바람직하게는 질소 원자이다.
화학식 3 중, R7은 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 3 내지 8의 탄화수소환기이다.
탄화수소환이 치환기를 갖는 경우에 있어서, 상기 치환기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시, 히드록실, 아미노, 옥소로부터 선택된다. 또한, 이 경우, 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개이다.
여기서, 탄화수소환기는, 아릴, 비방향족의 불포화 탄화수소환기, 시클로알킬 중의 어느 것이든 포함한다. 탄화수소환기는 바람직하게는 시클로알킬이다. 구체적으로는 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
화학식 3 중, R8은 수소 원자로서, X1에 대응하여 존재한다.
또한, 상기 화학식 1 중의 -X-R3은 바람직하게는 하기 화학식 4로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00005
화학식 4 중, X2는 질소 원자 또는 산소 원자이다.
n은 0 내지 5의 정수이다. n은 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다.
Y는 히드록실, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시로부터 선택된다. 상기 알킬옥시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
Y가 아미노일 때, X2는 바람직하게는 산소 원자이다.
화학식 4 중, R9는 X2가 질소 원자일 때 존재하고, 수소 원자, 히드록실, 또는 탄소수 1 내지 6의 히드록시알킬로부터 선택된다. R9는 바람직하게는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬로부터 선택된다. R9는 X2가 산소 원자일 때에는 존재하지 않는다.
화학식 4 중, R1 0, R1 1 및 R1 2는 독립적으로 수소 원자, 히드록실, 옥소, 및 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬로부터 선택된다. 단, R10 및 R11 중의 한쪽이 옥소일 때, 또다른 한쪽은 존재하지 않는다. R10, R11 및 R12는 바람직하게는 수소 원자, 옥소, 및 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 및 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬로부터 선택된다.
화학식 4로 표시되는 기로서 바람직하게는 이하의 것을 들 수 있다.
2-히드록시에틸옥시, 3-히드록시프로필옥시, 2-아미노에틸옥시, 3-아미노프로필옥시, 에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 비스(2-히드록시에틸)아미노, 2,3-디히드록시프로필옥시, 카르복시메틸, 카르복시(히드록시메틸)메틸, 에톡시카르보닐메틸아미노, 메톡시카르보닐(히드록시메틸)아미노.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 이하의 화학식 5로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00006
화학식 5 중, A4, A5 및 A6은 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 치환될 수도 있는 페닐 또는 피리딜로부터 선택된다.
R13 및 R14는 서로 결합하여 N으로 표시되는 질소 원자와 함께 히드록실 또는 옥소로 치환될 수도 있는 탄소수 4 또는 5의 포화 복소환을 형성하고 있다.
상기 포화 복소환은 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 숙신이미드, 피롤리디놀이고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린이다.
화학식 5로 표시되는 화합물로서, 구체적으로는 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-(트리페닐메틸)피롤리딘, 1-[[디페닐(메틸페닐)]메틸]피롤리딘, 1-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸]피롤리딘, 1-[트리스(메틸페닐)메틸]피롤리딘, 1-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸]피롤리딘, 1-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸]피롤리딘, 1-[트리스(메톡시페닐)메틸]피롤리딘, 1-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸]피롤리딘, 1-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸]피롤리딘, 1-[트리스(히드록시페닐)메틸]피롤리딘;
1-(트리페닐메틸)피페리딘, 1-[[디페닐(메틸페닐)]메틸]피페리딘, 1-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸]피페리딘, 1-[트리스(메틸페닐)메틸]피페리딘, 1-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸]피페리딘, 1-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸]피페리딘, 1-[트리스(메톡시페닐)메틸]피페리딘, 1-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸]피페리딘, 1-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸]피페리딘, 1-[트리스(히드록시페닐)메틸]피페리딘;
1-(트리페닐메틸)피페라진, 1-[[디페닐(메틸페닐)]메틸]피페라진, 1-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸]피페라진, 1-[트리스(메틸페닐)메틸]피페라진, 1-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸]피페라진, 1-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸]피페라진, 1-[트리스(메톡시페닐)메틸]피페라진, 1-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸]피페라진, 1-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸]피페라진, 1-[트리스(히드록시페닐)메틸]피페라진;
1-(트리페닐메틸)모르폴린, 1-[[디페닐(메틸페닐)]메틸]모르폴린, 1-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸]모르폴린, 1-[트리스(메틸페닐)메틸]모르폴린, 1-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸]모르폴린, 1-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸]모르폴린, 1-[트리스(메톡시페닐)메틸]모르폴린, 1-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸]모르폴린, 1-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸]모르폴린, 1-[트리스(히드록시페닐)메틸]모르폴린.
그 중에서도, 특히 하기 화합물 5 및 6을 바람직하게 들 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00007
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 이하의 화학식 6으로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00008
화학식 6 중, A4, A5 및 A6은 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 치환될 수도 있는 페닐 및 피리딜로부터 선택된다.
X2는 질소 원자 또는 산소 원자이다.
화학식 6 중, Y1은 히드록실 또는 아미노이다.
Y1이 아미노일 때, X2는 바람직하게는 산소 원자이다.
화학식 6 중, R15는 X2가 질소 원자일 때 존재하고, 수소 원자, 히드록실, 및 탄소수가 1 내지 3인 히드록시알킬로부터 선택된다. 이 경우, R15는 바람직하게는 수소 원자, 및 탄소수가 1 내지 3인 히드록시알킬로부터 선택된다. R15는 X2가 산소 원자일 때에는 존재하지 않는다.
화학식 6 중, R16은 수소 원자, 히드록실, 및 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬로부터 선택된다. R16은 바람직하게는 수소 원자, 및 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬로부터 선택된다.
화학식 6으로 표시되는 화합물로서, 구체적으로는 이하의 화합물을 들 수 있다.
2-(트리페닐메틸옥시)에탄올, 2-[[디페닐(메틸페닐)]메틸옥시]에탄올, 2-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸옥시]에탄올, 2-[트리스(메틸페닐)메틸옥시]에탄올, 2-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸옥시]에탄올, 2-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸옥시]에탄올, 2-[트리스(메톡시페닐)메틸옥시]에탄올;
2-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸옥시]에탄올, 2-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸옥시]에탄올, 2-[트리스(히드록시페닐)메틸옥시]에탄올, 2-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸옥시]에탄올, 2-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸옥시]에탄올, 2-[트리스(플루오로페닐)메틸옥시]에탄올;
3-(트리페닐메틸옥시)프로판올, 3-[[디페닐(메틸페닐)]메틸옥시]프로판올, 3-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸옥시]프로판올, 3-[트리스(메틸페닐)메틸옥시]프로판올, 3-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸옥시]프로판올, 3-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸옥시]프로판올, 3-[트리스(메톡시페닐)메틸옥시]프로판올, 3-[[디페닐(히드록시페닐)]메틸옥시]프로판올, 3-[[비스(히드록시페닐)페닐]메틸옥시]프로판올, 3-[트리스(히드록시페닐)메틸옥시]프로판올, 3-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸옥시]프로판올, 3-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸옥시]프로판올, 3-[트리스(플루오로페닐)메틸옥시]프로판올;
2-(트리페닐메틸옥시)에틸아민, 2-[[디페닐(메틸페닐)]메틸옥시]에틸아민, 2-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸옥시]에틸아민, 2-[트리스(메틸페닐)메틸옥시]에틸아민, 2-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸옥시]에틸아민, 2-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸옥시]에틸아민, 2-[트리스(메톡시페닐)메틸옥시]에틸아민, 2-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸옥시]에틸아민, 2-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸옥시]에틸아민, 2-[트리스(플루오로페닐)메틸옥시]에틸아민;
3-(트리페닐메틸옥시)프로필아민, 3-[[디페닐(메틸페닐)]메틸옥시]프로필아민, 3-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸옥시]프로필아민, 3-[트리스(메틸페닐)메틸옥시]프로필아민, 3-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸옥시]프로필아민, 3-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸옥시]프로필아민, 3-[트리스(메톡시페닐)메틸옥시]프로필아민, 3-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸옥시]프로필아민, 3-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸옥시]프로필아민, 3-[트리스(플루오로페닐)메틸옥시]프로필아민;
2-(트리페닐메틸아미노)에탄올, 2-[[디페닐(메틸페닐)]메틸아미노]에탄올, 2-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸아미노]에탄올, 2-[트리스(메틸페닐)메틸아미노]에탄올, 2-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸아미노]에탄올, 2-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸아미노]에탄올, 2-[트리스(메톡시페닐)메틸아미노]에탄올, 2-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸아미노]에탄올, 2-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸아미노]에탄올, 2-[트리스(플루오로페닐)메틸아미노]에탄올;
3-(트리페닐메틸아미노)프로판올, 3-[[디페닐(메틸페닐)]메틸아미노]프로판올, 3-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸아미노]프로판올, 3-[트리스(메틸페닐)메틸아미노]프로판올, 3-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸아미노]프로판올, 3-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸아미노]프로판올, 3-[트리스(메톡시페닐)메틸아미노]프로판올, 3-[[디페닐(플루오로페닐)]메틸아미노]프로판올, 3-[[비스(플루오로페닐)페닐]메틸아미노]프로판올, 3-[트리스(플루오로페닐)메틸아미노]프로판올;
N-트리페닐메틸-N-에틸아민, N-[[디페닐(메틸페닐)]메틸]-N-에틸아민, N-[[비스(메틸페닐)페닐]메틸]-N-에틸아민, N-[트리스(메틸페닐)메틸]-N-에틸아민, N-[[디페닐(메톡시페닐)]메틸]-N-에틸아민, N-[[비스(메톡시페닐)페닐]메틸]-N-에틸아민, N-[트리스(메톡시페닐)메틸]-N-에틸아민.
그 중에서도 바람직하게는 하기 화합물 2 내지 4를 들 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00009
또한, 상기 화학식 1 중의 -X-R3은 바람직하게는 하기 화학식 7로 표시된다.
Figure 112011056230091-pct00010
화학식 7 중, X3은 복소 원자, 수소 원자 또는 탄소 원자이다.
화학식 7 중, p는 X3에 대응하여 존재한다.
화학식 7로 표시되는 기로서는, 아미노기, 히드록실기, 메틸기를 바람직하게 들 수 있다.
화학식 1 중의 -X-R3이 화학식 7로 표시되는 화합물 중, 특히 이하의 화합물을 바람직하게 들 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00011
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 이미다졸 골격을 갖지 않는다. 이미다졸 골격을 갖지 않는 구조이기 때문에, 항진균 활성을 나타내지 않아, 안정성이 높은 멜라닌 생산 억제제가 된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 후술하는 시험예 5에 기재하는 방법에 의해 측정한 피부 사상균의 발육 저지 비율이 80％ 이상이 되는 최소 농도(MIC80)가, 클로트리마졸의 MIC80보다 큰 것이 바람직하다. 화학식 1로 표시되는 화합물은 그 MIC80이 클로트리마졸의 MIC80의 바람직하게는 10배 이상, 더욱 바람직하게는 20배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상, 특히 바람직하게는 100배 이상이다.
이것은, 멜라닌 생산 억제제로서 피부 외용제에 사용할 때의 안전성 측면 때문이다.
또한, 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 멜라닌 생산 억제의 최소 유효 투여량에 있어서, 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용을 갖지 않는 것이 바람직하다.
멜라닌 생산 억제의 최소 유효 투여량에 있어서, 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용을 갖는가 아닌가는, 예를 들면 후술하는 시험예 1에 기재하는 방법에 의해 측정되는 멜라닌 생산량이 40％/대조군 이하가 되는 최소의 농도에 있어서, 후술하는 시험예 7에 기재하는 방법에 의해 티로시나아제 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다. 여기서, 티로시나아제 활성이 80％/대조군 이상, 바람직하게는 90％/대조군 이상, 보다 바람직하게는 대조군과 동등한 경우에, 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용을 갖지 않는다고 판단할 수 있다. 또한, 대조군과 동등하다란 95 내지 100％/대조군인 경우를 말한다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 예를 들면, 문헌 [J. 0rg. Chem., 66(23), 7615-7625(2001)]에 기재된 방법에 따라서, 시판되고 있는 원료를 이용하여 통상법에 의해 제조할 수 있다. 구체적인 제조예는 후술한다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 약리학적으로 허용할 수 있는 산 또는 염기와 함께 처치하여 염의 형태로, 멜라닌 생산 억제제로서 사용할 수도 있다. 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속, 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 암모늄염, 모노에탄올아민염, 피페리딘염 등의 유기아민염, 리신염, 알긴산염 등의 염기성 아미노산염 등을 바람직하게 예시할 수 있다.
본 발명의 멜라닌 생산 억제제의 멜라닌 생산 억제 효과는 세포 내의 멜라닌 합성 과정에서 특이적으로 세포에 흡수되는 티오우라실을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 방사 표지한 티오우라실을 이용하여 방사량을 측정함으로써 세포 내에 흡수된 티오우라실량을 측정함으로써 멜라닌 생산량을 측정할 수 있다. 이 경우, 방사량이 적을수록 멜라닌 생산량이 적어, 멜라닌 생산 억제 효과가 크다고 판단할 수 있다.
본 발명의 피부 외용제는 상술한 본 발명의 멜라닌 생산 억제제를 포함한다. 본 발명의 피부 외용제는 본 발명의 멜라닌 생산 억제제를 1종만 포함할 수도 있고, 2종 이상 포함할 수도 있다.
피부 외용제에 있어서의, 본 발명의 멜라닌 생산 억제제의 함유량은 바람직하게는 피부 외용제 전량에 대하여 0.001 내지 10 질량％, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 질량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3 질량％이다.
본 발명의 피부 외용제는 멜라닌 생산 억제용이다. 「멜라닌 생산 억제용」의 용도에는, 멜라닌 생산 억제에 의해 달성하려고 하는 목적을 주로 하는 용도, 예를 들면 「색소 침착 개선용」, 「미백용」, 「기미 개선용」 등의 용도도 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에는, 자외부에 광범위하며 흡수 계수가 높은 흡수 피크를 갖기 때문에, 본 발명의 피부 외용제는 자외선 방어에도 유용하다. 즉, 본 발명의 피부 외용제는 멜라닌 생산 억제 효과에 추가로, 자외부 흡수 효과도 발휘하기 때문에, 흑화의 예방, 즉 검지 않은 피부가 검게 되는 것을 예방하거나, 검게 되기 시작한 피부가 더욱 검게 되는 것을 방지하는 효과와, 흑화의 개선, 즉 이미 통상의 피부의 색보다 검게 된 피부를 통상의 색을 향해서 개선하거나, 원래 검은 피부의 색을 바람직한 흰 피부의 색으로 개선하는 효과인 2가지 효과를 겸비하고 있다.
또한, 본 발명의 피부 외용제는 바람직하게는 화장료이다.
여기서, 화장료란 각국의 약사법으로 정해진 화장료 외에, 일본에서 말하는 의약부외품, 대만에서 말하는 함약(含藥) 화장료 등, 피부 외용 의약과의 경계분류도 포함한다.
본 발명의 피부 외용제에 있어서는, 상기 본 발명의 멜라닌 생산 억제제 이외에, 통상의 피부 외용제에서 사용되는 임의의 성분을 함유할 수 있다.
이와 같은 임의의 성분으로서는, 예를 들면 마카다미아너트유, 아보카도유, 옥수수유, 올리브유, 유채씨유, 호마유, 피마자유, 홍화유, 면실유, 호호바 오일, 야자유, 팜유, 액상 라놀린, 경화 야자유, 경화유, 목랍, 경화 피마자유, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 백랍, 라놀린, 환원 라놀린, 경질 라놀린, 호호바 왁스 등의 오일, 왁스류; 유동 파라핀, 스쿠알란, 프리스탄, 오조케라이트, 파라핀, 세레신, 바셀린, 미소 결정질 왁스 등의 탄화수소류; 올레산, 이소스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산 등의 고급 지방산류; 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 옥틸도데칸올, 미리스틸 알코올, 세토스테아릴 알코올 등의 고급 알코올 등; 이소옥탄산세틸, 미리스트산이소프로필, 이소스테아르산헥실데실, 아디프산디이소프로필, 세박산디-2-에틸헥실, 락트산세틸, 말산디이소스테아릴, 디-2-에틸헥산산에틸렌글리콜, 디카프르산네오펜틸글리콜, 디-2-헵틸운데칸산글리세린, 트리-2-에틸헥산산글리세린, 트리-2-에틸헥산산트리메틸올프로판, 트리이소스테아르산트리메틸올프로판, 테트라-2-에틸헥산산펜탄에리트리트 등의 합성 에스테르유류; 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 디페닐폴리실록산 등의 쇄상 폴리실록산; 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 도데카메틸시클로헥산실록산 등의 환상 폴리실록산; 아미노 변성 폴리실록산, 폴리에테르 변성 폴리실록산, 알킬 변성 폴리실록산, 불소 변성 폴리실록산 등의 변성 폴리실록산 등의 실리콘유 등의 유제류; 지방산 비누(라우르산나트륨, 팔미트산나트륨 등), 라우릴황산칼륨, 알킬황산트리에탄올아민에테르 등의 음이온 계면 활성제류; 염화스테아릴트리메틸암모늄, 염화벤즈알코늄, 라우릴아민옥시드 등의 양이온 계면 활성제류; 이미다졸린계 양쪽성 계면 활성제(2-코코일-2-이미다졸리늄히드록시드-1-카르복시에틸옥시이나트륨염 등), 베타인계 계면 활성제(알킬베타인, 아미드베타인, 술포베타인 등), 아실메틸타우린 등의 양쪽성 계면 활성제류; 소르비탄지방산에스테르류(소르비탄모노스테아레이트, 세스퀴올레산 소르비탄 등), 글리세린지방산류(모노스테아르산글리세린 등), 프로필렌글리콜지방산에스테르류(모노스테아르산프로필렌글리콜 등), 경화 피마자유 유도체, 글리세린알킬에테르, POE 소르비탄지방산에스테르류(POE 소르비탄모노올레에이트, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄 등), POE 소르비트지방산에스테르류(POE-소르비트모노라우레이트 등), POE 글리세린지방산에스테르류(POE-글리세린모노이소스테아레이트 등), POE 지방산에스테르류(폴리에틸렌글리콜모노올레에이트, POE 디스테아레이트 등), POE 알킬에테르류(POE2-옥틸도데실에테르 등), POE 알킬페닐에테르류(POE 노닐페닐에테르 등), 플루로닉형류, POE·POP 알킬에테르류(POE·POP2-데실테트라데실에테르 등), 테트로닉류, POE 피마자유·경화 피마자유 유도체(POE 피마자유, POE 경화 피마자유 등), 자당지방산에스테르, 알킬글루코시드 등의 비이온 계면 활성제류; 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디글리세린, 이소프렌글리콜, 1,2-펜탄디올, 2,4-헥산디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올 등의 다가 알코올류; 피롤리돈카르복실산나트륨, 락트산, 락트산나트륨 등의 보습 성분류; 표면이 처리되어 있을 수도 있는, 마이커, 탈크, 카올린, 합성 운모, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 무수 규산(실리카), 산화알루미늄, 황산바륨 등의 분체류; 표면이 처리되어 있을 수도 있는, 적산화철, 황산화철, 흑산화철, 산화코발트, 군청, 감청, 산화티탄, 산화아연의 무기 안료류; 표면이 처리되어 있을 수도 있는, 운모 티탄, 어린박(魚燐箔), 옥시염화비스무트 등의 펄제(pearl agent)류; 레이크화되어 있을 수도 있는 적색 202호, 적색 228호, 적색 226호, 황색 4호, 청색 404호, 황색 5호, 적색 505호, 적색 230호, 적색 223호, 오렌지색 201호, 적색 213호, 황색 204호, 황색 203호, 청색 1호, 녹색 201호, 보라색 201호, 적색 204호 등의 유기 색소류; 폴리에틸렌 분말, 폴리메타크릴산메틸, 나일론 분말, 오르가노폴리실록산엘라스토머 등의 유기 분체류; 파라아미노벤조산계 자외선 흡수제; 안트라닐산계 자외선 흡수제; 살리실산계 자외선 흡수제; 신남산계 자외선 흡수제; 벤조페논계 자외선 흡수제; 당계 자외선 흡수제; 2-(2'-히드록시-5'-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시-4'-t-부틸디벤조일메탄 등의 자외선 흡수제류; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 비타민 A 또는 그의 유도체, 비타민 B6 염산염, 비타민 B6 트리팔미테이트, 비타민 B6 디옥타노에이트, 비타민 B2 또는 그의 유도체, 비타민 B12, 비타민 B15 또는 그의 유도체 등의 비타민 B류; α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, 비타민 E 아세테이트 등의 비타민 E류, 비타민 D류, 비타민 H, 판토텐산, 판테틴, 피롤로퀴놀린퀴논 등의 비타민류 등; 페녹시에탄올 등의 항균제 등을 바람직하게 예시할 수 있다.
본 발명의 피부 외용제는 본 발명의 멜라닌 생산 억제제, 및 상기한 바와 같은 임의 성분을 통상법에 따라서 처리하고, 로션, 유액, 엣센스, 크림, 팩 등의 각종 제제로 가공함으로써 제조할 수 있다.
<화합물의 제조예>
이하에, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조예를 기술한다.
[제조예 1] 1-(트리페닐메틸)이미다졸(화합물 1)의 합성
Figure 112011056230091-pct00012
화합물 1은 일본 특허 공개 (소)53-16879호 공보에 기재된 방법에 따라서 합성하였다. 또한, 화합물 1은 와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤로부터 시약으로서 구입할 수도 있다.
[제조예 2] 2-(트리페닐메틸옥시)에탄올(화합물 2)의 합성
Figure 112011056230091-pct00013
에틸렌글리콜(3.10 g, 49.9 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리페닐클로로메탄(1.39 g, 49.9 mmol)(와코 준야꾸)을 피리딘(6 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 45℃로 가온하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 붓고, 톨루엔(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=9:1)로 정제하여 표기 화합물(수량 0.37 g, 수율 24％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00014
[제조예 3] 2-(트리페닐메틸아미노)에탄올(화합물 3)의 합성
Figure 112011056230091-pct00015
트리페닐클로로메탄(1.00 g, 3.58 mmol)(와코 준야꾸) 및 아미노에탄올(2.00 g, 32.7 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(100 mL)을 붓고, 석출물을 흡인 여과한 후, 건조하였다. 고형물을 에탄올(와코 준야꾸) 및 물 혼합 용매계에서 재결정함으로써 표기 화합물(수량 0.43 g, 수율 39％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00016
[제조예 4] 2-(트리페닐메틸옥시)에틸아민(화합물 4)의 합성
Figure 112011056230091-pct00017
트리페닐클로로메탄(1.00 g, 3.58 mmol)(와코 준야꾸) 및 염산에탄올아민(1.00 g, 10.3 mmol)(와코 준야꾸)을 피리딘(4 mL)에 용해하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물(200 mL)을 붓고, 석출물을 흡인 여과하였다. 고형물을 디에틸에테르에 현탁하고, 3(N) 염산(와코 준야꾸)을 가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 불용물을 흡인 여과하였다. 불용물을 아세트산에틸(와코 준야꾸) 및 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액의 혼합 용액에 용해하고, 진탕 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 흡인 여과, 감압 농축하여 표기 화합물(수량 0.31 g, 수율 28％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00018
[제조예 5] 1-(트리페닐메틸)피페리딘(화합물 5)의 합성
Figure 112011056230091-pct00019
피페리딘(1.50 g, 17.6 mmol)(와코 준야꾸), 트리페닐클로로메탄(5.40 g, 19.4 mmol)(와코 준야꾸) 및 탄산칼륨(2.68 g, 19.4 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(30 mL)(와코 준야꾸)에 가하고, 5시간 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조정제물을 클로로포름(와코 준야꾸) 및 n-헥산(와코 준야꾸)의 혼합 용매를 이용하여 재결정하여 표기 화합물(수량 1.80 g, 수율 31％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00020
[제조예 6] 1-(트리페닐메틸)피롤리딘(화합물 6)의 합성
Figure 112011056230091-pct00021
피롤리딘(0.26 g, 3.66 mmol)(와코 준야꾸), 트리페닐클로로메탄(1.02 g, 3.66 mmol)(와코 준야꾸) 및 탄산칼륨(0.51 g, 3.66 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(30 mL)(와코 준야꾸)에 가하고, 5시간 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸):아세트산에틸(와코 준야꾸)=9:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.45 g, 수율 80％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00022
[제조예 7] 1-(트리페닐메틸)피페라진(화합물 7)의 합성
Figure 112011056230091-pct00023
피페라진(1.00 g, 11.6 mmol)(와코 준야꾸)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 트리페닐클로로메탄(0.65 g, 2.33 mmol)(와코 준야꾸)을 소량씩 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=9:1)로 처리하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액에 용해하고, 진탕 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(수량 0.76 g, 수율 99％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00024
[제조예 8] N-(트리페닐메틸)모르폴린(화합물 8)의 합성
Figure 112011056230091-pct00025
모르폴린(0.47 g, 5.39 mmol)(와코 준야꾸), 트리페닐클로로메탄(1.50 g, 5.39 mmol)(와코 준야꾸) 및 탄산칼륨(0.75 g, 5.39 mmol)(와코 준야꾸)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)(와코 준야꾸)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸):아세트산에틸(와코 준야꾸)=9:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.42 g, 수율 71％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00026
[제조예 9] [디페닐(4-피리딜)]메탄올(화합물 9)의 합성
Figure 112011056230091-pct00027
마그네슘(0.21 g, 8.64 mmol)(와코 준야꾸) 및 브로모벤젠(1.35 g, 8.60 mmol)(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하였다. 4-벤조일피리딘(0.52 g, 28.4 mmol)(와코 준야꾸)을 테트라히드로푸란(10 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 그리냐르 시약을 적하한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.72 g, 수율 97％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00028
[제조예 10] 1-[[디페닐(4-피리딜)]메틸]피페리딘(화합물 10)의 합성
Figure 112011056230091-pct00029
상기 화합물 9(0.30 g, 1.15 mmol)에 염화티오닐(1 mL)(와코 준야꾸)을 가하고, 30분간 환류한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 피페리딘(0.75 g, 8.80 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 3시간 환류하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.27 g, 수율 71％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00030
[제조예 11] 1-(트리페닐메틸)숙신이미드(화합물 11)의 합성
Figure 112011056230091-pct00031
숙신산이미드(0.53 g, 5.35 mmol)(와코 준야꾸), 트리페닐클로로메탄(1.49 g, 0.535 mmol)(와코 준야꾸) 및 탄산칼륨(0.74 g, 5.35 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(5 mL)(와코 준야꾸)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)(와코 준야꾸)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.48 g, 수율 26％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00032
[제조예 12] (R)-1-트리페닐메틸-3-피롤리디놀(화합물 12)의 합성
Figure 112011056230091-pct00033
(R)-(+)-3-피롤리디놀(1.0 g, 11.5 mmol)(알드리치(Aldrich)) 및 트리페닐클로로메탄(1.00 g, 3.59 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴 30(mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 3시간 환류하였다. 실온까지 방랭한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.73 g, 수율 62％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00034
[제조예 13] [(나프틸)페닐]메탄올(화합물 13)의 합성
Figure 112011056230091-pct00035
마그네슘(0.47 g, 19.6 mmol)(와코 준야꾸) 및 브로모벤젠(3.10 g, 19.7 mmol)(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하였다. 2-나프토알데히드(2.00 g, 12.8 mmol)(알드리치)를 테트라히드로푸란(10 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 그리냐르 시약을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 묽은 염산(와코 준야꾸)을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 중간체의 케톤 유도체(2.97 g, > 100％)를 얻었다.
상기 중간체(2.97 g, 19.6 mmol)를 메탄올(30 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(0.83 g, 21.9 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 2.72 g, 수율 91％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00036
[제조예 14] [비스(4-메틸페닐)]메탄올(화합물 14)의 합성
Figure 112011056230091-pct00037
4,4'-디메틸벤조페논(와코 준야꾸) 및 수소화붕소나트륨(와코 준야꾸)을 이용하여, 화합물 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00038
[제조예 15] [비스(4-메톡시페닐)]메탄올(화합물 15)의 합성
Figure 112011056230091-pct00039
4,4'-디메톡시벤조페논(알드리치) 및 수소화붕소나트륨(와코 준야꾸)을 이용하여, 화합물 13과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00040
[제조예 16] 디(2-피리딜)페닐메탄올(화합물 16)의 합성
Figure 112011056230091-pct00041
화합물 13과 동일한 방법으로, 마그네슘(와코 준야꾸) 및 브로모벤젠(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 디-2-피리딜케톤(알드리치)을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00042
[제조예 17] [디페닐(4-메톡시페닐)]메탄올(화합물 17)의 합성
Figure 112011056230091-pct00043
화합물 13과 동일한 방법으로, 마그네슘(와코 준야꾸) 및 파라브로모아니솔로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 벤조페논을 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00044
[제조예 18] [비스(4-메톡시페닐)페닐]메탄올(화합물 18)의 합성
Figure 112011056230091-pct00045
화합물 13과 동일한 방법으로, 마그네슘(와코 준야꾸) 및 브로모벤젠으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 4,4'-디메톡시벤조페논과 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00046
[제조예 19] 1-[[(4-메톡시페닐)디페닐]메틸]피페리딘(화합물 19)의 합성
Figure 112011056230091-pct00047
[(4-메톡시페닐)디페닐]메틸클로라이드(0.79 g, 2.56 mmol)(도쿄 가세이)를 아세토니트릴(15 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(1.20 g, 14.1 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 1시간 환류한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액 및 물을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.79 g, 수율 86％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00048
[제조예 20] 1-[[비스(4-메톡시페닐)페닐]메틸]피페리딘(화합물 20)의 합성
Figure 112011056230091-pct00049
4,4'-디메톡시트리틸클로라이드(0.83 g, 2.45 mmol)(도쿄 가세이)를 아세토니트릴(15 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(1.24 g, 14.6 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 1시간 환류한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후에, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸)→클로로포름(와코 준야꾸):n-헥산(와코 준야꾸)=1:4)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.81 g, 수율 85％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00050
[제조예 21] 1-[트리스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘(화합물 21)의 합성
Figure 112011056230091-pct00051
4,4',4"-트리메톡시트리틸클로라이드(0.51 g, 1.38 mmol)(알드리치)를 아세토니트릴(8 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(0.70 g, 8.22 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 1시간 환류한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후에, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):n-헥산(와코 준야꾸)=1:4)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.28 g, 수율 49％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00052
[제조예 22] 트리스(4-메틸페닐)메탄올(화합물 22)의 합성
Figure 112011056230091-pct00053
마그네슘(0.14 g, 5.76 mmol)(와코 준야꾸) 및 p-브로모톨루엔(0.48 g, 5.45 mmol)(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하였다. 4,4'-디메틸벤조페논(0.60 g, 2.85 mmol)(와코 준야꾸)을 테트라히드로푸란(5 mL)(간토 가가꾸)에 용해하고, 빙냉 하에서 그리냐르 시약에 적하 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸):아세트산에틸(와코 준야꾸)=19:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.74 g, 수율 86％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00054
[제조예 23] [비스(4-메틸페닐)페닐]메탄올(화합물 23)의 합성
Figure 112011056230091-pct00055
화합물 13과 동일한 방법으로, 마그네슘(와코 준야꾸) 및 브로모벤젠(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 4,4'-디메틸벤조페논(와코 준야꾸)을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00056
[제조예 24] [디페닐(4-메틸페닐)]메탄올(화합물 24)의 합성
Figure 112011056230091-pct00057
화합물 13과 동일한 방법으로, 마그네슘(와코 준야꾸) 및 p-브로모톨루엔(와코 준야꾸)으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 벤조페논(와코 준야꾸)을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00058
[제조예 25] [[디페닐(4-메틸페닐)]메틸]피페리딘(화합물 25)의 합성
Figure 112011056230091-pct00059
상기 화합물 24(0.17 g, 0.620 mmol)를 클로로포름(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐(0.5 mL)(와코 준야꾸)을 적하하였다. 실온으로 복귀시키고, 2시간 교반한 후에, 용매를 감압증류 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(0.19 g, 2.23 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 1시간 환류하고, 실온까지 방랭하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.18 g, 수율 85％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00060
[제조예 26] 1-[[비스(4-메틸페닐)페닐]메틸]피페리딘(화합물 26)의 합성
Figure 112011056230091-pct00061
상기 화합물 23(0.17 g, 0.589 mmol)을 클로로포름(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐(0.5 mL)(와코 준야꾸)을 적하하였다. 실온으로 복귀시키고, 1시간 교반한 후에, 용매를 감압증류 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(0.19 g, 2.23 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 45분간 환류하고, 실온까지 방랭하였다. 용매를 감압증류 제거한 후, 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.17 g, 수율 81％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00062
[제조예 27] 1-[트리스(4-메틸페닐)메틸]피페리딘(화합물 27)의 합성
Figure 112011056230091-pct00063
상기 화합물 22(0.17 g, 0.562 mmol)를 클로로포름(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐(0.5 mL)(와코 준야꾸)을 적하하였다. 실온으로 복귀시키고, 2시간 교반한 후에, 용매를 감압증류 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피페리딘(0.19 g, 2.23 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 1시간 환류하고, 실온까지 방랭하였다. 용매를 감압증류 제거한 후, 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.19 g, 수율 92％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00064
[제조예 28] 1-(디페닐메틸)피롤리딘(화합물 28)의 합성
Figure 112011056230091-pct00065
클로로디페닐메탄(0.50 g, 2.47 mmol)(와코 준야꾸), 피롤리딘(0.53 g, 7.45 mmol)(도쿄 가세이) 및 요오드화칼륨(0.10 g, 0.60 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(20 mL)(와코 준야꾸)에 가하고, 2시간 환류하였다. 실온까지 방랭한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=99:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.36 g, 수율 61％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00066
[제조예 29] 1-[비스(4-메틸페닐)메틸]피롤리딘(화합물 29)의 합성
Figure 112011056230091-pct00067
화합물 14(0.30 g, 1.41 mmol)을 염화티오닐(1 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 2시간 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(5 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 피롤리딘(0.50 g, 7.03 mmol)을 가하고, 2시간 환류한 후, 실온까지 방랭하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=99:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.32 g, 수율 84％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00068
[제조예 30] N-(트리페닐메틸)-N-에틸아민(화합물 30)의 합성
Figure 112011056230091-pct00069
트리페닐메틸아민(1.00 g, 3.86 mmol)(와코 준야꾸) 및 요오드에탄(1.50 g, 9.62 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(5 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 3일간 정치하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.31 g, 수율 28％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00070
[제조예 31] 2-[[디페닐(4-메톡시페닐)]메틸옥시]에탄올(화합물 31)의 합성
Figure 112011056230091-pct00071
에틸렌글리콜(1.00 g, 16.1 mmol)(와코 준야꾸) 및 4-메톡시트리페닐클로라이드(1.00 g, 3.23 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리에틸아민(0.89 g, 8.81 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(50 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 붓고, 염화메틸렌(와코 준야꾸)을 가하여 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 정제하여 표기 화합물(수량 0.91 g, 수율 84％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00072
[제조예 32] 2-[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸옥시]에탄올(화합물 32)의 합성
Figure 112011056230091-pct00073
에틸렌글리콜(0.92 g, 14.8 mmol)(와코 준야꾸), 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드(1.00 g, 2.95 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리에틸아민(0.89 g, 8.81 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(25 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 붓고, 염화메틸렌(와코 준야꾸)을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 정제하여 표기 화합물(수량 0.51 g, 수율 47％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00074
[제조예 33] 2-[[디페닐(4-메톡시페닐)]메틸아미노]에탄올(화합물 33)의 합성
Figure 112011056230091-pct00075
4-메톡시트리틸클로라이드(2.77 g, 9.00 mmol)(와코 준야꾸) 및 아미노에탄올(2.74 g, 44.9 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(50 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(와코 준야꾸) 및 물을 가하고, 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 2.01 g, 수율 67％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00076
[제조예 34] 2-[[비스(4-메톡시페닐)페닐]메틸아미노]에탄올(화합물 34)의 합성
Figure 112011056230091-pct00077
4,4'-디메톡시트리틸클로라이드(0.50 g, 1.48 mmol)(와코 준야꾸) 및 아미노에탄올 (0.27 g, 4.42 mmol)(와코 준야꾸)을 아세토니트릴(20 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(와코 준야꾸) 및 물을 가하고, 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 표기 화합물(수량 0.43 g, 수율 80％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00078
[제조예 35] 2-[[디페닐(4-메톡시페닐)]메틸옥시]에틸아민(화합물 35)의 합성
Figure 112011056230091-pct00079
4-메톡시트리틸클로라이드(2.00 g, 6.48 mmol)(와코 준야꾸), 1-(2-트리틸옥시에틸)피페리딘-2,5-디온(1.24 g, 6.48 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리에틸아민(1.96 g, 19.4 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(30 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 염화메틸렌(와코 준야꾸) 및 묽은 염산(와코 준야꾸)의 혼합 용액에 붓고, 진탕 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 흡인 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 중간체(수량 2.67 g, 수율 89％)을 얻었다.
중간체(0.50 g, 1.10 mmol)를 메탄올(10 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 히드라진(2 mL)(와코 준야꾸)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거한 후, 잔류물을 클로로포름(와코 준야꾸) 및 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액의 혼합 용액에 가하고, 진탕한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 흡인 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=9:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.20 g, 수율 57％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00080
[제조예 36] 2-[[비스(4-메톡시페닐)페닐]메틸옥시]에틸아민(화합물 36)의 합성
Figure 112011056230091-pct00081
4,4'-디메톡시트리틸클로라이드(1.00 g, 2.95 mmol)(와코 준야꾸), 1-(2-트리틸옥시에틸)피롤리딘-2,5-디온(0.57 g, 3.00 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리에틸아민(0.89 g, 8.81 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(20 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 염화메틸렌(와코 준야꾸) 및 묽은 염산(와코 준야꾸)의 혼합 용액에 붓고, 진탕 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 흡인 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸))로 처리하여 중간체(수량 0.93 g, 수율 64％)를 얻었다.
본 중간체(0.93 g, 1.88 mmol)를 메탄올(25 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 히드라진(4 mL)(와코 준야꾸)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거한 후, 잔류물을 클로로포름(와코 준야꾸) 및 포화 탄산수소나트륨(와코 준야꾸) 수용액의 혼합 용액에 가하고, 진탕한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조한 후, 흡인 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=9:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.33 g, 수율 49％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00082
[제조예 37] N,N-[비스(2-히드록시에틸)]-N-(트리페닐메틸)아민(화합물 37)의 합성
Figure 112011056230091-pct00083
디에탄올아민(1.67 g, 15.9 mmol)(와코 준야꾸)을 N,N-디메틸포름아미드(13 mL)(와코 준야꾸)에 용해한 용액에, 빙냉 하 교반하면서, 트리페닐클로로메탄(2.01 g, 7.20 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(12 mL)(와코 준야꾸)에 용해한 용액을 20분간에 걸쳐서 적하하였다. 실온으로 복귀시키고, 밤새 교반한 후, 디에틸에테르(와코 준야꾸) 및 물을 가하고, 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조제물을 클로로포름(와코 준야꾸)/n-헥산(와코 준야꾸)로써 재결정하여 표기 화합물(수량 1.24 g, 수율 49％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00084
[제조예 38] 1,2-디히드록시-3-(트리페닐메틸옥시)프로판(화합물 38)의 합성
Figure 112011056230091-pct00085
글리세롤(3.02 g, 32.8 mmol)(와코 준야꾸) 및 트리페닐클로로메탄(1.00 g, 3.50 mmol)(와코 준야꾸)을 피리딘(20 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 5시간 환류하였다. 실온까지 방랭한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸(와코 준야꾸)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=97:3)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.50 g, 수율 42％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00086
[제조예 39] N-(트리페닐메틸)세린(화합물 39)의 합성
Figure 112011056230091-pct00087
L-세린(2.10 g, 20.0 mmol)(와코 준야꾸)을 염화메틸렌(20 mL)(와코 준야꾸)에 용해한 후, 트리메틸실릴클로라이드(8.9 mL) (신에쓰 가가꾸)를 가하고, 20분간 환류하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 트리에틸아민(10 mL)(와코 준야꾸)을 가하고, 45분간 환류하였다. 빙냉 후, 트리에틸아민(2.8 mL)(와코 준야꾸) 및 트리페닐클로로메탄(5.61 g, 20.1 mmol)(와코 준야꾸)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 과잉량의 메탄올(와코 준야꾸)을 가하고, 감압 농축하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=99:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 0.36 g, 수율 5％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00088
[제조예 40] 1-[(디페닐피리딜)메틸]이미다졸(화합물 40)의 합성
Figure 112011056230091-pct00089
상기 화합물 9(0.35 g, 1.34 mmol)를 염화티오닐(2 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(30 mL)(와코 준야꾸)에 용해하고, 이미다졸(1.50 g, 2.20 mmol)을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 물 및 아세트산에틸(와코 준야꾸)을 가하고, 진탕 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨(와코 준야꾸)으로 건조하고, 흡인 여과 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름(와코 준야꾸)→클로로포름(와코 준야꾸):메탄올(와코 준야꾸)=99:1)로 처리하여 표기 화합물(수량 266 g, 수율 62％)을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00090
[제조예 41] 1-[비스(메틸페닐)메틸]이미다졸(화합물 41)의 합성
Figure 112011056230091-pct00091
상기 화합물 14, 염화티오닐(와코 준야꾸) 및 이미다졸(와코 준야꾸)을 이용하여, 화합물 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011056230091-pct00092
[실시예]
이하에, 본 발명에 대해서 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명이 이러한 실시예에만 한정되지 않는 것은 물론이다.
<시험예 1: 배양 인간 정상 멜라노사이트를 이용한 멜라닌 생산 억제 시험>
세포 내의 멜라닌 합성 과정에서 특이적으로 멜라닌에 흡수되는 2-티오우라실(시험에서는, 14C 표지한 2-티오우라실을 사용)을 이용하여, 화합물 1의 멜라닌 생산 억제 작용을 평가하였다. 24웰의 플레이트를 사용하여, 그 중의 15웰에 멜라노사이트 배양용 완전 배지(구라보 보세끼 가부시끼가이샤 제조)를 2 mL 씩 넣고, 각 웰에 각각 1.5×104개/cm2의 농도로 인간 정상 멜라노사이트(구라보 보세끼 가부시끼가이샤 제조)를 파종하였다. 5％ 이산화탄소 분위기 하, 37℃에서 24시간 배양을 행하였다. 그 후, 모든 웰에 대해서 이하의 조건으로 배지 교환하였다. 즉, 3웰은 새로운 멜라노사이트 배양용 완전 배지(대조군), 3웰씩 합계 9웰에는 1.0 ㎛, 2.0 ㎛, 4.0 ㎛ 농도로 화합물 1을 포함하는 멜라노사이트 배양용 완전 배지, 또 다른 3웰은 멜라닌 생산 억제제로서 알려진 알부틴(양성 대조군)을 0.5 mM(500 ㎛) 농도로 포함하는 멜라노사이트 배양용 완전 배지였다. 또한, 이들 15웰에 2-[2-14C]티오우라실(14C 표지한 티오우라실)을 0.25×10-6 Ci(퀴리) 첨가하였다. 그리고 상기 배양 조건과 동일한 조건으로 추가로 3일간 배양하였다. 배양 종료 후, 각 웰로부터 배양액을 제거하고, PBS(인산 완충 생리 식염수)로 세정 후, 트립신 및 EDTA 함유 배지를 사용하여, 웰 저면으로부터 세포를 박리하여, 세포 현탁액으로 하고, 원심 분리로 세포를 회수하였다. 세포수는 혈구 계산반을 이용하여 카운트하였다. 그 후, 각 웰로부터 회수한 세포에 있어서의 14C-티오우라실량(0.25×10-6 Ci)을 액체 섬광 계수기(아로카 가부시끼가이샤)로 측정하였다. 대조군의 웰로부터 회수한 세포의 방사선량에 대한, 피검 물질을 포함하는 배지로 배양한 세포의 방사선량의 백분율을 각각 구하여 멜라닌량(％)으로 하였다. 즉, 각 세포 내에 흡수된 방사선량이 작을수록 멜라닌량이 작다고 판단할 수 있고, 따라서 첨가된 성분의 멜라닌 억제 역가가 크다고 판단할 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00093
표 1의 결과로부터, 화합물 1은 농도 의존적인 멜라닌 생산 억제 효과를 나타내었다. 또한, 멜라닌 생산 억제제로서 알려진 알부틴과 비교한 경우, 0.5 mM의 알부틴과 1.0 ㎛의 화합물 1은 동등한 멜라닌 생산 억제 역가를 나타내었다. 이에 따라, 화합물 1은 알부틴에 비하여 100배 이상 강한 멜라닌 생산 억제 역가를 갖는 것을 알 수 있다.
<시험예 2: 화합물 2 내지 39의 멜라닌 생산 억제 시험>
시험예 1과 동일한 절차로 화합물 2 내지 39(단, 화합물 9 및 15는 미측정)에 대해서 멜라닌 생산 억제 작용을 검토하였다. 각 화합물의 첨가 농도는 각 화합물이 세포 증식을 억제하지 않는 농도를 각각 설정하여 시험하였다. 결과를 표 2에 나타내었다. 표 2로부터, 화합물에 의해 멜라닌 생산 억제 역가에 차는 있지만, 화합물 2 내지 39도 우수한 멜라닌 생산 억제 작용을 갖는 것을 알 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00094
<시험예 3: 기타 화합물의 멜라닌 생산 억제 시험>
시험예 1과 동일한 절차로 표 3에 나타내는 화합물에 대해서 멜라닌 생산 억제 작용을 검토하였다. 각 화합물의 첨가 농도는 각 화합물이 세포 증식을 억제하지 않는 농도를 각각 설정하여 시험하였다. 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3으로부터 화합물에 의해 멜라닌 생산 억제 역가에 차는 있지만, 이들 화합물도 우수한 멜라닌 생산 억제 작용을 갖는 것을 알 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00095
<시험예 4: 유색 모르모트를 이용한 자외선에 의한 색소 침착 억제 시험>
유색 모르모트 8마리의 등부 피부를 전기 클리퍼(clipper)와 면도기로 제모 및 면도하고, 이 부위를 2×2 cm의 조사창을 상하좌우 2개소씩 합계 4개 갖는 검은 천으로 덮은 후에 FL20S·E30 램프를 광원으로 하여 300 mJ/㎠의 자외선을 조사하였다. 이 조작을 시험 개시로부터 1, 3, 5, 8, 10 및 12일째에 반복하여 행하여 4개소의 시험 부위에 색소 침착을 유도하였다.
도포 시료는 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4를 각각 1％(w/v)가 되도록 에탄올에 용해하여 제조하였다. 또한, 용매 대조로서 에탄올만으로도 도포 시료로 하였다.
시험 15일째부터 각 시료의 도포를 개시하였다. 시료는 소정의 시험 부위에 1일 1회, 30 μL씩 도포하고, 이것을 6주간(시험 56일째까지) 계속하여 실시하였다.
도포 개시일(시험 15일째) 및 6주간의 도포 종료 후(시험 57일째)에, 색채 색차계(CR-200, 코니카 미놀타 가부시끼가이샤)를 이용하여 각 시험 부위의 피부 명도(L*값)를 측정하고, 시험 57일째의 L*값으로부터 시험 15일째의 L*값을 뺀 ΔL*값을 구하였다. 결과를 표 4에 나타내었다. L*값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 된다. 따라서, ΔL*값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다.
Figure 112011056230091-pct00096
표 4에 나타내는 결과로부터, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4는 모두, 피부에 도포한 경우, 1％ 농도로 자외선에 의해 유도된 색소 침착을 분명히 억제한 것을 알 수 있다.
<시험예 5: 항진균 활성의 측정>
이하의 방법에 의해, 화합물 5, 및 항진균제로서 알려진 클로트리마졸의 항진균 활성을 측정하였다.
증류수 900 mL에 PRMI1640(에스에이에프씨 바이오사이언스(SAFC Bioscience)사 제조)를 10.4 g 첨가·용해 후, 0.165 M MOPS 완충제(도진 가가꾸 겐뀨쇼 제조)를 34.53 g 첨가하고, 교반·용해하였다. 이것을 10 N NaOH로 pH 7.0으로 조정하고, 증류수를 가하여 1 L로 한 후, 여과멸균한 용액을 RPMI1640 배지로서 이용하였다.
피부 사상균(트리코피톤 멘타그로피테스(Trichopyton mentagrophytes)(ATCC18748))을 1/10 사부로(Sabouraud) 덱스트로오스 한천 배지(디프코(DIFCO)사 제조)에 접종하고, 28℃에서 14일간 전배양한 후, 0.1％ 트윈(Tween) 80 함유 생리 식염수로 분생자 부유액을 제조하였다. 이 부유액을 거즈 여과하고, 혈구 계산반을 이용하여 분생자수를 계측한 후, RPMI1640 배지로 2.5×105/mL가 되도록 조정하고, 이것을 접종균액으로서 이용하였다.
화합물 5, 및 클로트리마졸에 대해서 RPMI1640 배지를 이용하여 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 200 μg/mL 희석액을 제조하였다. 각 농도의 희석액을 바닥이 편평한 96 구멍 마이크로플레이트의 웰에 각 100 μL 분주하고, 또한 접종균액을 80 μL와 알라마르 블루(Alamar Blue)액(날진(Nalgene)사 제조) 20 μL를 가하였다. 또한, 동시에 대조군으로서 PRMI1640 배지 100 μL에 접종균액 80 μL와 알라마르 블루액 20 μL를 가한 웰과, 음성 대조로서 PRMI1640 배지 180 μL와 알라마르 블루액 20 μL를 가한 웰을 설치하였다. 습도를 유지한 용기에 마이크로플레이트를 넣은 후, 27℃에서 배양을 개시하고, 24시간 마다 관찰하여, 발육 대조군이 분명히 적변(환원형)한 배양 120시간 후에, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스(SPECTRAMAX) 250, 몰큘러 디바이스(Molecular Device)사 제조)를 이용하여 570 nm의 흡광 측정을 행하였다.
시험은 각 약제 농도 모두 3예로 실시하였다. 발육 대조군 및 약제 첨가 웰의 흡광도 평균값으로부터 음성 대조의 흡광도 평균값을 뺀 값을 이용하여, 하기 식으로 각 약제 첨가군의 발육 저지 비율(％)을 구하였다. 또한, 각 약제의 발육 저지 비율(％)로부터, MIC80(최소 발육 저지 농도; 발육 저지 비율이 80％ 이상이 되는 최소 농도)를 산출하였다.
발육 저지 비율(％)=[1-(약제 첨가 웰의 흡광도 평균값-음성 대조의 흡광도 평균값)/(발육 대조군의 흡광도 평균값-음성 대조의 흡광도 평균값)]×100
결과를 표 5에 나타내었다. 항진균제인 클로트리마졸의 MIC80은 0.6250 μg/mL가 되었는데, 화합물 5의 MIC80은 클로트리마졸의 100배 이상의 농도인 100 μg/mL 첨가에 있어서도 트리코피톤 멘타그로피테스의 발육 저지 작용을 나타내지 않아, MIC80을 산출할 수는 없었다. 이상의 결과로부터, 화합물 5에는 항진균 활성은 없다고 판단되었다. 이것으로부터, 본 발명의 멜라닌 생산 억제제는 안전성이 높은 것을 알 수 있었다.
Figure 112011056230091-pct00097
<시험예 6: 항진균 활성의 측정>
시험예 5와 동일한 절차로 화합물 1, 화합물 3 내지 6, 화합물 40, 화합물 41, 트리페닐메틸아민(와코 준야꾸), 트리페닐메탄올(와코 준야꾸), 트리페닐메탄(와코 준야꾸), 아미노디페닐메탄(도쿄 가세이) 및 항진균제로서 알려진 클로트리마졸의 항진균 활성을 측정하였다.
증류수 900 mL에 PRMI1640(에스에이에프씨 바이오사이언스사 제조)를 10.4 g 첨가·용해 후, 0.165 M MOPS 완충제(도진 가가꾸 겐뀨쇼 제조)를 34.53 g 첨가하고 교반·용해하였다. 이것을 10 N NaOH로 pH 7.0으로 조정하고, 증류수를 가하여 1 L로 한 후, 여과멸균한 용액을 RPMI1640 배지로서 이용하였다.
피부 사상균(Trichopyton mentagrophytes(ATCC18748))을 1/10 사부로 덱스트로오스 한천 배지(디프코사 제조)에 접종하고, 28℃에서 14일간 전배양한 후, 0.1％ 트윈 80 함유 생리 식염수로 분생자 부유액을 제조하였다. 이 부유액을 거즈 여과하고, 혈구 계산반을 이용하여 분생자수를 계측한 후, RPMI1640 배지로 2.5×105/mL가 되도록 조정하고, 이것을 접종균액으로서 이용하였다.
화합물 1, 화합물 3 내지 6, 화합물 40, 화합물 41, 트리페닐메틸아민, 트리페닐메탄올, 트리페닐메탄, 아미노디페닐메탄 및 클로트리마졸에 대해서 RPMI1640 배지를 이용하여 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 200 μg/mL 희석액을 제조하였다. 각 농도의 희석액을 바닥이 편평한 96 구멍 마이크로플레이트의 웰에 각 100 μL 분주하고, 또한 접종균액을 80 μL와 알라마르 블루액(날진사 제조) 20 μL를 가하였다. 또한, 동시에 대조군으로서 PRMI1640 배지 100 μL에 접종균액 80 μL와 알라마르 블루액 20 μL를 가한 웰과, 음성 대조로서 PRMI1640 배지 180 μL와 알라마르 블루액 20 μL를 가한 웰을 설치하였다. 습도를 유지한 용기에 마이크로플레이트를 넣은 후, 27℃에서 배양을 개시하고, 24시간 마다 관찰하여, 발육 대조군이 분명히 적변(환원형)한 배양 120시간 후에, 마이크로플레이트리더(스펙트라맥스 250, 몰큘러 디바이스사 제조)를 이용하여 570 nm의 흡광 측정을 행하였다.
시험은 각 약제 농도 모두 3예로 실시하였다. 발육 대조군 및 약제 첨가 웰의 흡광도 평균값으로부터 음성 대조의 흡광도 평균값을 뺀 값을 이용하여, 하기 식으로 각 약제 첨가군의 발육 저지 비율(％)을 구하였다. 또한, 각 약제의 발육 저지 비율(％)로부터, MIC80(최소 발육 저지 농도; 발육 저지 비율이 80％ 이상이 되는 최소 농도)을 산출하였다.
발육 저지 비율(％)=[1-(약제 첨가 웰의 흡광도 평균값-음성 대조의 흡광도 평균값)/(발육 대조군의 흡광도 평균값-음성 대조의 흡광도 평균값)]×100
결과를 표 6에 나타내었다. 항진균제인 클로트리마졸의 MIC80은 0.6250 μg/mL가 되었다. 또한, 이미다졸 골격을 갖는 화합물 1, 화합물 40, 화합물 41의 MIC80은 각각 0.6250 μg/mL, 10.0000 μg/mL 및 5.0000 μg/mL가 되었다. 한편, 이미다졸 골격을 갖지 않는 상기 화합물의 MIC80은 클로트리마졸의 100배 이상의 농도인 100 μg/mL(화합물 4, 화합물 14 및 트리페닐메탄올)이 되거나, 또는 100 μg/mL 첨가에 있어서도 트리코피톤 멘타그로피테스의 발육 저지 작용을 나타내지 않아(화합물 3, 화합물 5, 화합물 6, 트리페닐메틸아민, 트리페닐메탄, 아미노디페닐메탄), MIC80을 산출할 수는 없었다. 이상의 결과로부터, 이미다졸 골격을 갖지 않는 화합물은 항진균 활성은 없다고 판단되었다. 이것으로부터, 본 발명의 멜라닌 생산 억제제는 안전성이 높은 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 멜라닌 생산 억제제가 갖는 멜라닌 생산 억제 작용은 항진균 활성에 의한 것이 아니라고 생각되었다.
Figure 112011056230091-pct00098
<시험예 7: 배양 인간 정상 멜라노사이트를 이용한 티로시나아제 활성 측정시험>
(1) 단백질 용액의 제조
직경 6cm의 페트리 접시 42매를 사용하여, 멜라노사이트 배양용 완전 배지(구라보 보세끼 가부시끼가이샤 제조)로 4×105개/4 mL로 조정한 인간 정상 멜라노사이트(구라보 보세끼 가부시끼가이샤 제조)를 각 페트리 접시에 각각 4 mL씩 파종하고, 5％ 이산화탄소 분위기 하, 37℃에서 24시간 배양을 행하였다.
화합물 1, 화합물 3 내지 6, 화합물 40, 화합물 41, 트리페닐메틸아민(와코 준야꾸), 트리페닐메탄올(와코 준야꾸), 트리페닐메탄(와코 준야꾸), 아미노디페닐메탄(와코 준야꾸)을 디메틸술폭시드(DMSO, 와코 준야꾸)로 2.0 mM 내지 50 mM 농도로 제조하고, 이것을 15 mL의 멜라노사이트 배양용 완전 배지에 15 μL 첨가·혼합하고, 2.0 ㎛ 내지 50 ㎛의 화합물 함유 배지를 준비하였다. 또한, 대조군으로서 0.1％ DMSO를 포함하는 멜라노사이트 배양용 완전 배지를 준비하였다.
그 후, 모든 페트리 접시에 대해서 이하의 조건으로 배지 교환하였다. 즉, 3매의 페트리 접시는 새로운 0.1％ DMSO를 포함하는 멜라노사이트 배양용 완전 배지(대조군)를, 나머지 39매에는 DMSO에서 2.0 ㎛ 내지 50 ㎛ 농도로 제조한 화합물 함유 배지를, 각각 3매씩 4 mL씩 첨가하고, 상기 배양 조건과 동일한 조건으로 추가로 3일간 배양하였다. 배양 종료 후, 각 웰로부터 배양액을 제거하고, PBS(인산 완충 생리 식염수)로 세정 후, 트립신 및 EDTA 함유 배지를 사용하여, 웰 저면으로부터 세포를 박리하여, 세포 현탁액으로 하고, 원심 분리로 세포를 회수하였다. 회수한 세포를 PBS(인산 완충 생리 식염수)로써 현탁하고, 원심 분리로 세포를 회수하였다. 이 조작을 2회 반복하여 행하여, 세포를 세정하였다.
회수한 세포에 단백질 추출 용액(0.5％ IGEPAL·CA-630(시그마알드리치사 제조), 0.005％ 도데실황산나트륨(와꼬 준야꾸사 제조), 0.025％ 데옥시콜산(시그마알드리치사 제조), 1×10-3％ 프로테아제 억제제 칵테일(시그마알드리치사 제조), 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8))을 첨가하고, 수분간 교반한 후, 얼음 중에 30분정치하였다. 원심 분리로 상청과 침전물로 분리하고, 상청을 회수한 후, 단백질 추출액으로 적절하게 희석하여 15 μg/20 μL 단백질 용액을 제조하였다.
(2) 티로시나아제 활성 측정
3-(3,4-디히드록시페닐)-L-알라닌(L-DOPA, 와꼬 준야꾸사 제조)를 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8)으로 용해하고, 0.1％ L-DOPA 용액(티로시나아제의 기질 용액)을 제조하였다.
상기 방법으로 제조한 단백질 용액을 37℃로 가온한 후, 96구멍 플레이트에 20 μL씩 첨가하고, 거기에 마찬가지로 37℃로 가온한 0.1％ L-DOPA 용액을 180 μL씩 첨가한 후, 플레이트리더(노바패스 680, 바이오래드사 제조)를 이용하여 37℃에서 405 nm의 흡광도를 5분간 측정하였다.
시험은 각 약제 농도 모두 3예로 실시하였다. 약제 비첨가 세포로부터 회수한 단백질 용액(대조군)의 흡광도 평균값을 100％로 하고, 하기 식으로부터 각 약제 첨가 세포로부터 회수한 단백질 용액에 의한 흡광도의 비율(％)을 구하고, 이것을 티로시나아제 활성으로 하였다.
티로시나아제 활성(％)=(약제 첨가 세포로부터 회수한 단백질 용액을 첨가한 웰의 흡광도)/(대조군 단백질 용액을 첨가한 웰의 흡광도 평균값)×100
또한, 여기서 측정되는 티로시나아제 활성은 인간 정상 멜라노사이트에 있어서의 티로시나아제 단백질의 발현량에 비례한다고 의제(擬制)할 수 있다. 그리고, 티로시나아제 활성이 작은 경우에는, 티로시나아제 단백질의 발현이 저해되어 있다(미성숙 티로시나아제 단백질의 성숙화의 저해를 포함함)고 생각된다.
결과를 표 7에 나타내었다. 또한, 시험예 1과 동일한 절차를 이용하여 측정한 각 약제 처리에 의한 멜라닌 생산 억제 결과도 함께 나타낸다.
항진균제인 클로트리마졸을 2.5 ㎛ 처리했을 때의 멜라닌 생산은 대조군의 23.2％가 되어 멜라닌 생산 억제 효과가 인정되었다. 또한, 동 농도로 처리한 세포로부터 추출한 단백질의 티로시나아제 활성은 대조군의 13.5％가 되고, 클로트리마졸의 멜라닌 생산 억제 작용은 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용에 의한 것이라고 생각되었다. 한편, 화합물 3 내지 6 및 14에서는, 멜라닌량이 대조군의 20 내지 30％ 정도로서 멜라닌 생산을 억제하는 것이 인정되었지만, 동 농도에 있어서의 티로시나아제 활성은 대조군과 동일 정도로서, 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용을 갖지 않는 것이 인정되었다. 이것으로부터, 이들 화합물의 멜라닌 생산 억제 작용은 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용 이외의 메카니즘에 의한 것이라고 생각되었다.
Figure 112011056230091-pct00099
<피부 외용제의 제조예>
표 8의 처방에 따라서, 본 발명의 피부 외용제인 화장료(로션)을 제조하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 교반하고, 용해시키고, 교반 냉각하여 로션 1을 얻었다. 동일하게 하여, 화합물 2를 물로 치환한 비교예 1의 로션, 알부틴으로 치환한 비교예 2의 로션도 제조하였다.
Figure 112011056230091-pct00100
<시험예 8: 인간에 있어서의 화합물 2의 자외선에 의한 색소 침착 억제 효과>
로션 1, 비교예 1 및 비교예 2의 화장료를 이용하여 색소 침착 억제 효과를 조사하였다. 자유 의사로 참가한 패널리스트의 상완 내측부에 1.5 cm×1.5 cm의 부위를 상하 2단으로 나누고, 2개소씩 합계 4개소 설치하고, 최소 홍반량(紅斑量)(1 MED)의 자외선 조사를 1일 1회, 3일 연속하여 3회 조사하였다. 조사 종료 후 1일부터, 1일 1회 28일 연속하여 샘플 50 μL를 도포하였다. 1부위는 무처치 부위로 하였다. 도포 종료 24시간 후에 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시끼가이샤)로 각 시험 부위의 피부 명도(L*값)를 측정하고, 무처치 부위의 L 치에 대한 ΔL*값을 산출하였다. 결과를 표 9에 나타내었다. L*값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 된다. 따라서, ΔL*값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 화장료는 우수한 색소 침착 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 이것은, 상기 화합물 2의 멜라닌 생산 억제 작용에 의한다고 생각된다.
Figure 112011056230091-pct00101
<시험예 9: 인간에 있어서의 기타 화합물의 자외선에 의한 색소 침착 억제 효과>
화합물 1, 3, 4 내지 6을 포함하는 로션 2 내지 6을, 로션 1과 동일하게 제조하고, 시험예 8과 동일하게 색소 침착 억제 효과를 조사하였다. 결과를 표 10에 나타내었다. 이들은 모두 우수한 색소 침착 억제 효과를 나타내었다.
Figure 112011056230091-pct00102
<피부 외용제의 제조예 2>
표 11에 나타내는 처방에 따라서, 본 발명의 피부 외용 조성물인 화장료(유액 1)을 제조하였다. 즉, 가, 나 및 다의 성분을 80℃로 가열하고, 나에 다를 교반하면서 서서히 가하여 중화한 후, 다를 서서히 교반하면서 가하고, 호모 믹서에 의해 유화 입자를 균일화하여 유액을 얻었다. 동일하게 하여, 화합물 2를 물로 치환한 비교예 3의 유액도 제조하였다.
Figure 112011056230091-pct00103
<시험예 10: 인간에 있어서의 화합물 2의 자외선에 의한 색소 침착 억제 효과>
유액 1 및 비교예 3의 화장료를 이용하여 화합물 2의 색소 침착 억제 효과를 조사하였다. 자유 의사로 참가한 패널리스트의 상완 내측부에 시험 첫날에 1.5 cm×1.5 cm의 시험 부위를 2개소 설치하고, 시험 부위의 피부 명도(L*값)를 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시끼가이샤)로 측정하였다. 피부 명도를 측정한 후, 시험 첫날에 시험 부위에 최소 홍반량(1 MED)의 자외선 조사를 1일 1회, 3일 연속하여 계 3회 조사하였다. 3회째의 자외선 조사 종료 직후부터 1일 3회, 28일 연속하여 샘플을 50 μL 도포하였다. 도포 종료 24시간 후에 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시끼가이샤)로 각 시험 부위의 피부 명도(L*값)를 측정하고, 시험 첫날의 L값에 대한 ΔL*값을 산출하였다. L*값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 된다. 따라서, ΔL*값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다. 결과를 표 12에 나타내었다. 이에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 유액 1은 우수한 색소 침착 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 이것은, 상기 화합물 2의 멜라닌 생산 억제 작용에 의한다고 생각된다.
Figure 112011056230091-pct00104
본 발명은 미백용의 화장료 등의 피부 외용제에 응용할 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는, 색소 침착 개선, 미백, 기미 개선 또는 이들의 조합을 위한 멜라닌 생산 억제제.
    <화학식 5>
    Figure 112016102116530-pct00126

    식 중, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 치환될 수도 있는 페닐 및 피리딜로부터 선택되고,
    R13 및 R14는 서로 결합하여 N으로 표시되는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 숙신이미드 및 피롤리디놀에서 선택되는 탄소수 4 또는 5의 포화 복소환을 형성하고 있다.
  2. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는, 색소 침착 개선, 미백, 기미 개선 또는 이들의 조합을 위한 멜라닌 생산 억제제.
    <화학식 6>
    Figure 112016102116530-pct00127

    식 중, A4, A5 및 A6은 각각 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 치환될 수도 있는 페닐이고,
    X2는 질소 원자 또는 산소 원자이고,
    Y1은 히드록실 또는 아미노이고,
    R15는 X2가 질소 원자일 때, 수소 원자, 및 탄소수가 1 내지 2인 히드록시알킬로부터 선택되고, R15는 X2가 산소 원자일 때에는 존재하지 않고,
    R16은 수소 원자, 및 탄소수 1 내지 2의 히드록시알킬로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는, 색소 침착 개선, 미백, 기미 개선 또는 이들의 조합을 위한 멜라닌 생산 억제제.
    <화학식 1>
    Figure 112016102116530-pct00105

    식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록실에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐 및 피리딜에서 선택되고,
    m은 0의 정수이고,
    R1 및 R2는 부재이고,
    -X-R3은 하기 화학식 7을 나타내고,
    <화학식 7>
    Figure 112016102116530-pct00128

    여기서 X3은 질소 원자, 산소 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
    숫자 p는 X3에 대응한다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 1-(트리페닐메틸)피페리딘(화합물 5) 및 1-(트리페닐메틸)피롤리딘(화합물 6)으로부터 선택되는 것인 멜라닌 생산 억제제.
    Figure 112016102116530-pct00111
  5. 제2항에 있어서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 2-(트리페닐메틸옥시)에탄올(화합물 2), 2-(트리페닐메틸아미노)에탄올(화합물 3) 및 2-(트리페닐메틸옥시)에틸아민(화합물 4)으로부터 선택되는 것인 멜라닌 생산 억제제.
    Figure 112016102116530-pct00112
  6. 제3항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 트리페닐메틸아민, 트리페닐메탄올 및 트리페닐메탄으로부터 선택되는 것인 멜라닌 생산 억제제.
    Figure 112016102116530-pct00118
  7. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는, 색소 침착 개선, 미백, 기미 개선 또는 이들의 조합을 위한 멜라닌 생산 억제제.
    <화학식 5>
    Figure 112016102116530-pct00123

    식 중, A4는 수소 원자이고, A5 및 A6은 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 치환될 수도 있는 페닐이고,
    R13 및 R14는 서로 결합하여 N으로 표시되는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진에서 선택되는 탄소수 4 또는 5의 포화 복소환을 형성하고 있다.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는, 색소 침착 개선, 미백, 기미 개선 또는 이들의 조합을 위한 멜라닌 생산 억제제.
    <화학식 1>
    Figure 112016102116530-pct00129

    식 중, A1은 수소 원자이고, A2 및 A3은 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록실에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐 및 나프틸에서 선택되고,
    m은 0의 정수이고,
    R1 및 R2는 부재이고,
    -X-R3은 하기 화학식 7을 나타내고,
    <화학식 7>
    Figure 112016102116530-pct00130

    여기서 X3은 질소 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
    숫자 p는 X3에 대응한다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 아미노디페닐메탄인 멜라닌 생산 억제제.
    Figure 112016102116530-pct00125
  10. 제3항 또는 제8항에 있어서, 미생물의 발육 저지 비율이 80％ 이상이 되는 최소 농도(MIC80)가 클로트리마졸의 10배 이상인 멜라닌 생산 억제제.
  11. 제3항 또는 제8항에 있어서, 멜라닌 생산 억제의 최소 유효 투여량에서, 티로시나아제 단백질의 발현 저해 작용을 갖지 않는 멜라닌 생산 억제제.
  12. 제3항 또는 제8항에 기재된 멜라닌 생산 억제제를 함유하는, 멜라닌 생산 억제용의 피부 외용제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 멜라닌 생산 억제제를 피부 외용제 전량에 대하여 0.001 질량％ 내지 10 질량％ 함유하는 피부 외용제.
  14. 제12항에 있어서, 화장료인 피부 외용제.
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