JP2004067515A - 特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004067515A JP2004067515A JP2002224288A JP2002224288A JP2004067515A JP 2004067515 A JP2004067515 A JP 2004067515A JP 2002224288 A JP2002224288 A JP 2002224288A JP 2002224288 A JP2002224288 A JP 2002224288A JP 2004067515 A JP2004067515 A JP 2004067515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- parts
- external preparation
- skin
- group
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
【目的】美白効果に優れたジフェニル酢酸エステル、及びこれらを含有し、シミ、ソバカスを予防、治療することができる皮膚外用剤を提供する。
【構成】本発明の特定のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示し、これらを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。
すなわち、本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）で表されるジフェニル酢酸エステルを含有する。（式中の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。）
【化１】
【構成】本発明の特定のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示し、これらを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。
すなわち、本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）で表されるジフェニル酢酸エステルを含有する。（式中の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。）
【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、特に美白効果が高いものに関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、シミ、ソバカス、日焼けなどに見られる皮膚の色素沈着は、皮膚内に存在するメラニン色素生成細胞がメラニン色素を過剰に生成することが原因とされている。この色素沈着の治療には、従来よりハイドロキノンを外用する処置などが行われてきた。
【０００３】
【解決しようとする課題】
しかしながら、ハイドロキノンは色素沈着を防止する効果は認められているがアレルギー性があるため、一般に使用が制約されている。さらに製剤上においても不安定であり問題点があった。
【０００４】
本発明は、かかる従来の問題点に鑑み、美白効果に優れ、シミ、ソバカスを予防、治療することができる物質や皮膚外用剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安全性が高く美白効果に優れた皮膚外用剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表されるジフェニル酢酸エステルが顕著な美白効果を発揮し、安全性にも優れていることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）〜（３）のいずれかで表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤、一般式（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを提供するものである。
【０００７】
【化５】
【０００８】
一般式（１）の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。
【０００９】
【化６】
【００１０】
【化７】
【００１１】
一般式（２）の置換基Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Ｚは、環状構造である。
【００１２】
【化８】
【００１３】
一般式（４）のＲ１〜Ｒ１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。
【００１４】
本発明のジフェニル酢酸エステルのうち、エチルエステル（ＣＡＳ：３４６８−９９−３）、１−エチル−３−ピペリジルエステル（ＣＡＳ：８２−９８−４）などは公知の物質である。しかし、かかる誘導体に美白効果があることは全く知られていなかった。本発明は、かかる効果をもつジフェニル酢酸エステルを皮膚外用剤に用いたものである。以上のように本発明の皮膚外用剤は、メラニンを抑制し、優れた美白効果により、シミ、ソバカスを予防、治療する医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤の成分として有効である。
【００１５】
次に、本発明の詳細について説明する。
〔１〕一般式（１）の中の置換基Ｘについて
Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基などが挙げられる。
【００１６】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜１８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル基などが挙げられる。また、アルキル基として、脂環状アルキル基が特に好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、コレステリル基などが挙げられる。また、脂環状アルキル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基も好ましく、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。
【００１７】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００１８】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。また、アルケニル基として、脂環状アルケニル基が特に好ましく、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
複素環基としては、骨格の大きさが５〜１４が好ましく、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。本発明で用いる複素環とは、芳香族でも良いし、非芳香族でも良い。複素環の例として、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００２１】
上記に示したアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基などに置換する水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル、複素環基（例えば、上記に示したもの）などで置換されていても良い。
【００２２】
置換基Ｘの中でも、Ｘの構造中に少なくとも一種以上の環状構造（脂環状アルキル、アリール基など）を有することが好ましい。環状構造を有するとは、一般式（２）のように、エステルの酸素原子と環の途中にアルキル、アルケニル、アルキニル基などが結合し、これに環が結合していても良く、一般式（３）のように、ジフェニル酢酸エステルの酸素原子に直接環が結合していても良い。一般に、Ｘの構造中にかさ高い環状構造があることで美白効果を高められることが多い。
【００２３】
〔２〕一般式（２）の中の置換基Ｙについて
Ｙは、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル基などが挙げられる。
【００２４】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００２５】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００２６】
アルキニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルキニル基が好ましく、例えば、エチニル、プロピオニル基などが挙げられる。
【００２７】
〔３〕一般式（２）及び（３）の中の置換基Ｚについて
Ｚは、環状構造である。
【００２８】
上記環状構造において、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子などから一種以上選択され、骨格の大きさが、６〜１２員環であることが好ましい。
【００２９】
上記環状構造の中でも、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環であることがより好ましい。
【００３０】
上記環状構造において、骨格に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル（ベンジル、フェネチルなど）、アルキニル、アリール（フェニル、ピリジルなど）や、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル基などで置換されていてもよい。
【００３１】
〔４〕一般式（４）の中のＲ１〜Ｒ１１について
Ｒ１〜Ｒ１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基などが挙げられる。これらは重複していても良い。
【００３２】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００３３】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００３４】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。
【００３５】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。また、アリール基として、複素環基でも良く、複素環基としては、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル基などが挙げられる。
【００３６】
アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、フェノキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエタノールアミノ基などが挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子などが挙げられる。
【００３７】
〔５〕ジフェニル酢酸エステルの合成方法
ジフェニル酢酸エステルの合成は、種々の公知のエステル化法で製造することができる。例えば、ジフェニル酢酸とアルコールを酸、塩基や、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤で反応させたり、ジフェニル酢酸クロライドとアルコールとを反応させたり、ジフェニル酢酸のアルカリ塩とハロゲン化物とを反応させる方法などが挙げられる。中でも、ジフェニル酢酸クロライドから合成する方法が簡便で収率に優れている場合が多い。
【００３８】
以下にジフェニル酢酸クロライドから合成する一例を示す。まず、ジフェニル酢酸に塩化チオニルを加えて還流させ、ジフェニル酢酸クロライドとする。このトルエン溶液を氷冷し、種々のアルコールとピリジンのトルエン溶液を反応させてジフェニル酢酸エステルを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶など通常の方法で精製することにより、ジフェニル酢酸エステルを得ることができる。ただし、溶媒、塩基の種類や添加順序、反応温度などは対応するアルコールの構造、反応スケールなどに応じて適宜変化させることができる。
【００３９】
本発明の一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルは、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを配合したものであり、その配合量は、ジフェニル酢酸エステルとして０．０００１〜２０重量％、好ましくは、０．００１〜５重量％配合することができる。０．０００１％未満の濃度では充分な効果が得られ難く、２０重量％を超える濃度では効果の増強が認められないことがあり不経済である。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤には必要に応じ通常の化粧品、医薬部外品、医薬品などに使用される成分を適宜配合することができる。例えば、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、水、アルコール類、界面活性剤、キレート剤、増粘剤、粉末類、色材、香料などの原料を適宜配合することができる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤は他の公知の美白剤、抗酸化剤と組み合わせることにより、美白効果を高めることができる。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなど）、コウジ酸、コウジ酸誘導体、アルブチン、プラセンタエキス、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、茶抽出物、タンニン、甘草抽出物、グラブリジン、メハジキ（益母草）抽出物、アロエ（アロエアンドンゲンシス、キダチアロエ、アロエベラなど）抽出物、フキタンポポ抽出物、マンネンタケ（赤霊芝、黒霊芝など）抽出物、桑白皮抽出物などを配合することができる。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、軟膏、パック、ファンデーション、リップスティック、石鹸、又は浴用剤のいずれかに用いることができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の皮膚外用剤は医薬品、医薬部外品、及び化粧品を含むものである。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態について説明する。その概要は、化合物１〜１１を合成し製造例１〜１１となし、これらから種々の皮膚外用剤を製造し実施例１〜８となし、これについて実験例１〜３を行なった。以下に示すＭＳとは質量分析、１Ｈ−ＮＭＲとは水素核の核磁気共鳴分析を示す。実施例説明の中の「部」は重量部を意味する。本発明の実施例について以下に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４５】
【製造例１】
ジフェニル酢酸エチル（化合物１）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。エタノール５０ｍＬにピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を氷冷し、これにジフェニル酢酸クロライドを徐々に加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸エチルを２．２０ｇ（収率９２％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２４０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４６】
【製造例２】
ジフェニル酢酸イソプロピル（化合物２）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸イソプロピルを１．６３ｇ（収率６４％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２５４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、５．０８（１Ｈ、ｓｅｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）７．２２〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４７】
【製造例３】
ジフェニル酢酸ｎ−ブチル（化合物３）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｎ−ブチルを２．１４ｇ（収率８０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７〜１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４８】
【製造例４】
ジフェニル酢酸ｔ−ブチル（化合物４）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｔ−ブチルを０．６２ｇ（収率２３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．４４（９Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４９】
【製造例５】
ジフェニル酢酸シクロペンチル（化合物５）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール０．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロペンチルを２．２６ｇ（収率８１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．１８〜１．８９（８Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３１（１０Ｈ、ｍ）
【００５０】
【製造例６】
ジフェニル酢酸シクロヘキシル（化合物６）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを含水エタノールで精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルを１．７１ｇ（収率５８％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２９４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．１７〜１．５４（６Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００５１】
【製造例７】
ジフェニル酢酸メンチル（化合物７）の合成
実施例６において、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメントール１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．４０ｇ（収率６９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３５０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８０〜１．１０（４Ｈ、ｍ）、０．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１２．３、１０．８、３．０Ｈｚ）、１．４０〜１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．９７〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．１、４．５）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３６（１０Ｈ、ｍ）
【００５２】
【製造例８】
ジフェニル酢酸フェニル（化合物８）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェノール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸フェニルを１．７０ｇ（収率５９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ５．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．４４（１３Ｈ、ｍ）
【００５３】
【製造例９】
ジフェニル酢酸フェネチル（化合物９）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェネチルアルコール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．２４ｇ（収率７１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３１６（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９〜７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３４（８Ｈ、ｍ）
【００５４】
【製造例１０】
ジフェニル酢酸シクロヘキシルメチル（化合物１０）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルメチルを１．９４ｇ（収率６３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３０８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８８〜０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．０３〜１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．７０（６Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００５５】
【製造例１１】
ジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジル（化合物１１）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−ピペリジノール１．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジルを１．７９ｇ（収率６０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３２３（Ｍ＋）
融点 １９４〜１９５℃
文献 １９５〜１９６℃
（文献：メルクインデックス１１版、ｐ．７４３８、１９８９）
【００５６】
実施例１ 化粧水
［処方］ 配合量
１．化合物３ ０．０５部
２．化合物６ ０．０５部
３．１，３−ブチレングリコール ８．０部
４．グリセリン ２．０部
５．キサンタンガム ０．０２部
６．クエン酸 ０．０１部
７．クエン酸ナトリウム ０．１部
８．エタノール ５．０部
９．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
１０．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
１１．香料 適量
１２．精製水 ８４．５７部
［製造方法］成分１〜７、１２と、成分８〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００５７】
実施例２ クリーム
［処方］ 配合量
１．化合物７ ０．５部
２．スクワラン ５．５部
３．オリーブ油 ３．０部
４．ステアリン酸 ２．０部
５．ミツロウ ２．０部
６．ミリスチン酸オクチルドデシル ３．５部
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
８．ベヘニルアルコール １．５部
９．モノステアリン酸グリセリン ２．５部
１０．１，３−ブチレングリコール ８．５部
１１．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１２．パラオキシ安息香酸エチル ０．０５部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ６７．６５部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加え、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００５８】
比較例１ 従来のクリーム
実施例２において、化合物７をスクワランに置き換えたものを従来のクリームとした。
【００５９】
実施例３ 乳液
［処方］ 配合量
１．化合物５ ０．０５部
２．化合物９ ０．０５部
３．スクワラン ５．０部
４．オリーブ油 ５．０部
５．ホホバ油 ５．０部
６．セタノール １．５部
７．モノステアリン酸グリセリン ２．０部
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
９．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
１０．プロピレングリコール １．０部
１１．グリセリン ２．０部
１２．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ７３．１部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００６０】
比較例２ 従来の乳液
実施例３において、化合物５及び９をスクワランに置き換えたものを従来の乳液とした。
【００６１】
実施例４ ゲル剤
［処方］ 配合量
１．化合物８ ０．１部
２．化合物１１ ０．０５部
３．エタノール ５．０部
４．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
５．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
６．香料 適量
７．１，３−ブチレングリコール ５．０部
８．グリセリン ５．０部
９．キサンタンガム ０．１部
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２部
１１．水酸化カリウム ０．２部
１２．精製水 ８４．１５部
［製造方法］成分１〜６と、成分７〜１２をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００６２】
実施例５ 軟膏
［処方］ 配合量
１．化合物７ ２．０部
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
３．モノステアリン酸グリセリン １０．０部
４．流動パラフィン ５．０部
５．セタノール ６．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
７．プロピレングリコール １０．０部
８．精製水 ６４．９部
［製造方法］成分１〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分６〜８に加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６３】
比較例３ 従来の軟膏
実施例５において、化合物７を流動パラフィンに置き換えたものを従来の軟膏とした。
【００６４】
実施例６ パック
［処方］ 配合量
１．化合物２ １．０部
２．化合物６ １．０部
３．ポリビニルアルコール １２．０部
４．エタノール ５．０部
５．１，３−ブチレングリコール ８．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
７．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５部
８．クエン酸 ０．１部
９．クエン酸ナトリウム ０．３部
１０．香料 適量
１１．精製水 ７１．９部
［製造方法］成分１〜１１を均一に溶解し製品とする。
【００６５】
実施例７ ファンデーション
［処方］ 配合量
１．化合物１０ ０．２部
２．ステアリン酸 ２．４部
３．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．） １．０部
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
５．セタノール １．０部
６．精製ラノリン ２．０部
７．流動パラフィン ３．０部
８．ミリスチン酸イソプロピル ６．５部
９．パラオキシ安息香酸ブチル ０．１部
１０．カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１部
１１．ベントナイト ０．５部
１２．プロピレングリコール ４．０部
１３．トリエタノールアミン １．１部
１４．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１５．二酸化チタン ８．０部
１６．タルク ４．０部
１７．ベンガラ １．０部
１８．黄酸化鉄 ２．０部
１９．香料 適量
２０．精製水 ６０．９部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２０に成分１０をよく膨潤させ、次いで、成分１１〜１４を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１５〜１８を加え、ホモミキサーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、４５℃で成分１９を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６６】
実施例８ 浴用剤
［処方］ 配合量
１．化合物４ ０．００５部
２．炭酸水素ナトリウム ５０．０部
３．黄色２０２号 適量
４．香料 適量
５．硫酸ナトリウム ４９．７部
［製造方法］成分１〜５を均一に混合し製品とする。
【００６７】
実験例１ Ｂ１６マウスメラノーマを用いたメラニン生成抑制試験
対数増殖期にあるＢ１６マウスメラノーマをφ６０ｍｍ ｄｉｓｈに２×１０４個の細胞を播種し、最終濃度１０μＭになるように被験物質を含むＥａｇｌｅｓ’ＭＥＭ（１０％ＦＣＳを含む）を加え、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養した。培養５日後に細胞をｄｉｓｈから剥離し、細胞を超音波破砕した後、２Ｎ−ＮａＯＨを加え６０℃で２時間の処理を行い、分光光度計でＯＤ４７５ｎｍを測定した。尚、超音波処理後の細胞破砕液をＬｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５１、１９３、２６５−２７５）でタンパク定量し、タンパク量当りのメラニン量を比較することによって、メラニン生成抑制効果の指標とした。
被験物質としては、上記化合物１〜１１、比較化合物としてメラニン生成抑制効果が知られているアルブチンを供した。
【００６８】
その結果、表１に示したように、上記化合物１〜１１は優れたメラニン生成抑制効果を示した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
実験例２ 使用試験
実施例２のクリーム、実施例３の乳液、比較例１の従来のクリーム及び比較例２の従来の乳液を用いて、各々女性１０人（３０〜４５才）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。使用後、肌のシミ、ソバカス、透明感及びくすみの改善に関するアンケート調査により美白効果を判定した。
【００７１】
その結果、表２〜５に示したように、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤（実施例２、３）は優れた美白効果を示した。一方、比較例１及び２については、美白効果は小さかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】
【表５】
【００７６】
実験例３ 臨床例
日焼け炎症後色素沈着した患者４名に対して実施例５に示した軟膏を１日１回患部に塗布し、最高３カ月まで観察した。同時に比較例３の従来の軟膏についても同様にして試験した。効果の判定は、−：変わらない、＋：うすくなった、＋＋：ほとんど消えた、＋＋＋：完全に消えたの４段階とした。また、皮膚所見では、試験による悪化、炎症などの異常を観察した。
【００７７】
その結果、表６に示したように、実施例５の軟膏において、４例中３例に効果が認められた。それに対し、表７に示したように、比較例３の従来の軟膏には効果が認められなかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７８】
【表６】
【００７９】
【表７】
【００８０】
実施例１の化粧水、実施例４のゲル剤、実施例６のパックについても実験例２と同様に使用試験を行ったところ、安全かつ安定で優れた美白効果を示した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示した。また、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、特に美白効果が高いものに関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、シミ、ソバカス、日焼けなどに見られる皮膚の色素沈着は、皮膚内に存在するメラニン色素生成細胞がメラニン色素を過剰に生成することが原因とされている。この色素沈着の治療には、従来よりハイドロキノンを外用する処置などが行われてきた。
【０００３】
【解決しようとする課題】
しかしながら、ハイドロキノンは色素沈着を防止する効果は認められているがアレルギー性があるため、一般に使用が制約されている。さらに製剤上においても不安定であり問題点があった。
【０００４】
本発明は、かかる従来の問題点に鑑み、美白効果に優れ、シミ、ソバカスを予防、治療することができる物質や皮膚外用剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安全性が高く美白効果に優れた皮膚外用剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表されるジフェニル酢酸エステルが顕著な美白効果を発揮し、安全性にも優れていることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）〜（３）のいずれかで表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤、一般式（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを提供するものである。
【０００７】
【化５】
一般式（１）の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。
【０００９】
【化６】
【化７】
一般式（２）の置換基Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Ｚは、環状構造である。
【００１２】
【化８】
一般式（４）のＲ１〜Ｒ１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。
【００１４】
本発明のジフェニル酢酸エステルのうち、エチルエステル（ＣＡＳ：３４６８−９９−３）、１−エチル−３−ピペリジルエステル（ＣＡＳ：８２−９８−４）などは公知の物質である。しかし、かかる誘導体に美白効果があることは全く知られていなかった。本発明は、かかる効果をもつジフェニル酢酸エステルを皮膚外用剤に用いたものである。以上のように本発明の皮膚外用剤は、メラニンを抑制し、優れた美白効果により、シミ、ソバカスを予防、治療する医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤の成分として有効である。
【００１５】
次に、本発明の詳細について説明する。
〔１〕一般式（１）の中の置換基Ｘについて
Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基などが挙げられる。
【００１６】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜１８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル基などが挙げられる。また、アルキル基として、脂環状アルキル基が特に好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、コレステリル基などが挙げられる。また、脂環状アルキル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基も好ましく、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。
【００１７】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００１８】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。また、アルケニル基として、脂環状アルケニル基が特に好ましく、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
複素環基としては、骨格の大きさが５〜１４が好ましく、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。本発明で用いる複素環とは、芳香族でも良いし、非芳香族でも良い。複素環の例として、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００２１】
上記に示したアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基などに置換する水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル、複素環基（例えば、上記に示したもの）などで置換されていても良い。
【００２２】
置換基Ｘの中でも、Ｘの構造中に少なくとも一種以上の環状構造（脂環状アルキル、アリール基など）を有することが好ましい。環状構造を有するとは、一般式（２）のように、エステルの酸素原子と環の途中にアルキル、アルケニル、アルキニル基などが結合し、これに環が結合していても良く、一般式（３）のように、ジフェニル酢酸エステルの酸素原子に直接環が結合していても良い。一般に、Ｘの構造中にかさ高い環状構造があることで美白効果を高められることが多い。
【００２３】
〔２〕一般式（２）の中の置換基Ｙについて
Ｙは、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル基などが挙げられる。
【００２４】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００２５】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００２６】
アルキニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜８のアルキニル基が好ましく、例えば、エチニル、プロピオニル基などが挙げられる。
【００２７】
〔３〕一般式（２）及び（３）の中の置換基Ｚについて
Ｚは、環状構造である。
【００２８】
上記環状構造において、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子などから一種以上選択され、骨格の大きさが、６〜１２員環であることが好ましい。
【００２９】
上記環状構造の中でも、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環であることがより好ましい。
【００３０】
上記環状構造において、骨格に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル（ベンジル、フェネチルなど）、アルキニル、アリール（フェニル、ピリジルなど）や、ヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノ、置換アミノ（ジメチルアミノ、ジエタノールアミノなど）、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロなど）、ケトン、カルボキシル基などで置換されていてもよい。
【００３１】
〔４〕一般式（４）の中のＲ１〜Ｒ１１について
Ｒ１〜Ｒ１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基などが挙げられる。これらは重複していても良い。
【００３２】
アルキル基としては、直鎖又は分枝の炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル基などが挙げられる。
【００３３】
アラルキル基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００３４】
アルケニル基としては、直鎖又は分枝の炭素数２〜１８のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル、アリル、オレイル、リノレイル基などが挙げられる。
【００３５】
アリール基としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル基などが挙げられる。また、アリール基として、複素環基でも良く、複素環基としては、炭素以外の構成元素として、窒素、酸素、硫黄から１〜３個を含有し、１〜３環式の複素環から水素原子を１個除いたものが挙げられる。例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフリル基などが挙げられる。
【００３６】
アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、フェノキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエタノールアミノ基などが挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子などが挙げられる。
【００３７】
〔５〕ジフェニル酢酸エステルの合成方法
ジフェニル酢酸エステルの合成は、種々の公知のエステル化法で製造することができる。例えば、ジフェニル酢酸とアルコールを酸、塩基や、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤で反応させたり、ジフェニル酢酸クロライドとアルコールとを反応させたり、ジフェニル酢酸のアルカリ塩とハロゲン化物とを反応させる方法などが挙げられる。中でも、ジフェニル酢酸クロライドから合成する方法が簡便で収率に優れている場合が多い。
【００３８】
以下にジフェニル酢酸クロライドから合成する一例を示す。まず、ジフェニル酢酸に塩化チオニルを加えて還流させ、ジフェニル酢酸クロライドとする。このトルエン溶液を氷冷し、種々のアルコールとピリジンのトルエン溶液を反応させてジフェニル酢酸エステルを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶など通常の方法で精製することにより、ジフェニル酢酸エステルを得ることができる。ただし、溶媒、塩基の種類や添加順序、反応温度などは対応するアルコールの構造、反応スケールなどに応じて適宜変化させることができる。
【００３９】
本発明の一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルは、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、一般式（１）〜（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを配合したものであり、その配合量は、ジフェニル酢酸エステルとして０．０００１〜２０重量％、好ましくは、０．００１〜５重量％配合することができる。０．０００１％未満の濃度では充分な効果が得られ難く、２０重量％を超える濃度では効果の増強が認められないことがあり不経済である。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤には必要に応じ通常の化粧品、医薬部外品、医薬品などに使用される成分を適宜配合することができる。例えば、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、水、アルコール類、界面活性剤、キレート剤、増粘剤、粉末類、色材、香料などの原料を適宜配合することができる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤は他の公知の美白剤、抗酸化剤と組み合わせることにより、美白効果を高めることができる。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなど）、コウジ酸、コウジ酸誘導体、アルブチン、プラセンタエキス、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、茶抽出物、タンニン、甘草抽出物、グラブリジン、メハジキ（益母草）抽出物、アロエ（アロエアンドンゲンシス、キダチアロエ、アロエベラなど）抽出物、フキタンポポ抽出物、マンネンタケ（赤霊芝、黒霊芝など）抽出物、桑白皮抽出物などを配合することができる。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、軟膏、パック、ファンデーション、リップスティック、石鹸、又は浴用剤のいずれかに用いることができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の皮膚外用剤は医薬品、医薬部外品、及び化粧品を含むものである。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態について説明する。その概要は、化合物１〜１１を合成し製造例１〜１１となし、これらから種々の皮膚外用剤を製造し実施例１〜８となし、これについて実験例１〜３を行なった。以下に示すＭＳとは質量分析、１Ｈ−ＮＭＲとは水素核の核磁気共鳴分析を示す。実施例説明の中の「部」は重量部を意味する。本発明の実施例について以下に挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４５】
【製造例１】
ジフェニル酢酸エチル（化合物１）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。エタノール５０ｍＬにピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を氷冷し、これにジフェニル酢酸クロライドを徐々に加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に氷冷下、水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸エチルを２．２０ｇ（収率９２％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２４０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４６】
【製造例２】
ジフェニル酢酸イソプロピル（化合物２）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル＝６：１の溶出溶媒を用いて精製し、ジフェニル酢酸イソプロピルを１．６３ｇ（収率６４％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２５４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、５．０８（１Ｈ、ｓｅｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）７．２２〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４７】
【製造例３】
ジフェニル酢酸ｎ−ブチル（化合物３）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｎ−ブチルを２．１４ｇ（収率８０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２７〜１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００４８】
【製造例４】
ジフェニル酢酸ｔ−ブチル（化合物４）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸ｔ−ブチルを０．６２ｇ（収率２３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２６８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．４４（９Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００４９】
【製造例５】
ジフェニル酢酸シクロペンチル（化合物５）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール０．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロペンチルを２．２６ｇ（収率８１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．１８〜１．８９（８Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３１（１０Ｈ、ｍ）
【００５０】
【製造例６】
ジフェニル酢酸シクロヘキシル（化合物６）の合成
ジフェニル酢酸２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、２時間加熱還流させた後、減圧濃縮し、ジフェニル酢酸クロライドを得た。これにトルエン５０ｍＬを加えて氷冷し、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたトルエン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷下、この溶液に水を加え、ヘキサンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを含水エタノールで精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルを１．７１ｇ（収率５８％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２９４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） １．１７〜１．５４（６Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３２（１０Ｈ、ｍ）
【００５１】
【製造例７】
ジフェニル酢酸メンチル（化合物７）の合成
実施例６において、シクロヘキサノール１．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメントール１．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．４０ｇ（収率６９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３５０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８０〜１．１０（４Ｈ、ｍ）、０．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１２．３、１０．８、３．０Ｈｚ）、１．４０〜１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．９７〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．１、４．５）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．３６（１０Ｈ、ｍ）
【００５２】
【製造例８】
ジフェニル酢酸フェニル（化合物８）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェノール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸フェニルを１．７０ｇ（収率５９％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ２８８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ５．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．４４（１３Ｈ、ｍ）
【００５３】
【製造例９】
ジフェニル酢酸フェネチル（化合物９）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をフェネチルアルコール０．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸メンチルを２．２４ｇ（収率７１％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３１６（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９〜７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３４（８Ｈ、ｍ）
【００５４】
【製造例１０】
ジフェニル酢酸シクロヘキシルメチル（化合物１０）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルメタノール１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸シクロヘキシルメチルを１．９４ｇ（収率６３％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３０８（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ） ０．８８〜０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．０３〜１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．７０（６Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．３３（１０Ｈ、ｍ）
【００５５】
【製造例１１】
ジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジル（化合物１１）の合成
実施例２において、イソプロパノール０．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−ピペリジノール１．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）に変えて同様に合成し、精製してジフェニル酢酸１−エチル−３−ピペリジルを１．７９ｇ（収率６０％）得た。
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ） ３２３（Ｍ＋）
融点 １９４〜１９５℃
文献 １９５〜１９６℃
（文献：メルクインデックス１１版、ｐ．７４３８、１９８９）
【００５６】
実施例１ 化粧水
［処方］ 配合量
１．化合物３ ０．０５部
２．化合物６ ０．０５部
３．１，３−ブチレングリコール ８．０部
４．グリセリン ２．０部
５．キサンタンガム ０．０２部
６．クエン酸 ０．０１部
７．クエン酸ナトリウム ０．１部
８．エタノール ５．０部
９．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
１０．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
１１．香料 適量
１２．精製水 ８４．５７部
［製造方法］成分１〜７、１２と、成分８〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００５７】
実施例２ クリーム
［処方］ 配合量
１．化合物７ ０．５部
２．スクワラン ５．５部
３．オリーブ油 ３．０部
４．ステアリン酸 ２．０部
５．ミツロウ ２．０部
６．ミリスチン酸オクチルドデシル ３．５部
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
８．ベヘニルアルコール １．５部
９．モノステアリン酸グリセリン ２．５部
１０．１，３−ブチレングリコール ８．５部
１１．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１２．パラオキシ安息香酸エチル ０．０５部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ６７．６５部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加え、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００５８】
比較例１ 従来のクリーム
実施例２において、化合物７をスクワランに置き換えたものを従来のクリームとした。
【００５９】
実施例３ 乳液
［処方］ 配合量
１．化合物５ ０．０５部
２．化合物９ ０．０５部
３．スクワラン ５．０部
４．オリーブ油 ５．０部
５．ホホバ油 ５．０部
６．セタノール １．５部
７．モノステアリン酸グリセリン ２．０部
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０部
９．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
１０．プロピレングリコール １．０部
１１．グリセリン ２．０部
１２．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１３．香料 ０．１部
１４．精製水 ７３．１部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１０〜１２、１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１３を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００６０】
比較例２ 従来の乳液
実施例３において、化合物５及び９をスクワランに置き換えたものを従来の乳液とした。
【００６１】
実施例４ ゲル剤
［処方］ 配合量
１．化合物８ ０．１部
２．化合物１１ ０．０５部
３．エタノール ５．０部
４．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
５．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．１部
６．香料 適量
７．１，３−ブチレングリコール ５．０部
８．グリセリン ５．０部
９．キサンタンガム ０．１部
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２部
１１．水酸化カリウム ０．２部
１２．精製水 ８４．１５部
［製造方法］成分１〜６と、成分７〜１２をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。
【００６２】
実施例５ 軟膏
［処方］ 配合量
１．化合物７ ２．０部
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
３．モノステアリン酸グリセリン １０．０部
４．流動パラフィン ５．０部
５．セタノール ６．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．１部
７．プロピレングリコール １０．０部
８．精製水 ６４．９部
［製造方法］成分１〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分６〜８に加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６３】
比較例３ 従来の軟膏
実施例５において、化合物７を流動パラフィンに置き換えたものを従来の軟膏とした。
【００６４】
実施例６ パック
［処方］ 配合量
１．化合物２ １．０部
２．化合物６ １．０部
３．ポリビニルアルコール １２．０部
４．エタノール ５．０部
５．１，３−ブチレングリコール ８．０部
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
７．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５部
８．クエン酸 ０．１部
９．クエン酸ナトリウム ０．３部
１０．香料 適量
１１．精製水 ７１．９部
［製造方法］成分１〜１１を均一に溶解し製品とする。
【００６５】
実施例７ ファンデーション
［処方］ 配合量
１．化合物１０ ０．２部
２．ステアリン酸 ２．４部
３．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．） １．０部
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０部
５．セタノール １．０部
６．精製ラノリン ２．０部
７．流動パラフィン ３．０部
８．ミリスチン酸イソプロピル ６．５部
９．パラオキシ安息香酸ブチル ０．１部
１０．カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１部
１１．ベントナイト ０．５部
１２．プロピレングリコール ４．０部
１３．トリエタノールアミン １．１部
１４．パラオキシ安息香酸メチル ０．２部
１５．二酸化チタン ８．０部
１６．タルク ４．０部
１７．ベンガラ １．０部
１８．黄酸化鉄 ２．０部
１９．香料 適量
２０．精製水 ６０．９部
［製造方法］成分１〜９を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２０に成分１０をよく膨潤させ、次いで、成分１１〜１４を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１５〜１８を加え、ホモミキサーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、４５℃で成分１９を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００６６】
実施例８ 浴用剤
［処方］ 配合量
１．化合物４ ０．００５部
２．炭酸水素ナトリウム ５０．０部
３．黄色２０２号 適量
４．香料 適量
５．硫酸ナトリウム ４９．７部
［製造方法］成分１〜５を均一に混合し製品とする。
【００６７】
実験例１ Ｂ１６マウスメラノーマを用いたメラニン生成抑制試験
対数増殖期にあるＢ１６マウスメラノーマをφ６０ｍｍ ｄｉｓｈに２×１０４個の細胞を播種し、最終濃度１０μＭになるように被験物質を含むＥａｇｌｅｓ’ＭＥＭ（１０％ＦＣＳを含む）を加え、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養した。培養５日後に細胞をｄｉｓｈから剥離し、細胞を超音波破砕した後、２Ｎ−ＮａＯＨを加え６０℃で２時間の処理を行い、分光光度計でＯＤ４７５ｎｍを測定した。尚、超音波処理後の細胞破砕液をＬｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５１、１９３、２６５−２７５）でタンパク定量し、タンパク量当りのメラニン量を比較することによって、メラニン生成抑制効果の指標とした。
被験物質としては、上記化合物１〜１１、比較化合物としてメラニン生成抑制効果が知られているアルブチンを供した。
【００６８】
その結果、表１に示したように、上記化合物１〜１１は優れたメラニン生成抑制効果を示した。
【００６９】
【表１】
実験例２ 使用試験
実施例２のクリーム、実施例３の乳液、比較例１の従来のクリーム及び比較例２の従来の乳液を用いて、各々女性１０人（３０〜４５才）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。使用後、肌のシミ、ソバカス、透明感及びくすみの改善に関するアンケート調査により美白効果を判定した。
【００７１】
その結果、表２〜５に示したように、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤（実施例２、３）は優れた美白効果を示した。一方、比較例１及び２については、美白効果は小さかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７２】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
実験例３ 臨床例
日焼け炎症後色素沈着した患者４名に対して実施例５に示した軟膏を１日１回患部に塗布し、最高３カ月まで観察した。同時に比較例３の従来の軟膏についても同様にして試験した。効果の判定は、−：変わらない、＋：うすくなった、＋＋：ほとんど消えた、＋＋＋：完全に消えたの４段階とした。また、皮膚所見では、試験による悪化、炎症などの異常を観察した。
【００７７】
その結果、表６に示したように、実施例５の軟膏において、４例中３例に効果が認められた。それに対し、表７に示したように、比較例３の従来の軟膏には効果が認められなかった。また、使用試験中どの製剤においても皮膚の異常は認められず、製剤中のジフェニル酢酸エステルも安定であった。
【００７８】
【表６】
【表７】
実施例１の化粧水、実施例４のゲル剤、実施例６のパックについても実験例２と同様に使用試験を行ったところ、安全かつ安定で優れた美白効果を示した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明のジフェニル酢酸エステルは優れたメラニン生成抑制効果を示した。また、ジフェニル酢酸エステルを含有する皮膚外用剤は優れた美白効果を示した。
Claims (6)
- 一般式（１）で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。（式中の置換基Ｘは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基から選択される。）
- 一般式（２）及び／又は（３）で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。（式中の置換基Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル基から選択され、置換基Ｚは環状構造であり、その環に置換している水素原子は、直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルキニル、アリールや、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミド、ハロゲン、ケトン、カルボキシル基から選択される置換基で置換されていてもよい。）
- 環状構造が、骨格を構成する元素として、炭素、窒素、酸素、硫黄原子の中から一種以上選択され、骨格の大きさが、６〜１２員環であることを特徴とする請求項２記載の皮膚外用剤。
- 環状構造が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ベンゼン、ピペリジン環から選択されることを特徴とする請求項２記載の皮膚外用剤。
- 一般式（４）で表されるジフェニル酢酸エステル。（式中のＲ１〜Ｒ１１は、水素原子、直鎖又は分枝のアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基や、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ基から選択される。）
- 一般式（４）で表されるジフェニル酢酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002224288A JP4249958B2 (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | 特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002224288A JP4249958B2 (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | 特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004067515A true JP2004067515A (ja) | 2004-03-04 |
| JP4249958B2 JP4249958B2 (ja) | 2009-04-08 |
Family
ID=32012288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002224288A Expired - Fee Related JP4249958B2 (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | 特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4249958B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010074052A1 (ja) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | ポーラ化成工業株式会社 | メラニン産生抑制剤 |
| JP2011241165A (ja) * | 2010-05-18 | 2011-12-01 | Pola Chemical Industries Inc | 組成物 |
-
2002
- 2002-08-01 JP JP2002224288A patent/JP4249958B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010074052A1 (ja) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | ポーラ化成工業株式会社 | メラニン産生抑制剤 |
| KR20110098839A (ko) * | 2008-12-22 | 2011-09-01 | 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 | 멜라닌 생산 억제제 |
| US20110243865A1 (en) * | 2008-12-22 | 2011-10-06 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| CN102264357A (zh) * | 2008-12-22 | 2011-11-30 | 宝丽化成工业有限公司 | 黑色素产生抑制剂 |
| US8846012B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-30 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| US20140363389A1 (en) * | 2008-12-22 | 2014-12-11 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| TWI480055B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-04-11 | Pola Chem Ind Inc | 黑色素產生抑制劑 |
| AU2009331298B2 (en) * | 2008-12-22 | 2015-04-30 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| EP2845587A3 (en) * | 2008-12-22 | 2015-07-29 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| KR101682259B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2016-12-05 | 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 | 멜라닌 생산 억제제 |
| JP2011241165A (ja) * | 2010-05-18 | 2011-12-01 | Pola Chemical Industries Inc | 組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4249958B2 (ja) | 2009-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103800313B (zh) | 药用组成物及化妆品组成物 | |
| KR101851010B1 (ko) | 항염증 및 항균활성을 가지는 조성물 | |
| EP2558083A1 (en) | Methods for providing enhanced resveratrol activity using 4-acetoxy-resveratrol | |
| CN100411622C (zh) | 由麦角甾醇衍生物制成的黑色素生成抑制剂和美白剂及含有麦角甾醇衍生物的组合物 | |
| JP4249958B2 (ja) | 特定のジフェニル酢酸エステル及びこれらを含有する皮膚外用剤 | |
| JP5236335B2 (ja) | ラノスタ−８−エン誘導体およびこれらを含有する皮膚外用剤 | |
| JP2012001519A (ja) | 組成物 | |
| WO2014092166A1 (ja) | チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤 | |
| JP6272463B2 (ja) | 新規な化合物、これを含有する化粧料及び皮膚外用剤 | |
| JPH0848621A (ja) | 美白化粧料 | |
| JPH07188208A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| CN114375291B (zh) | 用于亮肤的新型化合物 | |
| JP4762477B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07242542A (ja) | 化粧料 | |
| JP2000072612A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2005015472A (ja) | メラニン産生促進剤 | |
| JPS6256459A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ｐ−ヒドロキシシンナムアミド及びこれを含有するメラニン抑制剤 | |
| JP5814517B2 (ja) | 組成物 | |
| JP6246993B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH0578383A (ja) | コウジ酸フラクトシド及びそれを含有する皮膚外用剤 | |
| JPH06227958A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07330569A (ja) | 美白化粧料 | |
| JPH05140181A (ja) | リクイリチン誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 | |
| WO2011158333A1 (ja) | ゼデロン類縁体およびその合成方法 | |
| JP2016147837A (ja) | サイトグロビンを含有することを特徴とする皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20041117 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050617 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090113 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090116 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120123 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4249958 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150123 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |