JP2013001655A - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R3は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
<1> 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
[式中、R1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R3は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R5及びR6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R7及びR8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数2〜8の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
<7> 前記一般式(2)において、R7及びR8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数2〜8の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数2〜8の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、<1>〜<5>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<8> 前記一般式(2)に表される化合物が、1−[(トリフェニル)メチル]ピペリジン(化合物15)、1−[(トリフェニル)メチル]ピロリジン(化合物16)、1−[(トリフェニル)メチル]ピペラジン(化合物17)、1−[(トリフェニル)メチル]モルホリン(化合物18)、1−[(ジフェニル)メチル]ピロリジン(化合物19)、1−[(ジフェニル)メチル]ピペリジン(化合物20)、1−[(トリフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物21)、1−[(ジフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、<1>〜<7>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<10> 前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<1>〜<9>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<11> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<1>〜<10>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<12> 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、<1>〜<11>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<13> 更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、<1>〜<12>の何れかに記載の皮膚外用剤。
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、前記一般式(2)に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強することが出来る。このため、本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤の作製時に使用する基材に対する溶解性が必ずしも高くないために処方化における課題が存する前記一般式(2)に表される化合物の色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を低減しすることが出来る。前記一般式(2)に表される化合物の皮膚外用剤における含有量の低減は、優れたメラニン産生抑制作用を有しながら溶解性に課題を有する前記一般式(2)に表される化合物の製剤化可能性の拡大に繋がる。また、本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体の内、好ましいものとしては、前記一般式(3)又は前記一般式(4)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式(5)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式(1)に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、(L)体、(D)体又はラセミ体、更には、(L)体及び(D)体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、(D)体、(L)体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式(1)に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、(L)体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の1種又は2種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
さらに、前記一般式(3)に表される化合物の内、前記一般式(5)に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(ナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(ナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(3)に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−(メチルベンゾイル)セリン、N−(エチルベンゾイル)セリン、N−(メトキシベンゾイル)セリン、N−(フルオロベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)セリン、N−(ナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(ベンゾイル)セリン(化合物8)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物11)、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物1)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物2)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物3)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物4)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物5)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物6)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物7)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物8)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物11)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物12)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物13)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物14)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
[工程1] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸(100g、0.734mol)(東京化成工業株式会社)とトルエン(500mL)(和光純薬工業株式会社)を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル(132.4mL、 1.84mol)(和光純薬工業株式会社)を1時間掛け滴下した。滴下後、2時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン(200mL)を添加し、濃縮を2回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン(200mL)(和光純薬工業株式会社)に溶解し、次工程に付した。
[工程2] N−(p−メチルベンゾイル)−L−セリンの合成
ナスフラスコにL−セリン(100g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、炭酸カリウム(131.5g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、水(1L)を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程1で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)に溶解し、30分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、pH8付近を維持した。滴下終了後、1時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水(1L)に添加後、塩酸にてpH3以下にし、4℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル(和光純薬工業株式会社)/水=6/4の混合溶媒にて再結晶し、目的物を106.0g(収率 64.7%)で得た。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びDL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物1のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.68(2H、m)、4.19(1H、m)、7.26(2H、d)、7.76(2H、d)、8.07(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びD−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物1のD体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−エチルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物2のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 1.27(3H、t)、2.73(3H、q)、4.02(2H、m)、4.72(1H、m)、7.34(2H、d)、7.82(2H、d).
p−メトキシベンゾイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物3のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 3.87(3H、s)、4.00(2H、m)、4.71(1H、m)、7.02(2H、d)、7.88(2H、d).
p−フルオロベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物4のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.01(2H、m)、4.71(1H、m)、7.22(2H、m)、7.96(2H、m).
p−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物5のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.02(2H、m)、4.74(1H、m)、7.81(2H、d)、8.07(2H、d).
L−セリン(2.00g、19.0mmol)(株式会社ペプチド研究所)をテトラヒドロフラン(19mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、氷冷下、撹拌しながら、2N 水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を加えた。ついで、2-ナフトイルクロリド(3.64g、19.1mmol)(東京化成工業株式会社)を加えた。水浴をはずし、室温に戻して16時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸(4mL)(和光純薬工業株式会社)を加え、pH2以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。tert−ブチルメチルエーテル(30mL)(東京化成工業株式会社)を加え、不溶物を濾取した。これをtert−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、tert−ブチルメチルエ−テル:酢酸エチル(=4:1)及びn−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物6のL体を2.92g(収率 59.2%)で得た。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.04(2H、m)、4.77(1H、m)、7.59(2H、m)、7.94(4H、m)、8.46(1H、s).
4−フェニルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物7のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.03(2H、m)、4.75(1H、m)、7.45(3H、m)、7.73(4H、m)、7.99(2H、s)、8.37(1H、d).
L−セリンメチルエステル塩酸塩(1.55g、9.96mmol)(東京化成工業株式会社)をジクロロメタン(30mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、トリエチルアミン(2.25g、22.2mmol)(和光純薬工業株式会社)を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド(1.78g、11.5mmol)(東京化成工業株式会社)/ジクロロメタン(5mL)溶液を3分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して6時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(100mL)(和光純薬工業株式会社)にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、1N塩酸(50mL)及び飽和食塩水(30mL、60mL×2)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物9のL体を1.88g(収率 79.5%)で得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 2.41(3H、s)、2.58(1H、brs)、3.83(3H、s)、4.07(2H、m)、4.88(1H、m)、7.06(1H、d)、7.25(2H、d)、7.73(2H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン メチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物9のL体と同様の方法に従い、化合物10のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.67(3H、s)、3.84(2H、m)、4.61(1H、m)、5.12(1H、t)、7.62(2H、m)、8.02(4H、m)、8.53(1H、s)、8.75(1H、d).
ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物11のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.28(3H、s)、3.72(2H、m)、4.63(1H、m)、7.62(2H、m)、7.51(3H、m)、7.88(2H、s)、8.58(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマアルドリッチ社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物12のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.28(3H、s)、3.71(2H、m)、4.63(1H、m)、7.28(2H、d)、7.80(2H、d)、8.49(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマアルドリッチ社)及びO−アセチル−L−セリン塩酸塩(シグマアルドリッチ社)用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物13のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 1.91(3H、s)、2.36(3H、s)、4.28(1H、dd)、4.46(1H、dd)、4.71(1H、m)、7.29(2H、q)、7.78(2H、q)、8.68(1H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物14のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.31(3H、s)、3.78(2H、m)、4.72(1H、m)、7.62(2H、m)、8.01(4H、m)、8.53(1H、s)、8.78(1H、d).
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料(但し、医薬部外品を含む)に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。しかしながら、前記一般式(2)に表される化合物は、立体的に嵩高い置換基を有するために基剤への溶解性が高いとは言えず、皮膚外用剤の製剤化における制約となっていた。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式(2)に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式(1)に表される化合物が効果的に増強することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式(2)に表される化合物の有するメラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善作用を維持又は向上させ、同時に、皮膚外用剤の含有量を低減することが出来、これにより前記一般式(2)に表される化合物を含有する皮膚外用剤の形態を多様化することが出来る。本発明の前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、請求項7又は請求項8に記載の化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、1−[(トリフェニル)メチル]ピペリジン(化合物15)、1−[(トリフェニル)メチル]ピロリジン(化合物16)、1−[(トリフェニル)メチル]ピペラジン(化合物17)、1−[(トリフェニル)メチル]モルホリン(化合物18)、1−[(ジフェニル)メチル]ピロリジン(化合物19)、1−[(ジフェニル)メチル]ピペリジン(化合物20)、1−[(トリフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物21)、1−[(ジフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
前記一般式(2)に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、1−[(トリフェニル)メチル]ピペリジン(化合物15)、1−[(トリフェニル)メチル]ピロリジン(化合物16)、1−[(トリフェニル)メチル]ピペラジン(化合物17)、1−[(トリフェニル)メチル]モルホリン(化合物18)、1−[(ジフェニル)メチル]ピロリジン(化合物19)、1−[(ジフェニル)メチル]ピペリジン(化合物20)、1−[(トリフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物21)、1−[(ジフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、請求項6又は7に記載の化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善効果を有し、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式(2)に表される化合物が有する薬理学的な効果に対する前記一般式(1)に表される化合物の増強効果に加え、前記一般式(2)に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮される。
前記一般式(6)に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、1−(ジフェニルメチル)ピロリジン、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(エチルフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(メトキシフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(エトキシフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(フルオロフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[(クオロフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[ビス(クロロフェニル)メチル]ピロリジン、1−(ジフェニルメチル)ピペリジン、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(エチルフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(メトキシフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(エトキシフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(フルオロフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[(クオロフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[ビス(クロロフェニル)メチル]ピペリジン、1−(ジフェニルメチル)ピペラジン、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(エチルフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(メトキシフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(エトキシフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(フルオロフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[(クオロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[ビス(クロロフェニル)メチル]ピペラジン、1−(ジフェニルメチル)ピペリジン、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]モルホリン、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(エチルフェニル)メチル]モルホリン、1−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(メトキシフェニル)メチル]モルホリン、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(エトキシフェニル)メチル]モルホリン、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(フルオロフェニル)メチル]モルホリン、1−{[(クオロフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[ビス(クロロフェニル)メチル]モルホリン、N−(ジフェニルメチル)スクシンイミド、N−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[ビス(メチルフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[ビス(エチルフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[ビス(メトキシフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[ビス(フルオロフェニル)メチル]スクシンイミド、1−ジフェニルメチル−3−ピロリジノ−ル、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[ビス(メチルフェニル)]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[ビス(エチルフェニル)]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[(メメトキシフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[ビス(メトキシフェニル)]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[ビス(エトキシフェニル)]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−{[ビス(フルオロフェニル)]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−(トリフェニルメチル)ピロリジン、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(メチルフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(エチルフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(メトキシフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[ジフェニル(エトキシフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(エトキシフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(フルオロフェニル)メチル]ピロリジン、1−{[ジフェニル(クロロフェニル)メチル]}ピロリジン、1−{[ビス(クロロフェニル)フェニル]メチル}ピロリジン、1−[(トリス(クロロフェニル)メチル]ピロリジン、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(メチルフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(エチルフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(メトキシフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(エトキシフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(エトキシフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(フルオロフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(クロロフェニル)メチル]}ピペリジン、1−{[ビス(クロロフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[(トリス(クロロフェニル)メチル]ピペリジン、1−(トリフェニルメチル)ピペラジン、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(メチルフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(エチルフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(メトキシフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[ジフェニル(エトキシフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(エトキシフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(フルオロフェニル)メチル]ピペラジン、1−{[ジフェニル(クロロフェニル)メチル]}ピペラジン、1−{[ビス(クロロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン、1−[(トリス(クロロフェニル)メチル]ピペラジン、1−(トリフェニルメチル)モルホリン、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(メチルフェニル)メチル]モルホリン、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(エチルフェニル)メチル]モルホリン、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(メトキシフェニル)メチル]モルホリン、1−{[ジフェニル(エトキシフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(エトキシフェニル)メチル]モルホリン、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(フルオロフェニル)メチル]モルホリン、1−{[ジフェニル(クロロフェニル)メチル]}モルホリン、1−{[ビス(クロロフェニル)フェニル]メチル}モルホリン、1−[(トリス(クロロフェニル)メチル]モルホリン、N−(トリフェニルメチル)スクシンイミド、N−{[ジフェニル(メチルフェニル)]メチル}スクシンイミド、N−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[トリス(メチルフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[ジフェニル(エチルフェニル)]メチル}スクシンイミド、N−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[トリス(エチルフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[ジフェニル(メトキシフェニル)]メチル}スクシンイミド、N−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[トリス(メトキシフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[ジフェニル(エトキシフェニル)]メチル}スクシンイミド、N−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[トリス(エトキシフェニル)メチル]スクシンイミド、N−{[ジフェニル(フロオロフェニル)]メチル}スクシンイミド、N−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}スクシンイミド、N−[トリス(フルオロフェニル)メチル]スクシンイミド、1−(トリフェニルメチル)−3−ヒドロキシピロリジノ−ル、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)]メチル}−3−ヒドロキシピリジノ−ル、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−[トリス(メチルフェニル)メチル]−3−ピロリジノ−ル、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)]メチル}−3−ヒドロキシピリジノ−ル、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−[トリス(エチルフェニル)メチル]−3−ピロリジノ−ル、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)]メチル}−3−ヒドロキシピリジノ−ル、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−[トリス(メトキシフェニル)メチル]−3−ピロリジノ−ル、1−{[ジフェニル(エトキシフェニル)]メチル}−3−ヒドロキシピリジノ−ル、1−{[ビス(エトキシフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−[トリス(エトキシフェニル)メチル]−3−ピロリジノ−ル、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)]メチル}−3−ヒドロキシピリジノ−ル、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}−3−ピロリジノ−ル、1−[トリス(フルオロフェニル)メチル]−3−ピロリジノ−ル、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(化合物15)、1−(トリフェニルメチル)ピロリジン(化合物16)、1−(トリフェニルメチル)ピペラジン(化合物17)、1−(トリフェニルメチル)モルホリン(化合物18)、1−(ジフェニルメチル)ピロリジ
ン(化合物19)、1−(ジフェニルメチル)ピペリジン(化合物20)、1−{[ジフェニル(4−ピリジル)]メチル}ピペリジン、1−{[(4−メトキシフェニル)ジフェニル]メチル}ピペリジン、1−{[ビス(4−メトキシフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[トリス(4−メトキシフェニル)メチル]ピペリジン、1−{[ジフェニル(4−メチルフェニル)]メチル]ピペリジン、1−{[ビス(4−メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペリジン、1−[トリス(4−メチルフェニル)メチル]ピペリジン、N−(トリフェニルメチル)スクシンイミド、1−トリフェニルメチル−3−ピロリジノ−ル、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、1−(トリフェニルメチル)ピペリジン(化合物15)、1−(トリフェニルメチル)ピロリジン(化合物16)、1−(トリフェニルメチル)ピペラジン(化合物17)、1−(トリフェニルメチル)モルホリン(化合物18)、1−(ジフェニルメチル)ピロリジン(化合物19)、1−(ジフェニルメチル)ピペリジン(化合物20)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
請求項7に記載の化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、1−(ジフェニルメチル)イミダゾ−ル、1−{[(メチルフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[(エチルフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[ビス(エチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[(メトキシフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[ビス(メトキシフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[(エトキシフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[ビス(エトキシフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[(フルオロフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[ビス(フルオロフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−(トリフェニルメチル)イミダゾ−ル、1−{[ジフェニル(メチルフェニル)]メチル}イミダゾ−ル、1−{[ビス(メチルフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[トリス(メチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)]メチル}イミダゾ−ル、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[トリス(エチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[ジフェニル(メトキシフェニル)]メチル}イミダゾ−ル、1−{[ビス(メトキシフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[トリス(メトキシフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[ジフェニル(エチルフェニル)]メチル}イミダゾ−ル、1−{[ビス(エチルフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[トリス(エチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、1−{[ジフェニル(フルオロフェニル)]メチル}イミダゾ−ル、1−{[ビス(フルオロフェニル)フェニル]メチル}イミダゾ−ル、1−[トリス(フルオロフェニル)メチル]イミダゾ−ル、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、1−(トリフェニルメチル)イミダゾ−ル(化合物21)、1−(ジフェニルメチル)イミダゾ−ル(化合物22)、1−[ビス(メチルフェニル)メチル]イミダゾ−ル、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
ピペリジン(1.50g、17.6mmol)(和光純薬工業株式会社)、トリフェニルクロロメタン(5.40g、19.4mmol)(和光純薬工業株式会社)及び炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)(和光純薬工業株式会社)をアセトニトリル(30mL)(和光純薬工業株式会社)に加え、5時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液を加え、酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム(和光純薬工業株式会社)及びn−ヘキサン(和光純薬工業株式会社)の混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物(収量1.80g、収率31%)を得た。
m.p.156−158℃
1H−NMR(CDCl3):δ0.70−3.50(m、10H)、7.14−7.80(m、15H).
IR(cm-1):2923、1485、1448、708.
ピロリジン(0.26g、3.66mmol)(和光純薬工業株式会社)、トリフェニルクロロメタン(1.02g、3.66mmol)(和光純薬工業株式会社)及び炭酸カリウム(0.51g, 3.66mmol)(和光純薬工業株式会社)をアセトニトリル(30mL)(和光純薬工業株式会社)に加え、5時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液を加え、酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶媒n−ヘキサン(和光純薬工業株式会社):酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)=9:1)に付し、標記化合物(収量0.45g、収率80%)を得た。
m.p.127−129℃
1H−NMR(CDCl3):δ1.53−1.65(m、4H)、2.00−2.30(4H、m)、7.11−7.28(m、5H)、7.48−7.52(m、10H).
IR(cm-1):2961、2819、1486、1448、711.
ピペラジン(1.00g、11.6mmol)(和光純薬工業株式会社)をジメチルホルムアミド(25mL)(和光純薬工業株式会社)に溶解し、トリフェニルクロロメタン(0.65g、2.33mmol)(和光純薬工業株式会社)を少量ずつ加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶媒、クロロホルム(和光純薬工業株式会社):メタノ−ル(和光純薬工業株式会社)=9:1)に付した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(収量0.76g、収率99%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.20−1.92(m、4H)、2.68−3.20(m、4H)、7.12−7.29(10H、m)、7.32−7.60(m、5H)
モルホリン(0.47g、5.39mmol)(和光純薬工業株式会社)、トリフェニルクロロメタン(1.50g、5.39mmol)(和光純薬工業株式会社)及び炭酸カリウム(0.75g、5.39mmol)(和光純薬工業株式会社)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)(和光純薬工業株式会社)に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液を加え、酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶媒、n−ヘキサン(和光純薬工業株式会社):酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)=9:1)に付し、標記化合物(収量0.42g、収率71%)を得た。
m.p.168−172℃
1H−NMR(CDCl3):δ1.45−1.65(m、4H)、3.82−3.83(m、4H)、7.13−7.29(m、10H)、7.47−7.50(m、10H).
IR(cm-1):2846、1490、1447、709.
<製造例20 : 化合物19の製造方法>
化合物19は、特開昭53−16879号公報に記載された方法に従い合成した。なお、化合物19は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することもできる。
ピペリジン(0.60g、7.41mmol)(和光純薬工業株式会社)、クロロジフェニルメタン(0.50g、2.47mmol)(和光純薬工業株式会社)及び炭酸カリウム(0.34g, 2.47mmol)(和光純薬工業株式会社)をアセトニトリル(30mL)(和光純薬工業株式会社)に加え、5時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液を加え、酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶媒n−ヘキサン(和光純薬工業株式会社):酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)=9:1)に付し、標記化合物(収量0.43g、収率48%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.70−3.50(m、8H)、7.14−7.80(m、15H).
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式(1)に表される化合物、及び、前記一般式(2)に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式(2)に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例2の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例2の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群(評価物質無配合製剤群)と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分(コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△L*値が小さい成分)が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
表1及び表2に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜4)を作製した。即ち、イ及びロの成分を80℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに10%(質量%)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを6.5に調整した。最後に水を追加し、総重量が1000gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜4)を作製した。同様にして、化粧料1に含まれる「本発明の前記一般式(2)に表される化合物」を「水」に置換し「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」の配合量を2.5gから12.5gに変更した比較例1、化粧料1に含まれる「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」を「水」に置換し「前記一般式(2)に表される化合物」の配合量を10gから12.5gに変更した比較例2、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「前記一般式(2)に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例3を作製した。
実施例1に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜4)、比較例1〜3の皮膚外用剤(乳液剤型)を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日(1日目)に1.5cm×1.5cmの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度(L*値)を色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の2倍量(2MED)の紫外線を1回照射した。紫外線照射終了直後より1日3回、14日連続して、各試験部位に各検体(化粧料1〜4又は比較例1〜3の化粧料)を50μL塗布した。塗布終了24時間後(15日目)に色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて各試験部位の皮膚明度(L*値)を測定し、試験初日のL*値から15日目のL*値を引いたΔL*値を算出した。L*値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔL*値が小さいほど、試験初日のL*値と15日目のL*値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表3に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜4は、比較例3と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例1及び比較例2も、比較例3と比べてΔL*値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料1〜4に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜4は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
実施例1に記載の化粧料1の処方成分中、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「本発明の前記一般式(2)に表される化合物」の含有量を表4に示した含有量に変更した皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料5〜6)を、化粧料1と同様の方法にて作製した。
実施例1および実施例3に記載の皮膚外用剤(化粧料1、化粧料5、化粧料6)及び比較例3を用いて、実施例2に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表5に示す。化粧料1と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料5〜6は、比較例3と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
表1及び表2に記載の皮膚外用剤(化粧料1)の処方成分中、「ペムレンTR−2」をPOE(25)ステアリン酸に置換した化粧料7の作製を試みたところ、化粧料7は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
Claims (13)
- 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
[式中、R1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R3は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R5及びR6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。R7及びR8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数2〜8の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物1)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物2)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物3)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物4)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物5)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物6)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物7)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物8)、N−(p−メチルベンゾイル)セリン メチルエステル(化合物9)、N−(2−ナフトイル)セリン メチルエステル(化合物10)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物11)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物12)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物13)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物14)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜4の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)において、R7及びR8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数2〜8の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数2〜8の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)において、R7及びR8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数2〜8の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数2〜8の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物が、1−[(トリフェニル)メチル]ピペリジン(化合物15)、1−[(トリフェニル)メチル]ピロリジン(化合物16)、1−[(トリフェニル)メチル]ピペラジン(化合物17)、1−[(トリフェニル)メチル]モルホリン(化合物18)、1−[(ジフェニル)メチル]ピロリジン(化合物19)、1−[(ジフェニル)メチル]ピペリジン(化合物20)、1−[(トリフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物21)、1−[(ジフェニル)メチル]イミダゾ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜7の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物、その異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.0001質量%〜20質量%含有することを特徴とする、請求項1〜8の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、0.001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、請求項1〜9の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、請求項1〜10の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項1〜11の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、請求項1〜12の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
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