CN101096359A - 一类多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供通式(I)所示的一类化合物，以及该类化合物的制备方法和作为神经调节肽U受体调节剂在心血管疾病、免疫系统疾病、代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等治疗中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类神经调节肽U受体(Neuromedin U Receptor，NMU-R)调节剂，具体指一类可作为非肽类小分子NMU受体调节剂的一类多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物，用于预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。
背景技术
神经调节肽(Neuromedins)是一类具有刺激平滑肌收缩的多肽，它们分布于动物外周及中枢神经系统，并与许多生理功能相关。神经调节肽U(Neuromedin U，NMU)因其子宫收缩活性而得名，它的核心多肽(Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)在所有哺乳类动物中保持着高度的结构保守性，提示生物进化过程中保留这段多肽序列有着某种重要的生物学意义(Minamino，N.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.130，1078-1085，1985)。实验表明，神经调节肽U可引起胃肠道和泌尿生殖系统平滑肌的收缩，控制局部血流量，调节血压与胃肠道的离子转运，参与食欲与能量代谢平衡，并与免疫系统、应激反应、癌症发展、胃酸分泌以及疼痛感受等一系列病理生理活动密切相关。
多个研究组已经分别证明视紫红质G蛋白偶联受体(GPCR)家族的两个“孤儿型”成元-FM3/GPR66和FM4/TGR-1是NMU的特异性受体(分别称为NMUR1和NMUR2)。NMUR1在人体组织中广泛存在，最高表达出现在外周器官，特别是胃肠道和泌尿生殖系统，而在中枢神经系统的表达很低。与其相反，NMUR2在中枢神经系统，特别是在下丘脑和黑质中高度表达，表明它具有介导中枢神经系统功能的生物效应(Brighton，P.等，Pharmacol.Rev.56，231-248，2004)。
发现NMU受体非肽类小分子调节剂不仅有利于深入认识NMU的生理功能而且有助于开发预防和治疗相关疾病的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一类能够调节神经调节肽U受体功能，由通式I表示的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其药学上可以接受的盐；
本发明的另一目的在于提供了一种制备由通式I表示的化合物的方法；
本发明的另一目的在于提供了一种含有由通式I表示的化合物的药物组合物；
本发明的再一目的在于提供了由通式I表示的化合物用于制备预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等药物的用途。
本发明提供神经调节肽U受体功能的调节剂，增加了神经调节肽U受体配体的成员。本发明涉及由通式I表示的化合物，或其药物学上可接受的盐：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(GHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为
(其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或
(其中n为1-5的整数，Ar分别为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。
此外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或在药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药盒，用于预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。
另一方面，本发明涉及预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢系统以及癌症等引起或伴随的疾病或症状的方法。该方法包括对需要或愿意治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动或抑制神经调节肽U受体功能的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防和治疗上述疾病或症状。优选地，上述心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等通过给予有效量的具有以下通式I的化合物或其药物学上可接受的盐来预防或治疗：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，且其中的n为1-4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为
(其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或
(其中n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。
再一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性地控制神经调节肽U的作用，尤其是激动或抑制神经调节肽U受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。优选地，该联合制剂包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。该化合物具有以下通式I：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为
(其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或
(其中n为1-5的整数，Ar分别为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。
本发明的化合物的代表性例子为以下的化合物：
1)化合物1-d：
2)化合物2-b：
3)化合物3-a：
4)化合物4-a：
5)化合物5-b：
6)化合物5-c-1：
7)化合物5-c-2：
8)化合物6-b：
9)化合物6-c-1：
10)化合物6-c-5：
11)化合物6-c-6：
12)化合物6-c-8：
13)化合物6-c-9：
14)化合物6-c-10：
15)化合物7-d：
16)化合物7-e：
17)化合物8-a.
18)化合物9-c：
19)化合物10-a：
20)化合物11-c：
或
21)化合物12-a：
本发明的由通式I中所涵盖的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成，优选地，可通过以下方法制备得到：
流程1
流程1给出了当A为碳原子，Y为-(CH2)n-(其中的n为1-4的整数)或
(其中的n为1～3的整数)时的本发明的化合物的一般合成方法。其中化合物1可由商品购得，化合物2可由胺基醇与邻苯二甲酸酐反应得到。如图所示，化合物1和化合物2与相应的氯代物及醇反应得到化合物3。在此反应中，所用的溶剂一般为二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲苯、苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等惰性溶剂；所用的碱一般为三甲胺(Me3N)、三乙胺(Et3N)、二异丙基乙胺(DIPEA)等有机三级胺。反应温度在0℃～30℃之间。所得到化合物3用二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇体系柱层析纯化用于下一步反应。
化合物4可由商品购得或通过合成伯胺的方法制得。如流程所示，化合物4在四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等惰性溶剂中以及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下，先用二硫化碳(CS2)处理，然后再用三氯氧磷、二氯亚砜以及氯甲酸乙酯等酰氯处理得到异硫氰酸酯化合物5；或者硫氰酸盐与苯甲酰氯先形成中间体再与化合物4反应得到异硫氰酸酯化合物5。该异硫氰酸酯化合物5与化合物3在极性溶剂中缩合得到硫脲化合物6。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，一般为丙酮；以及质子性溶剂如乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇等，一般为甲醇以及乙醇。反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在室温条件下进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物6。
化合物6与碘甲烷或硫酸二甲酯在极性非质子性溶剂中反应得化合物7。这里所用的极性非质子性溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，一般为丙酮。所得产物不经纯化直接用于下一步反应。
化合物7与带有各种取代基的胺的化合物8在极性溶剂反应得最终化合物9，这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等，一般为乙腈；以及质子性溶剂如乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇等，反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在80℃条件下进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
流程2
流程2给出了当A为硅原子，Y为-(CH2)n-(n为1-4的整数)或
(其中的n为1～3的整数)时的本发明的化合物的一般合成方法。如图所示，化合物10与11反应得到化合物12，其中化合物10和11可以商品购得，反应所用的碱为三乙胺(Et3N)、二异丙基乙胺(DIPEA)、咪唑或DBU等有机胺，在非质子性溶剂中反应。这里所用的非质子性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚(Et2O)、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷等，反应条件一般在0～80℃之间进行，通常在室温条件下进行，反应产物不经纯化直接用于下一步反应。
化合物13可由商品购得或通过合成伯胺的方法制得。如流程所示，化合物13在四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等惰性溶剂中以及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下，先用二硫化碳(CS2)处理然后再用三氯氧磷、二氯亚砜以及氯甲酸乙酯等酰氯处理得到异硫氰酸酯化合物14；或者硫氰酸盐与苯甲酰氯先形成中间体再与化合物13反应得到异硫氰酸酯化合物14。该异硫氰酸酯化合物14与化合物12在极性溶剂中缩合得到化合物15，这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，一般为丙酮，以及质子性溶剂如乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇等，一般为甲醇以及乙醇。反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在室温条件下进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯化合物15。
化合物15与碘甲烷或硫酸二甲酯在极性非质子性溶剂中反应得化合物16，这里所用的极性非质子性溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等，一般为丙酮。所得产物不经纯化直接用于下一步反应。
化合物16与带有各种取代基的化合物17在极性溶剂反应得最终产物化合物18，这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等，一般为乙腈，以及质子性溶剂如乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇等，反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在80℃条件下进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。
本发明还提供了该化合物在制备用于治疗的药物中的应用。
本发明的化合物及其药学上可以接受的盐，可用于预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状。
其中所述由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状包括，但不限制于心血管疾病、免疫系统疾病、代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。所述疾病或症状可以因对已经上市的各类药物产生耐药性而引起，包括但不限制于高血压、肥胖症、糖尿病或癌症。
本发明还提供了一种用于预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的本发明的化合物。
上述药物组合物可进一步含有药物学上可接受的载体和赋形剂。
本发明还提供了一种联合制剂，其包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐和其他相关治疗药物。
本发明还提供了一种预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括给需要或愿意治疗或预防的对象以有效剂量的含有本发明的化合物或其药物学上可接受的盐的所述的联合制剂，从而治疗或预防所述疾病或症状。
本发明还提供了一种药盒，其包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述系列化合物或其药物学上可接受的盐预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的说明。
上述药盒包括所述的联合制剂，和使用所述联合制剂预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的说明。
附图说明
图1为化合物3-a对NMU-R1-CHO-K1的细胞内钙流激动效应；
图2为化合物4-a对NMU-R1-CHO-K1的细胞内钙流激动效应。
图3为化合物3-a对NMU-R2-CHO-K1的细胞内钙流激动效应；
图4为化合物4-a对NMU-R2-CHO-K1的细胞内钙流激动效应。
具体实施方式
为了阐明发明内容且不受实施方式的局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。
本文所用，“心血管疾病”指一类由各种因素引起的循环系统疾病或症状，包括但不限于心脏病、高血压、高脂血症等。
本文所用，“免疫系统疾病”指由于先天或后天因素造成机体免疫反应失常(免疫功能低下或缺陷以及免疫反应过强或异常)而产生的疾病或症状。
本文所用，“代谢性疾病”指一类因机体内分泌或代谢功能紊乱而造成的疾病或症状，包括但不限于糖尿病和肥胖症等。
本文所用，“癌症”指一种或多种恶性肿瘤，以恶性细胞不断生长和扩散，并侵润到正常组织为特征，包括但不限于各种实体瘤，恶性淋巴瘤，何杰金氏病，白血病和恶性骨髓异常增生等。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本文所用，“药物学上可接受的盐，酯或其他衍生物”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。
本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本文所用，“前体药物”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的前体药物。[参见Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的心血管系统、免疫系统、代谢系统疾病或症状以及癌症等进行预防和治疗。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。
B神经调节肽U调节剂
本发明提供神经调节肽U受体功能的调节剂，增加了神经调节肽U受体配体的成员。本发明涉及由以下通式I表示的化合物，或其药物学上可接受的盐：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为
(其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)；
(其中n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。
本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型，或它们的混合物，例如，外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合类型，例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。
另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。
C治疗和预防方法
本发明涉及预防和治疗神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的方法。该方法包括对需要或愿意治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动或抑制神经调节肽U作用的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防上述疾病或症状。
优选地，上述心血管系统、免疫系统、代谢系统疾病或症状以及癌症等通过给予有效量的具有以下通式I的化合物或其药物学上可接受的盐来预防和治疗：心血管系统、免疫系统、代谢系统疾病或症状以及癌症等。
可以用本方法治疗任何对象，优选哺乳动物，更优选人。
本方法可用来防治任何由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状。优选的疾病或症状是心血管系统、免疫系统、代谢系统疾病和癌症等。
在预防或治疗由上述疾病和症状时，可单独使用或与其他已经上市或将要上市的神经调节肽U调节剂联合使用本发明的化合物。任何合适的神经调节肽U调节剂均可与本发明的化合物联合使用。
在本发明的优选实施方案中，使用本发明化合物时不给予上述已经上市或将要上市的神经调节肽U调节剂。更优选地，用本发明的化合物预或防治疗因使用上述已经上市或将要上市的神经调节肽U调节剂而产生抗药性所引起的疾病或症状。
可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药，或与其他合适的神经调节肽U调节剂联合使用。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。
在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的体内物质，例如酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO 01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。
D联合制剂，药盒和联合用药的方法
另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性调节神经调节肽U受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种神经调节肽U调节剂。
优选地，这种联合用药包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种神经调节肽U调节剂，该化合物由以下通式I表示：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为
(其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或
(其中n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。
在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的神经调节肽U调节剂。在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以包括上述神经调节肽U调节剂中的一种或多种。
在另一个实施方案中，提供了一种预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。
在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其中包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治由神经调节肽U调节剂和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
再一个实施方案中，提供了一个药盒，包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
E配方和剂量
根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于，美国专利5,736,154、6,197,801 B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所报道的内容。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶囊，膜片及类似物等。
在实际应用中，本发明的化合物单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明的化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是盐水溶液和右旋糖溶液。
在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实验样品分析所用仪器及试剂
核磁共振谱(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定(溶剂为CDCl3，内标为TMS)。LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。熔点由上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4型熔点仪测定(温度计读数未经校正)。柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300目)。TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板，采用紫外灯，1％茚三酮乙醇溶液或碘缸显色。紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。合成中所用原料均为市售产品。
实施例1：2-(2-三苯甲氧基乙胺)咪唑啉的制备
1-a：2-硫代四氢咪唑酮
在250ml的三口圆底烧瓶中放置20g乙二胺、50ml 95％乙醇和50ml水，烧瓶上配冷凝器和滴液漏斗，在滴液漏斗中放入21ml二硫化碳，滴加入约10ml后，将烧瓶摇动使瓶内反应物混合，剧烈反应发生，冷却烧瓶后，将烧瓶放入60℃的水浴中，加入余下的二硫化碳，调节加入速度，使反应正好回流，约1小时加完二硫化碳后，反应物回流1小时，加入5ml浓盐酸，混合物继续回流9～10小时，反应物在冰浴上冷却，析出白色固体，过滤，用100～200ml冷丙酮洗涤，得到白色晶体26g，产率77％。
1-b：S-甲硫基咪唑啉氢碘酸盐
在50ml丙酮溶液中以30ml碘甲烷滴入5g 2-硫代四氢咪唑酮，回流半小时后，生成大量沉淀，冷却后将反应液倒入200ml石油醚中，沉淀过滤，用石油醚洗涤数次，抽干得白色固体11.2g，产率94％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.86(s，4H)，2.63(s，3H)
1-c：2-三苯甲氧基乙胺
将2.77g 2-羟基乙基邻苯二甲酰亚胺溶于无水二氯甲烷40ml，加入2.8ml二异丙基乙胺，加入3.6g三苯基氯甲烷后室温搅拌20小时，TLC检测反应完毕后，加入16ml的85％水合肼，反应液分为两相，滴加入甲醇直至反应液变为均相，室温搅拌一小时后，有大量白色絮状固体析出，减压蒸去混合溶剂后，剩余物用100ml二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，抽干有机溶剂得油状物，静置过夜该油状物固化，过滤，用少量乙醚将二异丙基乙胺洗去，得2.49g产物为白色固体，收率82％。
mp 112～115℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.47(m，6H)，7.20-7.32(m，9H)，3.19(d，J＝5.0 Hz，2H)，2.90(d，J＝5.0Hz，2H)
1-d：2-(2-三苯甲氧基乙胺)咪唑啉
将200mg 2-三苯甲氧基乙胺溶于3ml乙腈中，加入160.8mg 2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐后回流8小时，TLC检测反应结束，减压蒸去溶剂，剩余物氯仿∶甲醇＝30∶1柱层析得产物为淡黄色固体134mg，收率55％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(br，1H)，7.92(br，1H)，7.27-7.38(m，15H)，6.95(br，1H)，3.70(m，2H)，3.45(m，4H)，3.3 7(m，2H)
LC-MS(ESI)：m/z 372[M+H]+
实施例2：2-(3-三苯甲氧基丙胺)咪唑啉的制备
2-a：3-三苯甲氧基丙胺
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-c的方法制备该化合物，收率78％。
mp 200～205℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.43(m，6H)，7.22-7.32(m，9H)，3.21(m，2H)，3.11(m，2H)，2.04(m，2H)
2-b：2-(3-三苯甲氧基丙胺)咪唑啉
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-d的方法制备该化合物，收率62％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(br，1H)，7.62(br，1H)，7.25-7.35(m，15H)，6.60(br，1H)，3.56(m，2H)，3.46(m，2H)，3.26(m，4H)，1.88(m，2H)
LC-MS(ESI)：m/z386[M+H]+
实施例3：N-(2-三苯甲氧基乙基)胍的制备
3-a：将400mg 2-三苯甲氧基乙胺与10ml水混合，加入219mg S-甲基异硫脲后回流过夜，冷却析出淡黄色固体，固体过滤后乙醇重结晶得产物为白色固体218mg，收率48％。
mp 189～193℃
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.24-7.41(m，15H)，3.32(m，2H)，3.02(m，2H)
LC-MS(ESI)：m/z 346[M+H]+
实施例4：N-(3-三苯甲氧基丙基)胍的制备
4-a：将500mg 3-三苯甲氧基丙胺与10ml水混合，加入262mg S-甲基异硫脲后回流过夜，冷却析出淡黄色固体，固体过滤后乙醇重结晶得产物为白色固体267mg，收率47％。
mp 148～151℃
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.18-7.39(m，15H)，3.13(m，2H)，2.99(m，2H)，1.74(m，2H)
LC-MS(ESI)：m/z 360[M+H]+
实施例5：取代N-甲基-N’-(2-三苯甲氧基乙基)胍的制备
5-a：N-甲基-N’-(2-三苯甲氧基乙基)硫脲
将2.5g的2-三苯甲氧基乙胺溶于20ml丙酮中，加入甲基异硫腈酸酯后室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1柱层析得产物2.14g为白色固体，收率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.39(m，15H)，3.55(m，2H)，3.35(m，2H)，2.94(s，3H)
5-b：N，N’-二甲基-N”-(2-三苯甲氧基乙基)异硫脲氢碘酸盐
将2.11g N-甲基-N’-(2-三苯甲氧基乙基)硫脲溶于20ml丙酮中，加入7 ml碘甲烷后回流1小时，减压抽去过量的碘甲烷与丙酮，产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.27-7.37(m，15H)，3.62(m，2H)，3.16(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63(s，3H)
LC-MS(ESI)：m/z 391[M+H]+
5-c：取代N-甲基-N’-(2-三苯甲氧基乙基)胍
将1，2-二甲基-3-(2-三苯甲氧基乙基)异硫脲氢碘酸盐溶于乙腈中，加入胺后回流过夜，TLC检测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物氯仿：
甲醇柱(30∶1～20∶1)层析得下列产物。
5-c-1
粉红色固体，mp 243～246℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.60(m，30H)，3.45(m，8H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)
5-c-2
淡黄色固体，mp 217～219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.36(m，15H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.85-7.93(m，3H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.39(m，2H)，3.01(m，2H)，2.86(d，J＝4.7Hz，3H)
5-c-3
白色固体，mp 210～212℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(m，2H)，7.05-7.43(m，20H)，3.69(m，2H)，3.48(m，2H)，3.39(m，2H)，2.88(d，J＝4.5Hz，3H)，2.01(m，2H)
5-c-4
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.65(m，18H)，3.48-3.56(m，4H)，3.96-3.17(m，4H)，2.87(s，3H)，2.27(m，2H)
5-c-5
白色固体，mp 235～237℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.36(m，20H)，3.62(m，2H)，3.47(m，2H)，3.40(m，2H)，2.99(m，2H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)
5-c-6
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.38(m，20H)，3.83(m，2H)，3.64(m，1H)，3.49(m，2H)，2.86(m，2H)，2.74(d，J＝4.4 Hz，3H)，1.85(m，2H)，1.21(d，J＝6.4 Hz，3H)
实施例6：取代N-甲基-N’-(3-三苯甲氧基丙基)胍的制备
6-a：N-甲基-N’-(3-三苯甲氧基丙基)硫脲
除使用相应的反应物外，以实施例5中的5-a的方法制备该化合物，收率74％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(m，6H)，7.25-7.34(m，9H)，3.60(m，2H)，3.26(m，2H)，2.73(s，3H)，1.87(m，2H)
6-b：N，N’-二甲基-N”-(3-三苯甲氧基丙基)异硫脲氢碘酸盐
除使用相应的反应物外，以实施例5中的5-b的方法制备该化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.19-7.37(m，15H)，3.45(m，2H)，3.05(m，2H)，2.84(s，3H)，2.60(s，3H)，1.89(m，2H)
6-c：
将1，2-二甲基-3-(3-三苯甲氧基丙基)异硫脲氢碘酸盐溶于乙腈中，加入胺后回流过夜，TLC检测反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物经过氯仿：甲醇柱层析得下列产物。
6-c-1
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.38(m，15H)，7.12(q，J＝4.4Hz，1H)，6.64(t，J＝5.3Hz，1H)，6.34(t，J＝5.3Hz，1H)，3.54(q，J＝3.5Hz，2H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.97(dt，J＝11.0，5.5Hz，2H)，1.45(m，2H)，1.21-1.28(m，10H)，0.87(m，3H)
6-c-2
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.33(m，30H)，3.34(m，4H)，3.22(t，J＝5.1Hz，4H)，2.32(d，J＝4.4Hz，3H)，1.80(m，4H)
6-c-3
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23-7.34(m，16H)，7.04(m，1H)，6.78(m，1H)，6.61(m，1H)，3.55(m，2H)，3.46(m，2H)，3.19(m，2H)，2.93(m，2H)，2.58(s，3H)，1.92(m，2H)
6-c-4
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(br，1H)，7.66(m，1H)，7.21-7.39(m，15H)，6.99(m，1H)，6.89(m，1H)，4.49(m，2H)，3.57(m，2H)，3.47(m，2H)，3.22(m，2H)，2.59(s，3H)，2.3 1(m，2H)，1.96(m，2H)
6-c-5
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.36(m，15H)，7.11(d，J＝4.6Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.85(m，2H)，6.56(br，1H)，6.47(br，1H)，3.39-3.50(m，4H)，3.16(t，J＝5.4Hz，2H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(d，J＝4.8Hz，3H)，1.88(m，2H)
6-c-6
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.32(m，19H)，6.86(br，1H)，6.47(br，1H)，6.27(br，1H)，3.42-3.48(m，4H)，3.15(m，2H)，2.84(m，2H)，2.59(s，3H)，1.88(m，2H)
6-c-7
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.35(m，15H)，7.17(m，2H)，6.87(m，1H)，6.35(m，1H)，3.45-3.52(m，4H)，3.20(t，J＝5.3Hz，2H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(d，J＝4.8 Hz，3H)，1.91(m，2H)
6-c-8
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.36(m，20H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.89(m，2H)，2.81(s，3H)，2.61(m，2H)，1.80(m，2H)
6-c-9
1H NMR300MHz，CDCl3)δ7.13-7.34(m，25H)，6.71(br，1 H)，6.39(br，1H)，5.85(br，1H)，3.94(t，J＝7.5Hz，1H)，3.35(dd，J＝5.3，10.7Hz，2H)，3.17-3.23(m，4H)，2.47(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27(dd，J＝7.3，14.1Hz，2H)，1.88(m，2H)
6-c-10
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.38(m，15H)，6.73(br，1H)，5.53(d，J＝33 Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.53(m，2H)，3.43(m，1H)，3.30(t，J＝5.0Hz，1H)，3.20(br，1H)，2.96(d，J＝4.0Hz，1H)，2.69(d，J＝4.4Hz，1H)，2.31(t，J＝6.1Hz，1H)，2.16(t，J＝6.4Hz，1H)，1.84-2.01(m，6H)，1.53-1.64(m，5H)
实施例7：叔丁基二苯基硅氧乙基胍类化合物的制备
7-a：2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺
将9.3ml乙醇胺溶于100ml乙腈中，加入8.5g叔丁基二苯基氯硅烷，冰浴冷却，再加入4.6ml DBU，室温搅拌4小时后，TLC检测反应完毕，减压蒸去乙腈后，剩余物用乙酸乙酯萃取，水洗3遍，饱和NaCl水溶液洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，抽干得产物9.1g透明油状物。产率97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，4H)，7.36-7.46(m，6H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，2.81(t，J＝5.2Hz，2H)，1.06(s，9H)
7-b：2-叔丁基二苯基硅氧基异硫腈酸酯
5.0g 2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺与5.1ml三乙胺溶于70ml二氯甲烷中，冰浴冷却下加入二硫化碳在10ml二氯甲烷中的溶液，搅拌3小时后，加入1.76ml氯甲酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液，室温搅拌过夜，将二氯甲烷减压抽去，加入150ml石油醚和100ml水萃取，有机层再用2N盐酸水溶液、饱和盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸干，剩余物用石油醚∶乙酸乙酯＝200∶1过柱得淡黄色油状物5.4g。产率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.70(m，4H)，7.39-7.48(m，6H)，3.81(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H)，1.08(s，9H)
7-c：N，N-双-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基硫脲
将1.49 g 2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺与1.7g 2-叔丁基二苯基硅氧基异硫腈酸酯溶于10ml丙酮中，室温搅拌过夜，反应液抽干后石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1
直接过柱，得产物为透明油状物1.5g。收率47％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.60-7.70(m，8H)，7.37-7.47(m，12H)，3.71(m，4H)，3.60(m，4H)，0.99(s，18H)
7-d：N，N-双-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
将1g N，N-双-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基硫脲溶于丙酮中，加入2.9ml碘甲烷后回流30分钟，减压抽去丙酮与过量的碘甲烷，产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.36-7.69(m，20H)，3.78(m，2H)，3.73(m，2H)，3.58(m，4H)，2.59(s，3H)，0.96(s，18H)
7-e：N，N-双-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-N’-甲基胍
将200mg N，N-双-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐溶于2ml 30％的甲胺醇溶液中，室温搅拌48小时后，减压蒸去溶剂，剩余物直接过柱分离，淋洗剂为氯仿∶甲醇(40∶1)，得无色油状物54mg，收率33％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.60(m，8H)，7.35-7.45(m，12H)，4.03(m，2H)，3.82(m，2H)，3.56(m，2H)，3.31(m，2H)，2.82(s，3H)，1.06(s，18H)
实施例8：(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)胺氢碘酸盐的制备
8-a：2-(2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺)咪唑啉氢碘酸盐
将200mg 2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺溶于3ml乙腈中，加入2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐后回流8小时，TLC检测反应结束，减压蒸去溶剂，剩余物氯仿∶甲醇＝50∶1柱层析得产物278mg，收率84％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(br，1H)，7.96(br，1H)，7.40-7.64(m，10H)，6.7(br，1H)，3.88(t，J＝4.5Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.44(m，4H)，1.09(s，9H)
LC-MS(ESI)：m/z 368[M+H]+
实施例9：(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-(1，4，5，6-四氢嘧啶基)胺氢碘酸盐的制备
9-a：2-硫代六氢嘧啶酮
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-a的方法制备该化合物，收率69％。
9-b：2-甲硫基-1，4，5，6-四氢-1H-嘧啶氢碘酸盐
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-b的方法制备该化合物，收率91％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.37(m，4H)，2.58(s，3H)，1.90(m，2H)
9-c：(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基-(1，4，5，6-四氢嘧啶基)胺氢碘酸盐
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-d的方法制备该化合物，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(br，1H)，7.41-7.51(m，10H)，4.12(t，J＝4.1 Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.23(m，4H)，1.88(m，2H)，1.09(s，9H)
LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]+
实施例10：(3-叔丁基二苯基硅氧基)丙基-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)胺氢碘酸盐的制备
10-a：(3-叔丁基二苯基硅氧基)丙基-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)胺氢碘酸盐
将200mg 3-叔丁基二苯基硅氧基丙胺溶于3ml乙腈中，加入2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐后回流8小时，TLC检测反应结束，减压蒸去溶剂，剩余物经氯仿∶甲醇＝50∶1柱层析得产物257mg，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br，1H)，7.58-7.62(m，10H)，7.0(br，1H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73(t，J＝8.3Hz，2H)，3.46(m，4H)，1.74(m，2H)，1.09(s，9H)
LC-MS(ESI)：m/z 382[M+H]+
实施例11：(3-叔丁基二苯基硅氧基)丙基-(1，4，5，6-四氢嘧啶基)胺氢碘酸盐的制备
11-a：2-硫代六氢嘧啶酮
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-a的方法制备该化合物，收率69％。
11-b：2-甲硫基-1，4，5，6-四氢-1H-嘧啶氢碘酸盐
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-b的方法制备该化合物，收率91％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.37(m，4H)，2.58(s，3H)，1.90(m，2H)
11-c：(3-叔丁基二苯基硅氧基)丙基-(1，4，5，6-四氢嘧啶基)胺氢碘酸盐
除使用相应的反应物外，以实施例1中的1-d的方法制备该化合物，收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(br，1H)，7.42-7.60(m，10H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.19(m，4H)，1.90(m，2H)，1.1(s，9H)
LC-MS(ESI)：m/z 396[M+H]+
实施例12：N-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基胍的制备
12-a：N-(2-叔丁基二苯基硅氧基)乙基胍
将800mg 2-叔丁基二苯基硅氧基乙胺混于3ml水中，加入446mgS-甲基异硫脲后回流过夜，冷却析出淡黄色固体，固体过滤后乙醇重结晶得产物301mg，收率33％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.57(m，4H)，7.29-7.35(m，6H)，3.55(m，2H)，3.09(m，2H)，0.96(s，9H)
LC-MS(ESI)：m/z342[M+H]+
实施例13：生物活性测试
1.材料设备
1.1质粒和细胞株：稳定表达NMUR1和NMUR2的CHO-K1细胞分别由pcDNA3.1(-).hNMUR1及pcDNA3.1(-).hNMUR2表达质粒转染后克隆选择获得；CHO-K1细胞购自ATCC(USA)。
1.2试剂：胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS，Hyclone，USA)；F12培养基(GIBCO/BRL，USA)；[125I]-h-NMU(BACHEM AG，Switzerland)；FlashBlueTM微球(PerkinElmer，USA)；CHAPS、Aprotinin、Leupeptin(Sigma-Aldrich)；Calcium 3 Assay Kit(MolecularDevices，USA)；Probenecid(Sigma-Aldrich)。
1.3耗材：96孔IsoplateTM(PerkinElmer，USA)；96孔Costar平板(Corning，USA)；96孔Greiner平板(Greiner Bio-One GmbH，Germany)。
1.4仪器：二氧化碳培养箱(Forma，USA)；Centrifuge 5810R(Eppendorf，Germany)；分光光度计(Thermo Electron，USA)；TheHydra 96 Microdispenser(Robbins Scientific，USA)；BioNebCellDisruption System(Glas-Col，USA)；Wallac MicroBetaTriLux 1450(PerkinElmer，USA)；FlexStation II384(Molecular Devices，USA)。
2.实验方法
2.1细胞培养及细胞膜制备
NMUR1-CHO-K1或NMUR2-CHO-K1细胞培养在加入10％胎牛血清的F12培养基中，同时按400mg/L的浓度加入G418，在37℃培养箱中5％CO2的环境下孵育。在制备NMUR1-CHO-K1细胞膜前，将所有细胞用0.25％Tripsin消化，并以1000×g离心10分钟，弃去上清液。把所收集的细胞用等渗液(0.25 M Sucrose，0.2mM MgCl2，5mMTris-HCl，pH 7.4，4℃)重新悬浮，用BioNeb细胞破碎系统于4℃对细胞进行均质化破碎处理，将所得悬浊液在4℃以1200×g离心20分钟使细胞核碎片沉淀。取上清液在4℃以17000×g离心30分钟，弃去上清液。用PBS溶液重悬细胞膜碎片，并用分光光度计测定蛋白浓度，-80℃储藏备用。
2.2受体结合活力测试
应用亲近闪烁检测(Scintillation proximity assay，SPA)技术，以DMSO配制h-NMU 8浓度梯度溶液，各加2.5μl至96孔IsoplateTM中，保证终浓度依次为DMSO，0.001，0.01，0.1，1，10，100，1000nM。在结合实验缓冲液(PBS，1 mM EDTA，0.5％BSA，pH7.4)中分别加入500mM去垢剂CHAPS，1μg/μl Aprotinin和Leupeptin等蛋白酶抑制剂，FlashBlueTM GPCR微球(100μg/孔)和上述细胞膜蛋白，最后按20 pM每孔加入[125I]h-NMU，充分混匀后，迅速按每孔97.5μl的量加入IsoplateTM(终体积为100μl/孔)，室温下孵育3～4小时后，用WallacMicroBetaTriLux 1450读数。
2.3细胞内钙流激动活性测试
将NMUR1-CHO-K1或NMUR2-CHO-K1细胞从细胞培养皿中用0.25％Tripsin消化，按30000～40000细胞/孔的密度和100μl培养基/孔的体积将其接种在96孔Greiner细胞培养板中，在37℃培养箱中孵育过夜。24小时后，每孔加入100μl calcium 3 assay染料(预先加入2.5mM probenecid)，在37℃培养箱中孵育1小时后用FlexStation II384在485nm激发波长和525nm发射波长下检测细胞内钙离子浓度的变化，每隔1.6秒读数一次，总共读数150～300秒。最初17秒将检测到本底荧光读数，在仪器所配自动加样装置按20μl/孔加入不同浓度的待测样品后，可检测出样品是否具有细胞内钙流激动活性。
3.实验结论
在受体竞争性结合实验中，化合物1-d、2-b、3-a、4-a、5-c-1、6-c-1、6-c-5、6-c-6、6-c-8、6-c-9、6-c-10、7-d、7-e、8-a、10-a和12-a与NMUR1具有较好的亲和活力，其Ki值均介于1～20μM之间(见表1)。细胞内钙流检测发现化合物3-a和4-a对NMUR1-CHO-K1细胞具有明显的钙流激动效应，并且表现出一定的剂量依赖性(见图1、2)。图1和图2为本发明的化合物3-a和4-a在不同浓度(0-50μM)下对细胞内钙流的激动效应。图中曲线表示在活细胞中实际检测到的荧光强度相对值。图1和图2为三次独立实验数据中选择的一次代表性结果。
同时检测了化合物3-a和4-a对NMUR2-CHO-K1细胞钙流的激动效应。图3和图4为本发明的化合物3-a和4-a在不同浓度(0-80μM)下对NMUR2-CHO-K1细胞内钙流呈剂量依赖性的激动效应。图中曲线表示在活细胞中实际检测到的荧光强度相对值。图3和图4为三次独立实验数据中选择的一次代表性结果。上述结果表明，本发明的系列化合物对NMUR1和NMUR2均有激动作用。
表1化合物对神经调节肽U受体1的结合活力测试
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (15)
1、一类由如下通式(I)表示的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其药学上可接受的盐：
其中A为碳原子或硅原子；
Y为-(CH2)n-，其中的n为1～4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，所述的芳香环为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基，且其中的取代基为在2位、3位、或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为不带有或带有取代基的芳香环，所述芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基，且其中取代基为在2位、3位或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、或*-(CHn)m-*且其中的n为1或2，m为2～5的整数；优选地，当R4为氢、甲基、二甲基或乙基时，R5为
或
中，R1，R2，R3，Y的定义如前所述；
中，n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基。
2、根据权利要求1所述的取代胍类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，当A为碳原子时：
Y为-(CH2)n-，n为1～4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，所述芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；取代基为在2位、3位、或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为不带有或带有取代基的芳香环，取代基为在2位、3位、或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基，芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、或*-(CHn)m-*且其中的n为1或2，m为2～5的整数；优选地，当R4为氢、甲基、二甲基或乙基时，R5可为
或
中，R1，R2，R3，Y的定义如前所述；
中，n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基。
3、根据权利要求1所述的取代胍类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，当A为硅原子时：
Y为-(CH2)n-，其中n为1～4的整数；或
其中的n为1～3的整数；
R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，所述芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；取代基为在2位、3位、或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；
R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为不带有或带有取代基的芳香环，所述芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基；取代基为在2位、3位、或4位带有的一个或多个氢、卤素、C1～C8烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；
R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*且其中的n为1或2，m为2～5的整数；优选地，当R4为氢、甲基、二甲基或乙基时，R5为
或
中，R1，R2，R3，Y的定义如前所述；
中，n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基。
4、根据权利要求1所述的取代胍类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自包括以下化合物的组：
1)化合物1-d：
2)化合物2-b：
3)化合物3-a：
4)化合物4-a：
5)化合物5-b：
6)化合物5-c-1：
7)化合物5-c-2：
8)化合物6-b：
9)化合物6-c-1：
10)化合物6-c-5：
11)化合物6-c-6：
12)化合物6-c-8：
13)化合物6-c-9：
14)化合物6-c-10：
15)化合物7-d：
16)化合物7-e：
17)化合物8-a：
18)化合物9-c：
19)化合物10-a：
20)化合物11-c：
21)化合物12-a：
5、一种制备权利要求1至4中任一权利要求所述化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，当权利要求1至4中任一权利要求所述化合物中A为碳原子；Y为-(CH2)n-且其中的n为1-4的整数，或
且其中的n为1～3的整数时；按照以下流程1制备：
流程1
1)其中化合物2可由胺基醇与邻苯二甲酸酐反应得到，化合物1和化合物2与相应的氯代物及醇反应得到化合物3；所得到化合物3经过柱层析纯化用于下一步反应；
2)化合物4在惰性溶剂中以及有机碱的存在下，先用二硫化碳处理，然后再酰氯处理得到异硫氰酸酯化合物5；或者硫氰酸盐与苯甲酰氯先形成中间体再与化合物4反应得到异硫氰酸酯化合物5。该异硫氰酸酯化合物5与化合物3在极性溶剂中缩合得到粗产物化合物6；粗产物化合物6经后处理提纯；
3)化合物6与碘甲烷或硫酸二甲酯在极性非质子性溶剂中反应得化合物7；所得化合物7不经纯化直接用于下一步反应；
4)化合物7与带有各种取代基的胺化合物8在极性溶剂反应得粗产物化合物9，然后经后处理提纯；
其中的各取代基与上述权利要求1至3中的定义相同。
6、一种制备权利要求1至4中任一权利要求所述化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，当权利要求1至4中任一权利要求所述化合物中A为硅原子；Y为-(CH2)n-且其中的n为1-4的整数，或
且其中的n为1～3的整数时，按照以下流程2制备：
流程2
1)在非质子性溶剂中，有机胺的存在下，化合物10与11反应得到化合物12，反应产物化合物12不经纯化直接用于下一步反应；
2)化合物13在有机碱的存在下，先用二硫化碳处理然后再酰氯处理得到异硫氰酸酯化合物14；或者硫氰酸盐与苯甲酰氯先形成中间体再与化合物13反应得到异硫氰酸酯化合物14；该异硫氰酸酯化合物14与化合物12在极性溶剂中缩合得到粗产物，所得粗产物经后处理提纯得化合物15；
3)化合物15与碘甲烷或硫酸二甲酯在极性非质子性溶剂中反应得化合物16，所得化合物16不经纯化直接用于下一步反应；
4)化合物16与带有各种取代基的胺的化合物17在极性溶剂中反应得粗产物，所得粗产物经后处理提纯得终产物化合物18；
其中的各取代基与上述权利要求1至3中的定义相同。
7、根据权利要求1至4所述的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其药学上可以接受的盐，用于预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状。
8、根据权利要求7的用途，其中所述由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状包括，但不限制于，心血管疾病、免疫系统疾病、代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。
9、一种用于预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于进一步含有药物学上可接受的载体和赋形剂。
11、如权利要求5或6所述方法，其特征在于所述疾病或症状可以因对已经上市的各类药物产生耐药性而引起，包括但不限制于高血压、肥胖症、糖尿病或癌症。
12、一种联合制剂，包括如权利要求1至4中任一权利要求所述系列化合物或其药物学上可接受的盐和其他相关治疗药物。
13、预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括给需要或愿意治疗或预防的对象以有效剂量的权利要求12所述的联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防所述疾病或症状。
14、一种药盒，其包括权利要求1至4中任一权利要求所述的系列化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述系列化合物或其药物学上可接受的盐预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的说明。
15、一种药盒，其包括权利要求10所述的联合制剂，和使用所述联合制剂预防和治疗由神经调节肽U和/或其受体功能失调引起或伴随的疾病或症状的说明。
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