PL175557B1 - Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciało anty-CD20 - Google Patents
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciało anty-CD20Info
- Publication number
- PL175557B1 PL175557B1 PL93320526A PL32052693A PL175557B1 PL 175557 B1 PL175557 B1 PL 175557B1 PL 93320526 A PL93320526 A PL 93320526A PL 32052693 A PL32052693 A PL 32052693A PL 175557 B1 PL175557 B1 PL 175557B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibody
- antibodies
- cells
- human
- cell
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Aktywne immunologicznie, chimeryczne przeciwcialo anty-CD20 produko- wane przez transfektome zawierajaca anty-CD20 w TCAE 8 (w depozycie ATCC o numerze 69119). P L 175557 B 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciało anty-CD20.
Układ odpornościowy kręgowców (np. naczelnych, co obejmuje ludzi, oraz człekokształtne itp.) składa się z wielu narządów i rodzajów komórek które ewoluowały do: ' dokładnie i specyficznie rozpoznających obce mikroorganizmy (antygen) dokonujące inwazji na gospodarza-kręgowca; specyficznie wiążących się ze wspomnianym obcym mikroorganizmem; i eliminujących/niszczących ów mikroorganizm.
Limfocyty, między innymi stanowią ogniwo kluczowe układu odpornościowego. Limfocyty powstają w grasicy, śledzionie i szpiku (u dorosłych) i stanowią około 30% całkowitej liczby białych krwinek obecnych w układzie krążenia ludzi (dorosłych). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów: limfocyty T i limfocyty B. Limfocyty T odpowiedzialne są za odporność komórkową, podczas gdy limfocyty B odpowiadają za produkcję przeciwciał (odporność humoralna). Jakkolwiek, limfocyty T i B mogą być rozważane jako niezależne w typowej odpowiedzi odpornościowej, limfocyty T aktywowane są, gdy receptor limfocyta T zwiąże się z fragmentem antygenu związanym z glikoproteiną głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki prezentującej antygen; aktywacja ta powoduje uwolnienie mediatorów (interleukiny), które, pokrótce, pobudzają limfocyty B do różnicowania i produkcji przeciwciał (Immunoglobuliny) skierowanych przeciwko antygenowi.
Każdy z limfocytów B gospodarza ekspresjonuje odrębne przeciwciało na swej powierzchni, stąd, jeden limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla jednego antygenu, podczas gdy, inny limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla innego antygenu. Oznacza ’to, że limfocyty B są różnorodne, zaś ta różnorodność jest kluczowa dla układu odpornościowego. U ludzi/ każdy limfocyt B może produkować olbrzymią liczbę cząsteczek przeciwciał (tzn. od około 107 do 108). Ta produkcja przeciwciał na ogół ustaje (lub istotnie się zmniejsza), gdy obcy antygen zostaje zneutralizowany. Czasami, jednakże, proliferacja szczególnego limfocyta B utrzymuje się nadmiernie; proliferacja taka może spowodować nowotwór określany jako chłoniak wywodzący się z limfocyta B.
Limfocyty T i limfocyty B posiadają białka powierzchniowe, które mogą być używane jako znaczniki (markery) różnicowania i identyfikacji. Jednym z markerów ludzkich limfocytów B jest ludzki antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B Bp35, oznaczony jako CD20. CD20 ekspresjonowany jest podczas wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i utrzymuje się do momentu różnicowania się w komórkę plazmatyczną. W szczególności, cząsteczka CD20 może regulować etap w procesie aktywacji, niezbędny dla zapoczątkowania cyklu pobudzenia i różnicowania i jest zwykle ekspresjonowana w znacznym stopniu na nowotworowych limfocytach B. CD20, z definicji, obecny jest na, zarówno normalnych limfocytach B, jak i złośliwych limfocytach B, tzn. tych limfocytach B, których niekontrolowana proliferacja może prowadzić do chłoniaka z limfocytów B. Stąd, antygen powierzchniowy CD20 jest potencjalnym kandydatem na cel u chłoniaka z limfocytów B.
175 557
Pokrótce, celowanie takie może być określone następująco: przeciwciała specyficznie rozpoznające antygen powierzchniowy CD20 limfocytu B, są wstrzykiwane pacjentowi. Przeciwciała te, anty-CD20, wiążą się specyficznie z antygenem CD20 na powierzchni zarówno, normalnych jak i nowotworowych limfocytów B; przeciwciało anty CD20 związane z antygenem powierzchniowym CD20 może prowadzić do zniszczenia i usunięcia nowotworowych limfocytów B.
Dodatkowo, z przeciwciałem anty-CD20 sprzężone mogą zostać czynniki chemiczne lub znaczniki radioaktywne zdolne zniszczyć nowotwór, mogą być wiązane z przeciwciałem anty CD20 tak, że czynnik może być specyficznie dostarczony do np. nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od podejścia, celem pierwszorzędnym jest zniszczenie nowotworu: konkretne wykonanie może być określone przez użyte przeciwciało anty-CD20, a stąd dostępne możliwości kierowania na antygen CD20 mogą się bardzo różnić.
Przykładowo, opisano próby wykorzystujące kierowanie na antygen CD20. Mysie przeciwciało monoklonalne 1F5 (przeciwciało anty-CD20) podawano w ciągłym wlewie dożylnym pacjentom z chłoniakiem z limfocytów B. Opisywano, że aby usunąć krążące komórki nowotworowe wymagane są niezwykle duże ilości (>2 gramy) przeciwciała lF5, zaś wynik określono jako przejściowy. Press i in. Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Celł Lymphomas. Blood 69:584-591 (1987). Potencjalnym problemem przy tym podejściu jest fakt, że przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka (np. mysie przeciwciała monoklonalne) zwykle pozbawione są funkcjonalności efektorowej, tzn. nie są -zdolne do, m.in. zapoczątkowania lizy zależnej od dopełniacza czy lizy ludzkich komórek docelowych poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał czy fagocytozy - z udziałem receptora Fc. Ponadto, przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka mogą być rozpoznawane przez organizm gospodarza jako obce białko; stąd, powtórne iniekcje obcych przeciwciał mogą prowadzić do powstania odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do ciężkich reakcji nadwrażliwości. Dla przeciwciał monoklonalnych pochodzących od myszy, określa się to jako odpowiedź na przeciwciała mysie lub HAMA (Human Anti-Mouse Antibody response). Dodatkowo, takie obce przeciwciała mogą być atakowane przez układ odpornościowy gospodarza tak, że w efekcie są neutralizowane zanim osiągną cel. Limfocyty i komórki chłoniaka są wrażliwe na radioterapię z kilku powodów: miejscowa misja promieniowania jonizującego z przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym może niszczyć komórki - z i bez antygenu stanowiącego cel (np. CD20) z powodu niewielkiej odległości od przeciwciała związanego z antygenem; przenikające promieniowanie może zlikwidować problem ograniczonego dostępu przeciwciała w przypadku guzów o znacznej wielkości lub słabo unaczynionych; oraz całkowita ilość potrzebnego przeciwciała może być zmniejszona. Radioizotop emituje cząsteczki radioaktywne które są zdolne zniszczyć komórkowe DNA w stopniu uniemożliwiającym komórkowym mechnizmom naprawczym utrzymanie komórki przy życiu; stąd, gdy komórkami docelowymi są komórki guza, znacznik radioaktywny w sposób dobroczynny zabija komórki nowotworowe. Przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym, z definicji, są przeciwciałami zawierającymi substancje radioaktywne, które mogą wymagać podjęcia środków ostrożności zarówno w stosunku do pacjenta (np. możliwy przeszczep szpiku) jak i pracownika służby zdrowia (np. konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z radioaktywnością).
Stąd, celem polepszenia efektywności stosowania mysich przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób limfocytów B, staje się sprzęganie znacznika radioaktywnego lub toksyny z przeciwciałem, tak by wspomniany znacznik lub toksyna koncentrowały się w guzie. Przykładowo wspomniane powyżej przeciwciało IF5 znakowano jodem131 (1311) i opisano badanie ich rozmieszczenia u dwóch pacjentów. Patrz Eary. J. F. i in., Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma J. Nuc. Med. 31/8:1257-1268 (1990); Patrz również, Press, O. W. -i in., 'Treatment of Refraktory Non-Hodgkin's Lymphoma with radiolabeled MB-1 (Anti CD37) Antibody J. Clin. One. 7/8:1027-1038 (1989) (podkreśla się, że jeden z pacjentów leczony IF-5 znakownanym 1311 osiągnął częściową poprawę); Goldenberg, D. M. i in., 'Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lympho4
175 557 mas with lodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody: J. Clin. One. 9/4; 548-564 )1991) (trzech spośród ośmiu pacjentów otrzymujących wielokrotne iniekcje rozwinęło odpowiedź HAMA); Appelbaum, F. R. RadiolabeledMonoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma Hem./Onc. Clinics of N.A. 5/5: 1013-1025 (1991) (artykuł przeglądowy); Press, O. W. i in., Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Autologous Bonę Marrow Support. New England Journal of Medicine 329/17: 1219-12223 (1993) (przeciwciała IF5 i BI anty CD20 znakowane jodem 131); i Kamiński, M. G. i in., Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311] Anti-Bl (Anti-CD20) Antibody. NEJM 329/7 (1993) (przeciwciało BI anty CD20 znakowane jodem 131, za Kamiński'm).
Toksyny (np. leki chemioterapeutyczne jak doksorubicyna czy mitomycyna C) również łączono z przeciwciałami. Patrz, przykładowo, opublikowane zgłoszenie patentowe PCT WO 92/07466 (z dnia 14 maja 1992 roku).
Przeciwciała chimeryczne tzn. przeciwciała zawierające części od dwóch lub więcej różnych gatunków (np. myszy i człowieka) opracowano jako alternatywę dla przeciwciał skoniugowanych. przykładowo, Liu, A. Y. i in., Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologie Activity J. Immun. 139/10:3521-3526 (1987). opisuje przeciwciało chimeryczne mysio-ludzkie skierowane przeciwko antygenowi CD20. Patrz również, publikację PCT Nr. WO 88/04936. Jednakże, nie dostarczono informacji co do zdolności, efektywności i strony praktycznej użycia takich przeciwciał chimerycznych do leczenia chorób limfocytów B. Podkreśla się, że testy in vitro (np. ADCC) nie potrafią przewidzieć zdolności in vivo przeciwciał chimerycznych do zniszczenia i usunięcia komórek docelowych ekspresjonujących określony antygen. Patrz, przykładowo, Robinson, R. D. i in., Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mechate different anti-tumor cell biological activities, Hum. Antibod. Hybridomas 2:8493(1991) (przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie nie posiadały wykrywalnej aktywności ADCC), stąd potencjalna efektywność leczenia przeciwciał chimerycznych może być prawdziwie oceniona wyłącznie przez doświadczenie in vivo.
Istnieje potrzeba, której zaspokojenie stanowiłoby istotny postęp w stanie wiedzy, podejścia terapeutycznego wykorzystującego kierowanie na antygen CD20 w leczeniu chłoniaków z limfocytów B u naczelnych, w tej liczbie, choć nie wyłącznie, człowieka.
Wynalazek zaspakaja tę potrzebę przez dostarczenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20. Przeciwciało według wynalazku produkowane jest przez transfektomę zawierającą anty-CD20 w TCAE8 (w depozycie ATCC o numerze 69119).
Figura 1. jest diagramem przedstawiającym wektor ekspresjonujący przeciwciało chimeryczne, służący do wytwarzania aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 (TCAE 8).
Figury od 2A do 2E przedstawiają sekwencję kwasu nukleinowego wektora z figury 1;
Figury od 3A do 3F przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1, zawierającego mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego (anty-CD20 w TCAE 8);
Figura 4 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję amino-kwasową (włączywszy CDR i regiony zrębowe) mysiego fragmentu zmiennego łańcucha lekkiego otrzymanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20.
Figura 5 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (włączywszy CDR i regiony zrębowe) mysiego regionu zmiennego łańcucha ciężkiego uzyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 6 przedstawia wyniki badania metodą cytometrii przepływowej pokazujące wiązanie znakowanego fluorescencyjnie ludzkiego Clq z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, zawierającym, jako kontrola znakowane Clq; znakowane Clq mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20; i znakowane Clq i ludzkie IgGl,k;
Figura 7 przedstawia wyniki badania lizy opartej na dopełniaczu, porównującego przeciwciało chimeryczne anty-CD20 i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20;
175 557
Figura 8 przedstawia wyniki badania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał z użyciem ludzkich komórek efektorowych in vivo, porównującego chimeryczne przeciwciało anty-CD20 i 2B8;
Figura 9A, 9B i 9C przedstawia wyniki usuwania limfocytów B krwi obwodowej naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0,4 mg/kg (A); 1.6 mg/kg (B); i 6,4 mg/kg (C) immunologicznie aktywnego przeciwciała chimerycznego anty-CD20;’
Figura 10 przedstawia wyniki, m. in. usuwania limfocytów B krwi obwodowej u naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.01 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20;
Figura 11 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego Y 2B8 w mysim modelu xenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 12 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 13 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego połączenia Y2B8 i C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B; i
Figury 14A i 14B przedstawiają wyniki badania klinicznego Fazy I/II C2B8, pokazujące usuwanie populacji limfocytów B w czasie u pacjentów przejawiających częściową remisję choroby (14A) i małą remisję choroby (14B).
Ogólnie, przeciwciała zbudowane są z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich,; łańcuchy te tworzą Y, łańcuchy lekkie i ciężkie tworząc ramiona Y, zaś same łańcuchy ciężkie tworzą podstawę Y. Łańcuchy lekkie i ciężkie tworzą domeny homologii struktury i funkcji. Domeny zmienne zarówno łańcuchów lekkich (VL) jak i ciężkich (VH) odpowiadają za rozpoznawanie i specyficzność. Regiony stale łańcuchów lekkich (CL) i ciężkich )CH) zapewniają ważne właściwości biologiczne, np. łącznie się przeciwciał, wydzielanie, zdolność do przenikania bariery łożyskowej, wiązanie z receptorem Fc, wiązanie dopełniacza itp. Seria zdarzeń prowadzących do ekspresji genu immunoglobuliny w komórce produkującej przeciwciała jest złożona. Sekwencje genu regionu zmiennego położone są w oddzielnych segmentach genu określonych jako VH, D i JH, lub VL i JL. Segmenty te są łączone przez rearanżację DNA co powoduje ekspresję kompletnego regionu V łańcuchów lekkich i ciężkich. Poddane rearanżacji, połączone fragmenty V (VL-JL i VH-D-JH) kodują kompletne regiony lub domeny wiążące antygen łańcuchów lekkich i ciężkich.
Seroterapię ludzkich chłoniaków z limfocytów B przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (1F5) opisał Press i in., (69 Blood 584,1987, patrz powyżej); opisane jednak wyniki lecznicze były niestety przejściowe. Dodatkowo, 25% badanych pacjentów rozwinęło odpowiedź na mysie przeciwciała (HAMA) w wyniku seroterapii. Press i in., sugeruje, że przeciwciała te skoniugowane z toksyną lub radioizotopem, zapewnić mogłyby dłużej działającą poprawę kliniczną w porównaniu z samym przeciwciałem.
Będąc pod wrażeniem wyniszczającego efektu chłoniaka z limfocytów B i istotnej potrzeby zapewnienia adekwatnego leczenia tej choroby, postanowiono wypróbować różnych podejść posiadając szczególne przeciwciało, 2B8, jako ogniwo łączące różne podejścia. Jedno z podejść korzystnie wykorzystuje zdolność ssaczego układu do szybkiego i efektywnego odnawiania limfocytów B krwi obwodowej; przy pomocy tego podejścia próbuje się, najogólniej, oczyszczać i usuwać limfocyty B z krwi obwodowej i tkanek iimfatycznych i w ten sposób usuwać chłoniaka z limfocytów B. Postanowiono uzyskać to przez użycie, m. in., immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. W innym podejściu, próbowano ukierunkować znaczniki radioaktywne na komórki nowotworowe w celu ich zniszczenia.
W znaczeniu tu użytym, przeciwciało anty-CD20 określa przeciwciało, które rozpoznaje specyficznie nieglikozylowane białko powierzchniowe o masie 35000 Da, zwykle określane jako antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B tzw. Bp35, określany powszechnie jako CD20. W znaczeniu tu użytym, chimeryczne użyte w stosunku do przeciwciał anty CD20, oznacza przeciwciała uzyskane w najkorzystniejszym wykonaniu drogą techniki rekombinacji DNA, i które zawierają zarówno ludzkie ( w ' tym gatunków
175 557 pokrewnych immunologicznie np. szympansie) i nie pochodzące od człowieka składowe: region stały przeciwciała chimerycznego jest w najkorzystniejszym wykonaniu praktycznie identyczny z regionem stałym natywnego przeciwciała ludzkiego; region zmienny przeciwciała chimerycznego w najkorzystniejszym wykonaniu pochodzi ze źródła innego niż ludzkie i posiada pożądaną specyficzność antygenową w stosunku do antygenu powierzchniowego CD20. Źródłem innym niż ludzkie może być każdy kręgowiec, którego można użyć do wytworzenia przeciwciał przeciwko ludzkiemu antygenowi powierzchniowemu CD20 lub materiałowi zawierającemu ludzki antygen powierzchniowy CD20. Takim źródłem mogą być, choć nie wyłącznie, gryzonie (np. królik, szczur, mysz itp.) i naczelne nie będące ludźmi (np. małpy Starego Świata, itp.). W najkorzystniejszym wykonaniu składowa nie pochodząca od człowieka (region zmienny) uzyskana jest od myszy. W znaczeniu tu użytym, określenie aktywne immunologicznie w odniesieniu do przeciwciał chimerycznych antyCD20, oznacza przeciwciało chimeryczne wiążące się z ludzkim C1q, pośredniczące w lizie zależnej od dopełniacza (CDC) ludzkich linii limfoidalnych B i powodujące lizę ludzkich komórek docelowych przez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W znaczeniu tu użytym, określenia znakowanie pośrednie i podejście polegające na znakowaniu pośrednim oznaczają, że do przeciwciała przyłączony jest kowalencyjnie czynnik chelatujący i co najmniej jeden radioizotop przyłączony jest do czynnika chelatującego. Najkorzystniejsze czynniki chelatujące i radioizotopy wyszczególnione są przez Srivagtava, S. C. i Mease, R. C. Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies Nucl. Med. Bio. 18/6:589-603 (1991) )Srivagtava) umieszczone tu jako odnośnik. Szczególnie korzystnym czynnikiem chelatującym jest związek zwany l-isothiocycmatobenzyl-3-methyldiothelene triaminepent acetic acid (MX-DTPA); szczególnie korzystnymi radioizotopami do znakowania pośredniego są ind [111] i ytr [90]. W znaczeniu tu użytym określenia znakowanie bezpośrednie i podejście polegające na znakowaniu bezpośrednim oznaczają, że radioizotop związany jest bezpośrednio z przeciwciałem kowalencyjnie (zwykle przez resztę aminokwasową). Najkorzystniejsze radioizotopy dostarczone są przez Srivagtava; szczególnie korzystnym radioizotopem do znakowania bezpośredniego jest jod [131] związany kowalencyjnie z resztą tyrozyny. Podejście polegające na znakowaniu pośrednim jest szczególnie korzystne.
Ujawnione tu podejścia lecznicze opierają się na zdolności układu odpornościowego naczelnych do szybkiej odnowy lub odmłodzenia limfocytów B we krwi obwodowej. Dodatkowo, ponieważ główna odpowiedź odpornościowa u naczelnych realizowana jest przez limfocyty T, gdy układ odpornościowy cierpi na niedobór limfocytów B we krwi obwodowej, nie ma potrzeby użycia nadzwyczajnych środków ostrożności (np. izolacji pacjenta itp.). Z powodu tych i innych szczególnych cech układu odpornościowego naczelnych, zaprezentowane tu podejście terapeutyczne leczenia zaburzeń limfocytów B pozwala na oczyszczenie krwi obwodowej z limfocytów B przy użyciu aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Ponieważ choroby limfocytów B krwi obwodowej, z definicji, wymagają dostępu do krwi w celu leczenia, droga podania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 i znakowanych radioaktywnie przeciwciał antyCD20 jest najkorzystniej pozajelitowa; co w znaczeniu tu użytym oznacza podanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze, dopochwowe czy dootrzewnowe. Spośród wymienionych najkorzystniejsze jest podanie dożylne.
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 i znakowane radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 dostarczane są techniką standardową w farmaceutycznie dopuszczalnym buforze, przykładowo, sterylnym roztworze fizjologicznym soli, sterylnej buforowanej wodzie, glikolu polipropylenowym, połączeniu wyżej wymienionych itp. Sposoby przygotowania środków do podania pozajelitowego opisane są w Pharmacutical Carriers & Formulations Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975). Odpowiednia, efektywna terapeutycznie ilość aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 koniecznego do wywarcia efektu leczniczego u danego pacjenta może być określona standardowymi technikami dobrze znanymi specjalistom.
175 557
Efektywne dawkowanie (tzn. ilość efektywna terapeutycznie) aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 zawiera się od około 0.001 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0.01 do około 25 mg/kg masy ciała, zaś najkorzystniej od około 0.4 do około 20.0 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne są również inne dawki; czynnikami wpływającymi na dawkę są choć nie tylko, ciężkość choroby; poprzednie podejścia lecznicze; stan ogólny pacjenta; choroby współistniejące itp. Oceny konkretnego pacjenta i określenia odpowiedniej dawki w obrębie podanych wartości lub poza nimi może dokonać specjalista w tym zakresie.
Wprowadzenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 w podanym zakresie dawek, może być przeprowadzone jako pojedyncze leczenie lub jako seria. W odniesieniu do przeciwciał chimerycznych, korzystnym jest by podawanie nastąpiło w serii; to najkorzystniejsze podejście przewidziane zostało na podstawie metodologii leczenia niniejszej choroby. Nie pragnąc wiązać się z żadną szczególną teorią, ponieważ aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 są zarówno aktywne immunologicznie jak i wiążą się z CD20, po pierwszym podaniu pacjentowi aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 rozpoczyna się usuwanie limfocytów B z krwi obwodowej; obserwowano niemal całkowite usunięcie w ciągu około 24 godzin po podaniu. W związku z tym oczekuje się, że ponowne podanie(a) aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (lub znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20) pacjentowi: a) usunie pozostałe limfocyty B krwi obwodowej; b) rozpocznie oczyszczanie węzłów chłonnych z limfocytów B; c) rozpocznie oczyszczanie innych tkanek z limfocytów B, na szpiku, guza itp. jak to już wcześniej wspomniano, przez zastosowanie kilkakrotnych podań aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20, ma miejsce seria wydarzeń z których każde wydaje się być ważne dla efektywnego leczenia choroby. Za pierwsze wydarzenie więc, może być uważane nadrzędnie ukierunkowane gruntowne oczyszczenie krwi obwodowej pacjenta z limfocytów B; następujące po tym wydarzenia’ mogą być uważane zarówno za nadrzędnie ukierunkowane do równoczesnego lub następowego usuwania limfocytów B z układu, oczyszczającego węzły chłonne z limfocytów B lub oczyszczającego inne tkanki.
W efekcie, mimo iż pojedyncza dawka zapewnia korzyść i może być używana do leczenia/kontrolowania choroby, najkorzystniejszy kurs leczenia składa się z kilku etapów: w najkorzystniejszym wykonaniu dawka około 0.4 do około 20 mg/kg masy ciała aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 podawana jest pacjentowi raz w tygodniu przez 2 do 10 tygodni, najkorzystniej przez 4 tygodnie.
Stwierdzono, że przeciwciała chimeryczne mają znacznie dłuższy okres półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, zatem korzystne byłoby stosowanie chimerycznych przeciwciał anty CD20 nieznakowanych radioaktywnie, bowiem z powodu dłuższego okresu półtrwania radioizotop jest dłużej obecny w organizmie pacjenta). Jednakże, znakowane radioaktywnie przeciwciała chimeryczne mogą być korzystnie używane z mniejszymi dawkami mili Curie (mCi) sprzęganymi z przeciwciałami chimerycznymi w stosunku do mysich przeciwciał. Scenariusz ten pozwala zmiejszyć toksyczność wywieraną na szpik do dopuszczalnych poziomów, przy zachowaniu użyteczności terapeutycznej.
Do znakowania przeciwciał stosować można różne radioizotopy, przy czym specjalista może dobrać radioizotop najużyteczniejszy przy uwzględnieniu różnych czynników. Przykładowo, jod [131] jest dobrze znanym radioizotopem używanym w immunoterapii kierowanej, jednakże, użyteczność kliniczna jodu [131] może być ograniczona przez kilka czynników, w tym: fizyczny okres półtrwania wynoszący osiem dni, dehalogenację jodowanego przeciwciała we krwi i w guzie, charakterystyka emisji (tzn. olbrzymia składowa gamma) która może być suboptymalna dla umiejscowionej w guzie dawki. Wraz z wprowadzeniem doskonalszych czynników chelatujących, możliwość przyłączenia grup chelatujących metale do białek zwiększyła możliwość stosowania innych radioizotopów jak ind [111] i itr [90]. Stosowanie itru [90] w radioimmunoterapii dostarcza wielu korzyści: 64 godzinny okres półtrwania itru [90] jest wystarczająco długi by umożliwić akumulację przeciwciała w guzie; w przeciwieństwie do jodu [131] itr [90] jest czystym emiterem beta o wysokiej energii,
175 557 bez towarzyszącego rozkładowi promieniowania gamma, o zasięg rzędu 100 do 1000 średnic komórkowych. Ponadto, minimalna -ilość przenikliwego promieniowania pozwala podawać przeciwciała znakowane itrem [90] w trybie ambulatoryjnym. Ponadto do zabicia komórki nie jest konieczna internalizacja przeciwciała, zaś miejscowa emisja promieniowania powinna być śmiercionośna dla otaczających komórek nowotworowych nie posiadających antygenu docelowego.
Jednym z ograniczeń nie leczniczych itru [90] jest brak znaczącego promieniowania gamma co czyni obrazowanie trudnym. W celu uniknięcia tego problemu, do określania położenia i względnej wielkości guza przed podaniem dawek leczniczych przeciwciała anty-CD20 znakowanego itrem [90], można używać radioizotopu do obrazowania diagnostycznego jak np. ind [111]. Ind [111] jest szczególnie korzystny jako radioizotop diagnostyczny ponieważ: od 1 do około 10 mCi może być bezpiecznie podane bez zauważalnej toksyczności; a uzyskane obrazy są zwykle zgodne z rozmieszczeniem podanego następnie przeciwciała znakowanego itrem [90]. W większości badań wykorzystuje się przeciwciała znakowane 5 mCi indu [111] ponieważ ta dawka jest zarówno bezpieczna jak i posiada zwiększoną wydajność obrazowania w porównaniu z dawkami mniejszymi, z optymalnym obrazowaniem występującym w trzy do sześciu dni po podaniu przeciwciał. Patrz, przykładowo, Murray, J. L. 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) i Carraguillo, J. A. 26 J. Nuc. med. 67 (1985).
Efektywne dawki jednorazowe (tzn. dawki efektywne terapeutycznie) przeciwciał anty-CD20 znakowanych itrem [90] zawierają się pomiędzy około 5 do około 75 mCi, korzystniej pomiędzy około 10 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131], nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy 5 a około 70 mCi, korzystniej pomiędzy 5 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka ablacyjna (tzn. która może wymagać autologicznego przeszczepienia szpiku) przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131] zawiera się pomiędzy 30 a około 600 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 500 mCi. W połączeniu z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, dzięki dłuższemu okresowi półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, efektywna pojedyncza dawka chimerycznych przeciwciał anty-CD20 znakowanych jodem [131] nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy około 5 a około 40 mCi, korzystniej zaś mniej niż 30 mCi. Dawka obrazująca dla np. znacznika jakim jest ind [111], wynosi zwykle mniej niż 5 mCi.
W przypadku stosowania przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie, terapię można prowadzić przy użyciu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Z powodu składowej radioaktywnej, korzystnie od pacjent, który będzie narażony na potencjalnie śmiertelne w skutkach uszkodzenie szpiku wynikające z napromieniowania, pobiera się krążące komórki macierzyste )PSC) lub szpik (BM) przed zastosowaniem leczenia. BM i/lub PSC zbierane są przy użyciu standardowych technik, po czym oczyszczane i zamrażane do czasu ewentualnej reinfuzji. Dodatkowo, niezwykle korzystnym jest, by przed leczeniem wykonać u pacjenta badanie dozymetryczne przy użyciu przeciwciał znakowanych znacznikiem diagnostycznym (np. indem [111] w celu upewnienia się, że przeciwciało znaczone terapeutycznie (np. ytrem [90] nie zostanie zgromadzone niepotrzebnie w innym normalnym narządzie czy tkance.
Opisano przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie. patrz, przykładowo, Morrison, S. L. i in., PNAS 11:6851-6854 (Nov 1984); European Patent Publication No. 173494; Boulianne, G. L. i in., Nature 312:642 (Dec 1984); Neubeiger, M. S. i in., Nature 314:268 (mar 1985); European Patent Publication No. 125023; Tan i in., J. Immunol. 135:8564 (Nov 1985); Sun, L. K. i in., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan i in., J. Immunol. 137:1066-1074 (1986). Patrz ogólnie, Muron, Nature 312:597 (Dec 1984); Dickson, Genetic Ingineering News 5/3 (Mar 1985); Marx, Science 229, 455 (Aug 1985); i Morrison, Science 229:1202-1207 (Sep 1985). Robinson i in., w PCT Publicatation Number WO 88/04936 opisuje chimeryczne przeciwciało z ludzkim regionem stałym i mysim regionem zmiennym, posiadające specyficzność w stosunku do epitopu CD20; mysia część przeciwciała chimerycznego Robinsona uzyskana została z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2H7 (gamma 2b, kappa). Aczkolwiek w cytowanej publikacji podkreśla się, że przeciwciało chimeryczne jest
175 557 pierwszym kandydatem do leczenia zaburzeń limfocytów B. stwierdzenie to może być odbierane jedynie jako sugestia dla osoby kompetentnej by stwierdzić czy ta sugestia jest trafna czy nie dla poszczególnego przeciwciała, zwłaszcza że w publikacji brakj akichkolwiek danych podpierających stwierdzenie o efektywności trapeutycznej, i, co ważne, danych pochodzących od wyższych ssaków jak naczelne czy ludzie.
Metodologie dla wytworzenia przeciwciał chimerycznych są dostępne specjalistom. Przykładowo, łańcuchy lekkie i ciężkie mogą być ekspresjonowane osobno, przy użyciu, przykładowo, osobnych plazmidów. Mogą one być oczyszczane i łączone in vitro w kompletne przeciwciała: metodologie dla wykonania takiego łączenia opisano. Patrz, przykładowo, Scharff. M., Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametry reakcji in vitro tworzenia przeciwciał IgG ze zredukowanych, izolowanych łańcuchów lekkich i ciężkich również zostały opisane. Patrz, przykładowo, Beychok, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, str. 69,1979. Możliwa jest również koekspresj a łańcuchów ciężkich i lekkich w tej samej komórce w celu wewnątrzkomórkowego łączenia łańcuchów ciężkich i lekkich w kompletne przeciwciała H2L2 IgG. Koekspresja taka może być uzyskana przy użyciu jednego lub rożnych plazmidów w tej samej komórce gospodarza.
Inne podejście, i jedno z najkorzystniejszych podejść w opracowaniu chimerycznych ludzkich-nie ludzkich przeciwciał anty-CD20, oparte j est na wykorzystaniu wektora ekspresyjnego zawierającego, ab initio, DNA kodujące regiony stałe łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzących od człowieka. Wektor taki umożliwia wprowadzanie DNA kodującego regiony zmienne pochodzące nie od człowieka, tak, że mogą być wytworzone, wybrane i badane na różne charakterystyki (np. typ specyfiki wiązania, regiony wiązania epitopu itp.) różnorodne nie ludzkie przeciwciała anty-CD20, a następnie cDNA kodujące regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich z najkorzystniejszego i pożądanego przeciwciała anty-CD20 może być wprowadzone do wektora. Określa się taki typ wektora jako Tandem Chimeric Antibody Expression vector (TCAE). Najkorzystniejszym wektorem TCAE użytym do wytworzenia immunologicznie aktywnych przeciwciał chimerycznych anty-CD20 do zastosowań leczniczych w chłoniakach, jest TCAE 8. TCAE 8 jest pochodną wektora, będącego w posiadaniu osób podpisanych pod niniejszym wnioskiem patentowym, oznaczonego jako TCAE 5.2 tym jednak się różniącą od TCAE 5.2, że w tym ostatnim miejsce zapoczątkowania translacji znacznika umożliwiającego selekcję (fosfotransferazy neomycynowej, NEO) stanowi konsensus sekwencji Kozaka, podczas gdy w TCAE 8 w miejscu tym jest częściowo zmieniona sekwencja Kozaka. Szczegóły dotyczące wpływu miejsca zapoczątkowania translacji markera umożliwiającego selekcję wektorów TCAE (określanych również jako wektory ANEX) w stosunku do ekspresji białka ujawnione są szczegółowo w równolegle zgłoszonym zgłoszeniu. TCAE 8 zawiera cztery (4) kasety transkrypcyjne, w układzie tandemowym, tzn. ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; DHFR i NEO. Każda z kaset zawiera własny promotor eukariotyczny i region poliadenylacji (patrz Figura 1, będąca schematyczną reprezentacją wektora TCAE 8). Szczegółowo:
1) promotor-wzmacniacz CMV z przodu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny jest okrojoną wersją promotora-wzmacniacza z przodu łańcucha lekkiego, od miejsca Nhel w pozycji -350 do miejsca Sstl w pozycji -16 (patrz, 41 Cell 521,1985).
2) część stałą ludzkiego łańcucha lekkiego immunoglobuliny uzyskano drogą amplifikacji cDNA w reakcji PCR. W TCAE 8 był to region stały ludzkiego łańcucha lekkiego kappa immunoglobuliny (numeracja Kabata, aminokwasy od 108 do 214, allotyp Km 3 (patrz, Kabat, E. A. Seąuences of proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. No. 91-3242,1991)), i region stały ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma 1 immunoglobuliny (numeracja Kabata aminokwasy od 114 do 478, allotyp Gmila, Gmlz). Łańcuch lekki wyizolowano z normalnej ludzkiej krwi (IDEC Pharmaceutical Corporation, La Jolla, CA); RNA zeń użyto do syntezy cDNA, które następnie amplifikowano przy użyciu PR. (startery otrzymano w oparciu o sekwencje z Kabata). Łańcuch ciężki wyizolowano (przy użyciu techniki PR.) z cDNA przygotowanego z RNA uzyskanego z komórek transfekownych
175 557 wektorem ludzkiej IgG (patrz, 3 Prot. Eng. 531, 1990; wektor pNgamma 162). Dwa aminokwasy zmieniono w izolowanej ludzkiej IgG w celu dopasowani do consensusu sekwencji aminokwasowej z Kabata, jak następuje: aminokwas 225 zmieniono z waliny na alaninę (GTT na GCA) i aminokwas 287 zmieniono z metioniny na lizynę (ATG na AAG);
3) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobuliny zawierają syntetyczne sekwencje sygnałowe do wydzielania przeciwciał;
4) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin zawierają specyficzne miejsca restrykcyjne umożliwiające wprowadzanie regionów zmiennych łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin zapewniające translacyjną ramkę odczytu i nie zmieniające sekwencji aminokwasów normalnie spotykanych w łańcuchach immunoglobuliny;
5) Kaseta DHFR zawiera własny eukariotyczny promotor (mysi promotor większy beta globiny BETA) i region poliadenylacji (miejsce poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu bGh); i
6) Kaseta NEO zawiera jej własny promotor eukariotyczny (BETA) i region poliadenylacji (SV40 wczesny sygnał poliadenylacji, ''SV).
W przypadku wektora TCAE 8 i kasety NEO, region Kozaka stanowiła częściowo zmieniona sekwencja Kozaka (zawierająca powyżej miejsce Clal):
Clal -3+1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (W wektorze TCAE 5.2, zmiana jest pomiędzy Clal i regionu ATG i brzmi ccAcc)
Kompletna lista sekwencji TCAE 8 (zawierająca specyficzne składniki czterech kaset ekspresyjnych) wyszczególniona jest na figurze 2 (Identyfikator Sekw. Nr. 1:0)
Specjaliści doceniają fakt, że wektory TCAE pozwalają zmniejszyć ilość czasu wymaganego do wytworzenia aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Wytworzenie i izolacja nie pochodzących od człowieka regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego, po czym wprowadzenie ich do kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha lekkiego i kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha ciężkiego, pozwoliło wyprodukować aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20.
Przy użyciu technologii hybrydomy i mysiego źródła uzyskano najkorzystniejszy region zmienny, nie pochodzący od człowieka, ze specyficznością do antygenu CD20. Przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR.), mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego wklonowano bezpośrednio do wektora TCAE 8 - jest to najkorzystniejsza droga wbudowywania regionu zmiennego nie pochodzącego od człowieka, do wektora TCAE. Preferencja ta jest głównie spowodowana wydajnością reakcji PCR. i dokładnością wprowadzania. Jednakże, możliwe i dostępne są inne procedury zamienne do wykonania tego zadania. Przykładowo, używając TCAE 8 (lub zamiennego wektora) sekwencja regionu zmiennego przeciwciała anty-CD20 nie pochodząca od człowieka, może być uzyskana, w następstwie syntezy oligonukleotydów części sekwencji lub jeżli to konieczne, całej sekwencji; a następnie, części lub cała sekwencja może zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce w obrębie wektora. Osobom kompetentnym powierza się wykonanie tego zadania.
Najkorzystniejsze aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 uzyskano przez użycie wektora TCAE 8, zawierającego mysie regiony zmienne uzyskane z przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20; przeciwciało to (dyskutowane szczegółowo, poniżej) oznaczono 2B8. Kompletna sekwencja regionu zmiennego uzyskanego z 2B8 w TCAE 8 )anty-CD20 w TCAE 8) podana jest w Figurze 3)Identyfikator Sekw. Nr. 2).
Komórka gospodarcza użyta do ekspresji białka jest najkorzystniej pochodzenia ssaczego; osobom kompetentnym powierza się określenie szczególnej linii komórkowej najlepiej odpowiadającej pożądanemu produktowi genu, który ma być w niej ekspresjonowany. Przykładowe linie komórkowe obejmują, choć nie są do nich ograniczone: DG44 i DUXBII (linie jajnika chomika, DHFR negatywne), HeLa (ludzki rak szyjki macicy), CVI (linia małpiej nerki), COS (pochodna CVI z antygenem T SV40), R1610 (fibroblasty chomika), BALB/3T3 (mysie fibroblasty),HAK (linia nerki chomika), Sp2/0 (mysi szpiczak), P3x63Ag3.653 (szpiczak mysi), BFAIcIBPT (wołowe komórki śródbłonka), RAJI
175 557 (limfocyty ludzkie) i 293 (ludzka nerka), linie gospodarza dostępne są zwykle ze źródeł handlowych, ATCC lub z publikowanej literatury.
Korzystnie linią gospodarza jest DG44 (CHO) lub SP2/0. patrz Urland, G. i in., Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions’'. Som.Cell&Mol. Gen 12/6:555-556 (1986), i Shulman, M. i in., A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies. Nature 276:269 (1987). Najkorzystniej linią gospodarza jest DG44. Transfekcja plazmidu do komórki gospodarza może być wykonana dowolną techniką dostępną osobom kompetentnym. Techniki te obejmują, choć nie są ograniczone do: trasfekcji (w tym elektroforezę i elektroporację), fuzję komórek z opłaszczonym DNA, mikroiniekcję i zakażenie wirusem. Patrz, Ridgway, A. A. G. Mammalian Expression Vectors, rozdział 24. 2, str. 470-472 Vectors, Rodriguez i Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Najkorzystniejsze jest wprowadzanie plazmidu do komórki gospodarza drogą elektroporacji.
PRZYKŁADY
Celem poniższych przykładów nie jest ograniczanie zakresu wynalazku. Przykłady podano w celu zilustrowania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał antyCD20 (C2B8) uzyskanych przy użyciu specyficznego wektora (TCAE 8) i regionów zmiennych uzyskanych z mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (2B8).
I. WYTWORZENIE CHIMERYCZNYCH PRZECIWCIAŁ ANTY-CD20 (C2B8)
A. Konstruowanie wektora ekspresjonującego DNA chimerycznej Immunoglobuliny anty-CD20.
RNA wyizolowano z komórek hybrydomy mysiej 2B8 (tak jak to opisano Chomczynski. P. i in., 1 Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenolchloroform extraction. Anal. Biochem. 162: 156-159 (1987)). i przygotowano z niego cDNA. Z cDNA Wyizolowano DNA regionu zmiennego łańcucha lekkiego mysiej immunoglobuliny przez reakcję łańcuchową polimerazy z użyciem zestawu starterów DNA o homologii z sekwencjami sygnałowymi mysiego łańcuch lekkiego na końcu 5' i regionu J łańcucha lekkiego na końcu 3'. Sekwencje starterów przedstawiono poniżej:
1. VL Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 3)
5' ATC AC AGATCCTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC
TTC 3'
Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyjne BgI II, zaznaczono start kodon.
VL Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3'
Podkreślone miejsce stanowi miejsce Bsi WI.
Patrz, Figura 1 i 2 odpowiednie miejsce BgI II i Bsi WI w TCAE 8, i Figura 3 odpowiednie miejsce w anty-CD20 w TCAE 8.
Powstałe w wyniku fragmenty DNA wklonowano bezpośrednio do wektora z przodu domeny stałej ludzkiego łańcucha lekkiego kappa i sekwencjonowano. Określona sekwencja DNA dla regionu zmiennego mysiego łańcucha lekkiego podana jest w Figurze 4. (Identyfikator Sekw. Nr 5); patrz również Figura 3, nukleotydy od 978 do 1362. Figura 4 dostarcza dalej sekwencję aminokwasową z mysiego regionu zmiennego i regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcuch lekkiego z 2B8 należy do rodziny VI kappa. Patrz, Kabat, powyżej.
Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego wyizolowano w podobny sposób i wklonowano z przodu domen stałych ludzkiej IgG1. Startery były jak następuje:
1. VH Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyjne MIu I).
2. VH Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3
Podkreślona część stanowi miejsce Nhe I).
Patrz, Figura 1 i 2 odpowiednie miejsca MIu I i Nhe I w TCAE 8, i Figur 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8.
175 557
Sekwencja mysiego łańcucha ciężkiego pokazana jest w figurze 5 (Identyfikator Sekw. Nr. 8); patrz również figura 3, nukleotydy od 2401 do 2820. Figura 5 dostarcza również sekwencji aminokwasowej mysiego regionu zmiennego, oraz regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VH 2B. Patrz, Kabat, powyżej. B. Tworzenie Transfektom CHO i SP2/0 Produkujących chimeryczne Anty-CD20.
Komórki DG44 jajnika chomika (CHO) hodowano w pożywce SSFM II bez hipoksantyny i tymidyny (Gibco, Grand Island, NY, Nr 91-0456PK); komórki SP2/0 mysiego szpiczaka hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Irvine Scientific, Santa ANA, Ca., Cat. Nr. 9024) z 5% wołową surowicą płodową i dodatkiem 20 ml/l glutaminy. Cztery miliony komórek poddano elektroporacji, z 25 mig CHO bądź 50 mig SP2/0 plazmidowego DNA przeciętego przy użyciu Not I, za pomocą zestawu do elektroporacji BTX 600 (BTX, San Diego, CA) w 0.4 ml kuwetach jednorazowych. Warunki były następujące 210 wolt dla CHO bądź 180 wolt dla SP2/0,400 mikrofaradów, 13 omów. Każdą z reakcji wysiewano na płytki 96 studzienkowe (około 7000 komórek/studzienkę). Płytki odżywiano pożywką zwierającą G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. Nr. 860-1811) w stężeniu 400 mig/ml dla CHO (pożywka ponadto zawierała 50 miM hipoksantyny i 8 miM tymidyny) lub 800 mig/ml dla SP2/0, dwa dni po elektroporacji a następnie co 2-3 dni dopóki nie pojawiły się kolonie. Nadsącza z kolonii badano na obecność immunoglobulin chimerycznych metodą ELISA specyficznego dla ludzkich przeciwciał. Kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny rozpropagowano i wysiano na płytki 96 studzienkowe zawierające pożywkę z metotreksatem (25 nM dla SP2/0 i 5 nM dla CHO) i odżywiano co dwa lub trzy dni. Supernatanty badano jak powyżej i badano kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oczyszczano z nadsączy przy użyciu chromatografii opartej na powinowactwie białka A.
Oczyszczone chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano przez elektroforezę na żelu poliakrylamidowym i oceniono, że jest w ponad 95% czyste. Powinowactwo i specyficzność przeciwciała chimerycznego oznaczano w odniesieniu do 2B8. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badane w teście bezpośrednim i współzawodnictwie o miejsce wiązania, w porównaniu z mysim przeciwciałem monoklonalnym 2B8 anty-CD20, wykazywało porównywalne powinowactwo i specyficzność w stosunku do licznych komórek posiadających CD20 (dane nie pokazane). Stałą powinowactwa (Kap) określono przez bezpośrednie wiązanie znakowanego 1125 chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i porównano ze znakowanym radioaktywnie 2B8 wykresem Scatchard'a; obliczona Kap dla chimerycznego przeciwciała anty-CD20 produkowanego przez CHO wynosiła 5.2x10-9 M i dla przeciwciała produkowanego przez SP2/0 7.4x10-9 M. Obliczona Kap dla 2B8 wynosiła 3.5x10-9 M. Bezpośrednie współzawodnictwo w teście radioimmunologicznym wykonano w celu potwierdzenia zarówno specyficzności jak i zachowania immunoreaklywności chimerycznego przeciwciała przez porównanie jego zdolności do efektywnego współzawodnictwa z 2B8. Mniej więcej równe ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i 2B8 potrzebne były do 50% zahamowania wiązania z antygenem CD20 na limfocytach B (wyniki nie pokazane), tzn przeciwciała w minimalnym stopniu utraciły zdolność do zahamowania, prawdopodobnie na skutek chimeryzacji.
Wyniki uzyskane w Przykładzie I. B wskazują, m. in., że wytworzono przy pomocy transfektom CHO i SP2/0 z użyciem wektorów TCAE 8, chimeryczne przeciwciała antyCD20, i że przeciwciała te posiadają praktycznie tą samą specyficzność i zdolność wiązania jak mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20.
C. Oznaczenie Aktywności Immunologicznej chimerycznych przeciwciał Anty-CD20
i. Badanie z użyciem Ludzkiego C1q
Chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO i SP2/0 badane były na zdolność wiązania ludzkiego C1q w badaniu cytofluorymetrią przepływową przy użyciu C1q znakowanego fluoresceiną (C1q otrzymano z Quidel, Mira Mesa, CA, Nr. prod. A400 zaś znacznik FITC z Sigmy, St. Louis, Mo, nr. prod. F-7250; FITC). Znakowanie C1q wykonano zgodnie z protokołem opisanym w Selected Methods in Cellular Immunology
175 557
Michell & Shigii, Ed. (W. H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, str. 292). Wyniki uzyskano przy użyciu fluorymetru przepływowego Becton Dickinson FACScan (fluoresceinę mierzono w zakresie 515-545 nm). Porównywalne ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20, białka ludzkiego szpiczaka IgG1, K (Binding Site, Dan Diego, CA, Nr. prod. BP078), i 2B8 inkubowano z podobną liczbą komórek SB posiadających antygen CD20, a następnie przepłukano buforem FACs (0,2% BSA w PBS, pH 7.4, 0.025 azydku sodu) w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała, a następnie inkubowano z C1q znakowanym FITC. Po 30-60 minutach inkubacji komórki ponownie przepłukiwano. Zawiesiny komórek analizowano na FACScanie zgodnie z instrukcją producenta, używając C1q znakowanego FITC jako kontroli. Wyniki przedstawiono w figurze 6.
Jak wskazują wyniki w figurze 6, istotny wzrost fluorescencji obserwowano wyłącznie stosując chimeryczne przeciwciało anty-CD20; tzn tylko komórki SB ze związanymi chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 wiązały C1q, podczas gdy inne warunki powodowały wzorzec podobny do kontroli.
ii. Liza Komórkowa Zależna od Dopełniacza
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano na zdolność do lizy komórek linii chłoniaka w obecności ludzkiej surowicy (jako źródła dopełniacza). Komórki SB posiadające antygen CD20 znakowane były Cr51 przez dodanie 100 miCi 51 Cr do 1x106 komórek SB przez 1 godzinę w temp. 37°C; znakowane komórki SB inkubowano w obecności porównywalnych ilości ludzkiego dopełniacza i porównywalnych iloś<^i_(0-50 mig/ml) chimerycznego przeciwciała anty-CD20 bądź 2B8 przez 4 godziny w temp. 37°C (patrz, Brunner, K.T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on Cr51-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14:181-189 (1968). Wyniki umieszczono w figurze 7.
Wyniki zamieszczone w figurze 7 wskazują, że m.in., chimeryczne przeciwciało antyCD20 powoduje znaczną lizę (49%) w użytych warunkach.
iii. Test Cytotoksyczności Komórek Efektorowych Zależnej od Przeciwciał
Do badania tego używano komórek z antygenem CD20 (SB) i nie posiadających CD20 (linia białaczki HSB z limfocytów T; patrz Adams, R. Formal Discussion Can. Res. 27:2479-2482 (1967); depozyt ATCC CCL 120. 1); znakowanych Cr51. Badanie przeprowadzono w sposób opisany w Brunner, K.T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on Cr51-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14:181189 (1968); obserwując znaczącą lizę komórek SB (znakowanych Cr51) w której pośredniczyły chimeryczne przeciwciała anty-CD20 pod koniec 4 godziny inkubacji w temp. 37°C, zarówno dla przeciwciał produkowanych przez CHO jak i SP2/0 (komórkami efektorowymi były ludzkie limfocyty obwodowe; stosunek komórek efektorowych do docelowych wynosił 100:1). Wydajną lizę komórek docelowych uzyskano przy 3.9 mig/ml. W przeciwieństwie, w tych samych warunkach mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20 nie wywierało znaczącego efektu, zaś komórki HSB nie posiadające antygenu CD20 nie uległy lizie. Wyniki przedstawiono w figurze 8.
Wyniki uzyskane w Przykładzie I wskazują, m.in., że chimeryczne przeciwciała antyCD20 z Przykładu I były aktywne immunologicznie.
II. USUWANE UMFOCYTÓW B IN VI VO PRZYUŻYCIU CHIMERYCZNYCH ANTY-CD20
A. Badanie z Użyciem Naczelnych Nie Będących Ludźmi.
Przeprowadzono trzy osobne badania z użyciem naczelnych. Dla wygody określane one są tu jako: Chimeryczne anty-CD20: CHO i SP2/0; Chimeryczne anty-CD20: CHO i 'Duża Dawka Chimerycznych Anty CD20. Warunki badania były następujące: Chimeryczne anty-CD20: CHO i SP/20
Sześć małp cynomolgus o wadze od 4.5 do 7 kilogramów (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) podzielono na trzy grupy po dwie małpy w każdej. Oba zwierzęta w każdej grupie otrzymały tę samą dawkę immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Jedno ze zwierząt w każdej grupie otrzymało oczyszczone przeciwciało wyprodukowane przez transfektomę CHO; drugie otrzymało przeciwciało wyprodukowane przez SP2/0. Trzy grupy otrzymały dawki przeciwciał odpowiadające 0.1 mg/kg,
175 557
0,4 mg/kg i 1.6 mg/kg dziennie przez cztery kolejne dni. Immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciało anty-DC20 podawano w roztworze fizjologicznym soli drogą infuzji dożylnej; pobierając próbki krwi przed podaniem. Dodatkowe próbki pobrano począwszy od 24 godziny po ostatnim podaniu (T=0) a potem dnia 1,3,7 i 28; próbki krwi pobierano również później w odstępach dwutygodniowych do zakończenia badania dnia 90. Około 5 ml krwi pełnej od każdego zwierzęcia odwirowano przy 200 RPM przez 5 minut. Osocze pobrano do badania na rozpuszczone chimeryczne przeciwciała anty-CD20. Peletkę (zawierającą leukocyty krwi obwodowej i czerwone krwinki) zawieszono w wołowej surowicy płodowej do badania przy użyciu przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Celi Population, poniżej).
Chimeryczne Anty-CD20; CHO
Sześć małp cynomolgus ważących od 4 do 6 kilogramów (White Sands) podzielono na trzy grupy po dwie w każdej. Wszystkim zwierzętom podano immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO (w sterylnym roztworze soli), trzy grupy podzielono następująco: podgrupa 1 otrzymywała codziennie iniekcje dożylne przeciwciała 0.01 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 2. otrzymywała codziennie iniekcje dożylne przeciwciała 0,4 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 3 otrzymała pojedynczą iniekcję przeciwciała 6.4 mg/kg. Od wszystkich trzech grup pobierano próbki krwi przed rozpoczęciem podawania; dodatkowo próbki krwi pobierano dnia 0, 1, 3, 7, 14 i 28 po ostatnim wstrzyknięciu, tak jak to opisano powyżej, i próbki te poddawano badaniu z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Celi Population, poniżej). Dodatkowo, oprócz lic:z^nia limfocytów B krwi obwodowej, pobierano biopsje węzłów chłonnych dnia 7, 14 i 28 po ostatniej iniekcji, i zawiesiny jednokomórkowe barwiono do liczenia populacji limfocytów metodą cytometrii przepływowej.
Duża Dawka Chimerycznych anty-CD20
Dwóm małpom cynomolgus (White Sands) przetoczono po 16.8 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy CHO (w sterylnym roztworze soli) cotygodniowo, w ciągu czterech kolejnych tygodni. Na zakończenie podawania oba zwierzęta znieczulono do pobrania szpiku; pobrano również biopsje węzłów chłonnych. Oba zestawy tkanek barwiono na obecność limfocytów B przy użyciu Leu 16 i analizowano cytometrią przepływową w oparciu o protokół opisany przez Ling, N. R. i in., B-cell and plasma celi antigens Leucocyte Typing III White Celi Differentation Antigens, A. J. McMichael, ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), str. 302.
Znakowanie Fluorescencyjne Przeciwciałami Populacji komórek Limfoidalnych.
Po usunięciu osocza, leukocyty przemywano dwukrotnie HBSS i zawieszano w wołowej surowicy płodowej (inaktywowanej ciepłem przy 56°C przez 30 min), o objętości równej usuniętemu osoczu. 0.1 ml objętości zawiesiny komórek dodano do każdej z sześciu 15 ml stożkowych probówek wirowniczych. Znakowane fluorescencyjnie przeciwciała monoklonalne specyficzne w stosunku do markerów powierzchniowych ludzkich limfocytów CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) i ludzkich IgM (Binding Site, San Diego, CA) dodano do trzech z probówek w celu identyfikacji populacji limfocytów T i B. Uprzednio, wszystkie odczynniki z powodzeniem sprawdzono w stosunku do odpowiednich antygenów małpich. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 związane z CD20 na powierzchni małpich limfocytów B mierzono w czwartej probówce przy użyciu poliklonalnych przeciwciał kozich przeciwko ludzkim IgG sprzężonych z fikoerytryną (AMAC). Odczynnik ten preadsorbowano na kolumnie z sefarozy sprzężonej z małpimi Ig w celu uniknięcia reakcji krzyżowej z małpią Ig, co umożliwiło specyficzne wykrycie i zmierzenie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 związanych z komórkami. Piąta· probówka zawierała odczynniki anty-IgM i Anty-ludzkie IgG do oznaczenia podwójnie dodatnich populacji limfocytów' B. Szósta probówka nie zawierała żadnych przeciwciał i służyła do określenia autofluorescencji. Komórki inkubowano z przeciwciałami znakowanymi fluorescencyjnie przez 30 minut, odpłukano i utrwalono 0,5 ml buforu do utrwalania (0,15 M NaCl, 1% paraformaldehydu, pH 7.4) i analizowano na urządzeniu Becton Dickinson FACScan. Populacje limfocytów identyfikowano przez porównanie obrazów, przy rozproszeniu światła ' 1 na
175 557 wprost w stosunku do rozproszenia światła z boku, jako standardu używając nie znakowanych leukocytów. Wyizolowano całkowitą populację limfocytów przez wybramkowanie pozostałych komórek. Stąd pomiar fluorescencji uwzględniał wyłącznie zjawiska charakterystyczne dla limfocytów.
Usunięcie Limfocytów B Krwi Obwodowej
Nie było żadnej zauważalnej różnicy pomiędzy przeciwciałami produkowanymi przez CHO i SP2/, w efektywności usuwania limfocytów B in vivo, jednakże obserwowano lekki wzrost w odnowie limfocytów B, począwszy od siódmego dnia u małp którym podano chimeryczne przeciwciała uzyskane od transfektomy CHO przy poziomie dawki 1.6 mg/kg i 6.4 mg/kg, oraz u małp którym podano przeciwciało od SP2/0 w dawce 0.4 mg/kg. figury 9A, B i C przedstawiają wyniki uzyskane z badania anty-CD20: CHO i SP2/0, z figurą 9A odnoszącą się do poziomu dawki 0.4 mg/kg., figurą 9B odnoszącą się do poziomu dawki 1.6 mg/kg i figurą 9C odnoszącą się do poziomu dawki 6.4 mg/kg.
Jak to w sposób oczywisty wynika z figury 9, obserwowano dramatyczne zmniejszenie (>95%) poziomu limofcytów B krwi obwodowej po leczeniu, we wszystkich zakresach dawek, i poziomy te utrzymywały się przez siedem dni po przetoczeniu, po którym to czasie rozpoczynała się odnowa limfocytów B, i że czas rozpoczęcia odnowy był zależny od poziomu dawki.
W badaniu Chimeryczne anty-CD20: CHO, używano dziesięciokrotnie niższego dawkowania (0.01 mg/kg) w trakcie czterech codziennych iniekcji (dawka całkowita 0.04 mg/kg). Figura 10 przedstawia wyniki tego badania. Dawkowanie to usuwało populację limfocytów krwi obwodowej w 50% normalnych poziomów co określano bądź przeciwciałem przeciwko powierzchniowym IgM lub Leu 16. Wyniki wskazują, że wysycenie antygenu CD20 na powierzchni populacji limfocytów B nie zostało osiągnięte użyciem aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 w stosowanej dawce w okresie stosowania, u naczelnych nie będących ludźmi; limfocyty B opłaszczone przeciwciałami wykrywane były w próbkach krwi podczas pierwszych trzech dni po rozpoczęciu leczenia. Jednakże siódmego dnia komórki opłaszczone przeciwciałami były nie wykrywalne. Tabela I podsumowuje wyniki wpływu pojedynczej i licznych dawek immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje krwi obwodowej; warunkiem dla pojedynczej dawki było 6.4 mg/kg; dla dawki wielokrotnej było 0.4 mg/kg przez cztery kolejne dni (wyniki te uzyskano na małpach opisanych powyżej).
Tabela 1
POPULACJA KRWI OBWODOWEJ Z BADANIA C2B8 NA NACZELNYCH
Małpa | Dawka | Dzień | CD2 | Anty-Ludzkie |
IgG | ||||
A | 0.4 mg/kg | przed podaniem | 81.5 | - |
(4 dawki) | 0 | 86.5 | 0.2 | |
7 | 85.5 | 0.2 | ||
21 | 93.3 | - | ||
28 | 85.5 | - | ||
B | 0.4 mg/kg | przed podaniem | 81.7 | - |
(4 dawki) | 0 | 94.6 | 0.1 | |
7 | 92.2 | 0.1- | ||
21 | 84.9 | - | ||
28 | 84.1 | - | ||
C | 6.4 mg/kg | przed podaniem | 77.7 | 0.0 |
(1 dawka) | 7 | 85.7 | 0.1 | |
21 | 86.7 | - | ||
28 | 76.7 | - | ||
D | 6.4 mg/kg | przed podaniem | 85.7 | 0.1 |
(1 dawka) | 7 | 94.7 | 0.1 | |
21 | 85.2 | - | ||
28 | 85.9 | - |
175 557
Anty ludzkie IgG+
Małpa | Anty Ludzkie IgM | Leu-6 | % Usunięcia Limfocytów B |
A | - | 9.4 | 0 |
0.3 | 0.0 | 97 | |
0.1 | 1.2 | 99 | |
- | 2.1 | 78 | |
- | 4.1 | 66 | |
B | - | 14.8 | 0 |
0.2 | 0.1 | 99 | |
0.1 | 0.1 | 99 | |
- | 6.9 | 53 | |
- | 87 | 41 | |
C | 0.2 | 17.0 | 0 |
0.1 | 0.0 | 99 | |
- | 14.7 | 15 | |
- | 8.1 | 62 | |
D | 0.1 | 14.4 | 0 |
0.2 | 0.0 | 99 | |
- | 9.2 | 46 | |
- | 6.7 | 53 |
* Populaq'a wybarwiona podwójnie co wskazuje na nadmiar limfocytów B opłaszczonych chimerycznym anty-CD20.
Dane zebrane w tabeli 1 wskazują, że usunięcie limfocytów B z krwi obwodowej w warunkach nadmiaru przeciwciała zachodzi szybko i efektywnie, niezależnie od pojedynczego czy wielokrotnego dawkowania. Dodatkowo, usunięcie obserwowano przez co najmniej siedem dni po ostatniej iniekcji, z częściową odnową limfocytów B obserwowaną dnia 21.
Tabela 2 podsumowuje efekt aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje węzłów chłonnych przy zastosowaniu schematu podawania według tabeli 1 (4 dawki codzienne 0.4 mg/kg; jedna dawka rzędu 6.4 mg/kg); umieszczone są również wartości porównawcze dla normalnych węzłów chłonnych (małpa kontrolna, węzły pachowe lub pachwinowe) i normalnego szpiku (dwie małpy).
Tabela 2
POPULACJE KOMÓREK WĘZŁA CHŁONNEGO
Małpa | Dawka | Dzień | CD2 | Anty-Ludzkie |
IGM | ||||
A | 0,4 mg/kg | 7 | 66.9 | - |
(4 dawki) | 21 | 76.9 | 19.6 | |
28 | 61.6 | 19.7 | ||
B | 0.4 mg/kg | 7 | 59.4 | - |
(4 dawki) | 21 | 83.2 | 9.9 | |
28 | 84.1 | 15.7 | ||
C | 6.4 mg/kg | 7 | 75.5 | - |
(4 dawki) | 21 | 74.1 | 17.9 | |
28 | 66.9 | 23.1 | ||
D | 6.4 mg/kg | 7 | 83.8 | - |
4 dawki) | 21 | 74.1 | 17.9 | |
28 | 84.1 | 12.8 |
175 557
Anty ludzkie IgG+
Małpa | Anty Ludzkie IgM | Leu-6 | % Usunięcia Limfocytów B |
A. | 7.4 | 40.1 | 1 |
0,8 | 22.6 | 44 | |
- | 26.0 | 36 | |
B | 29.9 | 52.2 | 0 |
0.7 | 14.5 | 64 | |
- | 14.6 | 64 | |
C | 22.3 | 35.2 | 13 |
1.1 | 23.9 | 41 | |
- | 21.4 | 47 | |
D | 12.5 | 19.7 | 51 |
0.2 | 8.7 | 78 | |
- | 12.9 | 68 |
Tabela II (ciąg dalszy)
Anty-ludzkie IgG+ % usunięcia limfocytów
CD2 Anty-ludzkie IgM Anty-ludzkie IgM Leu-16
Normalne Węzły Chłonne
Kontrola 1
Pachowe | 55.4 | 25.0 | - 41.4 | N.B. | |
Pachwinowe | 52.1 | 31.2 | - | 39.5 | N.B. |
Normalny Szpik | |||||
Kontrola 1 | 65.3 | 19.0 | - | 11.4 | N.B. |
Kontrola 2 | 29.8 | 28.0 | - | 16.6 | N.B. |
Wyniki umieszczone w Tabeli II dowodzą efektywnego usuwania limfocytów B dla obu schematów dawkowania. Tabela II pokazuje dalej, że dla naczelnych nie będących ludźmi całkowite wysycenie limfocytów B w tkankach limfatycznych używając aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 nie zostało osiągnięte; dodatkowo, komórki opłaszczone przeciwciałem obserwowane były przez siedem dni po podaniu, po czym następowało znaczne usuwanie limfocytów B z węzłów chłonnych, obserwowane dnia 14.
W oparciu o te dane, przeprowadzono badania pojedynczej Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20, przedewszystkim w celu określenia farmakologii/toksykologii. Inaczej, badanie przeprowadzono w celu zbadania jakiejkolwiek toksyczności związanej z podawaniem przeciwciała chimerycznego, jak również efektywności usuwania limfocytów B ze krwi obwodowej, węzłów chłonnych i szpiku. Dodatkowo, ponieważ dane w Tabeli II wskazują, że dla tego badania większość limfocytów B węzłów chłonnych usuwana była między 7 a 14 dniem po podaniu, cotygodniowy schemat dawkowania może dostarczyć bardziej przekonywujących wyników. Tabela III podsumowuje wyniki badania Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20.
175 557
Tabela 3
POPULACJE KOMÓREK WĘZŁÓW CHŁONNYCH I SZPIKU Populacje Limfocytów (%)
Małpa | CD2 | CD20a | mIgM+anty-C2B8b | C2B8c | Dzieńd |
Węzeł Chłonny Pachwinowy E | 90.0 | 5.3 | 4.8 | 6.5 | 22 |
F | 91.0 | 6.3 | 5.6 | 6.3 | 22 |
G | 89.9 | 5.0 | 3.7 | 5.8 | 36 |
H | 85.4 | 12.3 | 1.7 | 1.8 | 36 |
Szpik E | 46.7 | 4.3 | 2.6 | 2.8 | 22 |
F | 41.8 | 3.0 | 2.1 | 2.2 | 22 |
G | 35.3 | 0.8 | 1.4 | 1.4 | 36 |
H | 25.6 | 4.4 | 4.3 | 4.4 | 36 |
pod względem powierzchniowych IgM Dni po iniekcji całkowitej dawki 16,8 a Oznacza populację wyznakowaną Leu-16 b Oznacza populację wyznakowaną podwójnie, pozytywnie na IgM powierzchniowe i opłaszczone chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 c Oznacza całkowitą populaq'ę wyznakowaną na chimeryczne przeciwciała obejmujące komórki pozytywne i pojedynczo wyznakowane (IgM-powierzchniowe negatywne) mg/kg
Oba zwierzęta badane dnia 22 po zakończeniu podawania posiadały mniej niż 5% limfocytów B, w porównaniu z 40% w kontrolnych węzłach chłonnych (patrz, Tabela II, powyżej). Podobnie, w szpiku zwierząt poddanych działaniu chimerycznych przeciwciał anty-CD20 komórki pozytywne stanowiły mniej niż 3% w porównaniu z 11-15% u normalnych zwierząt, (patrz Tabela II, powyżej). U zwierząt badanych 36 dnia po zakończeniu podawania, jedno ze zwierząt (H) posiadało około 12% limfocytów B w węźle chłonnym i 4.4% limfocytów B w szpiku, podczas gdy drugie (G) posiadało około 5% limfocytów B w węźle chłonnym i 0,8% w szpiku- co stanowi wynik wskazujący na znaczne usunięcie limfocytów B.
Wyniki uzyskane w Przykładzie III. A. wskazują, m.in., że małe - dawki immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 prowadzą do długotrwałego usunięcia limfocytów B z krwi obwodowej naczelnych. Dane wskazują również, że znaczące usunięcie populacji limfocytów B w węzłach chłonnych i szpiku uzyskano stosując powtarzane duże dawki przeciwciała. Długoczasowa obserwacja poczyniona na badanych zwierzętach -wskazuje, że nawet przy tak ciężkim usunięciu obwodowych limfocytów B podczas pierwszego tygodnia podawania, nie obserwowano żadnych negatywnych dla zdrowia skutków. Ponadto, obserwowano odnowę populacji limfocytów B, z czego wyciągnięto wniosek, że komórki macierzyste badanych naczelnych nie zostały uszkodzone.B. Badanie kliniczne C2B8
i. Próba kliniczna C2B8 CaB8 Uli: Badanie LeczeniaPojedynczą Dawką
Piętnastu pacjentów z histologicznie udokumentowanym nawrotem chłoniaka z limfocytów B poddano leczeniu C2B8 w badaniu klinicznym Fazy I/II. każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą dawkę C2B8 w badaniu zwiększania dawki; Było trzech pacjentów na dawkę: 10 mg/m2, 50 mg/m2; 100 mg/m2; 250 mg/m2 i 500 mg/m2. Leczenie polegało na podaniu i. v. przez filtr 0.22 mikrona, C2B8 rozcieńczonego do objętości końcowej 250 ml lub maksymalnego stężenia 1mg/ml w normalnym roztworze fizjologicznym soli. Początkowe tempo podawania wynosiło 50 ml/h przez pierwszą godzinę; jeżeli nie obserwowano toksyczności tempo podawania zwiększano do maksimum 200 ml/h.
Toksyczność (określana przez lekarza) zawierała się od żadnej do gorączki, ponadto dwóch z pacjentów wykazywało toksyczność umiarkowaną a jeden poważną; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Limfocyty krwi obwodowej badano w celu zbadania wpływu C2B8 na limfocyty T i B. Podobnie, dla wszystkich pacjentów Limfocyty Krwi Obwodowej usunięto po infuzji C2B8 i usunięcie to utrzymywano przez dwa tygodnie.
175 557
U jednego z pacjentów (otrzymującego 100 mg/m C2B8) stwierdzono częściową poprawę po leczeniu C2B8 (redukcję większą niż 50% sumy wszystkich średnic utrzymująca się dłużej niż cztery tygodnie, podczas których nie powstają nowe guzy, jak również stare się nie powiększają) wszystkich zdolnych do mierzenia ubytków nowotworowych, przynajmniej jeden z pacjentów (otrzymujący 500 mg/m2) wykazywał poprawę mniejszą po leczeniu C2B8 (redukcja mniej niż 50% ale nie mniejsza niż 25% sumy dwóch dłuższych wymiarów wszystkich mierzalnych ognisk. Dla wygody prezentacji wyniki PBL pokazano na figurze 14; dane pacjenta wykazującego poprawę częściową (PR) pokazano na figurze 14 A; dane pacjenta wykazującego poprawę mniejszą (MR) pokazano na figurze 14B. Na figurze 14 pokazano następujące dane:Q= Limfocyty; O = limfocyty CD3+ (limfocyty T); = komórki CD20+;O= komórki CD19+;O = Kappa; = lambda i-0-= C2B8. Jak to wykazano, markery limfocytów B CD20 i CD19, Kappa i Lambda, zostały usunięte na okres dwóch tygodni; po czym następowała powolna redukcja liczby limfocytów T; powracający do poziomu podstawowego we względnie krótkim czasie.
ii. Próba kliniczna C2B8 Fazy I/II: Badanie Leczenia Dawką Wielokrotną
Do badania włączani są pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z limfocytów B z mierzalną, postępującą chorobą; badanie podzielone jest na dwie części; w pierwszej w Fazie I składającej się z badania zwiększania dawki w celu scharakteryzowania toksyczności ograniczającej dawkę i oznaczenie poziomu tolerowanej aktywnej biologicznie dawki, grupy po trzech pacjentów otrzymają cotygodniowo infuzję i. v. z C2B8 w liczbie czterech. Dawka kumulatywna na każdym z trzech poziomów dawki wynosi: 500 mg/m2 (125 mg/m2/ podanie); 1000 mg/m2 (250 mg/m2/podanie; 1500 mg/m2 (375 mg/m2/podanie). Tolerowana biologicznie aktywna dawka jest zdefiniowana i będzie określona, jako najniższa dawka o tolerowanej toksyczności i odpowiedniej aktywności; w Fazie II, dodatkowi pacjenci otrzymają tolerowaną biologicznie aktywną dawkę z naciskiem położonym na oznaczenie aktywności czterech dawek C2B8.
TERAPIA POŁĄCZONA: C2B8 i Y2B8
Podejście terapeutyczne łączące C2B8 i Y2B8 badane było na mysim modelu xenogenicznym (myszy nu/nu, samice, w wieku około 10 tygodni) z użyciem guza limfoblastycznego z limfocytów B (guz Ramos'a). W celu porównania dodatkowe myszy otrzymały C2B2 i Y2B8.
Komórki guza Ramos'a (ATCC CRL 1596) hodowane były w pożywce RPMI1640 z dodatkiem 10% wołowej surowicy płodowej i glutaminy w temperaturze 37°C i 5% CO2. Guzy wywołano u dziewięciu myszy nagich około 7-10 tygodniowych, przez wstrzyknięcie podskórne 1,7x106 komórek Ramos w objętości 0.1 ml (HBSS) przy użyciu 1 ml strzykawki zaopatrzonej w igłę 25G. Wszystkie zabiegi na zwierzętach wykonywano w boksie laminarnym zaś klatki, podściółka, pasza i woda były autoklawowane. Komórki guza pasażowano przez wycinanie guza i przepuszczenie go przez sito 40; po czym komórki płukano dwukrotnie w lxHBSS (50 ml) i odwirowywanie przy 1300 RPM, zawieszanie komórek w lxHBSS. Komórki zostały zawieszone w lxHBSS w gęstości 10x106 komórek ml i zamrożone w -70°C.
Do doświadczenia komórki z kilku partii rozmrażano, odwirowywano (1300RPM) i przepłukiwano dwukrotnie lxHBSS. Komórki zawieszono w gęstości 2.0x106 komórek/ml. Około 9 do 12 myszom wstrzyknięto 0.1 ml zawiesiny komórek (s.c.) przy użyciu strzykawki 1 ml wyposażonej w igłę 25G; wstrzyknięcia wykonywano w lewy bok zwierzęcia, w środek tułowia. Guzy tworzyły się po około dwóch tygodniach. Guzy wycinano i poddawano obróbce jak to opisano powyżej. Badane myszy nastrzyknięto jak to opisano powyżej przy użyciu 1.67x106 komórek w 0.1 ml HBSS.
W oparciu o wstępne wyniki, określono, że użyte zostanie do tego badania 200 mg C2B8 i 100 miCi Y2B8. Dziewięćdziesiąt samic myszy nu/nu (około dziesięciotygodniowe) nastrzyknięto komórkami guza. W około dziesięć dni później 24 myszy wybrano do czterech grup badanych (po sześć w każdej) próbując zachować podobne wielkości guza w każdej z grup (średnia wielkość guza, wyrażona jako iloczyn długości i szerokości guza; wynosiła około 80 mm2. Poniższe grupy leczone były jak opisano drogą zastrzyków do żyły ogonowej przy użyciu strzykawki Hamiltona wyposażonej w igłę 25G:
175 557
A Roztwór fizjologiczny soli
B Y2B8 (100 miCi)
C C2B8 (200 mig) i
D Y2B8 (100 miCi) + C2B8 (200 mig)
Grupy otrzymujące C2B8 otrzymywały drugą iniekcję C2B8 (200 mig/mysz) siedem dni po pierwszej iniekcji. Pomiary guza wykonywano co dwa lub trzy dni.
Materiał do leczenia przygotowano w oparciu o poniższy protokół:
A. Przygotowanie Y2B8
Chlorek itru [90] (6 mCi) przeniesiono do polipropylenowej probówki i doprowadzono do pH 4.1-4.4 przy użyciu 2M octanu sodu wolnego od metali. 2B8-M.X-DtPa (0.3 mg w roztworze fizjologicznym soli: patrz powyżej przygotowanie 2B8-MX-DTPA) dodano i delikatnie mieszano przez wirowanie. Po 15 minutach inkubacji, reakcja była przerywana przez dodanie 0.05 objętości 20 mM EDTA i 0,05 objętości 2 M octanu sodu. Stężenie radioaktywności oznaczano przez rozcieńczenie 5 mil mieszaniny reakcyjnej w 2.5 ml lxPBS zawierającego 75 mg/ml HSA i 1 mM DTPA (bufor do przygotowywania); pomiar wykonywano przez oddanie 10 mil do 20 ml koktajlu scyntylacyjnego Ecolume. Pozostałą mieszaninę reakcyjną dodawano do 3.0 ml buforu do przygotowywania, filtrowano sterylnie, i przechowywano w temperaturze 2-8°C do momentu użycia. Aktywność właściwą obliczano (14 mCi/mg w momencie wstrzyknięcia) obliczona została przy użyciu stężenia radiaktywności i obliczonego stężenia białka, w oparciu o ilość przeciwciała dodanego do mieszaniny reakcyjnej. Radioaktywność związaną z białkiem oznaczono przy pomocy szybkiej chromtografii cienkowarstwowej. Wbudowywanie radioaktywności wynosiło 95%. Y2B8 rozcieńczano buforem do przygotowywania bezpośrednio przed użyciem, sterylnie filtrowano (końcowe stężenie radioaktywności wynosiło 1.0 mCi/mg).
B. Przygotowanie C2B8
C2B8 przygotowano tak jak to opisano powyżej. C2B8 dostarczono jako sterylny odczynnik w roztworze fizjologicznym soli w stężeniu 5 mg/ml. Bezpośrednio przed użyciem C2B8 rozcieńczano roztworem fizjologicznym soli do 2 mg/ml i filtrowano sterylnie.
C. Wyniki
W następstwie leczenia, wielkości guza wyrażona jak iloczyn długości i szerokości, pomiarów dokonywano w dni oznaczona na Figurze 1 (Y2B8 w stosunku do soli fizjologicznej); Figurze 2 (C2B8 w stosunku do soli fizjologicznej) i Figurze 3 (Y2B8 + C2B8 w stosunku do soli fizjologicznej).
Jak to zaznaczono na Figurze 3, połączenie Y2B8 z C2B8 wykazywało efekt niszczący na guza porównywalny z efektem wywieranym przez zarówno Y2B8 jak i C2B8.
III. ALTERNATYWNE STRATEGIE LECZNICZE
Alternatywne strategie lecznicze dostrzegalne w świetle opisanych przykładów są oczywiste. Jedna ze strategii wykorzystuje użycie dawki terapeutycznej C2B8 a następnie w ciągu tygodnia podanie połączenia 2B8 ze znakowanym radioaktywnie 2B8 (tzn. Y2B8); 2B8, C2B8 i np. Y2B8; czy C2B8 i np. Y2B8. Dodatkową strategią jest wykorzystanie znakowanego radioaktywnie C2B8 - strategia taka umożliwia wykorzystanie zalet aktywnej immunologicznie części C2B8 i korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszym znacznikiem jest itr[90] o przedłużonym, dzięki C2B8, okresie półtrwania w krążeniu w stosunku do mysiego 2B8. Z powodu zdolności C2B8 do usuwania limfocytów B oraz korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszą strategią alternatywną jest leczenie pacjenta przy pomocy C2B8 (w dawce pojedynczej bądź wielokrotnej) do momentu usunięcia prawie wszystkich lub wszystkich limfocytów B z obwodu. W następstwie tego powinno się użyć znakowanego radioaktywnie przeciwciała 2B8; z powodu usunięcia limfocytów B znakowane radioaktywnie 2B8 zwiększa szansę nakierowania na komórkę nowotworową. Najkorzystniejszym znacznikiem jest tu jod [131], na podstawie wyników opisanych w literaturze z użyciem tego znacznika (patrz, Kamiński). Wybór alternatywny uwzględnia użycie znakowanego radioaktywnie 2B8 (lub C2B8) w celu zwiększenia przepuszczalności guza, a następnie pojedyncze lub wielokrotne podanie C2B8; celem tej strategii jest zwiększyć szansę C2B8 na
175 557 osiągnięcie zarówno z zewnątrz jak i wnętrza masy guza. Dalsza strategia wymaga użycia leku chemioterapeutycznego w połączeniu z C2B8. Strategie takie obejmują leczenie tzw. wstrząsowe tzn. leczenie lekiem chemioterapeutycznym, następnie leczenie C2B8 i powtórzenie całego protokołu. Możliwe jest również, wstępne leczenie jedną lub wieloma dawkami C2B8, po czym leczenie chemioterapeutyczne. Najkorzystniejsze leki chemioterapeutyczne obejmują, choć nie są ograniczone do: cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu, patrz, Armitage, J. O., i in., Cancer 50:1695 (1982), zamieszczone tu jako odnośnik.
Opisane alternatywne strategie terapeutyczne przedstawiono nie w celu ograniczenia wynalazku ale z powodu ich reprezenaatywności.
175 557
G. LISTA SEKWENCJI
INFORMACJE PODSTAWOWE (i) ZGŁASZAJCY: Darell Anderson, Nabil Hanna, John Leonard, Roland Newman And Mitchell Reff And William H. Rastetter (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE CHIMERYCZNYCH I ZNAKOWANYCH RADIOAKTYWNIE PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO LUDZKIEMU ANTYGENOWI RÓŻNICOWANIA OGRANICZONEMU DO LUDZKICH LIMFOCYTÓW B, DO LECZENIA CHŁONIAKA Z LIMFOCYTÓW B.
(iii) LICZBA SEKWENCJI: 8 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI:
(A) | ADRES: | IDEO Pharmaceuticals Corporaoion |
(B) | ULICA: | 1101 1 Torreanaa Radd |
(C) | MIASTO: | Sa: Dieoo |
(D) | KRJJ: | Saanj Zjednocooej Ameekki Półocnnej |
(E) | : | 92101 |
(v) POSTAĆ AKCEPTOWANA PRZEZ KOMPUTER (A) RODZAJ NOŚNIKA : dyskietki, 3,,5 cala, 1.44 Mb (B) KOMPUTER : Macintosh (C) SYSTEM OPERAYYJNY: MS.DOS (D) OPROGRAMOWANIE: Microsoft WorS 5 0 (vi) DANE DOTYCZĄCE AKTUALNEGO ZGŁOSZENIA (A) NUMER APLIKACJL (B) DATA ZGŁOSZENIA (C) KLASYFIKACJA:
(viii) INFORMACJA O RZECZNIKU/PEŁNOMOCNIKU (A) NAZWISKO: Burgoon, Richard P.Jr.
(B) NUMER REJESTRACYJNY: 34,787 (C) NUMER SPRAWY (ix) INFORMACJA TELEKOMUNIKACYJNA.
(A) TELEFON: (619) 550-8500 (B) TELEFAX: (619) 550-8750
175 557 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 1.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 8540 (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANTYSENS: nie (ix) OPIS SEKWENCJI: IDENTYFIKATOR SEKW. NR 1
GACGTCGCGG | CCGCTCTAGG | CCTCCAAAAA | AGCCTCCTCA | CTACTTCTGG | AATAGCTCAG | eo |
AGGCCGAGGC | GGCCTCGGCC | TCTGCATAAA | TAAAAAAAAT | TAGTCAGCCA | TGGATGGGGC | 420 |
GGAGAATGGG | CGGAACTGGG | CGGAGTTAGG | GGCGGGATGG | GCGGAGTTAG | GGGCGGGACT | 430 |
ATGGTTGCTG | ACTAATTGAG | ATGCATGCTT | TGCATACTTC | TGCCTGCTGG | GGAGCCTGGG | 240 |
GACTTTCCAC | ACCTGGTTGC | TGACTAATTG | AGATGCATGC | TTTGCATACT | TCTGCCTGCT | 300 |
GGGGAGCCTG | GGGACTTTCC | ACACCCTAAC | TGACACACAT | TCCACAGAAT | TAATTCCCCT | 300 |
AGTTATTAAT | AGTAATCAAT | TACGGGGTCA | TTAGTTCATA | GCCCATATAT | GGAGTTCCGC | 42Ó |
GTTACATAAC | TTACGGTAAA | TGGCCCGCCT | GGCTGACCGC | CCAACGACCC | CCGCCCATTG | W |
ACGTCAATAA | TGACGTATGT | TCCCATAGTA | ACGCCAATAG | GGACTTTCCA | TTGACGTCAA | 540 |
TGGGTGGACT | ATTTACGGTA | AACTGCCCAC | TTGGCAGTAC | ATCAAGTGTA | TCATATGCCA | 600 |
AGTACGCCCC | CTATTGACGT | CAATGACGGT | AAATGGCCCG | CCTGGCATTA | TGCCCAGTAC | |
ATGACCTTAT | GGGACTTTCC | TACTTGGCAG | TACATCTACG | TATTAGTCAT | CGCTATTACC | 720 |
ATGGTGATGC | GGTTTTGGCA | GTACATCAAT | GGGCGTGGAT | AGCGGTTTGA | CTCACGGGG^ | no |
TTTCCAAGTC | TCCACCCCAT | TGACGTCAAT | GGGAGTTTGT | TTTGGCACCA | AAATCAACGG | |
GACTTTCCAA | AATGTCGTAA | CAACTCCGCC | CCATTGACGC | AAATGGGCGG | TAGGCGTGTA | |
CGGTGGGAGG | TCTATATAAG | CAGAGCTGGG | TACGTGAACC | GTCAGATCGC | CTGGAGACGC | <360 |
CATCACAGAT | CTCTCACCAT | GAGGGTCCCC | GCTCAGCTCC | TGGGGCTCCT | GCTGCTCTGG | 402& |
CTCCCAGGTG | CACGATGTGA | TGGTACCAAG | GTGGAAATCA | AACGTACGGT | GGCTGCACCA | 40$O |
TCTGTCTTCA | TCTTCCCGCC | ATCTGATGAG | CAGTTGAAAT | CTGGAACTGC | CTCTGTTGTG | |
TCCCTGCTGA | ATAACTTCTA | TCCCAGAGAG | GCCAAAGTAC | AGTGGAAGGT | GGATAACGCC | 4200 |
CTCCAATCGG | GTAACTCCCA | GGAGAGTGTC | ACAGAGCAGG | ACAGCAAGGA | CAGCACCTAC | 4260 |
175 557
AGCCTCAGCA | GCACCCTGAC | GCTGAGCAAA | GCAGACTACG | AGAAACACAA | AGTCTACGCC | 1320 |
TGCGAAGTCA | CCCATCAGGG | CCTGAGCTCG | CCCGTCACAA | AGAGCTTCAA | CAGGGGAGAG | 1380 |
TGTTGAATTC | AGATCCGTTA | ACGGTTACCA | ACTACCTAGA | CTGGATTCGT | GACAACATGC | 1440 |
GGCCGTGATA | TCTACGTATG | ATCAGCCTCG | ACTGTGCCTT | CTAGTTGCCA | GCCATCTGTT | 1500 |
GTTTGCCCCT | CCCCCGTGCC | TTCCTTGACC | CTGGAAGGTG | CCACTCCCAC | TGTCCTTTCC | 1560 |
TAATAAAATG | AGGAAATTGC | ATCGCATTGT | CTGAGTAGGT | GTCATTCTAT | TCTGGGGGGT | 1620 |
GGGGTGGGGC | AGGACAGCAA | GGGGGAGGAT | TGGGAAGACA | ATAGCAGGCA | TGCTGGGGAT | 1680 |
GCGGTGGGCT | CTATGGAACC | AGCTGGGGCT | CGACAGCTAT | GCCAAGTACG | CCCCCTATTG | 1740 |
ACGTCAATGA | CGGTAAATGG | CCCGCCTGGC | ATTATGCCCA | GTACATGACC | TTATGGGACT | 1800 |
TTCCTACTTG | GCAGTACATC | TACGTATTAG | TCATCGCTAT | TACCATGGTG | ATGCGGTTTT | 1660 |
GGCAGTACAT | CAATGGGCGT | GGATAGCGGT | TTGACTCACG | GGGATTTCCA | agtctccacc | 1920 |
CCATTGACGT | CAATGGGAGT | TTGTTTTGGC | ACCAAAATCA | ACGGGACTTT | CCAAAATGTC | 1980 |
GTAACAACTC | CGCCCCATTG | ACGCAAATGG | GCGGTAGGCG | TGTACGGTGG | GAGGTCTATA | 2C4: |
TAAGCAGAGC | TGGGTACGTC | CTCACATTCA | GTGATCAGCA | CTGAACACAG | ACCCGTCGAC | 2100 |
ATGGGTTGGA | GCCTCATCTT | GCTCTTCCTT | GTCGCTGTTG | CTACGCGTGT | CGCTAGCACC | 2163 |
AAGGGCCCAT | cggtcttccc | CCTGGCACCC | TCCTCCAAGA | GCACCTCTGG | GGGCACAGCG | 2220 |
GCCCTGGGCT | GCCTGGTCAA | GGACTACTTC | CCCGAACCGG | TGACGGTGTC | GTGGAACTCA | 22 8 0 |
GGCGCCCTGA | CCAGCGGCGT | GCACACCTTC | CCGGCTGTCC | TACAGTCCTC | AGGACTCTAC | 22 4 3 |
TCCCTCAGCA | GCGTGGTGAC | CGTGCCCTCC | AGCAGCTTGG | GCACCCAGAC | CTACATCTGC | 2402 |
AACGTGAATC | ACAAGCCCAG | CAACACCAAG | GTGGACAAGA | AAGCAGAGCC | CAAATCTTGT | 246 2- |
GACAAAACTC | ACACATGCCC | ACCGTGCCCA | GCACCTGAAC | TCCTGGGGGG | ACCGTCAGTC | 2Ξ20 |
TTCCTCTTCC | CCCCAAAACC | CAAGGACACC | CTCATGATCT | CCCGGACCCC | TGAGGTCACA | 2580 |
TGCGTGGTGG | TGGACGTGAG | CCACGAAGAC | CCTGAGGTCA | AGTTCAACTG | GTACGTGGAC | |
GGCGTGGAGG | TGCATAATGC | CAAGACAAAG | CCGCGGGAGG | AGCAGTACAA | CAGCACGTAC | 2700 |
CGTGTGGTCA | GCGTCCTCAC | CGTCCTGCAC | CAGGACTGGC | TGAATGGCAA | GGAGTACAAG | 27 60· |
TGCAAGGTCT | CCAACAAAGC | CCTCCCAGCC | CCCATCGAGA | AAACCATCTC | CAAAGCCAAA | 252 0 |
GGGCAGCCCC | GAGAACCACA | GGTGTACACC | CTGCCCCCAT | CCCGGGATGA | GCTGACCAAG | 288 0 |
AACCAGGTCA | GCCTGACCTG | CCTGGTCAAA | GGCTTCTATC | CCAGCGACAT | CGCCGTGGAG | 2 5 4 0 |
TGGGAGAGCA | ATGGGCAGCC | GGAGAACAAC | TACAAGACCA | CGCCTCCCGT | GCTGGACTCC | 3 0' o |
GACGGCTCCT | TCTTCCTCTA | CAGCAAGCTC | ACCGTGGACA | AGAGCAGGTG | GCAGCAGGGG | 2060 |
AACGTCTTCT | CATGCTCCGT | GATGCATGAG | gctctgcaca | ACCACTACAC | GCAGAAGAGC | 3120 |
CTCTCCCTGT | CTCCGGGTAA | ATGAGGATCC | GTTAĄCGGTT | ACCAACTACC | TAGACTGGAT | 2180 |
175 557
TCGTGACAAC | ATGCGGCCGT | ' GATATCTACG | 1 TATGATCAGC | ' CTCGACTGTG | , CCTTCTAGTT | 3240 |
GCCAGCCATC | • TGTTGTTTGC | CCCTCCCCCG | TGCCTTCCTT | ' GACCCTGGAA | GGTGCCACTC | 3300 |
CCACTGTCCT | TTCCTAATAA | . AATGAGGAAA | TTGCATCGCA | TTGTCTGAGT | AGGTGTCATT | 3360 |
CTATTCTGGG | GGGTGGGGTG | GGGCAGGACA | GCAAGGGGGA | GGATTGGGAA | GACAATACCA | 3420 |
GGCATGCTGG | GGATGCGGTG | GGCTCTATGG | AACCAGCTGG | GGCTCGACAG | CGCTGGATCT | 3480 |
CCCGATCCCC | agctttgctt | CTCAATTTCT | TATTTGCATA | ATGAGAAAAA | AAGGAAAATT | 3540 |
AATTTTAACA | CCAATTCAGT | AGTTGATTGA | GCAAATGCGT | TGCCAAAAAG | gatgctttag | 3600 |
AGACAGTGTT | CTCTGCACAG | ATAAGGACAA | ACATTATTCA | GAGGGAGTAC | CCAGAGCTGA | 3660 |
GACTCCTAAG | CCAGTGAGTG | GCACAGCATT | CTAGGGAGAA | ATATGCTTGT | CATCACCGAA | 3720 |
GCCTGATTCC | GTAGAGCCAC | ACCTTGGTAA | GGGCCAATCT | GCTCACACAG | GATAGAGAGG | 3780 |
GCAGGAGCCA | GGGCAGAGCA | TATAAGGTGA | GGTAGGATCA | GTTGCTCCTC | ACATTTGCTT | 3840 |
CTGACATAGT | TGTGTTGGGA | GCTTGGATAG | CTTGGACAGC | TCAGGGCTGC | GATTTCGCGC | 3900 |
CAAACTTGAC | GGCAATCCTA | GCGTGAAGGC | TGGTAGGATT | TTATCCCCGC | TGCCATCATG | 3 9 6 C |
GTTCGACCAT | TGAACTGCAT | CGTCGCCGTG | TCCCAAAATA | TGGGGATTGG | CAAGAACGGA | 4020 |
GACCTACCCT | GGCCTCCGCT | CAGGAACGAG | TTCAAGTACT | TCCAAAGAAT | GACCACAACC | 4080 |
TCTTCAGTGG | AAGGTAAACA | GAATCTGGTG | ATTATGGGTA | GGAAAACCTG | gttctccatt | 414 0 |
CCTGAGAAGA | ATCGACCTTT | AAAGGACAGA | ATTAATATAG | TTCTCAGTAG | AGAACTCAAA | 4 2 00 |
GAACCACCAC | GAGGAGCTCA | TTTTCTTGCC | AAAAGTTTGG | ATGATGCCTT | AAGACTTATT | 4 2 6 0 |
GAACAACCGG | AATTGGCAAG | TAAAGTAGAC | ATGGTTTGGA | TAGTCGGAGG | CAGTTCTGTT | 432C |
TACCAGGAAG | CCATGAATCA | ACCAGGCCAC | CTTAGACTCT | TTGTGACAAG | GATCATGCAG | 4 3 80 |
GAATTTGAAA | GTGACACGTT | TTTCCCAGAA | ATTGATTTGG | GGAAATATAA | ACTTCTCCCA | 4 4 40 |
GAATACCCAG | GCGTCCTCTC | TGAGGTCCAG | GAGGAAAAAG | GCATCAAGTA | TAAGTTTGAA | 4 5 00 |
GTCTACGAGA | AGAAAGACTA | ACAGGAAGAT | gctttcaagt | TCTCTGCTCC | CCTCCTAAAG | 4 5601 |
CTATGCATTT | TTATAAGACC | ATGGGACTTT | TGCTGGCTTT | AGATCAGCCT | CGACTGTGCC | 4620 |
TTCTAGTTGC | CAGCCATCTG | TTGTTTGCCC | CTCCCCCGTG | CCTTCCTTGA | CCCTGGAAGG | 4680 |
TGCCACTCCC | ACTGTCCTTT | CCTAATAAAA | TGAGGAAATT | GCATCGCATT | GTCTGAGTAG | 4 7 4 0 |
GTGTCATTCT | ATTCTGGGGG | GTGGGGTGGG | GCAGGACAGC | AAGGGGGAGG | ATTGGGAAGA | 4800 |
CAATAGCAGG | CATGCTGGGG | ATGCGGTGGG | CTCTATGGAA | ccagctgggg | CTCGAGCTAC | 4860 |
TAGCTTTGCT | TCTCAATTTC | TTATTTGCAT | AATGAGAAAA | AAAGGAAAAT | TAATTTTAAC | 492C |
ACCAATTCAG | TAGTTGATTG | AGCAAATGCG | TTGCCAAAAA | GGATGCTTTA | GAGACAGTGT | 4980 |
TCTCTGCACA ' | GATAAGGACA | AACATTATTC | AGAGGGAGTA | CCCAGAGCTG | AGACTCCTAA | 5040 |
175 557
GCCAGTGAGT | GGCACAGCAT | TCTAGGGAGA | AATATGCTTG | TCATCACCGA | AGCCTGATTC | 5100 |
CGTAGAGCCA | CACCTTGGTA | AGGGCCAATC | TGCTCACACA | GGATAGAGAG | GGCAGGAGCC | 5160 |
AGGGCAGAGC | ATATAAGGTG | AGGTAGGATC | AGTTGCTCCT | CACATTTGCT | TCTGACATAG | 5220 |
TTGTGTTGGC | AGCTTGGATC | GATCCTCTAT | GGTTGAACAA | GATGGATTGC | ACGCAGGTTC | 5280 |
TCCOGCCGCT | TCOCTGGAGA | GCCTATTCGG | CTATGACTGG | GCACAACACA | CAATCGGCTG | 5340 |
CTCTGATGCC | GCCGTGTTCC | GGCTGTCAGC | GCAGGGGCGC | CCGGTTCTTT | TTGTCAAGAC | 5400 |
CGACCTGTCC | GGTGCCCTGA | ATGAACTGCA | GGACGAGGCA | GCGCGGCT-AT | CGTGGCTGGC | 5460 |
CACGACGGGC | gttccttgcg | CAGCTGTGCT | CGACCTTGTC | ACTGAAGCGG | GAAGGGACTG | 5520 |
GCTOCTATTG | GGCGAAGTGC | CGGGGCAGGA | TCTCCTGTCA | TCTCACCTTG | CTCCTGCCGA | 5580 |
GAAAGTATCC | ATCATGGCTG | atgcaatgcg | GCOGCTGCAT | ACGCTTGATC | CGGCTACCTG | 564G |
CCCATTCGAC | CACCAAGCGA | AACATCGCAT | CGAGCGAGCA | CGTACTCGGA | 7GGAAGCCGG | 57CC |
TCTTGTCGAT | CAGGATGATC | TGGACGAAGA | GCATCAGGGG | CTCGCGCCAG | CCGAACTGTT | 5760 |
CGCCAGGCTC | AAGGCGCGCA | TGCCCGACGG | CGAGGATCTC | GTCGTGACCC | ATGGCGATGC | 5820 |
CTGCTTGCCG | AATATCATGG | TGGAAAATGG | CCGCITTTCT | GGATTCATCG | ACTGTGGCCG | 5880 |
GCTOOGTGTG | GCGGACCGCT | ATCAGGACAT | AGCGTTGGCT | ACCCGTGATA | TTGCTGAAGA | 5940 |
GCTTGGCGGC | GAATGGGCTG | accgcttcct | CGTOCTTTAC | GGTATCGCCG | CTCCCGATTC | 6000 |
GCAOCGCATC | GCCTTCTATC | GCCTTCTTGA | CGAGTTCTTC | tgagcgggac | TCTGGGGTTC | 6080 |
GAAATGACCG | ACCAAGCGAC | GCCCAACCTG | ccatcacgag | ATTTCGATTC | CACCGCCGCC | 6120 |
TTCTATaAAA | GGTTGCGCTT | CGGAATCGTT | TTCCGGOACG | CCGGCTGGAT | GATCCTCCAG | 6180 |
CGCGGOGATC | TCATGCTGGA | gttcttcgcc | CACCCCAACT | TGTTTATTGC | AGCTTATAAT | 6240 |
GGTTACAAAT | AAAGCAATAG | CATCACAAAT | TTCACAAATA | AAGCATTTTT | TTCACTGCAT | 6300 |
TCTAGTTGTG | GTTTGTCCAA | ACTCATCAAT | CTATCTTATC | ATGTCTGGAT | CGCGGCCGCG | 6360 |
ATCCCGTCGA | GAGCTTGGCG | TAATCATGGT | CATAGCTGTT | TCCTGTGTGA | AATTGTTATC | 6420 |
CGCTCACAAT | TCCACACAAC | ATACGAGCCG | GAAGCATAAA | GTGTAAAGCC | TGGGGTGCCT | 6480 |
AATGAGTGAG | CTAACTCACA | TTAATTGCGT | TGCGCTCACT | GCCCGCTTTC | CAGTCGGGAA | 6540 |
ACCTGTCGTG | CCAGCTGCAT | TAATGAATCG | GCCAACGCGC | GGGGAGAGGC | GGTTTGCGTA | 6630 |
TTGGGCGCTC | TTCCGCTTCC | TCGCTCACTG | ACTCGCTGCG | CTCGGTCGTT | CGGCTGCGGC | 6660 |
GACCCGTATC | AGCTCACTCA | AAGaCGGTAA | TACGGTTATC | CACAGAATCA | GGGGATAACG | 6720 |
CAGaAAAGAA | CATCTGAGCA | aaaggccagc | AAAACCCCAG | GAACCGTAAA | AAGGCCGCGT | 6780 |
TGCTOGCGTT | TTTCCATAGG | CTCCGCCCCC | CTGACGAGCA | TCACAAAAAT | CGACGCTCAA | 6840 |
CTCAGAGGTG | GCGAAACCCG | ACAGGACTAT | AAAGATACCA | GOCGTTTCCC | CCTGGAAGCT | 6560 |
CCCTCGTGCG | CTCTCCTGTT | CCGACCCTGC | CGCTTACCGG | ATACCTGTCC | GCCTTTCTCC | 6560 |
175 557
CBBCGGGLAG | CCTOGCCCTT | TCTCAATGCT | CLGCCTCTLG | OTATCTCAGT | ΤΩΟΟΤΟΊΆΟΟ | 7020 |
TCGTTCOCTC | C^O^^GOJGC | TOTOTOCACO | ALCCCCCCGT | TCAGGGCGLC | COCTOCOCCT | 7080 |
TAT^O^AA | CTATCOTCTT | GAOTCCALGC | CGGTLAGLCA | CGACTTATCO | CCACTOGCAG | 7140 |
CAGCCACTaa | BLACAGGATB | AOCAOLGGOL | OOTATOTAOG | CGOI^^GA | O^OTTCTTGA | 7200 |
AGTOOTOGCC | TLACTLCGOC | TACACTLOLA | TOOTATCTOC | Od^OdGA | 7260 | |
LOCCLO1TLC | CTTCGOALLA | AGAGTTGOTA | GCTCTTGATC | COOCALLCLA | ACCLGCGC1G | 7320 |
OTAOCOOTOO | tttttttott | TGCAAGCAGC | AGATTACOCG | CLGALLLLAL | OGA^^AKO | 7 36 C |
aagatccttt | OATCTITTCT | ACOGGOTCTO | ACOCTCAGTO | OLLCOLALLC | TCLGGTTLAG | 7 4 4 0 |
OOATTTTGOT | CATOAGATTA | TCLAALAOOA | TCTTCACCTA | OATCCTTTTA | AATTLAALAT | 7500 |
GLLG,BBBBLA | LTCLATGTAL | AOTATATATO | LOTALLCTTG | TLCCLATOCT | 7560 | |
TLATCLOTOL | GGCACCTATC | TCAGCGATCT | OTCTATTTCG | TTCLTCCATL | OTTOCCTOAC | 7620 |
TCCCCGTCCB | GTAGATAACT | LCOLTACGGO | A0OOCTTLCC | LTC10GCGCG | AOTGCTGCLA | 7660 |
TGATACCGCG | LGLCCCLCGC | TOLCCGGCTC | CA^ATITATC | LOCLLTLLAC | CLGGCLOGCG | 7740 |
0.AL00CCCCL | OCGCLGALOT | GCTCCTGCLA | CITTATCCGC | GTCCLTGCLG | TCTAT1ALTT | 7600 |
GTTGCCGOGA | LOGTAGAOTL | AOTAGTTCGC | GAGTTLA1LG | TTTGCGCAAC | ottgttgcca | 7860 |
TTOCTLGLCO | CATCGTOGTO | TCACGCTCGT | COITTOOTAT | OO^^TTCATTC | LGCTCGG0T1 | 7920 |
CCCLACGLBC | AAGGCGAGTT | LCLTOATGGC | CCATOTTOTO | GAALALLOCG | OTTAOCTCCT | 79S0 |
TCCCTCCTCC | OATCOTTOTC | LGAAGTALCT | TOOCCGCAOT | GTTATCACTC | λT0GT1L10C | 8040 |
GAGO^^TO^A. | TA^TTCTCTT | ACTOTCATGC | CATCCGTLAG | ATGCTTITCT | OTGACTOGTG | 6100 |
LGBLCBCLAC | ^tAGrCATTC | TOAOALTLGT | OTATOCOOCG | ACCG^GTTOC | TCTTOCCCOO | 8160 |
CGTCALTLCG | GGArAATACC | GGOCCACATL | Ο^Ο^^ΤΙ | ,LAALGTGCTC | λTCLTTOGLL | 8220 |
ALCaTTCBBC | GGGGCGAALL | GTCTGLLGOL | TCTTACCCCT | OTTO^A^C | LCTTCGLTGT | 8260 |
ALCCCLCBGG | TGGLGGCLAC | TOATCTTCAG | TTTCACCLOC | OTTTCTGGGT | 8340 | |
OLOCLAAAAC | A00AL0GCAL | ^TGCCGCAA | LALLOOOLLT | ^ΟΟΟ^ΟΜ^ | COGAA^TOTT | 8400 |
OAATLCTCAT | ACTCTTCCTT | TTIC^lATATT | LTTGLLOCLT | Τ^Ι^ΟΟ-Οΐ | TATTOTCTCA | 8460 |
BGAGCGGATA | GATATTTGLA | TGTLTTTLOL | LALLTALLCL | .^^000011 | CCOCOCLCLT | 8520 |
BBCGCGGLAL. | L0ToCGLGCT | 8540 |
(3) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 2.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ: 9209 casad
175 557 (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANTYSENS : nie (ix) OPIS EKKWNCCJ liIDNNYYFIAATOREKKW. NR 2
GACGTCGCGG | CCGCTCTAGG | CCTCCAAAAA | AGCCTCCTCA | CTACTTCTGG | AATAGCTCAG | 60 |
AGGCCGAGGC | GGCCTCGGCC | TCTGCATAAA | TAAAAAAAAT | TAGTCAGCCA | TGCATGGGGC | 120 |
GGAGAATGGG | CGGAACTGGG | CGGAGTTAGG | GGCGGGATGG | GCGGAGTTAG | GGGCGGGACT | 180 |
ATGGTTGCTG | ACTAATTGAG | ATGCATGCTT | TGCATACTTC | TGCCTGCTGG | GGAGCCTGGG | 240 |
GACTTTCCAC | ACCTGGTTGC | TGACTAATTG | AGATGCATGC | TTTGCATACT | TCTGCCTGCT | 300 |
GGGGAGCCTG | GGGACTTTCC | ACACCCTAAC | TGACACACAT | TCCACAGAAT | TAATTCCCCT | 360 |
AGTTATTAAT | AGTAATCAAT | TACGGGGTCA | TTAGTTCATA | GCCCATATAT | GGAGTTCCGC | 420 |
GTTACATAAC | TTACGGTAAA | TGGCCCGCCT | GGCTGACCGC | CCAACGACCC | CCGCCCATTG | 480 |
ACGTCAATAA | TGACGTATGT | TCCCATAGTA | ACGCCAATAG | GGACTTTCCA | TTGACGTCAA | 540 |
TGGGTGGACT | ATTTACGGTA | AACTGCCCAC | TTGGCAGTAC | ATCAAGTGTA | TCATATGCCA | 600 |
AGTACGCCCC | CTATTGACGT | CAATGACGGT | AAATGGCCCG | CCTGGCATTA | TGCCCAGTAC | 660 |
ATGACCTTAT | GGGACTTTCC | TACTTGGCAG | TACATCTACG | TATTAGTCAT | CGCTATTACC | 720 |
ATGGTGATGC | ggttttggca | GTACATCAAT | GGGCGTGGAT | AGCGGTTTGA | CTCACGGGGA | 780 |
TTTCCAAGTC | TCCACCCCAT | TGACGTCAAT | GGGAGTTTGT | TTTGGCACCA | AAATCAACGG | 840 |
GACTTTCCAA | AATGTCGTAA | CAACTCCGCC | CCATTGACGC | AAATGGGCGG | TAGGCGTGTA | 900 |
CGGTGGGAGG | TCTAiTATAAG | CAGAGCTGGG | TACGTGAACC | GTCAGATCGC | CTGGAGACGC | 960 |
CATCACAGAT | CTCTCACTAT | GGATTTTCAG | GTGCAGATTA | TCAGCTTCCT | GCTAATCAGT | 1020 |
GCTTCAGTCA | TAATGTCCAG | AGGACAAATT | GTTCTCTCCC | AGTCTCCAGC | AATCCTGTCT | 1080 |
GCATCTCCAG | GGGAGAAGGT | CACAATGACT | TGCAGGGCCA | GCTCAAGTGT | AAGTTACATC | 1140 |
CACTGGTTCC | AGCAGAAGCC | AGGATCCTCC | CCCAAACCCT | GGATTTATGC | CACATCCAAC | 1200 |
CTGGCTTCTG | GAGTCCCTGT | TCGCTTCAGT | GGCAGTGGGT | CTGGGACTTC | TTACTCTCTC | 12 60 |
ACAATCAGCA | GAGTGGAGGC | TGAAGATGCT | GCCACTTATT | ACTGCCAGCA | GTGGACTAGT | 1320 |
AACCCACCCA | CGTTCGGAGG | GGGGACCAAG | CTGGAAATCA | AACGTACGGT | GGCTGCACCA | 1380 |
TCTGTCTTCA | TCTTCCCGCC | ATCTGATGAG | CAGTTGAAAT | CTGGAACTGC | CTCTGTTGTG | 14 4 0 |
175 557
TGCCTGCTGA | ATAACTTCTA | TCCCAGAGAG | GCCAAAGTAC | AGTGGAAGGT | 1 GGATAACGCC | 1500 |
CTCCAATCGG | GTAACTCCCA | GGAGAGTGTC | ACAGAGCAGG | ACAGCAAGGA | CAGCACCTAC | 1560 |
AGCCTCAGCA | GCACCCTGAC | GCTGAGCAAA | GCAGACTACG | AGAAACACAA | AGTCTACGCC | 1620 |
TGCGAAGTCA | CCCATCAGGG | CCTGAGCTCG | CCCGTCACAA | AGAGCTTCAA | CAGGGGAGAG | 1680 |
TGTTGAATTC | AGATCCGTTA | ACGGTTACCA | ACTACCTAGA | CTGGATTCGT | GACAACATGC | 1740 |
GGCCGTGATA | TCTACGTATG | ATCAGCCTCG | ACTGTGCCTT | CTAGTTGCCA | GCCATCTGTT | 1800 |
GTTTGCCCCT | CCCCCGTGCC | TTCCTTGACC | CTGGAAGGTG | CCACTCCCAC | TGTCCTTTCC | 1860 |
TAATAAAATG | AGGAAATTGC | ATCGCATTGT | CTGAGTAGGT | GTCATTCTAT | TCTGGGGGGT | 1920 |
GGGGTGGGGC | AGGACAGCAA | GGGGGAGGAT | TGGGAAGACA | ATAGCAGGCA | TGCTGGGGAT | 1980 |
GCGGTGGGCT | CTATGGAACC | AGCTGGGGCT | CGACAGCTAT | GCCAAGTACG | CCCCCTATTG | 2040 |
ACGTCAATGA | CGGTAAATGG | CCCGCCTGGC | ATTATGCCCA | GTACATGACC | TTATGGGACT | 2100 |
TTCCTACTTG | GCAGTACATC | TACGTATTAG | TCATCGCTAT | TACCATGGTG | ATGCGGTTTT | 2160 |
GGCAGTACAT | CAATGGGCGT | GGATAGCGGT | TTGACTCACG | GGGATTTCCA | AGTCTCCACC | 2220 |
CCATTGACGT | CAATGGGAGT | TTGTTTTGGC | ACCAAAATCA | ACGGGACTTT | CCAAAATGTC | 2280 |
GTAACAACTC | CGCCCCATTG | ACGCAAATGG | GCGGTAGGCG | TGTACGGTGG | GAGGTCTATA | 2340 |
TAAGCAGAGC | TGGGTACGTC | CTCACATTCA | GTGATCAGCA | CTGAACACAG | ACCCGTCGAC | 2 4 00 |
ATGGGTTGGA | GCCTCATCTT | GCTCTTCCTT | GTCGCTGTTG | CTACGCGTGT | CCTGTCCCAG | 2460 |
gtacaactGc | AGCAGCCTGG | GGCTGAGCTG | GTGAaAGCCTG | GGGCCTCAGT | GAAGATGTCC | 2520 |
TGCAAGGCTT | CTGGCTACAC | ATTTACCAGT | TACAATATGC | ACTGGGTAAA | ACAGACACCT | 2580 |
GGTCGGGGCC | TGGAATGGAT | TGGAGCTATT | TATCCCGGAA | ATGGTGATAC | TTCCTACAAT | 2 64 0 |
CAGAAGTTCA | AAGGCAAGGC | CACATTGACT | GCAGACAAAT | CCTCCAGCAC | AGCCTACATG | 2 7 00 |
CAGCTCAGCA | GCCTGACATC | TGAGGACTCT | GCGGTCTATT | ACTGTGCAAG | ATCGACTTAC | 276C |
TACGGCGGTG | ACTGGTACTT | CAATGTCTGG | GGCGCAGGGA | CCACGGTCAC | CGTCTCTGCA | 2820 |
GCTAGCACCA | AGGGCCCATC | GGTCTTCCCC | CTGGCACCCT | CCTCCAAGAG | CACCTCTGGG | 2880 |
GGCACAGCGG | CCCTGGGCTG | CCTGGTCAAG | GACTACTTCC | CCGAACCGGT | GACGGTGTCG | 2940 |
TGGAACTCAG | GCGCCCTGAC | CAGCGGCGTG | CACACCTTCC | CGGCTGTCCT | ACAGTCCTCA | 3000 |
GGACTCTACT | CCCTCAGCAG | CGTGGTGACC | GTGCCCTCCA | GCAGCTTGGG | CACCCAGACC | 3060 |
TACATCTGCA | ACGTGAATCA | CAAGCCCAGC | AACACCAAGG | TGGACAAGAA | AGCAGAGCCC | 312C |
aaatcttgtg | ACAAAACTCA | CACATGCCCA | CCGTGCCCAG | CACCTGAACT | CCTGGGGGGA | 318 0 |
CCGTCAGTCT | TCCTCTTCCC | CCCAAAACCC | AAGGACACCC | TCATGATCTC | CCGGACCCCT | 3240 |
GAGGTCACAT | GCGTGGTGGT | GGACGTGAGC | CACGAAGACC | CTGAGGTCAA | GGrTCAACTGG | 3300 |
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC 3360
175 557
AGCACGTACC | GTGTGGTCAG | CGTCCTCACC | GTCCTGCACC | AGGACTGGCT | GAATGGCAAG | 3420 |
GAGTACAACT | GCAAGGTCTC | caacaaagcc | CTCCCAGCCC | CCATCGAGAA | AACCATCTCC | 3480 |
AAAGCCAAAG | GGCAGCCCCG | agaaccagag | GTOTACACCC | TGCCCCCATC | CCGGGATGAG | 3540 |
CTGACCAACA | ACCAGCTCAG | CCTGACCTGC | CTGGTCAAAG | GGTTCTATCC | CAGCGACATC | 3600 |
GCCGTGGAGT | GCGAGAGCAA | TGGGCAGCCG | GAGAACAACT | ACAAGACCAC | GCCTCCCGTG | 3660 |
CTGGACTCCG | ACGGCTCCTT | CTTCCTCTAC | AGCAAGCTCA | CCGTGGACAA | GAGCAGGTGG | 3720 |
CAGCACGGGA | ACGTCTTCTC | ATGCTCCGTG | ATGCATGAGG | CTCTGCACAA | CCACTACACG | 3780 |
CAGAAGAGCC | TCTCCCTGTC | TCCGGGTAAA | TGAGGATCCG | TTAACGGTTA | CCAACTACCT | 3840 |
agactggatt | CGTGACAACA | TGCGGCCGTG | ATATCTACGT | ATCATCAGCC | TCGACTGTGC | 3900 |
CTTCTACTTG | CCAGCCATCT | GTTGTTTGCC | CCTCCCCCGT | gccttccttg | ACCCTGGAAG | 3960 |
GTGCCACTCC | CACTGTCCTT | TCCTAATAAA | ATGAGGAAAT | TGCATCGCAT | TGTCTGAGTA | 4020 |
GGTGTCATTC | TATTCTGGGG | GGTGGGGTGG | GGCAOGACAG | CWGGGGGAG | GATTGGGAAG | 4080 |
ACAATAGCAG | GCATGCTGGG | GATGCGGTGG | GCTCTATGGA | ACCAGCTGGG | GCTCGACAGC | 4140 |
GCTGGATCTC | CCGATCCCCA | GCTTTGCTTC | TCAATTTCTT | ATTTGCATAA | TGAGAAAAAA | 4200 |
AGGAAAATTA | attttaacac | CAATTCAGTA | GTTGATTCAG | CAAATGCGTT | GCCAAAAAGG | 4260 |
ATGCTTTAGA | GACAGTGTTC | TCTGCACAGA | TAAGGACAAA | CATTATTCAG | AGGGAGTACC | 4320 |
CAGAGCTGAG | ACTCCTAAGC | CAGTGAGTGG | CACAGCATTC | TAGGGAGAAA | TATGCTTGTC | 4380 |
ATCACCGAAG | CCTGATTCCG | TAGAGCCACA | CCTTGGTAAG | GGCCAATCTG | CTCACACAGG | 4440 |
atagagaggg | CAGGAGCCAG | aaCAGAGCAT | ATAAGGTGAG | GTAGGATCAG | TTGCTCCTCA | 4500 |
CATTTCCTTC | TGACATAGTT | GTGTTGGGAG | CTTGGATAGC | TTGGACAGCT | CAGGGCTGCG | 4560 |
ATTTCGCGCC | AAACTTGACG | GCAATCCTAG | CGTGAAGGCT | GGTAGCATTT | TATCCCCGCT | 4620 |
GCCATCATGG | TTCGACCATT | GAACTGCATC | GTCGCCCTCT | CCCAAAATAT | GOGGATTGGC | 4600 |
AAGAACGGAG | ACCTACCCTG | gcctccgctc | AGGAACGAGT | TCAAGTACTT | CCAAAGAATG | 474C |
ACCACAACCT | CTTCAGTGGA | ACGTAAACAG | AATCTGGTGA | TTATGGGTAG | GAAAACCTGG | 4800 |
TTCTCCATTC | CTGAGAAGAA | TCGACCTTTA | AAGGACAGAA | TTAATATAGT | TCTCACTAGA | 4860 |
GAACTCAAAG | AACCACCACG | AGGAGCTCAT | TTTCTTGCCA | AAAGTTTGGA | TGATGCCTTA | 4920 |
AGACTTATTG | AACAACCGGA | attggcaagt | AAACTAGACA | TGGTTTGGAT | ACTCGGAGGC | 4980 |
AGTTCTGTTT | ACCAGGAAGC | CATGAATCAA | CCAGGCCACC | TTAGACTGTT | TGTGACAAGG | 5040 |
ATCATGCAGG | aatttgaaag | TGACACGTTT | TTCCCAGAAA | TTGATTTGGG | GAAATATAAA | 510C |
CTTCTCCCAG | AATACCCAGG | CGTCCTCTCT | GAGGTCCAGG | AGGAAAAAGG | CATCAAGTAT | 516C |
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAA3ACTAA CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGCTCCC 5220
175 557
CTCCTAAAGC | TATGCATTTT | TATAAGACCA | TGGGACTTTT | GCTGGCTTTA | GATGAGGGTC | 5280 |
GACTGTGCCT | TCTAGTTGCC | AGCCATCTGT | TGTTTGCCCC | TCCCCCGTGC | CTTCCTTGAC | 5340 |
CCTGGAAGGT | GCCACTCCCA | CTGTCCTTTC | CTAATAAAAT | GAGGAAATTG | CATCGCATTG | 5400 |
TCTGAGTAGG | TGTCATTCTA | TTCTGGGGGG | TGGGGTGGGG | CAGGACAGCA | AGGGGGAGGA | 5460 |
TTGGGAAGAC | AATAGCAGGG | ATGCTGGGGA | TGCGGTGGGC | TCTATGGAAC | CAGCTGGGGC | 5520 |
TCGAGCTACT | AGCTTTGCTT | CTCAATTTCT | TATTTGCATA | ATGAGAAAAA | AAGGAAAATT | 5580 |
aattttaaca | CCAATTCAGT | AGTTGATTGA | GCAAATGCGT | TGCCAAAAAG | GATGCTTTAG | 5640 |
AGACAGTGTT | CTCTGCACAG | ATAAGGACAA | ACATTATTGA | GAGGGAGTAC | CCAGAGCTGA | 5700 |
GACTCCTAAG | CCAGTGAGTG | GGACAGCATT | CTAGGGAGAA | ATATGCTTGT | CATCACGGAA | 5760 |
GCCTGATTCC | GTAGAGCCAC | ACCTTGGTAA | GGGCCAATGT | GCTGACACAG | GATAGAGAGG | 5820 |
GCAGGAGCCA | GGGCAGAGCA | TATAAGGTGA | GGTAGGATCA | GTTGCTCCTC | acatttgctt | 5880 |
CTGACATAGT | TGTGTTGGGA | GCTTGGATCG | ATCCTCTATG | GTTGAACAAG | ATGGATTGCA | 5940 |
CGCAGGTTCT | CCGGCCGCTT | GGGTGGAGAG | gctattcggc | TATGAGTGGG | CACAACAGAG | 6000 |
AATCGGCTGC | TCTGATGCCG | CCGTGTTCCG | GCTGTCAGGG | CAGGGGCGCC | CGGTTCTTTT | 6060 |
TGTCAAGACC | GACCTGTCCG | GTGCCCTGAA | TGAACTGCAG | GACGAGGCAG | CGCGGGTATG | 6120 |
GTGGCTGGCC | ACGACGGGCG | TTCCTTGCGC | AGCTGTGCTC | GACGTTGTCA | CTGAAGGGGG | 6180 |
AAGGGACTGG | CTGCTATTGG | GCGAAGTGCC | GGGGCAGGAT | CTGGTGTGAT | CTCACCTTGG | 6240 |
TCCTGCCGAG | AAAGTATCCA | TCATGGCTGA | TGCAATGCGG | CGGGTGCATA | CGCTTGATGC | 6300 |
GGCTACCTGC | CCATTCGACC | ACCAAGCGAA | ACATCGCATC | GAGGGAGCAC | GTACTCGGAT | 6360 |
GGAAGCCGGT | CTTGTCGATC | AGGATGATGT | GGACGAAGAG | GATGAGGGGC | TCGCGGCAGG | 6420 |
CGAACTGTTC | GCCAGGCTCA | AGGCGCGCAT | GCCCGACGGC | GAGGATCTCG | TCGTGACCGA | 6480 |
TGGCGATGCC | TGCTTGCCGA | ATATCATGGT | GGAAAATGGC | CGGTTTTCTG | GATTCATCGA | 6540 |
CTGTGGCCGG | CTGGGTGTGG | CGGACCGCTA | TCAGGACATA | GCGTTGGCTA | CCCGTGATAT | 6600 |
TGCTGAAGAG | CTTGGCGGCG | AATGGGCTGA | CCGCTTCGTG | gtggtttacg | GTATGGGCGC | 6660 |
TCCCGATTCG | CAGCGCATCG | CCTTCTATCG | CCTTCTTGAC | GAGTTCTTCT | GAGCGGGACT | 6720 |
CTGGGGTTCG | AAATGACCGA | CCAAGGGACG | CCGAACCTGG | GATGACGAGA | TTTCGATTCG | 6780 |
ACCGCCGCCT | TCTATGAAAG | GTTGGGCTTG | GGAATCGTTT | TCCGGGACGC | CGGGTGGATG | 6840 |
ATCCTCCAGC | GCGGGGATCT | CATGCTGGAG | TTGTTCGCGG | ACGGGAACTT | gtttattgca | 6900 |
gcttataatg | GTTACAAATA | AAGCAATAGC | ATGAGAAATT | TCAGAAATAA | AGCATTTTTT | 6960 |
TCACTGCATT | CTAGTTGTGG | TTTGTCCAAA | CTCATCAATG | TATCTTATCA | TGTCTGGATC | 7020 |
GCGGCCGCGA | TCCCGTCGAG | AGCTTGGCGT | AATCATGGTG | ATAGCTGTTT | CCTGTGTGAA | 7080 |
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG TGTAAAGCCT 7140
175 557
GGGGTGCCTA | ATGAGTGAGC | TAACTCACAT | TAATTGCGTT | GCGCTCACTG | CCCGCTTTCC | 7200 |
AGTCGGGAAA | CCTGTCGTGC | CAGCTGCATT | AATGAATCGG | CCAACGCGCG | GGGAGAGGCO | 7260 |
GTTTCCCTAT | TGGGCGCTCT | TCCGCTTCCT | CGCTCACTGA | CTCGCTGCGC | TCGGTCGTTC | 7320 |
GGCTGCGGCG | AGCGGTATCA | GCTCACTCAA | AGGCGGTAAT | ACGGTTATCC | ACAGAATCAG | 7300 |
GGGATAACGC | AGGAAAGAAC | ATGTGAGCAA | AAGCCCAGCA | AAAGGCCAGG | aaccgtaaaa | 7440 |
AGGCCGCGTT | GCTGGCGTTT | TTCCATAGGC | TCCGCCCCCC | TOACGAGCAT | CACAAAAATC | 7500 |
GACGCTCAAG | TCAGAGGTGG | CGAAACCCGA | CAGGACTATA | AAGATACCAG | GCGTTTCCCC | 7560 |
CTGGAAGCTC | CCTCGTGCGC | TCTCCTGTTC | CGACCCTGCC | GCTTACCGGA | TACCTGTCCG | 7620 |
CCTTTCTCCC | TTCGGGAAGC | GTGGCGCTTT | CTCAATGCTC | ACGCTGTAGG | TATCTCAGTT | 7680 |
CGGTOTACGT | CGTTCGCTCC | aagctgggct | GTCTGCACGA | ACCCCCCGTT | CAGCCCGACC | 7740 |
GCTGCGCCTT | ATCCGGTAAC | TATCGTCTTG | AGTCCAACCC | GGTAAGACAC | GACTTATCGC | 7800 |
CACTCGCAGC | AGCCACTGGT | AACAGGATTA | GCAGAGCGAC | GTATGTAGCC | GGTGCTACAG | 7860 |
AGTTCTTGAA | GTGGTGGCCT | AACTACOGCT | ACACTAGAAG | GACAGTATTT | GGTATCTGCG | 7920 |
CTCTGCTGAA | GCCAGTTACC | TTCGGAAAAA | GAGTTGGTAG | CTCTTGATCC | GGCAAACAAA | 7980 |
CCACCGCTGC | TAGCGGTGGT | TTTTTTGTTT | GCAAGCAGCA | GATTACGCGC | AGAAAAAAAG | 8040 |
GATCTCAAGA | AGATCCTTTG | ATCTTTTCTA | CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG | AACGAAAACT | 8100 | |
CACCTTAAGG | gattttggtc | ATGAGATTAT | CAAAAAGGAT | CTTCACCTAG | atccttttaa | 8160 |
ATTAAAAATG | AAGTTTTAAA | TCAATCTAAA | GTATATATGA | GTAAACTTOG | TCTGACAGTT | 8220 |
ACCAATGCTT | AATCAGTGAG | GCACCTATCT | CAGCGATCTG | TCTATTTCGT | TCATCCATAG | 8280 |
TTGCCTGACT | CCCCGTCOTG | TAGATAACTA | CGATACGGGA | ggocttacca | TCTGGCCCCA | 8340 |
GTGCTGCAAT | GATACCGCGA | GACCCACGCT | CACCCCCTCC | AGATTTATCA | GCAATAAACC | 8400 |
AGCCAGCCGG | AAGGGCCGAG | CGCAGAAGTG | GTCCTGCAAC | TTTATCCGCC | TCCATCCAGT | 8460 |
CTATTAATTG | TTGCCGGGAA | GCTAGAGTAA | GTAGTTCGCC | AGTTAATAGT | TTGCGCAACC | 8520 |
TTGTTGCCAT | TGCTACAGGC | ATCGTGGTGT | CACGCTCGTC | GTTTGGTATG | GCTTCATTCA | 8580 |
GCTCCGGTTC | CCAACGATCA | AGGCOAGTTA | CATGATCCCC | CATGTTGTGC | AAAAAAGCGG | 8640 |
TTAGCTCCTT | CGGTCCTGCG | ATCGTTGTCA | GAAGTAAGTT | GGCCGCAGTG | TTATCACTCA | 8700 |
TGGTTATGGC | AGCACTCCAT | AATTCTCTTA | CTGTCATOCC | ATCCGTAAGA | TGCTTTTCTG | 8760 |
TGACTGGTCA | GTACTCAACC | AAGTCATTCT | GAGAATAGTG | TATGCGGCGA | CCGAGTTGCT | 8820 |
CTTGCCCGGC | GTCAATACGG | GATAATACCG | CGCCACATAG | CAGAACTTTA | AAACTGCTCA | 8880 |
TCATTGGAAA | ACGTTCTTCG | GGGCGAAAAC | TCTCAAGGAT | CTTACCGCTG | TTGAGATCCA | 8940 |
GTTCGATGTA ACCCACTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9000
175 557
TTTCTGGGTG | AGCAAAAACA | GGAAGGCAAA | ATGCCGCAAA | AAAGGGAATA | AGGGCGACAC | 9060 |
GGAAATGTTG | AATACTCATA | CTCTTCCTTT | TTCAATATTA | TTGAAGCATT | TATCAGGGTT | 9120 |
attgtctcat | GAGCGGATAC | atatttgaat | gtatttagaa | AAATAAACAA | ATAGGGGTTC | 9180 |
CGCGCACATT | TCCCCGAAAA | GTGCCACCT | 9209 |
(4) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NO 3:
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 54 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANTYSENS: nie (ix) OP^ SEKWENCJ l: IDENTFFIKTTOR SEKW. NR 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TBC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 4:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 30 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE:
(vi) ANTYSENS: nie (ix) OPIS ^^K^V^^r^<JIj:: IDENTFFIATTOR SEKW. NR 4
5' TGC AGC ATC CGT ACG TTT GAT TTC CAG CTT 3’ 3 o (6) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 5:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
175 557 (A) DŁUGOŚĆ: 384 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: ak (vi) ANTYSENS : me (ix) OPIS SEKWENCJI: IDENTYFIKATOR SEKW. NR 5
ATG | GAT | TTT | CAG | GTG | CAG | ATT | ATC | AGC | TTC | CTG | CTA | ATC | AGT | GCT | TCA | GTC | 51 |
ATA | ATG | TCC | AGA | GGG | CAA | ATT | GTT | CTC | TCC | CAG | TCT | CCA | GCA | ATC | CTG | TCT | 102 |
GCA | TCT | CCA | GGG | GAG | AAG | GTC | ACA | ATG | ACT | TGC | AGG | GCC | AGC | TCA | AGT | GTA | 153 |
AGT | TAC | ATC | CAC | TGG | TTC | CAG | CAG | AAG | CCA | GGA | TCC | TCC | CCC | AAA | CCC | TGG | 204 |
ATT | TAT | GCC | ACA | TCC | AAC | CTG | GCT | TCT | GGA | GTC | CCT | GTT | CGC | TTC | AGT | GGC | 255 |
AGT | GGG | TCT | GGG | ACT | TCT | TAC | TCT | CTC | ACA | ATC | AGC | AGA | GTG | GAG | GCT | GAA | 306 |
GAT | GCT | GCC | ACT | TAT | TAC | TGC | CAG | CAG | TGG | ACT | AGT | AAC | CCA | CCC | ACG | TTC | 357 |
GGA | GGG | GGG | ACC | AAG | CTG | GAA | ATC | AAA | 384 |
(7) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 6:
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 27 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) ΗΙΡΟΤΕΤΎΟΖΝΙΕ: tak (vi) ANPSSENS : nie (ix) OPI S EEWEENJIJ IiIDETTYFIKATO R EEKW. NR 6
5' GCG GCT CCC ACG CGA GAC CTG ACC CAG 3'
175 557 (8) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 7:
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 29 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: aak (vi) ANTYSENS: tak (ix) OPIS SEKWENCJ S: IDENTYFIKATOR SEKW. NR 7 5' GCS TGT TGT GCT AGC TGM GRA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 8' (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 420 zasad (B) TYP: kwas nukleinowy (n) NICIOWOŚĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP- CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANTYSENS: nie (ix) OPiS SERWNCJ S: IDENTYFIKATOR NR N
ATG | GGT | TGG | AGC | CTC | ATC | TTG | CTC | TTC | CTT | GTC | GCT | GTT | GCT | ACG | CGT | GTC | 51 |
CTG | TCC | CAG | GTA | CAA | CTG | CAG | CAG | CCT | GGG | GCT | GAG | CTG | GTG | AAG | CCT | GGG | 102 |
GCC | TCA | GTG | AAG | ATG | TCC | TGC | AAG | GCT | TCT | GGC | TAC | ACA | ttt | ACC | AG? | TAC | 153 |
AAT | ATG | CAC | TGG | GTA | AAA | CAG | ACA | CCT | GGT | CGG | GGC | CTG | GAA | TGG | A TT t~. - . | GGA | .2 0 4 |
GCT | ATT | TAT | CCC | GGA | AAT | GGT | GAT | ACT | TCC | TAC | AAT | CAG | AAG | TTC | AAA | GGC | 255 |
AAG | GCC | ACA | TTG | ACT | GCA | GAC | AAA | TCC | TCC | AGC | ACA | GCC | TAC | ATG | CAG | CTC | 3 06 |
AGC | AGC | CTG | ACA | TCT | GAG | GAC | TCT | GCG | GTC | TAT | TAC | TGT | GCA | AGA | TCG | ACT | '5Ύ |
TAC | TAC | GGC | GGT | GAC | TGG | TAC | TTC | AAT | GTC | TCG | GGC | GCA | CCG | ACC | ACG | GTC | 4 0K |
ACC | GTC | TCT | GCA | 420 |
175 557
OT
-Ί
C5 >
O | V) | __ | l Cn | cn CO | cn O |
Q | — | 1 | Ό s. I | to | cn |
I | cn | K. | 04 | to | |
1 | cn | A | +*· | ||
1 | cn | \ | |||
cn | 04 | CD | \ | ||
ΓΟ | o | ||||
04 | |||||
CD |
1 a. ΐ ro ' | L. CD W 3 | CT o | |
-r^ co | w\> | CD CT z: | z ω -i > |
z |
175 557
TŁUMACZENIE HASEŁ WYSTĘPUJĄCYCH NAD SEKWENCJAMI PRZEDSTAWIONYMI NA ZAŁĄCZONYCH FIGURACH :
H
Z co
U
o | |||
Z | |||
!O | Z | ||
o | >< | CO | |
z | Q | ||
Z | O | Z | |
z | Z | Z | |
o | CJ | 01 | |
•śT | <- | Q | Z |
2 | 1—1 | O | |
>3 K' | co | Z | < |
CO | z | z | |
1 | < | z | |
z | z | Z | Q |
01 | o | O | O |
Eh | Eh | z | z |
< | o | ω | |
to | 2 | Z | z |
O | o | z | 01 |
O | z | 01 | o |
Oj | z | co |
(X oi o
%
A ω
z o
Q o
o
Q I—I O
O z,
H
Z
Z
Z co z
o o
Oj < O Z Z co w ό z
CO O OT Q to o O 84
Z &
Z z
t-t
CQ
o | o | ||||
O | o | z | |||
o | 01 | o | |||
o | Ol | z | z | ||
o | t-ł | o | z | ||
01 | *·» | z | z | z | z |
Z | z | •co | o | 01 | Q |
z | o | OT | 2 | 00 | |
-tO | z | Z | CJ | ||
OT | co | CJ | 1—I | z | ω |
Z | 2 | o | I—I | ||
CJ | Z | O | z | z | |
O | z | o | o | ||
Q | o | Z | 2 | z | |
z | O | z | Z | - o | |
CJ | Z | o | z | z z | z |
oi z
Q O u 'Z
z | z | t—1 | ||
o | z | z | ||
co | o | o | ||
z | z | Q | z | |
o | ω | o | ||
z | z | z | z | z |
01 | < | o | o | |
z | z | z | z | 1—i |
z | o | Z | o | o |
01 | o | z | z | z |
co | z | p? | co | z |
ω z q co Z O Z tO 2 Z
Oj Z
Z 2 to o co z Z CO OT z
Z
H
CO 01 Z Z
Z
z | o | o | z | |||||||
z | 01 | < | z | 2 | ||||||
1—1 | Eh | Cu | z | > | Q | z | O | |||
o | o | Cu | z | t-t | > | z | ||||
1—1 | 2 | o | 01 | o | o | |||||
z | o | 1—1 | z | 01 | ||||||
z | c | z | z | Z | z | z | z | |||
ω | z | 01 | 01 | z | o | 2 | ||||
z | O | Q | 2 | Z | Q | z | z | Oj | z | |
z | O | z | O | > | ||||||
1—i | > | 2 | 01 | r> | Z | 01 | z | 2 | Z | o |
z | co | o | z | ή | CO | z | co | Ξς | CO | oo |
Z
CJ
REGION__ | ||||
2 | ||||
O | ||||
t—t | ||||
Z | ||||
z | z | |||
z | ω | |||
T7 | z | |||
01 | o | |||
Q | 2 | |||
O | ||||
Z | z | |||
1 1-[ | z | |||
o | ||||
z | z | z | ||
o | o | |||
Q | ω | o | ||
O | z | |||
O | o | |||
2 | ||||
Z | Z | |||
O | z | o | 1—1 | z |
Z | 1—1 | ZUj | Z | z |
co | < | O | ||
Z | Z | Q |
O
Q < 01
Pj Eh Ol 00
CO co z
o
START DHFR - START KODON DHFR
175 557
Ο
> | Ο | Ω | Ο | ||||||||||
ω | Ο | Ο | Ο | ||||||||||
ω | Ζ | Ω | |||||||||||
1—I | ο | Ω | ω | Ω | |||||||||
Ω | ο | ζ | s | Ζ | |||||||||
Ο | ω | Σδ | ζ | ζ | -οα | ||||||||
ο | 1-1 | ο | ω | Μ | Ω | ||||||||
ζ | Ω | Ω | ζ | Ω | Ω | Ω | 1—1 | ||||||
Ω | Ω | Ω | ζ | ω | Ο | ||||||||
Ο | Ζ | Ω | ω | Ω | |||||||||
Ω | Ω | 2 | Ω | Μ | Ζ | Ζ | |||||||
2 | ο | Ω | Ω | Ω | Ο | Ω | Ζ | ||||||
Ο | Ω | Ω | Ω | ρ£ | Ο | ||||||||
Ω | H | ι—ι | H | Ζ | Ζ | < | Ο | (X | Ω | ||||
Ζ | Ζ | Ω | Ω | Ο | Ω | '2 | Ω | Ο | |||||
Ο | Ο | Ο | Ω | Ω | Ο | P? | Ω | 'Ζ | |||||
Ζ | Ω | (Ζ | Ο | Ζ | Ω | ||||||||
Ω | Ω | ζ | Ω | Ω | ω | Ζ | Ω | ||||||
Ω | Ω | ο | Ω | Ω | H | Ω | ίΞπ | Ω | Ω | ||||
Ω | Ω | Ω | 2 | Ο | Ω | ω | Ω | 5 | Ζ | 1—1 | |||
Ω | ω | Ζ | Ω | Ζ | Ω | ω | Ζ | V. | Ζ | ||||
Ω | 12 | Ο | Ω | ζ | Ζ | ω | Ω | ζ | < | Ζ | |||
Ζ | ω | Ζ | Ο | Ω | Ω | ο | Ο | Μ | -ο | Ζ | Ω | ||
Ο | 2 | ο | Ω | ω | Ω | Ω | 2 | ω | Ω | Μ | |||
Ω | ;τ | Ω | ω | Ζ | Ο | Ο | ζ | Ω | Ο | 2 | |||
Ο | (X | Ο | Ζ | Ω | ω | Ζ | Ζ | Ω | Σ2 | Ω | 5 | Ω | |
Ζ | Ω | Ζ | Ζ | Ω | Ω | Ζ | Ζ | Ω | ο | ||||
Ο | Ω | ω | < | Ω | Ω | Ω | ο | Ο | ω | Ω | Ό | ||
Ω | Ω | Ω | ω | Ω | Ω | Ω | Ω | Ω | Ζ | Ω | Ω | Ώ | |
Ο | ω | Ο | Ω | Ω | Ο | Ω | ο | 1—1 | ζ | Ω | Ω | ||
Ω | Ο | Ω | Μ | ο | Ο | Ω | Ω | < | Ω | 2 | Ω | u | Ω |
ω | Ω | ω | Ζ | S | Ω | ω | ω | Ζ | Ω | Ω | ω | Ω | υ |
ω
Z
Ο ι—ι Η < Ο ι—ι Ω Oj ω
Ω
Ω
Ω !—I
Ο <
Ο ζ
ο
1—1
Ο ω
Ω ω
ω ω
Ω | Ω | ο | Ζ | ||||||
Ο | ο | Ω | 1—1 | ι—ι | |||||
ζ | ω | Ω | ζ | Ω | < | Ω | |||
Ω | Ζζ Ω—< | 1—1 | ο,· | Ζ | Ω | Ζ | |||
Ω | Ω | Ο | ο | Ω | Σχί | ||||
Ο | Ω | 1—I | Ω | Ω | |||||
Ζ | Ω | Ω | Ω | Ζ | |||||
Ω | Ω | Ο | Ζ | Ω | I—I | ||||
Ω | Ω | Ω | ο | Ω | |||||
Ω | Ζ | Ο | Ω | Ω | Ω | 1—1 | Ζ | ||
Ζ | Ω | ω | ω | Ο | 1—1 | ω | Ω | Ω | Ο |
Ω | Ο | 2 | ζ | Ω | Ω | ||||
Ω | Ω | Ω | Ω | Ω | Ω | Ω | |||
Ω | 2 | Ω | ρ? | Ο | Ω | Ω | Ω | Ω | Ζ |
Ο | Ο | Ο | Ω | ^r | Ο | < | Ω | Ο | |
Ω | Ω | Ω | Ζ | > | Ω | Ω | < | 1—1 | |
03 | Ζ | ω | Ω | ω | m | Μ | ω | Ζ | Ω |
ω ω
Ω <
ω
Ω
Ω
Ś
Ο
Ω
Ω ω
Ζ
Ω ζ
><
Ω
Ω ω
i—1
Ω ζ
ί—ί <
Ω
U
Ω
ΩΖ
175 557 łącznik #1=15pz początek SV40=332pz
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA TGCATGGGGC
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT ; łącznik #2= 13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT 347 8 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=567pz
ACGTCAATAA TGACGTATGT tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac atćaagtgta tcatatgcca AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA , łącznik #3=76pz[
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGCTlGGG TACGjTĆAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC Bgl π 727 ® lider 60pz
CATCACAGAT CTCTCACC^T GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT GCTGCTCTGG 978 ‘+1J101102 Ą0Ą108 □A tggJaccaag gtggaaatca^aacgTacggt ggctgcacca 9~“ 1062’3 Bsi WI
CTCCCAGGTG CACGATGT 1038
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC część stała .ludzkiego łańcucha κ 324 pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG kodon stop łańcucha lekkiego łącznik #4=85pz
Eco RI
TGT|TGA^TTC AGATCCGTTA acggttacca actacctaga CTGGATTCGT gacaacatgc 1386 ggccgtgata tctacgtatg atcagcctcg aJctgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt 1471
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020 <080
140
1200
1260
132C
1380
4-4C
1500
FIG. 2A
175 557
GTTTGCCCCT
TAATAAAATG
GGGGTGGGGC
GCGGTGGGCT
CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC poliadenylacja BGH=23 lpz
AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT
AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT łącznik #5=15 pz j
CTATGGAACC AGJĆTGGGGCT CGACAGuTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG
I fl
1702
1717'8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
TTCCTACTTG gcagtacatc TACGTATTAG TCATCGCTAT taccatggtg atgcggtttt promotor-wzmacniacz CMV=334pz ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata . łącznik #6=7pz .
TAAGCAGAGC^GGTACGffC STCACATTCA GTGATCAGCA 2051*2 2058*9 lider=51pz
TGlGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG
Sal I
CTGAACACAG ACCCGTCGAC
Mlu I 2151 CTACgCGJGT
początek łańcucha ciężkiego AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCIC AGGACTCiAC część stała ludzkiego łańcucha yl
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCĆCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC
-5 -4 -3 114 115
AACGTGAATC
GACAAAACTC
TTCCTCTTCC
TGCGTGGTGG
GGCGTGGAGG
CGTGTGGTCA
TGCAAGGTCT
GGGCAGCCCC
AACCAGGTCA
TGGGAGAGCA
ACAAGCCCAG
ACACATGCCC
CCCCAAAACC
TGGACGTGAG
TGCATAATGC
GCGTCCTCAC
CCAACAAAGC
GAGAACCACA
GCCTGACCTG
ATGGGCAGCC
993pz=330 aminokwasów i kodon stop
CAACACCAAG
ACCGTGCCCA
CAAGGACACC
CCACGAAGAC
CAAGACAAAG
CGTCCTGCAC
CCTCCCAGCC
GGTGTACACC
CCTGGTCAAA
GGAGAACAAC
GTGGACAAGA
GCACCTGAAC
CTCATGATCT
CCT6AGGTCA
CCGCGGGAGG
CAGGACTGGC
CCCATCGAGA
CTGCCCCCAT
AAGCAGAGCC
TCCTGGGGGG
CCCGGACCCC
AGTTCAACTG
AGCAGT ACAA
TGAATGGCAA
AAACCATCTC
CCCGGGATGA
GGCTTCTATC CCAGCGACAT
TACAAGACĆA CGCCTCCCGT
CAAATCTTGT
ACCGTCAGTC
TGAGGTCACA
GTACGTGGAC
CAGCACGTAC
GGACTACAAG
CAAAGCCAAA
GCTGACCAGC
CGCCGTGGAG
GCTGGACTCC
1560
1620
1680
1740
1800
1860
1920
1980
2U40
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
FIG. 2B
175 557
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA koniec łańcucha ciężkiego
Barn HI
AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG
ACCACTACAC GCAGAAGAGC łącznik #7=8 lpz
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA AfTGAGGATCC GTTAACGGTT 3144i5
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT
ACCAACTACC
CTCGACTGTG
322516
GACCCTGGAA
TAGACTGGAT
CCTTCTAGTT
GGTGCCACTC region poliadenylaęji wołowego hormonu wzrostu - 23 lpz CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATAGCA
GGCATGCTGG
CCCGATCCCC
3490
AATTTTAACA
GGATGCGGTG
AGCTTTGCTT
CCAATTCAGT
GGCTCTATGG
CTCAATTTCT
AGTTGATTGA
AACCAGCTGG 3456* 7 TATTTGCATA
GCAAATGCGT łącznik #8=3 4pz GGCTCGACAG CGCTGGA7CT
ATGAGAAAAA AAGGAAAATT
TGCCAAAAAG GATGCTTTAG mysi większy promotor P~globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT
CTGACATAGT
CAAACTTGAC łącznik #9= 19pz
TGTGTTjGGGA GCTTGGATAG 3856*7
GGCAATCĆTA GCGTGAAGGC
5’ nietranslowany DHFR—82pz
CTTGGjACAGC - TCAGGGCTGC GATTTCGCGĆ 3875 6 iSTART DHFR
TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCJąTUI
3957^6
GTTCGACCAT
GACCTACCCT
TCTTCAGTGG
CCTGAGAAGA
GAACCACCAC
GAACAACCGG
TACCAGGAAG
GAATTTGAAA
GAAT ACCCAG
TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG
GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT
AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop
ATCGACCTTT
GAGGAGCTCA
AATTGGCAAG
CCATGAATCA
GTGACACGTT
GCGTCCTCTC
AAAGGACAGA
TTTTCTTGCC
TAAAGTAGAC
ACCAGGCCAC
TTTCCCAGAA
TGAGGTCCAG
ATTAATATAG
AAAAGTTTGG
ATGGTTTGGA
CTTAGACTCT
ATTGATTTGG
GAGGAAAAAG
TTCTCAGTAG
ATGATGCCTT
TAGTCGGAGG
TTGIGACAAG
GGAAATATAA
GCATCAAGTA
CAAGAACGGA
GACCACAACC
GTTCTCCATT
AGAACTCAAA
AAGACTTATT
CAGTTCTGTT
GATCATGCAG
ACTTCTCCCA
TAAGTTTGAA
3060
3120
3180
3240
3300
3360
3420
3480
3540
3600
3660
3720
3780
3840
3900
3960
4020
4080
40
4200
4260
4320
4380
444G
4500
FIG. 2C
175 557
STOP DHFRi
GTCTACGAGA AGAAAGAClTA ACAGGAAGAT 452Ϊ1 2
3’ nietranslowany DHFR=82pz TCaiGCATTT ttataagacc atgggacttt
GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG łącznik #10=10pz
TGCTGGCTTT AGaItCAGĆCT CGAETGTGCr. 4603*4 4613*4
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC
CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTĆTGAGTAG
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA łącznik #ll=17pz
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4844*5
11AGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC
4560
4620
4680
4740
4800
4860
4920
ACCAATTCAG
TCTCTGCACA
GCCAGTGAGT
CGTAGAGCCA
AGGGCAGAGC
TTGTGTTCGG
5227*8
TCCGGCCGCT
CTCTGATGCC
CGACCTGTCC
CACGACGGGC
GCTGCTATTG
GAAAGTATCC
CCCATTCGAC
TCTTGTCGAT
CGCCAGGCTC
CTGCTTGCCG
GCTGGGTGTG
GCTTGGCGGC
TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA mysi większy promotor 3-globiny=366pz
GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG
GGCACAGCAT TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA
CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG
ATATAAGGTG AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT łącznik #12=2lpz
AGCTTGGATC GATCCTCTEt-GjGTTGAACAA GATGGATTGC 5248 *9
TGGGTGGAGA GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA
GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT
START NEO _ fosfotransferaza neomycynowa _ ggtgccctga'atgaactgćaggacgaggca gcgcggctat
795pz=264 aminokwasy i kodon stop
GTTCCTTGCG
GGCGAAGTGC
ATCATGGCTG
CACCAAGCGA
CAGGATGATC
AAGGCGCGCA
AATATCATGG
GCGGACCGCT
GAAT GGGC TG
CAGCTGTGCT
CGGGGCAGGA
ATGGAATGCG
AACATCGCAT
T GGACGAAGA
TGCCCGACGG tggaaaatgg
AT CAGGACAT
ACCGCTTCCT
CGACGTTGTC
TCTCCTGTCA
GCGGCTGCAT
CGAGCGAGCA
GCATCAGGGG
CGAGGATCTC
CCGCTTTTCT
AGCGTTGGCT
CGTGCTTTAC
ACTGAAGCGG
TCTCACCTTG
ACGCTTGATC
CGTACTCGGA
CTCGCGCCAG
GTCGTGACCC
GGATTCATCG
ACCCGTGATA
GGTATCGCCG
GAGACAGTGT | 4980 |
AGACTCCTAA | 5040 |
AGCCTGATTC | 5100 |
GGCAGGAGCC | 5160 |
TCTGACATAG | 5220 |
ACGCAGGTTC | 5280 |
CAATCGGCTG | 5540 |
TTGTCAAGAC | 5400 |
CGTGGCTGGC | 5460 |
GAAGGGACTG | 5520 |
C-TCCTGCCGA | 5580 |
CGGCTACCTG | 5640 |
TGGAAGCCGG | 5700 |
CCGAACTGTT | 5760 |
ATGGCGATGC | 5820 |
ACTGTGGCCG | 5880 |
TTGCTGAAGA | 5940 |
CTTCCCGATTC6000 |
FIG. 2D
175 557
GCAGCGCATC
GAAATGACCG
TTCTATGAAA
CGCGGGGATC
GGTTACAAAT
TCTAGTTGTG
ATCCCGTuGA 6368* 9
CGCTCACAAT
AATGAGTGAG
ACCTGTCGTG
TTGGGCGCTC
GAGCGGTATC
CAGGAAAGAA
TGCTGGCGTT
GTCAGAGuTG
CCCTCGTGCG
CTTCGGGAAG
TCGTTCGCTC
TATCCGGTAA
CAGCCACTGG
AGTGGTGGCC
AGCCAGTTAC
GTAGCGGTGG
AAGATCCTTT
GGATTTTGGT
STOP ΝΕΟΙ
GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC [TGAjCGGGAC TCTGGGGTTC 604314
ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 3’ metranslowany NEO=173pz
GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT GATCCTCCAG
TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCC^ACT TGTTTATTGC AGCTTATAAT 6216'7
AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz t łącznik #13=19pz
GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC’ ATGTCTGGćJt CGCGGCCGCG 6349'50
GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA AATTGTTATC
TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTGCCT
CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA
CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC GGTTTGCGTA
PVC 19
TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC
AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATC CACAGAATCA GGGGATAACG
CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGGCCAG GAACCGTAAA AAGGCCGCGT bakteryjny początek replikaęji=6792
T0TCCATAGG CTCCGCCCCC CTGACGAGCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC CCTGGAAGCT
CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC
CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG
CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC CGCTGCGCCT
CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG
TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA
TAACTACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA
CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG
TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA GGATCTCAAG
GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC TCACGTTAA&
CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA AATTAAAAAT
6060
6120
6180
6240
6300
6360
6420
6480
6340
6600
6660
6720
6780
6840
6900
6960
7020
7080
7140
7200
7260
7320
7380
7440
7500
FIG. 2E
175 557 kodon stop β-laktamazy
GAAGTTTTAA | ATCAATCTAA | agtatatatg | AGTAAACTTG | GTCTGACAGfT '7 | taJccaatgct 550 | 7560 |
TAATCAGTGA | GGCACCTATC | TCAGCGATCT | GTCTATTTCG | TTCATCCATA | gttgcctgac | 7620 |
TCCCCGTCGT | GTAGATAACT | ACGATACGGG | AGGGCTTACC | ATCTGGCCCC | agtgctgcaa | 7680 |
TGATACCGCG | AGACCCACGC | TCACCGGCTC CAGATTTATC ^-bktamaT-a-Rń lpz | AGCAATAAAC | cagccagccg | 7740 | |
GAAGGGCCGA | GCGCAGAAGT | GGTCCTGCAA CTTTATCCGC CTCCATCCAG 286 aminokwasów i kodon stop | tctat-taatt | 7800 | ||
GTTGCCGGGA | AGCTAGAGTA | AGTAGTTCGC | CAGTTAATAG | TTTGCGCAAC | gttgttgcca | 7860 |
TTGCTACAGG | CATCGTGGTG | TCACGCTCGT | CGTTTGGTAT | GGCTTCATTC | agctccggtt | 7920 |
CCCAACGATC | AAGGCGAGTT | ACATGATCCC | CCATGTTGTG | CAAAAAAGCG | gttagctcct | 7980 |
TCGGTCCTCC | GATCGTTGTC | AGAAGTAAGT | TGGCCGCAGT | GTTATCACTC | atggttatgg | 8040 |
CAGCACTGCA | TAATTCTCTT | ACTGTCATGC | CATCCGTAAG | ATGCTTTTCT | GTGACTGGTG | 8100 |
AGTACTCAAC | CAAGTCATTC | TGAGAATAGT | GTATGCGGCG | ACCGAGTTGC | TCTTGCCCGG | 8160 |
CGT CAATACG | GGATAATACC | GCGCCACATA | GCAGAACTTT | AAAAGTGCTC | atcattggaa | 8220 |
AACGTTCTTC | GGGGCGAAAA | CTCTCAAGGA | TCTTACCGCT | GTTGAGATCC | AGTTCGATGT | 8280 |
AACCCACTCG | TGCACCCAAC | TGATCTTCAG | GATCTTTTAC | TTTCACCAGC | GTTTCTGGGT | 8340 |
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA kodon start β-laktamazy | AAAAGGGAAT | AAGGGCGACA | CGGAAATGTT | 8400 | ||
GAATACTCAT| ACTCTTCCTT 8410 | TTTCAATATT | ATTGAAGCAT | TTATCAGGGT | TATTGTCTCĄ | 8460 | |
TGAGCGGATA | CATATTTGAA | TGTATTTAGA | AAAATAAACA | AATAGGGGTT | CCGCGCACAT | 8520 |
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT
FIG. 2F
175 557 łącznik #l=15pz
GACGTCGCGG CCGCłlCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 15 6
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAC-CCA TGCATGGGGC początek SV40=332pz
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT , łącznik #2=13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGlAAT TAATTCCCCT 347:8 1
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA .TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA promotor-wzmacniacz CMV=567pz
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGĄCGCAAATGGGCGG TAGGCGTGTA t łącznik #3=7pz_ [
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGCllGGG TACGFrGAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 927*8 934*5
Bgl 2 początek łańcucha lekkiego naturalny lider=66pz
AT GpATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT GCTAATCAGT
CATCACAGAT CTCTCACT)
978
GCTTCAGTCA TAATGTCCAG AGGĄpAAATT GTTCTCTCCC AGTCTCCAGC AATCCTGTCT
1044+7
GCATCTCCAG GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTGAAGTGT AAGTTACATC
CACTGGTTCC AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC CACATCCAAC region zmienny łańcucha lekkiego 318pz 106 aminokwasów
CTGGCTTCTG GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC TTACTCTCTC
ACCATCAGCA GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GCCACTTATT ACTGCCAGCA GTGGACTAGT iBsiWI
AACCCACCCA CGTTCGGAGG GGGGACCAAG CTGGAAATCA AACGTACGGT GGCTGCACCA 1362*3
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC
120
180
240
300
360
120
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
440
1500
FIG. 3A
175 557 część stała ludzkiego łańcucha κ 324pz 107 aminokwasów i kodon stop
GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC
GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC
CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG łącznik #4=8 lpz
ACGGTTACCAACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC
ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 177112
TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC
ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGĆTGGGGAT łącznik #5=15pz
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCITAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 2002^3 2017 8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT
CTCCAATCGG GTAACTCCCA
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG koniec łańcucha lekkiego
Eco RI
TGTpGAATTC AGATCCGTTA 1646*7
GGCCGTGATA TCTACGTATG
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC
TAATAAAATG AGGAAATTGC
GGCAGTACAT
CCATTGACGT
GTAACAACTC
CAATGGGCGT
CAATGGGAGT
CGCCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=334pz
GGATAGCGGT
TTGTTTTGGC
ACGCAAATGG
TTGACTCACG
ACCAAAATCA
GCGGTAGGCG łącznik #6=7pz
TAAGCAGAGCĄtaGGTACGffC CTCACATTCA GTGATCAGCA początek 2351'2 2358*9 .
łańcucha ciężkiego syntetyczny i naturalny lider
GGGATTTCCA AGTCTCCACC
ACGGGACTTT CCAAAATGTC
TGTACGGTGG GAGGTCTATA Sal I
CTGAACACAG ACCCGTC&AĆ
Mlu I
IATGIGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG W401
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC
2457
CTflCŁCGTGT ŁCTGTCC CAG -5 -4 -3 -2 τηττί
GGGCCTCAGT GAAGATGTCC
ACTGGGTAAA ACAGACACCT
GGTCGGGGCC
CAGAAGTTCA
CAGCTCAGCA
TACGGCGGTG Nhe I
GCT AGCACCA
GGCACAGCGG
TGGAACTCAG część zmienna łańcucha ciężkiego=363pz=121 aminokwasów
TGGAATGGAT
AAGGCAAGGC
GCCTGACATC
ACTGGTACTT
AGGGCCCATC
CCCTGGGCTG
TGGAGCTATT
CACATTGACT
TGAGGACTCT
CAATGTCTGG
GGTCTTCCCC
CCTGGTCAAG
TATCCCGGAA
GCAGACAAAT
GCGGTCTATT
GGCGCAGGGA
CTGGCACCCT
GACTACTTCC
ATGGTGATAC
CCTCCAGCAC
ACTGTGCAAG
CCACGGTCAC
CCTCCAAGAG
CCGAACCGuT część stała ludzkiego łańcucha yl GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT
TTCCTACAAT
AGCCTACATG
ATCGACTTAC cgtctctgca)
CACCTCTGGG
GACGGTGiCG
ACAGTCCTCA
1560 1620
1680
1740 1800
1860
1920
1980
2040
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2280
2940
3000
FIG. 3B
175 557
GGACTCTACT
TACATCTGCA
AAATCTTGTG
CCGTCAGTCT
GAGGTCACAT
TACGTGGACG
AGCACGTACC
GAGTACAACT
AAAGCCAAAG
CTGACCAAGA
GCCGTGGAGT
CTGGACTCCG
CAGCAGGGGA
CAGAAGAGCC
AGACTGGATT
CTTCTAGTTG
GTGCCACTCC
GGTGTCATTC
ACAATAGCAG
GCTGGATCTC
AGGAAAATTA
ATGCTTTAGA
CAGAGCTGAG
ATCACCGAAG
ATAGAGAGGG
330 aminokwasów i kodon stop CCCTCAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA
ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG
ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG
TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC
GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC
GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC
GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC
GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC
GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC
ACCAGCTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG
GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT
ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA
ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG kodon stop łańcucha ciężkiego [Bam m
TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA ITGA3GATCCG
3813
CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT
CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT
CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT
TATTCTGGGG GGTGGGGTGG
GGCAGGACAG region poliadenylaęji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GCATGCTGGG ccgatccccJa
ATTTTAACAC
GACAGTGGTC
ACTCCTAAGC
CCTGATTCCG
CAGGAGCCAG
GATGCGGTGG GCTCTATGGA
GCTTTGCTTC TCAATTTCTT
CAATTCAGTA GTTGATTCAG łącznik #7=8 lpz TTAACGGTTA CCAACTACCT
ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3894 5
GCCTTCCTTG ACCCTGGAAG
TGCATCGCAT TGTCTGAGTA
CAAGGGGGAG GATTGGGAAG ,! łącznik #8=3 4pz
ACCAGCTGGG GCTCGACAGC 4125*6
ATTTGCATAA TGAGAAAAAA
CAAATGCGTT GCCAAAAAGG mysi większy promotor P-globiny=366pz
TCTGCACAGA
CAGTGAGTGG
T AGAGCCACA
GGCAGAGCAT
TAAGGACAAA
CACAGCATTC
CCTTGGTAAG
ATAAGGTGAG
GCAGCTTGGG tggacaagaa
CACCTGAACT
TCATGATCTC
CTGAGGTCAA
CGCGGGAGGA
AGGACTGGCT
CCATCGAGAA
TGCCCCCATC
GCTTCTATCC
ACAAGACCAC
CCGTGGACAA
CTCTGCACAA
CATTATTCAG
TAGGGAGAAA
GGCCAATCTG
GTAGGATCAG
CACCCAGACC
AGCAGAGCCC
CCTGGGGGGA
CCGGACCCCT
GTTCAACTGG
GCAGTACAAC
GAATGGCAAG
AACCATCTCC
CCGGGATGAG
CAGCGACATC
GCCTCCCGTG
GAGCAGGTGG
CCACTACACG
AGGGAGT ACC
TATGCTTGTC
CTCACACAGG
TTGCTCCTCA
3060
3120
3:80
3240
3300
3360
3420
3480
3540
3600
3660
3720
3780
3840
3900
3960
4020
4080
40
4200
4260
4220
4380
z.440
4500
FIG. 3C
175 557 [ łącznik #9=19pz 5’ nietranslowany DHFR=82pz
CATTTGCTTC TGACATAGTT GTGTTlGGGAG CTTGGATAGĆ TTGGAĆAGCT CAGGGCTGCG 4525*6 4544*5
ATTTCGCGCC AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGC7 GGTAGGATTT TATCCCCGCT i START DHFR
GCCATCgT^G TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4626 *7
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAATG
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG GAAAACCTGG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop
TTCTCCATTC CTGAGAAGAA fCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA TGATGCCTTA
AGACTTATTG AACAACCGGA.ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT AGTCGGAGGC
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG
ATCATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG CATCAAGTAT STOP DHFR i 3’ nietranslowany DHFR=82pz
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACfTAAl| CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGĆTCCC 5140 1 f łącznik #10
CTCCTAAAGC TATGCATTTT TATAAGACCA TGGGACTTTT GCTGGCTTTA G^TCAGCCTC =10pz 527213
GAprŚTGCCT tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg* catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga łącznik #11
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC CAOCTGGGGC = 17pz . 5513 4
TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 5530 11
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG mysi większy promotor 3-głobiny=366pz agacagtgtt ctctgcacag ataaggacaa ctagggagaa atatgcttgt catcaccgaa
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT , łącznik #12=2 lpz iSTART NEO
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATCCTCT^TGl GTTGAACAAG ATGGATTGCA 5896*7 5917*8
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACTGGG CACAACAGAC
4560
4620
4680
4740
4800
4860
4920
4380
5040
5100
5160
5220
5280
5340
5400
5460
5520
5580
5640
5700
5760
5820
5880
5940
6000
FIG. 3D
175 557
AATCGGCTGC TCTGATGCCG CCGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGGCGCC CGGTTCTTTT fosfotransferaza neomycynowa=795pzF:264 aminokwasów i kodon stop
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC
AAGGGACTGG CTGCTATTGG GCGAAGTGCC
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT
TGGCGATGCC TGCTTGCCGA ATATCATGGT
CTGTGGCCGG CTGGGTGTGG CGGACCGCTA
TGCTGAAGAG CTTGGCGGCG AATGGGCTGA
TCCCGATTCG CAGCGCATCG CCTTCTATCG
CTGGGGTTCG AAATGACCGA CCAAGCGACG
3’ nietranslowany DHFR=173pz
ACCGCCGCCT TCTATGAAAG GTTGGGCTTC GGAATCGTTT TCCGGGACGC
ATCCTCCAGC GCGGGGATCT CATGCTGGAG TTCTTCGCCC ACCCOAACTT 6805 *6
GCTTATAATG GTTACAAATA AAGCAATAGC ATCACAAATT TCACAAATAA wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz
TCACTGCATT CTAGTTGTGG TTTGTCCAAA CTCATCAATC TATCTTATCA łącznik #13=19pz
GCGGCCGCGA TCCCGTCGAG AGCTTGGCGT AATCATGGTC ATAGCTGTTT 7037 *8
PUC 19
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG
GGGGTGCCTA ATGAGTGAGC TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG
GTTTGCGTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC
GGCTGCGGCG AGCGGTATCA GCTCACTCAA AGGCGGTAAT ACGGTTATCC
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGG bakteryjny początek replikacji=7461
AGGCCGCGTT GCTGGCGTTT 0TCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT
TGAACTGCAG GACGAGGCAG CGCGGCTATC
AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGCGCG
GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT CTCACCTTGC
TGCAATGCGG CGGCTGCATA CGCTTGATCC
ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT
GGACGAAGAG CATCAGGGGC TCGCGCCAGC
GCCCGACGGC GAGGATCTCG TCGTGACCCA
GGAAAATGGC CGCTTTTCTG GATTCATCGA
TCAGGACATA GCGTTGGCTA CCCGTGATAT
CCGCTTCCTC GTGCTTTACG GTATCGCCGC STOP ΝΕΟΙ ccttcttgac gagttcttcOągcgggact 6712*3
CCCAACCTGC CATCACGAGA TTTCGATTCC
CGGCTGGATG
GTTTATTGCA
AGCATTTTTT
TGTCTGGAITC
7018*9
CCTGTGTGAA
TGTAAAGCCT
CCCGCTTTCC gggagaggcg
TCGGTCGTTC
ACAGAATCAG
AACCGTAAAA
CACAAAAATC
6060
6120
6180
6240
6300
6360
6420
6480
6540
6600
6560
6720
6780
6840
6900
6360
7020
7080
7140
7200
7260
7320
7380
7440
7500
FIG. 3E
175 557
GACGCTCAAG | TCAGAGGTGG | CGAAACCCGA | CAGGACTATA | AAGATACCAG | GCGTTTCCCC | 7560 |
CTGGAAGCTC | CCTCGTGCGC | TCTCCTGTTC | CGACCCTGCC | GCTTACCGGA | TACCTGTCCG | 7620 |
CCTTTCTCCC | TTCGGGAAGC | GTGGCGCTTT | CTCAATGCTC | ACGCTGTAGG | TATCTCAGTT | 7650 |
CGGTGTAGGT | CGTTCGCTCC | AAGCTGGGCT | GTGTGCACGA | ACCCCCCGTT | CAGCCCGACC | 7740 |
GCTGCGCCTT | ATCCGGTAAC | TATCGTCTTG | AGTCCAACCC | GGTAAGACAC | GACTTATCGC | 7800 |
CACTGGCAGC | AGCCACTGGT | AACAGGATTA | GCAGAGCGAG | GTATGTAGGC | GGTGCTACAG | 7860 |
AGTTCTTGAA | GTGGTGGCCT | AACTACGGCT | ACACTAGAAG | GACAGTATTT | ggtatctgcg | 7920 |
CTCTGCTGAA | GCCAGTTACC | TTCGGAAAAA | GAGTTGGTAG | CTCTTGATCC | GGCAAACAAA | 7980 |
CCACCGCTGG | TAGCGGTGGT | TTTTTTGTTT | GCAAGCAGCA | GATTACGCGC | agaaaaaaag | 8040 |
GATCTCAĄGA | AGATCCTTTG | ATCTTTTCTA | CGGGGTCTGA | CGCTCAGTGG | aacgaaaact | 8100 |
CACGTTAAGG | GATTTTGGTC | ATGAGATTAT | CAAAAAGGAT | CTTCACCTAG | ATCCTTTTAA | 8160 |
kodon stop
ATTAAAAATG β-laktamazy | AAGTTTTAAA -----I | 'TCAATCTAAA | GTATATATGA | GTAAACTTGG | TCTGACAGnT | 8220 |
TJccaatgctt | AATCAGTGAG | GCACCTATCT | CAGCGATCTG | TCTATTTCGT | TCATCCATAG | 8280 |
TTGCCTGACT | CCCCGTCGTG | TAGATAACTA | CGATACGGGA | GGGCTTACCA | TCTGGCCCCA | 8340 |
GTGCTGCAAT | GATACCGCGA | GACCCACGCT | CACCGGCTCC | AGATTTATCA | GCAATAAACC | S400 |
3-laktamaza=86 lpz=286 aminokwasów i kodon stop
AGCCAGCCGG | AAGGGCCGAG | CGCAGAAGTG | GTCCTGCAAC | TTTATCCGCC | TCCATCCAGT | 8460 |
CTATTAATTG | TTGCCGGGAA | GCTAGAGTAA | GTAGTTCGCC | AGTTAATAGi | TTGCGCAACG | 8520 |
TTGTTGCCAT | TGCTACAGGC | ATCGTGGTGT | CACGCTCGTC | GTTTGGTATG | GCTTCATTCA | 8580 |
GCTCCGGTTC | CCAACGATCA | AGGCGAGTTA | CATGATCCCC | CATGTTGTGC | AAAAAAGCGG | 8640 |
TTAGCTCCTT | CGGTCCTCCG | ATCGTTGTCA | GAAGTAAGTT | GGCCGCAGTG | TTATCACTCA | 8700 |
TGGTTATGGC | AGCACTGCAT | AATTCTCTTA | CTGTCATGCC | ATCC G TAAGA | TGCTTTTCTG | 8760 |
TGACTGGTGA | GTACTCAACC | AAGTCATTCT | GAGAATAGTG | TATGCGGCGA | CCGAGTTGCT | 8820 |
CTTGCCCGGC | .GTCAAT ACGG | GATAATACCG | CGCCACATAG | CAGAACTTTA | AAAGTGCTCA | 8880 |
TCATTGGAAA | ACGTTCTTCG | GGGCGAAAAC | TCTCAAGGAT | CTTACCGCTG | TTGAGATCCA | 8940 |
GGTCGATGTA | ACCCACTCGT | GCACCCAACT | GATCTTCAGC | ATCTTTTACT | TTCACCAGCG | 9000 |
TTTCTGGGTG | AGCAAAAACA aatact|cat)a | GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA kodon start β-laktamazy | AAAGGGAATA | AGGGCGACAC | 9060 | |
GGAAATGTTG | CTCTTCCTTT | TTCAATATTA | TTGAAGCATT | TATCAGGGTT | 9120 | |
ATTGTCTCAT | GAGCGGATAC | ATATTTGAAT | GTATTTAGAA | AAATAAACAA | ataggggttc | 9180 |
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT
UIG. 3U
175 557
LIDER
RAMKA i | Met ATG | -20 Asp Phe | Gln CAG | Val GTG | Gln CAG 996 | Ile ATT | -15 Ile ATC | Ser Phe Leu | Leu CTA 1014 | -10 Ile ATC | Ser AGT | Ala GCT 1023 | Ser TCA | Val GTC | ||||
GAT | TTT 987 | AGC 1005 | TTC | CTG | ||||||||||||||
-5 | -1 | +1 | FR1 | 10 | ||||||||||||||
Ile | Met | Ser | Arg | Gly | Gln | Ile | Val | Leu | Ser | Gln | Ser | Pro | Ala | Ile | Leu | Ser | Ala | Ser |
ATA | ATG | TCC | AGA | GGA | CAA | ATT | GTT | CTC | TCC | CAG | TCT | CCA | GCA | ATC | CTG | TCT | GCA | TCT |
1038 | 1047 | 1056 | 1065 | 1074 | 1083 | |||||||||||||
20 | 23 | 24 | CDR1 | 27/ | 29 | 30 | 34 | |||||||||||
Pro | Gly | Glu | Lys | Val | Thr | Met | Thr | Cys | Arg | Ala | Ser | Ser | Ser | Val | Ser | T yr | Ile | His |
CCA | GGG | GAG | AAG | GTC | ACA | ATG | ACT | TGC | AGG | GCC | AGC | TCA | AGT | GTA | AGT | TAC | ATC | CAC |
1095 | 1104 | 1113 | 1122 | 1131 | 1140 | |||||||||||||
35 | FR2 | 40 | 45 | 49 | 50 | CDR2 | ||||||||||||
T rp | Phe | Gln | Gln | Lys | Pro | Gly | Ser | Ser | Pro | Lys | Pro | Trp | Ile | T yr | Ala | Thr | Ser | Asn |
TGG | TTC | CAG | CAG | AAG | CCA | GGA | TCC | TCC | CCC | AAA | CCC | TGG | ATT | TAT | GCC | ACA | TCC | AAC |
1152 | 1161 | 1170 | 1179 | 1188 | 1197 | |||||||||||||
55 | 56 | 57 | 60 | FR3 | 65 | 70 | ||||||||||||
Leo | Ala | Ser | Gly | Val | Pro | Val | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | T hr | Ser | Tyr | Ser |
CTG | GCT | TCT | GGA | GTC | CCT | GTT | CGC | TTC | AGT | GGC | AGI | GGG | TCT | GGG | ACT | TCT | TAC | TCT |
1209 | 1218 | 1227 | 1236 | 1245 | I25a | |||||||||||||
75 | 80 | 85 | 88 | 80 | 90 | |||||||||||||
Leu | Thr | Ile | Ser | Arg | Val | Glu | Ala | Glu | Asp | Ala | Ala | Thr | T yr | I yr | Cys | Gln | Glp | Trp |
CTC | ACC | ATC | AGC | AGA | GTG | GAG | GCT | GAA | GAT | GCT | GCC | ACT | TAT | TAC | TGC | CAG | CAG | TGG |
1266 | 1275 | 1284 | 1293 | 1302 | 131! | |||||||||||||
CDR3 | 95 | 97 | 98 | 100 | FR4 | 105 | 107 | |||||||||||
Thr | Ser | Asn | Pro | Pro | Thr | Phe | Gly | Gly | Gly | Thr | Lys | Leu | Glu | Ile | Lys | |||
ACT | AGT | AAC | CCA | CCC | ACG | TTC | GGA | GGG | GGG | ACC | AAG | CTG | GAA | ATC | AAA | |||
1323 | 1332 | 1341 | 1350 | 1359 |
FIG. 4
175 557
LIDER
-19 | -15 | -10 | -5 | ||||||||||
RAMKA : | l Met | Gly | Trp Ser | Leu | Ile | Leu | Leu Phe | Leu | Val Ala | Val | Ala Thr | Arg | Val |
ATG | GGT | TGG AGC | CTC | ATC | TTG | CTC TTC | CTT | GTC GCT | GTT | GCT ACG | CGT | GTC | |
2409 | 2418 | 2427 | 2436 | 2445 |
-1 | +1 | FR1 | 10 | 15 | |||||||||||||
Leu | Ser | Gln | Val | Gln | Leu | Gln | Gln Pro | Gly | Ala | Glu | Leu | Val | Lys | Ala | Gly | Ala | Ser |
CTG | TCC | CAG | GTA | CAA | CTG | CAG | CAG CCT | GGG | GCT | GAG | CTG | GTG | AAG | CCT | GGG | GCC | TCA |
2460 | 2469 | 2478 | 2487 | 2496 | 2505 | ||||||||||||
20 | 25 | 30 | 31 | CDR1 | 35 | 36 | |||||||||||
Val | Lys | Met | Ser | Cys | Lys | Ala | Ser Gly | Tyr | Thr | Phe | Thr | Ser Tyr | Asn | Met | His | Trp | |
GTG | AAG | ATG | TCC | TGC | AAG | GCT | TCT GGC | TAC | ACA | TTT | ACC | AGT | TAC | AAT | ATG | CAC | TGG |
2517 | 2526 | 2536 | 2544 | 2553 | 2562 | ||||||||||||
40 | FR2 | 45 | 49 | 50 | 52 52A | 53 | 54 | ||||||||||
Val | Lys | Gln | Thr | Pro | Gly | Arg | Gly Leu | Glu | Trp | Ile | Gly | Ala | Ile | Tyr | PrG | Gly | Asn |
GTA | AAA | CAG | ACA | CCT | GGT | CGG | GGC CTG | GAA | TGG | ATT | GGA | GCT | ATT | TAT | CCC | GGA | AAT |
2574 | 2583 | 2592 | 2601 | 2610 | 2619 | ||||||||||||
55 | CDR2 | 60 | 65 | 66 | FR3 | 70 | |||||||||||
Gly | Asp | Thr | Ser | Tyr | Asn | Gln | Lys Phe | Lys | Gly | Lys | Ala | Thr | Leu | Thr | Ala | Asp | Lys |
GGT | GAT | ACT | TCC | TAC | AAT | CAG | AAG TTC | AAA | GGC | AAG | GCC | ACA | TTG | ACT | GCA | GAC | AAA |
2631 | 2640 | 2649 | 2658 | 2667 | 2676 | ||||||||||||
75 | 80 | 82 | 82A | 82B | 82C | 83 | 85 | ||||||||||
Ser | Ser | Ser | Thr | Ala | T yr | Met | Gln Leu | Ser | Ser | Leu | Thr | Ser | Glu | Asp | Ser | Ala | \zal |
TCC | TCC | AGC | ACA | GCC | TAC | ATG | CAG CTC | AGC | AGC | CTG | ACA | TCT | GAG | GAC | TCT | GCG | GTC |
2688 | 2697 | 2706 | 2715 | 2724 | 2733 | ||||||||||||
90 | 94 | 95 | CDR3 | 100 | 100A | 100B | 100C 100D | 101 | 102 | 103 | |||||||
Tyr | T yr | Cys | Ala | Arg | Ser | Thr | Tyr Tyr | Gly | Gly | Asp | Trp Tyr | Phe | Asn | Val | Trp | Gly | |
TAT | TAC | TGT | GCA | AGA | TCG | ACT | TAC TAC | GGC | GGT | GAC | TGG | TAC | TTC | AAT | GTC | TGG | GGC |
2745 | 2754 | 2763 | 2772 | 2781 | Ξ^9Γ | ||||||||||||
105 | FR4 | 110 | 113 | ||||||||||||||
Ala | Gly | Thr | Thr | Val | Thr | Val | Ser Ala | ||||||||||
GCA | GGG | ACC | ACG | GTC | ACC | GTC | TCT GCA | ||||||||||
2802 | 2811 | 2820 |
FIG. 5
175 557
FIG. 6 <-> i
PRZECIWCIAŁO (ug/ml) FIG. 7
175 557 Γ~~''ι
UJ
Μ
UJ
Μ o
60—i | |
(Z) | 1“ |
(Z) | 50- |
>- | |
_l | 40- |
o | 30- |
Ll. | - |
O | 20- |
Ul | - |
CL ω | 10- |
o- -••o- |
< ι ii K,rnvr-7Mr CHIMERIC ANTI CHIMERIC ΑΝΤΙ 2B8
CHIMERYCZNE CD20 antibody CD20 antibodyqΗIIMERYCZNE <CH°) (SP2/2)\ PRZECIWCIAŁO
C3>
ANTY-CD20 ANTIBODY ANTY-CD2
PRZECIWCIAŁO
FIG. 8
175 557
DN\ PO INFUZJI
FIG. 9C
175 557
O
I—
ΤΟ
O
CHIMERYCZNE ANTYtCD20
O
M
O
Cc ero
O >^4
CA | 120-t |
LiJ | 100-^ |
O | |
CD | 80- |
O | |
22 | 60- |
22 | - |
< | 40- |
- | |
LJ 02 | 20- |
o-- |
TIME (DAYS)
CZAS (DNIJ
FIG. 10
FIG. 1 1 o
175 557
WIELKOŚĆ GUZAfmrrś) W I E LKO ŚĆ GUZA(mm2)
ROZTWOR
FIG. 12
ROZTWÓR
FIG. 13
175 557
(8/12/93)
OWI OD RX
FIG. 14A
(8/12/93)
DNI OD R/
FIG. 14B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweAktywne immunologicznie, chimeryczne przeciwciało anty-CD20 produkowane przez transfektomę zawierającą anty-CD20 w TCAE 8 (w depozycie ATCC o numerze 69119).* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97889192A | 1992-11-13 | 1992-11-13 | |
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL175557B1 true PL175557B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=25526490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93320526A PL175557B1 (pl) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciało anty-CD20 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5736137A (pl) |
EP (1) | EP2000149B1 (pl) |
KR (1) | KR100365632B1 (pl) |
CN (5) | CN1912111B (pl) |
AT (2) | ATE421335T1 (pl) |
BR (1) | BR1100622A (pl) |
CA (1) | CA2626445A1 (pl) |
DE (3) | DE69334259D1 (pl) |
DK (2) | DK2000149T3 (pl) |
ES (2) | ES2326144T3 (pl) |
FR (1) | FR04C0018I2 (pl) |
GE (3) | GEP20074162B (pl) |
HK (3) | HK1109633A1 (pl) |
HU (1) | HU219264B (pl) |
IL (1) | IL107591A (pl) |
LU (1) | LU91620I2 (pl) |
MY (1) | MY111196A (pl) |
NL (1) | NL300424I1 (pl) |
PL (1) | PL175557B1 (pl) |
PT (2) | PT2000149E (pl) |
SG (1) | SG45294A1 (pl) |
TW (1) | TW376320B (pl) |
UA (1) | UA27946C2 (pl) |
ZA (1) | ZA938466B (pl) |
Families Citing this family (708)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DK0669836T3 (da) * | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
US7744877B2 (en) * | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5885574A (en) * | 1994-07-26 | 1999-03-23 | Amgen Inc. | Antibodies which activate an erythropoietin receptor |
US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
CA2195557C (en) * | 1994-08-12 | 2006-10-17 | Shui-On Leung | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
US20030180290A1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
US6373497B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-04-16 | Zight Corporation | Time sequential lookup table arrangement for a display |
US6893636B2 (en) * | 1997-02-20 | 2005-05-17 | Biogen Idec Ma Inc. | Gamma-1 and gamma-3 anti-human CD23 monoclonal antibodies and use thereof as therapeutics |
US7033589B1 (en) * | 1997-02-20 | 2006-04-25 | Biogen Idec Ma Inc. | γ-1 anti-human CD23 monoclonal antibodies and use thereof as therapeutics |
US6991790B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US20030161823A1 (en) * | 1998-08-31 | 2003-08-28 | Neta Ilan | Therapeutic and cosmetic uses of heparanases |
US6177545B1 (en) * | 1997-09-02 | 2001-01-23 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Heparanase specific molecular probes and their use in research and medical applications |
US20020088019A1 (en) * | 1997-09-02 | 2002-07-04 | Oron Yacoby-Zeevi | Methods of and pharmaceutical compositions for improving implantation of embryos |
US6699672B1 (en) | 1997-09-02 | 2004-03-02 | Insight Biopharmaceuticals Ltd. | Heparanase specific molecular probes and their use research and medical applications |
US20040213789A1 (en) * | 1997-09-02 | 2004-10-28 | Oron Yacoby-Zeevi | Heparanase activity neutralizing anti-heparanase monoclonal antibody and other anti-heparanase antibodies |
US20010006630A1 (en) * | 1997-09-02 | 2001-07-05 | Oron Yacoby-Zeevi | Introducing a biological material into a patient |
US6562950B2 (en) * | 1997-09-02 | 2003-05-13 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Heparanase activity neutralizing anti-heparanase monoclonal antibody |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
EP1946775A3 (en) * | 1998-08-11 | 2008-08-06 | Biogen Idec Inc. | Combination therapies for B-cell lymphomas comprising administration of anti-CD20 antibody |
US20030217375A1 (en) * | 1998-08-31 | 2003-11-20 | Eyal Zcharia | Transgenic animals expressing heparanase and uses thereof |
US6224866B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
US20010033839A1 (en) * | 1999-10-04 | 2001-10-25 | Emilio Barbera-Guillem | Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation |
EP1949911A3 (en) | 1998-11-09 | 2008-08-06 | Biogen Idec, Inc. | Treatment of chronique lymphocytic leukemia using chimeric anti-CD20 antibody. |
MXPA01004649A (es) * | 1998-11-09 | 2002-05-06 | Idec Pharma Corp | Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica. |
AU1727500A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Tanox, Inc. | Bispecific molecules cross-linking itim and itam for therapy |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) * | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
MY133346A (en) * | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
WO2000052178A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Polynucleotide encoding a polypeptide having heparanase activity and expression of same in genetically modified cells |
MXPA01011279A (es) * | 1999-05-07 | 2002-07-02 | Genentech Inc | Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b. |
EP1645291A1 (en) | 1999-05-07 | 2006-04-12 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
AU782160B2 (en) * | 1999-06-09 | 2005-07-07 | Immunomedics Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells |
ITMI991299A1 (it) * | 1999-06-11 | 2000-12-11 | Consiglio Nazionale Ricerche | Uso di anticorpi contro antigeni di superficie per il trattamento della malattia trapianto contro ospite |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
CA2383493C (en) * | 1999-06-25 | 2010-08-10 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-erbb2 antibodies |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
KR20020027490A (ko) * | 1999-07-12 | 2002-04-13 | 제넨테크, 인크. | Cd20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한면역 반응 차단 방법 |
US6451284B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
AU6929100A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | Biocrystal Limited | Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion ofa disease condition comprising multiple sclerosis |
KR20020072277A (ko) * | 1999-11-08 | 2002-09-14 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | 항-cd20 항체 및/또는 화학요법 및 방사선요법과결합하여 항-cd40l 항체를 이용한 b세포 악성종양의치료방법 |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
EP1255558B1 (en) * | 2000-02-16 | 2006-06-14 | Genentech, Inc. | Anti-april antibodies and hybridoma cells |
US20030185796A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-10-02 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
CN1981868A (zh) * | 2000-03-31 | 2007-06-20 | 拜奥根Idec公司 | 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗-cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用 |
PL357939A1 (pl) * | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Wielowartościowe przeciwciała i sposób ich zastosowania |
EP1272526A4 (en) | 2000-04-13 | 2004-10-13 | Univ Rockefeller | REINFORCING ANTIBODY-IMMUNE RESPONSE |
CN101130078A (zh) * | 2000-04-25 | 2008-02-27 | 拜奥根Idec公司 | 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗 |
WO2001083781A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 14094, a novel human trypsin family member and uses thereof |
DK1282443T3 (da) * | 2000-05-19 | 2010-01-04 | Genentech Inc | Gendetektionsassay til at forbedre sandsynligheden for et effektivt respons på en ErbB-antagonist cancerterapi |
EP1299128A2 (en) | 2000-06-20 | 2003-04-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination |
AU6541801A (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Idec Pharma Corp | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
US20060034830A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GalGlcNAcMan5GLcNAc2 glycoform |
US20060024304A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-02 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a Man5GlcNAc2 glycoform |
US20060029604A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-09 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAc2Man3GlcNAc2 glycoform |
US20060034828A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAcMAN5GLCNAC2 glycoform |
SG136804A1 (en) * | 2000-07-12 | 2007-11-29 | Idec Pharma Corp | Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
JP2004508420A (ja) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | B細胞枯渇抗体/免疫調節性抗体の組合せを用いて自己免疫疾患を治療するための併用療法 |
US20020128448A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof |
US7906492B2 (en) * | 2001-01-16 | 2011-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
US7507724B2 (en) * | 2001-01-16 | 2009-03-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
CN1268394C (zh) * | 2001-01-17 | 2006-08-09 | 特鲁比昂药品公司 | 结合域-免疫球蛋白融合蛋白 |
AU2008200400B2 (en) * | 2001-01-17 | 2012-06-07 | Aptevo Research And Development Llc | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
NZ527284A (en) | 2001-01-31 | 2007-03-30 | Biogen Idec Inc | Anti-CD23 antibodies for the immunotherapeutic treatment of malignancies including B cell chronic lymphocytic leukaemia |
US20030103971A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20030211107A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-11-13 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
CA2436180C (en) | 2001-01-31 | 2011-11-08 | Idec Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20020159996A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-10-31 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20070065436A1 (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-22 | Biogen Idec Inc. | Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
EP1383800A4 (en) * | 2001-04-02 | 2004-09-22 | Idec Pharma Corp | RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII |
JP4679035B2 (ja) | 2001-04-02 | 2011-04-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 併用療法 |
US20040136908A1 (en) * | 2001-04-09 | 2004-07-15 | Olson William C. | Anti-cd19 immunotoxins |
US20020193569A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-19 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
EP1404813A4 (en) * | 2001-06-13 | 2004-11-24 | Genentech Inc | METHOD FOR CULTIVATING ANIMAL CELLS AND POLYPEPTIDE PRODUCTION IN ANIMAL CELLS |
HUP0700103A3 (en) | 2001-08-03 | 2012-09-28 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
EA200601861A1 (ru) * | 2001-08-03 | 2007-02-27 | Дженентек, Инк. | ПОЛИПЕПТИДЫ TACIs И BR3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US7255858B2 (en) * | 2001-08-10 | 2007-08-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement |
US7205048B2 (en) * | 2001-09-17 | 2007-04-17 | Invitrogen Corporation | Functionalized fluorescent nanocrystal compositions and methods of making |
US7214428B2 (en) * | 2001-09-17 | 2007-05-08 | Invitrogen Corporation | Highly luminescent functionalized semiconductor nanocrystals for biological and physical applications |
EP2159044B1 (en) | 2001-09-17 | 2012-05-16 | Life Technologies Corporation | Nanocrystals |
DE60233744D1 (de) * | 2001-09-20 | 2009-10-29 | Univ Texas | Bestimmung der zirkulierenden therapeutischen antikörper, antigene sowie antigen-antikörper-komplexe mit elisa-tests |
EP2305311A3 (en) | 2001-10-10 | 2011-07-20 | BioGeneriX AG | Glycoconjugation of peptides |
US8323903B2 (en) * | 2001-10-12 | 2012-12-04 | Life Technologies Corporation | Antibody complexes and methods for immunolabeling |
US20050069962A1 (en) | 2001-10-12 | 2005-03-31 | Archer Robert M | Antibody complexes and methods for immunolabeling |
WO2003035904A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Tours | Methods and compositions to evaluate antibody treatment response |
CN100423777C (zh) * | 2001-10-25 | 2008-10-08 | 杰南技术公司 | 糖蛋白组合物 |
US6671189B2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-12-30 | Minebea Co., Ltd. | Power converter having primary and secondary side switches |
NZ533056A (en) | 2001-11-16 | 2007-12-21 | Biogen Idec Inc | Polycistronic expression of antibodies |
US20060024292A1 (en) * | 2001-12-27 | 2006-02-02 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2 glycoform |
JP4460302B2 (ja) | 2002-02-05 | 2010-05-12 | ジェネンテック インコーポレイテッド | タンパク質精製法 |
AU2003216436A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Life Technologies Corporation | Compositions and methods for restoring immune responsiveness in patients with immunological defects |
US8287864B2 (en) * | 2002-02-14 | 2012-10-16 | Immunomedics, Inc. | Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics |
EP2295468B1 (en) * | 2002-02-14 | 2015-07-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
US20040002587A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US8361464B2 (en) | 2002-03-01 | 2013-01-29 | Immunomedics, Inc. | Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy |
ATE477276T1 (de) * | 2002-03-01 | 2010-08-15 | Immunomedics Inc | Internalisierung von anti cd74 monoklonalen antikörpern und deren verwendungen |
US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20030180292A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
US20060234226A1 (en) | 2002-04-26 | 2006-10-19 | Fahner Robert L | Non-affinity purification of proteins |
CN1692127A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-11-02 | 健泰科生物技术公司 | Taci抗体及其用途 |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8187593B2 (en) * | 2002-08-14 | 2012-05-29 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8946387B2 (en) * | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8193318B2 (en) * | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8044180B2 (en) * | 2002-08-14 | 2011-10-25 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
CA2502552C (en) * | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
JP4033390B2 (ja) * | 2002-10-30 | 2008-01-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 不死化ナチュラルキラー細胞株 |
EP1572972A4 (en) * | 2002-11-21 | 2007-11-21 | Genentech Inc | THERAPY OF NON-MALIGNER DISEASES OR DISORDER WITH ANTI-ERBB2 ANTIBODIES |
SE0203731D0 (sv) * | 2002-12-13 | 2002-12-13 | Mitra Medical Technology Ab | Reagent |
EP1944320A1 (en) * | 2002-12-16 | 2008-07-16 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
JP4177123B2 (ja) * | 2003-01-10 | 2008-11-05 | 富士通株式会社 | 配線図形検証方法、プログラム及び装置 |
US20040202666A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
CN1849337A (zh) * | 2003-01-27 | 2006-10-18 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 利用igsf9和liv-1的、用于治疗癌症的组合物及方法 |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
MXPA05010778A (es) | 2003-04-09 | 2005-12-12 | Genentech Inc | Terapia para enfermedad autoinmune en un paciente con una respuesta inadecuada a un inhibidor tnf-alfa. |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
WO2005000901A2 (en) * | 2003-05-09 | 2005-01-06 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods of employing same |
MXPA05013117A (es) * | 2003-06-05 | 2006-03-17 | Genentech Inc | Terapia de combinacion para trastornos de celulas-b. |
US20050163775A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
WO2004108065A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Insight Biopharmaceuticals Ltd. | Heparanase activity neutralizing anti- heparanase monoclonal antibody and other anti-heparanase antibodies |
US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
SI3095793T1 (sl) | 2003-07-28 | 2020-07-31 | Genentech, Inc. | Zmanjšanje izluževanja proteina A med afinitetno kromatografijo proteina A |
ZA200600798B (en) * | 2003-07-29 | 2007-06-27 | Genentech Inc | Assay for human anti CD20 antibodies and uses therefor |
JP2007504138A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 眼疾患の治療法 |
US8883147B2 (en) | 2004-10-21 | 2014-11-11 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins insertions, deletions, and substitutions |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
US8399618B2 (en) | 2004-10-21 | 2013-03-19 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions |
US20060134105A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
KR20120125634A (ko) | 2003-10-16 | 2012-11-16 | 마이크로메트 에이지 | 다중특이적 탈면역화된 cd3-바인더 |
EP1844815B1 (en) | 2003-11-04 | 2011-09-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers |
EP1682179A4 (en) * | 2003-11-05 | 2008-09-03 | Palingen Inc | INCREASED CYTOTOXICITY OF CDIM BINDING ANTIBODY AGAINST B LYMPHOCYTES |
HUE038955T2 (hu) | 2003-11-05 | 2018-12-28 | Roche Glycart Ag | Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval |
EP2385069A3 (en) | 2003-11-12 | 2012-05-30 | Biogen Idec MA Inc. | Neonatal Fc rReceptor (FcRn)- binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
WO2005060520A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ANTIBODIES AGAINST SARS-CoV AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2005061542A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of cd20 in transplant rejection |
MXPA06006864A (es) * | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Genentech Inc | Deteccion de cd20 en la terapia de enfermedades autoinmunes. |
FR2867982B1 (fr) * | 2004-03-26 | 2007-07-20 | Jean Marie Andrieu | Procede pour amplifier l'activite de vaccins therapeutiques |
WO2005108989A2 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-17 | Genentech, Inc. | Assay for antibodies |
EP1742660A2 (en) * | 2004-04-16 | 2007-01-17 | Genentech, Inc. | Treatment of disorders |
KR20070012408A (ko) * | 2004-04-16 | 2007-01-25 | 제넨테크, 인크. | B 세포 고갈을 증대시키는 방법 |
EP1740946B1 (en) * | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
JP2007536246A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 自己免疫疾患の予防法 |
EP2425847A1 (en) | 2004-05-20 | 2012-03-07 | ZymoGenetics, Inc. | Methods of treating cancer using IL-21 and monoclonal antibody therapy |
CA2568336A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Genentech, Inc. | Method for treating lupus |
AR049200A1 (es) | 2004-06-04 | 2006-07-05 | Genentech Inc | Metodo para tratar esclerosis multiple con una composicion que contiene un anticuerpo cd20 |
US9109255B2 (en) * | 2004-06-18 | 2015-08-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for determining responsiveness to antibody therapy |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
US20060062787A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Method for treating Sjogren's syndrome |
MX2007000891A (es) | 2004-07-23 | 2007-04-18 | Genentech Inc | Cristalizacion de anticuerpos o fragmentos de ellos. |
WO2006020114A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-23 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Variant fc regions |
JP2008510852A (ja) * | 2004-08-17 | 2008-04-10 | インヴィトロジェン コーポレーション | 高発光性コロイド粒子の合成 |
WO2006031370A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7655229B2 (en) * | 2004-09-02 | 2010-02-02 | Chan Andrew C | Anti-FC-gamma RIIB receptor antibody and uses therefor |
ZA200701783B (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-28 | Genentech Inc | Anti-Fc-gamma RIIB receptor antibody and uses therefor |
US7662926B2 (en) * | 2004-09-02 | 2010-02-16 | Genentech, Inc. | Anti-Fc-gamma receptor antibodies, bispecific variants and uses therefor |
NZ553171A (en) * | 2004-09-08 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Methods of using death receptor ligands and CD20 antibodies |
NZ553174A (en) * | 2004-09-08 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Methods of using death receptor ligands Apo2L/Trail and CD20 antibodies |
US20060110387A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-05-25 | Genentech, Inc. | Method for treating vasculitis |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1809720B1 (en) * | 2004-10-29 | 2012-05-02 | Life Technologies Corporation | Functionalized fluorescent nanocrystals, and methods for their preparation and use |
US7632497B2 (en) * | 2004-11-10 | 2009-12-15 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc Antibody regions to confer effector function |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP2332985A3 (en) | 2004-11-12 | 2012-01-25 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
GB2420976B (en) * | 2004-11-19 | 2006-12-20 | Zvi Finkelstein | Therapeutic implant |
NZ555286A (en) * | 2004-12-17 | 2010-04-30 | Genentech Inc | Antiangiogenesis therapy of autoimmune disease in patients who have failed prior therapy |
EP1674479A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulation of Fc Gamma receptors for optimizing immunotherapy |
CN101128586A (zh) | 2004-12-22 | 2008-02-20 | 健泰科生物技术公司 | 制备可溶性多跨膜蛋白的方法 |
ATE432921T1 (de) | 2004-12-23 | 2009-06-15 | Gpc Biotech Ag | Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung |
ATE503187T1 (de) * | 2004-12-23 | 2011-04-15 | Hoffmann La Roche | Nachweis eines therapeutischen antikörpers in einem versuchstier |
NZ556788A (en) | 2005-01-05 | 2011-03-31 | Biogen Idec Inc | Humanized CRIPTO binding molecules with CDRs from murine B3F6 |
US20060188495A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Treatment method |
DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
US8349332B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-01-08 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases |
US8475794B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-07-02 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
AR053579A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
US9284375B2 (en) * | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US11254748B2 (en) | 2005-04-15 | 2022-02-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9889197B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-02-13 | Macrogenics, Inc. | Covalently-associated diabody complexes that possess charged coil domains and that are capable of enhanced binding to serum albumin |
US9963510B2 (en) * | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CN101203242A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
WO2006117782A2 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant antibodies against cd55 and cd59 and uses thereof |
EP1888649A2 (en) * | 2005-05-09 | 2008-02-20 | GlycArt Biotechnology AG | Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors |
EP1902320B1 (en) * | 2005-05-20 | 2010-03-10 | Genentech, Inc. | Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject |
AP2007004252A0 (en) * | 2005-05-24 | 2007-12-31 | Avestha Gengraine Tech Pvt Ltd | A method for the production of a monoclonal antibody to cd20 for the treatment of B-cell lymphoma |
RS53058B (en) | 2005-07-08 | 2014-04-30 | Biogen Idec Ma Inc. | SP35 ANTIBODIES AND THEIR APPLICATIONS |
US20080279850A1 (en) * | 2005-07-25 | 2008-11-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules |
CA2616386A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Trubion Pharmaceuticals Inc. | Single dose use of cd20-specific binding molecules |
RS54088B1 (en) * | 2005-07-25 | 2015-10-30 | Emergent Products Development Seattle Llc | B-CELL REDUCTION BY USING CD37-SPECIFIC AND CD20-SPECIFIC BINDING MOLECULES |
SI1919503T1 (sl) * | 2005-08-10 | 2015-02-27 | Macrogenics, Inc. | Identifikacija in inĺ˝eniring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP2500353A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1928506A4 (en) | 2005-08-19 | 2009-10-21 | Abbott Lab | IMMUNOGLOBULIN HAVING TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF |
US20090215992A1 (en) * | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1942935A4 (en) * | 2005-09-02 | 2009-12-23 | Glycofi Inc | IMMUNOGLOBULINS COMPRISING MAINLY A GLYCOFORM GLCNACMAN3GLCNAC2 |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
US20070161089A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | Method of Producing Pan-Specific Antibodies |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
AU2006318539B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-09-13 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to B cell assays |
WO2007064911A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Biogen Idec Inc. | Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof |
US8323644B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
WO2007102200A1 (ja) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Osaka University | 抗cd20モノクローナル抗体 |
AU2007226752A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same |
EP2389946A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
WO2007127936A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Pikamab, Inc. | Methods and compositions for antibody therapy |
US20080118978A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Takashi Sato | Anti-tumor agent |
US7727525B2 (en) * | 2006-05-11 | 2010-06-01 | City Of Hope | Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics |
CA2660592C (en) | 2006-05-26 | 2016-07-12 | Macrogenics, Inc. | Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
KR101571027B1 (ko) * | 2006-06-12 | 2015-11-23 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질 |
EP2032159B1 (en) * | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
LT2029173T (lt) | 2006-06-26 | 2016-11-10 | Macrogenics, Inc. | Fc riib specifiniai antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
FR2902799B1 (fr) | 2006-06-27 | 2012-10-26 | Millipore Corp | Procede et unite de preparation d'un echantillon pour l'analyse microbiologique d'un liquide |
US8372399B2 (en) * | 2006-08-31 | 2013-02-12 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing |
US8636995B2 (en) * | 2006-08-31 | 2014-01-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices to regulate stem cell homing |
US20080058922A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices employing vap-1 inhibitors |
US20080112961A1 (en) * | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
US9382327B2 (en) | 2006-10-10 | 2016-07-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD20 antibodies and methods of use |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
US8362217B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-01-29 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
US8163886B2 (en) * | 2006-12-21 | 2012-04-24 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
US8569464B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-10-29 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
EA029481B1 (ru) | 2007-01-05 | 2018-04-30 | Юнивэсэти Оф Цюрих | Способ получения человеческого рекомбинантного антитела, специфично связывающего вариант эндогенного белка, формирующий аномальные патологические белковые структуры путем агрегации, олигомеризации или образования фибрилл |
EP2740744B1 (en) | 2007-01-09 | 2018-03-28 | Biogen MA Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
DE102007001370A1 (de) * | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
EP2120915B1 (en) | 2007-01-22 | 2011-09-28 | Genentech, Inc. | Polyelectrolyte precipitation and purification of antibodies |
US8450348B2 (en) * | 2007-02-21 | 2013-05-28 | Forma Tm, Llc | Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity |
NZ579594A (en) * | 2007-03-12 | 2012-03-30 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
WO2008122039A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules |
FR2915398B1 (fr) * | 2007-04-25 | 2012-12-28 | Lab Francais Du Fractionnement | "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse" |
EP1995309A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-26 | Vivalis | Recombinant protein production in avian EBx® cells |
EP2019101A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | GPC Biotech AG | Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor |
DK2164961T3 (en) * | 2007-06-25 | 2015-03-02 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Sequence based forward position and optimization of single chain antibodies |
CA2689941C (en) * | 2007-06-25 | 2019-10-29 | Esbatech Ag | Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties |
US10745701B2 (en) | 2007-06-28 | 2020-08-18 | The Trustees Of Princeton University | Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers |
US20090324596A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | The Trustees Of Princeton University | Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers |
KR101643514B1 (ko) | 2007-07-09 | 2016-07-27 | 제넨테크, 인크. | 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지 |
CN101809037B (zh) | 2007-07-31 | 2014-01-15 | 瑞泽恩制药公司 | 人cd20的人抗体及其使用方法 |
EP2197918B1 (en) | 2007-09-05 | 2013-12-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies |
CA2715080C (en) | 2007-09-28 | 2021-09-28 | Intrexon Corporation | Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof |
US20090098118A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
EP2233149B1 (en) | 2007-10-16 | 2016-02-10 | ZymoGenetics, Inc. | Combination of transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) and anti-CD20 agents for treatment of autoimmune disease |
WO2009052617A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Oncolytics Biotech Inc. | Treatment regime for proliferative disorders |
US20090110688A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Georg Fertig | Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
KR20150008503A (ko) | 2007-10-30 | 2015-01-22 | 제넨테크, 인크. | 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 항체 정제 |
WO2009117030A2 (en) * | 2007-12-19 | 2009-09-24 | Macrogenics, Inc. | Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox |
AU2008342956A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Genentech, Inc. | Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
US7914785B2 (en) | 2008-01-02 | 2011-03-29 | Bergen Teknologieverforing As | B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2077281A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Bergen Teknologioverforing AS | Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2085095B1 (en) | 2008-01-17 | 2012-03-07 | Philogen S.p.A. | Combination of an anti-EDb fibronectin antibody-IL-2 fusion protein, and a molecule binding to B cells, B cell progenitors and/or their cancerous counterpart |
CN102083460A (zh) | 2008-01-18 | 2011-06-01 | 米迪缪尼有限公司 | 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体 |
US8883155B2 (en) * | 2008-01-28 | 2014-11-11 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating hematopoietic malignancies |
PT2268310T (pt) * | 2008-03-25 | 2016-08-23 | Roche Glycart Ag | Uso de um anticorpo anti-cd20 do tipo ii com citotoxicidade celular acrescida dependente de anticorpo (adcc) em combinação com ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para tratar linfomas não-hodgkin |
BRPI0906309A2 (pt) * | 2008-04-02 | 2020-05-26 | Macrogenics, Inc | Imunoglobulina, anticorpo, uso do anticorpo e composição farmacêutica |
CN106349390B (zh) | 2008-04-02 | 2019-12-10 | 宏观基因有限公司 | Bcr-复合体-特异性抗体和其使用方法 |
NZ588671A (en) | 2008-04-11 | 2012-11-30 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
US20090269339A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Genentech, Inc. | Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
CN102076355B (zh) | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
US9109026B2 (en) * | 2008-06-03 | 2015-08-18 | Abbvie, Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP3002299A1 (en) * | 2008-06-03 | 2016-04-06 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US20110081347A1 (en) * | 2008-06-04 | 2011-04-07 | Macrogenics, Inc. | Antibodies with Altered Binding to FcRn and Methods of Using Same |
US8999702B2 (en) * | 2008-06-11 | 2015-04-07 | Emd Millipore Corporation | Stirred tank bioreactor |
CA2728829C (en) | 2008-06-25 | 2018-01-02 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Solubility optimization of immunobinders |
KR101054362B1 (ko) | 2008-07-03 | 2011-08-05 | 재단법인 목암생명공학연구소 | 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법 |
EP3266453A1 (en) | 2008-07-03 | 2018-01-10 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Treating cancer |
KR20110031369A (ko) * | 2008-07-08 | 2011-03-25 | 아보트 러보러터리즈 | 프로스타글란딘 e2 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
DK2982695T3 (da) | 2008-07-09 | 2019-05-13 | Biogen Ma Inc | Sammensætninger, der omfatter antistoffer mod lingo eller fragmenter deraf |
KR101030978B1 (ko) * | 2008-07-10 | 2011-04-28 | (주) 에이프로젠 | 동물세포용 재조합 발현벡터 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
TW201016233A (en) * | 2008-07-15 | 2010-05-01 | Genentech Inc | Methods of treating autoimmune diseases using CD4 antibodies |
MX2011000891A (es) * | 2008-07-21 | 2011-06-01 | Immunomedics Inc | Variantes estructurales de anticuerpos para caracteristicas terapeuticas mejoradas. |
US8900851B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-12-02 | The Research Foundation For The State University Of New York | Multi-well platform |
US10927144B2 (en) | 2008-08-14 | 2021-02-23 | Genentech, Inc. | Methods for removing a contaminant using indigenous protein displacement ion exchange membrane chromatography |
CA2734275A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
WO2010049777A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Avesthagen Limited | An expression vector and processes thereof |
RU2011127198A (ru) * | 2008-12-04 | 2013-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение |
GB2466025A (en) | 2008-12-08 | 2010-06-09 | Univ Francois Rabelais De Tour | C3/ITGAM polymorphisms and cancer prognosis |
WO2010068722A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medimmune, Llc | Crystals and structure of a human igg fc variant with enhanced fcrn binding |
US20100190963A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-29 | Millipore Corporation | Stirred Tank Reactor And Method |
WO2010074702A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Millipore Corporation | Purification of proteins |
EP2949666B1 (en) | 2008-12-19 | 2018-12-19 | Biogen International Neuroscience GmbH | Human anti-alpha-synuclein antibodies |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
WO2010074724A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
AU2009334498A1 (en) | 2008-12-31 | 2011-07-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
US20110142836A1 (en) * | 2009-01-02 | 2011-06-16 | Olav Mella | B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome |
ES2630226T3 (es) | 2009-01-06 | 2017-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Un agente agotador de células B para el tratamiento de la aterosclerosis |
EP2400992B1 (en) | 2009-02-27 | 2015-07-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for protein labelling |
EP2810652A3 (en) | 2009-03-05 | 2015-03-11 | AbbVie Inc. | IL-17 binding proteins |
PT2406284T (pt) | 2009-03-10 | 2016-09-29 | Biogen Ma Inc | Anticorpos anti-bcma |
CA2753285A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
RU2542394C2 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-20 | ТЕВА БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. | Гуманизированные антитела против light и их применение |
US20100247484A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Heinrich Barchet | Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3 |
EP2435476A4 (en) | 2009-05-27 | 2013-04-17 | Synageva Biopharma Corp | ANTIBODIES OBTAINED FROM BIRDS |
WO2010145846A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Bayer Bioscience N.V. | Nicotiana benthamiana plants deficient in xylosyltransferase activity |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
WO2011000543A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Philochem Ag | Murine antibody display library |
TW201109438A (en) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR20180010324A (ko) | 2009-08-11 | 2018-01-30 | 제넨테크, 인크. | 글루타민-비함유 세포 배양 배지에서의 단백질의 생성 |
WO2011018225A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
EP2473617B1 (en) | 2009-09-01 | 2020-02-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Enhanced protein purification through a modified protein a elution |
NZ598929A (en) | 2009-09-01 | 2014-05-30 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
MX353186B (es) | 2009-09-03 | 2018-01-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento, diagnosis y monitoreo de artritis reumatoide. |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
CA2776385C (en) | 2009-10-07 | 2019-04-09 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
CN102666875A (zh) | 2009-10-15 | 2012-09-12 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
AU2010309931B2 (en) * | 2009-10-19 | 2015-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-cross-reactive anti IgG antibodies |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
WO2011097527A2 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions |
WO2011095596A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Vivalis | Fed-batch process using concentrated cell culture medium for the efficient production of biologics in eb66 cells |
US20110189178A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-04 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions |
AR080155A1 (es) * | 2010-02-10 | 2012-03-14 | Immunogen Inc | Anticuerpos anti-cd20 y su utilizacion |
MX341687B (es) * | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
ES2602971T3 (es) | 2010-03-02 | 2017-02-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Composición de anticuerpo modificado |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
PH12018501083A1 (en) | 2010-03-04 | 2019-02-18 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
BR112012021873B8 (pt) | 2010-03-22 | 2021-09-14 | Genentech Inc | composição de matéria, artigo de manufatura, métodos para preparar uma composição, para aumentar a estabilidade de uma proteína em solução aquosa livre de polissorbato e para prevenir ou reduzir a agregação de uma proteína em solução aquosa livre de polissorbato |
EP2554669B1 (en) | 2010-03-26 | 2018-09-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Novel antibody having modification site introduced therein, and antibody fragment |
PT2552959T (pt) | 2010-03-26 | 2017-04-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticorpos para muc16 e métodos de utilização dos mesmos |
BR112012024489A2 (pt) | 2010-03-29 | 2016-05-31 | Zymeworks Inc | anticorpos com função efetora suprimida ou aumentada |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
EP2563391B1 (en) | 2010-04-27 | 2020-08-26 | Roche Glycart AG | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
BR112012027828A2 (pt) | 2010-05-03 | 2016-08-09 | Genentech Inc | composição de matéria, artigo de fabricação e método de redução da viscosidade de uma formulação contendo proteína e de preparação de uma formulação aquosa contendo proteína |
JP5947289B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-07-06 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 抗インフルエンザ活性を有するザナミビルホスホネート同族体およびインフルエンザウイルスのオセルタミビルに対する感受性の決定 |
PE20130205A1 (es) | 2010-05-14 | 2013-03-24 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-1 |
ES2754210T3 (es) | 2010-05-17 | 2020-04-16 | Emd Millipore Corp | Polímeros sensibles a estímulos para la purificación de biomoléculas |
HRP20171095T4 (hr) | 2010-05-25 | 2022-07-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci pročišćavanja polipeptida |
JP6050226B2 (ja) | 2010-05-28 | 2016-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Ldh及びpdhk発現を下方制御することによる乳酸レベルの低下及びポリペプチド生産の増加 |
KR101924653B1 (ko) | 2010-06-24 | 2018-12-03 | 제넨테크, 인크. | 단백질-함유 제제를 안정화시키기 위한 알킬글리코시드 함유 조성물 및 방법 |
WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
DK2591099T3 (da) | 2010-07-09 | 2021-02-15 | Bioverativ Therapeutics Inc | Kimære koagulationsfaktorer |
EP2409993A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile |
EP2409712A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
JPWO2012017925A1 (ja) | 2010-08-02 | 2013-10-03 | 協和発酵キリン株式会社 | 物質の製造方法 |
BR112013002578A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-05-14 | Abbvie Inc. | imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
CN103068852B (zh) * | 2010-08-17 | 2016-04-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗人IgG1抗体 |
AR082693A1 (es) | 2010-08-17 | 2012-12-26 | Roche Glycart Ag | Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf |
AU2011293253B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2012030512A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Percivia Llc. | Flow-through protein purification process |
CN104531671A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
ES2686550T3 (es) | 2010-10-11 | 2018-10-18 | Biogen International Neuroscience Gmbh | Anticuerpos anti-tau humanos |
EP3351559A3 (en) | 2010-11-08 | 2018-10-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
JP6087148B2 (ja) | 2010-12-15 | 2017-03-01 | 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 | タンパク質の生産方法 |
JP2014507384A (ja) | 2010-12-16 | 2014-03-27 | ロシュ グリクアート アーゲー | Mdm2阻害剤とのアフコシル化cd20抗体の併用療法 |
EP3628689A1 (en) | 2010-12-17 | 2020-04-01 | Neurimmune Holding AG | Human anti-sod1 antibodies |
SG10201604699VA (en) | 2010-12-21 | 2016-07-28 | Abbvie Inc | Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
WO2012091023A1 (ja) | 2010-12-27 | 2012-07-05 | 協和発酵キリン株式会社 | 培地およびキレート剤を含む水溶液の調製方法 |
WO2012095514A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Vivalis | Recombinant protein production system |
US9433686B2 (en) | 2011-01-31 | 2016-09-06 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating castration resistant prostate cancer and metastasis by reducing B-cell number and/or function |
EP2680884B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-01-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biological markers and methods for predicting response to b-cell antagonists |
TWI803876B (zh) | 2011-03-28 | 2023-06-01 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
EP2506015A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-03 | Universität Regensburg | A prognostic and therapeutic signature for malignant melanoma |
EP2699598B1 (en) | 2011-04-19 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
LT2707030T (lt) | 2011-05-09 | 2020-07-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Vėžio gydymas |
MX2013013054A (es) | 2011-05-12 | 2014-02-20 | Genentech Inc | Metodo de monitoreo de lc-ms/ms de reaccion multiple para detectar anticuerpos terapeuticos en muestras de animales utilizando peptidos de firma de estructura. |
US8846042B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-09-30 | Fabion Pharmaceuticals, Inc. | Multi-specific FAB fusion proteins and methods of use |
EP2714733B1 (en) | 2011-05-21 | 2019-01-23 | MacroGenics, Inc. | Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3 |
EA201391753A1 (ru) | 2011-05-21 | 2014-08-29 | Макродженикс, Инк. | Домены, связывающиеся с деиммунизованной сывороткой, и их применение для увеличения времени полужизни в сыворотке |
RU2011122942A (ru) | 2011-06-08 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
AU2012272790B2 (en) | 2011-06-23 | 2016-10-06 | Biogen International Neuroscience Gmbh | Anti-alpha synuclein binding molecules |
EP2537933A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
US20140234298A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-08-21 | Morphosys Ag | Therapeutic combinations of anti-cd20 and anti-gm-csf antibodies and uses thereof |
EP3722304A1 (en) | 2011-07-08 | 2020-10-14 | EMD Millipore Corporation | Improved depth filters for disposable biotechnological processes |
WO2019071023A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Yale University | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING POLYPEPTIDES CONTAINING SELENOCYSTEINE |
WO2013009868A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Yale University | Compositions and methods for making selenocysteine containing polypeptides |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
US9181532B2 (en) | 2011-07-29 | 2015-11-10 | Icon Genetics Gmbh | Production of galactosylated N-glycans in plants |
EP2550975A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Sanofi | Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2748198A2 (en) | 2011-09-27 | 2014-07-02 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
AU2012320847B2 (en) | 2011-10-04 | 2018-03-08 | Icon Genetics Gmbh | Nicotiana benthamiana plants deficient in fucosyltransferase activity |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
CA3182462A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
SG11201401791WA (en) | 2011-10-24 | 2014-08-28 | Abbvie Inc | Immunobinders directed against sclerostin |
WO2013063186A2 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Novartis Animal Health Us, Inc. | Monoclonal antibodies and methods of use |
US20130302274A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
ES2923757T3 (es) | 2011-12-16 | 2022-09-30 | Modernatx Inc | Composiciones de ARNm modificado |
CN104125963B (zh) | 2011-12-22 | 2018-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 使用离子交换膜层析改进下游蛋白质纯化步骤的方法 |
TW201333035A (zh) | 2011-12-30 | 2013-08-16 | Abbvie Inc | 針對il-13及/或il-17之雙特異性結合蛋白 |
JP2015506950A (ja) | 2012-01-31 | 2015-03-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ig−em1’抗体およびそれを用いる方法 |
EP2814514B1 (en) | 2012-02-16 | 2017-09-13 | Atyr Pharma, Inc. | Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases |
BR112014023176B1 (pt) | 2012-03-27 | 2021-09-28 | Genentech, Inc. | Métodos de produção de uma proteína recombinante |
AU2013243953A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
NZ702178A (en) | 2012-05-14 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
CA2875247A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Chimeric clotting factors |
EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
AR091755A1 (es) | 2012-07-12 | 2015-02-25 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-1 |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
WO2014031762A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Benzocyclooctyne compounds and uses thereof |
WO2014036492A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
US9777067B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | HER2- and VEGF-A-binding proteins with enhanced stability |
ES2899643T3 (es) | 2012-10-01 | 2022-03-14 | Mayo Found Medical Education & Res | Tratamientos para el cáncer |
EP3750560A3 (en) | 2012-10-09 | 2021-03-24 | Biogen MA Inc. | Combination therapies and uses for treatment of demyelinating disorders |
CN104837502B (zh) | 2012-10-12 | 2018-08-10 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
MY194330A (en) | 2012-11-01 | 2022-11-28 | Abbvie Inc | Anti-dll4/vegf dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
CN105431453A (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-23 | 艾伯维公司 | 稳定的双重可变结构域免疫球蛋白制剂 |
CN105073197B (zh) | 2012-11-02 | 2019-06-28 | Tg疗法有限公司 | 抗cd20抗体和pi3激酶选择性抑制剂的组合 |
DK2922554T3 (en) | 2012-11-26 | 2022-05-23 | Modernatx Inc | Terminalt modificeret rna |
WO2014100095A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for radiohalogen protein labeling |
ES2816700T3 (es) | 2012-12-21 | 2021-04-05 | Biogen Ma Inc | Anticuerpos anti-tau humanos |
CA2896824A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Neurimmune Holding Ag | Recombinant human antibodies for therapy and prevention of polyomavirus-related diseases |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2945969A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-25 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
KR101763345B1 (ko) | 2013-01-24 | 2017-08-14 | 주식회사 앱틀라스 | 단백질 조합 기반의 Fv 라이브러리 및 이의 제조 방법 |
US8877202B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer |
DK3889173T3 (da) | 2013-02-15 | 2023-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc | Optimeret faktor viii-gen |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
MX365567B (es) | 2013-03-13 | 2019-06-07 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo. |
JP6444902B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-12-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 |
AU2014244286B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-08 | Duke University | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells that express an activating receptor |
CN105324396A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-10 | 艾伯维公司 | 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白 |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2968498A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Biogen Ma Inc | PREPARATIONS CONTAINING FACTOR IX POLYPEPTIDE |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
EP3421495A3 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
CA2904528C (en) | 2013-03-15 | 2021-01-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
SG11201508358RA (en) | 2013-04-09 | 2015-11-27 | Boston Biomedical Inc | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
ES2906615T3 (es) | 2013-04-19 | 2022-04-19 | Cytune Pharma | Tratamiento derivado de citocinas con síndrome de fuga vascular reducido |
EP2805730A1 (en) | 2013-05-21 | 2014-11-26 | Bergen Teknologioverforing AS | Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome |
DK3004174T3 (da) | 2013-05-31 | 2019-07-22 | Zymeworks Inc | Heteromultimerer med reduceret eller nedreguleret effektorfunktion |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3041484B1 (en) | 2013-09-06 | 2021-03-03 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
RU2675824C2 (ru) | 2013-09-11 | 2018-12-25 | Игл Байолоджикс, Инк. | Жидкие белковые составы, содержащие ионные жидкости |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
WO2015051214A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160256460A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-08 | Bergen Teknologioverføring As | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome |
US10669328B2 (en) | 2013-11-12 | 2020-06-02 | Ogd2 Pharma | Human IgG1 derived antibody with pro-apoptotic activity |
WO2015095410A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
AU2015206370A1 (en) | 2014-01-16 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3110445A4 (en) | 2014-02-25 | 2017-09-27 | Immunomedics, Inc. | Humanized rfb4 anti-cd22 antibody |
EP2915569A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-09 | Cytune Pharma | IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
UA119167C2 (uk) | 2014-03-28 | 2019-05-10 | Зенкор, Інк. | Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3 |
EP3909602A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-11-17 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of permitting a subject to receive multiple doses of recombinant adeno-associated virus |
KR20170003720A (ko) | 2014-05-27 | 2017-01-09 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
US10005847B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-06-26 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
KR102576850B1 (ko) | 2014-05-27 | 2023-09-11 | 아카데미아 시니카 | 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법 |
CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
RU2708332C2 (ru) | 2014-06-13 | 2019-12-06 | Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч | Лечение лимфом |
KR20210125603A (ko) | 2014-06-16 | 2021-10-18 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 골수종의 치료 |
EP3160478A4 (en) | 2014-06-30 | 2018-05-16 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor ix gene |
RU2714759C2 (ru) | 2014-07-09 | 2020-02-19 | Дженентек, Инк. | Корректировка ph для улучшения размораживания банков клеток |
JP6899321B2 (ja) | 2014-09-08 | 2021-07-07 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 糖脂質を使用するヒトiNKT細胞活性化 |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN114181312A (zh) | 2014-09-10 | 2022-03-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半乳糖改造的免疫球蛋白1抗体 |
JP7072384B2 (ja) | 2014-09-15 | 2022-05-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体製剤 |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
AU2015323860B2 (en) | 2014-09-29 | 2021-05-27 | Duke University | Bispecific molecules comprising an HIV-1 envelope targeting arm |
WO2016050822A2 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Neurimmune Holding Ag | Human-derived anti-dipeptide repeats (dprs) antibody |
SG11201702614SA (en) | 2014-10-01 | 2017-04-27 | Eagle Biolog Inc | Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents |
US9446148B2 (en) | 2014-10-06 | 2016-09-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same |
MA40835A (fr) | 2014-10-23 | 2017-08-29 | Biogen Ma Inc | Anticorps anti-gpiib/iiia et leurs utilisations |
MA40861A (fr) | 2014-10-31 | 2017-09-05 | Biogen Ma Inc | Anticorps anti-glycoprotéines iib/iiia |
HUE050831T2 (hu) | 2014-11-17 | 2021-01-28 | Regeneron Pharma | Daganatkezelési módszerek a CD3XCD20 bispecifikus antitest használatával |
CN107406512A (zh) | 2014-11-26 | 2017-11-28 | Xencor公司 | 结合cd3和cd38的异二聚体抗体 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
AU2016205197B2 (en) | 2015-01-08 | 2021-10-21 | Biogen Ma Inc. | LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
AU2015378564A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-07-13 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
WO2016149485A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | The Regents Of The University Of California | Novel chemoimmunotherapy for epithelial cancer |
EP3271398B1 (en) | 2015-03-17 | 2022-08-31 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-muc16 antibodies and uses thereof |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
RS60441B1 (sr) | 2015-05-30 | 2020-07-31 | Molecular Templates Inc | De-imunizovane, strukture shiga toksin a podjedinice i ciljani ćelijski molekuli koji sadrže isti |
US20180140572A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-05-24 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
EP3108897A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
AU2016301303B2 (en) | 2015-08-03 | 2021-10-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor IX fusion proteins and methods of making and using same |
LT3334747T (lt) | 2015-08-13 | 2023-12-27 | Amgen Inc. | Įkrautas giluminis antigeną surišančio baltymo filtravimas |
TW201707725A (zh) | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 美國馬友醫藥教育研究基金會 | 載體-抗體組合物及其製造及使用方法 |
KR20180038560A (ko) | 2015-08-28 | 2018-04-16 | 아뮤닉스 오퍼레이팅 인코포레이티드 | 키메라 폴리펩티드 조립체와 이의 제조 및 사용 방법 |
CA2999138C (en) | 2015-09-21 | 2024-05-21 | Aptevo Research And Development Llc | Cd3 binding polypeptides |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
TW201713360A (en) | 2015-10-06 | 2017-04-16 | Mayo Foundation | Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
CN108473555B (zh) | 2015-11-02 | 2022-10-25 | 生物蛋白有限公司 | 条件活性多肽 |
KR20180085800A (ko) | 2015-12-07 | 2018-07-27 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체 |
CA3007419A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced degradation of polysorbate |
EP3399861A4 (en) | 2016-01-07 | 2019-08-07 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | INTERFERON CANCER TREATMENT METHODS |
SG10201913278PA (en) | 2016-02-01 | 2020-02-27 | Bioverativ Therapeutics Inc | Optimized factor viii genes |
WO2017139698A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hematologic cancer treatments |
CN108699156A (zh) | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体 |
EP3423593A1 (en) | 2016-03-02 | 2019-01-09 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and kits for predicting the risk of relapse in patients suffering from idiopathic nephrotic syndrome |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
BR112018067897A2 (pt) | 2016-03-14 | 2019-04-24 | Univ Oslo | imunoglobulinas modificadas com ligação de fcrn alterada |
CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
EP3432926A4 (en) | 2016-03-21 | 2019-11-20 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | METHODS OF REDUCING THE TOXICITY OF A CHEMOTHERAPEUTIC MEDICAMENT |
US11878061B2 (en) | 2016-03-21 | 2024-01-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug |
US10941406B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-03-09 | Geltor, Inc. | Expression of proteins in gram-negative bacteria wherein the ratio of periplasmic volume to cytoplasmic volume is between 0.5:1 and 10:1 |
US10618969B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-04-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same |
US10961311B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | Macrogenics, Inc. | B7-H3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
WO2017182608A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and vaccine compositions for the treatment of b-cell malignancies |
EA201892284A1 (ru) | 2016-05-27 | 2019-08-30 | Тг Терапьютикс, Инк. | Комбинация антитела против cd20, селективного ингибитора pi3-киназы-дельта и ингибитора btk для лечения b-клеточных пролиферативных расстройств |
MA45255A (fr) | 2016-06-14 | 2019-04-17 | Xencor Inc | Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques |
EP3472197A1 (en) | 2016-06-15 | 2019-04-24 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
AU2017297404A1 (en) | 2016-07-13 | 2019-01-24 | Biogen Ma Inc. | Dosage regimens of LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
JP2018035137A (ja) | 2016-07-13 | 2018-03-08 | マブイミューン ダイアグノスティックス エイジーMabimmune Diagnostics Ag | 新規な抗線維芽細胞活性化タンパク質(fap)結合薬剤およびその使用 |
GB201613167D0 (en) | 2016-07-29 | 2016-09-14 | Univ Southampton | Cancer and b-cell related disease therapy |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CN107384932B (zh) | 2016-08-31 | 2020-10-20 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 抗人cd20人源化单克隆抗体mil62、其制备方法及用途 |
CN109890419A (zh) | 2016-09-01 | 2019-06-14 | 梅约医学教育与研究基金会 | 用于治疗癌症的载体-pd-l1结合剂组合物 |
US11160876B2 (en) | 2016-09-01 | 2021-11-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and compositions for targeting t-cell cancers |
US11590098B2 (en) | 2016-09-06 | 2023-02-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
RU2021128415A (ru) | 2016-09-06 | 2021-11-08 | Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч | Композиции с паклитакселом, альбумином и связывающим средством и способы их применения и получения |
JP2019526587A (ja) | 2016-09-06 | 2019-09-19 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチMayo Foundation For Medical Education And Research | Pd−l1を発現する癌を処置する方法 |
BR112019004185A2 (pt) | 2016-09-09 | 2019-09-03 | Lab Francais Du Fractionnement | combinação de um anticorpo anti-cd20, inibidor de pi3-quinase-delta inibidor e anticorpo anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para tratamento de cânceres hematológicos |
CN108421048B (zh) * | 2016-09-28 | 2021-04-20 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途 |
EP3525829A1 (en) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Medimmune Limited | Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
WO2018102427A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
WO2018100096A1 (en) | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Use of anti-uchl1 igg plasma concentration for diagnosing idiopathic steroid sensitive nephrotic syndrome |
CN110520150A (zh) | 2016-12-02 | 2019-11-29 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | 使用嵌合凝血因子治疗血友病性关节病的方法 |
EP3548063A1 (en) | 2016-12-02 | 2019-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Methods of inducing immune tolerance to clotting factors |
AR110871A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-05-08 | Bioverativ Therapeutics Inc | Proteínas de fusión de factor ix y métodos de fabricación y uso de las mismas |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
US10799597B2 (en) | 2017-04-03 | 2020-10-13 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
US10646569B2 (en) | 2017-05-16 | 2020-05-12 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
JP7279011B2 (ja) | 2017-07-10 | 2023-05-22 | インターナショナル-ドラッグ-ディベロップメント-バイオテック | 抗cd20抗体または化学療法薬と併用して非フコシル化アポトーシス促進性抗cd19抗体を用いるb細胞悪性の治療 |
JP2020528061A (ja) | 2017-07-26 | 2020-09-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | BET阻害剤、Bcl−2阻害剤及び抗CD20抗体を用いた併用療法 |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
US11180541B2 (en) | 2017-09-28 | 2021-11-23 | Geltor, Inc. | Recombinant collagen and elastin molecules and uses thereof |
WO2019077123A1 (en) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND KITS FOR IDENTIFYING WHETHER A SUBJECT IS REACHED OR RISK OF BEING WITH AUTOIMMUNE MYOPATHY |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3082383A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
EP3765489A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic combination of 4-1 bb agonists with anti-cd20 antibodies |
CA3094112A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Interleukin-2/interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
CN113286616A (zh) | 2018-05-23 | 2021-08-20 | Adc治疗有限公司 | 分子佐剂 |
BR112020025623A2 (pt) | 2018-07-03 | 2021-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | métodos de produção de proteínas recombinantes |
CN109273050B (zh) * | 2018-08-03 | 2021-07-13 | 五邑大学 | 一种用于解析复杂多聚体蛋白受体的脉冲电子顺磁共振数据的系统及方法与应用 |
US20210186880A1 (en) | 2018-08-03 | 2021-06-24 | Brown University | Oral formulations with increased uptake |
AU2019331024A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-03-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for CD3/C20 bispecific antibodies |
AU2019344795A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-03-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bicistronic chimeric antigen receptors targeting CD19 and CD20 and their uses |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
US20210380923A1 (en) | 2018-10-10 | 2021-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture |
GB201816553D0 (en) | 2018-10-10 | 2018-11-28 | Centauri Therapeutics Ltd | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
GB201816554D0 (en) | 2018-10-10 | 2018-11-28 | Centauri Therapeutics Ltd | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
US20210340277A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-11-04 | The Scripps Research Institute | Antibody compounds with reactive arginine and related antibody drug conjugates |
KR102262012B1 (ko) | 2018-10-15 | 2021-06-09 | 연세대학교 산학협력단 | 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법 |
RU2724469C2 (ru) | 2018-10-31 | 2020-06-23 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20 |
WO2020091041A1 (ja) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | 協和キリン株式会社 | 液体培地の調製方法 |
SG11202104900SA (en) | 2018-11-20 | 2021-06-29 | Univ Cornell | Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
US20220018835A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
AU2020214626A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-09-16 | Elektrofi, Inc. | Particle formation and morphology |
JP2022520088A (ja) | 2019-02-13 | 2022-03-28 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 抗末梢リンパ節アドレッシン抗体およびその使用 |
JP7150999B2 (ja) | 2019-02-18 | 2022-10-11 | エーティービー セラピューティクス | 植物細胞または植物全体においてバインダー‐毒素融合タンパク質を産生する方法 |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
EP3930850A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MX2021012032A (es) | 2019-04-01 | 2021-11-03 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para estabilizar formulaciones que contienen proteinas. |
WO2020210440A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Geltor, Inc. | Recombinant elastin and production thereof |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
EP3980423A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Sutro Biopharma, Inc. | 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamino compounds and antibody conjugates thereof |
US20220259202A1 (en) | 2019-06-17 | 2022-08-18 | Sutro Biopharma, Inc. | 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis |
CN114514311A (zh) | 2019-08-01 | 2022-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 改进补料分批细胞培养物中蛋白质产量的方法 |
EP4021457A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-07-06 | Vestlandets Innovasjonsselskap AS | Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells |
AU2020345913A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-02-24 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
CN114514035A (zh) | 2019-09-13 | 2022-05-17 | 伊勒卓菲公司 | 递送用于治疗疾病的治疗性生物制剂的组合物和方法 |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
JP2023510464A (ja) | 2019-11-19 | 2023-03-14 | プロタリクス リミテッド | 形質転換細胞からの構築物の除去 |
AU2021212193A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-09-08 | Celgene Corporation | Anti-CD30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-Hodgkin lymphoma |
US20230065628A1 (en) | 2020-02-19 | 2023-03-02 | Elektrofi, Inc. | Droplet Formation and Particle Morphology |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
EP4135667A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-02-22 | Elektrofi, Inc. | Methods of forming particles by continuous droplet formation and dehydration |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
KR20230005841A (ko) | 2020-04-26 | 2023-01-10 | 바이오사이토젠 파마슈티컬스 (베이징) 컴퍼니 리미티드 | 변형된 면역글로불린 |
JP2023523372A (ja) | 2020-05-03 | 2023-06-02 | シャンハイ ミラコーケン インコーポレイティド | 抗体-薬物コンジュゲート及びその調製物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
GB202007842D0 (en) | 2020-05-26 | 2020-07-08 | Quell Therapeutics Ltd | Polypeptide useful in adoptive cell therapy |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
GB202012331D0 (en) | 2020-08-07 | 2020-09-23 | Petmedix Ltd | Therapeutic antibodies |
IL300666A (en) | 2020-08-19 | 2023-04-01 | Xencor Inc | ANTI–CD28 COMPOSITIONS |
CN112062855A (zh) | 2020-08-26 | 2020-12-11 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种含有衔接器的药物治疗剂的开发和应用 |
WO2022043415A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for detecting the presence of pemphigus-specific autoantibodies in a sample |
GB202013477D0 (en) | 2020-08-27 | 2020-10-14 | Quell Therapeutics Ltd | Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells |
CN116472058A (zh) | 2020-09-10 | 2023-07-21 | 健玛保 | 用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对cd3和cd20的双特异性抗体 |
BR112023004296A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar linfoma de célula b grande difusa em um indivíduo humano |
CA3190349A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Brian Elliott | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 for treating chronic lymphocytic leukemia |
EP4210743A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma |
IL301086A (en) | 2020-09-10 | 2023-05-01 | Genmab As | Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for the treatment of follicular lymphoma |
WO2022066595A1 (en) | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for producing therapeutic proteins |
JP2023545999A (ja) | 2020-10-05 | 2023-11-01 | プロタリクス リミテッド | ダイサー(dicer)様ノックアウト植物細胞 |
WO2022079211A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Adc Therapeutics Sa | Glycoconjugates |
WO2022103983A2 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use |
US20220143026A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-12 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
TW202300521A (zh) | 2021-03-15 | 2023-01-01 | 美商建南德克公司 | 治療狼瘡性腎炎的組成物及方法 |
EP4314082A1 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-07 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Bicistronic chimeric antigen receptors designed to reduce retroviral recombination and uses thereof |
EP4327831A1 (en) | 2021-04-20 | 2024-02-28 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive complex of anti-cd20 antibody, and radiopharmaceutical |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
EP4347647A1 (en) | 2021-06-01 | 2024-04-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of b cell depleting agents for the treatment of rheumatic heart disease |
WO2022261121A1 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | Xyphos Biosciences Inc. | Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein |
CN117412988A (zh) | 2021-06-08 | 2024-01-16 | 修普霍斯生物科学有限公司 | 抗体-nkg2d配体结构域融合蛋白 |
EP4355779A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Limited | Anti-baff antibodies for use in a method of treatment of long covid and/or post-acute sequelae sars-cov-2 infection (pasc) |
BR112023026592A2 (pt) | 2021-06-17 | 2024-03-05 | Petmedix Ltd | Anticorpos cd20 anti-canino |
EP4377338A2 (en) | 2021-07-27 | 2024-06-05 | Novab, Inc. | Engineered vlrb antibodies with immune effector functions |
WO2023015234A1 (en) | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell culture methods for producing therapeutic proteins |
CA3228830A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Petmedix Ltd | Antibody fc variants |
TW202337499A (zh) | 2021-08-07 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
AU2022334714A1 (en) | 2021-08-23 | 2024-04-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Closed-end dna production with inverted terminal repeat sequences |
WO2023028456A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor viii genes |
WO2023049687A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of controlling the level of dissolved oxygen (do) in a solution comprising a recombinant protein in a storage container |
WO2023056331A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acids encoding factor viii polypeptides with reduced immunogenicity |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
CA3238936A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Wayne A. Marasco | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
US20230303693A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-09-28 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma |
WO2023150552A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treatment of neurological disorders |
WO2023152486A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Petmedix Ltd | Therapeutic antibodies |
WO2023164487A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Brown University | Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration |
WO2023198635A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Astrazeneca Ab | T cell binding proteins |
WO2023212721A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Elektrofi, Inc. | Injectable suspensions |
US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
WO2024006272A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | β-GLUCURONIDE LINKER-PAYLOADS, PROTEIN CONJUGATES THEREOF, AND METHODS THEREOF |
WO2024015229A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Sutro Biopharma, Inc. | Protease/enzyme cleavable linker-payloads and protein conjugates |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US95963A (en) * | 1869-10-19 | Improvement in fence | ||
US206903A (en) * | 1878-08-13 | Improvement in cultivators | ||
US213784A (en) * | 1879-04-01 | Improvement in inlaying metallic scroll-ornaments in hard rubber and allied gums | ||
US197255A (en) * | 1877-11-20 | Improvement in receivers and stench-traps for street-sewers | ||
US163708A (en) * | 1875-05-25 | Improvement in harvester-rakes | ||
US147885A (en) * | 1874-02-24 | Improvement in the manufacture of halters and bridles | ||
US21781A (en) * | 1858-10-12 | Improved method o f lighting street-lamps by electricity | ||
US186205A (en) * | 1877-01-16 | Improvement in buffing-rolls for thesoles of boots andshoes | ||
US26804A (en) * | 1860-01-10 | Bridle-bit | ||
US9444A (en) * | 1852-12-07 | Hot-air furnace | ||
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0173494A3 (en) * | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
USRE38008E1 (en) * | 1986-10-09 | 2003-02-25 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
US6893625B1 (en) * | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) * | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US4975278A (en) * | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5204244A (en) * | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5439665A (en) * | 1988-07-29 | 1995-08-08 | Immunomedics | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
IL162181A (en) * | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
CA2095141A1 (en) * | 1990-11-05 | 1992-05-06 | Ingegerd Hellstrom | Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents |
IE922437A1 (en) * | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5686072A (en) * | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DK0669836T3 (da) * | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
US5648267A (en) * | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
US5595721A (en) * | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US5678180A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Hughes Electronics | Communication system and method providing dispatch and cellular interconnect communications |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
-
1993
- 1993-11-03 US US08/149,099 patent/US5736137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 PL PL93320526A patent/PL175557B1/pl unknown
- 1993-11-12 DE DE69334259T patent/DE69334259D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 CN CN2006100900829A patent/CN1912111B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 CN CN2004100488083A patent/CN1607006B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 CN CN200610090080XA patent/CN101007850B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT99123967T patent/ATE421335T1/de active
- 1993-11-12 AT AT08013898T patent/ATE431158T1/de active
- 1993-11-12 CN CN2006100900848A patent/CN101007851B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 PT PT08013898T patent/PT2000149E/pt unknown
- 1993-11-12 HU HU9501410A patent/HU219264B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-11-12 KR KR1019950701928A patent/KR100365632B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 CA CA002626445A patent/CA2626445A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP08013898A patent/EP2000149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE122009000070C patent/DE122009000070I1/de active Pending
- 1993-11-12 CN CNB931214246A patent/CN1270774C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES08013898T patent/ES2326144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES99123967T patent/ES2321567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 SG SG1996002951A patent/SG45294A1/en unknown
- 1993-11-12 UA UA95062664A patent/UA27946C2/uk unknown
- 1993-11-12 ZA ZA938466A patent/ZA938466B/xx unknown
- 1993-11-12 PT PT99123967T patent/PT1005870E/pt unknown
- 1993-11-12 DK DK08013898T patent/DK2000149T3/da active
- 1993-11-12 DK DK99123967T patent/DK1005870T3/da active
- 1993-11-12 MY MYPI93002374A patent/MY111196A/en unknown
- 1993-11-12 DE DE69334285T patent/DE69334285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 IL IL10759193A patent/IL107591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 TW TW082110578A patent/TW376320B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100622-6A patent/BR1100622A/pt active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-14 US US10/096,964 patent/US20030082172A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-15 FR FR04C0018C patent/FR04C0018I2/fr active Active
-
2006
- 2006-07-07 GE GEAP20069498A patent/GEP20074162B/en unknown
-
2008
- 2008-01-11 HK HK08100409.7A patent/HK1109633A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-01-11 HK HK08100410.4A patent/HK1109634A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-13 HK HK09104369.6A patent/HK1125574A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-10 NL NL300424C patent/NL300424I1/nl unknown
- 2009-11-11 LU LU91620C patent/LU91620I2/fr unknown
-
2010
- 2010-01-06 GE GEAP200911620A patent/GEPI20105119B/en unknown
- 2010-01-06 GE GEAP201011620A patent/GEP20105119B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU688743B2 (en) | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma | |
CN101007851B (zh) | 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体 | |
US20030147885A1 (en) | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |