MX2013011419A

MX2013011419A - Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos.

Info

Publication number: MX2013011419A
Application number: MX2013011419A
Authority: MX
Inventors: Michael S Bergey
Original assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2014-10-14
Also published as: CN103826988A; US10625034B2; US20150108023A1; JP2017104577A; AU2012236150A1; CA3078334A1; CA2831947A1; AU2017228586A1; BR112013025395B1; SG194034A1; KR101940832B1; KR20140017633A; AU2016204347B2; SG10201606220QA; DK2694402T3; ES2625858T3; IL228658A0; CN105667994A; CN103826988B; EP2694402B1

Abstract

Se describe un paquete de blíster para un cartucho farmacéutico.

Description

PAQUETE DE BLISTER PARA CARTUCHOS FARMACEUTICOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. número 61/470,982, presentada el 1° de abril, 2011, cuya descripción completa se incorpora aquí para referencia.

CAMPO TECNICO Se describe un paquete de blíster para un cartucho o cápsula farmacéutica moldeado de inyección.

ANTECEDENTES Se pueden utilizar sistemas de empaque de blíster para proteger productos de fármaco en la industria farmacéutica tales como cápsulas, tabletas, polvos y líquidos. Generalmente, los paquetes de blíster consisten de una lámina de base en blíster rígida que tiene cavidades o blísteres abiertos y una lámina de cubierta o tapa. Cada blíster en un paquete normalmente contiene el producto de fármaco en la forma de un polvo, cápsula o tableta.

Un sistema de suministro de fármaco para inhalación puede incluir un cartucho para el suministro de una formulación de polvo seco al tracto pulmonar y pulmones para el tratamiento de enfermedad. Las formulaciones de fármaco contenidas en el cartucho pueden utilizarse con un sistema de inhalación de polvo seco, que suministra el contenido de fármaco en una forma segura y consistente. Las formulaciones de fármaco utilizadas para inhalación pulmonar con un sistema de suministro de cartucho, sin embargo, pueden ser sensibles a degradación, por ejemplo, por exposición a humedad. De esa forma, un cartucho que contiene la formulación de polvo puede beneficiarse de un diseño de empaque mejorado para proteger el cartucho y formulación de daño físico y factores ambientales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describen aquí paquetes de blister para proteger cartuchos que contienen formulaciones farmacéuticas para usarse con un inhalador. En un ejemplo, se describen cartuchos utilizados con un sistema de inhalación de polvo seco en la Patente de E.U.A. No. D613849 y Solicitud de Patente de E.U.A. en serie No. 12/484,137 (US 2009/0308392). Los paquetes de blister pueden estar diseñados para contener, proteger, suministrar y/o mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica. En una modalidad, pueden diseñarse formulaciones para suministro pulmonar para el tratamiento de enfermedades, incluyendo, enfermedades sistémicas y endocrinas tales como la diabetes. Los paquetes de blister pueden incluir rigidez estructural que resiste el rizado del material utilizado y también pueden crear una barrera para factores ambientales tales como humedad, luz y/o polvo; pueden facilitar un suministro de una dosis de medicamento que se va a administrar a un paciente. En una modalidad, el paquete de blíster puede proporcionar una barrera de alta humedad para proteger un cartucho que comprende una formulación de fármaco durante envío, manejo y/o almacenamiento de productos de fármaco antes de uso.

En una modalidad, los paquetes de blíster comprenden una pluralidad de blisteres que son pozos similares a cavidad uniformes, estructuras de unidad similares a taza y/o cavidades dispuestas en filas o disposiciones; en donde cada unidad del paquete de blíster está configurada para coincidir correspondientemente con la estructura de un c artucho o cápsula farmacéutica que contiene una formulación farmacéutica. En una modalidad, cada cavidad de blíster puede alojar un cartucho correspondiente. En otra modalidad, los paquetes de blíster pueden comprender una o más cavidades en forma irregular o cavidades de blíster, en donde cada cavidad de blíster comprende una parte superior, una porción inferior, una superficie exterior, una superficie interior y un hueco. La porción inferior puede comprender una superficie exterior que tiene un extremo substancialmente redondo o domo, y un extremo substancialmente plano, una repisa que se extiende desde el área de domo. En una modalidad, el extremo substancialmente plano puede tener una indentación o depresión que forma una configuración de retención de repisa de repisa o cartucho en la superficie interior, y el área vacía ser configurada para alojar un cartucho que comprende un contenedor similar a una taza. En otras modalidades, los paquetes de blíster pueden comprender una pluralidad de cavidades de blíster de unidad individual que están separadas entre sí por un separador o segmento de material de base no procesado que es contiguo con una cavidad de blíster adyacente. En esta modalidad, el paquete de blíster puede contener perforaciones o líneas marcadas que rodean cada unidad de blíster para separar la unidad de blíster para facilitar el suministro.

En una modalidad, los paquetes de blíster comprenden una o más cavidades de blíster por fila y una o más filas por paquete de blíster. En modalidades que comprenden dos o más cavidades de blíster en una fila de blísteres, cada cavidad de blíster puede estar contigua con otra, y el volumen interno o vacío de cada cavidad de blíster puede estar en comunicación con todas las cavidades de blíster. Alternativamente, en algunas modalidades que tienen más de una cavidad de blíster que están contiguas entre sí, cada cavidad de blíster puede estar separada de manera que el volumen y/o vacío de cada cavidad puede no estar en comunicación con una cavidad de blíster adyacente, cualquiera o todas las otras cavidades de blíster. En una modalidad, los paquetes de blíster pueden comprender una o más filas de cavidades de blíster, en donde cada fila de blísteres puede estar separada por líneas de perforación o marcadas a lo largo de filas de cavidades de blíster o a lo largo de líneas que rodean cada unidad del paquete de blíster.

Una modalidad comprende un blíster compuesto de una estructura base o material que tiene cavidades formadas compuestas de un laminado de base termoformable y un material de tapa, incluyendo una lámina de aluminio templada suave con sellador activado por calor. El material base y/o estructura puede comprender una o más capas de un plástico termoformable, incluyendo, un cloruro de polivinilo, un poliéster, y/o un fluoropolímero, por ejemplo, un policlorotrifluoroetileno (PCTFE) tal como ACLAR® (Honeywell International Inc., NJ). En algunos aspectos de las modalidades aquí descritas, los paquetes de blíster pueden comprender una base de material que comprende un compuesto laminado. En una modalidad, el compuesto laminado puede comprender al menos tres capas seleccionadas de cloruro de polivinilo y un fluoropolímero, tal como una capa de ACLAR y/o un material que tiene características termoformables similares. En una modalidades, el compuesto laminado puede estar compuesto de una estructura de película de tres capas que comprende una primera capa de cloruro de polivinilo, o tereftalato de polietileno (PET), una segunda capa de cloruro de polivinilo, o PET, y una capa de un fluoropolímero que incluye ACLAR, en donde la capa de fluoropolímero comprende la capa media del compuesto laminado. En otra modalidad, la lámina de base en blíster puede comprender un fluoropolímero tal como PCTEF unido adhesivamente a PET.

En algunas modalidades, el compuesto laminado que forma el material base puede estar hecho para tener varios grosores, y el grosor puede depender del grado de variable de humedad requerido para la formulación. En una modalidad, el grosor del compuesto laminado de la lámina de base de blíster puede variar desde aproximadamente 230 pm hasta aproximadamente 720 µ?t?. En otras modalidades, la lámina de base en blíster de compuesto laminado puede ser de aproximadamente 360 µ?? hasta aproximadamente 610 pm de grosor. En esta modalidad, los paquetes de blíster hechos por los laminados base resultan en blisteres con rigidez y protección de barrera de humedad adecuadas que tiene un grosor mayor que 100 µ??.

En modalidades particulares, los paquetes de blíster pueden comprender una o más cavidades y una cubierta o tapa. Cada una de las cavidades está c onfigurada para retener un cartucho que puede estar estructurado para adaptarse a un inhalador de polvo seco y el cartucho puede incluir una formulación para suministro pulmonar. La formulación puede comprender un ingrediente activo, incluyendo pero no limitándose a, una molécula pequeña, proteína, péptido, molécula de ácido nucleico o una combinación de los mismos. En esta y otras modalidades, el cartucho puede comprender una formulación para el tratamiento de, por ejemplo, diabetes y el ingrediente activó en la formulación puede seleccionarse de péptidos, incluyendo pero no limitándose a, insulina, GLP-1, fragmentos activos de los mismos, análogos de los mismos, o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, el ingrediente activo puede seleccionarse de cualquier péptido o agente activo que puede suministrarse por la ruta pulmonar, incluyendo, insulina, oxitocina, glucagón, hormona paratiroidea, oxintomodulina, péptido YY, péptido 1 similar a glucagón, sumatriptán, inhibidor de peptidil-peptidasa IV, hormona paratiroidea, agonista y antagonistas de neurotransmisor, deoxirribonucleasa I, fragmentos activos de los mismos, análogos de los mismos, y combinaciones de los mismos.

Los paquetes de blíster pueden proporcionarse para dosificación individual, y/o dosificación múltiple, incluyendo, dosificación diaria de una formulación farmacéutica, durante dos o más días, o una combinación de blísteres múltiples puede proporcionarse para suministro semanal o mensual según sea necesario.

Incluso en una modalidad adicional, los paquetes de blíster pueden comprender un cartucho que tiene una formulación para tratar una enfermedad que comprende una composición de polvo seco inhalable y que comprende dicetopiperazina. En una modalidad, la dicetopiperazina puede tener una fórmula 3,6-bis-(4-X-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, en donde X se selecciona del grupo que consiste de succinilo, glutarilo, maleilo, y fumarilo. En una modalidad, la composición de polvo seco puede comprender una sal de dicetopiperazina; en donde la sal de dicetopiperazina puede ser una sal orgánica incluyendo, sodio, potasio, magnesio, litio, cesio, y calcio. En otra modalidad, la dicetopiperazina puede ser una sal orgánica, incluyendo, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina. Incluso en otra modalidad, se proporcionan composiciones de polvo seco en donde la dicetopiperazina es 3,6-bis-(4-fumaril-aminobutil)-2,5-d¡cetopiperazina o una sal del mismo, con o sin un portador farmacéuticamente aceptable, o excipiente. Los paquetes de blister también pueden comprender un cartucho con una formulación con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables e incluyen, pero no se limitan a lactosa, dextrana, aminoácidos, y similares.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista en perspectiva de una modalidad de empaque de blister aquí descrito.

La Figura 2 es una primera vista lateral del empaque de blister en la Figura 1 que ilustra la disposición uniforme de las filas de blísteres dentro del paquete.

La Figura 3 es una segunda vista lateral de la modalidad del empaque de blister en la Figura 1, que muestra las filas de blister desde el lado opuesto de la Figura 2.

La Figura 4 es una vista inferior de la modalidad de empaque de blister en la Figura 1, que muestra la organización de blísteres dentro del paquete.

La Figura 5 es una parte superior de la modalidad de empaque de blister en la Figura 1, que muestra la tapa.

La Figura 6 es una vista frontal de la modalidad de empaque de blister en la Figura 1, que muestra una fila de tres b lísteres e n su configuración ilustrando un área de domo y sus indentaciones laterales o configuraciones de retención de cartucho.

La Figura 7 es una vista posterior de la modalidad de empaque de blíster en la Figura 7.

La Figura 8 es una sección transversal de una pila de blísteres a través del plano 8 a 8 como se muestra en la Figura 1.

La Figura 9 es una sección longitudinal del paquete de blíster a través del plano 9 a 9 que atraviesa el punto medio de cavidades de blíster.

La Figura 10 ilustra una vista superior de un paquete de blíster como se describe aquí.

La Figura 11A ilustra una vista posterior de un sello de perforación como se describe aquí.

La Figura 11 B ilustra un sello desprendible como se describe aquí.

La Figura 12 es una gráfica de datos obtenidos de experimentos que muestran la Velocidad de Transmisión de Vapor de Agua (WVTR) típica de la modalidad de paquete de blíster aquí descrita.

La Figura 13 ilustra una vista superior de un paquete de blíster como se describe aquí.

La 14 ilustra un perfil de grosor de un paquete de blíster formado de un material PVC-ACLAR-PVC de tres capas.

La Figura 15 ilustra un perfil de grosor de un paquete de blíster formado de un material PVC-ACLAR de dos capas.

La Figura 16 ilustra un perfil de grosor de un paquete de blíster formado de un material CoPETG-ACLAR de dos capas.

La Figura 17 ilustra desviaciones estándares de las gráficas de las Figuras 14-16.

Las modalidades de la presente descripción son ejemplificadas únicamente y no están limitadas a los dibujos descritos en las Figuras 1-17.

DESCRIPCION DETALLADA Se describen aquí paquetes de blíster configurados para proteger un cartucho o cápsula que contiene una formulación farmacéutica para suministro pulmonar. Los cartuchos o cápsulas pueden utilizarse en conjunto con un inhalador.

La Figura 1 ilustra una vista isométrica de una modalidad ilustrativa de paquete de blíster 100 aquí descrito. El paquete de blíster 100 comprende una tarjeta de blíster o lámina de base en blíster 102 que tiene una pluralidad de cavidades moldeadas 104, 104', 104", 104"', 104"", etc. dispuestos en una o más filas 106, 106', 106", 106"', 106"", etc. En una modalidad, pueden estar presentes tres domos 108 en cada fila 106. La cavidad 104 puede comprender un primer extremo substancialmente redondo o domo 108 y una estructura de área o repisa de alguna forma plana 110 que sobresale del domo 108 y forma una configuración de retención de tapa de cartucho 112 ahí formando una indentación o depresión en la superficie exterior de cavidad. El domo 108 puede ser configurado para incorporar un contenedor o taza de cartucho de dosis de unidad, y la repisa 110 puede estar configurada para contener y retener una sección de una tapa de cartucho o ensamble superior en una contención de cartucho o configuración de pre-dosificación. Un cartucho farmacéutico que puede empacarse dentro del paquete de blíster presente puede ser uno ilustrado, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. D613849 y US 2009/038390, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad aquí con respecto a cartuchos.

La configuración de retención de tapa de cartucho o repisa puede retener una tapa de un cartucho su lugar, y/o prevenir que los cartuchos en múltiples blísteres de cartucho contacten cartuchos adyacentes. En una modalidad, un cartucho almacenado en una unidad de blíster presente cuyo cartucho comprende una tapa de cartucho de un contenedor en contención o configuración de pre-dosificación, el contenedor de cartucho está adaptado al domo de la unidad de blíster y suspendido por la tapa adaptada a la repisa del blíster. De esa forma, se previene que el contenedor de cartucho se mueva y mantenga en configuración de contención.

La Figura 1 también ilustra paquete de blíster 100 que contiene cinco filas 106 de cada una que contiene tres cavidades 104. Esta modalidad puede ser adecuada para una dosificación de tres veces al día para un paciente. En algunas modalidades, una dosis con cada comida puede ser una dosis inhalable prescrita de insulina u otro medicamento para pacientes con una contrición tal como pero no limitada a diabetes. Pueden utilizarse modalidades alternas dependiendo de la enfermedad que se va a tratar.

Otras modalidades pueden tener una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o quince cavidades en cada fila. Un paquete de blister puede incluir además una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o quince filas.

El paquete de blister 100 ilustrado en la Figura 1 puede configurarse para anidarse con otro paquete de blister de manera que los blísteres de paquetes opuestos puedan intercalarse entre dos filas 106 del otro paquete al reducir el tamaño del paquete exterior durante envío. El paquete de blister 100 puede comprometerse con otro paquete de blister volteado hacia arriba y hacia abajo para reducir el tamaño de empaque. Pueden contemplarse otros medios para reducir el tamaño de empaque, volumen o similares.

En las modalidades aquí, los blísteres pueden configurarse para coincidir con el tamaño de cartucho específico que se va a empacar. El tamaño de filas en un paquete de blister también puede variar dependiendo de factores tales como el número de cavidades de blister por fila y el tamaño de los blísteres. En una modalidad, cada pozo o cavidad de blister 104 puede ser mayor que aproximadamente 1 cm de longitud; mayor que 1 cm de altura en el domo 108, y mayor que 1 cm de ancho. En una modalidad, el tamaño de cavidad 104 puede ser de aproximadamente 1.5 cm de ancho, aproximadamente 2.5 cm de longitud y aproximadamente 1.5 cm de altura; en donde las filas 106 dentro de un paquete de blíster cada una puede ser de aproximadamente 6 cm de longitud y aproximadamente 3.5 cm de ancho. En estas y otras modalidades, las cavidades 104 pueden estar configuradas centralmente dentro de una fila de blíster o segmento de un paquete de blíster.

Cada una de las Figuras 2 y 3 ilustran vistas laterales opuestas de paquete de blíster 100 ilustrado en la Figura 1. En las Figuras 2 y 3 está se ilustra la disposición uniforme de filas 106 dentro del paquete de blíster 100. Las Figuras 2 y 3 también ilustran formas de domo 108 y de repisa 110 que tienen lo que puede ser una forma substancialmente alargada general. Las cavidades 104 pueden tener un extremo plano o repisa que se extiende lateralmente desde una estructura de domo. Las Figuras 2 y 3 también ilustran lámina de base en blíster 102 que forma pozos o cavidades de blíster 104 y tapa 114 se muestra sellando las cavidades 104.

La Figura 4 es una vista inferior de paquete de blíster 100 ilustrado en la Figura 1, mostrando cavidades 104 organizadas dentro el paquete de blíster 100. En este segmento, el paquete de blíster 100 comprende filas 106 configuradas teniendo espacio 116 entre filas 106. En una modalidad, los domos 108 de un primer paquete de blíster puedan ajustarse en el espacio 116 entre filas 106 de un segundo paquete de blíster y repisas 110 del primer paquete de blíster que puede empalmarse con repisa 110 del segundo paquete de blíster.

La Figura 5 es una vista superior de paquete de blister 100 ilustrado en la Figura 1, que ilustra la tapa 114 que sella el paquete de blister 100. La tapa 114 puede estar unida o sellada de manera que la tapa 114 se adhiere a superficies planas de la lámina de base en blister 102. Una porción de lámina de base en blister en donde la tapa 144 puede adherirse en el espacio 116 entre cavidades 104 y sobre cada abertura de cavidad. Esta adherencia de la tapa 114 a la lámina de base en blister 102 puede cerrar el paquete de blister 100 y encapsular uno o más cartuchos dentro de cavidades 104. En una modalidad, la tapa 114 puede ser una lámina individual que cubre toda la lámina de base en blister 102 y se une con la lámina de base en blister en las áreas que rodean las cavidades 104.

En algunas modalidades, la tapa 114 puede adherirse a la porción posterior de la lámina de base en blister 102 nivelada con todo el lado inferior de la lámina de base en blister 102. En otras modalidades, la tapa 114 puede adherirse al lado inferior de la lámina de base en blister 102, pero puede ser menor que la lámina de base en blister 102. Incluso en otras modalidades, la tapa 114 puede ser mayor que el lado inferior de la lámina de base en blister 102 y enrollarse alrededor de los bordes de la lámina de base en blister 102.

Las Figuras 6 y 7 son, respectivamente, vistas frontales y posteriores del paquete en blister 100 ilustrado en la Figura 1, que ilustran el paquete de blister 100 que comprende filas 106 que incluyen tres cavidades combinadas 104. Cada sección de cavidad 104 puede incluir domo 108 y su repisa lateral 110 con indentaciones o configuraciones de retención de cartucho 112; en donde las filas de blísteres están selladas con la tapa 114.

La Figura 8 ilustra una sección transversal a través de una fila de cavidades como se ilustró en la Figura 1 a través del plano 8 a 8. La Figura 8 ilustra un interior de tres cavidades interconectadas y su relación entre sí dentro de una fila. Esta Figura ilustra el volumen interno 118 o vacío de fila 106. La Figura 8 también ¡lustra una vista de una modalidad de lámina de base en blíster 102 mostrando capas de componente. En esta modalidad, la lámina de base en blíster 102 comprende un laminado de película de tres capas incluyendo primera capa 120, segunda capa 122 y tercera capa 124. Cada una de las tres capas puede unirse adhesivamente entre sí. En otras modalidades, pueden utilizarse más o menos de tres capas. Por ejemplo, pueden utilizarse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez capas. En una modalidad, el número de capas utilizado puede ser el número o grosor necesarios para prevenir substancialmente filtración de agua en un empaque sellado (lámina de base en blíster y tapa).

En una modalidad, la lámina de base en blíster 102 puede fabricarse utilizando plástico termoformable. En ciertas modalidades, la lámina de base en blíster 102 puede ser un laminado termoformable formado de películas que comprenden una o más de una capa de un plástico termoformable, incluyendo, poliéster, cloruro de polivinilo, y/o un fluoropolímero, tal como ACLAR®. En otras modalidades, el paquete de blíster 100 comprende un compuesto laminado que comprende al menos tres capas seleccionadas de una capa de cloruro de polivinilo, PET y una capa de fluoropolímero, en donde al menos una capa es un fluoropolímero. En un aspecto de esta modalidad, la lámina de base en blíster 102 puede formarse de una capa de fluoropolímero y dos capas de cloruro de polivinilo. En una modalidad, la primera capa 120 puede ser cloruro de polivinilo, la segunda capa 122 puede ser una capa de fluoropolímero, y la tercera capa 124 puede ser cloruro de polivinilo. En tal modalidad, la primera capa 120 y la tercera capa 124, ambas son capas de cloruro de polivinilo, forman la superficie interior 126 y la superficie exterior 128 de cada cavidad 104.

Otros polímeros que pueden utilizarse solos o en combinación con los anteriores para formar una lámina de base en blíster 102 pueden incluir ácido poli(L-láctico), policaprolactona, poli(lactida-co-glicolida), poli(etileno-vinil acetato), poli(hidroxibutírato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhídrido, ácido poli(glicólico), ácido poli(D,L-láctico) , ácido poli(glicólico-carbonato de co-trimetileno), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(amino ácidos), cianoacrilatos, carbonato de poli(trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etíleno-alfaolefina, polímeros acrílicos y copolímeros, etileno-co-vinílacetato, polibutilmetacrilato, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo (por ejemplo, cloruro de polivinilo), éteres de p o i i v i n i I o (por ejemplo, polivinil metil éter), haluros de polivinilideno (por ejemplo, fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromáticos de polivinilo (por ejemplo, poliestireno), polivinil ésteres (por ejemplo, acetato de polivinilo), copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, poliamidas (por ejemplo, Nylon 66 y policaprolactama), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poliuretanos, rayón, celofán, and carboximetilcelulosa.

La lámina de base en blíster 102 puede ser transparente, parcialmente transparente u opaca. Parcialmente transparente incluye materiales que permiten aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% de paso de luz. Los materiales opacos pueden permitir el paso de luz substancialmente nulo y pueden ser útiles para alojar medicamentos sensibles a la luz.

El grosor del material laminado antes de la formación de la lámina de base en blíster puede ser de aproximadamente 10 pm, aproximadamente 25 µ??, aproximadamente 50 µ?t?, aproximadamente 75 pm, aproximadamente 100 µ?t?, aproximadamente 125 µ??, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 175 µ??, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 225 pm, aproximadamente 250 pm, aproximadamente 275 pm, aproximadamente 300 Mm, aproximadamente 325 pm, aproximadamente 350 pm, aproximadamente 375 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 425 pm, aproximadamente 450 pm, aproximadamente 475 pm , aproximadamente 500 pm, aproximadamente 525 pm, aproximadamente 550 pm, aproximadamente 575 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 625 pm, aproximadamente 650 pm, aproximadamente 675 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 725 pm, aproximadamente 750 pm, aproximadamente 775 pm, aproximadamente 800 pm, aproximadamente 825 pm, aproximadamente 850 pm, aproximadamente 875 pm, aproximadamente 900 pm, aproximadamente 925 pm, aproximadamente 950 pm, aproximadamente 975 pm, aproximadamente 1000 p , aproximadamente 1025 pm, aproximadamente 1050 pm, aproximadamente 1075 pm, aproximadamente 1100 pm, aproximadamente 1125 pm, aproximadamente 1150 pm, aproximadamente 1175 pm, o aproximadamente 1200 µ? de grosor, o cualquier grosor en un rango limitado por o entre cualquiera de estos valores. En algunas modalidades un grosor general puede variar de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 750 pm.

Cada capa en el material laminado puede tener un grosor y el grosor total de todas las capas puede representar el grosor total del material laminado. Cada capa puede tener un grosor de aproximadamente 10 pm, aproximadamente 25 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 75 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 125 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 175 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 225 pm, aproximadamente 250 pm, aproximadamente 275 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 325 pm, aproximadamente 350 pm, aproximadamente 375 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 425 pm, aproximadamente 450 pm, aproximadamente 475 pm, aproximadamente 500 pm, aproximadamente 525 pm, aproximadamente 550 pm, aproximadamente 575 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 625 pm, aproximadamente 650 pm, aproximadamente 675 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 725 pm, aproximadamente 750 pm, aproximadamente 775 pm, aproximadamente 800 pm, aproximadamente 825 pm, aproximadamente 850 pm, aproximadamente 875 pm, aproximadamente 900 pm, aproximadamente 925 pm, aproximadamente 950 pm, aproximadamente 975 pm, aproximadamente 1000 pm, aproximadamente 1025 pm, aproximadamente 1050 pm, aproximadamente 1075 pm, aproximadamente 1100 pm, aproximadamente 1125 pm, aproximadamente 1150 pm, aproximadamente 1175 pm o cualquier grosor en un rango limitado por o entre cualquiera de estos valores. En algunas en donde se utiliza ALCAR, ese grosor de capas puede variar desde aproximadamente 230 pm a aproximadamente 720 pm de grosor.

La estructura de la lámina de base en blíster 102 puede proporcionar una barrera requerida de vapor y/o humedad que puede mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica, mientras también proporciona rigidez estructural que resiste el rizado de laminado. Como se discutió anteriormente, la lámina de base en blíster y la combinación sellada iluminada pueden prevenir substancialmente filtración de agua en un empaque sellado. El rizado del material laminado es un rasgo que poseen los blísteres de la técnica previa cuando se fabrican del t amaño y longitud requeridos para contener un cartucho inhalador de los tamaños aquí descritos.

El paquete de blíster 100 en la Figura 8 además puede comprender una parte superior o tapa 114 que puede formarse de una película o lámina que incluye una o más capas de material. Los materiales adecuados para f abricar la tapa 114 pueden incluir pero no están limitados a un material de lámina tal como aluminio, cobre y/o un polímero o copolímero. Los polímeros pueden incluir poliésteres tales como tereftalato de polietileno (PET) y/o tereftalato de polietileno modificado por glicol (PETG). Otros polímeros que pueden utilizarse incluyen ácido polí(L-láctico), policaprolactona, poli(lactida-co-glicolida), poli(etileno-vinil acetato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, polio rtoéster, polianhídrido, ácido poli(glicólico), ácido poli(D,L-láctico), ácido poli(glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(amino ácidos), cianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, y copolímeros polímeros acrílicos, etileno-co-vinilacetato, polibutilmetacrilato, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo (por ejemplo, cloruro de polivinilo), éteres de polivinilo (por ejemplo, polivinil metil éter), haluros de polivinilideno (por ejemplo, fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, aromáticos de polivinilo (por ejemplo, poliestireno), polivinil ésteres (por ejemplo, acetato de polivinilo), copolímeros de acrílonitrilo-estireno, resinas ABS, poliamidas (por ejemplo, Nylon 66 y policaprolactama), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poliuretanos, rayón, celofán, y carboximetilcelulosa.

La tapa 114 en la Figura 8 comprende una película de dos capas. Sin embargo, en otras modalidades, la tapa 114 puede incluir una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez capas que pueden utilizarse. En una modalidad, el número de capas utilizado puede ser el número o grosores generales necesarios para prevenir substancialmente filtración de agua en un empaque sellado. La tapa 114 puede comprender un grosor general desde aproximadamente 5 pm a aproximadamente 100 µ?t?, aproximadamente 10 pm a aproximadamente 75 pm, o aproximadamente 20 pm a aproximadamente 50 pm. Cada capa de material utilizada para formar la tapa 114 puede tener un grosor de aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 µ??, aproximadamente 15 µ??, aproximadamente 20 µ??, aproximadamente 25 pm, aproximadamente 30 µp?, aproximadamente 35 µ??, aproximadamente 40 µ??, aproximadamente 45 µ??, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 55 µp?, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 65 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 75 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 85 pm, aproximadamente 90 pm, o aproximadamente 95 pm, o cualquier grosor en un rango limitado por o entre cualquiera de estos valores. En una modalidad, la tapa 114 puede estar entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 150 pm de grosor. En otra modalidad, la tapa 114 puede ser de aproximadamente 30 pm de grosor y fabricada de una capa exterior 130 de lámina de aluminio templado suave, un cebador y tapa de capa superior en la capa interior 132 y un revestimiento polimérico sellado por calor. La lámina templada sobre puede resistir función y desgarre y puede proporcionar un nivel de durabilidad al paquete.

La Figura 9 ilustra una sección transversal longitudinal de paquete del blíster 100 que comprende cinco filas de blíster y que atraviesa el domo 108 en cada una de las filas 106. En esta figura, únicamente se utiliza una capa individual 134 de material de polímero para formar lámina de base en blíster 102, pero como se describió anteriormente, pueden utilizarse más capas. La tapa 114 incluye tanto capa exterior 130 como capa interior 132. Sin embargo, como se describió anteriormente, pueden utilizarse más o menos capas para formar la tapa 114.

En una modalidad como se ilustra en la Figura 9, el cartucho 136 está formado para ajustarse dentro de una cavidad 104. La porción de copa 138 del cartucho 136, en donde puede alojarse un medicamento de polvo seco, puede ajustarse en domo 108 y la porción superior 140 del cartucho 136 puede descansar sobre la combinación de reposar 110 y la configuración de retención de tapa de cartucho 112. Sin embargo, cualquier cartucho puede ajustarse dentro de un paquete de blister como se describe aquí. Las láminas de base en blister pueden adaptarse para ajustarse a cartuchos adicionales y/o diferentes.

La Figura 10 ilustra una modalidad en donde puede alojarse un cartucho en una cavidad independiente 142. Aquí, la lámina de base en blister 144 puede encontrarse con la tapa 114 entre cada cavidad 142, 142' 142" e n una fila 106. Como tal, puede formarse un canal 146 entre cada cavidad adyacente 142 en donde la lámina de base en blister y el material de tapa pueden unirse entre sí. Como anteriormente, cada cavidad aquí aún puede incluir domo 108, repisa 110 y configuración de retención de tapa de cartucho 112.

Adicionalmente, en la Figura 10, pueden incluirse perforaciones 148 en la lámina de base en blister 144 con el fin de dar a un paciente la capacidad de desprender una fila del paquete de blister 100 para reducir el volumen para transporte. Como en algunas modalidades, pueden prescribirse tres dosis al día, simplemente desgarrando una fila de un paquete de blister puede ser una característica útil para días de medicina. En otra modalidad, pueden incluirse perforaciones que permiten que cada cavidad de lámina de base en blister 144 se remueva individualmente.

La unión entre capa 114 y lámina de base en blister 144 (ver Figura 9) pueden variar dependiendo de la necesidad particular. En una modalidad, la unión entre tapa 114 y lámina de base en blister 144 puede ser permanente para que la hoja pueda quebrantarse para acceder a los contenidos de una cavidad. Como se ilustró en la Figura 11A, la tapa 114 puede perforarse 150 permitiendo que se remuevan cartuchos individuales de una cavidad particular 104 en la lámina de base en blister 144. En otras modalidades que incluyen la lámina de base en blister 102 (Figura 4), la tapa 114 puede perforarse permitiendo que se revelen múltiples cartuchos, por ejemplo, tres.

En otra modalidad, la unión entre la tapa 114 y la lámina de base en blister 102 pueden ser sem i-permanentes para que la lámina pueda desprenderse para entrar a los contenidos de una cavidad. Como se ilustra en la Figura 11 B , la tapa 114 puede desprenderse 152 permitiendo que se remuevan cartuchos individuales de una cavidad particular 104 en lámina de base en blister 144. En otras modalidades incluyendo la lámina de base en blister 102, (Figura 4) la tapa 114 puede desprenderse permitiendo que se revelen múltiples cartuchos, por ejemplo, tres. En algunas modalidades, la perforación desprendible 154 puede incluirse de manera que después de desprender más allá de una fila 106, la tapa pueda desprenderse la perforación desprendióle 154 y desecharse.

En otra modalidad aquí descrita, están métodos para fabricar paquetes de blíster como se describe aquí en una forma en línea automatizada en una máquina de termoformación de blíster comercialmente disponible. Los métodos pueden comprender proporcionar un material de base o lámina y una película de tapa; cargar el material de base y la película de tapa sobre la máquina en forma de rollo y procesar el material de base y la película de tapa en la máquina. El proceso puede realizarse de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. En una modalidad, el material de base se extrae en una estación de formación en donde puede formarse utilizando calor a una temperatura que varía de aproximadamente 120°C a aproximadamente 150°C, o de aproximadamente 120°C a aproximadamente 135°C; y/o presión de aire y tapones mecánicos configurados para formar las cavidades de blíster o pozos en un ciclo predeterminado, por ejemplo, entre 10 y 30 ciclos por minuto, o de a proximadamente 12 a aproximadamente 25 ciclos por minuto. En una modalidad, la presión de aire puede establecerse durante aproximadamente 4 a aproximadamente 7 barias, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 barias. El calor, presión de aire y tapones mecánicos para utilizarse dependiendo del tamaño del pozo de blíster pueden hacerse y se pueden utilizar el material de base. El producto de cartucho puede cargarse automáticamente en las cavidades de blíster, entonces, la existencia de tapa se jala sobre éste. En conjunto, el material de base formado y relleno y la tapa se jalan en la estación de sellado en donde las tormentas calentadas causan la activación de la capa selladora sobre la tapa, creando un paquete de blister sellado. Después del sellado, la red de blister formados y llenos se jala en una estación de perforación y luego finalmente a una estación de corteo por dado que crea el paquete de blister final.

En una modalidad, un paquete de blister puede diseñarse para contener quince c artuchos llenos de fármaco. En tal modalidad, los cartuchos llenos de fármaco pueden colocarse en cinco filas de tres. En otra modalidad, puede diseñarse un paquete de blister para contener 21 cartuchos llenos de fármaco. En tal modalidad, los cartuchos llenos de fármaco pueden colocarse en siete filas de tres. Los cartuchos que pueden utilizarse con los paquetes de blister pueden ser para formulaciones farmacéuticas hechas para suministro pulmonar. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas que pueden estar contenidas en los cartuchos son en particular para suministro de fármacos biológicos, incluyendo, péptidos y proteínas y otros que son sensibles a degradación. En algunas modalidades, el cartucho en el blister contiene una formulación que comprende dicetopiperazina tal como aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. No. 7,794,754; 7,799,344; 7,803,404; 6,444,226; 6,555,127; 6,440,463; 6,428,771; 6,071,497; 5,352,461 y 5,503,852; y Solicitudes de Patente No. 12/813839 (US 2010/317574) y WO 2010/114789, cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad para todos los que contienen con respecto a dicetopiperazinas y formulaciones de fármaco. Una dicetopiperazina ilustrativa, incluye fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP). Una FDKP es una dicetopiperazina utilizada para aplicaciones pulmonares y tiene una fórmula: FDKP proporciona una matriz de micropartícula benéfica debido a que tiene baja solubilidad en ácido pero es fácilmente soluble en pH neutral o básico. Estas propiedades permiten que la FDKP se cristalice y los cristales se auto-ensamblen en forma de micropartículas bajo condiciones ácidas y son adecuadas para suministro pulmonar que tiene un diámetro de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 10 mieras que puede llegar a los pulmones, pasando exitosamente la mayoría de las barreras naturales. Los cartuchos que contienen formulaciones para suministro pulmonar que comprenden sales de dicetopiperazina tal como aquellas descritas en la Patente de E.U.A. No. 7,820,676 y otras formulaciones para utilizar los cartuchos también pueden ser un paquete en el presente paquete de blíster.

En una modalidad, se describe un método para ensamblar el paquete de blíster que contiene un cartucho en cada blíster. En una modalidad, el cartucho puede ser un cartucho de dos partes (como se describió anteriormente) que comprende un contenedor o taza y una tapa o parte superior como se ilustra y describe en la Patente de E.U.A. No. DE613849 y Solicitud de Patente de E.U.A. en serie No. 12/484,137 (US 20090308392), respectivamente. El cartucho además puede comprender una configuración de contención o de pre-dosificación y una configuración de dosificación. En las modalidades aquí, el método comprende proporcionar cartuchos que consisten de dos partes moldeadas por inyección, cada cartucho comprende una tapa y una taza; llenar la taza con una formulación de fármaco; colocar una tapa de cartucho sobre la taza, y asegurar la parte superior a la taza en una configuración de transporte o contención de manera que el polvo de fármaco esté sellado en la taza. En estas y otras modalidades, el paquete de blíster está diseñado para transportar los cartuchos mientras previene el movimiento prematuro de la taza de cartucho en la configuración de dosificación.

Por consiguiente, los paquetes de blíster pueden ser diseñados para prevenir el movimiento del cartucho dentro de la cavidad de blíster que se logra al formar una serie de configuraciones incorporadas que sostienen cada cartucho dentro de la cavidad de blíster y también previene que se toquen entre sí. En estas y otras modalidades, el paquete de blíster 100 puede estar configurado de manera que cada blíster o cavidad 104 comprende área de repisa 110 en donde la tapa del cartucho en una configuración de contención puede descansar sobre el área de repisa 110, que a su vez permite que la taza sea suspendida hacia abajo en el domo 108 o hueco circular del blíster, protegiendo un producto de fármaco de impacto mecánico. En esta modalidad, la taza de cartucho en el blíster puede rodearse en todos los lados por la configuración similar a domo, y puede no ser posible que la taza se deslice en la posición de dosificación mientras el cartucho está en el paquete de blíster.

En una modalidad, el paquete de blíster 100 también puede ser diseñado y configurado para anidarse con los blísteres de otro paquete de blíster para reducir el tamaño del paquete distribuido durante envío y almacenamiento del producto. En una modalidad, el método comprende girar o voltear un paquete de blíster 100 por lo que un par de paquetes de blíster puede mirar entre sí la otra cavidad juntándolos de manera que los lados de abajo de las áreas de repisa de blíster 110 sobre los blísteres opuestos hacen contacto. Esta disposición puede permitir que un par de paquetes de blíster se enreden juntos en un espacio más pequeño de lo que sería si simplemente se apilarán p aquetes de blíster. En una modalidad, un paquete farmacéutico puede comprender uno o más paquetes de blíster como se describe aquí; en donde el paquete de blíster está abarcado en una lámina enrollada y la lámina enrollada comprende un material de aluminio o templado suave.

En una modalidad ilustrativa, el paquete de blíster 100 puede utilizarse para usarse tres veces al día para un suministro de cinco días. Un paquete de blíster contiene cinco cavidades termoformadas 104 diseñadas para retener tres cartuchos llenos de fármaco 136 cada uno por fila 106. Cada cavidad 104 de cartuchos puede tener un área que se extiende aproximadamente 5 mm que forma un sello sobre los cuatro lados y la herramienta de sellado puede anudarse para además aumentar el área de sello total.

Una perforación, como se describió anteriormente, puede proporcionarse entre cada unidad de blíster, incluyendo una sección, o fila 106 de manera que cada sección puede separarse de la sección adjunta. Cavidades individuales 104 de, por ejemplo, uno, dos, tres o más cartuchos pueden transportarse discretamente en el bolsillo o bolsa. De esta forma, un usuario final puede transportar únicamente tanto producto de fármaco como pueda necesitar para cualquier evento de dosificación particular. En una modalidad, para remover un cartucho, el usuario presiona el domo de blíster con un pulgar o dedo, causando que el cartucho se rompa a través de la tapa de lámina suave. Este método de remoción de blíster es comúnmente llamado empuje. Si se hace cuidadosamente, un cartucho individual puede removerse de una cavidad común, por ejemplo, de tres que tiene un volumen contiguo sin desplazar los otros dos. Pueden hacerse configuraciones alternativas dependiendo del fármaco que se va a suministrar y el número de dosis que necesitaría un paciente durante un periodo de tiempo.

En algunas modalidades, los paquetes de blíster procesados pueden tener grosores de laminado que se puede reproducir espesores de laminado gruesos a través de las cavidades. En algunas modalidades, la desviación estándar puede ser entre aproximadamente 0.004 mm y aproximadamente 0.023 mm.

En otras modalidades, una vez sellado, un paquete de blíster aquí descrito puede resistir substancialmente toda la entrada de agua durante un periodo de aproximadamente una semana, aproximadamente un mes, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años o aproximadamente 5 años. Por ejemplo, menos de aproximadamente 0.05 g, menos de aproximadamente 0.02 g, menos de aproximadamente 0.01 g, menos de aproximadamente 0.001 g, menos de aproximadamente 0.0001 g de agua puede abrirse camino en un empaque de blíster sellado o para un medicamento. En otra modalidad los paquetes de blíster aquí descritos pueden resistir transmisión de agua cuando se almacenan a una temperatura refrigerada, por ejemplo, a 4°C.

En algunas modalidades, la velocidad de transmisión de vapor de agua puede ser menor que aproximadamente 0.005 g de agua por paquete por día. En otras modalidades, la velocidad de transmisión de agua puede ser menor que aproximadamente 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0005 g, 0.00005 g, 0.00001 g, o 0.00005 g por paquete por día. En una modalidad, la transmisión de agua es menor que aproximadamente 4.0 x 10"5 g de agua por paquete por día.

La velocidad de transmisión de vapor de agua también puede afectarse por temperatura de almacenamiento. Los paquetes de blíster aquí descritos pueden resistir la transmisión de agua cuando se almacenan a temperaturas entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 35°C, aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C, aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C. En una modalidad, los paquetes de blister aquí descritos pueden resistir la transmisión de agua cuando se almacenan a temperatura ambiente.

En una modalidad, no solamente los paquetes de blister están sellados sino que también tienen un cartucho(s) dentro del empaque de blister que también puede ser un contenedor sellado incluyendo un medicamento. En algunas modalidades, el medicamento es un polvo seco como se describió aquí. En algunas modalidades, este polvo seco puede resistir substancialmente toda la entrada de agua durante un periodo de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años o aproximadamente 10 años.

EJEMPLO 1 Fabricación de Ensamble Paquete de Blister Se proporcionan rollos de material de base o lámina y película de capa en conexión con un termoformador comercial (Pharmworks TF-2X). El material de base consiste de una capa de fluoropolímero entre dos capas de cloruro de polivinilo fabricadas por Klockner Patentaplast of America. El material de base es extraído en una estación de formación a una velocidad desde aproximadamente 12 a 25 ciclos por minuto (cpm), en donde se forma utilizando una combinación de calor, presión de aire y tapones mecánicos específicamente diseñados en las dimensiones requeridas para hacer los blísteres como se definió en las Figuras. En este ejemplo, la temperatura para ablandar el plástico para formar las cavidades de blíster puede variar desde aproximadamente 130°C a aproximadamente 150°C. Los cartuchos que contienen la formulación farmacéutica se cargan automáticamente en las cavidades de blíster, entonces la existencia de tapa que consiste de una lámina de aluminio templada suave (Alean) se empuja sobre este ensamble. Juntos el material de base formado y lleno y la tapa se empujan en la estación de sellado en donde la herramienta es calentada a temperaturas que varían de aproximadamente 150°C a aproximadamente 170°C y presión causan la activación de la capa de sellador sobre la tapa, creando un blíster sellado. Después de sellado, la red de blísteres formados y llenos se empuja en una estación de perforación y entonces finalmente una estación de corte delgado crea el empaque de blíster final.

EJEMPLO 2 Velocidades de Transmisión de Vapor de Agua de Paquetes de Blíster Los paquetes de blíster fabricados en el Ejemplo 1 se probaron para velocidad de transmisión de vapor de agua. Los paquetes de blister sellados que comprenden una lámina de base en blister trilaminar compuesta de una capa exterior e interior de cloruro de polivinilo y una capa media de ACLAR y una tapa de lámina templada suave se compararon con paquetes de blister hechos de una lámina de base e n blister que consiste u na capa individual de PET similar en grosor de calibre a la lámina de base en blister tri-laminar y que tiene una tapa de lámina templada suave. Cada paquete de blister se inyectó con 3 mi de agua (1 mi en cada uno de tres blísteres) utilizando una jeringa con una aguja calibre 29 (0.33 mm x 13 mm) a través de la base del paquete de blister. Después de inyectar el agua, el orificio en el material de base se tapó con adhesivo epoxi que se cura rápidamente. El vapor de agua que atraviesa el paquete se analizó durante un periodo de tiempo al pasar una corriente de gas nitrógeno seco limpio sobre un paquete en un contenedor de vidrio sellado y al medir la cantidad de humedad recogida por el gas de nitrógeno. La medición de vapor de agua que atraviesa el paquete y liberado en el tarro sellado se analizó al inicio del experimento y durante un periodo de tiempo después de eso en un aparato Mocon Permatran.

La Figura 12 es una gráfica que ilustra datos del experimento ilustrando la Velocidad de Transmisión de Vapor de Agua (WVTR) típica del paquete de blister en donde se muestran gramos de humedad por día en el eje vertical, y se mostraron puntos de tiempo probados en el eje horizontal. La Curva A (lámina de base en blister tri-laminar que comprende ACLAR) y la Curva B (lámina de base en blíster PET) ilustra los resultados de los experimentos. Los datos ilustran que después de un periodo corto de tiempo en donde el instrumento de prueba se purga asimismo de aire, la WVTR se estabiliza rápidamente a un nivel en donde la velocidad de transmisión de vapor de agua es estable y casi no es detectable después de seis días de prueba. Esto demuestra que la integridad del paquete es aceptable con el tiempo. Datos comparativos del blíster hecho utilizando laminados PET convencionales como se muestra en la Figura 12, la curva B muestra que este material no es tan efectivo para prevenir la transmisión de humedad a través del paquete. También se puede observar que en la Figura 12 el pico inicial asociado con la curva A es vapor de agua presente en el tarro (atmosférico) al inicio del experimento, que requiere aproximadamente 12 horas para evacuar.

EJEMPLO 3 Uniformidad de Cavidad de Lámina de Base en Blíster En estos experimentos, se fabricaron tres laminados de lámina de base en blíster diferentes como se describió similarmente en el Ejemplo 1, utilizando una configuración que varía de aproximadamente 120 a 125°C para hacer las láminas de base en blíster y una fijación de temperatura de sellado entre 155 y 165°C a 12-25 ciclos por minuto y a una presión de aire de aproximadamente 6 barias. Los grosores de las cavidades sobre la lámina de base en blister se midieron en varias ubicaciones como se indica en la Figura 13 para determinar la integridad y uniformidad de blísteres o cavidades.

La Figura 14 es una gráfica que ilustra grosores en diferentes ubicaciones enumeradas en la Figura 13 a lo largo de la línea transversal. La lámina de base en blister aquí está en la forma de un laminado de capa de PVC-ACLAR-PVC (7.5 mil-3.0 mil-7.5 mil; 0.19 mm-0.07 mm-0.19mm). El punto más delgado en la lámina de base en blister está localizado en la cúspide del domo (de aproximadamente 0.175 mm a aproximadamente 0.075 mm) y los puntos más gruesos están localizados en las repisas (de aproximadamente 0.275 mm a aproximadamente 0.225 mm).

La Figura 15 es una gráfica que ilustra grosores en diferentes ubicaciones enumeradas en la Figura 13 a lo largo de la línea transversal. La lámina de base en blister aquí está en forma de un laminado bicapa de PVC-ACLAR (15 mil-4.0 mil; 0.38 mm-0.10 mm). El punto más delgado en la lámina de base en blister está localizado en la cúspide del domo (de aproximadamente 0.187 mm a aproximadamente 0.125 mm) y los puntos más gruesos están localizados en la repisas (de aproximadamente 0.225 mm a aproximadamente 0.275 mm).

La Figura 16 es una gráfica que ilustra grosores en diferentes ubicaciones enumerados en la Figura 13 a lo largo de la línea transversal. La lámina de base en blister aquí está en forma de un laminado bicapa de CoPETG-ACLAR (12 mil-4.0 mil; 0.30 mm-0.10 mm). El punto más delgado en la lámina de base en blister está localizado en la cúspide del domo (de aproximadamente 0.125 mm a aproximadamente 0.165 mm) y los puntos más gruesos están localizados en la repisas (de aproximadamente 0.200 mm a aproximadamente 0.175 mm).

Las desviaciones estándares para las varias mediciones de las Figuras 14-16 se ilustran en la gráfica en la Figura 17. Con base en las gráficas de las Figuras 14-17, se puede entender por un experto la técnica que los grosores de láminas de base en blister procesadas se pueden reproducir con desviaciones estándares entre aproximadamente 0.004 y aproximadamente 0.23 mm. La señal a ruido en las mismas muestras puede variar de aproximadamente 0.020 a aproximadamente 0.135.

EJEMPLO 4 Permeación de Vapor de Humedad Una lámina de base en blister con cubierta de lámina se seleccionó debido a características de permeación de vapor de humedad y la capacidad de formar un paquete convenientemente hermético.

Las especificaciones de proveedor para características de permeación de vapor de humedad de los materiales de empaque de blister pueden ser menores que 0.058 g de agua/m2/día para una película de base laminada, menor que 0.010 agua/m2/día para una tapa laminada y menor que 0.010 g de agua/m2/día para una cubierta laminada cuando se mide de acuerdo con ASTM F1249 a 37.8°C/90%RH.

Un ensamble sellado que consiste de la lámina de base en blíster y la cubierta de lámina se probó individualmente de acuerdo con el Método ASTM F1249-Método de Prueba Estándar para Velocidad de Transmisión de Vapor de Agua a través de Película de Plástico y Laminado utilizando un Sensor Infrarrojo Modulado. Las muestras de lámina de base en blíster se prepararon al inyectar 1 ce de agua en cada tira de blíster y al colocar una resina epoxi impermeable sobre la abertura creada por la jeringa. Eso crea un depósito de agua dentro de la tarjeta de blíster. Los paquetes de cubierta de lámina que contienen paquetes de blíster anidados se prepararon al inyectar 1 ce de agua en la cubierta y al colocar una resina epoxi impermeable sobre la abertura creada por la jeringa. Se determinaron características de permeación al colocar una muestra en una cámara de instrumento Mocon Permatran, y al nivelar el espacio superior de la cámara con aire seco. El escape de vapor de agua puede difundirse y permearse a través de muestras de pruebas selladas y mezclas con el gas dentro del espacio superior de cámara y se lleva a un sensor infrarrojo. El sensor infrarrojo mide la fracción de energía infrarroja absorbida por el vapor de agua y produce una señal eléctrica, cuya amplitud es proporcional a la concentración de vapor de agua. La amplitud de la señal eléctrica producida por las muestras de agua entonces se compara con la señal producida por la medición de una película de calibración con una velocidad de transmisión de vapor de agua conocida. Esta información entonces se utiliza para calcular la velocidad a la cual se transmite la humedad a través del material que se prueba. La prueba se condujo a 25°C/100%RH.

Una lámina de base en blister sellada como se describe aquí que tiene una capa tri-laminar de ACLAR emparedada por capas de PVC como capas exteriores exhibe una velocidad de permeación de humedad de aproximadamente 0.00004 g de agua/paquete de blíster/día, y el paquete de cubierta y la velocidad de permeación de humedad de paquete de cubierta ensamblado sellado es aproximadamente 0.040 g de agua/paquete de cubierta/día. Estos bajos valores demuestran la idoneidad de la configuración de paquete para cartuchos que contienen formulaciones farmacéuticas. La configuración de paquete ha sido confirmada en la práctica durante estudios de estabilidad a largo plazo a través de prueba de Polvo TI para contenido de humedad. Los datos muestran cambios no discernibles en contenido de humedad en estabilidad en cualquier condición (5°C o 25°C/60%RH), validando la idoneidad para el uso de la tarjeta de blister con configuración de paquete de cubierta de lámina con Insulina de TECHNOSPHERE® (Mann Corp., CA).

Aunque la invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a modalidades particulares, se apreciará que variaciones de las características y funciones descritas anteriormente y otras, o alternativas de las mismas, pueden combinarse de forma deseable en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. También estas varias alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras actualmente no previstas ahí pueden hacerse subsecuentemente por aquellos expertos en la técnica y también pretenden abarcarse por las siguientes reivindicaciones.

A menos que se indique de otra forma, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, y así sucesivamente utilizados en especificaciones y reivindicaciones se van a entender como siendo modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos descritos en la especificación y reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para obtenerse por la presente invención. Al menos, y no como un intento para limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico al menos debe ser construido en vista del número de dígitos significativos reportados y al aplicar técnicas de redondeo ordinarias.

Un término "uno", "un", "en" y referentes similares utilizados en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se van a interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique aquí de otra forma o se contradiga claramente por contexto. La cita de rangos de valores aquí simplemente pretende servir como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango. A menos que se indique aquí de otra forma, cada valor individual está incorporado en la especificación como si se mencionará a quí individualmente. Todos los métodos aquí descritos pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra forma aquí o se contradiga claramente por contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") aquí proporcionado simplemente pretende iluminar mejor la invención y no posee una limitación en el alcance de la invención de otra forma reclamada. No debe interpretarse ningún lenguaje en la especificación como indicando cualquier elemento no reclamado esencial para la práctica de la invención.

Agrupaciones de elementos o modalidades alternativas de la invención aquí descrita no se interpretan como limitaciones. Cada miembro del grupo puede denominarse y reclamarse individualmente o en cualquier combinación con otros métodos de grupo u otros elementos aquí encontrados. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo pueden incluirse en, o eliminarse de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando cualquiera de tal inclusión o eliminación ocurre, se reclama la especificación para contener el grupo como modificado cumpliendo de esa forma la descripción escrita de todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones anexas.

Se describen aquí ciertas modalidades de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la i nvención. Por supuesto, serán evidentes variaciones sobre estas modalidades descritas para aquellos expertos en la técnica al leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen tales variaciones como sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención se practique de otra forma a la específicamente aquí descrita. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del tema mencionado en las reivindicaciones anexas a esto como se permite por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos se abarca por la invención a menos que se indique aquí de otra forma o se contradiga de otra forma claramente por contexto.

Además, se han hecho numerosas referencias a patentes y publicaciones impresas a través de esta especificación. Cada una de las referencias citadas anteriormente y publicaciones impresas se incorporan aquí individualmente por referencia en su totalidad.

Para cerrar, se entenderá que las modalidades de la invención aquí descritas son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que pueden emplearse están dentro del alcance de la invención. De esa forma, a manera de ejemplo, pero no de limitación, pueden utilizarse configuraciones alternativas de la presente invención de acuerdo con las enseñanzas de aquí. Por consiguiente, la presente invención no está limitada a lo precisamente mostrado y descrito.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Un paquete de blíster que comprende una lámina de base en blíster que comprende una o más cavidades que tienen un hueco, una estructura de domo y una repisa configurada para retener un cartucho que contiene una formulación farmacéutica; una tapa unida a dicho paquete de blíster; en donde la una o más cavidades tienen una superficie exterior y una superficie interior.

2. - El paquete de blíster de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la repisa forma una configuración de retención superior del cartucho en la superficie interior de las cavidades.

3. - El paquete de blíster de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la repisa se extiende desde la estructura de domo y forma un extremo substancialmente plano de la una o más cavidades y tiene una indentación o depresión que forma una configuración de retención de cartucho en la superficie interior de la una o más cavidades.

4. - Un paquete de blíster de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el área vacía está configurada para alojar un cartucho farmacéutico que tiene un contenedor y una tapa o parte superior que se extiende sobre el contenedor.

5. - El paquete de blíster de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un cartucho que comprende una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo.

6.- El paquete de blíster de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la formulación farmacéutica comprende una dicetopiperazina.

7.- El paquete de blíster de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la dicetopiperazina es bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina.

8. - El paquete de blíster de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones precedentes, en donde el ingrediente activo es un péptido, proteína, una molécula pequeña o un ácido nucleico.

9. - El paquete de blíster de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de insulina, péptido 1 similar a glucagón, glucagón, oxitocina, oxintomodullna, péptido YY, sumatriptán, un inhibidor de peptidil-peptidasa IV, hormona paratiroidea, desoxirribonucleasa I y fragmentos activos o análogos de los mismos.

10. - El paquete de blíster de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la lámina de base en blíster comprende al menos tres capas seleccionadas de cloruro de polivinilo y ACLAR.

11. - El paquete de blíster de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la capa de ACLAR forma la capa media de la lámina de base en blíster que tiene un grosor de aproximadamente 230 pm a aproximadamente cintos 720 pm de grosor.

12.- El paquete de blister de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la tapa comprende una lámina que comprende una o más capas seleccionadas de aluminio, polímero o copolímero de plástico.

13.- El paquete de blister de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la tapa tiene un grosor de aproximadamente 10 µ?? a 75 µ? .

14. - El paquete de blister de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la lámina de base en blister tiene un grosor mayor que 100 pm.

15. - Un método para fabricar un paquete de blister para un cartucho que contiene una formulación farmacéutica, que comprende: unir una película a una lámina de base en blister, en donde las cavidades se moldean sobre una lámina de base en blister que comprende al menos tres capas seleccionadas de cloruro de polivinilo y ACLAR; en donde un cartucho que comprende un contenedor y una parte superior está en las cavidades cuando la película se une a la lámina de base en blister; y en donde la lámina de base en blister está opcionalmente perforada para segmentar las cavidades entre sí.

16. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cartucho comprende una formulación farmacéutica que comprende el ingrediente activo.

17. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la formulación farmacéutica comprende una dicetopiperazina.

18.- El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la dicetopiperazina es bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina. 16.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en donde el ingrediente activo es un péptido, proteína, una molécula pequeña o un ácido nucleico. 20.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de insulina, péptido 1 similar a glucagón, glucagón, oxitocina, oxintomodulina, péptido YY, sumatriptán, un inhibidor de peptidil-peptidasa IV, hormona paratiroidea, deoxirribonucleasa I y fragmentos activos o análogos de los mismos.