KR20150017709A - 살충 조성물 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

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노오르모하메드 엠 니야즈
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마틴 제이 월쉬
아사코 구보타
리키 헌터
토니 케이 트룰링거
크리스티안 티 로우
대니얼 크누에펠
데이비드 에이 디미터
아크샤이 파트니
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프랭크 웨슬스
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Abstract

본원은 하기 화학식 ("화학식 I")을 갖는 분자; 및 그와 관련된 방법을 개시한다.
<화학식 I>

Description

살충 조성물 및 그와 관련된 방법{PESTICIDAL COMPOSITIONS AND PROCESSES RELATED THERETO}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2012년 4월 27일에 출원된 미국 가출원 제61/639,274호로부터의 우선권 및 그의 이익을 주장한다. 이 가출원의 전문 내용은 본 출원에 참고로 포함된다.
개시 분야
본 개시물은 살충제(pesticide) (예를 들어, 살비제, 살곤충제, 살연체동물제, 및 살선충제)로서 유용한 분자의 제조 방법의 분야, 상기 분자, 및 상기 분자를 해충 방제에 이용하는 방법에 관한 것이다.
해충으로 인해 해마다 전 세계에서 수백만의 인간이 사망한다. 더욱이, 농업에서 손실을 야기하는 1만 종을 초과하는 해충이 있다. 세계적인 농업적 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달한다.
흰개미는 모든 종류의 민간 및 공공 시설물에 피해를 준다. 흰개미에 의한 세계적인 피해 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달한다.
저장 식품 해충은 저장 식품을 섭취하고 품질을 저하시킨다. 세계적인 저장 식품 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달하지만, 더욱 중요하게는 사람에게서 필요한 식품을 박탈한다.
신규한 살충제가 시급히 요구되고 있다. 특정 해충은 현용되는 살충제에 대해 내성이 생기고 있다. 수백 종의 해충류는 1종 이상의 살충제에 대해 내성이 있다. 더 오래된 살충제 중 일부, 예컨대 DDT, 카르바메이트, 및 유기포스페이트에 대한 내성의 생성은 주지되어 있다. 그러나, 심지어는 일부 더 신규한 살충제에 대해서조차 내성이 생기고 있다.
따라서, 상기한 이유를 비롯하여 많은 이유로, 신규한 살충제가 필요하다.
정의
정의에서 주어진 예는 일반적으로 포괄적이지 않은 것이고 본원에 개시된 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 치환기는 결합되는 특정 분자에 관하여 화학 결합 규칙 및 입체 호환성 제약(steric compatibility constraint)에 따라야 하는 것으로 이해되어야 한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 비환식 불포화 (1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합), 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들어 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 의미한다.
"알케닐옥시"는 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 알케닐, 예를 들어 알릴옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시를 의미한다.
"알콕시"는 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 의미한다.
"알킬"은 탄소 및 수소로 이루어진 비환식 포화, 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 나타내는 (C3) 알킬, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 나타내는 (C4) 알킬을 의미한다.
"알키닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 비환식 불포화 (1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합), 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 부티닐 및 펜티닐을 의미한다.
"알키닐옥시"는 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 알키닐, 예를 들어 펜티닐옥시, 헥시닐옥시, 헵티닐옥시 및 옥티닐옥시를 의미한다.
"아릴"은 수소 및 탄소로 이루어진 환식 방향족 치환기, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 비페닐을 의미한다.
"( C x - C y )" (여기서 아래 첨자 "x" 및 "y"는 1, 2, 또는 3과 같은 정수임)는, 치환기에 관한 탄소 원자의 범위를 의미하며 - 예를 들어, (C1-C4)알킬은 각각 개별적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
"시클로알케닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 단환 또는 다환, 불포화 (1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 치환기, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르네닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 테트라히드로나프틸, 헥사히드로나프틸 및 옥타히드로나프틸을 의미한다.
"시클로알케닐옥시"는 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 시클로알케닐, 예를 들어 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 노르보르네닐옥시 및 비시클로[2.2.2]옥테닐옥시를 의미한다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소로 이루어진 단환 또는 다환, 포화 치환기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 데카히드로나프틸을 의미한다.
"시클로알콕시"는 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 노르보르닐옥시 및 비시클로[2.2.2]옥틸옥시를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다
"할로알콕시"는 추가로 1 내지 최대 가능한 수의 동일하거나 상이한 할로로 이루어진 알콕시, 예를 들어 플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로프로폭시, 클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 의미한다.
"할로알킬"은 추가로 1 내지 최대 가능한 수의 동일하거나 상이한 할로로 이루어진 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로프로필, 클로로메틸, 트리클로로메틸 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 완전 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화일 수 있는 환식 치환기를 의미하고, 여기서 환식 구조는 1개 이상의 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소이다. 황의 경우에, 그 원자는 술폭시드 또는 술폰과 같이 다른 산화 상태일 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴의 예로는 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸리닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 완전 포화된 헤테로사이클릴의 예로는 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 및 테트라히드로피라닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 부분 불포화 헤테로사이클릴의 예로는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 4,5-디히드로-1H-피라졸릴, 4,5-디히드로-이속사졸릴 및 2,3-디히드로-[1,3,4]-옥사디아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예로는 다음이 포함된다:
Figure pct00001
본원은 하기 화학식 ("화학식 1")을 갖는 분자를 개시한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
(a) A는 하기 화학식 A1 또는 하기 화학식 A2이고;
[화학식 A1]
Figure pct00003
[화학식 A2]
Figure pct00004
(b) R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nR9, S(O)nOR9, S(O)n(NR9)2, 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 R1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(c) R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 R2 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(d) R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 R3 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(e) (1) A가 A1인 경우, A1은 (a) 하기 화학식 A11 또는 (b) 하기 화학식 A12이고
[화학식 A11]
Figure pct00005
(식 중, R4는 H, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 R4 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가짐)
[화학식 A12]
Figure pct00006
(식 중, R4는 C1-C6 알킬임)
(2) A가 A2인 경우, R4는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 R4 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(f) R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고;
여기서, 치환된 상기 R5 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9 또는 C6-C20 아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(g) (1) A가 A1인 경우, R6은 R11, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 알킬 C6-C20 아릴 (여기서, 알킬 및 아릴은 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있음), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 알킬)S(O)n(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C6-C20 아릴), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬-(C3-C10 시클로할로알킬) 또는 (C1-C6 알케닐)C(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 R9X2C(=X1)X2R9이고,
여기서, 치환된 상기 R6 (R11 제외) 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
선택적으로 R6 (R11 제외)과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 R6과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고,
(2) A가 A2인 경우, R6은 R11, H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 알킬 C6-C20 아릴 (여기서, 알킬 및 아릴은 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있음), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 알킬)S(O)n(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C6-C20 아릴), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬-(C3-C10 시클로할로알킬), 또는 (C1-C6 알케닐)C(=O)O(C1-C6 알킬) 또는 R9X2C(=X1)X2R9이고,
여기서, 치환된 상기 R6 (R11 제외) 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
선택적으로 R6 (R11 제외)과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 R6과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고,
(h) R7은 O, S, NR9 또는 NOR9이고;
(i) R8은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴 OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 또는 R9S(O)n(NZ)R9이고,
여기서, 치환된 상기 R8 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, N(R9)S(O)nR9, 옥소, OR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
별법으로, R8은 R13-S(O)n-R13이고, 식 중, R13 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 S(O)nC1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 N(C1-C6알킬)2로부터 선택되고, 상기 치환 알킬, 치환 알케닐, 치환 알콕시, 치환 알케닐옥시, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐, 치환 아릴, 치환 헤테로사이클릴 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, 옥소 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고;
(j) R9는 (각각 독립적으로) H, CN, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 S(O)nC1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 N(C1-C6알킬)2이고,
여기서, 치환된 상기 R9 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(k) n은 0, 1 또는 2이고;
(l) X는 N 또는 CRn1이고, 여기서 Rn1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
여기서, 치환된 상기 Rn1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로사이클릴(각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
(m) X1은 (각각 독립적으로) O 또는 S이고;
(n) X2는 (각각 독립적으로) O, S, =NR9 또는 =NOR9이고;
(o) Z는 CN, NO2, C1-C6 알킬(R9), C(=X1)N(R9)2이고;
(p) R11은 Q1(C≡C)R12이고, 여기서 Q1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 시클로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬OR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬S(O)nR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬S(O)n(=NR9), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9) (식 중, (C≡C)은 결합에 의해 N에 직접 부착됨), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)2, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬C(=R7)C0-C6 알킬R9, 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬C(=R7)OR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬OC0-C6 알킬C(=R7)R9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)(C(=R7)R9), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)(C(=R7)OR9), 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬 C(=R7)C0-C6 알킬N(R9) (식 중, (C≡C)은 결합에 의해 N에 직접 부착됨), 치환 또는 비치환 C0-C6알킬C(=R7)C0-C6 알킬N(R9)2, OR9, S(O)nR9, N(R9)R9, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴이고,
여기서, 치환된 상기 Q1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴, C1-C6알킬OR9, C1-C6알킬S(O)nR9(각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
선택적으로 Q1과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 Q1과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고;
(q) R12는 Q1 (Q1 이 결합인 경우 제외), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (여기서 각각의 R9는 독립적으로 선택됨), 또는 R9이고;
(r) 하기 조건 하에 있다:
(1) R6 및 R8은 둘다 C(=O)CH3이 될 수 없고,
(2) A1이 A11인 경우, R6 및 R8은 함께 융합 고리계를 형성하지 않고,
(3) R6 및 R8은 단지 -CH2-만을 갖는 환형 배열에서 연결되지 않고,
(4) A가 A2인 경우, R5는 C(=O)OH가 아니고,
(5) A가 A2이고 R6이 H인 경우, R8은 -(C1-C6 알킬)-O-(치환 아릴)이 아니고,
(6) A가 A2인 경우, R6은 -(C1알킬)(치환 아릴)이 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A는 A1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A는 A2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R1은 H이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R2는 H이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R3은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R3은 H 또는 CH3로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A1인 경우, A1은 A11이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A1이고 A1이 A11인 경우, R4는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A1이고 A1이 A11인 경우, R4는 CH3, CH(CH3)2, 또는 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A1이고 A1이 A12인 경우, R4는 CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R4는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴로부터 선택되고, 치환된 상기 R4 각각은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R4는 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, 시클로프로필, CH2Cl, CF3, 또는 페닐이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R4는 Br 또는 Cl이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R5는 H, F, Cl, Br, I, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R5는 H, OCH2CH3, F, Cl, Br, 또는 CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A1인 경우, R6은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R6은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, C(=X1)R9, C(=X1)X2R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 알킬)S(O)n(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C6-C20 아릴), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C1-C6 알킬) 또는 R9X2C(=X1)X2R9로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 A가 A2인 경우, R6과 R8은 환형 배열로 연결되고, 선택적으로 이러한 배열은 R6과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬-페닐이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R6은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2페닐, CH2CH(CH3)2, CH2시클로프로필, C(=O)CH2CH2SCH3, C(=O)OC(CH3)3, CH2CH=CH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, 시클로프로필, CD3, CH2OC(=O)페닐, C(=O)CH3, C(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH3, C(=O)페닐, CH2OCH3, CH2OC(=O)CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2OC(=O)OCH(CH3)2, CH2CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC(=O)CH3, CH2CN이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R6은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R7은 O 또는 S이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R8은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, R9C(=X1)OR9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, 또는 R9S(O)n(NZ)R9로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R8은 CH(CH3)CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, N(H)(CH2CH2SCH3), OCH2CH2SCH3, CH(CH2SCH3)(CH2페닐), 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 치환-푸라닐, CH3, C(CH3)3, 페닐, CH2CH2OCH3, 피리딜, CH2CH(CH3)SCH3, OC(CH3)3, C(CH3)2CH2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CF3, CH2CH2-티에닐, CH(CH3)SCF3,CH2CH2Cl, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2S(=O)CH3, CH(CH3)CH2S(=O)CH3, CH2CH2S(=O)2CH3, CH(CH3)CH2S(=O)2CH3, NCH2CH3, N(H)(CH2CH2CH3), C(CH3)=C(H)(CH3), N(H)(CH2CH=CH2), CH2CH(CF3)SCH3, CH(CF3)CH2SCH3, 티에타닐, CH2CH(CF3)2, CH2CH2CF(OCF3)CF3, CH2CH2CF(CF3)CF3, CF(CH3)2, CH(CH3)페닐-Cl, CH(CH3)페닐-F, CH(CH3)페닐-OCF3, CH2N(CH3)(S(=O)2N(CH3)2, CH(CH3)OCH2CH2SCH3, CH(CH3)OCH2CH2OCH3, OCH3, CH(CH3)SCH3, CH2SCH3, N(H)CH3, CH(Br)CH2Br 또는 CH(CH3)CH2SCD3이다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 실시양태에서 R8은 바람직하게는 R13-S(O)n-R13이고, 식 중 R13 각각은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 S(O)nC1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 N(C1-C6알킬)2로부터 선택되고, 상기 치환 알킬, 치환 알케닐, 치환 알콕시, 치환 알케닐옥시, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐, 치환 아릴, 치환 헤테로사이클릴 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, 옥소 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R8은 (치환 또는 비치환 C1-C6 알킬)-S(O)n-(치환 또는 비치환 C1-C6 알킬)이고, 상기 치환 알킬 상의 상기 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, 옥소 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R8은 CH(CH3)SCH2CF3, CH2CH2SCH2CF3, CH2SCH2CF3, CH2SCHClCF3, CH(CH2CH3)SCH2CF3, CH(CH3)SCH2CHF2, CH(CH3)SCH2CH2F, CH2CH2SCH2CH2F, CH(CH3)S(=O)2CH2CF3, CH(CH3)S(=O)CH2CF3, CH(CH3)CH2SCF3, CH(CH3)CH2SCF3, CH(CH3)SCH2CH2CF3, 및 CH2CH2SCH2CH2CF3로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 (치환 또는 비치환 C1-C6 알킬)-S(O)n-(치환 또는 비치환 C1-C6 알킬)-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬)이고, 식 중 상기 치환 알킬 및 상기 치환 시클로알킬 상의 상기 치환체는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, 옥소 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 CH(CH3)CH2SCH2(2,2 디플루오로시클로프로필), CH2CH2SCH2(2,2 디플루오로시클로프로필), CH2CH2S(=O)CH2(2,2 디플루오로시클로프로필), CH2CH2S(=O)2 CH2CH2(2,2 디플루오로시클로프로필), 및 CH2CH(CF3)SCH2(2,2 디플루오로시클로프로필)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 (치환 또는 비치환 C1-C6 알킬)-S(O)n-(치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐)이고, 식 중 상기 치환 알킬 및 상기 치환 알케닐 상의 상기 치환체는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, 옥소 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 CH2CH2SCH2CH=CCl2, CH2SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH=CHF, CH2CH2S(=O)CH2CH2CF3, 및 CH2CH2S(=O)2CH2CH2CF3로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서 X는 CRn1이고, Rn1는 H 또는 할로이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 X는 CRn1이고, Rn1는 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 X1은 O이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 X2는 O이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R11은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬C≡CR12이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 R11은 CH2C≡CH이다.
화학식 1의 분자는 일반적으로 약 100 달톤 내지 약 1200 달톤의 분자량을 가질 것이다. 그러나, 분자량이 약 120 달톤 내지 약 900 달톤인 경우 일반적으로 바람직하고, 분자량이 약 140 달톤 내지 약 600 달톤인 경우 보다 더 일반적으로 바람직하다.
하기 반응식은 아미노피라졸을 생성하는 접근법을 도시한다. 반응식 I의 단계 a 에서, 화학식 II(식 중, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 3-아세토피리딘 또는 5-아세토피리미딘을 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중에 이황화탄소 및 요오도메탄으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 제공한다. 반응식 I의 단계 b 에서, 화학식 III의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 의 존재 하에서 용매, 예컨대 에틸 알코올 중에 아민 또는 아민 히드로클로라이드로 처리하여, 화학식 IV(식 중, R1, R2, R3, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음) 의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 반응식 I의 단계 c 에서와 같이 및 문헌 [Peruncheralathan, S. et al. J. Org . Chem . 2005, 70, 9644-9647]에서와 같이 극성 양성자성 용매, 예컨대 에틸 알코올 중에 히드라진, 예컨대 메틸히드라진에 의한 반응에 의해 화학식 Va의 아미노피라졸(식 중, R5는 H임)로 전환시킬 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00007
아미노피라졸에 대한 다른 접근법을 반응식 II에 도시한다. 단계 a 에서, 화학식 VI(식 중, X, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R5는 수소임)의 니트릴을 문헌 [Dhananjay, B. Kendre et al. J. Het Chem 2008, 45, (5), 1281-86]에서와 같이 화학식 VII의 히드라진, 예컨대 메틸히드라진과 축합시켜 화학식 Vb(식 중, R5 및 R6은 H이고, 이들 둘다의 성분은 단리되었음)의 아미노피라졸의 혼합물을 제공한다.
[반응식 II]
Figure pct00008
아미노피라졸, 예컨대 화학식 XIIa의 것들의 제조를 반응식 III에 예시한다. 단계 a 에서 화학식 X의 화합물은 문헌 [Cristau, Henri-Jean et al. Eur . J. Org . Chem. 2004, 695-709]에서와 같이 화학식 IX의 피라졸을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트, 구리 촉매, 예컨대 구리(II) 옥시드 및 리간드, 예컨대 살리실알독심의 존재 하에 화학식 VIIIa의 적절한 아릴 할라이드로 N-아릴화를 통해 제조될 수 있다. 반응식 III에서 나타낸 바와 같이, 화학식 IX(식 중, R4는 Cl이고 R5는 H임)의 화합물은 문헌 [Pelcman, B. et al WO 2007/045868 A1]에서와 같이 제조될 수 있다. 반응식 III의 단계 b 에서와 같이 및 문헌 [Khan, Misbanul Ain et al. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 9-14]에서와 같이 화학식 X의 피리딜 피라졸을 질산과 황산에 의한 반응에 의해 니트로화하여 화학식 XIa의 화합물을 제공한다. 수소의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 촉매, 예컨대 5％ Pd/C에 의해 화학식 XIa의 화합물의 니트로 관능기를 환원시켜 반응식 III에서 단계 c 에 도시된 바와 같이 화학식 XIIa의 아민을 제공하였다. 수소의 존재 하에 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에 촉매, 예컨대 10％ Pd/C에 의해 화학식 XIa(식 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R5는 H임)의 화합물의 니트로 관능기를 환원시켜 화학식 XIIa(식 중, R5는 H임)의 아민뿐만 아니라 반응식 III의 단계 d에 나타낸 바와 같이 화학식 XIIa(식 중, R5는 OEt임)의 아민을 제공하였다. 화학식 XIa의 화합물(식 중, R1, R2, R3, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R4는 Cl임)의 화합물은 환원제, 예컨대 철의 존재 하에서 극성 양성자성 용매, 예컨대, 아세트산, 물 및 에탄올의 혼합물 중에서 환원되어 반응식 III의 단계 e에 도시된 바와 같이 화학식 XIIa(식 중, R1, R2, R3, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R4는 Cl임)의 아민을 제공할 수 있다. 화학식 XIa(식 중, R1, R2, R3, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R4는 Cl임)의 화합물은 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서 촉매, 예컨대 팔라듐 테트라키스, 염기, 예컨대 2M 수성 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 및 혼합 용매계, 예컨대 에탄올과 톨루엔 중에 보론산, 예컨대 페닐 보론산과 반응시켜 반응식 III의 단계 f에 나타낸 바와 같이 화학식 XIb의 교차-커플링된 피라졸을 제공할 수 있다.
[반응식 III]
Figure pct00009
반응식 IV의 단계 a 에서, 화학식 XIIb의 화합물은 트리에틸오르토포르메이트 및 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리될 수 있다. 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드리드의 후속 첨가로 화학식 XIIIa(식 중, R6은 메틸임)의 화합물을 제공하였다.
반응식 IV의 단계 b 에서, 화학식 XIIb의 화합물은 용매, 예컨대 이소프로필 아세테이트 중에 아세톤,산, 예컨대 트리플루오로아세트산 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드로 처리되어, 화학식 XIIIa(식 중, R6은 이소프로필임)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 IV의 단계 c 에서, 화학식 XIIb의 화합물은 반응식 V에 기재된 조건을 사용하여 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 산 클로라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드에 의해 아실화될 수 있다. 아미드를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 화학식 XIIIa(식 중, R6은 에틸임)의 화합물을 제공한다.
별법으로, 반응식 IV의 단계 d 에서, 화학식 XIIb의 화합물은 에탄올 중 벤조트리아졸 및 알데히드로 처리된 후, 예를 들어 나트륨 보로히드리드를 사용한 환원에 의해 화학식 XIIIa의 화합물을 제공한다. 반응식 IV의 단계 e 에서, 화학식 XIIb의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 알데히드, 예컨대 프로피온알데히드 및 나트륨 트리아세토보로히드리드로 처리되어 화학식 XIIIa(식 중, R6은 프로필임)의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 f 에서, 반응식 IX에 기재된 조건을 사용하여 반응식 IV에서 화학식 XIIIa의 화합물의 아실화는 화학식 Ia(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
[반응식 IV]
Figure pct00010
반응식 V의 단계 a 에서, 화학식 Vc(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 XIV의 산 클로라이드로 처리되어 화학식 Ib(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, R6이 H인 경우, 2°아미드가 이후 반응식 V의 단계 b 에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에 알킬 할라이드, 예컨대 요오도에탄에 의해 알킬화되어 화학식 Ib의 목적하는 화합물을 생성할 수 있다. 본원에 아실화 반응에서 사용된 산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다
[반응식 V]
Figure pct00011
반응식 VI의 단계 a 에서, 문헌 [Sammelson et al. Bioorg . Med . Chem. 2004, 12, 3345-3355]에서와 같이, 화학식 Vd의 아미노피라졸(식 중, R1, R2, R3, R4, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같고 R5는 H임)은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 할로겐 공급원, 예컨대 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드에 의해 할로겐화되어 R5-치환 피라졸을 제공할 수 있다. 단계 b 에서, 반응식 V에 기재된 조건을 사용하여 상기 화합물을 아실화시켜 화학식 Ic의 화합물(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다.
[반응식 VI]
Figure pct00012
반응식 VII의 단계 a 에서, 우레아 및 카르바메이트는 화학식 Ve의 아미노피라졸로부터 제조된다. 화학식 Ve(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 포스겐과 반응시켜 중간체 카르바모일 클로라이드를 제공하고, 이후 단계 b 에 나타낸 바와 같이 아민 또는 단계 c 에 나타낸 바와 같이 알코올로 각각 처리하여 화학식 Id의 우레아 또는 화학식 Ie의 카르바메이트를 각각 생성한다(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음).
[반응식 VII]
Figure pct00013
반응식 VIII 의 단계 a 에서, 화학식 XIIc(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O) 및 염기, 예컨대 트리에틸아민에 의해 처리되어 화학식 XVIa 의 화합물을 생성할 수 있다. 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 카르바메이트 관능기를 알킬 할라이드, 예컨대 요오도메탄 또는 Boc-무수물로 처리하여 반응식 VIII의 단계 b 에 나타낸 바와 같이 화학식 XVII의 카르바메이트(식 중, R6은 수소인 점을 제외하고 상기 정의한 바와 같음)를 생성한다. Boc-기는 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건, 예컨대 산성 조건, 예컨대 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 용매 중에 트리플루오로아세트산 (TFA) 하에서 제거되어, 단계 c 에서와 같이 화학식 XIIIb의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 VIII]
Figure pct00014
반응식 IX 의 단계 a, b및 c 에서, 화학식 XIIIc(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XVIII(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같고 R10은 OH, OR9 또는 O(C=O)OR9임)의 화합물로 처리되어 화학식 Id의 화합물을 생성할 수 있다. R10이 OH인 경우, 화학식 XIIIc의 화합물은 단계 a 에 나타낸 바와 같이 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl) 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 화학식 Id의 화합물로 전환될 수 있다. R10이 OR9인 경우, 화학식 XIIIc의 화합물은 단계 b 에 나타낸 바와 같이 승온 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도 [1,2-a]피리미딘의 존재 하에 화학식 Id의 화합물로 전환될 수 있다. R10이 O(C=O)OR9인 경우, 화학식 XIIIc의 화합물은 단계 c 에 나타낸 바와 같이 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 화학식 Id의 화합물로 전환될 수 있다. R6이 H인 경우 화학식 Id의 아미드를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 산 클로라이드로 아실화시켜 단계 d 에 나타낸 바와 같이 화학식 Ie의 이미드를 생성한다. 또한, R6이 H인 경우 화학식 Id의 아미드를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에 염기, 예컨대 수소화나트륨 의 존재 하에 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트로 알킬화시켜 단계 e에 나타낸 바와 같이 화학식 Ie의 알킬화 이미드를 생성한다. 화학식 Id(식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같고 R5는 H임)의 화합물을 할로겐 공급원, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DCE 중 N-브로모숙신이미드, 또는 할로겐 공급원, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DCE 또는 아세토니트릴 중 N-클로로숙신이미드, 또는 할로겐 공급원, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴과 DMF의 혼합물 중 셀렉트플루오르(Selectfluor)®에 의해 할로겐화시켜 반응식 IX의 단계 f 에 나타낸 바와 같이 화학식 Ie의 할로겐화 피라졸(식 중, R5는 할로겐임)을 제공한다. 화학식 Id의 아미드는 단계 g 에 나타낸 바와 같이 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중 가황제(thionating agent), 예컨대 로슨 시약(Lawesson's reagent)의 존재 하에서 화학식 If의 티오아미드로 전환될 수 있다.
[반응식 IX]
Figure pct00015
반응식 X의 단계 a 에서, 화학식 XIIId(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에 화학식 XIX(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로 처리하여 화학식 XX의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, R6이 H이고, R8이 할로겐하는 경우, 화학식 XX 의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리하여 반응식 X의 단계 b 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXI(식 중, m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택됨)의 화합물을 생성할 수 있다.
[반응식 X]
Figure pct00016
술피드의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화는 (~S~)가 본 발명의 R8의 범위 내에 상기 정의된 임의의 술피드일 수 있는 반응식 XI에서와 같이 달성된다. 화학식 XXIIa(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 술피드는 극성 양성자성 용매, 예컨대 빙초산 중에 산화제, 예컨대 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트로 처리되어 반응식 XI의 단계 a 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXIII의 술폭시드를 제공한다. 별법으로, 화학식 XXIIa의 술피드는 극성 양성자성 용매, 예컨대 헥사플루오로이소프로판올 중에 산화제, 예컨대 과산화수소로 산화되어 반응식 XI의 단계 d 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXIII의 술폭시드를 제공한다. 화학식 XXIII의 술폭시드는 반응식 XI의 단계 c 에 나타낸 바와 같이 극성 양성자성 용매, 예컨대 빙초산 중에 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트에 의해 화학식 XXIV의 술폰으로 더 산화될 수 있다. 별법으로, 화학식 XXIV의 술폰은 화학식 XXIIa의 술피드로부터 2 당량 미만의 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트와 함께 전술한 조건을 사용함으로써 반응식 XI의 단계 b 에 나타낸 바와 같이 1단계 절차로 생성될 수 있다.
[반응식 XI]
Figure pct00017
술피드의 술폭시민으로의 산화는 (~S~)가 본 발명의 R8의 범위 내에 상기 정의된 임의의 술피드일 수 있는 반응식 XII에서와 같이 달성된다. 화학식 XXIIb(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 술피드는 단계 a 에 나타낸 바와 같이 극성 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드(DCM) 중에 시안아미드의 존재 하에 요오도벤젠 디아세테이트로 처리되어 화학식 XXV의 술필이민을 제공한다. 화학식 XXV의 술필이민은 반응식 XII의 단계 b 에 나타낸 바와 같이 양성자성 극성 용매계, 예컨대 에탄올 및 물 중에 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산("mCPBA")에 의해 화학식 XXVI의 술폭시민로 더 산화될 수 있다.
[반응식 XII]
Figure pct00018
반응식 XIII의 단계 a 에서와 같이 및 문헌 [Potapov, A. et al. Russ . J. Org. Chem . 2006, 42, 1368-1373]에서와 같이, 화학식 Xb의 피라졸의 요오드화는 극성 양성자성 용매, 예컨대 아세트산 중에 산, 예컨데 요오드산 및 황산의 존재하에서 요오드화제, 예컨대 요오드와 함께 반응에 의해 달성되어 화학식 XXVII의 화합물을 제공한다. 반응식 XIII 단계 b 에서 및 문헌 [Wang, D. et al. Adv . Synth . Catal. 2009, 351, 1722-1726]에서와 같이 화학식 XIIIe의 아미노피라졸은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트, 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 브로마이드 및 리간드, 예컨대 1-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)에타논의 존재 하에서 적절한 아민과의 교차 커플링 반응을 통해 화학식 XXVII의 요오도피라졸로부터 제조될 수 있다.
[반응식 XIII]
Figure pct00019
반응식 XIV의 단계 a 에서, 화학식 XXIX(식 중, R4는 Cl이고, R5는 H이고, X-는 Cl-를 나타냄)의 화합물은 문헌 [Acta . Pharm . Suec. 22, 147-156 (1985) by Tolf, Bo-Ragnar and Dahlbom, R]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 XXIX(식 중, R4는 Br이고, X-는 Br-를 나타내고, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXVIII 의 화합물를 용매, 예컨대 에탄올 중에 금속 촉매, 예컨대 알루미나 상의 5％ Pd 및 50％ HBr 수용액의 존재 하에서 수소 가스로 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 반응식 XIV 의 단계 a 에서, 화학식 XXIX(식 중, R4는 Cl 또는 Br이고, X-는 Cl- 또는 Br-를 나타내고, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXVIII(식 중, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 용매, 예컨대 에탄올 중에 금속 촉매, 예컨대 알루미나 상의 5％ Pd 및 산, 예컨대 HCl 또는 HBr 각각의 존재 하에서 히드로실란, 예컨대 트리에틸실란으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 XIV의 단계 b 에서, 화학식 XXX(식 중, R4는 Cl 또는 Br이고, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXIX(식 중, R4는 Cl 또는 Br이고, X-는 Cl- 또는 Br-를 나타내고, R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 용매, 예컨대 THF 및 물과 염기, 예컨대 나트륨 비카르보네이트의 존재하에서 디-tert -부틸 디카르보네이트 (Boc2O)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 XIV의 단계 c 에서, 화학식 XVIa(식 중, X, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R4는 Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl임)의 화합물은 화학식 XXX(식 중, R4는 Cl 또는 Br이고, R5는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H임)의 화합물을 적당한 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 촉매량의 구리염, 예컨대 CuCl2, 리간드, 예컨대 에탄-1,2-디아민 유도체, 예를 들어 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에 화학식 VIIIb(식 중, X, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Q는 요오도임)의 화합물로 처리함으로써 수득될 수 있다.
단계 c에서, 금속 촉매, 예컨대 CuCl2, 및 디아민 리간드, 예컨대 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 무기 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서 화학식 XXX의 피라졸은 화학식 VIIIb의 화합물, 바람직하게는 3-요오도 피리딘과 커플링된다. 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응은 약 60℃ 내지 약 82℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 82℃의 온도에서 수행된다. 대략적으로 화학식 XXX의 피라졸 대 화학식 VIIIb의 헤테로사이클릴 요오다이드의 몰비 1:1.2가 사용될 수 있지만, 또한 몰비 약 5:1 내지 약 1:5도 사용될 수 있다. 반응은 대략 대기압에서 수행되지만, 보다 높거나 보다 낮은 압력이 사용될 수 있다.
화학식 XVIa의 화합물의 Boc-기는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건 하에, 예컨대 산성 조건, 예컨대 TFA 하에서 제거되어, 반응식 XIV의 단계 d 에 나타낸 바와 같이 화학식 XIId의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 XIV]
Figure pct00020
화학식 XXXI(식 중, R1, R2, R3, R5, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 브로모피라졸은 스즈키 커플링 조건 하에서 촉매, 예컨대 팔라듐 테트라키스, 염기, 예컨대 2M 수성 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 및 혼합 용매계, 예컨대 에탄올과 톨루엔 중에 보론산 에스테르, 예컨대 비닐보론산 피나콜 에스테르 또는 시클로프로필보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 반응식 XV의 단계 a 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXII의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 XV]
Figure pct00021
화학식 XXXIII(식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 비닐기는 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에 수소의 존재 하에서 촉매, 예컨대 10％ Pd/C에 의해 환원되어 반응식 XVI의 단계 a 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXXIII의 화합물의 비닐기를 극성 양성자성 용매, 예컨대 물 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF의 혼합물 중에 나트륨 퍼요오데이트의 존재 하에 산화제, 예컨대 오스뮴 테트록시드를 사용하여 산화시켜 반응식 XVI의 단계 b 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXV의 화합물을 제공하였다. 반응식 XVI의 단계 c 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXV의 화합물의 알데히드를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드리드에 의해 환원시켜 상응하는 화학식 XXXVI의 알코올을 제공하였다. 화학식 XXXVI의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드에 의해 처리하여 반응식 XVI의 단계 d 에 나타낸 바와 같이 화학식 XXXVII의 화합물을 제공하였다.
[반응식 XVI]
Figure pct00022
반응식 XVII의 단계 a 에서, α,β-불포화산 XXXVIII은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에 친핵체, 예컨대 나트륨 티오메톡시드로 처리되어 산 XXXIX를 제공할 수 있다.
[반응식 XVII]
Figure pct00023
반응식 XVIII의 단계 a 에서, 화학식 Ig의 화합물(식 중, A는 A2이고, R7은 O이고, R8은 tert-부톡시임)을 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재 하에서 및 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 중에 시약, 예컨대 프로파르길 브로마이드로 처리하여 화학식 Ih의 화합물(식 중, R6은 R11임)을 생성한다.
[반응식 XVIII]
Figure pct00024
반응식 XIX의 단계 a 에서, 화학식 XL의 화합물(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC·HCl) 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 화학식 XLI(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 산으로 처리되어 화학식 XLII의 화합물을 얻을 수 있다. 단계 b 에서, 화학식 XLII의 화합물은 극성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드로 처리된 후 알킬 할라이드 R9-Hal로 처리되어 화학식 XLIII의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 XIX]
Figure pct00025
별법으로, 반응식 XX의 단계 a 에서, 화학식 XL의 화합물 또는 해당 HCl 염(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC·HCl) 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중서 화학식 XLIV (식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 산으로 커플링시켜 화학식 XLV(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 XX의 단계 b 에서, 화학식 XLV(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, Tr은 트리틸 (트리페닐메틸)을 나타냄)의 화합물은 트리알킬 실란, 예컨대 트리에틸 실란의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 산, 예컨대 2,2,2-트리플루오로아세트산으로 처리되어 트리틸 기를 제거하여 화학식 XLVI(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 티올을 제공할 수 있다. 반응식 XX의 단계 c 에서, 화학식 XLVI(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 티올은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 염기, 예컨대 수소화나트륨, 또는 아세토니트릴 중의 탄산세슘 또는 디메틸포름아미드 중의 DBU 및 테트라히드로푸란 중의 친전자체 (R9-Hal), 예컨대 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판으로 처리되어 화학식 XLVII의 화합물을 제공할 수 있다. 별법으로, 문헌 [Pustovit and coworkers, Synthesis 2010, 7, 1159-1165]에 기재된 변형 조건은 XLVI을 XLVII로 변환시키는데 사용할 수 있다.
[반응식 XX]
Figure pct00026
별법으로, 반응식 XXI의 단계 a 에서, 화학식 XL의 화합물 또는 해당 HCl 염(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 커플링제, 예컨대 EDC·HCl 및 염기, 예컨대 DMAP의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 XLVIII(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 산으로 커플링시켜 화학식 XLIX(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 XXI의 단계 b 에서, 화학식 XLIX(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 승온 (약 50℃)에서 용매, 예컨대 DMSO 중에서 티오 산 염, 예컨대 티오아세트산칼륨으로 처리되어 화학식 L(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 XXI의 단계 c 에서, 화학식 L(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 수소화나트륨 및 메탄올을 혼합하여 생성된 등몰량의 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드로 처리된 후, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 친전자체 (R9-할로), 예컨대 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판을 처리되어 화학식 LI의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 XXI]
Figure pct00027
반응식 XXII의 단계 a 에서, 화학식 XL(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 할로는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DCE 중에서 화학식 LII의 산 클로라이드로 처리하여 화학식 LIII(식 중, R8은 치환 또는 비치환 알킬 쇄임)의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 b 에서, 화학식 LIII의 화합물은 티오아세트산칼륨으로 처리하고, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤 중에서 가열 (약 60℃) 후 화학식 LIV의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 c 에 나타낸 바와 같이, 원-포트 메탄올첨가분해/알킬화 시퀀스는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 화학식 LIV의 화합물을 1 당량의 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 (NaOMe)로 처리하여 달성될 수 있다. 그후, 알킬 술포네이트 또는 알킬 할라이드, 예컨대 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄을 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 LV(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 전달할 수 있다. 단계 d 에서, 화학식 LV의 화합물은 승온 (약 50℃) 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 요오드화나트륨 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 알킬 티올, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄티올을 사용한 처리에 의하여 화학식 LIII의 화합물로부터 얻을 수 있다. 별법으로, 단계 f 에서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 승온 (약 50℃) 하에 화학식 LIII의 화합물을 알킬 티올, 예컨대 나트륨 메탄티올레이트로 처리하여 화학식 LV의 화합물을 제공할 것이다. 단계 e 에 예시한 바와 같이, 화학식 LIV의 화합물을 2 당량 이상의 염기, 예컨대 NaOMe로 처리한 후, 1,2,2-트리할로알킬 화합물, 예컨대 2-브로모-1,1-디플루오로에탄으로 처리할 경우, 화학식 LVI의 화합물을 얻는다.
[반응식 XXII]
Figure pct00028
반응식 23의 단계 a 에서, 화학식 23.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수성 2M 수산화리튬으로 처리되어 화학식 23.2의 화합물을 제공할 수 있다. 그후, 단계 b 에서, 화학식 23.2의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리한 후, 친전자체, 예컨대 알킬 할라이드 또는 술포닐 할라이드로 처리되어 화학식 23.3의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 23]
Figure pct00029
반응식 24의 단계 a 에서, 화학식 24.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 할로는 상기 정의된 바와 같고, R6 = H임)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리되어 화학식 24.2(식 중, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 24의 단계 b 에서, 화학식 24.2의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 실릴화제, 예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 및 디메틸메틸리덴암모늄 요오다이드 (에센모저(Eschenmoser) 염)로 처리되어 화학식 24.3의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 24의 단계 c 에서, 화학식 24.3의 화합물은 물 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 염기, 예컨대 수산화칼륨 및 친핵체, 예컨대 S,S-디메틸 카르보노디티오에이트로 처리되어 화학식 24.4(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R9 및 m은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 24]
Figure pct00030
화학식 25.2의 화합물로의 경로는 반응식 25에 기재되어 있다. 단계 a 에서 예시된 바와 같이, 화학식 25.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 2 당량 이상의 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드로 처리된 후, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중의 1,2-디할로알킬 화합물, 예컨대 1-플루오로-2-요오도에탄으로 처리하는 경우 화학식 25.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
[반응식 25]
Figure pct00031
비닐 술피드로의 대안의 경로는 반응식 26의 단계 a 에 기재된다. 이러한 경로는 화학식 26.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 티올을 촉매, 예컨대 산화구리(I), 염기, 예컨대 수산화칼륨 및 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에서 승온에서 비닐 할라이드, 예컨대 (E)-1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔으로 커플링시켜 화학식 26.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 생성물을 얻는 문헌 [Kao and Lee, Org . Lett . 2011, 13, 5204-5207]에 의하여 개발된 조건을 사용한다.
[반응식 26]
Figure pct00032
반응식 27의 단계 a 에서, 화학식 27.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 아크릴아미드를 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 화학식 27.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 술폰아미드와 반응시켜 화학식 27.3의 화합물을 전달한다. 그후, 단계 b 에 예시한 바와 같이, 이러한 생성물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 알킬 할라이드, 예컨대 2-브로모아세토니트릴로 처리하여 화학식 27.4의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 27]
Figure pct00033
화학식 28.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 할로는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 승온에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 화학식 28.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 아민으로 처리할 경우, 화학식 28.3의 화합물은 반응식 28의 단계 a 에서 예시한 바와 같이 얻을 수 있다. 단계 b 에 예시한 바와 같이 화학식 28.3의 화합물은 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)의 존재 하에서 술포닐 클로라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 28.4의 생성물을 얻을 수 있다. 단계 c 에 예시된 바와 같이, 화학식 28.3의 화합물을 승온에서 및 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에서 알킬 할라이드, 예컨대 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판으로 처리하는 경우, 화학식 28.5의 화합물을 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 28.3의 화합물은 반응식 28의 단계 d 및 e 에 기재된 바와 같은 2 단계 공정으로 생성될 수 있다. 화학식 28.6의 화합물은 단계 d 에 예시한 바와 같이 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC· HCl) 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에서 화학식 28.7의 화합물로 처리시 화학식 28.8의 화합물로 전환될 수 있다. 당업계에 공지된 조건하에서, 예컨대 산성 조건, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA)하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 Boc-기를 제거하여 단계 e 에서와 같이 화학식 28.3의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 28]
Figure pct00034
반응식 29의 단계 a 에서, 화학식 29.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 문헌 [Chakraborti, Org . Lett. 2006, 8, 2433-2436]에 기재된 조건하에서 환형 또는 비환형 에논, 예컨대 부트-3-엔-2-온과 반응시켜 화학식 29.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 전달할 수 있다. 그후, 단계 b 에 기재된 바와 같이, 이들 생성물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 불소화제, 예컨대 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)® 및 개시제, 예컨대 에탄올로 처리하여 화학식 29.3의 화합물을 전달할 수 있다.
[반응식 29]
Figure pct00035
반응식 30의 단계 a 는 용매, 예컨대 THF 중에서 산, 예컨대 수성 염산을 사용한 처리를 통하여 화학식 30.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 가수분해에 의하여 화학식 30.2의 중간체 알데히드를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 30.2의 화합물은 개시제, 예컨대 에탄올 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에서 불소화제, 예컨대 데옥소-플루오르®와 즉시 반응하여 화학식 30.3의 생성물을 제공할 수 있다.
[반응식 30]
Figure pct00036
반응식 31에서, 단계 a 에 나타낸 바와 같이, 화학식 31.1(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 문헌 [Dmowski, J. Fluor . Chem ., 2007, 128, 997-1006]에 기재된 절차에 의하여 화학식 31.2의 화합물로 전환된다. 그후, 화학식 31.2의 화합물은 단계 b 에 기재된 조건으로 처리하여 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 티오에이트 염과의 반응으로 화학식 31.3(식 중, W는 아릴 또는 알킬임)의 화합물을 제공한다. 단계 c 에 나타낸 바와 같이, 원-포트 탈보호/알킬화 시퀀스는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 화학식 31.3의 화합물과 1 당량의 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 (NaOMe)의 처리에 의하여 달성될 수 있다. 그후, 화학식 31.4(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 할로는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 31.5의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 31]
Figure pct00037
반응식 32에서, 단계 a 에 지시된 바와 같이, 화학식 32.1(식 중, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수임)의 올레핀 및 트리메틸실릴 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트의 순수한 혼합물을 불소화나트륨의 존재 하에서 가열하여 화학식 32.2의 치환된 디플루오로시클로프로판을 전달할 수 있다. 단계 b 에서, 이러한 생성물을 테트라히드로푸란 (THF) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 처리하여 화학식 32.3의 중간체 호모알릴 알콜을 얻었다. 이러한 알콜은 단리하지 않았으며, 그 대신 피리딘 및 디클로로메탄의 존재 하에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 즉시 처리하여 단계 c 에 나타낸 바와 같이 화학식 32.4의 토실레이트를 얻었다.
[반응식 32]
Figure pct00038
반응식 33의 단계 a 에 도시한 바와 같이, 화학식 33.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, X는 탄소가 바람직하며, R1, R2, R3 및 R5는 수소이며, R4는 클로로임)의 화합물을 염기, 예컨대 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드의 존재 하에서 화학식 33.2(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 산 클로라이드로 커플링시켜 화학식 33.3의 생성물을 얻을 수 있다.
반응식 33의 단계 a 에서, 화학식 33.1의 아민은 염기, 또는 염기들의 조합, 예컨대 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 화학식 33.2의 산 클로라이드로 커플링시킨다. 반응은 할로겐화 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 실시한다. 반응은 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 실시한다. 대략, 1:1 몰비의 화학식 33.1의 아민 대 화학식 33.2의 산 클로라이드를 사용할 수 있으나, 약 5:1 내지 약 1:5의 몰비도 또한 사용될 수 있다. 반응은 대략 대기압하에서 실시되지만, 더 높거나 또는 더 낮은 압력도 사용할 수 있다.
[반응식 33]
Figure pct00039
반응식 34의 단계 a 에서, 화학식 34.1(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O) 중에서 화학식 34.2(식 중, R8은 상기 정의된 바와 같음)의 산으로 처리하여 화학식 34.3의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 34]
Figure pct00040
반응식 35의 단계 a 에서, 화학식 35.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 아미노피라졸은 약 80℃에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에서 포스겐 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 처리할 수 있다. 그후, 단계 b 에 나타낸 바와 같은 아민 또는 단계 c 에 나타낸 바와 같은 알콜 또는 단계 d 에 나타낸 바와 같은 티올을 사용한 처리는 각각 화학식 35.2의 우레아, 화학식 35.3의 카르바메이트 또는 화학식 35.4(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 카르바모티오에이트를 생성한다.
[반응식 35]
Figure pct00041
반응식 36의 단계 a 에서, 화학식 36.1(식 중, X, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민, 이황화탄소 및 술포닐 클로라이드, 예컨대 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 36.2의 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 36의 단계 b 에서, 옥사졸리딘-2-온을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 등몰량의 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리한 후, 화학식 36.2의 화합물로 처리하여 화학식 36.3의 화합물을 얻을 수 있다. 추가로, 반응식 36의 단계 c 에 예시된 바와 같이 단계 b (워크-업 처리 이전에)의 생성물을 친전자체, 예컨대 요오도메탄으로 처리하여 화학식 36.4의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 36]
Figure pct00042
반응식 37의 단계 a 에서, 화학식 37.1(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 우레아는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후, 아실 클로라이드, 예컨대 피발로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 37.2(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 아실화 우레아를 얻을 수 있다. 반응식 37의 단계 b 에서, 화학식 37.1(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 우레아는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후, 알킬 할라이드, 예컨대 (클로로메틸)(메틸)술판과 반응시켜 화학식 37.2(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 알킬화 우레아를 얻을 수 있다. 반응식 37의 단계 c 에서, 화학식 37.1(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 우레아는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후, 술포닐 클로라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 37.3(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 X는 상기 정의된 바와 같음)의 술포닐화 우레아를 얻을 수 있다.
[반응식 37]
Figure pct00043
반응식 38의 단계 a 에서, 화학식 38.1(식 중, R6은 H 또는 Me임)의 아민은 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 화학식 38.2(식 중, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 친전자체, 예컨대 나프탈렌-2-일메틸 3-(메틸티오)프로판이미도티오에이트 히드로브로마이드와 반응한 후, 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중의 염기, 예컨대 MP-카르보네이트에 노출시켜 화학식 38.3(식 중, R6은 H 또는 Me이고, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 아미딘을 얻을 수 있다.
[반응식 38]
Figure pct00044
반응식 39의 단계 a 에서, 화학식 39.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 적절한 온도에서 화학식 39.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 알콜로 처리하여 화학식 39.3의 해당 에테르를 얻을 수 있다. 별법으로, 반응식 39의 단계 b 에서, 화학식 39.5의 티오에테르는 화학식 39.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 39.4(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 티올과 반응시켜 얻을 수 있다.
[반응식 39]
Figure pct00045
반응식 40에서, 화학식 40.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 문헌 [Estrada et al., Synlett, 2011, 2387-2891]의 조건에 의하여 처리하여 화학식 40.2(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같되, 단 R9 중 하나 이상은 H가 아님)의 해당 술폰아미드를 얻을 수 있다.
[반응식 40]
Figure pct00046
반응식 41의 단계 a 에서, 화학식 41.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 커플링제, 예컨대 EDC·HCl 및 염기, 예컨대 DMAP의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 41.2(식 중, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 산으로 커플링시켜 화학식 41.3의 포스포네이트를 얻을 수 있다. 반응식 41의 단계 b 에서, 화학식 41.3(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 포스포네이트를 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 41.4(식 중, R9는 상기 정의된 바와 같음)의 카르보닐 화합물로 처리하여 화학식 41.5의 해당 알켄을 얻을 수 있다.
[반응식 41]
Figure pct00047
반응식 42의 단계 a 에서, 화학식 42.1(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 화학식 42.2(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 아미드를 얻을 수 있다. 반응식 42의 단계 b 에서, 화학식 42.2(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 아미드를 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 용매, 예컨대 THF 중에서 알킬화제, 예컨대 요오도메탄으로 처리하여 화학식 42.3의 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 42의 단계 c 에서, 화학식 42.3(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 아미드를 염기성 조건, 예컨대 탄산칼륨 및 메탄올 하에 처리하여 화학식 42.4의 해당 아민을 얻을 수 있다.
[반응식 42]
Figure pct00048
실시예
본 실시예는 예시 목적을 위한 것이고 본원에 개시된 발명을 단지 이들 실시예에 개시된 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
상업적인 공급원으로부터 구입된 출발 물질, 시약 및 용매는 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 알드리치(Aldrich)로부터의 슈어/실(Sure/Seal)™로서 구매하였고 수령한 대로 사용하였다. 융점은 스탠포드 리서치 시스템즈(Stanford Research Systems)로부터의 토마스 후버 유니멜트(Thomas Hoover Unimelt) 모세관 융점 장치 또는 옵티멜트 오토메이티드 멜팅 포인트 시스템(OptiMelt Automated Melting Point System)에서 얻었고 보정하지 않았다. 아이시스 드로우(ISIS Draw), 켐드로우(ChemDraw), 또는 ACD 네임 프로(Name Pro) 내에 명칭부여 프로그램에 따라 명명된, 그의 공지된 명칭이 분자들에게 주어졌다. 상기 프로그램이 분자를 명명하는 것이 불가능한 경우, 분자는 통상적인 명명 규칙을 사용하여 명명되었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 NMR 이동(shift)은 ppm (δ)으로 및 300, 400 또는 600 MHz에서 기록하였다. "실온"을 사용한 실시예는 약 20℃ 내지 약 24℃ 범위의 온도인 기후 제어된 실험실에서 수행되었다.
실시예 1, 단계 1: 3,3- 비스 - 메틸술파닐 -1-피리딘-3-일- 프로페논의 제조
Figure pct00049
무수 디메틸 술폭시드 (DMSO, 60 mL) 중 수소화나트륨의 실온 현탁액(NaH, 광물유 중 60％ 현탁액; 4.13 g, 86 mmol)에 질소(N2) 분위기 하에 3-아세틸피리딘 (5.00 g, 41.3 mmol)을 30분(min)에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이황화탄소 (CS2; 3.27 g, 43 mmol)를 격렬하게 교반하면서 적가한 후, 요오도메탄 (12.21 g, 86 mmol)을 45분에 걸쳐 적가하였다. N2 하에 추가 18시간(h) 동안 교반을 지속하였다. 반응을 냉수(H2O, 50 mL)로 켄칭시켰다. 어두운 고체를 여과하고 얼음처럼 차가운 에틸 알코올 (EtOH)로 세척물이 무색이 될 때까지 세척하였다. 회백색 고체 생성물을 진공 하에 60℃에서 건조시켜 갈색 고체로서 3,3-비스-메틸술파닐-1-피리딘-3-일-프로페논(4.8 g, 51％)을 제공하였다:
Figure pct00050
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온을 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00051
실시예 1, 단계 2: ( Z )-3- 메틸아미노 -3- 메틸술파닐 -1-피리딘-3-일- 프로페논의 제조
Figure pct00052
무수 알코올 (400 mL) 중 3,3-비스-메틸술파닐-1-피리딘-3-일-프로페논 (18.6 g, 82.5 mmol)의 용액을 N2 하에 메틸아민 히드로클로라이드 (27.86 g, 412 mmol)로 처리한 후 트리에틸아민 (Et3N; 58.5 mL, 412 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc; 150 mL)에 용해시켰다. 용액을 H2O (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 페트롤륨 에테르 중 10％ EtOAc에 의해 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 (Z)-3-메틸아미노-3-메틸술파닐-1-피리딘-3-일-프로페논 (8.6 g, 50％)을 생성하였다:
Figure pct00053
(Z)-3-(에틸아미노)-3(메틸티오)-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00054
(Z)-3-(시클로프로필메틸)아미노-3(메틸티오)-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 1, 단계 3: 메틸 -(2- 메틸 -5-피리딘-3- 피라졸 -3-일)- 아민의 제조
Figure pct00056
무수 EtOH (64 mL) 중 (Z)-3-메틸아미노-3-메틸술파닐-1-피리딘-3-일-프로페논 (3.00 g, 14 mmol) 및 메틸히드라진 (729 mg, 15.4 mmol)의 용액을 N2 하에 18시간 동안 환류로 교반하고, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 유기층을 H2O (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중 0 내지 1％ EtOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 갈색 고체로서 주요 구조 이성질체를 갖는 1:2 비의 2개의 구조 이성질체(1.0 g, 27％)를 생성하였다:
Figure pct00057
1-에틸-N-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다: ESIMS m/z 204 ([M+2H]).
N-에틸-1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다: ESIMS m/z 203 ([M+H]).
N-메틸-1-페닐-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다: ESIMS m/z 252 ([M+2H]).
N-(시클로프로필메틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다: ESIMS m/z 230 ([M+2H]).
1-이소프로필-N-메틸-3-피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00058
3-(5-플루오로피리딘-3-일)-N, 1-디메틸-1H-피라졸-5-아민을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00059
실시예 2: (4- 클로로 -2- 메틸 -5-피리딘-3-일-2 H - 피라졸 -3-일)- 메틸 - 아민의 제조
Figure pct00060
메틸-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일)-아민 (0.35 g, 1.8 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.273 g, 2 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 배합하고, 30 분 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.096 g, 23％)을 생성하였다:
Figure pct00061
반응은 또한 녹색 검으로서 4-클로로-2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일아민 (0.046 g, 13％)을 제공하였다:
Figure pct00062
실시예 3: 2, N -디메틸- N -(2- 메틸 -5-피리딘-3-일-2 H - 피라졸 -3-일)-3- 메틸술파닐 - 프로피온아미드 (화합물 1)의 제조
Figure pct00063
얼음처럼 차가운 디클로로에탄 (DCE; 2 mL) 중에 N2 하에 메틸-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일)-아민 (150 mg, 0.8 mmol)의 용액에 DCE (1.5 mL) 중 2-메틸-3-메틸술파닐-프로피오닐클로라이드 (146 mg, 0.9 mmol)의 용액을 피펫을 통해 적가하였다. 10 분 (min) 동안 교반 후, DCE (2 mL) 중 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP; 107 mg, 0.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 얼음조를 30분 후 제거하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 14시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물, 2,N-디메틸-N-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일)-3-메틸술파닐-프로피온아미드(44 mg, 24％)를 황색 반고체로서 단리하였다:
Figure pct00064
화합물 2-6, 9-10, 12, 18-21, 24-33, 477, 487, 509, 520, 556-557, 562-568을 실시예 3에 개시된 절차에 따라 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 4: 1- 메틸 -1-(2- 메틸 -5-피리딘-3-일-2 H - 피라졸 -3-일)-3-(2- 메틸술파닐 -에틸)-우레아 (화합물 7)의 제조
Figure pct00065
얼음처럼 차가운 DCE (2 mL) 중에 N2 하에 메틸-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일)-아민 (150 mg, 0.8 mmol)의 용액에 톨루엔 중 포스겐 (20％, 0.43 mL, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얼음조를 30분 후 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 보다 많은 포스겐 (0.86 mL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 환류 하에 교반한 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 여기에 DCE (2 mL) 중 2-메틸티오에틸아민 (80 mg, 0.88 mmol) 용액을 첨가하였다. 얼음조를 10분 후 제거하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 교반하고, DCE (30 mL)로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 검으로서 1-메틸-1-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일)-3-(2-메틸술파닐-에틸)-우레아 (14 mg, 6％)를 제공하였다:
Figure pct00066
화합물 8을 실시예 4에 개시된 절차에 따라 2-메틸티오에틸아민 대신에 2-(메틸티오)에탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 5: 1- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -3-아민 및 1- 메틸 -3-(피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5- 아민의 제조
Figure pct00067
에탄올 (8.53 ml)에 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로판니트릴 (0.82 g, 5.61 mmol) 및 메틸히드라진 (0.25 g, 5.61 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조 농축시켰다. 조 물질을 0 내지 20％ MeOH/디클로로메탄으로 용리함으로써 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 생성물 - 1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민 (0.060 g; 6.14％):
Figure pct00068
및 1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민 (0.150 g, 15.35％):
Figure pct00069
을 생성하였다.
실시예 6, 단계 1: 3- 피라졸 -1-일-피리딘의 제조
Figure pct00070
아세토니트릴 50 ml 중 3-브로모피리딘 (5 g, 0.031 mol)의 용액에 N2 분위기 하에서 피라졸 (2.6 g, 0.038 mol), Cs2CO3 (16.5 g, 0.050 mol), Cu2O (0.226 g, 0.0016 mol), 및 살리실알독심 (0.867 g, 0.006 mol)를 첨가하였다. 반응물 덩어리를 80 ℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응물 덩어리를 농축시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 암갈색 액체로소 피라졸릴 피리딘(2 g, 43 ％)을 제공하였다:
Figure pct00071
3-(3-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00072
2-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00073
3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00074
3-플루오로-5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00075
3-(3-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리딘을 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00076
3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00077
3-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 1에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00078
실시예 6, 단계 2: 3-(4-니트로- 피라졸 -1-일)-피리딘의 제조
Figure pct00079
3-피라졸-1-일-피리딘 (2 g, 0.032 mol)을 진한 H2SO4 (32 mL 0.598 mmol.)에 용해시키고 얼음조를 사용하여 -5℃에서 냉각시켰다. 반응물 덩어리에, 진한 HNO3 (30 mL, 0.673 mmol) 및 진한 H2SO4 (30ml, 15 Vol.)의 1:1 혼합물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 냉각을 멈추고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, 물로 세척하고, 건조하여 연황색 고체로서 니트로 피라졸 (1.8 g, 68％)을 얻었다:
Figure pct00080
3-(3-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00081
3-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00082
2-메틸-3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00083
3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00084
3-플루오로-5-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2 에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00085
3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2 에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00086
3-(3-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로피리딘을 실시예 6, 단계 2에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00087
3-(3-브로모-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘을 실시예 6, 단계 2에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00088
실시예 6, 단계 3: 1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4- 일아민의 제조
Figure pct00089
무수 THF (18 ml) 중 3-(4-니트로-피라졸-1-일)-피리딘 (1.8 g, 0.009 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 5％ Pd/C (180 mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 건조 농축하여 혼합색의 암갈색 고체(1.76 g)를 제공하였다.
Figure pct00090
5-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 6, 단계 3에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00091
3-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 6, 단계 3에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00092
3-클로로-1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 6, 단계 3에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00093
실시예 7: 메틸 -(1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4-일)- 아민의 제조
Figure pct00094
방법 A:
에탄올 (26.4 ml) 중 1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아민 (1.76 g, 0.011 mol)을 함유하는 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 벤조트리아졸 (1.31 g, 0.011 mol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃ 내지 10℃에서 냉각시키고 포름알데히드(0.36 mL, 0.0121 mol)를 천천히 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 건조 농축하였다. 조 물질 (2.56 g, 0.009 mol)을 무수 테트라히드로푸란 (25.6 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드(0.326 g, 0.00882 mol.)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하여다. 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 건조 농축시켰다. 20％ 메탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 조 물질은 갈색 고체로서 목적하는 생성물(0.610 g, 32 ％)을 제공하였다:
Figure pct00095
방법 B:
1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아민 (1.0 g, 6.2 mmol)을 트리에틸오르토포르메이트 (5 ml, 30 mmol)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (3-4 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 환류시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로히드리드(0.6 g, 15.7 mmol)로 처리하였다. 실온으로 가온 후, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 디에틸에테르 사이에서 현탁시켰다. 디에틸에테르층을 분리하여 건조 농축시켰다. 조 물질을 5％ 메탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 목적하는 생성물 (0.3 g, 27％)을 제공하였다:
Figure pct00096
실시예 8: 에틸-(1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4-일)- 아민의 제조
Figure pct00097
방법 A:
디클로로메탄 (5 ml) 중 1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아민 (0.5 g, 3.12 mmol)에 아세틸 클로라이드 (0.28 g, 3.75 mmol)를 첨가한 후, DMAP (0.57 g, 4.68 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회수된 물질을 테트라히드로푸란 (5ml)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 히드리드(0.23 g, 6.25 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 Na2SO4로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고 건조 농축시켰다. 조 물질을 0-5％ 메탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 다시 수행하여 목적하는 생성물(0.080 g, 14％)을 제공하였다:
Figure pct00098
방법 B:
디클로로메탄 (4.54 ml) 중 tert -부틸 에틸(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (3.4 g, 11.79 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (9 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응을 거의 건조하여 농축시켰다. 반응물을 분별 깔대기에 붓고, 포화 수성 NaHCO-3로 조심스럽게 켄칭시키고, 디클로로에탄으로 추출하였다. 유리층을 건조하고(MgSO-4), 여과하고, 건조 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 목적하는 생성물 (2.10 g, 95％)을 제공하였다:
Figure pct00099
3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00100
3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00101
N,3-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00102
3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00103
3-클로로-N-프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00104
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00105
N-에틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00106
3-메틸-N-프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00107
N-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00108
N-이소프로필-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00109
5-에톡시-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00110
5-브로모-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00111
5-플루오로-N,3-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00112
5-브로모-N,3-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00113
5-클로로-N,3-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00114
3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00115
3-클로로-N-에틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00116
1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-3-비닐-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00117
3-시클로프로필-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00118
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 바와 같이 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00119
2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)아세토니트릴을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(시아노메틸)카르바메이트로부터 제조하였다:
Figure pct00120
N-3-디메틸-1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00121
3-클로로-N-메틸-1-(피리미딘-5-일)1-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00122
1-(5-플루오로-3-피리딜)-3-메틸-N-(트리듀터리오메틸)피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 화합물 380으로부터 제조하였다:
Figure pct00123
3-클로로-1-(3-피리딜)-N-(트리듀터리오메틸)피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 화합물 381로부터 제조하였다:
Figure pct00124
3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 화합물 361로부터 제조하였다:
Figure pct00125
3-클로로-N-프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 화합물 360으로부터 제조하였다:
Figure pct00126
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00127
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-N-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00128
3-클로로-N-(4-플루오로부틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00129
3-클로로-N-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00130
3-클로로-N-(2-메톡시에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00131
3-클로로-N-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00132
3-클로로-N-(3-플루오로프로필)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00133
N-알릴-3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00134
2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸 아세테이트을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00135
3-클로로-N-(2-플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00136
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다: ESIMS m/z　292 ([M+H]+).
3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00137
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00138
3-클로로-N-(2-클로로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00139
3-클로로-1-(피리딘-3-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00140
N-(부트-2-인-1-일)-3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에 기재된 절차를 사용하여 적절한 Boc-아민으로부터 제조하였다:
Figure pct00141
3-클로로-N-이소부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 8, 방법 B에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00142
실시예 9: 이소프로필-(1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4-일)- 아민의 제조
Figure pct00143
1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아민 (0.6 g, 3.7 mmol)을 이소프로필 아세테이트 (8.5 ml) 용해시켰다. 혼합물에, 아세톤 (0.261 g, 4.5 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.855 g, 7.5 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.945 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 실온에서 질소 하에 교반한 후, pH가 대략 9에 도달할 때까지 10％ 수산화나트륨으로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 건조 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(5％ 메탄올/디클로로메탄의 구배 용리)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.35 g, 46％)을 제공하였다:
Figure pct00144
실시예 10: 프로필-(1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4-일- 아민의 제조
Figure pct00145
디클로로메탄 (5 ml) 중 1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아민 (0.5 g, 3.12 mmol)에 프로피온알데히드 (0.18 g, 3.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드(0.99 g, 4.68 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄에서 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 건조 농축시켰다. 조 물질을 0-5％ MeOH/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0-100％ 에틸아세테이트/헥산 중에 다시 처리하여 암색 오일로서 표제 화합물 (0.05 g, 7％)을 제공하였다:
Figure pct00146
실시예 11: N- 메틸 - N- (1-피리딘-3-일-1 H - 피라졸 -4-일)- 이소부티르아미드 (화합물 42)의 제조
Figure pct00147
디클로로에탄 (1 mL) 중 이소부티릴 클로라이드 (0.138 g, 1.3 mmol)의 용액을 디클로로에탄 (5 mL) 중 메틸-(1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-아민 (0.15 g, 0.86 mmol)의 얼음처럼 차가운 현탁액에 적가 속도로 피펫팅하고, 10분 동안 교반한 후, 디클로로에탄 (1.5 mL) 중 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.9 mmol)의 용액으로 적가 속도로 처리하였다. 냉각조를 30분 후 제거하고, 14시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하고, 디클로로에탄 (40 mL)으로 희석하고, 물(30 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색이 도는 검 (0.114 g, 54％)을 제공하였다:
Figure pct00148
화합물 32-41, 43-52, 54-56, 59-61, 66, 73-75, 77-79, 82-85, 93-100, 113, 117-129, 131-134, 139-140, 142-144, 148, 160, 163, 173-175, 184-186, 197-198, 202, 208, 215-217, 252-253, 277, 282-285, 287-290, 314-316, 347, 350-351, 353-355, 365-367, 370, 388, 395, 399-403, 407, 409, 415-418, 444-449, 452-454, 462-463, 465, 467-469, 496-498, 506-507, 512, 525-527, 569, 577, 581, 591 및 592를 실시예 11에 개시된 절차에 따라 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 12: 4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸 - N -(1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 부탄아미드 (화합물 65)의 제조
Figure pct00149
디클로로에탄 (1.8 ml) 중 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.150 g, 0.93 mmol)의 용액에 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산 (0.14 g, 0.93 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.23 g, 1.87 mmol)을 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.36 g, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 0-5％ MeOH/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(0.15 g, 55％)를 제공하였다:
Figure pct00150
화합물 53, 58, 62-63, 72, 76, 80-81, 107-108, 136-138, 147, 151-159, 164-168, 176-179, 187-196, 201, 203-207, 209-214, 220, 224-249, 251, 259-275, 286, 292-296, 303-313, 323-326, 341-344, 356-359, 371, 378-379, 382, 384, 419-426, 439-443, 455, 458-461, 464, 466, 476, 486, 490-493, 505, 508, 517, 528-529, 536-537, 539-541, 544-545, 549-554, 572-577, 578, 579 및 580을 실시예 12에 개시된 절차에 따라 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 13: tert -부틸 1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4- 일카르바메이트 (화합물 57)의 제조
Figure pct00151
방법 A:
디클로로메탄 (33.4 ml) 중 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (3 g, 18.73 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.13 ml, 7.68 mmol) 및 Boc-무수물 (4.5 g, 20.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 구분하였다. 유기 부분을 건조하고(MgSO4), 여과하고 건조 농축시켰다. 조 생성물을 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(2.0 g, 41％)를 생성하였다;
Figure pct00152
화합물 64 및 130은 실시예 13, 방법 A에 개시된 절차에 따라 제조되었다.
방법 B:
테트라히드로푸란 (1.890 ml) 및 물 (0.568 ml) 중 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.1 g, 0.624 mmol) 및 디-tert -부틸 디카르보네이트 (0.161 ml, 0.693 mmol)의 용액에 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(0.572 ml, 0.687 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합치 유기상을 농축시켜 tert-부틸 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (135 mg, 0.519 mmol, 83 ％)를 제공하였고, 그의 분석 데이터는 실시예 13, 방법 A에 기록된 것과 일치하였다.
화합물 150, 172, 223 및 317은 실시예 13, 방법 B에 개시된 절차에 따라 제조되었다. 화합물 172 및 317도 또한 실시예 17에 개시된 절차에 따라 제조되었다. 이들 화합물 및 특정 다른 화합물은 특정 실시양태에서 추가로 예시하는 대안적인 방법에 의해 제조되었다.
실시예 14: tert -부틸 메틸(1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)카르바메이트 (화합물 67)의 제조
Figure pct00153
0℃에서 DMF (30.7 ml) 중 tert-부틸 1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (1.6 g, 6.15 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.34 g, 8.61 mmol, 광물유 중 60％ 분산액)을 한번에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 추가 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.46 ml, 7.38 mmol)을 한번에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO-4), 여과하고 건조 농축시켰다. 조 생성물을 0-35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 반고체(0.85 g, 50％)를 생성하였다:
Figure pct00154
화합물 68, 86-92, 105-106, 114-116, 141, 149, 161-162, 199-200, 254, 258, 291, 332, 352, 360-361, 380-381, 414, 430-431, 450, 457, 474-475, 485, 488, 510-511, 515, 523, 및 590은 실시예 14에 개시된 절차에 따라 적절한 아미드로부터 제조되었다.
Tert-부틸 메틸(3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트를 실시예 14에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 15: N -에틸- N -(1- 메틸 -3-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -5-일) 이소부티르아미드 (화합물 23)의 제조
Figure pct00156
0℃에서 DMF (0.66 ml) 중 N-(1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)이소부티르아미드 (0.08 g, 0.33 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.016 g, 0.39 mmol, 광물유 중 60％ 분산액)을 한번에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 추가 30분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.06 g, 0.39 mmol)을 한번에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO-4), 여과하고 건조 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (27.5 mg, 30％)을 생성하였다:
Figure pct00157
화합물 22는 실시예 15에 개시된 절차에 따라 제조되었다.
실시예 16: 5- 브로모 -1 H- 피라졸 -4-아민, HBr 의 제조
Figure pct00158
에탄올 (150 mL) 및 50％ 수성 HBr (50 mL)의 혼합물 중 4-니트로-1H-피라졸 (10 g, 88 mmol) 및 Al2O3 (1 g) 상의 5％ 팔라듐의 혼합물을 36시간 동안 수소(10 psi) 하에 파(Par) 장비에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 이 고체를 에탄올 10 mL에 현탁시켰다. 5분 동안 플라스크를 돌린 후, 디에틸 에테르를 첨가하여 결정화를 완료시켰다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 5-브로모-1H-피라졸-4-아민, HBr (18.1 g, 84 ％ 수율)을 얻었다:
Figure pct00159
실시예 17: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일) 카르바메이트 (화합물 172)의 제조
실시예 17, 단계 1: 3- 클로로 -1 H- 피라졸 -4-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00160
오버헤드 교반기, 온도 프로브, 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 고정된 2L 3구 둥근바닥 플라스크에 에탄올 (600 mL) 및 4-니트로-1H-피라졸 (50.6 g, 447 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에, 진한 HCl (368 mL)을 한번에 첨가하고(주의: 15℃부터 39℃로 급격한 발열반응), 생성된 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 알루미늄 상의 팔라듐(5%w/w) (2,6 g, 알파(Alfa), 흑색 고체)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 교반하면서 트리에틸실란(208 g, 1789 mmol)을 4시간에 걸쳐 적가하였다. 2.0시간에 걸쳐 35℃ 내지 55℃로 천천히 발열반응을 시작하는 반응을 총 16시간 동안 교반하고, 셀라이트® 플러그를 통해 진공여과하여 2상 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 분별 깔대기에 전달하고, 저부 수성층을 수집하고, 아세토니트릴 (3 x 350 mL)의 도움으로 회전 증발하여 건조시켰다(60 oC, 50 mmHg). 생성된 황색 고체를 아세토니트릴 (150 mL)에 현탁시키고, 실온에서 2시간 동안 둔 후, 냉장고에 0℃로 1시간 동안 두었다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (100 mL)로 세정하고, 백색 고체로서 표제의 화합물 3-클로로-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (84 g, 97% 수율, 80% 순도)를 제공하였다:
Figure pct00161
실시예 17, 단계 2: tert -부틸 (3- 클로로 -1 H- 피라졸 -4-일) 카르바메이트의 제조
Figure pct00162
2L 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (100 g, 649 mmol) 및 THF (500 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (156 g, 714 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 비카르보네이트 (120 g, 1429 mmol) 및 물 (50.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물(500 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 이는 하기 3개의 층을 제공하였다; 저부 - 백색 젤라틴 침전물, 중간 - 담황색 수성, 상부 - 적갈색 유기물. 상을 분리하여 백색 젤라틴 침전물과 수성층을 함께 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 합치고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트를 건조하고, 여과하고, 회전 증발시켜 적갈색 점성 오일 (160 g)를 제공하였다. 점성 오일을 헥산 (1000 mL)에 현탁시키고, 2시간 동안 55℃로 교반하였다. 이는 연갈색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산 (2 x 10 mL)으로 세정하였다. 샘플을 일정한 질량으로 공기 건조시켜 연갈색 고체로서 (3-클로로-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (102.97 g, 72% 수율, 80% 순도)를 제공하였다:
Figure pct00163
실시예 17, 단계 3: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)카르바메이트 (화합물 172)의 제조
Figure pct00164
기계적 교반기, 질소 유입구, 서모미터 및 환류 컨덴서가 장착된 건조 2L 둥근 바닥 플라스크에 3-요오도피리딘 (113.0 g, 551 mmol), (3-클로로-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (100 g, 459 mmol), 칼륨 포스페이트 (막자 사발에서 분쇄됨) (195g, 919 mmol), 및 구리 클로라이드 (3.09, 22.97 mmol)을 충전하였다. 아세토니트릴 (1 L)에 이어 N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민 (101 g, 1149 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 81 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)®층을 통해 여과하였다. 여과물을 기계적 교반기가 장착된 4L 에를렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 전달하고, 전체 부피가 약 4 L가 될 때까지 물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 물로 세척하고, 수일 동안 진공 하에서 40℃에서 일정 중량으로 오븐 건조하여 탄색 고체로서 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (117.8 g, 87％ 수율, 80％ 순도)를 제공하였다:
Figure pct00165
화합물 172도 또한 실시예 13에 개시된 절차에 따라 제조되었다. 화합물 317은 실시예 17에 개시된 절차에 따라 tert-부틸 (3-브로모-1H-피라졸-4-일)카르바메이트로부터 및 또한 실시예 13에 개시된 절차에 따라 제조되었다.
실시예 18: 3-(3- 메틸 -1 H- 피라졸 -1-일)피리딘 및 3-(5- 메틸 -1 H- 피라졸 -1-일)피리딘의 제조
Figure pct00166
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(100 ml) 중 3-메틸-1H-피라졸 (10.99 g, 134 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (3.71 g, 154 mmol, 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3-플루오로피리딘 (10.0 g, 103 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세정하고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(0-100％ 에틸 아세테이트/헥산), 3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (8.4g, 52.77 mmol, 51.2 ％) 및 3-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (1.0 g, 6％)을 제공하였다. 두 생성물의 분석 데이터는 실시예 6, 단계 1 하에 기록된 것과 일치하였다.
3-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피리딘을 3-플루오로피리딘 및 3-브로모피라졸로부터 제조되었는데, 이는 실시예 18에 기재된 바와 같이 WO2008130021에서와 같이 제조되는 것이다:
Figure pct00167
실시예 19, 3- 클로로 -1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00168
DMF (13 mL) 중 5-클로로-1H-피라졸-4-아민, HCl (2 g, 12.99 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (8.89 g, 27.3 mmol)의 교반된 용액에 3,5-디플루오로피리딘 (1.794 g, 15.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 방대한 양의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 헥산으로 포화시켜 갈색 고체로서 3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (2.31g, 10.32 mmol, 79 ％ 수율)을 침전시켰다:
Figure pct00169
3-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 19에 기재된 바와 같이 상응하는 피라졸로부터 제조하였다:
Figure pct00170
실시예 20: 1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1 H- 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00171
에탄올 (28.2 ml) 중 3-플루오로-5-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘 (3.133 g, 14.10 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트를 모든 출발 물질이 용액으로 될 때까지 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 탄소 상의 10％ 팔라듐(0.750 g, 0.705 mmol)을 첨가하고, 반응물을 파아 수소발생기에서 3시간 동안 40 psi로 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 함께 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 갈색 고체로서 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 (2.000 g, 10.41 mmol, 73.8 ％)을 제공하였다:
Figure pct00172
1-(피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 20에 기재된 바와 같이 적절한 니트로피라졸로부터 제조하였다:
Figure pct00173
실시예 21: 3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00174
아세트산 (8.46 mL) 에탄올 (8.46 mL) 및 물 (4.23 mL)중 3-(3-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.95 g, 4,23 mmol)에 철 분말(1.18 g, 21.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2M KOH를 조심스럽게 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 건조 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (0.66 g, 80％)을 제공하였다:
Figure pct00175
3-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00176
3-페닐-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 21에 기재된 바와 같이 적절한 니트로피라졸로부터 제조하였다:
Figure pct00177
3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 21에 기재된 바와 같이 적절한 니트로피라졸로부터 제조하였다:
Figure pct00178
3-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 21에 기재된 바와 같이 적절한 니트로피라졸로부터 제조하였다:
Figure pct00179
실시예 22: tert -부틸 (5- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 카르바메이트 (화합물 281)의 제조
Figure pct00180
에탄올 (2.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 1-(디메틸아미노)-3-옥소부트-1-엔-2-일카르바메이트 (0.59 g, 2.58 mmol)의 용액에 3-히드라지닐피리딘, 2HCl (0.470 g, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합무을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 정제하여 주황색 발포체로서 표제 화합물 (0.235 g, 30％)을 생성하였다:
Figure pct00181
실시예 23: tert -부틸 1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1 H- 피라졸 -4- 일카르바메이트 (화합물 111) 및 tert -부틸 5- 에톡시 -1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3-메 틸 -1 H- 피라졸 -4- 일카르바메이트 (화합물 112)의 제조
Figure pct00182
에탄올 (28.2 ml) 중 3-플루오로-5-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘 (3.133 g, 14.10 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트를 모든 출발 물질이 용액으로 될 때까지 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 탄소 상의 10％ 팔라듐(0.750 g, 0.705 mmol)을 첨가하고, 반응물을 파아 수소발생기에서 3시간 동안 40 psi로 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 함께 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (32.0 ml) 및 물 (9.61 ml)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.52 g, 11.55 mmol)를 첨가한 후, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(9.54 ml, 11.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고 크로마토그래피하여 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산), 황색 고체로서 tert-부틸 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (1.673 g, 5.72 mmol, 41.0 ％) 및 갈색 오일로서 tert-부틸 5-에톡시-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (0.250 g, 0.74 mmol, 5.2 ％)를 생성하였다:
tert-부틸 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (화합물 111):
Figure pct00183
tert-부틸 5-에톡시-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (화합물 112):
Figure pct00184
실시예 24: 비스 tert -t-부틸 (1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 카르바메이트 (화합물 595)의 제조
Figure pct00185
0 ℃에서 무수 THF (21.95 mL) 중 tert-부틸 (1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (2.00 g, 7.68 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (0.33 g, 8.45 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 Boc-무수물 (1.84 g, 8.45 mmol)을 한번에 첨가하고, 0 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 수조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 건조 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(2.0 g, 72％)을 제공하였다:
Figure pct00186
실시예 25: 3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-아민 (화합물 516)의 제조
Figure pct00187
디클로로메탄 (6.79 ml) 중 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (2 g, 6.79 mmol)에 트리플루오로아세트산 (6.79 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 채로 두었다. 톨루엔(12 mL)을 첨가하고, 반응물을 거의 건조 농축시켰다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트를 함유하는 분별 깔대기에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 농축시켜 백색 고체로서 3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.954g, 4.90 mmol, 72.2 ％)을 제공하였다:
Figure pct00188
실시예 26: N -알릴-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00189
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 알릴(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (908 mg, 2.73 mmol)의 용액에 HCl (에테르 중 1M) (13.65 mL, 13.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 N-알릴-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민, HCl (688 mg, 94 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00190
N-알릴-3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl을 tert-부틸 알릴(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00191
N-알릴-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl을 tert-부틸 알릴(3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00192
3-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-아민, HCl을 tert-부틸 3-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일(메틸)카르바메이트로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00193
3-브로모-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl을 4M HCl이 첨가된 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트 (160 mg, 0.45 mmol)로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00194
3-브로모-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl을 3-브로모-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00195
3-클로로-N-(2-메톡시에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl을 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(2-메톡시에틸)카르바메이트, HCl로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00196
실시예 27: 3- 클로로 - N -에틸-1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00197
자기 교반 막대가 장착된 500 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 1.4-디옥산 (35 mL) 중 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)카르바메이트 (21 g, 65.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이러한 연황색 용액을 얼음조에 두고 1 ℃로 냉각시켰다. 4M HCl/디옥산의 용액 (65 mL, 260 mmol)을 한번에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 현탁액을 추가로 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 에틸 에테르 200 mL로 희석하고, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 18시간 동안 진공 오븐에 40 ℃로 두었다. 표제 화합물을 연황색 고체 (18.2 g, 95％)로서 단리하였다:
Figure pct00198
3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl을 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00199
실시예 28: 3-(4-니트로-3- 페닐 -1 H- 피라졸 -1-일)피리딘의 제조
Figure pct00200
톨루엔 (6.63 ml) 중 페닐보론산 (0.546 g, 4.47 mmol)의 현탁액에 3-(3-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.335 g, 1.492 mmol)을 첨가한 후 에탄올 (3.31 ml) 및 2 M 수성 칼륨 카르보네이트 (1.492 ml, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 용액을 진공을 적용하여 탈기시킨 후, 질소로 퍼징하였다(3회). 반응 혼합물에 팔라듐 테트라키스(0.086 g, 0.075 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 16시간 동안 질소 하에 110℃에서 가열하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 황색 고체로서 3-(4-니트로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘 (499 mg, 1.874 mmol, 80 ％)을 제공하였다:
Figure pct00201
실시예 29: 5- 브로모 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4- 일(메틸)카르바메이트 (화합물 110)의 제조
Figure pct00202
디클로로에탄 (3.65 ml) 중 tert-부틸 메틸(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (0.200 g, 0.729 mmol)에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.260 g, 1.458 mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 티오술페이트로 세척하였다. 유기상을 농축시켜 갈색 오일로서 tert-부틸 5-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일(메틸)카르바메이트 (256 mg, 0.725 mmol, 99 ％)를 제공하였다:
Figure pct00203
실시예 30: 비스 tert -t-부틸 (5- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 카르바메이 트 (화합물 109)의 제조
Figure pct00204
아세토니트릴 (21.22 mL) 중 비스 tert-t-부틸 (1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (1.30 g, 3.61 mmol)에 N-클로로숙신이미드 (0.96 g, 7.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합치고, 상 분리기를 통해 부어 물을 제거하고 건조 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물(0.90 g, 63％)을 제공하였다:
Figure pct00205
tert-부틸 (5-클로로-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트를 실시예 30에 기재된 바와 같이 용매로서 디클로로에탄 중 적절한 피라졸로부터 제조하였다: ESIMS m/z 324 ([M+H]+).
화합물 110 ( 실시예 29의 절차도 참조) 및 146을 적절한 피라졸로부터 실시예 30에 기재된 절차에 따라 N-브로모숙신이미드을 사용하여 제조하였다.
tert-부틸 5-브로모-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일(메틸)카르바메이트를 디클로로에탄 중 적절한 피라졸로부터 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pct00206
실시예 31: 비스 tert - 부틸 (5- 플루오로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일) 카 르바메이트 (화합물 135)의 제조
Figure pct00207
DMF (0.416 ml) 및 아세토니트릴 (0.416 ml) 중 비스 tert-t-부틸 (1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (0.075 g, 0.208 mmol)의 용액에 셀렉플루오르(Selecfluor)® (0.184 g, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 일주일동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고, 크로마토그래피하여 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산), 회백색 고체로서 비스 tert -부틸 (5-플루오로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (16 mg, 0.042 mmol, 20.32 ％)를 제공하였다:
Figure pct00208
tert-부틸 (5-플루오로-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트를 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다.:
Figure pct00209
실시예 32: N- 시클로프로필 -3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4- 아민의 제조
실시예 32, 단계 1: 3-(4- 요오도 -3- 메틸 -1 H- 피라졸 -1-일)피리딘의 제조
Figure pct00210
아세트산 (60.1 ml) 중 3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (6.7 g, 42.1 mmol), 요오드산 (2.96 g, 16.84 mmol)과 디요오딘 (8.55 g, 33.7 mmol)의 혼합물에 진한 황산(3.74 ml, 21.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트와 함께 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 이어서, 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 80g 실리카겔 컬럼에 적용하고, 헥산 중 0 내지 80％ 아세톤으로 용리하여 백색 고체로서 3-(4-요오도-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (11.3 g, 35.7 mmol, 85 ％)을 제공하였다:
Figure pct00211
실시예 32, 단계 2: N- 시클로프로필 -3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00212
디메틸술폭시드 (7.02 ml) 중 3-(4-요오도-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (2.0 g, 7.02 mmol)의 용액에 1-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)에타논 (0.246 g, 1.403 mmol), 시클로프로판아민 (0.486 ml, 7.02 mmol), 세슘 카르보네이트 (6.86 g, 21.05 mmol) 및 구리(I) 브로마이드 (0.101 g, 0.702 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산), 황색 고체로서 N-시클로프로필-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (269 mg, 1.255 mmol, 17.90 ％)을 제공하였다:
Figure pct00213
3-메틸-N-(3-(메틸티오)프로필)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다.:
Figure pct00214
3-메틸-N-(2-메틸-3-(메틸티오)프로필)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다.:
Figure pct00215
실시예 33: tert -부틸 (3- 시클로프로필 -1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)카르바메이트 (화합물 434) 및 tert -부틸 (1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 카르바메이트 (화합물 489)의 제조
Figure pct00216
톨루엔 (13.69 ml) 중 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.087 g, 6.47 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 (3-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (1.1 g, 3.08 mmol)를 첨가한 후, 에탄올 (6.84 ml) 및 2 M 수성 칼륨 카르보네이트 (3.08 mL, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 진공을 적용하여 탈기시킨 후, 질소로 퍼징하였다(3회). 반응 혼합물에 팔라듐 테트라키스(0.178 g, 0.154 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 질소 하에 36시간 동안 100℃로 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물을 농축시키고, 크로마토그래피하여(0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산), 황색 고체로서 tert-부틸 (3-시클로프로필-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (705 mg, 2.215 mmol, 71.9 ％ 수율) 및 황색 고체로서 tert-부틸 (1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (242 mg, 0.870 mmol, 28.2 ％ 수율)를 제공하였다.
tert-부틸 (3-시클로프로필-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트:
Figure pct00217
(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트:
Figure pct00218
화합물 340 및 404는 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 34: tert - 부틸 (3-에틸-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)( 메틸 ) 카르바메이트 (화합물 408)의 제조
Figure pct00219
메탄올 (15.29 ml) 중 tert -부틸 (1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-비닐-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트 (0.730 g, 2.293 mmol)의 N2-퍼징된 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐(0.036 g, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 반응을 수소로 퍼징시키고, 80 psi의 수소 하에서 60시간 동안 실온에서 수행하였다. 반응은 20％ 미만의 전환율을 제공하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (4 mL)에 재용해시키고, 봄베(bomb)로 이동시켰다. 반응물을 50℃에서 600 psi의 수소 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응은 단지 50％만 완료되었다. 메탄올 (1 mL) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐(36 mg)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 650 psi의 수소 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 황색 오일로서 tert -부틸 (3-에틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트 (616 mg, 1.923 mmol, 84 ％ 수율)를 제공하였다:
Figure pct00220
실시예 35: N- (1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 포르밀 -1 H- 피라졸 -4-일) 이소부티르아미드 (화합물 560)의 제조
Figure pct00221
테트라히드로푸란 (12.87 ml) 및 물 (12.87 ml) 중 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-비닐-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (0.706 g, 2.57 mmol)의 용액에 오스뮴 테트록시드(0.164 ml, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 나트륨 퍼요오데이트(1.101 g, 5.15 mmol)를 3분에 걸쳐 소분으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 용액을 10 mL 물에 붓고, 3 x 10 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고, 농축시키고, 크로마토그래피하여(0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산) 황색 고체로서 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-포르밀-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (626 mg, 2.266 mmol, 88 ％ 수율 )을 제공하였다:
Figure pct00222
화합물 369는 실시예 35에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 36: N- (1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3-( 히드록시메틸 )-1 H- 피라졸 -4-일) 이소부티르아미드 (화합물 435) 및 N- (1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일) 이소부티르아미드 (화합물 436)의 제조
Figure pct00223
0℃에서 메탄올 (5.70 ml) 중 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-포르밀-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (0.315 g, 1.140 mmol)에 나트륨 보로히드리드(0.086 g, 2.280 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하고, 0.5 M HCl을 첨가하고, 반응물을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 중화시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 크로마토그래피하여(0-100％ 에틸 아세테이트/헥산), 백색 고체로서 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (180 mg, 0.647 mmol, 56.7 ％) 및 백색 고체로서 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (9 mg, 0.036 mmol, 3.18 ％)를 제공하였다.
N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드:
Figure pct00224
N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드:
Figure pct00225
실시예 37: N- (3-( 클로로메틸 )-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일) 이소부 티르아미드 (화합물 561)의 제조
Figure pct00226
디클로로메탄 (3.59 ml) 중 N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (0.100 g, 0.359 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.157 ml, 2.151 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 비카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 농축시켜 백색 고체로서 N-(3-(클로로메틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이소부티르아미드 (100 mg, 0.337 mmol, 94 ％ 수율)를 제공하였다:
Figure pct00227
실시예 38: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2- 메톡시아세트 아미드 (화합물 512) (또한 실시예 11 참조)의 제조
Figure pct00228
DCM (2.508 ml) 중 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl (0.130 g, 0.502 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.257 ml, 1.505 mmol)을 첨가한 후, 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.109 g, 1.003 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 비카르보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (0.12 g, 77％)을 생성하였다:
Figure pct00229
화합물 71, 478, 481, 483 - 484 및 543은 실시예 38에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 39: N- (3- 클로로 -1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)- N- 에틸-2-메틸-3-( 메틸티오 ) 부탄아미드 (화합물 182) 및 (Z)- N- (3- 클로로 -1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)- N- 에틸-2- 메틸부트 -2- 엔아미드 (화합물 183)의 제조
Figure pct00230
실온에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 2-메틸-3-(메틸티오)부탄산 (0.154 g, 1.039 mmol)의 용액에 한 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 옥살릴 디클로라이드(0.178 ml, 2.078 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)에 재용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 재용해시키고, 용액을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 3-클로로-N-에틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.100 g, 0.416 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.254 g, 2.078 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 N-(3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-3-(메틸티오)부탄아미드 (34 mg, 0.092 mmol, 22.06 ％) 및 황색 오일로서 (Z)-N-(3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸부트-2-엔아미드 (38 mg, 0.118 mmol, 28.3 ％ 수율)를 제공하였다.
N-(3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-3-(메틸티오)부탄아미드:
Figure pct00231
(Z)-N-(3-클로로-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸부트-2-엔아미드:
Figure pct00232
화합물 70, 180-181, 389-392, 397-398, 405-406, 427-429, 432, 456, 482, 521 -522, 532-534, 555 및 589는 실시예 39에 개시된 절차에 따라 상응하는 중간체 및 출발물질로부터 제조하였다.
실시예 40: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸 -2-( 메틸티 오) 아세트아미드 (화합물 337)의 제조
Figure pct00233
DCM (2 mL) 중 2-(메틸티오)아세트산 (0.092 g, 0.863 mmol)의 얼음 같이 차가운 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.111 g, 0.863 mmol)을 첨가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.099 ml, 0.767 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 혼합 무수물을 DCM (0.66 mL) 중 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.08 g, 0.383 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 C-18 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100％ CH3CN/H2O)를 사용하여 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (0.075 g, 66％)을 생성하였다:
Figure pct00234
화합물 335, 336 및 542는 실시예 40에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 41, N- (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)- N- 에틸-2- 메틸 -3- 옥소부탄아미드 (화합물 499)의 제조
Figure pct00235
디옥산 (1 mL) 중 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl (259 mg, 1 mmol) 및 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (144 mg, 1.000 mmol)의 용액에 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (181 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 용기의 저부로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 마이크로파(CEM 디스커버(Discover))에서 가열하였다. LCMS (ELSD)는 목적하는 생성물에 대해 40％ 전환율을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ML) 및 포화 수성 NH4Cl (15 mL)으로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜 오일성 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-3-옥소부탄아미드 (37 mg, 11 ％ 수율, 96％ 순도)를 제공하였다:
Figure pct00236
실시예 42: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 에틸시클로프로 판카르복스아미드( 화합물 538)의 제조
Figure pct00237
디클로로에탄 (0.75 ml) 중 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 모노히드로클로라이드 (0.10 g, 0.0.38 mmol)의 용액에 시클로프로판카르복실산 (0.03 g, 0.38 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.14 g, 1.15 mmol)을 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.14 g, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하고, 조 생성물을 0-50％ 아세토니트릴/물로 용리하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(0.03 g, 25％)를 제공하였다;
Figure pct00238
화합물 69, 516, 524, 546, 558-559, 582-588, 593 및 594는실시예 42에 개시된 절차에 따라 적절한 산으로부터 제조하였다.
실시예 43: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3-(메틸티오)- N -(3-( 메틸티오 ) 프로파노일 ) 프로판아미드 (화합물 407)의 제조
Figure pct00239
10 mL 바이알에 DCE (2.91 ml) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.216 g, 0.728 mmol)의 용액에 2-메틸-3-(메틸티오)프로파노일 클로라이드 (0.244 g, 1.601 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 용기의 측면으로부터 외부 IR-센터 온도 모니터링하는 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기에 100℃에서 3시간 동안 두었다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 C-18 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ 아세토니트릴/물)을 사용하여 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (67 mg, 22％)을 생성하였다:
Figure pct00240
화합물 383, 410, 433, 437, 451, 470, 530 및 531은 실시예 43에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 44: N -[3- 클로로 -1-(3- 피리딜 ) 피라졸 -4-일]-2,2- 디듀테리오 - N -에틸-3- 메틸술파닐 - 프로판아미드 (화합물 393)의 제조
Figure pct00241
7 mL 바이알에 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (111 mg, 0.5 mmol), 2,2-디듀테리오-3-메틸술파닐-프로판산(58.0 mg, 0.475 mmol)을 첨가한 후, DCM (부피: 2 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 교반하였다. 이어서, DCC (0.500 mL, 0.500 mmol, DCM 중 1.0M)의 용액을 첨가하였다. 용액을 25℃로 천천히 가온하고 25℃에서 밤색 교반하였다. 백색 침전물이 반응 동안 형성되었다. 조 반응 혼합물을 솜마개(cotton plug)를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 N-[3-클로로-1-(3-피리딜)피라졸-4-일]-2,2-디듀테리오-N-에틸-3-메틸술파닐-프로판아미드 (97 mg, 0.297 mmol, 59.4 ％ 수율)를 제공하였다:
Figure pct00242
화합물 394, 396 및 471-473은 실시예 44에 개시된 절차에 따라 상응하는 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 45: 1-에틸-3-(3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 우레아 (화합물 145)의 제조
Figure pct00243
DCM (5.74 ml) 중 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.1 g, 0.574 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (0.041 g, 0.574 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명 용액에서 백색 고체 물질을 갖는 현탁액으로 전환되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)을 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.135 g, 95％)을 생성하였다:
Figure pct00244
화합물 169-171, 221-222, 255-257, 278-280, 297-302, 318-322, 334, 345, 348, 375-377, 385-387 및 411-413은 실시예 45에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1-메틸티오우레아 (화합물 Y2048)를 실시예 45에 개시된 절차에 따라 염기로서 DMAP, 용매로서 디옥산을 사용하여 제조하고, 반응물을 마이크로파(CEM 디스커버®)에서 120℃에서 2시간 동안 용기의 저부로부터 모니터링하는 외부 IR-센서와 함께 가열하였다:
Figure pct00245
실시예 46: 3-부틸-1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-1- 에틸우레아 (화합물 500)의 제조
Figure pct00246
DCE (1.25 ml) 중 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl (0.130 g, 0.502 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.21 mL, 1.255 mmol)을 첨가한 후, 1-이소시아네이토부탄 (0.109 g, 1.104 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20％ MeOH/DCM)을 사용하여 정제하여 베이지색 고체(0.131 g, 77％)로서 표제 화합물을 생성하였다:
Figure pct00247
화합물 479-480, 501-504, 513, 518 및 519는 실시예 46에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 47: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 374)의 제조
Figure pct00248
THF (6.66 ml) 중 1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-클로로에틸)우레아 (0.1 g, 0.333 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (8.00 mg, 0.333 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드의 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물은 순수하고 추가 정제할 필요가 없는 베이지색 고체(63 mg, 72％)였다:
Figure pct00249
화합물 349는 실시예 47에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 48: S - tert -부틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸) 카르바모 티오에이트 (화합물 514)의 제조
Figure pct00250
DCM (2.508 ml) 중 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl (0.13 g, 0.502 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.257 ml, 1.505 mmol)을 첨가한 후, S-tert-부틸 카보노클로리도티오에이트 (0.153 g, 1.003 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 비카르보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (132 mg, 78％)을 생성하였다:
Figure pct00251
화합물 333, 338, 339, 346, 368 및 373은 실시예 48에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 49: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2- 메틸 -3-( 메티오 )프로판티오아미드 (화합물 364)의 제조
Figure pct00252
마이크로파 반응 용기에 디클로로에탄 (1.87 mL) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-3-(메티오)프로판아미드 (0.07 g, 0.22 mmol) 및 로슨 시약(0.05 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고, 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 15분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응물을 건조 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 80％ 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 황색 오일로서 목적하는 생성물 (0.33 g, 44％)을 제공하였다:
Figure pct00253
화합물 372, 438 및 548은 실시예 49에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
N-메틸-3-(메틸티오)프로판티오아미드를 실시예 49에 개시된 절차에 따라 제조하고, 투명 오일로서 단리시켰다:
Figure pct00254
실시예 50: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)- N -에틸-4,4,4- 트리플루오 로-3-( 메틸술피닐 ) 부탄아미드 (화합물 570)의 제조
Figure pct00255
20 mL 바이알에 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-4,4,4-트리플루오로-3-(메틸티오)부탄아미드 (82 mg, 0.209 mmol) 및 헥사플루오로이소프로판올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 과산화수소(0.054 mL, 0.626 mmol, 35％ 수용액)를 한번에 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응을 포화 나트륨 술파이트 용액으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 반고체로서 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-4,4,4-트리플루오로-3-(메틸술피닐) 부탄아미드 (76 mg, 0.186 mmol, 89 ％ 수율)를 생성하였다:
Figure pct00256
화합물 571은 실시예 50에 개시된 절차에 따라 상응하는 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 51: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-N-에틸-3-( 메틸술피닐 ) 프 로판아미드 (화합물 362)의 제조
Figure pct00257
빙초산 (0.82 mL) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.08 g, 0.24 mmol)에 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트 (0.05 g, , 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 분별 깔대기에 부어서, 기체가 발생하였다. 기체 발생이 멈춘 경우, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 모든 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 투명 오일로서 목적하는 생성물(0.03 g, 40％)을 제공하였다:
Figure pct00258
화합물 101-102, 218, 328, 330 및 494는 실시예 51에 개시된 절차에 따라 상응하는 술피드로부터 제조하였다.
실시예 52: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-N-에틸-3-( 메틸술포닐 ) 프로판아미드 (화합물 363)의 제조
Figure pct00259
빙초산 (0.85 mL) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.08 g, 0.25 mmol)에 나트륨 퍼보레이트 테트라히드리드(0.11 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 분별 깔대기에 부어서, 기체가 발생하였다. 기체 발생이 멈춘 경우, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 모든 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 투명 오일로서 목적하는 생성물(0.04, 47％)을 제공하였다:
Figure pct00260
화합물 103, 104, 219, 329, 331 및 495는 실시예 52에 개시된 절차에 따라 상응하는 술피드로부터 제조하였다.
실시예 53: N -(3- 메틸 -1-(3- 플루오로피리딘 -5-일)-1 H - 피라졸 -4-일) N -에틸-2-메틸-(3- 옥시도 -λ 4 - 술파닐리덴시안아미드 )( 메틸 ) 프로판아미드 (화합물 250)의 제조
Figure pct00261
0℃에서 디클로로메탄 (3.57 mL) 중 N-에틸-N-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.30 g, 0.89 mmol)의 용액에 시안아미드 (0.07 g, 1.78 mmol) 및 요오도벤젠디아세테이트 (0.31 g, 0.98 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10％ 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 목적하는 술필아민(0.28 g, 85％)을 제공하였다. 0℃에서 에탄올 (4.19 mL) 중 70％ mCPBA (0.25 g, 1.13 mmol)의 용액에 물 (4.19 mL) 중 칼륨 카르보네이트 (0.31 g, 2.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 20분 동안 교반한 후, 에탄올 (4.19 mL) 중 술필아민(0.28 g, 0.75 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 mCPBA를 10％ 나트륨 티오술파이트로 켄칭시키고, 반응을 건조 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 투명 오일로서 목적하는 생성물(0.16 g, 56％)을 제공하였다:
Figure pct00262
실시예 54: N -에틸-4,4,4- 트리플루오로 -3- 메톡시 - N -(3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 부탄아미드 (화합물 276)의 제조
Figure pct00263
0℃에서 교반하는 DMF (3 mL) 중 N-에틸-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-N-(3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (184 mg, 0.448 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (26.9 mg, 0.673 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.034 mL, 0.538 mmol)을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물을 천천히 첨가함으로써 반응을 촉진하고, 추가로 물 20 mL로 희석한 후, 4x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100％ EtOAc/헥산)은 백색 고체로서 N-에틸-4,4,4-트리플루오로-3-메톡시-N-(3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)부탄아미드 (52 mg, 0.123 mmol, 27.3 ％ 수율)를 제공하였다:
Figure pct00264
화합물 327은 실시예 54에 개시된 절차에 따라 상응하는 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 55, 단계 1: N- (2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)- N- (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3-( 메틸티오 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00265
N,N-디메틸포르아미드 (2.413 ml) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.150 g, 0.483 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.039 g, 0.965 mmol, 60％ 분산액) 을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (2-브로모에톡시)(tert -부틸)디메틸실란 (0.231 g, 0.965 mmol)을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고, 크로마토그래피하여(0-100％ 에틸 아세테이트/헥산), 주황색 오일로서 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.120g, 0.243 mmol, 50.4 ％)를 제공하였다:
Figure pct00266
실시예 55, 단계 2: N- (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)- N- (2- 히드록시에 틸)-2- 메틸 -3-( 메틸티오 ) 프로판아미드 (화합물 535)의 제조
Figure pct00267
테트라히드로푸란 (1.54 ml) 중 N-(2-((tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.180 g, 0.384 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.201 g, 0.767 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고, 크로마토그래피하여(0-100％ 물/아세토니트릴), 백색 오일로서 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.081g, 0.217 mmol, 56.5 ％)를 제공하였다:
Figure pct00268
실시예 56: 2-( N- (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H- 피라졸 -4-일)-2- 메틸 -3-( 메틸티오 ) 프 로판아미도)에틸 아세테이트 (화합물 547)의 제조
Figure pct00269
디클로로메탄 (1.27 ml) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미드 (0.045 g, 0.127 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.023 g, 0.190 mmol) 및 트리에틸아민 (0.019 g, 0.190 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.015 g, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고, 크로마토그래피하여(0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산), 황색 오일로서 2-(N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-3-(메틸티오)프로판아미도)에틸 아세테이트 (0.015 g, 0.034 mmol, 26.8 ％)를 제공하였다:
Figure pct00270
실시예 57: 2,2- 디듀테리오 -3- 메틸술파닐 - 프로판산의 제조
Figure pct00271
100 mL 둥근바닥 플라스크에 3-(메틸티오)프로판산 (3 g, 24.96 mmol)을 첨가한 후, D2O (23 mL) 및 KOD (8.53 mL, 100 mmol) (D2O 중 40 중량％ 용액)를 첨가하고, 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. NMR은 알파-위치에서 약 95％ D를 나타내었다. 반응을 냉각시키고, 진한 HCl로 pH가 2 미만이 될 때까지 켄칭시켰다. 백색 침전물이 산성화시 수성층이 나타났다. 반응 혼합물을 3 x 50 mL EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에 건조하고, 진공 하에 거의 건조 농축시켰다. 100 mL 헥산을 첨가하고, 용액을 다시 농축시켜 무색 오일로서 디듀테리오-3-메틸술파닐-프로판산 (2.539 g, 20.78 mmol, 83％)을 제공하였다:
Figure pct00272
2-듀테리오-2-메틸-3-메틸술파닐-프로판산을 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 오일 (3.62 g, 26.8 mmol, 60.9 ％)을 제공하였다:
Figure pct00273
실시예 58: 2- 메틸 -3-( 트리듀테리오 메틸술파닐 ) 프로판산의 제조
Figure pct00274
50 mL 둥근바닥 플라스크에 3-메르캅토-2-메틸프로판산 (5 g, 41.6 mmol)을 첨가한 후, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 교반하였다. 반응이 발열반응이기 때문에 수산화칼륨(5.14 g, 92 mmol)를 천천히 첨가하였다. 요오도메탄-d 3 (6.63 g, 45.8 mmol)을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 65℃에서 가열하였다. 혼합물이 산성이 될 때까지 2 N HCl을 첨가하여 반응을 촉진하였다. 이어서, EtOAc (4x50 mL)로 추출하고 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시키고, 0 내지 80％ EtOAc/헥산으로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 2-메틸-3-(트리듀테리오메틸술파닐)프로판산 (4.534 g, 33.0 mmol, 79 ％)을 제공하였다:
Figure pct00275
실시예 59: 2-히드록시-3-( 메틸티오 ) 프로판산의 제조
Figure pct00276
나트륨 메탄티올레이트 (4.50 g, 64.2 mmol)를 MeOH (120 mL) 중 3-클로로-2-히드록시프로판산 (2 g, 16.06 mmol)의 용액에 25℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열한 후, 25℃로 냉각시켰다. 침전물을 정제에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 2 N HCl로 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 백색 고체로서 2-히드록시-3-(메틸티오)프로판산 (1.898 g, 13.94 mmol, 87 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00277
실시예 60: 2- 메톡시 -3-( 메틸티오 ) 프로판산의 제조
Figure pct00278
DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.176 g, 4.41 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 1 mL DMF 중 2-히드록시-3-(메틸티오)프로판산 (0.25 g, 1.836 mmol)의 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. NaH 첨가시 격렬한 기포가 관찰되었다. 이어서, 요오도메탄 (0.126 mL, 2.020 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 2 N HCl의 첨가로 켄칭하고, 3 x 10 mL의 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 농축시키고, 0 내지 100％ EtOAc/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 2-메톡시-3-(메틸티오)프로판산 (126 mg, 0.839 mmol, 45.7 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00279
실시예 61: 2-( 아세틸티오메틸 )-3,3,3- 트리플루오로프로판산의 제조
Figure pct00280
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2-(트리플루오로메틸)아크릴산 (6 g, 42.8 mmol)을 첨가하고, 티오아세트산 (4.59 ml, 64.3 mmol)을 첨가하였다. 반응은 약간 발열반응이었다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. NMR은 일부 출발물질(약 30％)을 나타내었다. 1 이상의 당량의 티오아세트산을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온을 냉각시켰다. 혼합물을 2.1-2.5 mm Hg에서 진공 증류에 의해 정제하고, 80 내지 85℃에서 증류된 분획은 거의 티오아세트산이었고, 100 내지 110℃에서 증류된 분획은 비극성 불순물에 의해(TLC에 의함) 오염된 거의 순수한 생성물이었다. 다시 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 20％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-(아세틸티오메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판산 (7.78 g, 36.0 mmol, 84 ％ 수율)을 제공하였고, 고 진공 하에 고체화 되어 백색 고체를 제공하였다:
Figure pct00281
실시예 62: 3,3,3- 트리플루오로 -2-( 메틸티오메틸 ) 프로판산의 제조
Figure pct00282
25℃에서 교반하는 MeOH (5 mL) 중 2-(아세틸티오메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판산 (649 mg, 3 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 4번으로 수산화칼륨(421 mg, 7.50 mmol)의 펠렛을 첨가하였다. 반응은 발열반응이었다. 이어서, MeI를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 냉각시키고, 산성화될 때까지 2N HCl로 켄칭하고, 수성층을 클로로포름 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 20％ MeOH/DCM)로 정제하여 담황색 오일로서 3,3,3-트리플루오로-2-(메틸티오메틸)프로판산 (410 mg, 2.179 mmol, 72.6 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00283
실시예 63: 3-( 메틸티오 ) 펜탄산의 제조
Figure pct00284
S,S-디메틸 카르보노디티올레이트 (1.467 g, 12.00 mmol)를 격렬한 교반과 함께 30％ KOH 용액(수산화칼륨 (3.87 g, 69 mmol) 및 물 (10 mL)로부터 제조됨) 중 (E)-펜트-2-엔산 (2.002 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 20 내지 30분에 걸쳐 천천히 가열하였다. 가열을 3시간 동안 지속한 후, 반응을 25℃로 냉각시키고, HCl로 천천히 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)을 추출하고, 합친 유기층을 건조하고, 농축시켜 연한 주황색 오일로서 3-(메틸티오)펜탄산 (2.7g, 18.22 mmol, 91 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00285
4-메틸-3-(메틸티오)펜탄산을 실시예 63에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 오일로서 단리하였다:
Figure pct00286
Figure pct00287
3-(메틸티오)헥산산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 무색 오일로서 단리시켰다:
Figure pct00288
Figure pct00289
3-(시클로펜틸티오)-4,4,4-트리플루오로부탄산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 무색 오일로서 단리시켰다:
Figure pct00290
Figure pct00291
3-시클로프로필-3-(메틸티오)프로판산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 무색 오일로서 단리시켰다:
Figure pct00292
Figure pct00293
5-메틸-3-(메틸티오)헥산산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 담주황색 오일로서 단리시켰다:
Figure pct00294
Figure pct00295
2-(1-(메틸티오)시클로부틸)아세트산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 결정질 고체로서 단리시켰다:
Figure pct00296
Figure pct00297
3-(메틸티오)-3-페닐프로판산 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 고체로서 단리시켰다:
Figure pct00298
Figure pct00299
3-(메틸티오)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 고체로서 단리시켰다:
Figure pct00300
Figure pct00301
3-(3-메톡시 페닐)-3-(메틸티오)프로판산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 고체로서 단리시켰다:
Figure pct00302
Figure pct00303
3-(메틸티오)-3-(피리딘-3-일)프로판산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 반고체로서 단리시켰다:
Figure pct00304
Figure pct00305
3-(메틸티오)-3-(피리딘-4-일)프로판산을 실시예 63에 기재된 절차에 따라 제조하고 백색 고체로서 단리시켰다:
Figure pct00306
실시예 64: 에틸 1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트의 제조
Figure pct00307
테트라히드로푸란 (70.90 mL, 70.90 mmol) 중 리튬 알루미늄 트리-tert -부톡시히드리드의 1M 용액을 23℃에서 테트라히드로푸란 (129 mL) 중 디에틸 시클로프로판-1,1'-디카르브옥실레이트 (6 g, 32.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 나트륨 비술페이트의 10％ 용액(275 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 건조 농축시켜 연황색 오일로서 목적하는 생성물(4.60, 91％)을 제공하였다:
Figure pct00308
실시예 65: 에틸 1-(( 메틸술포닐옥시 ) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트의 제조
Figure pct00309
트리에틸아민 (5.57 mL, 40.00 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.85 mL, 36.60 mmol)를 순차적으로 23℃에서 디클로로메탄 (83 mL) 중 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르복실레이트 (4.80 g, 33.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액은 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 건조 농축하여 갈색 오일로서 목적하는 생성물 (6.92 g, 94％)을 제공하였다:
Figure pct00310
실시예 66: 에틸 1-( 메틸티오메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트의 제조
Figure pct00311
나트륨 메탄티올레이트 (4.36 g, 62.30 mmol)를 23 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (62.30 mL) 중 에틸 1-((메틸술포닐옥시)메틸) 시클로프로판카르복실레이트 (6.92 g, 31.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액은 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 회전 증발에 의해 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (5.43 g, 100％)을 제공하였다:
Figure pct00312
실시예 67: 1-( 메틸티오메틸 ) 시클로프로판카르복실산의 제조
Figure pct00313
수산화나트륨 (12.63 mL, 243 mmol)의 50％ 용액을 23 ℃에서 무수 에탄올 (62.30 mL)의 에틸 1-(메틸티오메틸)시클로프로판카르복실레이트 (5.43 g, 31.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨의 0.5M 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 pH 대략 1로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시키고, 건조 농축하여 연갈색 오일로서 목적하는 생성물 (2.10 g, 46％)을 제공하였다:
Figure pct00314
실시예 68: 2,2-디메틸-3-( 메틸티오 ) 프로판산의 제조
Figure pct00315
2,2-디메틸-3-(메틸티오)프로판산은 문헌에 예시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다(문헌 [Musker, W. K.; et al. J. Org . Chem . 1996, 51, 1026-1029]). 나트륨 메탄티올레이트 (1.0 g, 14 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 mL) 중 3-클로로-2,2-디메틸프로판산 (1.0 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 23℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 비카르보네이트의 포화 용액(300 mL)으로 희석하고, 디에틸에테르(3 x 75 mL)로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 pH 대략 1로 산성화하고, 디에틸에테르(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(나트륨 술페이트), 중력 여과하고, 농축시켜 무색 오일(1.2 g, 99％ 조 수율)을 제공하였다:
Figure pct00316
실시예 69: 4,4,4- 트리플루오로 -3-( 메틸티오 )부탄산의 제조
Figure pct00317
100 mL 둥근바닥 플라스크에 (E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔산 (8 g, 57.1 mmol) 및 메탄올 (24 mL)을 첨가하고, 용액을 수조에서 교반한 후, 나트륨 메탄티올레이트 (10.01 g, 143 mmol)를 3회로 나누어 첨가하였다. 격렬한 기포가 관찰되었고, 혼합물을 25℃에서 밤색 교반하였고, NMR은 더 이상 출발 물질을 나타내지 않았다. 반응 생성물에 2 N HCl을 산성화될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (5 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하여, 진공 하에 농축시키고, 질량 손실이 없을 때까지 고 진공 하에서 더 건조시켜, 무색 오일로서 4,4,4-트리플루오로-3-(메틸티오)부탄산 (10.68 g, 56.8 mmol, 99 ％ 수율)을 제공하였다:
Figure pct00318
실시예 70: 3- 메틸 -3- 메틸술파닐 -부티르산의 제조
Figure pct00319
3-메틸-3-메틸술파닐-부티르산은 문헌 [J. Chem Soc Perkin 1, 1992, 10, 1215-21]에 개시된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 71: 3- 메틸술파닐 -부티르산의 제조
Figure pct00320
3-메틸술파닐-부티르산은 문헌 [Synthetic Comm ., 1985 , 15 (7), 623-32]에 개시된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 72: 테트라히드로 -티오펜-3- 카르복실산의 제조
Figure pct00321
테트라히드로-티오펜-3-카르복실산은 문헌 [Heterocycles , 2007, 74, 397-409]에 개시된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 73: 2- 메틸 -3- 메틸술파닐 -부티르산의 제조
Figure pct00322
2-메틸-3-메틸술파닐-부티르산은 문헌 [J. Chem Soc Perkin 1, 1992, 10, 1215-21]에 개시된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 74: (1 S ,2 S )-2-( 메틸티오 ) 시클로프로판카르복실산의 제조
Figure pct00323
(1S,2S)-2-(메틸티오)시클로프로판카르복실산은 문헌 [Synthetic Comm ., 2003, 33 (5); 801-807]에 개시된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 75: 2-(2-( 메틸티오 ) 에톡시 ) 프로판산의 제조
Figure pct00324
2-(2-(메틸티오)에톡시)프로판산은 WO 2007/064316 A1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 76: 2-((테트라히드로푸란-3-일) 옥시 ) 프로판산의 제조
Figure pct00325
2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)프로판산은 WO 2007/064316 A1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 77: tert -부틸 1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일( 프로프 -2-이닐) 카르바메이트 (화합물 601)의 제조
Figure pct00326
질소 하에 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일카르바메이트 (1200 mg, 4.11 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 60중량％ 수소화나트륨 (197 mg, 4.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-핀 (733 mg, 6.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온한 후, 추가 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (1103 mg, 81％)을 제공하였다;
Figure pct00327
화합물 596 및 606은 실시예 77에 개시된 절차에 따라 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
실시예 78: 1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 - N -( 프로프 -2- 이닐 )-1 H - 피라졸 -4-아민, 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00328
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일(프로프-2-이닐)카르바메이트 (1.03 g, 3.11 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3.9 mL, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (741 mg, 89％)을 제공하였다:
Figure pct00329
3-클로로-N-(프로프-2-이닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 히드로클로라이드를 실시예 78에 개시된 절차에 따라 (화합물 606)으로부터 제조하였다:
Figure pct00330
3-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 히드로클로라이드를 실시예 78에 개시된 절차에 따라 화합물 596으로부터 제조하였다:
Figure pct00331
실시예 79: N -(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-(메틸티오)- N -(프 로프 -2- 이닐 ) 프로판아미드 (화합물 605)의 제조
Figure pct00332
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl (100 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (115 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-3-(메틸티오)프로파노일 클로라이드 (69 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 무색으로서 표제 화합물(80 mg, 61％)을 제공하였다:
Figure pct00333
화합물 598, 599, 600, 602, 603, 607, 608 및 610은 실시예 79에 개시된 절차에 따라 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
실시예 80: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-4,4,4- 트리플루오로 -3-( 메틸티오 )- N -( 프로프 -2-인-1-일) 부탄아미드 (화합물 613)의 제조
Figure pct00334
7 mL 바이알에 3-클로로-N-(프로프-2-인-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (140 mg, 0.6 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (249 mg, 2.040 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (276 mg, 1.440 mmol)를 첨가한 후, 4,4,4-트리플루오로-3-(메틸티오)부탄산 (158 mg, 0.840 mmol) 및 DCE (1.2 mL)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 조 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (237 mg, 0.588 mmol, 98％)을 제공하였다:
Figure pct00335
화합물 597, 604, 609, 614-616은 실시예 80에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 81: 3- 클로로 - N -( 프로프 -2- 이닐 )-1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00336
디클로로메탄 (8.3 ml) 중 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (2.2 g, 6.61 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (12.06 g, 106 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 비카르보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 추가 정제 없이 농축시켜, 베이지색 고체로서 표제 화합물 (1.5 g, 6.12 mmol, 93％)을 제공하였다:
Figure pct00337
실시예 82: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-( 메틸티오 )- N -( 프로프 -2-인-1-일) 프로판아미드 (화합물 611)의 제조
Figure pct00338
디클로로메탄 (3 mL) 중 2-(메틸티오)프로판산 (0.36 g, 3.00 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (0.29 ml, 3.31 mmol)를 첨가한 후, 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 모든 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 이것을 디클로로메탄 (5.5 mL) 중 3-클로로-N-(프로프-2-인-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.35 g, 1.50 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.57 ml, 3.31 mmol)의 예비 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 도안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (432 mg, 1.23 mmol, 85％)을 제공하였다:
Figure pct00339
화합물 612는 실시예 82에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 83: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-( 메틸술피닐 )- N -( 프로프 -2-인-1-일) 프로판아미드 (화합물 617)의 제조
Figure pct00340
헥사플루오로이소프로판올 (2.0 ml) 중 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)-N-(프로프-2-인-1-일)프로판아미드 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 과산화수소(35 중량％, 0.08 ml, 0.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 반응은 1시간 후 완료되었다. 반응을 포화 나트륨 술파이트 용액으로 켄칭시키고, 유기층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20％ 메탄올/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 회백색 발포체로서 표제 화합물 (82 mg, 0.21 mmol, 78 ％)을 제공하였다:
Figure pct00341
실시예 84: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-( 메틸술포닐 )- N -(프로프-2-인-1-일) 프로판아미드 (화합물 618)의 제조
Figure pct00342
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)-N-(프로프-2-인-1-일)프로판아미드 (0.10 g, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2.0 ml)의 용액에. 상기 용액에 나트륨 퍼보레이트 테트라히드리드 (0.11 g, 0.74 mmol)를 첨가하고, 바이알을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트로 중화시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하엿다. 유기층을 합치고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20％ 메탄올/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물 (84 mg, 0.21 mmol, 73％)을 제공하였다:
Figure pct00343
실시예 85: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2- 메틸 -3-(트 리틸티오 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00344
CH2Cl2 (20 mL) 중의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.60 g, 21.31 mmol), 2-메틸-3-(트리틸티오)프로판산 (4.41 g, 12.18 mmol) (DE 2703828 (Ondetti, Miguel Angel et al.)에 따라 제조됨) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산염 (2.36 g, 15.22 mmol)의 용액에 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl (3.0 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 추가의 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담갈색 검을 얻었다. 이러한 검을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 분홍색 고체로서 표제 분자 (2.97 g, 51%)를 얻었다:
Figure pct00345
실시예 86: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸 -3-( 트리틸티오 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00346
CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, HCl (1.5 g, 6.12 mmol)의 용액에 3-(트리틸티오)프로판산 (2.35 g, 6.73 mmol) (DE 2703828 (Ondetti, Miguel Angel et al .)에 따라 제조됨), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.82 g, 6.73 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, HCl (1.76 g, 9.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 분자 (1.95 g, 59%)를 얻었다:
Figure pct00347
실시예 87: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3- 메르캅토 - N - 메틸프로판아미드의 제조
Figure pct00348
CH2Cl2 (6.14 g, 72.3 mmol) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-3-(트리틸티오)프로판아미드 (1.300 g, 2.411 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (1.402 g, 12.06 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.75 g, 24.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 오일로서 표제 분자 (701 mg, 93 %)를 얻었다:
Figure pct00349
하기 분자는 실시예 87에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3- 메르캅토프로판아미드
Figure pct00350
표제 분자를 담갈색 검으로서 분리하였다 (902 mg, 64 %):
Figure pct00351
N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3- 메르캅토 -2- 메틸프로판아미드
Figure pct00352
표제 분자를 무색 오일로서 분리하고, 이는 정치시 고화되었다:
Figure pct00353
실시예 88: 3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 티오 ) 프로판산의 제조
Figure pct00354
분말 수산화칼륨 (423 mg, 7.54 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (657 mg, 3.84 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중의 3-메르캅토프로판산 (400 mg, 3.77 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 65℃에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 분자 (652 mg, 84%)를 얻었다:
Figure pct00355
하기 분자는 실시예 88에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
4-(((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)티오)부탄산:
Figure pct00356
4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)부탄산:
Figure pct00357
실시예 89: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (분자 626)의 제조
Figure pct00358
THF (1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (100 mg, 0.322 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 13.5 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (60 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (101 mg, 78%)를 얻었다:
Figure pct00359
표 1에서의 분자 624, 625, 629, 633, 643, 653은 실시예 89에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 90: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 술피닐 )- N - 에틸프로판아미드 (분자 627)의 제조
Figure pct00360
아세트산 (5 mL, 0.25 mmol) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)티오)-N-에틸프로판아미드 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 4수화물 (38.4 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 메탄올 및 CH2Cl2 (0-10% 구배)로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (91 mg, 88%)를 얻었다:
Figure pct00361
표 1에서의 분자 622, 630, 645는 실시예 90에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 91: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 술포닐 )- N - 에틸프로판아미드 (분자 628)의 제조
Figure pct00362
아세트산 (5 mL, 0.25 mmol) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)티오)-N-에틸프로판아미드 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 4수화물 (77 mg, 0.499 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (90 mg, 83%)를 얻었다:
Figure pct00363
표 1에서의 분자 623, 631, 644는 실시예 91에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 92: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -( 시클로프로필메틸 )-3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 티오 ) 프로판아미드 (분자 632)의 제조
Figure pct00364
DMF (5 mL) 중의 3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (108 mg, 0.43 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (53 mg, 0.43 mmol) 및 3-(((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)티오)프로판산 (85 mg, 0.43 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 염산염 (101 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황갈색 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 분자 (120 mg, 61%)를 얻었다:
Figure pct00365
표 1에서 분자 646은 실시예 92에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 93: (E)- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-4,4,4-트 리플루오 로부트-2- 엔아미드의 제조
Figure pct00366
DMF (3 mL) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 2HCl (1.0 g, 3.38 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (827 mg, 6.77 mmol) 및 (E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔산 (474 mg, 3.38 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, HCl (973 mg, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황갈색 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석하고, NaCl로 포화시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (22×5,050 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 담갈색 검으로서 표제 분자 (901 mg, 73%)를 얻었다:
Figure pct00367
실시예 94: S -(4-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-1,1,1- 트리플루오로 -4- 옥소부탄 -2-일) 에탄티오에이트의 제조
Figure pct00368
무수 DMSO (5 mL) 중의 (E)-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔아미드 (465 mg, 1.349 mmol)의 용액에 칼륨 에탄티오아세테이트 (616 mg, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 96 시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔에서 상기 검을 정제시켜 갈색 검으로서 표제 분자 (265 mg, 44%)를 얻었다:
Figure pct00369
실시예 95: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(((2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 메틸 ) 티오 )- N -에틸-4,4,4- 트리플루오로부탄아미드 (분자 634)의 제조
Figure pct00370
THF (1 mL) 중의 메탄올 (21.1 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (26.5 mg, 0.66 mmol, 60% 오일 현탁액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, THF (1 mL) 중의 S-(4-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소부탄-2-일) 에탄티오에이트 (266 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 (130 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 4 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제시켜 표제 분자 (89 mg, 30% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다:
Figure pct00371
실시예 96: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-(( 시클로프로필메틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (분자 621)의 제조
Figure pct00372
THF (1 mL) 중의 메탄올 (9.99 mg, 0.312 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (12.4 mg, 0.31 mmol, 60% 오일 현탁액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, S-(1-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일) 에탄티오에이트 (100 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로프로판 (38 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (31 mg, 30%)를 얻었다:
Figure pct00373
표 1에서의 분자 651은 실시예 96에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 97: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(( 시클로프로필메틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (분자 619)의 제조
Figure pct00374
DMSO (1 mL) 중의 메탄올 (9.99 mg, 0.31 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (12.4 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, S-(3-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-3-옥소프로필) 에탄티오에이트 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로프로판 (38 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담갈색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (33 mg, 31%)를 얻었다:
Figure pct00375
실시예 98: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-(( 시클로프로필메틸 ) 티오 )- N - 에틸아세트아미드 (분자 620)의 제조
Figure pct00376
DMSO (1 mL) 중의 메탄올 (10.4 mg, 0.32 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (13 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 0-5℃로 냉각하고, S-(2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄티오에이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로프로판 (39 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (38 mg, 37%)를 얻었다:
Figure pct00377
표 1에서의 분자 650은 실시예 98에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 99: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((3,3- 디클로로알릴 ) 티오 )- N - 메틸프로판아미드 (분자 649)의 제조
Figure pct00378
DMSO (1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-메르캅토-N-메틸프로판아미드 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (14.8 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 1,1,3-트리클로로프로프-1-엔 (49.0 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 담갈색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 무색 검으로서 표제 분자 (60 mg, 43.9 %)를 얻었다:
Figure pct00379
실시예 100: 2- 클로로 - N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-N-에틸프로판아미드의 제조
Figure pct00380
1,2-디클로로에탄 (44.9 ml) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (1.0 g, 4.49 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.941 ml, 5.39 mmol) 및 2-클로로프로파노일 클로라이드 (0.436 ml, 4.49 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응을 주변 온도가 되게 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO3의 첨가로 켄칭시키고, 층을 신속하게 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30 내지 100% EtOAc/Hex)로 정제하여 백색 고체로서 표제 분자 (1.301 g, 93%)를 얻었다:
Figure pct00381
하기 분자는 실시예 100에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
2- 클로로 -N-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 에틸부탄아미드
Figure pct00382
Figure pct00383
2- 클로로 - N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 에틸아세트아미드 (화합물 Y2007 )
Figure pct00384
주변 온도에서 밤새 방치시 분해가 관찰되어 표제 분자를 그 다음 반응에 즉시 사용하였다:
Figure pct00385
N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2-((1- 클로로 -2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )- N - 에틸아세트아미드 (분자 638)
Figure pct00386
표제 분자에 대한 분석 데이타의 지원은 표 2에서 찾아볼 수 있다.
실시예 101: S -(1-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-1- 옥소프로판 -2-일) 에탄티오에이트 (분자 685)의 제조
Figure pct00387
아세톤 (6.39 ml) 중의 2-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (1.0 g, 3.19 mmol)의 용액에 칼륨 에탄티오에이트 (0.438 g, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기에 마개를 씌우고, 60℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 (플래쉬 크로마토그래피, 20 내지 100% EtOAc/Hex)로 정제하여 갈색의 점성이 큰 오일로서 표제 분자 (1.07g, 90%)를 얻었다.
하기 분자는 실시예 101에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
S-(1-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-1- 옥소부탄 -2-일) 에탄티오에이트
Figure pct00388
Figure pct00389
S -(2-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-2- 옥소에틸 ) 에탄티오에이트 (분자 694)
Figure pct00390
Figure pct00391
실시예 102: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-((2,2,2-트 리플루 오로에틸) 티오 ) 프로판아미드 (분자 635)의 제조
Figure pct00392
N2 하에서 무수 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (0.018 g, 0.446 mmol) 및 THF (2.1 mL)에 이어서 메탄올 (0.018 mL, 0.446 mmol)을 첨가하였다. 수소 발생 중단이 관찰될 때까지 (약 45 분) 반응을 주변 온도에서 교반하였다. 그후, 반응을 0℃에서 냉각시키고, THF (2.1 mL) 중의 S-(1-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일) 에탄티오에이트 (0.150 g, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응을 다시 0℃에서 냉각시키고, THF (2.1 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.063 mL, 0.638 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (20 mL) 중에서 희석시키고, H2O (5 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 75% CH2Cl2/EtOAc)에 의하여 정제하여 불투명, 점성 오일로서 표제 분자 (43 mg, 25%)을 얻었다:
Figure pct00393
표 1에서의 분자 637, 639-642 및 652는 실시예 102에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 103: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-N-에틸-2-((2- 플루오로비닐 ) 티오 ) 프로판아미드 (분자 654)의 제조
Figure pct00394
N2 하에서 무수 둥근 바닥 플라스크에 광유 중의 NaH의 60% 분산액 (0.043 g, 1.063 mmol) 및 THF (2.1 mL)에 이어서 메탄올 (0.086 mL, 2.126 mmol)을 첨가하였다. 수소 발생 중단이 관찰될 때까지 (약 45 분) 반응을 주변 온도에서 교반하였다. 그후, 반응을 0℃로 냉각시키고, THF (2.1 mL) 중의 S-(1-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일) 에탄티오에이트 (0.150 g, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 다시 반응을 0℃에서 냉각시키고, THF (2.1 mL) 중의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (0.101 mL, 1.275 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은 소정의 제거 생성물에 해당하는 주요 생성물 및 초기 알킬화에 해당하는 소수의 생성물인 2종의 생성물의 존재를 나타냈다. 그러므로, 반응을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 THF (0.73 mL) 중에서 NaH (5.86 mg, 0.147 mmol) 및 MeOH (5.93 μL, 0.147 mmol)를 혼합하여 새로 생성된 추가의 NaOMe를 함유하는 바이알에 옮겼다. 추가의 18 시간 동안 교반 후, 반응을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, H2O (5 mL)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25-80% EtOAc/Hex)로 정제하여 불투명, 점성 오일로서 올레핀 이성질체 (~3:2, E/Z)의 분리 불가한 혼합물 (15 mg, 10%)을 얻었다:
Figure pct00395
실시예 104: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((2,2,2-트 리플루 오로에틸) 티오 ) 프로판아미드 (분자 636)의 제조
Figure pct00396
THF (0.3 mL) 중의 3-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 (4.7 mg, 0.032 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄티올 (148 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (222 μl, 1.277 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, DCM으로 희석하고, 5% KOH 용액으로 세척하였다. 상을 분리하고, 농축시키고, 헥산 중의 0-40% 아세톤으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 분자 (109 mg, 83%)를 얻었다:
Figure pct00397
실시예 105: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-N,2-디메틸-3-((트 리플루오로메 틸) 티오 ) 프로판아미드 (분자 647)의 제조
Figure pct00398
DCM (1.0 mL) 중의 2-메틸-3-((트리플루오로메틸)티오)프로판산 (0.200 g, 1.065 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (0.093 mL, 1.065 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하고, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (기체 발생이 관찰됨). 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 산 클로라이드를 DCM (0.3 mL) 중에 용해시킨 후, DCM (1.0 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 2염산염 (0.100 g, 0.355 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.130 g, 1.065 mmol)의 미리 교반한 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일로서 표제 분자 (93 mg, 65.7%)를 얻었다:
Figure pct00399
표 1에서의 분자 648은 실시예 105에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 106: N - 메틸 - N -(1- 메틸 -3-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -5-일)-3-((3,3,3-트리플루오로프로필) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 1011)의 제조
Figure pct00400
무수 디에틸 에테르 (886 μL) 중의 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판산 (75 mg, 0.372 mmol), DMAP (110 mg, 0.903 mmol) 및 N,1-디메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민 (50 mg, 0.266 mmol)의 용액을 0℃로 N2 하에서 냉각시켰다. N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (132 mg, 0.638 mmol)를 첨가하고, 반응을 N2 하에서 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디에틸 에테르 (0.5 mL)를 사용하여 여과하여 염을 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 0-90% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (64 mg, 61%)을 얻었다.
실시예 107: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(2- 히드록시에틸 ) 카르바메이트 (화합물 Y2151 )의 제조
Figure pct00401
MeOH (7.3 mL) 중의 2-((tert-부톡시카르보닐)(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸 아세테이트 (841 mg, 2.21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (305 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. Et2O를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 백색 고체로서 표제 화합물 (249 mg, 32%)을 얻었다.
실시예 108: 2-(( tert - 부톡시카르보닐 )(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)아미노)에틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00402
무수 CH2Cl2 (4.0 mL) 중의 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (574 mg, 1.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (260 μl, 1.86 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (145 μl, 1.864 mmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의하여 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 물 (2×10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 10-100% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물 (330 mg, 44%)을 얻었다:
Figure pct00403
실시예 109: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸) 카르바메이트 (화합물 Y2152 )의 제조
Figure pct00404
무수 DMF (884 μl) 중의 2-((tert-부톡시카르보닐)(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)에틸 메탄술포네이트 (129 mg, 0.309 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (51.8 μl, 0.371 mmol) 및 피롤리딘 (37.5 μl, 0.449 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 그후, 반응을 80℃에서 N2 하에서 밤새 가열하였다. LCMS에 의하여 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 이어서 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석한 후, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 0-50% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (65 mg, 51%)을 얻었다.
실시예 110: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -( 옥시란 -2- 일메틸 )-3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 928)의 제조
Figure pct00405
무수 DMF (882 μl) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판아미드 (109 mg, 0.288 mmol)의 용액을 얼음조 내에서 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (16.11 mg, 0.403 mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 주의깊게 첨가하고, 반응을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 2-(브로모메틸)옥시란 (47.6 μl, 0.576 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 0-90% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (28 mg, 21%)을 얻었다.
실시예 111: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -( 에틸카르바모일 )-3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 988)의 제조
Figure pct00406
무수 CH2Cl2 (1.8 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판아미드 (106 mg, 0.280 mmol)의 용액에 이소시아네이토에탄 (44.3 μl, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 THF로 교체하고, 이소시아네이토에탄의 또다른 부분 (44.3 μl, 0.560 mmol)을 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 환류시켰다. 이소시아네이토에탄의 또다른 부분 (44.3 μl, 0.560 mmol)과 함께 톨루엔 (1.9 mL)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류시켰다. LCMS에 의하면 소량의 생성물 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 이소시아네이토에탄의 또다른 분획 (44.3 μl, 0.560 mmol)과 함께 톨루엔 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)을 갖는 5 mL 마이크로파 바이알에 부었다. 반응에 마개를 막고, 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지(Biotage)® 이니시에이터 마이크로파 반응기에 총 9 시간 동안 120℃에서 넣은 후, 8 시간 동안 125℃에서 넣었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 0-100% 물/아세토니트릴로 용리시키는 정제를 실시하여 백색 고체로서 표제 화합물 (36 mg, 27%)을 얻었다. 문헌 [J. Org . Chem ., 1951, 16, 1879-1890].
실시예 112: 4-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-4-옥 소부탄 산 (화합물 Y2187 )의 제조
Figure pct00407
100 mL 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에서 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (500 mg, 2.25 mmol), DMAP (27.4 mg, 0.225 mmol), 트리에틸아민 (0.469 mL, 3.37 mmol) 및 디히드로푸란-2,5-디온 (449 mg, 4.49 mmol)을 디클로로에탄 (22.5 mL)과 함께 첨가하였다. 반응을 60℃에서 N2 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0-15% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (635 mg, 86%)을 얻었다.
실시예 113: S -(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 4-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)(에틸)아미노)-4- 옥소부탄티오에이트 (화합물 979)의 제조
Figure pct00408
무수 CH2Cl2 (620 μl) 중의 4-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (100 mg, 0.310 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판-1-티올 (42.0 μl, 0.387 mmol) 및 DMAP (3.79 mg, 0.031 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DCC (63.9 mg, 0.310 mmol)를 첨가하고, 반응을 N2 하에서 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 (1 mL)를 사용하여 반응 혼합물을 여과하여 염을 제거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 10-90% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 약간 황색을 띠는 투명한 점성 반고체로서 표제 화합물 (83 mg, 60%)을 얻었다. 문헌 [J. Am . Chem . Soc., 2009, 131, 14604-14605].
실시예 114: 3,3,3- 트리플루오로프로필 4-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-4- 옥소부타노에이트 (화합물 Y2154 )의 제조
Figure pct00409
DMF (1,565 μl) 중의 4-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (101 mg, 0.313 mmol), 중탄산나트륨 (526 mg, 6.26 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (66.6 μl, 0.626 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (15 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 0-100% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (36 mg, 26%)을 얻었다. 문헌 [Syn . Commun ., 2008, 38, 54-71].
실시예 115: 2-((2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 티오 )에틸 (3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸) 카르바메이트 (화합물 970)의 제조
Figure pct00410
디클로로에탄 (2 mL) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (170 mg, 0.763 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. N2 하에서 포스겐 (708 μl, 0.992 mmol, 톨루엔 중의 15 중량%)을 첨가하고, 5 분 후 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (196 mg, 1.603 mmol)을 한번에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 그리고 80℃에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)에탄올 (251 mg, 1.57 mmol)을 CH2Cl2 (0.5 mL)와 함께 첨가한 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민 (196 mg, 1.60 mmol)의 또다른 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0-100% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 0-100% 물/아세토니트릴로 용리시키는 정제로 탁한 백색 오일로서 표제 화합물 (33 mg, 10%)을 얻었다.
실시예 116: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1-에틸-3-(((3,3,3-트 리플루오 로프로필) 티오 ) 메틸 ) 우레아 (화합물 990)의 제조
Figure pct00411
CH2Cl2 (7.40 mL) 중의 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)아세트산 (696 mg, 3.70 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.619 mL, 18.49 mmol)를 DMF 1 방울과 함께 실온에서 첨가하였다. DMF를 첨가하면, 기체 발생을 관찰하고, 약 30 분 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 총 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 아세톤 (18.50 mL)을 농축된 물질에 첨가하고, 반응을 얼음조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 이에, 물 (1 mL) 중의 나트륨 아지드 (265 mg, 4.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 짙은 녹갈색 오일로서 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)아세틸 아지드를 얻었다. 무수 CH2Cl2 (4,193 μl)를 미정제 아지드에 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (140 mg, 0.629 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축시키고, 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 담갈색 고체로서 표제 화합물 (179 mg, 68%)을 얻었다. 문헌 [J. Org. Chem ., 2003, 68, 9453-9455].
실시예 117: 3-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( 히드록시메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온 (화합물 Y2148 )의 제조
Figure pct00412
무수 CH2Cl2 (915 μl) 중의 tert-부틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(옥시란-2-일메틸)카르바메이트 (321 mg, 0.915 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (915 μl)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고, 감압 하에 거의 무수 상태로 농축시켰다. EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 반응을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×5 mL)로 추가로 추출시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 (134 mg, 47%)을 얻었다.
실시예 118: N -((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸) 카르바모일 )-4- 메톡시벤즈아미드 (화합물 Y2189 )의 제조
Figure pct00413
DCE (1,684 μl) 중의 4-메톡시벤즈아미드 (61.1 mg, 0.404 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (44.2 μl, 0.505 mmol)의 용액을 15 시간 동안 N2 하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (75 mg, 0.337 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 CH2Cl2 (3 mL)로 희석하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 (2×3 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 15-100% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (107 mg, 78%)을 얻었다. 문헌 [J. Org . Chem ., 1963, 73, 1805].
실시예 119: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-1- 에틸우레아 (화합물 Y2186 )의 제조
Figure pct00414
무수 MeOH (2,028 μl) 및 2 N 수성 NaOH (811 μl, 1.62 mmol) 중의 N-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)카르바모일)벤즈아미드 (300 mg, 0.811 mmol)의 용액을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 HCl로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과로 수집하고, 헥산 (3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (109 mg, 48%)을 얻었다.
실시예 120: N -에틸- N -(3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-4- 옥소부탄아미드 (화합물 Y2185 )의 제조
Figure pct00415
무수 CH2Cl2 (1,328 μl) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-4-히드록시부탄아미드 (41 mg, 0.133 mmol)의 용액을 얼음조 내에서 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (112 mg, 1.328 mmol) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (64.8 mg, 0.153 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의하면, 생성물이 형성되지 않은 것으로 나타났으며, 데스-마틴 페리오디난의 또다른 분획 (64.8 mg, 0.153 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 0-50% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (21 mg, 46%)을 얻었다.
실시예 121: 1,1,1- 트리플루오로 -7,7- 디메톡시헵탄 -4-올의 제조
Figure pct00416
교반 바아가 있는 오븐 건조시킨 바이알에 마그네슘 (77 mg, 3.17 mmol)을 첨가하고, 상부 공간을 N2로 퍼징시켰다. I2의 결정과 함께 무수 THF (4,957 μl)를 첨가하고, Mg로부터 기포가 발생될 때까지 히트 건으로 가열하였다. 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 (395 μl, 2.97 mmol)을 서서히 첨가하고, Mg가 기포를 생성하고 그리고 요오드 색상이 사라질 때까지 히트 건으로 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 N2 하에서 환류시켜 탁한 무색 용액을 얻었다. 별도의 오븐 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 4,4,4-트리플루오로부탄알 (208 μl, 1.983 mmol)을 무수 THF (10 mL, 0.2M)와 함께 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 실온의 그리나드 시약을 8 분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 85% 순수한 투명한 반고체로서 표제 생성물 (372 mg, 69%)을 얻었다:
Figure pct00417
실시예 122: 7,7,7- 트리플루오로 -4- 옥소헵타노산의 제조
Figure pct00418
무수 THF (10.8 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-7,7-디메톡시헵탄-4-올 (372 mg, 1.616 mmol)의 용액에 1 N 수성 HCl (8,079 μl, 8.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 및 Et2O (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 Et2O (2×10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축된 미정제 물질을 아세톤 (5 mL) 및 빙초산 아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 그후, 물 (10 mL) 중에 용해시킨 KMnO4 (766 mg, 4.85 mmol)를 교반 중인 용액에 적가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. GCMS 분석에 의하면, 전환이 불완전한 것으로 나타나서 더 많은 KMnO4 (510 mg)를 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하면서 방치하였다. 반응을 AcOH (15 mL; 13 mL 물 중의 2 mL 빙 AcOH) 및 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (66 mg, 15%)을 얻었다:
Figure pct00419
실시예 123: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-7,7,7- 트리플루오로 -4- 옥소헵탄아미드 (화합물 Y2188 )의 제조
Figure pct00420
무수 Et2O (928 μl) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (62 mg, 0.278 mmol), 7,7,7-트리플루오로-4-옥소헵타노산 (66.2 mg, 0.334 mmol) 및 DMAP (51.0 mg, 0.418 mmol)의 용액을 얼음조 내에서 N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. DCC (138 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응을 N2 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 Et2O (1 mL)로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 0-75% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 갈색 점성 오일로서 표제 생성물 (59 mg, 50%)을 얻었다.
실시예 124: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-히드록시프로판아미드의 제조
Figure pct00421
메탄올 (8.9 mL) 및 테트라히드로푸란 (8.9 mL) 중의 1-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (2.4 g, 7.1 mmol)의 용액에 2M 수산화리튬 (7.1 mL, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그후, 2M HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 중성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (1.85 g, 88%)을 얻었다:
Figure pct00422
실시예 125: 1-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-1-옥 소프로 판-2-일 메탄술포네이트 (화합물 Y2008 )
Figure pct00423
테트라히드로푸란 (1.1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-히드록시프로판아미드 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (14.9 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (58.3 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중의 0-70% 아세톤으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (88 mg, 70%)을 얻었다:
Figure pct00424
실시예 126: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((3,3- 디플루오로시클로부틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 910)의 제조
Figure pct00425
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3-옥소시클로부틸)티오)프로판아미드 (100 mg, 0.264 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 데옥소플루오르(Deoxofluor)® (0.083 mL, 0.449 mmol) 및 EtOH (2.312 μl, 0.040 mmol)를 0℃에서 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃로 서서히 가온시키고, 25℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 1 당량의 데옥소플루오르® (50 μl) 및 또다른 2.5 μl의 EtOH를 첨가하였다. NaHCO3 용액을 서서히 첨가하여 반응을 촉진하고, 30 분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.01 M HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (19 mg, 18%)을 얻었다.
실시예 127: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-( 비닐술피닐 ) 프로판아미드 (화합물 1004)의 제조
Figure pct00426
7 mL 바이알에 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.050 g, 0.161 mmol), 1,2-디브로모에탄 (0.907 g, 4.83 mmol)에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (0.024 g, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 이를 농축시키고, 헥사플루오로이소프로판올 (1 mL) 중에 다시 용해시켰다. 과산화수소 (0.055 g, 0.483 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 아황산나트륨 용액으로 촉진하고, CH2Cl2로 추출하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (33 mg, 58%)을 얻었다.
실시예 128: 3-( N - 카르바모일 -S- 메틸술폰이미도일 )- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 에틸프로판아미드 (화합물 Y2099 )의 제조
Figure pct00427
N-[3-클로로-1-(3-피리딜)피라졸-4-일]-3-(N-시아노-S-메틸-술폰이미도일)-N-에틸-프로판아미드 (320 mg, 0.840 mmol)를 진한 황산 (4 mL, 75 mmol) 중에 용해시키고, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음이 있는 플라스크에 붓고, 수성층이 중성이 될 때까지 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (135 mg, 40%)을 얻었다.
실시예 129: 4- 클로로 - N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 부탄아미드 (화합물 Y2166 )의 제조
Figure pct00428
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (11 mL) 중의 3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (1.34 g, 6.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.439 mL, 10.33 mmol) 및 4-클로로부타노일 클로라이드 (0.971 g, 6.89 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃로 서서히 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.87 g, 91%)을 얻었다.
실시예 130: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 피롤리딘 -2-온 (화합물 Y2167 )의 제조
Figure pct00429
THF (50 mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드 (1.82 g, 6.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (0.280 g, 7.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.70 g, 96%)을 얻었다.
실시예 131: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3- 메틸렌피롤리딘 -2-온 (화합물 Y2168 )의 제조
Figure pct00430
CH2Cl2 (15 mL) 중의 1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-온 (1,600 mg, 6.09 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.273 mL, 9.14 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.431 mL, 7.92 mmol)를 첨가하고, 생성된 심적색 용액을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그후, 에센모저 염 (디메틸메틸리덴암모늄 요오다이드) (1,465 mg, 7.92 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 1N HCl (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, NaOH 용액을 사용하여 pH=12로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (866 mg, 52 %)을 얻었다.
실시예 132: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(( 메틸티오 ) 메틸 ) 피롤리딘 -2-온 (화합물 955)의 제조
Figure pct00431
1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (400 mg, 1.46 mmol)을 THF (6 mL) 중에 용해시켰다. 물 (1 mL) 중에 용해된 수산화칼륨 (384 mg, 5.82 mmol)에 이어서 S,S-디메틸 카르보노디티오에이트 (125 mg, 1.019 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (385 mg, 82%)을 얻었다.
실시예 133: 메틸 2- 시클로부틸리덴아세테이트의 제조
Figure pct00432
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (12.04 g, 36 mmol) 및 벤젠 (90 mL)을 첨가하였다. 시클로부타논 (5.05 g, 72.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 일 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 헥산 (70 mL)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (3.22 g, 71%)을 얻었다:
Figure pct00433
실시예 134: 2- 시클로부틸리덴아세트산의 제조
Figure pct00434
실온에서 교반 중인 MeOH (1.00 mL) 중의 메틸 2-시클로부틸리덴아세테이트 (100 mg, 0.793 mmol)의 용액에 2N LiOH 용액 (수산화리튬 수화물 (100 mg, 2.378 mmol) 및 물 (1 mL)로부터 생성함)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 2N HCl을 첨가하여 촉진하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 백색 고체를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 23%)을 얻었다:
Figure pct00435
실시예 135: 3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 티오 ) 프로판산의 제조
Figure pct00436
3-메르캅토프로판산 (3.2 g, 30.1 mmol)을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 분말 수산화칼륨 (3.72 g, 66.3 mmol)에 이어서 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (6.14 g, 34.7 mmol)을 용액에 첨가하였다. 그후, 용액을 65℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액의 pH가 산성이 될 때까지 반응을 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 일부 백색 현탁액과 혼합된 무색 오일로서 표제 화합물 (5.5 g, 90%)을 얻었다:
Figure pct00437
실시예 136: N -[3- 클로로 -1-(3- 피리딜 ) 피라졸 -4-일]-3-[3-[[3- 클로로 -1-(3-피리딜) 피라졸 -4-일]- 메틸 -아미노]-3-옥소-프로필] 술파닐 - N -에틸-2- 메틸 - 프로판아미드 (화합물 790)의 제조
Figure pct00438
DMF (1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-메틸-3-메르캅토프로판아미드 (100 mg, 0.308 mmol) 및 3-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸프로판아미드 (100 mg, 0.334 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 15 mg, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 용리시키는 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (120 mg, 66%)을 얻었다.
실시예 137: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((2-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)( 메틸 )아미노)-2- 옥소에틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 789)의 제조
Figure pct00439
DMSO (1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (100 mg, 0.322 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 15 mg, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 새로 생성된 2-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸아세트아미드 (150 mg, 0.526 mmol)를 첨가하고, 가끔씩 소용돌이치게 하면서 혼합물을 1 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 Et2O로 희석하였다. 유기상에 MeOH 중의 암모니아 (7 M, 1 mL, 1 mmol)에 이어서 Na2SO4를 첨가하였다. 10 분 정치후, 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 오일을 메탄올 및 CH2Cl2의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 주황색 오일로서 표제 분자 (120 mg, 66%)를 얻었다.
실시예 138: tert -부틸 ((1 R ,4 S )-4-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)( 메틸 ) 카르바모일 ) 시클로펜트 -2-엔-1-일) 카르바메이트의 제조
Figure pct00440
THF (10 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (200 mg, 0.96 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 mL, 1.00 mmol, 헥산 중의 1M 용액)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중에 용해된 (1R,4S)-tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (201 mg, 0.96 mmol)의 용액을 상기 용액에 -78℃에서 한번에 첨가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응을 20℃로 가온시켰다. 추가의 5 분 동안 교반한 후, 아세트산 (0.1 mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 정상 상을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (250 mg, 59%)을 얻었다:
Figure pct00441
실시예 139: (1 S ,4 R )-4-아미노- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸시클로펜트 -2- 엔카르복스아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00442
CH2Cl2 (4 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,4S)-4-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바모일)시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (130 mg, 0.31 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응을 가끔씩 소용돌이치게 하면서 20 분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 40℃에서 농축시켜 투명한 오일로서 표제 화합물 (130 mg, 94%)을 분리하였다:
Figure pct00443
실시예 140: (1 S ,4 R )- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸 -4-(메 틸술폰아미 도) 시클로펜트 -2- 엔카르복스아미드 (화합물 Y2054 )의 제조
Figure pct00444
CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해된 (1S,4R)-4-아미노-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸시클로펜트-2-엔카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (541 mg, 1.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.380 mg, 3.76 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (215 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 및 CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (319 mg, 64%)을 분리하였다.
실시예 141: (1 S ,3 R )- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸 -3-(메 틸술폰아미 도) 시클로펜탄카르복스아미드 (화합물 Y2092 )의 제조
Figure pct00445
메탄올 (1.5 mL) 중의 (1R,4S)-4-아미노-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸시클로펜트-2-엔카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액을 10% Pd/C 카트리지 (전체 H2, 25℃, 1 mL/min 유속)가 장착된 H-큐브(H-Cube)® 연속 흐름 수소화기에 통과시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 이동상으로서 메탄올 및 CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (16 mg, 24%)을 얻었다.
실시예 142: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(1 H - 테트라졸 -5-일)- N - 에틸프로판아미드 (화합물 Y2178 )의 제조
Figure pct00446
톨루엔 (5.79 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-시아노-N-에틸프로판아미드 (0.176 g, 0.579 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N2 하에서 아지도트리메틸실란 (0.154 mL, 1.159 mmol) 및 디부틸스타나논 (0.014 g, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기에 응축기를 장착하고, 110℃로 가열하였다. 반응을 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하였으며, 이때 UPLC-MS 분석은 소정 질량의 생성물로 거의 완전 전환된 것을 나타냈다. 반응을 냉각시키고, MeOH (20 mL) 중에서 (서서히) 희석하고, 진공하에서 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 셀라이트 위에 흡수시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% CH3CN/H2O)로 정제하여 연한 갈색 유리질 고체로서 소정의 생성물 (49 mg, 24%)을 얻었다.
실시예 143: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리 플루오로-2- 메틸프로필 ) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 919)의 제조
Figure pct00447
DME (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((2-(트리플루오로메틸)알릴)티오)프로판아미드 (0.056 g, 0.134 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (0.249 g, 1.337 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.110 g, 1.337 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. UPLC-MS 분석은 소정 질량의 생성물로의 전환율 약 30%를 나타냈다. 반응을 90℃에서 추가의 1.5 시간 동안 교반하였으며, 이때 UPLC-MS 분석은 소정 질량의 생성물로의 전환율 약 75%를 나타냈다. 반응을 냉각시키고, 추가의 5 당량의 히드라지드 및 아세트산나트륨 모두를 첨가하였다. 반응을 다시 90℃로 가열하고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 소량의 출발 물질만이 잔존한다는 것을 나타냈다. 그러므로, 추가의 5 당량의 히드라지드 및 아세트산나트륨 모두를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고, EtOAc (10 mL) 중에서 희석하고, 물 (2×5 mL) 및 염수 (1×5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 연황색 오일로서 소정의 생성물 (46 mg, 79%)을 얻었다.
실시예 144: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-( 비닐티오 ) 프로판아미드 (화합물 787)의 제조
Figure pct00448
N2 하에서의 무수 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (0.043 g, 1.063 mmol, 광유 중의 60% 분산액) 및 THF (2.126 mL)에 이어서 메탄올 (0.086 mL, 2.126 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생 중지가 관찰될 때까지 (약 45 분) 반응을 주변 온도에서 교반하였다. 그후, 반응을 0℃로 냉각시키고, THF (2.126 mL) 중의 S-(1-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일) 에탄티오에이트 (0.150 g, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응을 다시 0℃로 냉각시키고, THF (2.126 mL) 중의 1-플루오로-2-요오도에탄 (0.104 mL, 1.275 mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (5 mL) 중에 희석하고, H2O (1 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25-80% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 불투명 오일로서 소정 생성물 (29 mg, 20%)을 얻었다.
실시예 145: ( E )- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리플루오 로프로프-1-엔-1-일) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 890)의 제조
Figure pct00449
N2 하에서 오븐 건조시킨 마이크로파 바이알에 디옥산 (0.241 mL), Cu2O (3.45 mg, 0.024 mmol), KOH (0.0154 g, 0.965 mmol), (E)-1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔 (0.563 mL, 4.83 mmol) 및 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.150 g, 0.483 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응에 마개를 막고, 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로파 반응기에 3 시간 동안 110℃에서 넣었다. 이때, 반응 혼합물은 진한 황색 혼합물로부터 흑색 혼합물로 바뀌었다. 불균질 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 (EtOAc 세척), 여과액을 진공하에서 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 연황색 오일로서 소정의 생성물 (71 mg, 35%)을 얻었다. 문헌 [Kao, H.-L.; Lee, C.-F. Org . Lett. 2011, 13, 5204-5207].
실시예 146: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-( 메틸술폰아미도 ) 프로판아미드 (화합물 Y2145 )의 제조
Figure pct00450
DMF (19.44 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸아크릴아미드 (0.538 g, 1.944 mmol)의 용액에 주변 온도에서 K2CO3 (0.672 g, 4.86 mmol) 및 메탄술폰아미드 (0.277 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응을 환류 응축기로 끼우고, 80℃로 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 중에 희석하였다. 층을 2 분 동안 격렬하게 혼합한 후, 분리하였다. 수성상을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (3×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 30% MeOH/EtOAc)에 의하여 정제하여 투명한 반고체로서 소정의 생성물 (524 mg, 69%)을 얻었다.
실시예 147: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-( N -( 시아노메틸 ) 메틸술폰아미도 )- N - 메틸프로판아미드 (화합물 803)의 제조
Figure pct00451
THF (2.376 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-3-(메틸술폰아미도)프로판아미드 (0.085 g, 0.238 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (9.98 mg, 0.249 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응을 10 분 동안 교반시키고, 이때 2-브로모아세토니트릴 (0.025 mL, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, EtOAc (10 mL) 중에 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 담황색 발포체로서 소정의 생성물 (86 mg, 87%)을 얻었다.
실시예 148: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리플루오 로프로필)아미노) 프로판아미드의 제조
Figure pct00452
마이크로파 바이알에 MeOH (2.0 mL), 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (0.386 g, 3.42 mmol) 및 3-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (0.107 g, 0.342 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응에 마개를 씌우고, 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로파 반응기에 3 시간 동안 100℃에서 넣었다. 냉각후, 반응을 진공 하에서 농축시키고, 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 15% MeOH/EtOAc)에 의하여 정제하여 불투명 점성 오일로서 소정의 생성물 (127 mg, 94%)을 얻었다:
Figure pct00453
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(메틸아미노)프로판아미드는 실시예 148에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00454
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)프로판아미드는 실시예 148에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00455
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(에틸아미노)프로판아미드는 실시예 148에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00456
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(페닐아미노)프로판아미드는 실시예 148에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00457
실시예 149: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-( N -(3,3,3-트 리플루오로 프로필) 메틸술폰아미도 ) 프로판아미드 (화합물 978)의 제조
Figure pct00458
CH2Cl2 (2.181 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)프로판아미드 (0.085 g, 0.218 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N2 하에서 디이소프로필에틸아민 (0.152 mL, 0.872 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 교반되도록 한 후, 반응을 CH2Cl2 (5 mL) 및 물 (3 mL) 중에서 희석하였다. 상을 혼합한 후, 상 분리기에 의하여 분리하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켜 진한 주황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 연황색 점성 오일로서 소정의 생성물 (78 mg, 73%)을 얻었다.
실시예 150: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-(메틸(3,3,3- 트리플루오로프로필)아미노 ) 프로판아미드 (화합물 Y2146 )의 제조
Figure pct00459
DMF (4.52 mL) 중에서 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-(메틸아미노)프로판아미드 (0.139 g, 0.452 mmol)의 용액에 주변 온도에서 K2CO3 (0.125 g, 0.903 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.060 mL, 0.565 mmol)을 첨가하였다. 반응에 응축기를 끼우고, 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. UPLC-MS 분석은 미반응 출발 물질의 존재를 나타냈다. 그러므로, 추가의 3 당량의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 첨가하고, 반응을 70℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. UPLC-MS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 소정 질량의 생성물로의 전환을 나타냈다. 반응을 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 중에 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 그후, 여과액을 반-포화 염수 (3×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 15% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물 (84 mg, 44%)을 얻었다.
실시예 151: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3- 옥소부틸 ) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 877)의 제조
Figure pct00460
물 (0.370 mL) 및 디옥산 (0.370 mL) 중의 부트-3-엔-2-온 (0.040 mL, 0.444 mmol)의 용액에 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.115 g, 0.370 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반시키고, 이때 반응을 CH2Cl2 중에 희석하고, 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 잔존하는 수성상을 CH2Cl2 (3×5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축시켜 소정의 생성물을 주황색 오일로서 제공하고, 이는 1H NMR 및 UPLC-MS 분석에 의하여 분석적으로 순수하였다 (140 mg, 94%). 문헌 [Khatik, G. L.; Kumar, R.; Chakraborti, A. K. Org . Lett . 2006, 8, 2433-2436].
실시예 152: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((3,3- 디플루오로부틸 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 889)의 제조
Figure pct00461
CH2Cl2 (4.83 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3-옥소부틸)티오)프로판아미드 (0.184 g, 0.483 mmol)의 용액에 0℃에서 데옥소-플루오르® (0.534 mL, 2.90 mmol)에 이어서 EtOH (0.017 mL, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였으며, 이때 용액은 연황색으로부터 암갈색으로 변하였다. 반응을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 ( aq ) (5 mL)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 연황색 오일로서 소정의 생성물 (43 mg, 21%)을 얻었다.
실시예 153: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((3,3- 디플루오로프로필 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 927)의 제조
Figure pct00462
THF (7.43 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-((3,3-디메톡시프로필)티오)-N-에틸프로판아미드 (0.307 g, 0.743 mmol)의 용액에 HCl의 1.0M 수성 용액 (7.43 mL, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 이때 TLC/UPLC-MS 분석은 소정의 알데히드 생성물로의 완전 가수분해가 발생되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 희석하였다. 층을 혼합하고, 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3 (1×25 mL), 물 (1×25 mL) 및 염수 (1×25 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 톨루엔 (3×10 mL)으로부터 공비 증류에 의하여 건조시킨 후, N2 하에서 두었다. 플라스크에 CH2Cl2 (7.44 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 데옥소-플루오르® (0.686 mL, 3.72 mmol) 및 EtOH (4.34 μl, 0.074 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도로 가온시켰다. 18 시간 동안 반응을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 희석하고, NaHCO3( aq ) (5 mL)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 담황색 오일로서 소정의 생성물 (151 mg, 50%)을 얻었다.
실시예 154: 1,1,1- 트리플루오로 -3- 요오도 -5- 메틸헥산의 제조
Figure pct00463
자기 교반 바아가 장착된 마이크로파 바이알에 물 (5.94 mL), 아세토니트릴 (5.94 mL), 디티온산나트륨 (0.569 g, 3.27 mmol), 중탄산나트륨 (0.499 g, 5.94 mmol) 및 4-메틸펜트-1-엔 (0.379 mL, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 용기를 마이크로파 마개 (주름 있음)로 밀폐시키고, -78℃로 냉각시키고, 하우스 진공 하에서 비웠다. 그 다음, 트리플루오로요오도메탄 (0.873 g, 4.46 mmol) (대략)을 반응 용기로 응축시켰다. 주변 온도로 가온시킨 후, 반응을 2.5 시간 동안 교반시켰다. 마개를 제거하기 전, 반응을 니들로 환기시키고, 실질적인 기체 발생이 관찰되었다. 그후, 반응을 물 (5 mL) 중에 희석하고, 혼합물을 Et2O (3×20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 투명한 오일 (740 mg, 80%)을 얻었다. 미가공 1H NMR 분석은 소정의 생성물의 순도가 약 90%라는 것을 나타내었다. 그러므로, 생성물은 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00464
문헌 [Ignatowska, J.; Dmowski, W. J. Fluor . Chem ., 2007, 128, 997-1006].
(4,4,4-트리플루오로-2-요오도부틸)벤젠은 실시예 154에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00465
1-(4,4,4-트리플루오로-2-요오도부틸)-1H-이미다졸은 실시예 154에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00466
1,1,1-트리플루오로-3-요오도펜탄은 실시예 154에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00467
실시예 155: S -(1,1,1- 트리플루오로 -5- 메틸헥산 -3-일) 벤조티오에이트의 제조
Figure pct00468
DMF (1.678 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-3-요오도-5-메틸헥산 (0.047 g, 0.168 mmol)의 용액에 주변 온도에서 칼륨 벤조티오에이트 (0.035 g, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 교반하였으며, 이때 반응을 물 (3 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중에 희석하였다. 층을 혼합한 후, 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3×5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (1×10 mL) 및 반-포화된 염수 (2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물 (37 mg, 68%)을 얻었다:
Figure pct00469
S-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-2-일) 벤조티오에이트는 실시예 155에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00470
S-(4,4,4-트리플루오로-1-(1H-이미다졸-1-일)부탄-2-일) 벤조티오에이트는 실시예 155에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00471
S-(1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일) 벤조티오에이트는 실시예 155에서와 같이 생성하였다:
Figure pct00472
실시예 156: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((1,1,1-트 리 플루오로-5- 메틸헥산 -3-일) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 1053)의 제조
Figure pct00473
THF (2.86 mL) 중의 NaH (광유 중의 60%, 0.012 g, 0.300 mmol)의 현탁액에 주변 온도에서 및 N2 하에서 MeOH (0.058 mL, 1.429 mmol)를 첨가하였다. 반응은 불균질하게 되었으며, 기체 발생이 관찰되었다. 30 분 동안 교반한 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중의 S-(1,1,1-트리플루오로-5-메틸헥산-3-일) 벤조티오에이트 (0.083 g, 0.286 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 45 분 동안 교반한 후, 0℃로 만들었다. 반응에 THF (2 mL) 중의 3-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (0.090 g, 0.286 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에 희석하였다. 층을 혼합한 후, 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 연황색 오일로서 소정의 생성물 (63 mg, 45%)을 얻었다.
실시예 157: tert -부틸(2-(2,2- 디플루오로시클로프로필 ) 에톡시 )디페닐실란의 제조
Figure pct00474
N2 하에서 환류 응축기 및 첨가 깔때기가 장착된 오븐 건조시킨 3목 둥근 바닥 플라스크에 (부트-3-엔-1-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란 (3.6 g, 11.59 mmol) 및 불소화나트륨 (7.30 mg, 0.174 mmol)을 첨가하였다 (출발 올레핀의 제조의 경우, 문헌[Waser, J.; Gaspar, B.; Nambu, H.; Carreira, E. M. J. Am . Chem . Soc. 2006, 128, 11693-11712]을 참조한다). 밀폐된 첨가 깔때기에 트리메틸실릴 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (4.57 mL, 23.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기 및 그의 내용물을 120℃로 가열한 후, 첨가 깔때기를 개방하여 술포닐 플루오라이드가 1 시간에 걸쳐 첨가되도록 하였다. 반응이 완료되면, 반응을 120℃에서 30 분 동안 연속 교반시켰다. 반응을 주변 온도로 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL) 중에서 희석하고, NaHCO3( aq ) (2×50 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 15% CH2Cl2/헥산)로 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물 (3.07 g, 73%)을 제공하였다:
Figure pct00475
실시예 158: 2-(2,2- 디플루오로시클로프로필 )에틸 4- 메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00476
THF (10.71 mL) 중의 tert-부틸(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시)디페닐실란 (0.386 g, 1.071 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 TBAF (3.21 mL, 3.21 mmol)의 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. NH4Cl( aq ) (1 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 잘 혼합한 후, 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 그후, 미정제 잔류물을 CH2Cl2 (7.15 mL) 중에서 취하였다. 그후, 용액에 피리딘 (0.434 mL, 5.36 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.614 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하고, 이때 반응을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 1N HCl( aq ) (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 그후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물 (142 mg, 46%, 2 단계)을 얻었다:
Figure pct00477
실시예 159: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N - 메틸아크릴아미드 (화합물 Y2098 )의 제조
Figure pct00478
1,2-디클로로에탄 (25.2 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.526 g, 2.52 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.484 mL, 2.77 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.205 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도가 되게 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 ( aq )를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 주황색 고체로서 소정의 생성물 (634 mg, 91%)을 얻었다.
실시예 160: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리플루오 로프로필) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 653)의 제조
Figure pct00479
CH2Cl2 (100 mL) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (10 g, 44.9 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 피리딘 (5.45 mL, 67.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (2.74 g, 22.45 mmol) 및 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로파노일 클로라이드 (9.91 g, 44.9 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 연황색 고체로서 소정의 생성물 (17.21 g, 89%)을 얻었다.
실시예 161: N -(1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -3- 카르보티오아미드 (화합물 Y2032 )의 제조
무수 THF (0.52 mL) 중의 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.10 g, 0.52 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.71 mmol)의 용액에 이황화탄소 (0.03 mL, 0.52 mmol)를 주사기를 통하여 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.11 g, 0.57 mmol)를 한번에 첨가하고, 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 물 및 반-포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 농축시켜 소정의 이소티오시아네이트 (0.12 g, 98%)를 얻었다. 무수 DMF (2.05 mL) 중에 용해된 옥사졸리딘-2-온 (0.05 g, 0.61 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.03 g, 0.61 mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 한번에 첨가하고, 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-플루오로-5-(4-이소티오시아네이토-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.12 g, 0.51 mmol)을 소량의 무수 DMF에 한번에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 헥산/물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 소정 생성물 (0.03 g, 18%)을 얻었다.
실시예 162: 3-(4- 이소티오시아네이토 -3- 메틸 -1 H - 피라졸 -1-일)피리딘의 제조
Figure pct00481
무수 THF (2.8 mL) 중의 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.50 g, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 1.71 mmol)의 용액에 이황화탄소 (0.17 mL, 2.87 mmol)을 주사기를 통하여 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.60 g, 0.3.16 mmol)를 한번에 첨가하고, 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 물 및 반-포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 담황색 고체로서 소정의 생성물 (0.48 g, 78%)을 얻었다:
Figure pct00482
실시예 163: N -(3- 메틸 -1-(피리딘-2-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -3-카 르보티아미 드 (화합물 Y2034 )의 제조
Figure pct00483
무수 DMF (2.2 mL) 중의 옥사졸리딘-2-온 (0.06 g, 0.66 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.03 g, 0.67 mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 한번에 첨가하고, 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-(4-이소티오시아네이토-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.12 g, 0.56 mmol)을 한번에 최소량의 무수 DMF 중에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 헥산/물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 소정의 생성물 (0.07 g, 41%)을 얻었다.
실시예 164: 메틸 N -(3- 메틸 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -3- 카르브이미도티오에이트 (화합물 Y2035 )의 제조
Figure pct00484
무수 DMF (2.22 mL) 중의 옥사졸리딘-2-온 (0.05 g, 0.66 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.03 g, 0.66 mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 한번에 첨가하고, 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-(4-이소티오시아네이토-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.12 g, 0.55 mmol)을 한번에 최소량의 무수 DMF 중에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.04 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터하였다. 수성 염화암모늄 및 50% 에틸 아세테이트/헥산을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 유기 추출물을 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-10% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 담황색 고체로서 소정의 생성물 (0.14 g, 82%)을 얻었다.
실시예 165: N -아세틸- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일) 시클로프로판카르복스아미드 (화합물 Y2060 )의 제조
Figure pct00485
디클로로에탄 (2.5 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.15 g, 0.57 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.68 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.54 g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 무수 상태로 농축시키고, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 소정의 생성물 (10 mg, 6%)을 얻었다.
실시예 166: S - 메틸 (3- 클로로 -5-( 메틸티오 )-1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸) 카르바모티오에이트 (화합물 Y2076 )의 제조
Figure pct00486
THF (1.35 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol)의 용액에 2.5M n-부틸리튬 (0.16 mL, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응을 30 분 동안 교반하였다. 반응을 추가로 -78℃로 냉각시키고, 이에 최소량의 무수 THF 중의 S-메틸 (3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)카르바모티오에이트 (0.10 g, 0.33 mmol)를 적가하고, 45 분 동안 교반하였다. 그후, 이에 1,2-디메틸디술판 (0.04 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가의 20 분 동안 교반하였다. 반응을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물 (53 mg, 46%)을 얻었다.
실시예 167: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-(3,3,3-트 리플루오로 프로필) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 653)의 제조
Figure pct00487
무수 THF (1.07 mL) 중의 용해시키고 그리고 얼음조 내에서 냉각시킨 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.10 g, 0.32 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.02 g, 0.34 mmol, 광유 중의 60% 분산액)을 한번에 첨가하고, 반응을 10 분 동안 교반하였다. 이에 최소량의 무수 DMF 중의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.06 g, 0.35 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-75% 에틸 아세테이트 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일로서 소정의 생성물(83 mg, 63%)을 얻었다.
실시예 168: tert -부틸 (2-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-2- 옥소에틸 )( 메틸 ) 카르바메이트의 제조
Figure pct00488
디클로로에탄 (3.59 mL) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.40 g, 1.79 mmol)의 용액에 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아세트산 (0.37 g, 1.97 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.24 g, 1.97 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.51 g, 2.69 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 미정제 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 반고체로서 소정의 생성물 (0.61 g, 87%)을 얻었다:
Figure pct00489
하기 분자는 실시예 168에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
tert-부틸 (2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트:
Figure pct00490
tert-부틸 (2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(시클로프로필메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트:
Figure pct00491
실시예 169: N -(3- 클로로 -1-피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00492
CH2Cl2 (1.44 mL) 중의 tert-부틸 (2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (0.57 g, 1.44 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.44 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응을 거의 무수 상태로 농축시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 분별 깔때기에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 0-15% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일로서 소정의 생성물 (0.31 g, 73%)을 얻었다:
Figure pct00493
하기 화합물을 실시예 169에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미드:
Figure pct00494
N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(시클로프로필메틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드:
Figure pct00495
실시예 170: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-( N - 메틸메틸술폰아미도 ) 아세트아미드 (화합물 800)의 제조
Figure pct00496
CH2Cl2 (0.68 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (0.10 g, 0.34 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.06 g, 0.51 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 50-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 반고체로서 소정의 생성물(81 mg, 64%)을 얻었다.
실시예 171: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리플루오 로프로필) 술피닐 ) 프로판아미드 (화합물 861)의 제조
Figure pct00497
방법 A: 빙초산 (4.35 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판아미드 (0.17 g, 0.43 mmol)에 과붕산나트륨 4수화물 (0.07 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 분별 깔때기에 부어 기체가 발생되었다. 기체 발생이 중단될 때, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0-5% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 암색 오일로서 소정의 생성물 (60 mg, 33%)을 얻었다.
방법 B: 실온에서 교반 중인 헥사플루오로이소프로판올 (5 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판아미드 (500 mg, 1.229 mmol)의 용액에 30% 과산화수소 (523 mg, 4.92 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 백색 반고체로서 표제 화합물 (495 mg, 95%)을 얻었다.
실시예 172: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00498
2-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (0.51 g, 1.62 mmol) 및 메틸아민 (4.05 mL, 32.6 mmol, 에탄올 중의 33%)을 45 분 동안 100℃에서 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로파 반응기 위의 25 mL 바이알에 넣었다. 반응을 무수 상태로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 황색 고체로서 소정의 생성물 (0.21 g, 43%)을 얻었다:
Figure pct00499
하기 화합물은 실시예 172에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-( 메틸아미노 ) 프로판아미드
Figure pct00500
Figure pct00501
실시예 173: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-(2- 메톡시에톡시 ) 아세트아미드 (화합물 Y2195 )의 제조
Figure pct00502
0℃에서 THF (4 mL) 중의 2-메톡시에탄올 (0.07 mL, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.032 g, 0.80 mmol, 오일 중의 60% 분산액)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반후, 2-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸아세트아미드 (0.2 g, 0.7 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응을 20 분 동안 교반한 후, 반응 용기를 얼음조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 (약 16 시간) 교반하고, 이때 TLC에 의하여 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 메쉬; CH2Cl2 중의 0 내지 20% 메탄올로 용리)에 의하여 정제하여 탄색 고체로서 표제 화합물 (0.045 g, 20%)을 얻었다.
실시예 174: N -((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)( 메틸 ) 카르바모일 )- N - 에틸피발아미드 (화합물 Y2082 )의 제조
Figure pct00503
-78℃에서 THF (2.68 mL) 중의 1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1-메틸우레아 (0.075 g, 0.268 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS) (0.282 mL, 0.282 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 피발로일 클로라이드 (0.036 mL, 0.295 mmol)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 10 분 동안 그리고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 반응을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (54 mg, 55%)을 얻었다:
Figure pct00504
실시예 175: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-( 메틸티오 ) 프로판이미드아미드 (화합물 706)의 제조
Figure pct00505
EtOH (0.992 mL) 중의 3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.058 g, 0.297 mmol)의 용액에 나프탈렌-2-일메틸 3-(메틸티오)프로판이미도티오에이트 히드로브로마이드 (0.106 g, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 물 및 Et2O를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 농축시켜 미정제 혼합물을 얻었다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (0.281 g, 0.892 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% MeOH/헥산)에 의하여 정제하여 담갈색 고체로서 표제 화합물 (32 mg, 31%)을 얻었다:
Figure pct00506
실시예 176: 나프탈렌-2- 일메틸 3-( 메틸티오 ) 프로판이미도티오에이트 히드로브로마이드의 제조
Figure pct00507
CHCl3 (1.146 mL) 중의 3-(메틸티오)프로판티오아미드 (0.062 g, 0.458 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)나프탈렌 (0.101 g, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, Et2O를 첨가하고, 침전물이 형성되었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. Et2O를 첨가하고, 그후 기울려 따랐다. 잔류 고체를 감압 하에서 건조시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물 (109 mg, 67%)을 얻었다:
Figure pct00508
문헌 [Shearer, B. G. et al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 179-182].
나프탈렌-2-일메틸 N-메틸-3-(메틸티오)프로판이미도티오에이트 히드로브로마이드는 실시예 176에 개시된 절차에 의하여 생성하고, 회백색 반고체로서 분리하였다.
Figure pct00509
나프탈렌-2-일메틸 N-메틸에탄이미도티오에이트 히드로브로마이드는 실시예 176에 개시된 절차에 의하여 생성하고, 백색 고체로서 분리하였다;
Figure pct00510
나프탈렌-2-일메틸 에탄이미도티오에이트 히드로브로마이드는 문헌[Shearer, B. G. et al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 179-182]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
나프탈렌-2-일메틸 시클로프로판카르브이미도티오에이트 히드로브로마이드는 실시예 176에 개시된 절차에 따라 제조하고, 황색 고체로서 단리하였다;
Figure pct00511
실시예 177: 에틸 N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N' -에틸- N -메틸카르밤이미도티오에이트 (화합물 Y2049 )의 제조
Figure pct00512
마이크로파 바이알 내의 에탄올 (1.916 mL) 중의 1-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1-메틸티오우레아 (0.085 g, 0.287 mmol)의 용액에 요오도에탄 (0.028 mL, 0.345 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 6 시간 동안 용기의 저부로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 마이크로파 (CEM 디스커버®)에서 가열하였다. 반응을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (56 mg, 57%)을 얻었다:
Figure pct00513
실시예 178: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-( N - 메틸 - N -(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 술파모일 ) 프로판아미드 (화합물 965)의 제조
Figure pct00514
0℃에서 아세토니트릴 (30 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (200 mg, 0.64 mmol), 테트라부틸염화암모늄 (715 mg, 2.57 mmol) 및 물 (29 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (258 mg, 1.93 mmol)을 일부분씩 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 교반후, 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민 (82 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가의 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔에서 정제하여 회백색 검으로서 표제 화합물 (71 mg, 22%)을 얻었다.
실시예 179: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((1- 클로로 -2,2,2-트 리플루오 로에틸) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 859)의 제조
Figure pct00515
40℃에서 DMSO (3.22 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.100 g, 0.322 mmol), 디티온산나트륨 (0.070 g, 0.338 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.028 g, 0.338 mmol)의 현탁액에 2-브로모-2-클로로-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.079 g, 0.402 mmol)을 적가하였다. 반응을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 냉각시키고, 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×50 mL) 및 반-포화 염수 (3×50 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 투명한 점성 오일로서 소정의 생성물 (111 mg, 77%)을 얻었다. (문헌 [Pustovit, et al., Synthesis, 2010, 7, 1159-1165]).
실시예 180: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3-(메 시틸아미노 )-3- 옥소프로필 ) 티오 ) 프로판아미드 (화합물 1024)의 제조
Figure pct00516
아세토니트릴 (2.1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-3-메르캅토프로판아미드 (0.20 g, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-N-메시틸프로판아미드 (0.17 g, 0.64 mmol) 및 탄산세슘 (0.23 g, 0.70 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 셀라이트에 직접 가하고, 진공 오븐내에서 밤새 25℃에서 두었다. 미정제 생성물을 0-75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 반고체로서 소정의 생성물 (226 mg, 53%)을 얻었다.
실시예 181: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-3-((3,3,3-트 리플루오 로프로필) 술피닐 ) 프로판아미드의 2종의 거울상이성질체 (화합물 1028 및 1029)의 제조
Figure pct00517
표제 분자의 2종의 거울상이성질체를 이동상으로서 헥산 및 이소프로판올 중의 0.1% TFA를 사용하는 레지스셀(RegisCell)™ 반-분취용 컬럼 (25 ㎝×10.0 ㎜, 5 마이크로미터)을 사용한 키랄 HPLC (15 분 이내에 15 내지 30% 구배 IPA/헥산, 그후 20 분으로 유지)에 의하여 15 mL/min의 유속으로 주변 온도에서 분리하였다. 이들 조건하에서, 화합물 1028을 6.0 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = +25.9 (CDCl3 중의 c 0.27%)의 광학 회전을 지녔다. 화합물 1029는 7.5 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = -27.4 (CDCl3 중에서 c 0.27%)의 광학 회전을 지녔다. 이들 분자에 대한 특징 데이타를 표 2에 제시한다.
실시예 182: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-4,4,4- 트리플루오로 - N - 메틸 -3-( 메틸술포닐 ) 부탄아미드 (화합물 714)의 제조
Figure pct00518
20 mL 바이알에 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4,4,4-트리플루오로-N-메틸-3-(메틸술피닐)부탄아미드 (130 mg, 0.329 mmol) 및 DCM (3 mL)을 첨가하였다. m-CPBA (83 mg, 0.362 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4,4,4-트리플루오로-N-메틸-3-(메틸술포닐)부탄아미드 (25 mg, 18%)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 183: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2- 메틸 -3-(메 틸술피 닐) 프로판아미드의 거울상이성질체 (화합물 804-807)의 제조
Figure pct00519
표제 화합물의 4종의 입체이성질체는 주변 온도에서 이동상 (헥산 중의 25% IPA)으로서 헥산 및 이소프로판올 중의 0.2% TFA 및 0.2% 이소프로필아민을 사용하는 키랄팩(Chiralpak) IC 컬럼 (30×250 ㎜)을 사용하는 키랄 HPLC에 의하여 분리하였다. 이러한 조건하에서, 화합물 804를 8.4 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = -43.8 (CDCl3 중의 c 0.5%)의 광학 회전을 지녔다. 화합물 805는 11.9 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = +48.2 (CDCl3 중의 c 0.5%)의 광학 회전을 지녔다. 화합물 806은 16.4 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = +113.4 (CDCl3 중의 c 0.5%)의 광학 회전을 지녔다. 화합물 807은 20.6 분의 체류 시간에서 수집하고, [α]D 30 = -93.0 (CDCl3 중의 c 0.5%)의 광학 회전을 지녔다. 이들 분자에 대한 특징 데이타는 표 2에 제시한다.
실시예 184: 3-((3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 티오 ) 프로파노일 클로라이드의 제조
Figure pct00520
자기 교반기, 질소 투입구, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 무수 5 L 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (3 L) 중의 3-((3,3,3-트리플루오로프로필)티오)프로판산 (188 g, 883 mmol)을 넣었다. 그후, 티오닐 클로라이드 (525 g, 321 mL, 4.42 mol)를 50 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열 (36℃)한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 회전 증발기에서 진공 하에서 농축시킨 후, 증류 (40 torr, 123 - 127℃로부터 수집한 생성물)에 의하여 투명한 무색 액체로서 표제 화합물 (177.3 g, 86%)을 얻었다:
Figure pct00521
실시예 185: 3- 클로로 -1-(5- 클로로피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00522
DMF-H2O (9:1)의 혼합물 (40 mL) 중의 tert-부틸 (3-클로로-1H-피라졸-4-일) 카르바메이트 (5 g, 22.97 mmol)의 용액에 요오드화구리 (0.13 g, 0.69 mmol, 0.03 eq), 탄산세슘 (14.97 g, 45.9 mmol), 8-히드록시 퀴놀린 (0.33 g, 2.30 mmol) 및 3-브로모-5-클로로피리딘 (5.29 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 질소 하에서 11 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄 (15 mL)으로 켄칭시키고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔에서 정제하여 암갈색 무정형 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 26%)을 얻었다:
Figure pct00523
하기 분자는 실시예 185에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로-1H-피라졸-4-아민: ESIMS m/z 274 ([M+H]+).
3-클로로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민: ESIMS m/z 225 ([M+H]+).
3-클로로-1-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민:
Figure pct00524
실시예 186: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(5- 클로로피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00525
무수 THF (10 mL) 중의 아민 3-클로로-1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (1.00 g, 4.4 mmol) 및 트리에틸아민 (666 mg, 6.6 mmol)의 용액에 디- tert -부틸 디카르보네이트 무수물 (960 mg, 4.62 mmol)을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리제로서 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (651 mg, 46%)을 얻었다: ESIMS m/z 330 ([M+H]+).
하기 분자는 실시예 186에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: ESIMS m/z 372 ([M+H]+).
tert-부틸 (3-클로로-1-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: ESIMS m/z 309 ([M+H]+).
실시예 187: tert -부틸 (3- 클로로 -1-(5- 클로로피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)( 메틸 ) 카르바메이트의 제조
Figure pct00526
무수 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 (3-클로로-1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (501 mg, 1.5 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.5 mL, THF 중의 1 M 용액)를 첨가하고, 반응을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (317 mg, 2.25 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 추가의 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수액 (1×20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트 (0-10%)를 사용하는 실리카 겔 위에서 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 42%)을 얻었다: ESIMS m/z 345 ([M+H]+).
하기 분자는 실시예 187에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트: ESIMS m/z 387 ([M+H]+).
tert-부틸 (3-클로로-1-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트: ESIMS m/z 265 ([M-t-Bu]+).
실시예 188: 3- 클로로 -1-(5- 클로로피리딘 -3-일)- N - 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00527
tert-부틸 (3-클로로-1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(메틸)카르바메이트 (343 mg, 1 mmol, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중의 HCl의 용액 (5 mL, 4 M)을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 용액을 수성 중탄산나트륨, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (148 mg, 61%)을 얻었다: ESMS m/z 244 ([M+H]+).
하기 분자는 실시예 188에 개시된 절차에 따라 제조하였다:
1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-클로로-N-메틸-1H-피라졸-4-아민: ESIMS m/z 289 ([M+H]+).
실시예 189: N -(3- 클로로 -1-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00528
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-클로로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (1.0 g, 4.46 mmol) 및 피리딘 (530 mg, 6.69 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.0 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 위에서 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 49 %)을 얻었다: ESIMS m/z 321 ([M+H]+).
실시예 190: N -(3- 클로로 -1-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2,2,2-트리플루오로-N- 메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00529
무수 THF (10 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (700 mg, 2.18 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중의 1 M 용액, 0.32 mL, 3.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (466 mg, 3.28 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응을 추가의 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키는 실리카 위에서 정제하여 표제 화합물 (426 mg, 58% 수율)을 얻었다: ESIMS m/z 335 ([M+H]+).
실시예 191: 3- 클로로 -1-(5- 메톡시피리딘 -3-일)- N - 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00530
메탄올 (10 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (410 mg, 1.23 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (254 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 현탁시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (206 mg, 71%)을 얻었다: ESIMS m/z 239 ([M+H]+).
실시예 192: 디에틸(2-((3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)(에틸)아미노)-2- 옥소에틸 ) 포스포네이트의 제조
Figure pct00531
무수 DMF (10 mL) 중의 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (2.00 g, 8.98 mmol), 2-(디에톡시포스포릴)아세트산 (1.94 mg, 9.88 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.20 g, 17.96 mmol)의 용액에 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3 ,N 3 -디메틸프로판-1,3-디아민 염산염 (2.58 g, 13.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (75 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (2.62 g, 69%)을 얻었다:
Figure pct00532
실시예 193: ( E )- N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-5,5,5-트 리플루오 로펜트-2- 엔아미드 (화합물 Y2177 )의 제조
Figure pct00533
THF (4 mL) 중의 디에틸 (2-((3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(에틸)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트 (500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (55 mg, 1.37 mmol, 60 중량%. 오일 현탁액)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로판알 (210 mg, 1.87 mmol)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH (30 mg, 0.75 mmol, 60 중량%, 오일 현탁액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 담황색 검으로서 표제 화합물 (230 mg, 51%)을 얻었다.
실시예 194: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((3,3- 디플루오로알릴 ) 티오 )- N - 에틸프로판아미드 (화합물 918)의 제조
Figure pct00534
디옥산 (1 mL) 중의 3-((3-브로모-3,3-디플루오로프로필)티오)-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (32 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 용기의 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링하는 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로파 반응기내에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 이러한 검을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 위에서 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (76 mg, 92%)을 얻었다.
실시예 195: 1-(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-에틸-1,3- 디메틸우레아 (화합물 Y2012 )의 제조
Figure pct00535
CH2Cl2 (1.9 mL) 중의 3-클로로-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민 (0.100 g, 0.48 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.21 mL, 1.20 mmol)에 이어서 에틸(메틸)카르밤 클로라이드 (0.117 g, 0.959 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨의 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (57 mg, 36%)을 얻었다.
실시예 196: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 프로판아미드 (화합물 Y2001 )의 제조
Figure pct00536
DMF (1.3 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (128 mg, 1.3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (51.1 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 투명해지고 H2 발생이 관찰되지 않을 때까지 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-클로로-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸프로판아미드 (200 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 상을 바이오테이지® 상 분리기로 분리한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (156 mg, 64%)을 얻었다.
실시예 197: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)- N -에틸-2-(( 메틸티오 ) 메톡시 ) 프로판아미드 (화합물 Y2199 )의 제조
Figure pct00537
THF (1.1 mL) 중의 N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-2-히드록시프로판아미드 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 33.9 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, (클로로메틸)(메틸)술판 (33.6 μL, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 상을 분리시키고, 바이오테이지® 페이시즈 세퍼레이터(Phases Separator)ⓒ로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-70% 아세톤으로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (73 mg, 63%)을 얻었다.
실시예 198: N -(3- 클로로 -1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-2,2- 디플루오로 - N -메틸-2-( 메틸티오 ) 아세트아미드 (화합물 Y2021 )의 제조
Figure pct00538
DMSO (2.3 mL) 중의 2-브로모-N-(3-클로로-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드 (250 mg, 0.684 mmol)의 용액에 메탄티올, 나트륨 염 (96 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-80% 아세톤으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물 (188 mg, 83%)을 얻었다.
실시예 199: 3- 클로로 - N -에틸-1-(피리딘-3-일)-1 H - 피라졸 -4- 아민의 제조
3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민-비스 HCl 염 (2 g, 6.77 mmol)을 채운 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (20 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액에 기포 발생이 중지될 때까지 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수성층은 염기성이 되었다. 혼합물을 분별 깔때기에 넣고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (1.41 g, 94%)을 얻었다. 3-클로로-N-에틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 분석 데이타는 실시예 8에서 찾아볼 수 있다.
실시예 A: 복숭아혹 진딧물 ( Green Peach Aphid ) (" GPA ") ( 미주스 페르시카에( Myzus persicae ) ( MYZUPE )에 대한 생물학적 검정
GPA는 감소된 성장, 잎의 위축 및 다양한 조직의 사멸을 유발하는 복숭아 나무의 가장 중요한 진딧물 해충이다. 또한, 이는 유해한데, 그 이유는 이것이 식물 바이러스, 예컨대 가지/감자 과(family) 솔라나세아에(Solanaceae)의 구성원에 대한 감자 바이러스 Y 및 감자 잎마름병 바이러스, 및 많은 다른 식량 작물에 대한 다양한 모자이크 바이러스의 수송을 위한 벡터로서 작용하기 때문이다. GPA는 다른 식물 중에서도, 브로콜리, 우엉, 양배추, 당근, 꽃양배추, 무, 가지, 껍질 콩, 상추, 마카다미아, 파파야, 고추, 고구마, 토마토, 물냉이 및 주키니와 같은 식물을 침습한다. GPA는 또한 많은 관상용 작물, 예컨대 카네이션, 국화, 꽃 흰양배추, 포인세티아 및 장미를 침습한다. GPA는 많은 살충제에 대한 내성이 생성되어 왔다.
본원에 개시된 특정 분자를 하기 실시예에 기재된 절차를 사용하여 GPA에 대해 시험하였다. 결과의 보고에서, "표 3: GPA( MYZUPE ) 및 고구마 가루이 -유충( BEMITA ) 등급 표"를 사용하였다 (표 섹션 참조).
2 내지 3개의 작은 (3 내지 5 cm) 본 잎을 갖는, 3 인치 포트(pot)에서 성장시킨 양배추 묘목을 시험 기재로서 사용하였다. 묘목을 화학물질 적용 하루 전에 20-50 마리의 GPA (날개 없는 성체기 및 유충기)로 감염시켰다. 각 처리에서 개별 묘목을 갖는 4개의 포트를 사용하였다. 시험 화합물 (2 mg)을 2 mL의 아세톤/메탄올(1:1) 용매에 용해시켜, 1000 ppm 시험 화합물의 원액을 형성시켰다. 원액을 H2O 중 0.025％ 트윈(Tween) 20으로 5배 희석하여 200 ppm 시험 화합물 용액을 얻었다. 휴대용 흡입기-유형 분무기를 사용하여 용액이 양배추 잎의 양면으로 흘러넘칠 때까지 분무하였다. 기준 식물 (용매 대조군)에는 단지 20 용적％의 아세톤/메탄올 (1:1) 용매를 함유하는 희석제를 분무하였다. 등급을 매기기 전에, 처리된 식물을 약 25℃ 및 주위 상대 습도(RH)에서 3일 동안 보존실에서 유지하였다. 현미경으로 식물당 생존 진딧물 수를 계수하여 평가를 수행하였다. 애보트(Abbott) 보정식 (문헌 [W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267])을 사용하여 ％ 방제율을 하기와 같이 측정하였다:
보정된 ％ 방제율 = 100 * (X - Y) / X
상기 식에서,
X = 용매 대조군 식물 상에 생존 진딧물 수
Y = 처리된 식물 상에 생존 진딧물 수
결과는 "표 4. GPA ( MYZUPE ) 및 고구마 가루이 -유충 ( BEMITA )에 대한 생물학적 데이터"라는 제목으로 표에 나타냈다 (표 섹션 참조).
실시예 B: 엽면 살포 분석에서 고구마 가루이 -유충 ( sweetpotato whitefly -crawler) ( 베미시아 타바키 ( Bemisia tabaci )) ( BEMITA )에 대한 살충성 시험
1개의 작은(3 내지 5 cm) 본엽을 갖는, 3 인치 포트에서 육종된 목화를 시험 기질로서 사용하였다. 식물을 가우리 성체와 함께 방 안에 두었다. 성충은 2 내지 3일 동안 알을 낳게 하였다. 2 내지 3일의 산란 기간 후, 식물을 성충 가루이 방으로부터 꺼냈다. 휴대형 데빌비스(Devilbiss) 분무기(23 psi)를 사용하여 성충을 잎에서 날려버렸다. 알의 부화 및 유충 단계로 발전시키기 위해 알이 만연한 식물(식물당 100 내지 300개 알)을 82℉ 및 50％ RH에서 5 내지 6일 동안 유지 방 안에 두었다. 4개의 목화를 각 처리에 사용하였다. 화합물(2 mg)을 아세톤 용매 1 mL에 용해시켜서 2000 ppm의 스톡 용액을 형성하였다. 스톡 용액을 H2O 중 0.025％ 트윈(Tween) 20으로 10X 희석하여, 200 ppm의 시험 용액을 수득하였다. 유출(runoff)될 때까지 목화 잎의 면 둘다에 용액을 분무시키기 위해 휴대용 데빌비스 분무기를 사용하였다. 참조 식물(용매 대조군)에 희석제만으로 분무하였다. 처리된 식물을 대략 82℉ 및 50％ RH에서 8 내지 9일 동안 유지 방에 유지한 후 등급을 매겼다. 평가는 현미경 하에 식물당 살아있는 유충의 수를 계수함으로써 수행하였다. 살충성 활성은 Abbott의 보정식을 사용하여 측정하였고, "표 4. GPA ( MYZUPE ) 및 고구마 가루이 -유충 ( BEMITA )에 대한 생물학적 데이터 ("BEMITA 컬럼 참조)"에 제공된다:
보정된 ％ 방제율 = 100 * (X - Y) / X
상기 식에서,
X = 용매 대조군 식물 상에 생존 유충 수
Y = 처리된 식물 상에 생존 유충 수
살충상 허용되는 산부가염 , 염 유도체, 용매화물, 에스테르 유도체, 다형체 , 동위원소 및 방사성 핵종
화학식 1의 분자는 살충상 허용되는 산 부가염의 형태로 제제화될 수 있다. 비-제한적 예로, 아민 관능기는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄술폰산 및 히드록시에탄술폰산과 염을 형성할 수 있다. 게다가, 비-제한적 예로, 산 관능기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로부터 유래된 것들 및 암모니아 및 아민으로부터 유래된 것들을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 바람직한 양이온의 예로는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘이 포함된다.
화학식 1의 분자는 염 유도체로 제제화될 수 있다. 비-제한적 예로, 염 유도체는 유리 염기를 염이 생성되기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 염기는 염을 적합한 희석 염기 수용액, 예컨대 희석 수성 수산화나트륨 (NaOH), 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 일 예로서, 많은 경우, 살충제, 예컨대 2,4-D는 이를 그의 디메틸아민 염으로 전환시킴으로써 더욱 수용성으로 만든다.
화학식 1의 분자는 비-착화된 용매가 제거된 후 착물이 비손상된 채 남아 있도록, 용매와 적합한 착물로 제제화될 수 있다. 이들 착물은 흔히 "용매화물"로서 지칭된다. 그러나, 이는 용매로서 물과 적합한 수화물을 형성하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 1의 분자는 에스테르 유도체로 제조될 수 있다. 그 다음 이들 에스테르 유도체를 본원에 개시된 발명이 적용되는 것과 동일한 방식으로 적용할 수 있다.
화학식 1의 분자는 다양한 결정 다형체로서 제조될 수 있다. 다형성은 동일 분자의 상이한 결정 다형체 또는 구조가 막대하게 상이한 물리적 특성 및 생물학적 성능을 가질 수 있기 때문에 농약의 개발에 중요하다.
화학식 1의 분자는 상이한 동위 원소를 사용하여 제조될 수 있다. 1H 대신에 2H (중수소로도 공지됨)를 갖는 분자가 특히 중요하다.
화학식 1의 분자는 상이한 방사성 핵종을 사용하여 제조될 수 있다. 13C 또는 14C를 갖는 분자가 특히 중요하다.
입체이성질체
화학식 1의 분자는 하나 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 특정 분자는 라세미 혼합물로서 제조될 수 있다. 당업자는 한 입체이성질체가 다른 입체이성질체보다 더 활성일 수 있음을 인식할 것이다. 개별 입체이성질체는 공지된 선택적 합성 절차에 의해, 분할된 출발 물질을 사용하는 통상적인 합성 절차에 의해, 또는 통상적인 분할 절차에 의해 수득될 수 있다. 본원에 개시된 특정 분자는 2개 이상의 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 기하 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 분자는 기하 이성질체, 라세미 혼합물, 개별 입체이성질체, 및 광학 활성 혼합물을 포함한다. 당업자는 한 이성질체가 다른 것보다 더 활성일 수 있음을 인식할 것이다. 본 개시 내용에 개시된 구조는 명확성을 위해 단지 하나의 기하 형태만을 도시하였지만, 분자의 모든 기하 형태를 나타내는 것으로 의도된다.
조합
화학식 1의 분자는 또한 살비, 살조, 살금, 살세균, 살진균, 제초, 살곤충, 살연체동물, 살선충, 살서, 또는 살바이러스 특성을 갖는 하나 이상의 화합물과 조합하여 (예컨대, 조성적 혼합물, 또는 동시 또는 연속 적용으로) 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 1의 분자는 또한 섭식기피제, 조류 퇴치제, 화학 불임제, 제초제 약해 완화제, 곤충 유인제, 곤충 퇴치제, 포유류 퇴치제, 교미 교란제, 식물 활성제, 식물생장 조절제, 또는 상승제인 화합물과 조합하여 (예컨대, 조성적 혼합물, 또는 동시 또는 연속 적용으로) 사용될 수 있다. 화학식 1의 분자와 함께 사용될 수 있는 상기 군에서의 그러한 화합물의 예는 (3-에톡시프로필)수은 브로마이드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로프로펜, 1-메틸시클로프로펜, 1-나프톨, 2-(옥틸티오)에탄올, 2,3,5-트리요오도벤조산, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-디메틸암모늄, 2,3,6-TBA-리튬, 2,3,6-TBA-칼륨, 2,3,6-TBA-나트륨, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-부톡시프로필, 2,4,5-T-2-에틸헥실, 2,4,5-T-3-부톡시프로필, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-부토메틸, 2,4,5-T-부토틸, 2,4,5-T-부틸, 2,4,5-T-이소부틸, 2,4,5-T-이속틸, 2,4,5-T-이소프로필, 2,4,5-T-메틸, 2,4,5-T-펜틸, 2,4,5-T-나트륨, 2,4,5-T-트리에틸암모늄, 2,4,5-T-트롤아민, 2,4-D, 2,4-D-2-부톡시프로필, 2,4-D-2-에틸헥실, 2,4-D-3-부톡시프로필, 2,4-D-암모늄, 2,4-DB, 2,4-DB-부틸, 2,4-DB-디메틸암모늄, 2,4-DB-이속틸, 2,4-DB-칼륨, 2,4-DB-나트륨, 2,4-D-부토틸, 2,4-D-부틸, 2,4-D-디에틸암모늄, 2,4-D-디메틸암모늄, 2,4-D-디올아민, 2,4-D-도데실암모늄, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-에틸, 2,4-D-헵틸암모늄, 2,4-D-이소부틸, 2,4-D-이속틸, 2,4-D-이소프로필, 2,4-D-이소프로필암모늄, 2,4-D-리튬, 2,4-D-멥틸, 2,4-D-메틸, 2,4-D-옥틸, 2,4-D-펜틸, 2,4-D-칼륨, 2,4-D-프로필, 2,4-D-나트륨, 2,4-D-테푸릴, 2,4-D-테트라데실암모늄, 2,4-D-트리에틸암모늄, 2,4-D-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 2,4-D-트롤아민, 2iP, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-페닐페놀, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-아미노피리딘, 4-CPA, 4-CPA-칼륨, 4-CPA-나트륨, 4-CPB, 4-CPP, 4-히드록시펜에틸 알콜, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 8-페닐수은옥시퀴놀린, 아바멕틴, 아브시스산, ACC, 아세페이트, 아세퀴노실, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토클로르, 아세토포스, 아세토프롤, 아시벤졸라, 아시벤졸라-S-메틸, 아시플루오르펜, 아시플루오르펜-메틸, 아시플루오르펜-나트륨, 아클로니펜, 아크렙, 아크리나트린, 아크롤레인, 아크릴로니트릴, 아시페탁스, 아시페탁스-구리, 아시페탁스-아연, 알라클로르, 알라니카르브, 알벤다졸, 알디카르브, 알디모르프, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알리신, 알리도클로르, 알로사미딘, 알록시딤, 알록시딤-나트륨, 알릴 알콜, 알리시카르브, 알로락, 알파-사이퍼메트린, 알파-엔도술판, 아메톡트라딘, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미카르티아졸, 아미디티온, 아미도플루메트, 아미도술푸론, 아미노카르브, 아미노시클로피라클로르, 아미노시클로피라클로르-메틸, 아미노시클로피라클로르-칼륨, 아미노피랄리드, 아미노피랄리드-칼륨, 아미노피랄리드-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 아미프로포스-메틸, 아미프로포스, 아미술브롬, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 암모늄 α-나프탈렌아세테이트, 아모밤, 암프로필포스, 아나바신, 안시미돌, 아닐라진, 아닐로포스, 아니수론, 안트라퀴논, 안투, 아폴레이트, 아라마이트, 비소 산화물, 아소메이트, 아스피린, 아술람, 아술람-칼륨, 아술람-나트륨, 아티다티온, 아트라톤, 아트라진, 아우레오푼진, 아비글리신, 아비글리신 히드로클로라이드, 아자코나졸, 아자디라크틴, 아자페니딘, 아자메티포스, 아짐술푸론, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아지프로트린, 아지티람, 아조벤젠, 아조시클로틴, 아조토에이트, 아족시스트로빈, 바크메데시, 바르반, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바륨 폴리술피드, 바르트린, BCPC, 베플루부타미드, 벤날락실, 벤날락실-M, 베나졸린, 베나졸린-디메틸암모늄, 베나졸린-에틸, 베나졸린-칼륨, 벤카르바존, 벤클로티아즈, 벤디오카르브, 벤플루랄린, 벤푸라카르브, 벤푸레세이트, 베노다닐, 베노밀, 베녹사코르, 베녹사포스, 벤퀴녹스, 벤술푸론, 벤술푸론-메틸, 벤술리드, 벤술탭, 벤탈루론, 벤타존, 벤타존-나트륨, 벤티아발리카르브, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤티아졸, 벤트라닐, 벤자독스, 벤자독스-암모늄, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤자마크릴, 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조히드록삼산, 벤족시메이트, 벤조일프롭, 벤조일프롭-에틸, 벤즈티아주론, 벤질 벤조에이트, 벤질아데닌, 베르베린, 베르베닐 클로라이드, 베타-시플루트린, 베타-사이퍼메트린, 벤톡사진, 비시클로피론, 비페나제이트, 비페녹스, 비펜트린, 비푸준치(bifujunzhi), 빌라나포스, 빌라나포스-나트륨, 비나파크릴, 빙큉시아오(bingqingxiao), 바이오알레트린, 바이오에타노메트린, 바이오퍼메트린, 바이오레스메트린, 비페닐, 비스아지르, 비스메르티아졸, 비스피리박, 비스피리박-나트륨, 비스트리플루론, 비테르타놀, 비티오놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보랙스, 보르도 혼합물, 붕산, 보스칼리드, 브라시놀리드, 브라시놀리드-에틸, 브레비코민, 브로디파코움, 브로펜발레레이트, 브로플루트리네이트, 브로마실, 브로마실-리튬, 브로마실-나트륨, 브로마디올론, 브로메탈린, 브로메트린, 브롬펜빈포스, 브로모아세트아미드, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모페녹심, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 브로모프로필레이트, 브로모탈로닐, 브로목시닐, 브로목시닐 부티레이트, 브로목시닐 헵타노에이트, 브로목시닐 옥타노에이트, 브로목시닐-칼륨, 브롬피라존, 브로무코나졸, 브로노폴, 부카르폴레이트, 부펜카르브, 부미나포스, 부피리메이트, 부프로페진, 버건디 혼합물, 부술판, 부타카르브, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부타티오포스, 부테나클로르, 부테트린, 부티다졸, 부티오베이트, 부티우론, 부토카르복심, 부토네이트, 부토피로녹실, 부톡시카르복심, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸아민, 부틸레이트, 카코딜산, 카두사포스, 카펜스트롤, 칼슘 아르세네이트, 칼슘 클로레이트, 칼슘 시안아미드, 칼슘 폴리술피드, 칼빈포스, 캄벤디클로르, 캄페클로르, 캄포르, 캡타폴, 캡탄, 카르바모르프, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르바술람, 카르벤다짐, 카르벤다짐 벤젠술포네이트, 카르벤다짐 술파이트, 카르베타미드, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르복사졸, 카르복시드, 카르복신, 카르펜트라존, 카르펜트라존-에틸, 카르프로파미드, 카르탭, 카르탭 히드로클로라이드, 카르박크롤, 카르본, CDEA, 셀로시딘, CEPC, 셀라루어, 체션트(Cheshunt) 혼합물, 치노메티오나트, 키토산, 클로벤티아존, 클로메톡시펜, 클로랄로즈, 클로람벤, 클로람벤-암모늄, 클로람벤-디올아민, 클로람벤-메틸, 클로람벤-메틸암모늄, 클로람벤-나트륨, 클로라민 인, 클로람페니콜, 클로라니포르메탄, 클로라닐, 클로라노크릴, 클로란트라닐리프롤, 클로라지폽, 클로라지폽-프로파르길, 클로라진, 클로르벤시드, 클로로벤주론, 클로르비시클렌, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로렘펜트린, 클로레톡시포스, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르페낙-암모늄, 클로르페낙-나트륨, 클로르페나피르, 클로르페나졸, 클로르페네톨, 클로르펜프로프, 클로르펜손, 클로르펜술피드, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르플루아졸, 클로르플루렌, 클로르플루렌-메틸, 클로르플루레놀, 클로르플루레놀-메틸, 클로리다존, 클로리무론, 클로리무론-에틸, 클로르메포스, 클로르메쿼트, 클로르메쿼트 클로라이드, 클로르니딘, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로디니트로나프탈렌, 클로로포름, 클로로메부포름, 클로로메티우론, 클로로넵, 클로로파시논, 클로로파시논-나트륨, 클로로피크린, 클로로폰, 클로로프로필레이트, 클로로탈로닐, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르포늄, 클로르포늄 클로라이드, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르프로카르브, 클로르프로팜, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르퀴녹스, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르탈-디메틸, 클로르탈-모노메틸, 클로르티아미드, 클로르티오포스, 클로졸리네이트, 콜린 클로라이드, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린스, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시오부티드, 시스아닐리드, 시스메트린, 클레토딤, 클림바졸, 클리오디네이트, 클로디나폽, 클로디나폽-프로파르길, 클로에토카르브, 클로펜세트, 클로펜세트-칼륨, 클로펜테진, 클로피브르산, 클로폽, 클로폽-이소부틸, 클로마존, 클로메프롭, 클로프롭, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로피랄리드-메틸, 클로피랄리드-올아민, 클로피랄리드-칼륨, 클로피랄리드-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 클로퀸토세트, 클로퀸토세트-멕실, 클로란술람, 클로란술람-메틸, 클로산텔, 클로티아니딘, 클로트리마졸, 클록시포낙, 클로시포낙-나트륨, CMA, 코들레루어, 콜로포네이트, 구리 아세테이트, 구리 아세토아르세나이트, 구리 아르세네이트, 구리 카르보네이트, 염기성 구리 수산화물, 구리 나프테네이트, 구리 올레에이트, 구리 옥시클로라이드, 구리 실리케이트, 황산구리, 구리 아연 크로메이트, 쿠마클로르, 쿠마푸릴, 쿠마포스, 쿠마테트랄릴, 쿠미토에이트, 쿠목시스트로빈, CPMC, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 크리미딘, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 큐-루어(cue-lure), 쿠프라넵, 쿠밀루론, 쿠프로밤, 산화제1구리, 쿠르쿠메놀, 시안아미드, 시아나트린, 시아나진, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시아조파미드, 시부트린, 시클라푸라미드, 시클라닐리드, 시클레트린, 시클로에이트, 시클로헥시미드, 시클로프레이트, 시클로프로트린, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시에노피라펜, 시플루페나미드, 시플루메토펜, 시플루트린, 시할로폽, 시할로폽-부틸, 시할로트린, 시헥사틴, 시미아졸, 시미아졸 히드로클로라이드, 시목사닐, 시오메트리닐, 시펜다졸, 사이퍼메트린, 사이퍼쿼트, 사이퍼쿼트 클로라이드, 시페노트린, 시프라진, 시프라졸, 시프로코나졸, 시프로디닐, 시프로푸람, 시프로미드, 시프로술파미드, 시로마진, 시티오에이트, 다이무론, 달라폰, 달라폰-칼슘, 달라폰-마그네슘, 달라폰-나트륨, 다미노지드, 다요우텅(dayoutong), 다조메트, 다조메트-나트륨, DBCP, d-캄포르, DCIP, DCPTA, DDT, 데바카르브, 데카펜틴, 데카르보푸란, 데히드로아세트산, 델라클로르, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 데스메디팜, 데스메트린, d-판실루퀘빙주치(fanshiluquebingjuzhi), 디아펜티우론, 디알리포스, 디-알레이트, 디아미다포스, 규조토, 디아지논, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 숙시네이트, 디캄바, 디캄바-디글리콜아민, 디캄바-디메틸암모늄, 디캄바-디올아민, 디캄바-이소프로필암모늄, 디캄바-메틸, 디캄바-올아민, 디캄바-칼륨, 디캄바-나트륨, 디캄바-트롤아민, 디캅톤, 디클로베닐, 디클로펜티온, 디클로로플루아니드, 디클론, 디클로랄우레아, 디클로르벤주론, 디클로르플루레놀, 디클로르플루레놀-메틸, 디클로르메이트, 디클로르미드, 디클로로펜, 디클로르프롭, 디클로르프롭-2-에틸헥실, 디클로르프롭-부토틸, 디클로르프롭-디메틸암모늄, 디클로르프롭-에틸암모늄, 디클로르프롭-이속틸, 디클로르프롭-메틸, 디클로르프롭-P, 디클로르프롭-P-2-에틸헥실, 디클로르프롭-P-디메틸암모늄, 디클로르프롭-칼륨, 디클로르프롭-나트륨, 디클로르보스, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디클로시메트, 디클로폽, 디클로폽-메틸, 디클로메진, 디클로메진-나트륨, 디클로란, 디클로술람, 디코폴, 디쿠마롤, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디시클로논, 디엘드린, 디에노클로르, 디에탐쿼트, 디에탐쿼트 디클로라이드, 디에타틸, 디에타틸-에틸, 디에토펜카르브, 디에톨레이트, 디에틸 피로카르보네이트, 디에틸톨루아미드, 디페낙쿰, 디페노코나졸, 디페노펜텐, 디페노펜텐-에틸, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디펜조쿼트 메틸술페이트, 디페티알론, 디플로비다진, 디플루벤주론, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디플루펜조피르-나트륨, 디플루메토림, 디케굴락, 디케굴락-나트륨, 딜로르, 디마티프, 디메플루트린, 디메폭스, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클론, 디메탄, 디메타카르브, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디메티핀, 디메티리몰, 디메토에이트, 디메토모르프, 디메트린, 디메틸 카르베이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디멕사노, 디미다존, 디목시스트로빈, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 딩쥬네추오(dingjunezuo), 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디니트라민, 디노부톤, 디노캡, 디노캡-4, 디노캡-6, 디녹톤, 디노페네이트, 디노펜톤, 디노프롭, 디노삼, 디노셉, 디노셉 아세테이트, 디노셉-암모늄, 디노셉-디올아민, 디노셉-나트륨, 디노셉-트롤아민, 디노술폰, 디노테푸란, 디노테르보, 디노테르브 아세테이트, 디노테르본, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디파시논, 디파시논-나트륨, 디페나미드, 디페닐술폰, 디페닐아민, 디프로팔린, 디프로페트린, 디피리티온, 디쿼트, 디쿼트 디브로마이드, 디스파를루어, 디술, 디술피람, 디술포톤, 디술-나트륨, 디탈림포스, 디티아논, 디티크로포스, 디티오에테르, 디티오피르, 디우론, d-리모넨, DMPA, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-나트륨, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도데모르프 벤조에이트, 도디신, 도디신 히드로클로라이드, 도디신-나트륨, 도딘, 도페나핀, 도미니칼루어, 도라멕틴, 드라족솔론, DSMA, 두풀린, EBEP, EBP, 엑디스테론, 에디펜포스, 에글리나진, 에글리나진-에틸, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도탈, 엔도탈-디암모늄, 엔도탈-디칼륨, 엔도탈-디나트륨, 엔도티온, 엔드린, 에네스트로부린, EPN, 에포콜레온, 에포페노난, 에폭시코나졸, 에프리노멕틴, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에르고칼시페롤, 에를루지시안카오안(erlujixiancaoan), 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에스프로카르브, 에타셀라실, 에타코나졸, 에타포스, 에템, 에타복삼, 에타클로르, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에타메트술푸론-메틸, 에타프로클로르, 에테폰, 에티무론, 에티오펜카르브, 에티올레이트, 에티온, 에티오진, 에티프롤, 에티리몰, 에토에이트-메틸, 에토푸메세이트, 에토헥사디올, 에토프로포스, 에톡시펜, 에톡시펜-에틸, 에톡시퀸, 에톡시술푸론, 에틸클로제이트, 에틸 포르메이트, 에틸 α-나프탈렌아세테이트, 에틸-DDD, 에틸렌, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에틸리신, 에틸수은 2,3-디히드록시프로필 메르캅티드, 에틸수은 아세테이트, 에틸수은 브로마이드, 에틸수은 클로라이드, 에틸수은 포스페이트, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, 에토펜프록스, 에톡사졸, 에트리디아졸, 에트림포스, 유게놀, EXD, 파목사돈, 팜푸르, 페나미돈, 페나미노술프, 페나미포스, 페나파닐, 페나리몰, 페나술람, 페나자플로르, 페나자퀸, 펜부코나졸, 펜부타틴 옥시드, 펜클로라졸, 펜클로라졸-에틸, 펜클로르포스, 펜클로림, 페네타카르브, 펜플루트린, 펜푸람, 펜헥사미드, 페니트로판, 페니트로티온, 펜준텅(fenjuntong), 페노부카르브, 페노프롭, 페노프롭-3-부톡시프로필, 페노프롭-부토메틸, 페노프롭-부토틸, 페노프롭-부틸, 페노프롭-이속틸, 페노프롭-메틸, 페노프롭-칼륨, 페노티오카르브, 페녹사크림, 페녹사닐, 페녹사프롭, 페녹사프롭-에틸, 페녹사프롭-P, 페녹사프롭-P-에틸, 페녹사술폰, 페녹시카르브, 펜피클로닐, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜피록시메이트, 펜리다존, 펜리다존-칼륨, 펜리다존-프로필, 펜손, 펜술포티온, 펜테라콜, 펜티아프롭, 펜티아프롭-에틸, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 클로라이드, 펜틴 히드록사이드, 펜트라자미드, 펜트리파닐, 페누론, 페누론 TCA, 펜발레레이트, 페르밤, 페림존, 황산제1철, 피프로닐, 플람프롭, 플람프롭-이소프로필, 플람프롭-M, 플람프롭-메틸, 플람프롭-M-이소프로필, 플람프롭-M-메틸, 플라자술푸론, 플로쿠마펜, 플로메토퀸, 플로니카미드, 플로라술람, 플루아크리피림, 플루아지폽, 플루아지폽-부틸, 플루아지폽-메틸, 플루아지폽-P, 플루아지폽-P-부틸, 플루아지남, 플루아졸레이트, 플루아주론, 플루벤디아미드, 플루벤즈이민, 플루카르바존, 플루카르바존-나트륨, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루디옥소닐, 플루에네틸, 플루엔술폰, 플루페나세트, 플루페네림, 플루페니칸, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루펜피르, 플루펜피르-에틸, 플루피프롤, 플루메트린, 플루메토베르, 플루메트랄린, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루모르프, 플루오메투론, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오르벤시드, 플루오르이다미드, 플루오로아세트아미드, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로글리코펜-에틸, 플루오로이미드, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루오트리마졸, 플루옥사스트로빈, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파딘, 플루프로파네이트, 플루프로파네이트-나트륨, 플루피라디푸론, 플루피르술푸론, 플루피르술푸론-메틸, 플루피르술푸론-메틸-나트륨, 플루퀸코나졸, 플루라졸, 플루레놀, 플루레놀-부틸, 플루레놀-메틸, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루록시피르-부토메틸, 플루록시피르-멥틸, 플루르프리미돌, 플루르술라미드, 플루르타몬, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아세트, 플루티아세트-메틸, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플루발리네이트, 플룩사피록사드, 플루록소페님, 폴페트, 포메사펜, 포메사펜-나트륨, 포노포스, 포람술푸론, 포르클로르페누론, 포름알데히드, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포르파라네이트, 포르파라네이트 히드로클로라이드, 포사민, 포사민-암모늄, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티아제이트, 포스티에탄, 프론탈린, 푸베리다졸, 푸카오징(fucaojing), 푸카오미, 푸나이헤카올링(funaihecaoling), 푸펜티오우레아, 푸랄란, 푸랄락실, 푸라메트린, 푸라메트피르, 푸라티오카르브, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸레트린, 푸르푸랄, 푸릴라졸, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 푸릴옥시펜, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 게니트, 지베렐산, 지베렐린, 글리프토르, 글루포시네이트, 글루포시네이트-암모늄, 글루포시네이트-P, 글루포시네이트-P-암모늄, 글루포시네이트-P-나트륨, 글리오딘, 글리옥심, 글리포세이트, 글리포세이트-디암모늄, 글리포세이트-디메틸암모늄, 글리포세이트-이소프로필암모늄, 글리포세이트-모노암모늄, 글리포세이트-칼륨, 글리포세이트-세스퀴나트륨, 글리포세이트-트리메슘, 글리포신, 고십루어, 그랜드루어, 그리세오풀빈, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, 할라크리네이트, 할펜프록스, 할로페노지드, 할로사펜, 할로술푸론, 할로술푸론-메틸, 할록시딘, 할록시폽, 할록시폽-에토틸, 할록시폽-메틸, 할록시폽-P, 할록시폽-P-에토틸, 할록시폽-P-메틸, 할록시폽-나트륨, HCH, 헤멜, 헴파, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헵토파르길, 헤테로포스, 헥사클로로아세톤, 헥사클로로벤젠, 헥사클로로부타디엔, 헥사클로로펜, 헥사코나졸, 헥사플루무론, 헥사플루레이트, 헥사루어, 헥사미드, 헥사지논, 헥실티오포스, 헥시티아족스, HHDN, 홀로술프, 후안카이워(huancaiwo), 후앙카올링(huangcaoling), 후안준추오(huanjunzuo), 히드라메틸논, 히드라르가펜, 수화 석회, 시안화수소, 히드로프렌, 히멕사졸, 히퀸카르브, IAA, IBA, 이카리딘, 이마잘릴, 이마잘릴 니트레이트, 이마잘릴 술페이트, 이마자메타벤즈, 이마자메타벤즈-메틸, 이마자목스, 이마자목스-암모늄, 이마자픽, 이마자픽-암모늄, 이마자피르, 이마자피르-이소프로필암모늄, 이마자퀸, 이마자퀸-암모늄, 이마자퀸-메틸, 이마자퀸-나트륨, 이마제타피르, 이마제타피르-암모늄, 이마조술푸론, 이미벤코나졸, 이미시사포스, 이미다클로프리드, 이마다클로티즈, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리알베실레이트, 이미프로트린, 이나벤피드, 인다노판, 인다지플람, 인독사카르브, 이네진, 요오도보닐, 요오도카르브, 요오도메탄, 요오도술푸론, 요오도술푸론-메틸, 요오도술푸론-메틸-나트륨, 이오펜술푸론, 이오펜술푸론-나트륨, 이옥시닐, 이옥시닐 옥타노에이트, 이옥시닐-리튬, 이옥시닐-나트륨, 이파진, 이프코나졸, 입펜카르바존, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이프리미담, 이프스디에놀, 이프세놀, IPSP, 이사미도포스, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르바미드, 이소카르보포스, 이소실, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이솔란, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로카르브, 이소프로팔린, 이소프로티올란, 이소프로투론, 이소피라잠, 이소피리몰, 이소티오에이트, 이소티아닐, 이소우론, 이소발레디온, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사디펜, 이속사디펜-에틸, 이속사플루톨, 이속사피리폽, 이속사티온, 이베르멕틴, 이조팜포스, 자포닐루어, 자포트린스, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 자스몬산, 지아후앙총종(jiahuangchongzong), 지아지쩡시아(jiajizengxiaolin), 지아시앙준치(jiaxiangjunzhi), 지에카오완(jiecaowan), 지에카옥시(jiecaoxi), 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 카데트린, 카르부틸레이트, 카레타잔, 카레타잔-칼륨, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드, 케줄린, 켈레반, 케토스피라독스, 케토스피라독스-칼륨, 키네틴, 키노프렌, 크레족심-메틸, 쿠이카옥시, 락토펜, 람다-시할로트린, 라틸루어, 납 아르세네이트, 레나실, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리네아틴, 리누론, 리림포스, 리틀루어, 루플루어, 루페누론, 르브딩준치(lvdingjunzhi), 르븍시안카올린(lvxiancaolin), 리티다티온, MAA, 말라티온, 말레산 히드라지드, 말로노벤, 말토덱스트린, MAMA, 만쿠퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마네브, 마트린, 마지독스, MCPA, MCPA-2-에틸헥실, MCPA-부토틸, MCPA-부틸, MCPA-디메틸암모늄, MCPA-디올아민, MCPA-에틸, MCPA-이소부틸, MCPA-이속틸, MCPA-이소프로필, MCPA-메틸, MCPA-올아민, MCPA-칼륨, MCPA-나트륨, MCPA-티오에틸, MCPA-트롤아민, MCPB, MCPB-에틸, MCPB-메틸, MCPB-나트륨, 메베닐, 메카르밤, 메카르빈지드, 메카르폰, 메코프롭, 메코프롭-2-에틸헥실, 메코프롭-디메틸암모늄, 메코프롭-디올아민, 메코프롭-에타딜, 메코프롭-이속틸, 메코프롭-메틸, 메코프롭-P, 메코프롭-P-2-에틸헥실, 메코프롭-P-디메틸암모늄, 메코프롭-P-이소부틸, 메코프롭-칼륨, 메코프롭-P-칼륨, 메코프롭-나트륨, 메코프롭-트롤아민, 메디메포름, 메디노테르브, 메디노테르브 아세테이트, 메들루어, 메페나세트, 메펜피르, 메펜피르-디에틸, 메플루이디드, 메플루이디드-디올아민, 메플루이디드-칼륨, 메가토모산, 메나존, 메파니피림, 메페르플루트린, 메페네이트, 메포스폴란, 메피쿼트, 메피쿼트 클로라이드, 메피쿼트 펜타보레이트, 메프로닐, 메프틸디노캡, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메르포스, 메소프라진, 메소술푸론, 메소술푸론-메틸, 메소트리온, 메술펜, 메술펜포스, 메타플루미존, 메탈락실, 메탈락실-M, 메트알데히드, 메탐, 메탐-암모늄, 메타미폽, 메타미트론, 메탐-칼륨, 메탐-나트륨, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메타족솔론, 메트코나졸, 메테파, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메타크리포스, 메트알프로팔린, 메타미도포스, 메타술포카르브, 메타졸, 메트푸록삼, 메티다티온, 메티오벤카르브, 메티오카르브, 메티오피리술푸론, 메티오테파, 메티오졸린, 메티우론, 메토크로토포스, 메토메톤, 메토밀, 메토프렌, 메토프로프린, 메토퀸-부틸, 메토트린, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메톡시페논, 메틸 알폴레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 유게놀, 메틸 요오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸아세토포스, 메틸클로로포름, 메틸딤론, 메틸렌 클로라이드, 메틸수은 벤조에이트, 메틸수은 디시안디아미드, 메틸수은 펜타클로로페녹시드, 메틸네오데칸아미드, 메티람, 메토벤주론, 메토브로부론, 메토플루트린, 메톨라클로르, 메톨카르브, 메토미노스트로빈, 메토술람, 메톡사디아존, 메톡수론, 메트라페논, 메트리부진, 메트술폭박스, 메트술푸론, 메트술푸론-메틸, 메빈포스, 멕사카르베이트, 미에슈안(mieshuan), 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀넵, 미파폭스, 미렉스, MNAF, 모구춘(moguchun), 몰리에이트, 몰로술탭, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노크로토포스, 모놀리누론, 모노술푸론, 모노술푸론-에스테르, 모누론, 모누론 TCA, 모르팜쿼트, 모르팜쿼트 디클로라이드, 모록시딘, 모록시딘 히드로클로라이드, 모르포티온, 모르지드, 목시덱틴, MSMA, 무스칼루어, 미클로부타닐, 미클로졸린, N-(에틸수은)-p-톨루엔술폰아닐리드, 나밤, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 나프탈렌아세트아미드, 나프탈산 무수물, 나프톡시아세트산, 나프토아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 나프탈람-나트륨, 나타마이신, 네부론, 니클로스아미드, 니클로스아미드-올아민, 니코술푸론, 니코틴, 니플루리디드, 니피라클로펜, 니텐피람, 니티아진, 니트랄린, 니트라피린, 니트릴라카르브, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 니트로스티렌, 니트로탈-이소프로필, 노르보르미드, 노르플루라존, 노르니코틴, 노루론, 노발루론, 노비플루무론, 누아리몰, OCH, 옥타클로로디프로필 에테르, 옥틸리논, 오푸라세, 오메토에이트, 오르벤카르브, 오르프랄루어, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오릭탈루어, 오리사스트로빈, 오리잘린, 오스톨, 오스트라몬, 옥사베트리닐, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사딕실, 옥사메이트, 옥사밀, 옥사피라존, 옥사피라존-디몰아민, 옥사피라존-나트륨, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥신-구리, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 옥시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 옥시플루오르펜, 옥시마트린, 옥시테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 히드로클로라이드, 파클로부트라졸, 파이총딩(paichongding), 파라-디클로로벤젠, 파라플루론, 파라쿼트, 파라쿼트 디클로라이드, 파라쿼트 디메틸술페이트, 파라티온, 파라티온-메틸, 파리놀, 페불레이트, 페푸라조에이트, 펠라르곤산, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜디메탈린, 펜플루펜, 펜플루론, 페녹술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜티오피라드, 펜메트린, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 퍼메트린, 페톡사미드, 페나마크릴, 페나진 옥시드, 페니소팜, 펜캅톤, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페노트린, 펜프록시드, 펜토에이트, 페닐수은우레아, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 클로라이드, 피로카테콜의 페닐수은 유도체, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 살리실레이트, 포레이트, 포사세팀, 포살론, 포스디펜, 포스폴란, 포스폴란-메틸, 포스글리신, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 포스포카르브, 인, 포스틴, 폭심, 폭심-메틸, 프탈리드, 피클로람, 피클로람-2-에틸헥실, 피클로람-이속틸, 피클로람-메틸, 피클로람-올아민, 피클로람-칼륨, 피클로람-트리에틸암모늄, 피클로람-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 피콜리나펜, 피콕시스트로빈, 핀돈, 핀돈-나트륨, 피녹사덴, 피페랄린, 피레로닐 부톡시드, 피페로닐 시클로넨, 피페로포스, 피프록타닐, 피프록타닐 브로마이드, 피프로탈, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미옥시포스, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 플리페네이트, 폴리카르바메이트, 폴리옥신, 폴리옥소림, 폴리옥소림-아연, 폴리티알란, 칼륨 아르세나이트, 칼륨 아지드, 칼륨 시아네이트, 칼륨 지베렐레이트, 칼륨 나프테네이트, 칼륨 폴리술피드, 칼륨 티오시아네이트, 칼륨 α-나프탈렌아세테이트, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프레틸라클로르, 프리미도포스, 프리미술푸론, 프리미술푸론-메틸, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로클로나즈-망간, 프로클로놀, 프로시아진, 프로시미돈, 프로디아민, 프로페노포스, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로플루트린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로글리나진-에틸, 프로헥사디온, 프로헥사디온-칼슘, 프로히드로자스몬, 프로마실, 프로메카르브, 프로메톤, 프로메트린, 프로무리트, 프로파클로르, 프로파미딘, 프로파미딘 디히드로클로라이드, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자폽, 프로파자이트, 프로파르트린, 프로파진, 프로페탐포스, 프로팜, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로피소클로르, 프로폭수르, 프로폭시카르바존, 프로폭시카르바존-나트륨, 프로필 이소메, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로퀴나지드, 프로술러, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프로티다티온, 프로티오카르브, 프로티오카르브 히드로클로라이드, 프로티오코나졸, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 프록산, 프록산-나트륨, 프리나클로르, 피다논, 피메트로진, 피라카르볼리드, 피라클로포스, 피라클로닐, 피라클로스트로빈, 피라플루펜, 피라플루펜-에틸, 피라플루프롤, 피라마트, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조포스, 피라조술푸론, 피라조술푸론-에틸, 피라조티온, 피라족시펜, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린스, 피리밤벤즈-이소프로필, 피리밤벤즈-프로필, 피리벤카르브, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다벤, 피리다폴, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리데이트, 피리디니트릴, 피리페녹스, 피리플루퀴나존, 피리프탈리드, 피리메타닐, 피리미디펜, 피리미노박, 피리미노박-메틸, 피리미술판, 피리미테이트, 피리누론, 피리오페논, 피리프롤, 피리프로판올, 피리프록시펜, 피리티오박, 피리티오박-나트륨, 피롤란, 피로퀼론, 피록사술폰, 피록술람, 피록시클로르, 피록시푸르, 쿼시아, 퀴나세톨, 퀴나세톨 술페이트, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴나자미드, 퀸클로락, 퀸코나졸, 퀸머락, 퀴노클라민, 퀴노나미드, 퀴노티온, 퀴녹시펜, 퀸티오포스, 퀸토젠, 퀴잘로폽, 퀴잘로폽-에틸, 퀴잘로폽-P, 퀴잘로폽-P-에틸, 퀴잘로폽-P-테푸릴, 쿠웬치(quwenzhi), 쿠잉딩(quyingding), 라벤자졸, 라폭사니드, 레베미드, 레스메트린, 로덴타닐, 로도자포닌-III, 리바비린, 림술푸론, 로테논, 라이아니아, 사플루페나실, 사이준마오(saijunmao), 사이센텅(saisentong), 살리실아닐리드, 상귀나린(sanguinarine), 산토닌, 슈라단, 실리로시드, 세부틸라진, 섹부메톤, 세닥산, 셀라멕틴, 세미아미트라즈, 세미아미트라즈 클로라이드, 세사멕스, 세사몰린, 세톡시딤, 슈앙지아안카올린(shuangjiaancaolin), 시두론, 싱글루어, 실라플루오펜, 실라트란, 실리카겔, 실티오팜, 시마진, 시메코나졸, 시메톤, 시메트린, 신토펜, SMA, S-메톨라클로르, 나트륨 아르세나이트, 나트륨 아지드, 나트륨 클로레이트, 불화나트륨, 나트륨 플루오로아세테이트, 나트륨 헥사플루오로실리케이트, 나트륨 나프테네이트, 나트륨 오르토페닐페녹시드, 나트륨 펜타클로로페녹시드, 나트륨 폴리술피드, 나트륨 티오시아네이트, 나트륨 α-나프탈렌아세테이트, 소파미드, 스피네토람, 스피노새드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 스피록사민, 스트렙토마이신, 스트렙토마이신 세스퀴술페이트, 스트리크닌, 술카톨, 술코푸론, 술코푸론-나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술피람, 술플루라미드, 술포메투론, 술포메투론-메틸, 술포술푸론, 술포텝, 술폭사플로르, 술폭시드, 술폭심, 황, 황산, 술푸릴 플루오라이드, 술글리카핀, 술프로포스, 술트로펜, 스웹, 타우-플루발리네이트, 타브론, 타짐카르브, TCA, TCA-암모늄, TCA-칼슘, TCA-에타딜, TCA-마그네슘, TCA-나트륨, TDE, 테부코나졸, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부플로퀸, 테부피림포스, 테부탐, 테부티우론, 테클로프탈람, 테크나젠, 테코람, 테플루벤주론, 테플루트린, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테메포스, 테파, TEPP, 테프랄록시딤, 테랄레트린, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부포스, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트시클라시스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라플루론, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 테트라민, 테트라낙틴, 테트라술, 탈륨 술페이트, 테닐클로르, 세타-사이퍼메트린, 티아벤다졸, 티아클로프리드, 티아디플루오르, 티아메톡삼, 티아프로닐, 티아자플루론, 티아조피르, 티크로포스, 티시오펜, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티펜술푸론-메틸, 티플루자미드, 티오벤카르브, 티오카르복심, 티오클로르펜핌, 티오시클람, 티오시클람 히드로클로라이드, 티오시클람 옥살레이트, 티오디아졸-구리, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오플루옥시메이트, 티오헴파, 티오메르살, 티오메톤, 티오나진, 티오파네이트, 티오파네이트-메틸, 티오퀴녹스, 티오세미카르바지드, 티오술탭, 티오술탭-디암모늄, 티오술탭-디나트륨, 티오술탭-모노나트륨, 티오테파, 티람, 투링기엔신(thuringiensin), 티아디닐, 티아오지에안(tiaojiean), 티오카르바질, 티오클로림, 티옥시미드, 티르페이트, 톨클로포스-메틸, 톨펜피라드, 톨릴플루아니드, 톨릴수은 아세테이트, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트랄로시트린, 트랄로메트린, 트랄로피릴, 트랜스플루트린, 트랜스퍼메트린, 트레타민, 트리아콘타놀, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아미포스, 트리아펜테놀, 트리아라텐, 트리아리몰, 트리아술푸론, 트리아자메이트, 트리아즈부틸, 트리아지플람, 트리아조포스, 트리아족시드, 트리베누론, 트리베누론-메틸, 트리부포스, 트리부틸틴 옥시드, 트리캄바, 트리클라미드, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리클로피르, 트리클로피르-부토틸, 트리클로피르-에틸, 트리클로피르-트리에틸암모늄, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리디판, 트리에타진, 트리펜모르프, 트리페노포스, 트리플록시스트로빈, 트리플록시술푸론, 트리플록시술푸론-나트륨, 트리플루미졸, 트리플루무론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리플루술푸론-메틸, 트리폽, 트리폽-메틸, 트리폽심, 트리포린, 트리히드록시트리아진, 트리메들루어, 트리메타카르브, 트리메투론, 트리넥사팩, 트리넥사팩-에틸, 트리프렌, 트리프로핀단, 트립톨리드, 트리택, 트리티코나졸, 트리토술푸론, 트렁크-콜(trunc-call), 유니코나졸, 유니코나졸-P, 우르바시드, 우레데파, 발레레이트, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발론, 바미도티온, 방가르드, 바닐리프롤, 베르놀레이트, 빈클로졸린, 와파린, 와파린-칼륨, 와파린-나트륨, 시아오총리울린(xiaochongliulin), 신주난(xinjunan), 시워주난(xiwojunan), XMC, 크실라클로르, 크실레놀스, 크실릴카르브, 이시징(yishijing), 자릴라미드, 제아틴, 쩡시아오안(zengxiaoan), 제타-사이퍼메트린, 아연 나프테네이트, 아연 포스피드, 아연 티아졸, 지네브, 지람, 졸라프로포스, 족사미드, 추오미후앙롱(zuomihuanglong), α-클로로히드린, α-엑디손, α-멀티스트리아틴, 및 α-나프탈렌아세트산이다. 더 많은 정보는 http://www.alanwood.net/pesticides/index.html에 위치된 "Compendium of Pesticide Common Names "을 참조한다. 또한 문헌 ["The Pesticide Manual "14th Edition, edited by C D S Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Council], 또는 그 이전 또는 더 최근의 판을 참조한다.
생물 살충제
화학식 1의 분자는 또한 하나 이상의 생물 살충제와 조합하여 (예컨대, 조성적 혼합물, 또는 동시 또는 연속 적용으로) 사용될 수 있다. 용어 "생물 살충제"는 화학 살충제와 유사한 방식으로 적용되는 미생물 생물학적 해충 방제제에 사용된다. 통상적으로 이들은 세균이지만, 또한 트리코더마 종(Trichoderma spp) 및 암페로마이세스 퀴스콸리스(Ampelomyces quisqualis) (포도 흰가루병의 방제제)를 비롯한, 진균 방제제의 예가 있다. 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)가 식물 병원균을 방제하기 위해 사용된다. 잡초 및 설치류는 또한 미생물제를 사용하여 방제되어 왔다. 한 주지된 살곤충제 예로는 바실루스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis), 레피도프테라(Lepidoptera), 콜레오프테라(Coleoptera) 및 디프테라(Diptera)의 세균성 질환이 있다. 이는 다른 유기체에 대해서는 효과가 거의 없기 때문에, 이는 합성 살충제보다 더 친환경적인 것으로 간주된다. 생물 살곤충제는 하기를 기재로 하는 생성물을 포함한다:
1. 곤충병원성 진균 (예를 들어 메타르히지움 아니소플리아에(Metarhizium anisopliae));
2. 곤충병원성 선충 (예를 들어 스테인에르네마 펠티아에(Steinernema feltiae)); 및
3. 곤충병원성 바이러스 (예를 들어 시디아 포모넬라(Cydia pomonella) 그라눌로바이러스).
곤충병원성 유기체의 다른 예로는 바큘로바이러스, 세균 및 다른 원핵 유기체, 진균, 원생 동물 및 미포자충이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생물학적으로 유래된 살곤충제로는 로테논, 베라트리딘뿐만 아니라, 미생물 독소; 곤충 내성 또는 내성 식물 변종; 및 살곤충제를 생성시키거나 곤충 내성 특성을 유전자 변형된 유기체에 전달시키기 위해 재조합 DNA 기술에 의해 변형된 유기체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 하나 이상의 생물 살충제와 함께 종자 처리 및 토양 개량의 영역에서 사용할 수 있다. 문헌 [The Manual of Biocontrol Agents]은 이용가능한 생물 살곤충제 (및 다른 생물계 방제) 생성물을 검토하고 있다. 문헌 [Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (formerly the Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK].
다른 활성 화합물
화학식 1의 분자는 또한 다음 중 하나 이상과 조합하여 (예컨대, 조성적 혼합물, 또는 동시 또는 연속 적용으로) 사용될 수 있다:
1. 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데스-3-엔-2-온;
2. 3-(4'-클로로-2,4-디메틸[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데스-3-엔-2-온;
3. 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]메틸아미노]-2(5H)-푸라논;
4. 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]시클로프로필아미노]-2(5H)-푸라논;
5. 3-클로로-N2-[(1S)-1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-N1-[2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-1,2-벤젠디카르복사미드;
6. 2-시아노-N-에틸-4-플루오로-3-메톡시-벤젠술폰아미드;
7. 2-시아노-N-에틸-3-메톡시-벤젠술폰아미드;
8. 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N-에틸-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
9. 2-시아노-3-플루오로메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드;
10. 2-시아노-6-플루오로-3-메톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드;
11. 2-시아노-N-에틸-6-플루오로-3-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드;
12. 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N,N-디메틸벤젠술폰-아미드;
13. 3-(디플루오로메틸)-N-[2-(3,3-디메틸부틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
14. N-에틸-2,2-디메틸프로피온아미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존;
15. N-에틸-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-카르복사미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존 니코틴;
*16. O-{(E-)-[2-(4-클로로-페닐)-2-시아노-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-비닐]} S-메틸 티오카르보네이트;
17. (E)-N1-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일메틸)]-N2-시아노-N1-메틸아세트아미딘;
18. 1-(6-클로로피리딘-3-일메틸)-7-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-올;
19. 4-[4-클로로페닐-(2-부틸리딘-히드라조노)메틸)]페닐 메실레이트; 및
20. N-에틸-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판카르복사미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존.
상승효과적 혼합물
화학식 1의 분자는 특정 활성 화합물과 함께 사용되어 상승효과적 혼합물 (여기서 화학식 1의 분자의 작용 모드와 비교하여 상기 화합물의 작용 모드는 동일하거나 유사하거나 상이함)을 형성할 수 있다. 작용 모드의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 아세틸콜린에스테라제 억제제; 나트륨 채널 조절제; 키틴 생합성 억제제; GABA 및 글루타메이트-의존성(gated) 클로라이드 채널 길항제; GABA 및 글루타메이트-의존성 클로라이드 채널 효능제; 아세틸콜린 수용체 효능제; 아세틸콜린 수용체 길항제; MET I 억제제; Mg-자극 ATP아제 억제제; 니코틴성 아세틸콜린 수용체; 중장(Midgut) 막 붕괴제; 산화성 인산화 붕괴제 및 리아노딘 수용체(RyRs)가 포함된다. 일반적으로, 상승효과적 혼합물 중 화학식 1의 분자의 또 다른 화합물과의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 또 다른 실시양태에서 약 5:1 내지 약 1:5, 및 또 다른 실시양태에서 약 3:1, 및 또 다른 실시양태에서 약 1:1이다.
제제
살충제는 순수한 형태로 적용하기에 별로 적합하지 않다. 통상적으로, 살충제가 필요한 농도에서 및 적절한 형태로 사용되어 적용, 취급, 수송, 저장 및 최대 살충 활성을 용이하게 가능케하도록 다른 물질을 첨가할 필요가 있다. 따라서, 살충제는 예를 들어 베이트(bait), 농축 유화액, 더스트, 유화성 농축액, 훈증제, 겔, 과립, 미세캡슐화물, 종자 처리제, 현탁 농축액, 유현탁액, 정제, 수용성 액체, 수분산성 과립 또는 건조 유동물, 습윤성 분말 및 초저부피 용액으로 제제화된다. 제제 유형에 관한 추가 정보는 문헌 ["Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Technical Monograph n°2, 5th Edition by CropLife International (2002)]을 참조한다.
살충제는 가장 흔히 이러한 살충제의 농축 제제로부터 제조된 수성 현탁액 또는 유화액으로서 적용된다. 이러한 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제제는, 통상적으로 습윤성 분말 또는 수분산성 과립으로 공지된 고체이거나, 통상적으로 유화성 농축액 또는 수성 현탁액으로서 공지된 액체이다. 압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 살충제, 담체 및 계면활성제의 균질 혼합물을 포함한다. 살충제의 농도는 통상적으로 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％이다. 담체는 통상적으로 아타풀가이트 점토, 몬모릴로나이트 점토, 규조토 또는 정제된 실리케이트 중에서 선택된다. 습윤성 분말의 약 0.5％ 내지 약 10％를 구성하는 효과적인 계면활성제로는 술폰화 리그닌, 축합 나프탈렌술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 알킬 술페이트 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬 페놀의 에틸렌 옥시드 부가생성물이 있다.
살충제의 유화성 농축액은, 편리한 농도의 살충제, 예컨대 수혼화성 용매이거나 수불혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 담체에 용해된 액체 1 리터 당 약 50 내지 약 500 g을 포함한다. 유용한 유기 용매는 방향족 물질, 특히 크실렌 및 석유 분획물, 특히 중질 방향족 나프타와 같은 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분을 포함한다. 또한, 다른 유기 용매, 예컨대 로진 유도체를 비롯한 테르펜계 용매, 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올을 사용할 수 있다. 유화성 농축액을 위한 적합한 유화제는 통상적인 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로부터 선택된다.
수성 현탁액은 수성 담체에 약 5 중량％ 내지 약 50 중량％ 범위의 농도로 분산된 수불용성 살충제의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 살충제를 미세하게 분쇄하고, 이를 물 및 계면활성제로 구성된 담체에서 격렬하게 혼합함으로써 제조된다. 또한, 무기 염 및 합성 또는 천연 검과 같은 성분을 첨가하여 수성 담체의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다. 흔히는 수성 혼합물을 제조하고 이를 샌드 밀, 볼 밀, 또는 피스톤-유형의 균질화기와 같은 도구로 균질화시킴으로써 살충제를 동시에 분쇄 및 혼합하는 것이 가장 효과적이다.
또한, 살충제는 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립상 조성물로서 적용될 수 있다. 과립상 조성물은 통상적으로, 점토 또는 유사 물질을 포함하는 담체에 분산된 살충제를 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％ 함유한다. 이러한 조성물은 통상적으로, 살충제를 적합한 용매에 용해시키고, 이를 약 0.5 내지 약 3 mm 범위의 적절한 입자 크기로 예비형성된 과립상 담체에 적용함으로써 제조된다. 또한, 이러한 조성물은, 담체 및 화합물의 도우 또는 페이스트를 제조하고 파쇄하고 건조시켜 목적하는 과립상 입자 크기를 얻음으로써 제제화될 수 있다.
살충제를 함유하는 더스트는, 분말화된 형태의 살충제를 카올린 점토, 분쇄 화산암 등과 같은 적합한 더스트한(dusty) 농업용 담체와 친밀 혼합함으로써 제조된다. 더스트는 적합하게는 약 1％ 내지 약 10％의 살충제를 함유할 수 있다. 이는 더스트 송풍기를 사용하여 종자 드레싱으로서 또는 경엽 산포(foliage application)로서 적용될 수 있다.
동일하게, 살충제를 적절한 유기 용매, 통상적으로 석유 오일, 예컨대 농화학에 널리 사용되는 분무 오일 중의 용액의 형태로 적용하는 것이 실용적이다.
또한, 살충제는 에어로졸 조성물의 형태로 적용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 살충제는, 압력-발생 추진 혼합물인 담체에 용해되거나 분산된다. 에어로졸 조성물은, 혼합물이 분무 밸브를 통해 분배되는 용기에 팩키징된다.
살충제 베이트는 살충제를 식품 또는 유인제 또는 둘 다와 혼합하는 경우 형성된다. 해충이 베이트를 섭취하는 경우 해충은 살충제도 소비한다. 베이트는 과립, 겔, 유동성 분말, 액체 또는 고체의 형태를 취할 수 있다. 베이트는 해충 서식처에 사용될 수 있다.
훈증제는 비교적 증기압이 높아 토양 또는 폐쇄된 공간내 해충을 사멸시키기에 충분한 농도의 기체로서 존재할 수 있는 살충제이다. 훈증제의 독성은 그의 농도 및 노출 시간에 비례한다. 훈증제는 확산성이 양호한 것을 특징으로 하고 해충의 호흡계에 침투하거나 해충의 각피를 통해 흡수됨으로써 작용한다. 훈증제는 기체 밀봉된 방 또는 건물에서 또는 특수 챔버에서 가스가 들어가지 않는(gas proof) 시트 하에 저장된 제품의 해충을 방제하는데 적용된다.
살충제는, 살충제 입자 또는 액적을 다양한 유형의 플라스틱 중합체에 현탁시킴으로써 미세캡슐화될 수 있다. 중합체의 화학적 성질을 변경시키거나 가공 인자를 변화시킴으로써, 크기, 용해도, 벽 두께 및 침투성 정도가 다양한 미세캡슐이 형성될 수 있다. 이들 인자는 활성 성분이 방출되는 속도를 좌우하고, 이는 또한 잔여 성능, 작용 속도 및 제품 냄새에 영향을 미친다.
오일 용액 농축액은, 살충제를 용액에 보유할 용매에 살충제를 용해시킴으로써 제조된다. 통상적으로, 살충제의 오일 용액은 용매 자체가 살충 활성을 갖고 외피의 왁스질 막(covering)을 용해시켜 살충제의 흡수 속도를 증가시키기 때문에 다른 제제보다 빠르게 해충을 넉다운(knockdown) 및 사멸시킨다. 오일 용액의 다른 이점으로는 더욱 양호한 저장 안정성, 더욱 양호한 틈새 침투성 및 지방성(greasy) 표면에의 더욱 양호한 접착성이 포함된다.
또 다른 실시양태는 수-중-유 유화액으로서, 여기서 유화액은 라멜라(lamellar) 액정 코팅이 각각 제공되고 수성상에 분산되어 있는 유성 구상체를 포함하고, 여기서 각각의 유성 구상체는 농업적으로 활성인 1종 이상의 화합물을 포함하며, 개별적으로 (1) 1종 이상의 비이온성 친지성 표면-활성제, (2) 1종 이상의 비이온성 친수성 표면-활성제 및 (3) 1종 이상의 이온성 표면-활성제를 포함하는 모노라멜라 또는 올리고라멜라 층으로 코팅되어 있고, 여기서 구상체는 평균 입자 직경이 800 나노미터 미만이다. 상기 실시양태에 대한 추가 정보는 미국 특허 공보 제20070027034호 (2007년 2월 1일 공개, 특허 출원 일련 번호 11/495,228)에 개시되어 있다. 상기 실시양태의 용이한 사용을 위해 "OIWE"로서 지칭될 것이다.
추가 정보는 문헌 ["Insect Pest Management" 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000)]을 참조한다. 추가로, 보다 상세한 정보는 문헌 ["Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.]을 참조한다.
다른 제제 성분
일반적으로, 화학식 1에 개시된 분자가 제제에 사용되는 경우, 이러한 제제는 다른 성분을 또한 함유할 수 있다. 이들 성분으로는, 이에 제한되지 않지만 (이는 비-포괄적이고 상호 비-배타적인 열거임), 습윤제, 산포제, 접착제, 침투제, 완충제, 격리제, 표류 감소제, 상용화제, 소포제, 세정제 및 유화제가 포함된다. 몇가지 성분은 하기에 기재되어 있다.
습윤제는, 액체에 첨가되는 경우 액체와 액체가 그 위에 확산하는 표면 사이의 계면 장력을 감소시킴으로써 액체의 확산 또는 침투 능력을 증가시키는 물질이다. 습윤제는 농약 제제에서 다음과 같은 2가지 주요 기능, 즉 가공 및 제조 동안에 분말이 물에 습윤되는 속도를 증가시켜 가용성 액체를 위한 농축액 또는 현탁 농축액을 제조하는 기능; 및 제품을 분무 탱크에서 물과 혼합하는 동안 습윤성 분말의 습윤 시간을 감소시키고 물의 수분산성 과립으로의 침투성을 개선시키는 기능을 위해 사용된다. 습윤성 분말, 현탁 농축액 및 수분산성 과립 제제에 사용되는 습윤제의 예로는 나트륨 라우릴 술페이트; 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 알킬 페놀 에톡실레이트; 및 지방족 알콜 에톡실레이트이다.
분산제는, 입자 표면 상에 흡착되어 입자의 분산 상태를 보존하고 입자들이 재응집되는 것을 방지하는 것을 보조하는 물질이다. 제조 동안 분산 및 현탁을 촉진하고, 분무 탱크에서 입자가 물에 재분산되는 것을 보장하기 위해, 농약 제제에 분산제를 첨가한다. 분산제는 습윤성 분말, 현탁 농축액 및 수분산성 과립에 널리사용된다. 분산제로서 사용되는 계면활성제는, 입자 표면 상에 강하게 흡착되어 입자의 재응집에 대한 하전 또는 입체 장벽을 제공하는 능력을 갖는다. 가장 통상적으로 사용되는 계면활성제는 음이온성, 비이온성 또는 이들 두 유형의 혼합물이다. 습윤성 분말 제제의 경우, 가장 통상적인 분산제는 나트륨 리그노술포네이트이다. 현탁 농축액의 경우, 나트륨 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물과 같은 다가 전해질을 사용하여 매우 양호한 흡착 및 안정화가 달성된다. 또한, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 포스페이트 에스테르가 사용된다. 알킬아릴에틸렌 옥시드 축합물 및 EO-PO 블록 공중합체와 같은 비이온성 물질은 때때로 현탁 농축액을 위한 분산제로서 음이온성 물질과 배합된다. 근래에, 새로운 유형의 분자량이 매우 높은 중합체 계면활성제가 분산제로서 개발된 바 있다. 이들은, '코움(comb)' 계면활성제의 '이(teeth)'를 형성하는 수많은 에틸렌 옥시드 쇄 및 매우 긴 소수성 '골격'을 갖고 있다. 이들 고분자량 중합체는 소수성 골격이 입자 표면 상에 다수의 앵커링(anchoring) 지점을 갖고 있기 때문에 현탁 농축액에 매우 양호한 장기간 안정성을 제공할 수 있다. 농약 제제에 사용되는 분산제의 예로는 나트륨 리그노술포네이트; 나트륨 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 포스페이트 에스테르; 지방족 알콜 에톡실레이트; 알킬 에톡실레이트; EO-PO 블록 공중합체; 및 그라프트 공중합체가 있다.
유화제는 한 액체 상 중의 또 다른 액체 상의 액적들의 현탁을 안정화시키는 물질이다. 유화제가 없다면 2종의 액체는 2개의 불혼화성 액체 상으로 분리될 것이다. 가장 통상적으로 사용되는 유화제 블렌드는 12개 이상의 에틸렌 옥시드 단위를 갖는 지방족 알콜 또는 알킬페놀, 및 도데실벤젠술폰산의 유용성(oil-soluble) 칼슘염을 함유한다. 통상적으로, 8 내지 18의 친수-친유 밸런스(hydrophile-lipophile balance, "HLB") 값 범위가 안정성이 양호한 유화액을 제공할 것이다. 유화액 안정성은 때때로 소량의 EO-PO 블록 공중합체 계면활성제를 첨가하여 개선시킬 수 있다.
용해제는 임계 미셀 농도 초과의 농도에서 물 중에 미셀을 형성하는 계면활성제이다. 이어서, 미셀은 미셀의 소수성 부분 내부의 수불용성 물질을 용해시키거나 가용화시킬 수 있다. 가용화를 위해 통상적으로 사용되는 계면활성제의 유형은 비이온성 물질, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 에톡실레이트, 및 메틸 올레에이트 에스테르이다.
계면활성제는 때때로 단독으로 사용되거나, 분무-탱크 믹스의 보조제로서 광유 또는 식물유와 같은 다른 첨가제와 함께 사용되어 표적에 대한 살충제의 생물학적 성능을 개선시킨다. 생물학적 증강(bioenhancement)을 위해 사용되는 계면활성제의 유형은 일반적으로 살충제의 본질 및 작용 모드에 좌우된다. 그러나, 이들은 흔히 다음과 같은 비이온성 물질이다: 알킬 에톡실레이트; 선형 지방족 알콜 에톡실레이트; 지방족 아민 에톡실레이트.
농업용 제제에서 담체 또는 희석제는, 살충제에 첨가되어 필요한 농도의 제품을 제공하는 물질이다. 담체는 통상적으로 흡수 용량이 높은 물질인 반면, 희석제는 통상적으로 흡수 용량이 낮은 물질이다. 담체 및 희석제는 더스트, 습윤성 분말, 과립 및 수분산성 과립의 제제에 사용된다.
유기 용매는 주로 유화성 농축액의 제제, 수-중-유 유화액, 유현탁액, 및 초저부피 제제, 및 더 낮은 수준으로 과립상 제제에 사용된다. 때때로 용매의 혼합물이 사용된다. 첫번째 주요한 용매 군은 지방족 파라핀계 오일, 예컨대 케로센 또는 정유 파라핀이다. 두번째 주요한 군 (및 가장 통상적임)으로는 방향족 용매, 예컨대 크실렌 및 C9 및 C10 방향족 용매의 고분자량 분획물이 포함된다. 염소화 탄화수소는 제제가 물에 유화될 때 살충제의 결정화를 방지하는 보조용매로서 유용하다. 용해력을 증가시키는 보조용매로서 알콜이 때때로 사용된다. 다른 용매는 식물유, 종자유, 및 식물유 및 종자유의 에스테르를 포함할 수 있다.
액체의 레올로지 또는 유동성을 변경시키고, 분산된 입자 또는 액적의 분리 및 침강을 방지하기 위해, 현탁 농축액, 유화액 및 유현탁액의 제제에서 주로 증점제 또는 겔화제가 사용된다. 증점제, 겔화제 및 침강 방지제는 일반적으로 두 카테고리, 즉 수불용성 미립자 및 수용성 중합체에 속한다. 점토 및 실리카를 사용하여 현탁 농축액 제제를 생성할 수 있다. 이들 유형의 물질의 예로는 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 아타풀가이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 다년간 수용성 다당류가 증점제-겔화제로서 사용되어 왔다. 가장 통상적으로 사용되는 다당류의 유형은, 종자 및 해초의 천연 추출액, 또는 셀룰로오스의 합성 유도체이다. 이들 유형의 물질의 예로는 구아검; 로커스트콩검(locust bean gum); 카라기남(carrageenam); 알기네이트; 메틸 셀룰로오스; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(SCMC); 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 유형의 침강 방지제는 개질된 전분, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 옥시드를 기재로 하는 것이다. 또 다른 양호한 침강 방지제는 크산탄검이다.
미생물은 제제화된 제품의 손상을 야기할 수 있다. 따라서, 이러한 효과를 없애거나 줄이기 위해 보존제가 사용된다. 보존제의 예로는 프로피온산 및 그의 나트륨염; 소르브산 및 그의 나트륨염 또는 칼륨염; 벤조산 및 그의 나트륨염; p-히드록시벤조산 나트륨염; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 및 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 (BIT)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
계면활성제의 존재는 흔히 분무 탱크를 통한 제조 및 적용시 혼합 작업 동안에 수계 제제에 거품형성을 야기한다. 거품형성 경향을 줄이기 위해, 흔히 제조 단계 동안에 또는 병에 충전하기 전에 소포제를 첨가한다. 일반적으로, 두 유형의 소포제, 즉 실리콘계 및 비-실리콘계가 공지되어 있다. 실리콘계는 통상적으로 디메틸 폴리실록산의 수성 유화액이며, 한편 비-실리콘계 소포제는 수-불용성 오일, 예컨대 옥탄올 및 노난올 또는 실리카이다. 두 경우 모두, 소포제의 기능은 공기-물 계면에서 계면활성제를 제거하는 것이다.
"그린(green)" 작용제 (예를 들어, 보조제, 계면활성제, 용매)는 작물 보호 제제의 전체 환경적 배출(footprint)을 감소시킬 수 있다. 그린 작용제는 생체분해성이고 일반적으로 천연 및/또는 지속가능한 공급원, 예를 들어 식물 및 동물 공급원으로부터 유래된다. 구체적 예는 식물유, 종자유 및 그의 에스테르, 또한 알콕실화 알킬 폴리글루코시드이다.
추가 정보는, 문헌 ["Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" edited by D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers]을 참조한다. 또한, 문헌 ["Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" by A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, and R. Perry, copyright 1998 by Springer-Verlag]을 참조한다.
해충
일반적으로, 화학식 1의 분자를 사용하여 해충, 예를 들어 딱정벌레, 집게벌레, 바퀴벌레, 파리, 진딧물, 깍지벌레, 가루이, 매미충, 개미, 말벌, 흰개미, 나방, 나비, 이, 메뚜기(grasshoppers, locusts), 귀뚜라미, 벼룩, 삽주벌레, 좀, 진드기(mites, ticks), 선충 및 결합강을 방제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 네마토다문 및/또는 아르트로포다문(Phyla Nematoda and/or Arthropoda) 해충을 방제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 셀리세라타아문, 미리아포다아문 및/또는 헥사포다아문(Subphyla Chelicerata, Myriapoda, and/or Hexapoda) 해충을 방제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 아라크니다강, 심필라강 및/또는 인섹타강(Classes of Arachnida , Symphyla, and/or Insecta) 해충을 방제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 아노플루라목(Order Anoplura) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 하에마토피누스 종(Haematopinus spp.), 호플로플레우라(Hoplopleura) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종, 페디쿨루스(Pediculus) 종 및 폴리플락스(Polyplax) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 하에마토피누스 아시니(Haematopinus asini), 하에마토피누스 수이스(Haematopinus suis), 리노그나투스 세토수스(Linognathus setosus), 리노그나투스 오빌루스 (Linognathus ovillus), 페디쿨루스 후마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis), 페디쿨루스 후마누스 후마누스(Pediculus humanus humanus) 및 프티루스 푸비스(Pthirus pubis)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 콜레오프테라목 해충을 방제할 수 있다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아칸토스셀리데스(Acanthoscelides) 종, 아그리오테스(Agriotes) 종, 안토노무스(Anthonomus) 종, 아피온 (Apion) 종, 아포고니아(Apogonia) 종, 아울라코포라(Aulacophora) 종, 브루추스(Bruchus) 종, 세로스테르나(Cerosterna) 종, 세로토마(Cerotoma) 종, 세우토르힌추스(Ceutorhynchus) 종, 차에토크네마(Chaetocnema) 종, 콜라스피스(Colaspis) 종, 스테니세라(Ctenicera) 종, 쿠르쿨리오(Curculio) 종, 시클로세팔라(Cyclocephala) 종, 디아브로티카(Diabrotica ) 종, 히페라(Hypera) 종, 이프스(Ips) 종, 리크투스( Lyctus) 종, 메가스셀리스(Megascelis) 종, 멜리게테스(Meligethes) 종, 오티오르힌추스(Otiorhynchus) 종, 판토모루스(Pantomorus) 종, 필로파가(Phyllophaga) 종, 필로트레타(Phyllotreta) 종, 리조트로구스( Rhizotrogus) 종, 린치테스(Rhynchites) 종, 린초포루스(Rhynchophorus) 종, 스콜리투스(Scolytus) 종, 스페노포루스(Sphenophorus) 종, 시토필루스(Sitophilus) 종 및 트리볼리움(Tribolium) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아칸토스셀리데스 오브텍투스(Acanthoscelides obtectus), 아그릴루스 플라니페니스(Agrilus planipennis), 아노플로포라 글라브리페니스(Anoplophora glabripennis), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis), 아타에니우스 스프레툴루스(Ataenius spretulus), 아토마리아 리네아리스(Atomaria linearis), 보티노데레스 펑크티벤트리스(Bothynoderes punctiventris), 브루추스 피소룸(Bruchus pisorum), 칼로소브루추스 마쿨라투스(Callosobruchus maculatus), 카르포필루스 헤미프테루스(Carpophilus hemipterus), 카시다 비타타(Cassida vittata), 세로토마 트리푸르카타(Cerotoma trifurcata), 세우토르힌추스 아시밀리스(Ceutorhynchus assimilis), 세우코르힌추스 나피(Ceutorhynchus napi), 코노데루스 스칼라리스(Conoderus scalaris), 코노데루스 스티그모수스(Conoderus stigmosus), 코노트라첼루스 네누파르(Conotrachelus nenuphar), 코티니스 니티다(Cotinis nitida), 크리오세리스 아스파라기(Crioceris asparagi), 크립톨레스테스 페루기네우스(Cryptolestes ferrugineus), 크립톨레스테스 푸실루스(Cryptolestes pusillus), 크립톨레스테스 투르시쿠스(Cryptolestes turcicus), 실린드로코프투루스 아드스페르수스(Cylindrocopturus adspersus), 데포라우스 마르기나투스(Deporaus marginatus), 데르메스테스 라르다리우스(Dermestes lardarius), 데르메스테스 마쿨라투스(Dermestes maculatus), 에필라크나 바리베스티스(Epilachna varivestis), 파우스티누스 쿠바에(Faustinus cubae), 힐로비우스 팔레스(Hylobius pales), 히페라 포스티카(Hypera postica), 히포테네무스 함페이(Hypothenemus hampei), 라시오데르마 세리코르네(Lasioderma serricorne), 렙티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata), 리오게니스 푸스쿠스(Liogenys fuscus), 리오게니스 수투랄리스(Liogenys suturalis), 리소르홉트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus), 마에콜라스피스 졸리베티(Maecolaspis joliveti), 멜라노투스 코무니스(Melanotus communis), 멜리게테스 아에네우스(Meligethes aeneus), 멜로론타 멜로론타(Melolontha melolontha), 오베레아 브레비스(Oberea brevis), 오베레아 리네아리스(Oberea linearis), 오리크테스 리노세로스(Oryctes rhinoceros), 오리자에필루스 메르카토르(Oryzaephilus mercator), 오리자에필루스 수리나멘시스(Oryzaephilus surinamensis), 오울레마 멜라노푸스(Oulema melanopus), 오울레마 오리자에(Oulema oryzae), 필로파가 쿠야바나(phyllophaga cuyabana), 포필리아 자포니카(Popillia japonica), 프로스테파누스 트렁카투스(Prostephanus truncatus), 리조페르타 도미니카(Rhyzopertha dominica), 시토나 리네아투스(Sitona lineatus), 시토필루스 그라나리우스(Sitophilus granarius), 시토필루스 오리자에(Sitophilus oryzae), 시토필루스 제아마이스(Sitophilus zeamais), 스테고비움 파니세움(Stegobium paniceum), 트리볼리움 카스타네움(Tribolium castaneum), 트리볼리움 콘푸숨(Tribolium confusum), 트로고데르마 바리아빌레(Trogoderma variabile) 및 자브루스 테네브리오이데스(Zabrus tenebrioides)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 데르마프테라 목(Order Dermaptera) 해충을 방제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 블라타리아 목(Order Blattaria) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica), 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 파르코블라타 펜실바니카(Parcoblatta pennsylvanica), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 페리플라네타 아우스트랄라시아에(Periplaneta australasiae), 페리플라네타 브룬네아(Periplaneta brunnea), 페리플라네타 풀리기노사(Periplaneta fuliginosa), 피크노셀루스 수리나멘시스(Pycnoscelus surinamensis) 및 수펠라 롱기팔파(Supella longipalpa)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 디프테라 목 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아에데스(Aedes) 종, 아그로미자(Agromyza) 종, 아나스트레파(Anastrepha) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 박트로세라(Bactrocera) 종, 세라티티스( Ceratitis) 종, 크리소프스(Chrysops) 종, 코클리오미이아(Cochliomyia) 종, 콘타리니아(Contarinia) 종, 쿨렉스(Culex) 종, 다시네우라(Dasineura) 종, 델리아(Delia) 종, 드로소필라(Drosophila) 종, 파니아(Fannia) 종, 힐레미아(Hylemyia) 종, 리리오미자(Liriomyza) 종, 무스카(Musca) 종, 포르비아(Phorbia) 종, 타바누스(Tabanus) 종, 및 티풀라(Tipula) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아그로미자 프론텔라(Agromyza frontella), 아나스트레파 서스펜사(Anastrepha suspensa), 아나스트레파 루덴스(Anastrepha ludens), 아나스트레파 오블리콰(Anastrepha obliqa), 박트로세라 쿠쿠르비타에(Bactrocera cucurbitae), 박트로세라 도르살리스(Bactrocera dorsalis), 박트로세라 인바덴스(Bactrocera invadens), 박트로세라 조나타(Bactrocera zonata), 세라티티스 카피타타(Ceratitis capitata), 다시네우라 브라시카에(Dasineura brassicae), 델리아 플라투라(Delia platura), 파니아 카니쿨라리스(Fannia canicularis), 파니아 스칼라리스(Fannia scalaris ), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis), 그라실리아 페르세아에(Gracillia perseae), 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 리리오미자 브라시카에(Liriomyza brassicae ), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis), 무스카 도메스티카(Musca domestica), 오에스투루스 오비스(Oestrus ovis), 오스시넬라 프리트(Oscinella frit), 페고미야 베타에(Pegomya betae), 프실라 로사에(Psila rosae), 라골레티스 세라시(Rhagoletis cerasi), 라골레티스 포모넬라(Rhagoletis pomonella), 라골레티스 멘닥스(Rhagoletis mendax), 시토디플로시스 모셀라나(Sitodiplosis mosellana) 및 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 헤미프테라 목(Order Hemiptera) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아델게스(Adelges) 종, 아울라카스피스(Aulacaspis) 종, 아프로포라(Aphrophora) 종, 아피스(Aphis) 종, 베미시아(Bemisia) 종, 세로플라스테스(Ceroplastes) 종, 치오나스피스(Chionaspis) 종, 크리솜팔루스(Chrysomphalus) 종, 코쿠스(Coccus) 종, 엠포아스카(Empoasca) 종, 레피도사페스(Lepidosaphes) 종, 라기노토무스(Lagynotomus) 종, 리구스(Lygus) 종, 마크로시품(Macrosiphum) 종, 네포테틱스( Nephotettix) 종, 네자라(Nezara) 종, 필라에누스(Philaenus) 종, 피토코리스(Phytocoris) 종, 피에조도루스(Piezodorus) 종, 플라노코쿠스(Planococcus) 종,슈도코쿠스(Pseudococcus) 종, 로팔로시품(Rhopalosiphum) 종, 사이세티아(Saissetia) 종, 테리오아피스(Therioaphis) 종, 토우메옐라(Toumeyella) 종, 톡소프테라(Toxoptera) 종, 트리아레우로데스(Trialeurodes) 종, 트리아토마(Triatoma) 종 및 우나스피스(Unaspis) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아크로스테르눔 힐라레(Acrosternum hilare), 아시르토시폰 피숨(Acyrthosiphon pisum), 알레이로데스 프로레텔라(Aleyrodes proletella), 알레우로디쿠스 디스페르수스(Aleurodicus dispersus), 알레우로트릭수스 플로코수스(Aleurothrixus floccosus), 암라스카 비구툴라 비구툴라(Amrasca biguttula biguttula), 아오니디엘라 아우란티이(Aonidiella aurantii), 아피스 고시피이(Aphis gossypii), 아피스 글리시네스(Aphis glycines), 아피스 포미(Aphis pomi), 아울라코르툼 솔라니(Aulacorthum solani), 베미시아 아르겐티폴리이( Bemisia argentifolii), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci), 블리수스 레우코프레루스(Blissus leucopterus), 브라키코리넬라 아스파라기(Brachycorynella asparagi), 브레베니아 레히(Brevennia rehi), 브레비코리네 브라시카에(Brevicoryne brassicae), 칼로코리스 노르베기쿠스(Calocoris norvegicus), 세로플라스테스 루벤스(Ceroplastes rubens), 시멕스 헤미프테루스(Cimex hemipterus), 시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius), 다그베르투스 파시아투스( Dagbertus fasciatus ), 디켈롭스 푸르카투스(Dichelops furcatus), 디우라피스 녹시아(Diuraphis noxia), 디아포리나 시트리(Diaphorina citri), 디사피스 플란타기네아(Dysaphis plantaginea), 디스데르쿠스 수투렐루스(Dysdercus suturellus), 에데사 메디타분다(Edessa meditabunda), 에리오소마 라니게룸(Eriosoma lanigerum), 유리가스테르 마우라(Eurygaster maura), 유스키스투스 헤로스(Euschistus heros), 유스키스투스 세르부스(Euschistus servus), 헬로펠티스 안토니이(Helopeltis antonii), 헬로펠티스 테이보라(Helopeltis theivora), 아세리아 푸르차시(Icerya purchasi), 이디오스코푸스 니티둘루스(Idioscopus nitidulus), 라오델팍스 스트리아텔루스(Laodelphax striatellus), 렙토코리사 오라토리우스(Leptocorisa oratorius), 렙토코리사 바리코르니스(Leptocorisa varicornis), 리구스 헤스페루스(Lygus hesperus), 마코넬리코쿠스 히르수투스( (Maconellicoccus hirsutus), 마크로시품 유포르비아에(Macrosiphum euphorbiae), 마크로시품 그라나리움(Macrosiphum granarium), 마크로시품 로사에(Macrosiphum rosae), 마크로스텔레스 콰드릴리네아투스(Macrosteles quadrilineatus), 마하나르바 프림비올라타(Mahanarva frimbiolata), 메토폴로피움 디로듐(Metopolophium dirhodum), 믹티스 롱기코르니스(Mictis longicornis), 미주스 페르시카에(Myzus persicae), 네포테틱스 신크티페스(Nephotettix cinctipes), 뉴로콜푸스 롱기로스트리스(Neurocolpus longirostris), 네자라 비리둘라(Nezara viridula), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens), 파를라토리아 페르간디이(Parlatoria pergandii), 파를라토리아 지지피(Parlatoria ziziphi), 페레그리누스 마이디스(Peregrinus maidis), 필록세라 비티폴리아에(Phylloxera vitifoliae), 피소케르메스 피세아에(Physokermes piceae), 피토코리스 칼리포르니쿠스(Phytocoris californicus), 피토코리스 렐러티부스(Phytocoris relativus), 피에조도루스 길디니이(Piezodorus guildinii), 포에실로카프수스 리네아투스(Poecilocapsus lineatus), 살루스 바시니콜라(Psallus vaccinicola), 슈다시스타 페르세아에(Pseudacysta perseae), 슈도코쿠스 브레비페스(Pseudococcus brevipes), 콰드라스피디오투스 페르니시오수스(Quadraspidiotus perniciosus), 로팔로시품 마이디스(Rhopalosiphum maidis), 로팔로시품 파디(Rhopalosiphum padi), 사이세티아 올레아에(Saissetia oleae), 스캅토코리스 카스타네아(Scaptocoris castanea), 스키자피스 그라미눔(Schizaphis graminum), 시토비온 아베나에(Sitobion avenae), 소가텔라 푸르시페라(Sogatella furcifera), 트리알레우로데스 바포라리오룸(Trialeurodes vaporariorum), 트리알레우로데스 아부틸로네우스(Trialeurodes abutiloneus), 우나스피스 야노넨시스(Unaspis yanonensis) 및 줄리아 엔트레르리아나(Zulia entrerriana)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 히메노프테라 목(Order Hymenoptera) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아크로미르멕스(Acromyrmex) 종, 아타(Atta) 종, 캄포노투스(Camponotus) 종, 디프리온 (Diprion) 종, 포르미카(Formica) 종, 모노모리움(Monomorium) 종, 네오디프리온 (Neodiprion) 종, 포고노미르멕스(Pogonomyrmex) 종, 폴리스테스(Polistes) 종, 솔레놉시스(Solenopsis) 종, 베스풀라(Vespula) 종 및 크실로코파(Xylocopa) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아탈리아 로사에(Athalia rosae), 아타 텍사나(Atta texana), 이리도미르멕스 휴밀리스(Iridomyrmex humilis), 모노모리움 미니뭄(Monomorium minimum), 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis), 솔레놉시스 인빅타(Solenopsis invicta), 솔레놉시스 게미나타(Solenopsis geminata), 솔레놉시스 몰레스타(Solenopsis molesta), 솔레놉시스 리치테리(Solenopsis richtery), 솔레놉시스 크실로니(Solenopsis xyloni) 및 타피노마 세실레(Tapinoma sessile)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 이소프테라 목 (Order Isoptera) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 콥토테르메스(Coptotermes) 종, 코르니레르메스(Cornitermes) 종, 크립토테르메스(Cryptotermes) 종, 헤테로테르메스(Heterotermes) 종, 칼로테르메스(Kalotermes) 종, 인시시테르메스(Incisitermes) 종, 마크로테르메스(Macrotermes) 종, 마르기니테르메스(Marginitermes) 종, 마이크로세로테르메스(Microcerotermes) 종, 프로코르니테르메스(Procornitermes) 종, 레티쿨리테르메스(Reticulitermes) 종, 쉐도르히노테르메스(Schedorhinotermes) 종 및 주테르몹시스(Zootermopsis) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 코프토테르메스 쿠르비그나투스(Coptotermes curvignathus), 코프토테르메스 프렌치(Coptotermes frenchi), 코프토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus), 헤테로테르메스 아우레우스(Heterotermes aureus), 마이크로테르메스 오베시 (Microtermes obesi), 레티쿨리테르메스 바니울렌시스(Reticulitermes banyulensis), 레티쿨리테르메스 그라세이(Reticulitermes grassei), 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes), 레티쿨리테르메스 하게니(Reticulitermes hageni), 레티쿨리테르메스 헤스페루스(Reticulitermes hesperus), 레티쿨리테르메스 산토넨시스(Reticulitermes santonensis), 레티쿨리테르메스 스페라투스(Reticulitermes speratus), 레티쿨리테르메스 티비알리스(Reticulitermes tibialis) 및 레티쿨리테르메스 비르기니쿠스(Reticulitermes virginicus)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 레피토프테라 목 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아독소피에스(Adoxophyes) 종, 아그로티스(Agrotis) 종, 아르기로타에니아(Argyrotaenia) 종, 카코에시아(Cacoecia) 종, 칼롭틸리아(Caloptilia) 종, 칠로(Chilo) 종, 크리소데이식스(Chrysodeixis) 종, 콜리아스(Colias) 종, 크람부스(Crambus) 종, 디아파니아(Diaphania) 종, 디아트라에아(Diatraea) 종, 이어리아스(Earias) 종, 에페스티아(Ephestia) 종, 에피메시스(Epimecis) 종, 펠티아(Feltia) 종, 고르티나(Gortyna) 종, 헬리코베르파(Helicoverpa) 종, 헬리오티스(Heliothis) 종, 인다르벨라(Indarbela) 종, 리토콜레티스(Lithocolletis) 종, 록사그로티스(Loxagrotis) 종, 말라코소마(Malacosoma) 종, 페리드로마(Peridroma) 종, 필로노리크테르(Phyllonorycter) 종, 슈달레티아(Pseudaletia) 종, 세사미아(Sesamia) 종, 스포도프테라(Spodoptera) 종, 시난테돈(Synanthedon) 종 및 이포노메우타(Yponomeuta) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아차에아 자나타(Achaea janata), 아독소피에스 오라나(Adoxophyes orana), 아그로티스 입실론(Agrotis ipsilon), 알라바마 아르길라세아(Alabama argillacea), 아모르비아 쿠네아나(Amorbia cuneana), 아미엘로이스 트랜시텔라(Amyelois transitella), 아나캅토데스 데펙타리아(Anacamptodes defectaria), 아나르시아 리네아텔라(Anarsia lineatella), 아노미스 사불리페라(Anomis sabulifera), 안티카르시아 겜마탈리스(Anticarsia gemmatalis), 아르칩스 아르기로스필라(Archips argyrospila), 아르칩스 로사나(Archips rosana), 아르기로타에니아 시트라나(Argyrotaenia citrana), 아우토그라파 감마(Autographa gamma), 보나고타 크라나오데스(Bonagota cranaodes), 보르도 신나라( Borbo cinnara), 부쿨라트릭스 투르베리엘라(Bucculatrix thurberiella), 카푸아 레티쿨라나(Capua reticulana), 카르포시나 니포넨시스(Carposina niponensis), 클루메티아 트랜스베르사(Chlumetia transversa), 코리스토네우라 로사세아나(Choristoneura rosaceana), 크나팔로크로시스 메디날리스(Cnaphalocrocis medinalis), 코노포모르파 크라메렐라(Conopomorpha cramerella), 코수스 코수스(Cossus cossus), 시디아 카리야나(Cydia caryana), 시디아 푸네브라나(Cydia funebrana), 시디아 몰레스타( Cydia molesta), 시디아 니그리카나(Cydia nigricana), 시디아 포모넬라, 다르나 디덕타(Darna diducta), 디아트라에아 사카랄리스(Diatraea saccharalis), 디아트라에아 그란디오셀라(Diatraea grandiosella), 이어리아스 인슐라나(Earias insulana), 이어리아스 비텔라(Earias vittella), 엑디톨로파 아우란티아눔(Ecdytolopha aurantianum), 엘라스모팔푸스 리그노셀루스(Elasmopalpus lignosellus), 에페스티아 카우텔라(Ephestia cautella), 에페스티아 엘루텔라( Ephestia elutella), 에페스티아 쿠에니엘라(Ephestia kuehniella), 에피노티아 아포레마(Epinotia aporema), 에피피야스 포스트비트타나(Epiphyas postvittana ), 에리오노타 트락스(Erionota thrax), 유포에실리아 암비구엘라(Eupoecilia ambiguella), 육소아 옥실리아리스(Euxoa auxiliaris), 그라폴리타 몰레스타( Grapholita molesta), 헤딜렙타 인디카타(Hedylepta indicata), 헬리코베르파 아르미게라(Helicoverpa armigera), 헬리코베르파 제아(Helicoverpa zea), 헬리오티스 비레스센스(Heliothis virescens), 헬룰라 운달리스(Hellula undalis), 케이페리아 리코페르시셀라(Keiferia lycopersicella), 레우시노데스 오르보날리스(Leucinodes orbonalis), 레우코프테라 코피엘라(Leucoptera coffeella), 레우코프테라 말리폴리엘라(Leucoptera malifoliella), 로베시아 보트라나(Lobesia botrana), 록사그로티스 알비코스타(Loxagrotis albicosta), 리만트리아 디스파르(Lymantria dispar), 리오네티아 크레르켈라(Lyonetia clerkella), 마하세나 코르베티(hasena corbetti), 마메스트라 브라시카에(Mamestra brassicae), 마루카 테스툴라리스(ruca testulalis), 메티사 플라나(Metisa plana), 미팀나 우니펑크타(Mythimna unipuncta), 네오레우시노데스 엘레간탈리스(Neoleucinodes elegantalis), 님풀라 데푼크탈리스(Nymphula depunctalis), 오페로프테라 브루마타(Operophtera brumata), 오스트리니아 누빌라리스(Ostrinia nubilalis), 옥시디아 베술리아(옥시dia vesulia), 판데미스 세라사나(Pandemis cerasana), 판데미스 헤파라나(Pandemis heparana), 파필리오 데모도쿠스(Papilio demodocus), 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella), 페리드로마 사우시아(Peridroma saucia), 페릴레우코프레타 코피엘라(Perileucoptera coffeella), 프토리마에아 오페르쿨렐라(Phthorimaea operculella), 필로크니시티스 시트렐라(Phyllocnistis citrella), 피에리스 라파에(Pieris rapae), 플라티페나 스카브라(Plathypena scabra), 플로디아 인테르펑크텔라(Plodia interpunctella), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella), 폴리크로시스 비테아나(Polychrosis viteana), 프레이스 엔도카르파(Prays endocarpa), 프레이스 올레아에( Prays oleae), 슈달레티아 우니펑크타(Pseudaletia unipuncta), 슈도플루시아 인클루덴스(Pseudoplusia includens), 라치플루시아 누(Rachiplusia nu), 스키르포파가 인세르툴라스(Scirpophaga incertulas), 세사미아 인페렌스(Sesamia inferens), 세사미아 노나그리오이데스(Sesamia nonagrioides), 세토라 니텐스(Setora nitens), 시토트로가 세레알렐라(Sitotroga cerealella), 스파르가노티스 필레리아나(Sparganothis pilleriana), 스포도프테라 엑시구아(Spodoptera exigua), 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda), 스포도프테라 에리다니아(Spodoptera eridania), 테클라 바실리데스(Thecla basilides), 트리네올라 비셀리엘라(Tineola bisselliella), 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni), 투타 압솔루타(Tuta absoluta), 제우제라 코페아에(Zeuzera coffeae) 및 제우제라 피리나( Zeuzera pyrina)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 말로파가 목(Order Mallophaga) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아나티콜라(Anaticola) 종, 보비콜라(Bovicola) 종, 켈로피스테스(Chelopistes) 종, 고니오데스(Goniodes) 종, 메나칸투스(Menacanthus) 종 및 트리코덱테스(Trichodectes) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 보비콜라 보비스(Bovicola bovis), 보비콜라 카프라에(Bovicola caprae), 보비콜라 오비스(Bovicola ovis), 첼로피스테스 멜레아그리디스(Chelopistes meleagridis), 고니오데스 디시밀리스(Goniodes dissimilis), 고니오데스 기가스(Goniodes gigas), 메나칸투스 스트라미네우스(Menacanthus stramineus ), 메노폰 갈리나에(Menopon gallinae) 및 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 오르토프테라 목(Order Orthoptera) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 멜라노플러스(Melanoplus) 종 및 프테로필라(Pterophylla) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아나브루스 심플렉스(Anabrus simplex), 그릴로탈파 아프리카나(Gryllotalpa africana), 그릴로탈파 아우스트랄리스(Gryllotalpa australis), 그릴로탈파 브라키프레타(Gryllotalpa brachyptera), 그릴로탈파 헥사닥틸라(Gryllotalpa hexadactyla), 로쿠스타 미그라토리아(Locusta migratoria), 마이크로센트룸 레티네르브(Microcentrum retinerve), 스키스토세르카 그레가리아(Schistocerca gregaria) 및 스쿠데리아 푸르카타(Scudderia furcata)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 시포나프테라 목(Order Siphonaptera)을 방제할 수 있다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 세라토필루스 갈리나에(Ceratophyllus gallinae), 세라토필루스 니거(Ceratophyllus niger), 스테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis), 스테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 티사노프테라 목(Order Thysanoptera) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 칼리오트립스(Caliothrips) 종, 프랑클리니엘라(Frankliniella) 종, 시르토트립스(Scirtothrips) 종 및 트립스(Thrips) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 프랑클리니엘라 푸스카(Frankliniella fusca), 프랑클리니엘라 옥시덴탈리스(Frankliniella occidentalis), 프랑클리니엘라 슐츠제이(Frankliniella schultzei), 프랑클리니엘라 윌리암시 (Frankliniella williamsi), 헬리오트립스 하에모르호이달리스(Heliothrips haemorrhoidalis), 리피포로트립스 크루엔타투스(Rhipiphorothrips cruentatus), 스시르토트립스 시트리(Scirtothrips citri), 스시르토트립스 도르살리스(Scirtothrips dorsalis), 및 타에니오트립스 로팔란테날리스(Taeniothrips rhopalantennalis), 트립스 하와이이엔시스(Thrips hawaiiensis), 트립스 니그로필로수스(Thrips nigropilosus), 트립스 오리엔탈리스(Thrips orientalis), 트립스 타바시(Thrips tabaci)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 티사누라 목(Order Thysanura) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 레피스마(Lepisma) 종 및 테르모비아(Thermobia) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 아카리나 목(Order Acarina) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아카루스(Acarus) 종, 아쿨롭스(Aculops) 종, 부필루스(Boophilus) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 데르마센토르(Dermacentor) 종, 에피트리레루스(Epitrimerus) 종, 에리오피에스(Eriophyes) 종, 익소데스(Ixodes) 종, 올리고니추스(Oligonychus) 종, 파노니추스( Panonychus) 종, 리조글리푸스(Rhizoglyphus) 종 및 테트라니추스(Tetranychus) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 아카라피스 우디(Acarapis woodi), 아카루스 시로(Acarus siro), 아세리아 망기페라에(Aceria mangiferae), 아쿨롭스 리코페르시시 (Aculops lycopersici), 아쿨루스 펠레카시 (Aculus pelekassi), 아쿨루스 스켈레크텐달리(Aculus schlechtendali), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 브레비팔푸스 오보파투스(Brevipalpus obovatus), 브레비팔푸스 포에니시스(Brevipalpus phoenicis), 데르마센토르 바리어빌리스(Dermacentor variabilis ), 데르마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus), 에오테트라니추스 카르피니(Eotetranychus carpini), 노토에드레스 카티(Notoedres cati ), 올리고니추스 코피아에(Oligonychus coffeae), 올리고니추스 일리시스(Oligonychus ilicis), 파노니추스 시트리(Panonychus citri), 파노니추스 울미(Panonychus ulmi), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora), 폴리파고타르소네무스 라투스(Polyphagotarsonemus latus), 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus), 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 테골로푸스 페르세아플로라에(Tegolophus perseaflorae), 테트라니추스 우르티카에(Tetranychus urticae) 및 바로아 데스트루크토르(Varroa destructor)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 심필라 목(Order Symphyla) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 스쿠티게렐라 이마쿨라타(Scutigerella immaculata)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 분자를 사용하여 네마토다 문(Phylum Nematoda) 해충을 방제할 수 있다. 특별한 속의 비-포괄적 목록에는 아펠렌초이데스(Aphelenchoides) 종, 벨로놀라이무스(Belonolaimus) 종, 크리코네멜라(Criconemella) 종, 디틸렌추스(Ditylenchus) 종, 헤테로데라(Heterodera) 종, 히르쉬만니엘라(Hirschmanniella) 종, 호플로라이무스(Hoplolaimus) 종, 멜로이도진(Meloidogyne) 종, 프라틸렌추스(Pratylenchus) 종 및 라도폴루스(Radopholus) 종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특별한 종의 비-포괄적 목록에는 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis), 헤테로데라 제아에(Heterodera zeae), 멜로이도진 인코그니타(Meloidogyne incognita), 멜로이도진 자바니카(Meloidogyne javanica), 온초세르카 볼불루스(Onchocerca volvulus), 라도폴루스 시밀리스(Radopholus similis) 및 로틸렌출루스 레니포르미스(Rotylenchulus reniformis)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
추가의 설명은 문헌 ["Handbook of Pest Control - The Behavior , Life History, and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.]을 참조한다.
적용
화학식 1의 분자는 일반적으로 헥타르당 약 0.01 그램 내지 헥타르당 약 5000 그램의 양으로 사용하여 방제를 제공한다. 헥타르당 약 0.1 그램 내지 헥타르당 약 500 그램의 양이 일반적으로 바람직하고, 헥타르당 약 1 그램 내지 헥타르당 약 50 그램의 양이 일반적으로 더욱 바람직하다.
화학식 1의 분자가 적용되는 영역은 해충이 서식하는 (또는 서식할 수 있거나, 횡단할 수 있는) 임의의 영역, 예를 들어 작물, 나무, 과일, 곡류, 사료 종, 포도 나무, 잔디 및 관상용 식물이 성장하는 곳; 가축이 거주하는 곳; 건물의 내부 또는 외부 표면 (예컨대 곡물이 저장되는 장소), 건물에 사용되는 건축 자재 (예컨대 주입 목재) 및 건물 주위 토양일 수 있다. 화학식 1의 분자를 사용하는 특별한 작물 영역은 사과, 옥수수, 해바라기, 목화, 대두, 카놀라, 밀, 벼, 수수, 보리, 귀리, 감자, 오렌지, 알팔파, 상추, 딸기, 토마토, 고추, 십자화과, 배, 담배, 아몬드, 사탕무, 콩 및 다른 귀중한 작물이 성장하거나 그의 종자가 식재될 영역을 포함한다. 또한, 다양한 식물의 성장시 황산암모늄을 화학식 1의 분자와 함께 사용하는 것이 유리하다.
해충 방제는 일반적으로 해충 집단, 해충 활동성 또는 둘 다를 영역에서 감소시키는 것을 의미한다. 이는 하기 경우, 즉 해충 집단이 영역으로부터 격퇴되는 경우; 해충이 영역 내에서 또는 영역 주위에서 무력화되는 경우; 또는 해충이 영역 내에서 또는 영역 주위에서 전체적으로 또는 부분적으로 전멸되는 경우에 일어날 수 있다. 물론, 이들 결과의 조합이 일어날 수 있다. 일반적으로, 해충 집단, 활동성 또는 둘 다를 바람직하게는 50％ 초과, 더욱 바람직하게는 90％ 초과로 감소시킨다. 일반적으로, 영역은 인간 내에서 또는 인간에 대해서가 아니고; 결과적으로, 서식지는 일반적으로 인간이 아닌 영역이다.
화학식 1의 분자는 혼합물로서 사용될 수 있고, 동시에 또는 연속적으로, 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 적용되어 초세(plant vigor)를 증강시킬 수 있다 (예를 들어 더욱 양호한 뿌리계로 성장시키고, 스트레스성 성장 조건에 더욱 잘 견디게 한다). 이러한 다른 화합물은, 예를 들어, 식물 에틸렌 수용체, 무엇보다도 특히 1-메틸시클로프로펜 (1-MCP로도 공지됨)을 조절하는 화합물이다. 더욱이, 이러한 분자는 해충 활성이 낮을 때, 예컨대 성장하는 식물이 귀중한 농산물을 생산하기 시작하기 전에, 사용할 수 있다. 이러한 때는 해충 압력이 대개 낮은 조기 식재 시기를 포함한다.
화학식 1의 분자를 식물의 잎 및 열매 부분에 적용하여 해충을 방제할 수 있다. 분자는 해충에 직접 접촉하거나, 해충이 살충제를 함유하는 잎, 과일 매스(mass) 또는 추출 수액을 섭취하는 경우 살충제를 소비하게 될 것이다. 화학식 1의 분자는 또한 토양에 적용될 수 있고, 이러한 방식으로 적용될 경우 뿌리 및 줄기를 먹는 해충을 방제할 수 있다. 뿌리는 분자를 식물의 잎 부분 내로 섭취함으로써 흡수하여 상기 분쇄된 저작 및 수액 섭취 해충을 방제할 수 있다.
일반적으로, 베이트의 경우, 예를 들어 흰개미가 베이트와 접촉할 수 있고/거나 베이트에 유인될 수 있는 지면에 베이트를 배치한다. 또한, 베이트는 예를 들어 개미, 흰개미, 바퀴벌레 및 파리가 베이트와 접촉할 수 있고/거나 베이트에 유인될 수 있는 건물의 표면 (수평, 수직 또는 경사 표면)에 적용될 수 있다. 베이트는 화학식 1의 분자를 포함할 수 있다.
화학식 1의 분자를 캡슐의 내부로 캡슐화하거나, 캡슐의 표면상에 배치할 수 있다. 캡슐의 크기는 나노미터 크기 (약 100-900 나노미터 직경) 내지 마이크로미터 크기 (약 10-900 마이크로미터 직경)의 범위일 수 있다.
일부 해충 알의 특정 살충제를 견디는 특유의 능력 때문에, 새롭게 출현된 유충을 방제하기 위해 화학식 1의 분자의 반복된 적용이 바람직할 수 있다.
식물의 한 부분 상의 해충을 방제하기 위해, 식물의 상이한 부분에 화학식 1의 분자를 적용함으로써 (예를 들어 영역을 분무함으로써) 식물에서 살충제의 전신 이동을 이용할 수 있다. 예를 들어, 잎을 먹는 곤충류의 방제는 드립 관개(drip irrigation) 또는 이랑간 처리(furrow application)에 의해, 토양을 예를 들어 식재 전 또는 식재 후 토양 관주로 처리하여, 또는 식재 전 식물의 종자를 처리하여 달성될 수 있다.
종자 처리는, 그로부터 특수한 특성을 발현하도록 유전자 변형된 식물이 발아되는 것들을 비롯한 모든 유형의 종자에 적용될 수 있다. 대표적인 예로는, 무척추 해충, 예컨대 바실루스 투린지엔시스에 대해 독성인 단백질 또는 다른 살곤충 독소를 발현하는 것들, 제초제 내성을 발현하는 것들, 예컨대 "라운드업 레디(Roundup Ready)" 종자, 또는 살곤충 독소, 제초제 내성, 영양-증진, 가뭄 내성 또는 임의의 다른 이로운 특성을 발현하는 "스택킹된(stacked)" 외부 유전자를 갖는 것들이 포함된다. 더욱이, 화학식 1의 분자를 사용한 이러한 종자 처리는, 식물이 스트레스성 성장 조건을 더욱 잘 견디는 능력을 추가로 증진시킬 수 있다. 그 결과, 보다 건강하고 보다 생장력이 큰 식물이 얻어지고, 이로써 수확시 보다 높은 수확량을 초래할 수 있다. 일반적으로, 100,000개의 종자당 화학식 1의 분자 약 1 그램 내지 약 500 그램이 양호한 이익을 제공할 것으로 예상되고, 100,000개의 종자당 약 10 그램 내지 약 100 그램의 양은 더욱 양호한 이익을 제공할 것으로 예상되고, 100,000개의 종자당 약 25 그램 내지 약 75 그램의 양은 훨씬 더욱 양호한 이익을 제공할 것으로 예상된다.
화학식 1의 분자를 특수한 특성을 발현하도록 유전자 변형된 식물, 예컨대 바실루스 투린지엔시스 또는 다른 살곤충 독소, 또는 제초제 내성을 발현하는 것들, 또는 살곤충 독소, 제초제 내성, 영양-증진 또는 임의의 다른 이로운 특성을 발현하는 "스택킹된" 외부 유전자를 갖는 것 상에, 내에 또는 주위에 사용할 수 있다는 것을 용이하게 알 수 있어야 한다.
화학식 1의 분자는 수의학 부문 또는 인간이 아닌 동물 사육 분야에서 내부기생충 및 외부기생충을 방제하는데 사용할 수 있다. 화학식 1의 분자는 예를 들어 정제, 캡슐, 음료, 과립의 형태로 경구 투여에 의해, 예를 들어 담금, 분무, 붓기, 스폿팅(spotting) 및 살포(dusting)의 형태로 피부 적용에 의해, 그리고 예를 들어 주사의 형태로 비경구 투여 등에 의해 적용된다.
또한, 화학식 1의 분자는 가축, 예를 들어 소, 양, 돼지, 닭 및 거위를 사육하는데 유리하게 사용될 수 있다. 이들은 또한 애완 동물, 예컨대 말, 개 및 고양이에 유리하게 사용될 수 있다. 방제하는 특별한 해충은 그러한 동물을 성가시게 하는 벼룩 및 진드기일 것이다. 적합한 제제가 음용수 또는 사료와 함께 동물에게 경구 투여된다. 적합한 투여량 및 제제는 종에 좌우된다.
화학식 1의 분자는 또한 상기 열거된 동물에서, 특히 장내 기생충을 방제하는데 사용할 수 있다.
화학식 1의 분자는 또한 인간 건강 관리를 위한 치료 방법에서 사용될 수 있다. 그러한 방법으로는 예를 들어 정제, 캡슐, 음료, 과립의 형태로 경구 투여, 및 피부 적용에 의한 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
전 세계의 해충은 새로운 환경 (그러한 해충을 위한)으로 이동하고 있고 그 후 그러한 새로운 환경에서 새로운 침습 종이 되어 간다. 화학식 1의 분자를 또한 그러한 신규 침습 종에 그러한 새로운 환경에서 이들을 방제하기 위해 사용할 수 있다.
화학식 1의 분자는 또한 식물, 예컨대 곡류가 성장하는 영역 (예를 들어 식재전, 식재, 수확전)에서 및 이러한 식물에 상업적으로 손상을 끼칠 수 있는 낮은 수준 (심지어 실제 존재하지 않음)의 해충이 있는 영역에서 사용될 수 있다. 이러한 영역에서의 상기 분자의 사용은 그 영역에서 식물이 성장하는데 이롭다. 그러한 이점은 식물의 건강을 개선시키는 것, 식물의 수확량을 개선시키는 것 (예를 들어 증가된 바이오매스 및/또는 증가된 함량의 귀중한 성분), 초세를 개선시키는 것 (예를 들어 개선된 식물 성장 및/또는 더 녹색의 잎), 식물의 질을 개선시키는 것 (예를 들어 특정 성분의 개선된 함량 또는 조성), 및 식물의 비생물적 및/또는 생물적 스트레스에 대한 내성을 개선시키는 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
살충제는 상업적으로 사용 또는 시판되기 전에, 다양한 정부 기관 (지역, 지방, 주, 국가 및 국제)에 의해 긴 평가 과정을 거친다. 방대한 데이터 요건이 규제기관에 의해 명시되고, 흔히 월드 와이드 웹에 연결되는 컴퓨터를 사용하여 제품 등록자 또는 제품 등록자를 대신하는 제3자에 의한 데이터 생성 및 제출을 통해 알려져야 한다. 그 다음, 이들 정부 기관은 그러한 데이터를 검토하고, 안정성의 결정이 결론이 나면, 잠재적 사용자 또는 판매자에게 제품 등록 승인을 한다. 그 후, 제품 등록이 인정 및 재청되는 지역에서, 그러한 사용자 또는 판매자는 상기 살충제를 사용 또는 판매할 수 있다.
화학식 1에 따른 분자를 시험하여 해충에 대한 그의 효능을 결정할 수 있다. 더욱이, 작용 모드 연구를 수행하여 상기 분자가 다른 살충제와 상이한 작용 모드를 갖는지를 결정할 수 있다. 그 후, 그러한 획득된 데이터는, 예컨대 인터넷에 의해, 제3자에게 전파될 수 있다.
본원에서 제목은 단지 편의를 위한 것이고, 그의 임의의 부분을 해석하는데 사용되어서는 안된다 .
표 섹션
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Claims (34)

  1. 하기 화학식 1에 따른 분자를 포함하는 조성물:
    <화학식 1>
    Figure pct01023

    상기 식에서,
    (a) A는 하기 화학식 A1 또는 하기 화학식 A2이고;
    [화학식 A1]
    Figure pct01024

    [화학식 A2]
    Figure pct01025

    (b) R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nR9, S(O)nOR9, S(O)nN(R9)2, 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 R1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (c) R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 R2 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (d) R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 R3 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (e) (1) A가 A1인 경우, A1은 (a) 하기 화학식 A11 또는 (b) 하기 화학식 A12이고
    [화학식 A11]
    Figure pct01026

    (식 중, R4는 H, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 R4 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가짐)
    [화학식 A12]
    Figure pct01027

    (식 중, R4는 C1-C6 알킬임)
    (2) A가 A2인 경우, R4는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 R4 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (f) R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고;
    여기서, 치환된 상기 R5 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9 또는 C6-C20 아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (g) (1) A가 A1인 경우, R6은 R11, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 알킬 C6-C20 아릴 (여기서, 알킬 및 아릴은 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있음), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 알킬)S(O)n(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C6-C20 아릴), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬-(C3-C10 시클로할로알킬) 또는 (C1-C6 알케닐)C(=O)O(C1-C6 알킬), 또는 R9X2C(=X1)X2R9이고,
    여기서, 치환된 상기 R6 (R11 제외) 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
    선택적으로 R6 (R11 제외)과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 R6과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고,
    (2) A가 A2인 경우, R6은 R11, H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 알킬 C6-C20 아릴 (여기서, 알킬 및 아릴은 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있음), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 알킬)S(O)n(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C6-C20 아릴), (C1-C6 알킬)OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬-(C3-C10 시클로할로알킬), 또는 (C1-C6 알케닐)C(=O)O(C1-C6 알킬) 또는 R9X2C(=X1)X2R9이고,
    여기서, 치환된 상기 R6 (R11 제외) 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
    선택적으로 R6 (R11 제외)과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 R6과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고,
    (h) R7은 O, S, NR9 또는 NOR9이고;
    (i) R8은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 또는 R9S(O)n(NZ)R9이고,
    치환된 상기 R8 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, N(R9)S(O)nR9, 옥소, OR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴 (각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (j) R9는 (각각 독립적으로) H, CN, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 S(O)nC1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 N(C1-C6알킬)2이고,
    여기서, 치환된 상기 R9 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OC1-C6 알킬, OC1-C6 할로알킬, S(O)nC1-C6알킬, S(O)nOC1-C6 알킬, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (k) n은 0, 1 또는 2이고;
    (l) X는 N 또는 CRn1이고, 여기서 Rn1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 또는 R9S(O)nR9이고,
    여기서, 치환된 상기 Rn1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로사이클릴(각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고;
    (m) X1은 (각각 독립적으로) O 또는 S이고;
    (n) X2는 (각각 독립적으로) O, S, =NR9 또는 =NOR9이고;
    (o) Z는 CN, NO2, C1-C6 알킬(R9), C(=X1)N(R9)2이고;
    (p) R11은 Q1(C≡C)R12이고, 여기서 Q1은 결합, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 시클로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬OR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬S(O)nR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬S(O)n(=NR9), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9) (식 중, (C≡C)은 결합에 의해 N에 직접 부착됨), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)2, 치환 또는 비치환 C2-C6 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬C(=R7)C0-C6 알킬R9, 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬C(=R7)OR9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬OC0-C6 알킬C(=R7)R9, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)(C(=R7)R9), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬N(R9)(C(=R7)OR9), 치환 또는 비치환 C0-C6 알킬 C(=R7)C0-C6 알킬N(R9) (식 중, (C≡C)은 결합에 의해 N에 직접 부착됨), 치환 또는 비치환 C0-C6알킬C(=R7)C0-C6 알킬N(R9)2, OR9, S(O)nR9, N(R9)R9, 치환 또는 비치환 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C20 헤테로사이클릴이고,
    여기서, 치환된 상기 Q1 각각은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알킬옥시, C2-C6 할로알케닐옥시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, C3-C10 할로시클로알킬, C3-C10 할로시클로알케닐, OR9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9, C6-C20 아릴, 또는 C1-C20 헤테로사이클릴, R9아릴, C1-C6알킬OR9, C1-C6알킬S(O)nR9(각각은 치환될 수 있고, 선택적으로 R9로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고,
    선택적으로 Q1과 R8은 환형 배열로 연결될 수 있고, 여기서 선택적으로 이러한 배열은 Q1과 R8을 연결하는 환형 구조에서 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고;
    (q) R12는 Q1 (Q1 이 결합인 경우 제외), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (여기서 각각의 R9는 독립적으로 선택됨), 또는 R9이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분자가 하기 구조 중 하나를 갖는 조성물.
    Figure pct01028

    Figure pct01029

    Figure pct01030

    Figure pct01031

    Figure pct01032

    Figure pct01033

    Figure pct01034

    Figure pct01035

    Figure pct01036

    Figure pct01037

    Figure pct01038

    Figure pct01039
    .
    Figure pct01040

    Figure pct01041

    Figure pct01042

    Figure pct01043

    Figure pct01044

    Figure pct01045

    Figure pct01046

    Figure pct01047

    Figure pct01048

    Figure pct01049

    Figure pct01050

    Figure pct01051

    Figure pct01052

    Figure pct01053

    Figure pct01054

    Figure pct01055

    Figure pct01056

    Figure pct01057

    Figure pct01058

    Figure pct01059

    Figure pct01060

    Figure pct01061

    Figure pct01062

    Figure pct01063

    Figure pct01064

    Figure pct01065

    Figure pct01066

    Figure pct01067
  3. 제2항에 있어서,
    (a) 살비, 살조, 살금, 살세균, 살진균, 제초, 살곤충, 살연체동물, 살선충, 살서, 또는 살바이러스 특성을 갖는 하나 이상의 화합물; 또는
    (b) 섭식기피제, 조류 퇴치제, 화학 불임제, 제초제 약해 완화제, 곤충 유인제, 곤충 퇴치제, 포유류 퇴치제, 교미 교란제, 식물 활성제, 식물생장 조절제, 또는 상승제인 하나 이상의 화합물; 또는
    (c) (a) 및 (b) 둘 다
    를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, (3-에톡시프로필)수은 브로마이드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로프로펜, 1-메틸시클로프로펜, 1-나프톨, 2-(옥틸티오)에탄올, 2,3,5-트리요오도벤조산, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-디메틸암모늄, 2,3,6-TBA-리튬, 2,3,6-TBA-칼륨, 2,3,6-TBA-나트륨, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-부톡시프로필, 2,4,5-T-2-에틸헥실, 2,4,5-T-3-부톡시프로필, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-부토메틸, 2,4,5-T-부토틸, 2,4,5-T-부틸, 2,4,5-T-이소부틸, 2,4,5-T-이속틸, 2,4,5-T-이소프로필, 2,4,5-T-메틸, 2,4,5-T-펜틸, 2,4,5-T-나트륨, 2,4,5-T-트리에틸암모늄, 2,4,5-T-트롤아민, 2,4-D, 2,4-D-2-부톡시프로필, 2,4-D-2-에틸헥실, 2,4-D-3-부톡시프로필, 2,4-D-암모늄, 2,4-DB, 2,4-DB-부틸, 2,4-DB-디메틸암모늄, 2,4-DB-이속틸, 2,4-DB-칼륨, 2,4-DB-나트륨, 2,4-D-부토틸, 2,4-D-부틸, 2,4-D-디에틸암모늄, 2,4-D-디메틸암모늄, 2,4-D-디올아민, 2,4-D-도데실암모늄, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-에틸, 2,4-D-헵틸암모늄, 2,4-D-이소부틸, 2,4-D-이속틸, 2,4-D-이소프로필, 2,4-D-이소프로필암모늄, 2,4-D-리튬, 2,4-D-멥틸, 2,4-D-메틸, 2,4-D-옥틸, 2,4-D-펜틸, 2,4-D-칼륨, 2,4-D-프로필, 2,4-D-나트륨, 2,4-D-테푸릴, 2,4-D-테트라데실암모늄, 2,4-D-트리에틸암모늄, 2,4-D-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 2,4-D-트롤아민, 2iP, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-페닐페놀, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-아미노피리딘, 4-CPA, 4-CPA-칼륨, 4-CPA-나트륨, 4-CPB, 4-CPP, 4-히드록시펜에틸 알콜, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 8-페닐수은옥시퀴놀린, 아바멕틴, 아브시스산, ACC, 아세페이트, 아세퀴노실, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토클로르, 아세토포스, 아세토프롤, 아시벤졸라, 아시벤졸라-S-메틸, 아시플루오르펜, 아시플루오르펜-메틸, 아시플루오르펜-나트륨, 아클로니펜, 아크렙, 아크리나트린, 아크롤레인, 아크릴로니트릴, 아시페탁스, 아시페탁스-구리, 아시페탁스-아연, 알라클로르, 알라니카르브, 알벤다졸, 알디카르브, 알디모르프, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알리신, 알리도클로르, 알로사미딘, 알록시딤, 알록시딤-나트륨, 알릴 알콜, 알리시카르브, 알로락, 알파-사이퍼메트린, 알파-엔도술판, 아메톡트라딘, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미카르티아졸, 아미디티온, 아미도플루메트, 아미도술푸론, 아미노카르브, 아미노시클로피라클로르, 아미노시클로피라클로르-메틸, 아미노시클로피라클로르-칼륨, 아미노피랄리드, 아미노피랄리드-칼륨, 아미노피랄리드-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 아미프로포스-메틸, 아미프로포스, 아미술브롬, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 암모늄 α-나프탈렌아세테이트, 아모밤, 암프로필포스, 아나바신, 안시미돌, 아닐라진, 아닐로포스, 아니수론, 안트라퀴논, 안투, 아폴레이트, 아라마이트, 비소 산화물, 아소메이트, 아스피린, 아술람, 아술람-칼륨, 아술람-나트륨, 아티다티온, 아트라톤, 아트라진, 아우레오푼진, 아비글리신, 아비글리신 히드로클로라이드, 아자코나졸, 아자디라크틴, 아자페니딘, 아자메티포스, 아짐술푸론, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아지프로트린, 아지티람, 아조벤젠, 아조시클로틴, 아조토에이트, 아족시스트로빈, 바크메데시, 바르반, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바륨 폴리술피드, 바르트린, BCPC, 베플루부타미드, 벤날락실, 벤날락실-M, 베나졸린, 베나졸린-디메틸암모늄, 베나졸린-에틸, 베나졸린-칼륨, 벤카르바존, 벤클로티아즈, 벤디오카르브, 벤플루랄린, 벤푸라카르브, 벤푸레세이트, 베노다닐, 베노밀, 베녹사코르, 베녹사포스, 벤퀴녹스, 벤술푸론, 벤술푸론-메틸, 벤술리드, 벤술탭, 벤탈루론, 벤타존, 벤타존-나트륨, 벤티아발리카르브, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤티아졸, 벤트라닐, 벤자독스, 벤자독스-암모늄, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤자마크릴, 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조히드록삼산, 벤족시메이트, 벤조일프롭, 벤조일프롭-에틸, 벤즈티아주론, 벤질 벤조에이트, 벤질아데닌, 베르베린, 베르베닐 클로라이드, 베타-시플루트린, 베타-사이퍼메트린, 벤톡사진, 비시클로피론, 비페나제이트, 비페녹스, 비펜트린, 비푸준치, 빌라나포스, 빌라나포스-나트륨, 비나파크릴, 빙큉시아오, 바이오알레트린, 바이오에타노메트린, 바이오퍼메트린, 바이오레스메트린, 비페닐, 비스아지르, 비스메르티아졸, 비스피리박, 비스피리박-나트륨, 비스트리플루론, 비테르타놀, 비티오놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보랙스, 보르도 혼합물, 붕산, 보스칼리드, 브라시놀리드, 브라시놀리드-에틸, 브레비코민, 브로디파코움, 브로펜발레레이트, 브로플루트리네이트, 브로마실, 브로마실-리튬, 브로마실-나트륨, 브로마디올론, 브로메탈린, 브로메트린, 브롬펜빈포스, 브로모아세트아미드, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모페녹심, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 브로모프로필레이트, 브로모탈로닐, 브로목시닐, 브로목시닐 부티레이트, 브로목시닐 헵타노에이트, 브로목시닐 옥타노에이트, 브로목시닐-칼륨, 브롬피라존, 브로무코나졸, 브로노폴, 부카르폴레이트, 부펜카르브, 부미나포스, 부피리메이트, 부프로페진, 버건디 혼합물, 부술판, 부타카르브, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부타티오포스, 부테나클로르, 부테트린, 부티다졸, 부티오베이트, 부티우론, 부토카르복심, 부토네이트, 부토피로녹실, 부톡시카르복심, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸아민, 부틸레이트, 카코딜산, 카두사포스, 카펜스트롤, 칼슘 아르세네이트, 칼슘 클로레이트, 칼슘 시안아미드, 칼슘 폴리술피드, 칼빈포스, 캄벤디클로르, 캄페클로르, 캄포르, 캡타폴, 캡탄, 카르바모르프, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르바술람, 카르벤다짐, 카르벤다짐 벤젠술포네이트, 카르벤다짐 술파이트, 카르베타미드, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르복사졸, 카르복시드, 카르복신, 카르펜트라존, 카르펜트라존-에틸, 카르프로파미드, 카르탭, 카르탭 히드로클로라이드, 카르박크롤, 카르본, CDEA, 셀로시딘, CEPC, 셀라루어, 체션트 혼합물, 치노메티오나트, 키토산, 클로벤티아존, 클로메톡시펜, 클로랄로즈, 클로람벤, 클로람벤-암모늄, 클로람벤-디올아민, 클로람벤-메틸, 클로람벤-메틸암모늄, 클로람벤-나트륨, 클로라민 인, 클로람페니콜, 클로라니포르메탄, 클로라닐, 클로라노크릴, 클로란트라닐리프롤, 클로라지폽, 클로라지폽-프로파르길, 클로라진, 클로르벤시드, 클로로벤주론, 클로르비시클렌, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로렘펜트린, 클로레톡시포스, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르페낙-암모늄, 클로르페낙-나트륨, 클로르페나피르, 클로르페나졸, 클로르페네톨, 클로르펜프로프, 클로르펜손, 클로르펜술피드, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르플루아졸, 클로르플루렌, 클로르플루렌-메틸, 클로르플루레놀, 클로르플루레놀-메틸, 클로리다존, 클로리무론, 클로리무론-에틸, 클로르메포스, 클로르메쿼트, 클로르메쿼트 클로라이드, 클로르니딘, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로디니트로나프탈렌, 클로로포름, 클로로메부포름, 클로로메티우론, 클로로넵, 클로로파시논, 클로로파시논-나트륨, 클로로피크린, 클로로폰, 클로로프로필레이트, 클로로탈로닐, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르포늄, 클로르포늄 클로라이드, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르프로카르브, 클로르프로팜, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르퀴녹스, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르탈-디메틸, 클로르탈-모노메틸, 클로르티아미드, 클로르티오포스, 클로졸리네이트, 콜린 클로라이드, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린스, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시오부티드, 시스아닐리드, 시스메트린, 클레토딤, 클림바졸, 클리오디네이트, 클로디나폽, 클로디나폽-프로파르길, 클로에토카르브, 클로펜세트, 클로펜세트-칼륨, 클로펜테진, 클로피브르산, 클로폽, 클로폽-이소부틸, 클로마존, 클로메프롭, 클로프롭, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로피랄리드-메틸, 클로피랄리드-올아민, 클로피랄리드-칼륨, 클로피랄리드-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 클로퀸토세트, 클로퀸토세트-멕실, 클로란술람, 클로란술람-메틸, 클로산텔, 클로티아니딘, 클로트리마졸, 클록시포낙, 클로시포낙-나트륨, CMA, 코들레루어, 콜로포네이트, 구리 아세테이트, 구리 아세토아르세나이트, 구리 아르세네이트, 구리 카르보네이트, 염기성 구리 수산화물, 구리 나프테네이트, 구리 올레에이트, 구리 옥시클로라이드, 구리 실리케이트, 황산구리, 구리 아연 크로메이트, 쿠마클로르, 쿠마푸릴, 쿠마포스, 쿠마테트랄릴, 쿠미토에이트, 쿠목시스트로빈, CPMC, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 크리미딘, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 큐-루어, 쿠프라넵, 쿠밀루론, 쿠프로밤, 산화제1구리, 쿠르쿠메놀, 시안아미드, 시아나트린, 시아나진, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시아조파미드, 시부트린, 시클라푸라미드, 시클라닐리드, 시클레트린, 시클로에이트, 시클로헥시미드, 시클로프레이트, 시클로프로트린, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시에노피라펜, 시플루페나미드, 시플루메토펜, 시플루트린, 시할로폽, 시할로폽-부틸, 시할로트린, 시헥사틴, 시미아졸, 시미아졸 히드로클로라이드, 시목사닐, 시오메트리닐, 시펜다졸, 사이퍼메트린, 사이퍼쿼트, 사이퍼쿼트 클로라이드, 시페노트린, 시프라진, 시프라졸, 시프로코나졸, 시프로디닐, 시프로푸람, 시프로미드, 시프로술파미드, 시로마진, 시티오에이트, 다이무론, 달라폰, 달라폰-칼슘, 달라폰-마그네슘, 달라폰-나트륨, 다미노지드, 다요우텅, 다조메트, 다조메트-나트륨, DBCP, d-캄포르, DCIP, DCPTA, DDT, 데바카르브, 데카펜틴, 데카르보푸란, 데히드로아세트산, 델라클로르, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 데스메디팜, 데스메트린, d-판실루퀘빙주치, 디아펜티우론, 디알리포스, 디-알레이트, 디아미다포스, 규조토, 디아지논, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 숙시네이트, 디캄바, 디캄바-디글리콜아민, 디캄바-디메틸암모늄, 디캄바-디올아민, 디캄바-이소프로필암모늄, 디캄바-메틸, 디캄바-올아민, 디캄바-칼륨, 디캄바-나트륨, 디캄바-트롤아민, 디캅톤, 디클로베닐, 디클로펜티온, 디클로로플루아니드, 디클론, 디클로랄우레아, 디클로르벤주론, 디클로르플루레놀, 디클로르플루레놀-메틸, 디클로르메이트, 디클로르미드, 디클로로펜, 디클로르프롭, 디클로르프롭-2-에틸헥실, 디클로르프롭-부토틸, 디클로르프롭-디메틸암모늄, 디클로르프롭-에틸암모늄, 디클로르프롭-이속틸, 디클로르프롭-메틸, 디클로르프롭-P, 디클로르프롭-P-2-에틸헥실, 디클로르프롭-P-디메틸암모늄, 디클로르프롭-칼륨, 디클로르프롭-나트륨, 디클로르보스, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디클로시메트, 디클로폽, 디클로폽-메틸, 디클로메진, 디클로메진-나트륨, 디클로란, 디클로술람, 디코폴, 디쿠마롤, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디시클로논, 디엘드린, 디에노클로르, 디에탐쿼트, 디에탐쿼트 디클로라이드, 디에타틸, 디에타틸-에틸, 디에토펜카르브, 디에톨레이트, 디에틸 피로카르보네이트, 디에틸톨루아미드, 디페낙쿰, 디페노코나졸, 디페노펜텐, 디페노펜텐-에틸, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디펜조쿼트 메틸술페이트, 디페티알론, 디플로비다진, 디플루벤주론, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디플루펜조피르-나트륨, 디플루메토림, 디케굴락, 디케굴락-나트륨, 딜로르, 디마티프, 디메플루트린, 디메폭스, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클론, 디메탄, 디메타카르브, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디메티핀, 디메티리몰, 디메토에이트, 디메토모르프, 디메트린, 디메틸 카르베이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디멕사노, 디미다존, 디목시스트로빈, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 딩쥬네추오, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디니트라민, 디노부톤, 디노캡, 디노캡-4, 디노캡-6, 디녹톤, 디노페네이트, 디노펜톤, 디노프롭, 디노삼, 디노셉, 디노셉 아세테이트, 디노셉-암모늄, 디노셉-디올아민, 디노셉-나트륨, 디노셉-트롤아민, 디노술폰, 디노테푸란, 디노테르보, 디노테르브 아세테이트, 디노테르본, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디파시논, 디파시논-나트륨, 디페나미드, 디페닐술폰, 디페닐아민, 디프로팔린, 디프로페트린, 디피리티온, 디쿼트, 디쿼트 디브로마이드, 디스파를루어, 디술, 디술피람, 디술포톤, 디술-나트륨, 디탈림포스, 디티아논, 디티크로포스, 디티오에테르, 디티오피르, 디우론, d-리모넨, DMPA, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-나트륨, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도데모르프 벤조에이트, 도디신, 도디신 히드로클로라이드, 도디신-나트륨, 도딘, 도페나핀, 도미니칼루어, 도라멕틴, 드라족솔론, DSMA, 두풀린, EBEP, EBP, 엑디스테론, 에디펜포스, 에글리나진, 에글리나진-에틸, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도탈, 엔도탈-디암모늄, 엔도탈-디칼륨, 엔도탈-디나트륨, 엔도티온, 엔드린, 에네스트로부린, EPN, 에포콜레온, 에포페노난, 에폭시코나졸, 에프리노멕틴, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에르고칼시페롤, 에를루지시안카오안, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에스프로카르브, 에타셀라실, 에타코나졸, 에타포스, 에템, 에타복삼, 에타클로르, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에타메트술푸론-메틸, 에타프로클로르, 에테폰, 에티무론, 에티오펜카르브, 에티올레이트, 에티온, 에티오진, 에티프롤, 에티리몰, 에토에이트-메틸, 에토푸메세이트, 에토헥사디올, 에토프로포스, 에톡시펜, 에톡시펜-에틸, 에톡시퀸, 에톡시술푸론, 에틸클로제이트, 에틸 포르메이트, 에틸 α-나프탈렌아세테이트, 에틸-DDD, 에틸렌, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에틸리신, 에틸수은 2,3-디히드록시프로필 메르캅티드, 에틸수은 아세테이트, 에틸수은 브로마이드, 에틸수은 클로라이드, 에틸수은 포스페이트, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, 에토펜프록스, 에톡사졸, 에트리디아졸, 에트림포스, 유게놀, EXD, 파목사돈, 팜푸르, 페나미돈, 페나미노술프, 페나미포스, 페나파닐, 페나리몰, 페나술람, 페나자플로르, 페나자퀸, 펜부코나졸, 펜부타틴 옥시드, 펜클로라졸, 펜클로라졸-에틸, 펜클로르포스, 펜클로림, 페네타카르브, 펜플루트린, 펜푸람, 펜헥사미드, 페니트로판, 페니트로티온, 펜준텅, 페노부카르브, 페노프롭, 페노프롭-3-부톡시프로필, 페노프롭-부토메틸, 페노프롭-부토틸, 페노프롭-부틸, 페노프롭-이속틸, 페노프롭-메틸, 페노프롭-칼륨, 페노티오카르브, 페녹사크림, 페녹사닐, 페녹사프롭, 페녹사프롭-에틸, 페녹사프롭-P, 페녹사프롭-P-에틸, 페녹사술폰, 페녹시카르브, 펜피클로닐, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜피록시메이트, 펜리다존, 펜리다존-칼륨, 펜리다존-프로필, 펜손, 펜술포티온, 펜테라콜, 펜티아프롭, 펜티아프롭-에틸, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 클로라이드, 펜틴 히드록사이드, 펜트라자미드, 펜트리파닐, 페누론, 페누론 TCA, 펜발레레이트, 페르밤, 페림존, 황산제1철, 피프로닐, 플람프롭, 플람프롭-이소프로필, 플람프롭-M, 플람프롭-메틸, 플람프롭-M-이소프로필, 플람프롭-M-메틸, 플라자술푸론, 플로쿠마펜, 플로메토퀸, 플로니카미드, 플로라술람, 플루아크리피림, 플루아지폽, 플루아지폽-부틸, 플루아지폽-메틸, 플루아지폽-P, 플루아지폽-P-부틸, 플루아지남, 플루아졸레이트, 플루아주론, 플루벤디아미드, 플루벤즈이민, 플루카르바존, 플루카르바존-나트륨, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루디옥소닐, 플루에네틸, 플루엔술폰, 플루페나세트, 플루페네림, 플루페니칸, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루펜피르, 플루펜피르-에틸, 플루피프롤, 플루메트린, 플루메토베르, 플루메트랄린, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루모르프, 플루오메투론, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오르벤시드, 플루오르이다미드, 플루오로아세트아미드, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로글리코펜-에틸, 플루오로이미드, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루오트리마졸, 플루옥사스트로빈, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파딘, 플루프로파네이트, 플루프로파네이트-나트륨, 플루피라디푸론, 플루피르술푸론, 플루피르술푸론-메틸, 플루피르술푸론-메틸-나트륨, 플루퀸코나졸, 플루라졸, 플루레놀, 플루레놀-부틸, 플루레놀-메틸, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루록시피르-부토메틸, 플루록시피르-멥틸, 플루르프리미돌, 플루르술라미드, 플루르타몬, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아세트, 플루티아세트-메틸, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플루발리네이트, 플룩사피록사드, 플루록소페님, 폴페트, 포메사펜, 포메사펜-나트륨, 포노포스, 포람술푸론, 포르클로르페누론, 포름알데히드, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포르파라네이트, 포르파라네이트 히드로클로라이드, 포사민, 포사민-암모늄, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티아제이트, 포스티에탄, 프론탈린, 푸베리다졸, 푸카오징, 푸카오미, 푸나이헤카올링, 푸펜티오우레아, 푸랄란, 푸랄락실, 푸라메트린, 푸라메트피르, 푸라티오카르브, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸레트린, 푸르푸랄, 푸릴라졸, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 푸릴옥시펜, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 게니트, 지베렐산, 지베렐린, 글리프토르, 글루포시네이트, 글루포시네이트-암모늄, 글루포시네이트-P, 글루포시네이트-P-암모늄, 글루포시네이트-P-나트륨, 글리오딘, 글리옥심, 글리포세이트, 글리포세이트-디암모늄, 글리포세이트-디메틸암모늄, 글리포세이트-이소프로필암모늄, 글리포세이트-모노암모늄, 글리포세이트-칼륨, 글리포세이트-세스퀴나트륨, 글리포세이트-트리메슘, 글리포신, 고십루어, 그랜드루어, 그리세오풀빈, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, 할라크리네이트, 할펜프록스, 할로페노지드, 할로사펜, 할로술푸론, 할로술푸론-메틸, 할록시딘, 할록시폽, 할록시폽-에토틸, 할록시폽-메틸, 할록시폽-P, 할록시폽-P-에토틸, 할록시폽-P-메틸, 할록시폽-나트륨, HCH, 헤멜, 헴파, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헵토파르길, 헤테로포스, 헥사클로로아세톤, 헥사클로로벤젠, 헥사클로로부타디엔, 헥사클로로펜, 헥사코나졸, 헥사플루무론, 헥사플루레이트, 헥사루어, 헥사미드, 헥사지논, 헥실티오포스, 헥시티아족스, HHDN, 홀로술프, 후안카이워, 후앙카올링, 후안준추오, 히드라메틸논, 히드라르가펜, 수화 석회, 시안화수소, 히드로프렌, 히멕사졸, 히퀸카르브, IAA, IBA, 이카리딘, 이마잘릴, 이마잘릴 니트레이트, 이마잘릴 술페이트, 이마자메타벤즈, 이마자메타벤즈-메틸, 이마자목스, 이마자목스-암모늄, 이마자픽, 이마자픽-암모늄, 이마자피르, 이마자피르-이소프로필암모늄, 이마자퀸, 이마자퀸-암모늄, 이마자퀸-메틸, 이마자퀸-나트륨, 이마제타피르, 이마제타피르-암모늄, 이마조술푸론, 이미벤코나졸, 이미시사포스, 이미다클로프리드, 이마다클로티즈, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리알베실레이트, 이미프로트린, 이나벤피드, 인다노판, 인다지플람, 인독사카르브, 이네진, 요오도보닐, 요오도카르브, 요오도메탄, 요오도술푸론, 요오도술푸론-메틸, 요오도술푸론-메틸-나트륨, 이오펜술푸론, 이오펜술푸론-나트륨, 이옥시닐, 이옥시닐 옥타노에이트, 이옥시닐-리튬, 이옥시닐-나트륨, 이파진, 이프코나졸, 입펜카르바존, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이프리미담, 이프스디에놀, 이프세놀, IPSP, 이사미도포스, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르바미드, 이소카르보포스, 이소실, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이솔란, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로카르브, 이소프로팔린, 이소프로티올란, 이소프로투론, 이소피라잠, 이소피리몰, 이소티오에이트, 이소티아닐, 이소우론, 이소발레디온, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사디펜, 이속사디펜-에틸, 이속사플루톨, 이속사피리폽, 이속사티온, 이베르멕틴, 이조팜포스, 자포닐루어, 자포트린스, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 자스몬산, 지아후앙총종, 지아지쩡시아, 지아시앙준치, 지에카오완, 지에카옥시, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 카데트린, 카르부틸레이트, 카레타잔, 카레타잔-칼륨, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드, 케줄린, 켈레반, 케토스피라독스, 케토스피라독스-칼륨, 키네틴, 키노프렌, 크레족심-메틸, 쿠이카옥시, 락토펜, 람다-시할로트린, 라틸루어, 납 아르세네이트, 레나실, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리네아틴, 리누론, 리림포스, 리틀루어, 루플루어, 루페누론, 르브딩준치, 르븍시안카올린, 리티다티온, MAA, 말라티온, 말레산 히드라지드, 말로노벤, 말토덱스트린, MAMA, 만쿠퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마네브, 마트린, 마지독스, MCPA, MCPA-2-에틸헥실, MCPA-부토틸, MCPA-부틸, MCPA-디메틸암모늄, MCPA-디올아민, MCPA-에틸, MCPA-이소부틸, MCPA-이속틸, MCPA-이소프로필, MCPA-메틸, MCPA-올아민, MCPA-칼륨, MCPA-나트륨, MCPA-티오에틸, MCPA-트롤아민, MCPB, MCPB-에틸, MCPB-메틸, MCPB-나트륨, 메베닐, 메카르밤, 메카르빈지드, 메카르폰, 메코프롭, 메코프롭-2-에틸헥실, 메코프롭-디메틸암모늄, 메코프롭-디올아민, 메코프롭-에타딜, 메코프롭-이속틸, 메코프롭-메틸, 메코프롭-P, 메코프롭-P-2-에틸헥실, 메코프롭-P-디메틸암모늄, 메코프롭-P-이소부틸, 메코프롭-칼륨, 메코프롭-P-칼륨, 메코프롭-나트륨, 메코프롭-트롤아민, 메디메포름, 메디노테르브, 메디노테르브 아세테이트, 메들루어, 메페나세트, 메펜피르, 메펜피르-디에틸, 메플루이디드, 메플루이디드-디올아민, 메플루이디드-칼륨, 메가토모산, 메나존, 메파니피림, 메페르플루트린, 메페네이트, 메포스폴란, 메피쿼트, 메피쿼트 클로라이드, 메피쿼트 펜타보레이트, 메프로닐, 메프틸디노캡, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메르포스, 메소프라진, 메소술푸론, 메소술푸론-메틸, 메소트리온, 메술펜, 메술펜포스, 메타플루미존, 메탈락실, 메탈락실-M, 메트알데히드, 메탐, 메탐-암모늄, 메타미폽, 메타미트론, 메탐-칼륨, 메탐-나트륨, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메타족솔론, 메트코나졸, 메테파, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메타크리포스, 메트알프로팔린, 메타미도포스, 메타술포카르브, 메타졸, 메트푸록삼, 메티다티온, 메티오벤카르브, 메티오카르브, 메티오피리술푸론, 메티오테파, 메티오졸린, 메티우론, 메토크로토포스, 메토메톤, 메토밀, 메토프렌, 메토프로프린, 메토퀸-부틸, 메토트린, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메톡시페논, 메틸 알폴레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 유게놀, 메틸 요오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸아세토포스, 메틸클로로포름, 메틸딤론, 메틸렌 클로라이드, 메틸수은 벤조에이트, 메틸수은 디시안디아미드, 메틸수은 펜타클로로페녹시드, 메틸네오데칸아미드, 메티람, 메토벤주론, 메토브로부론, 메토플루트린, 메톨라클로르, 메톨카르브, 메토미노스트로빈, 메토술람, 메톡사디아존, 메톡수론, 메트라페논, 메트리부진, 메트술폭박스, 메트술푸론, 메트술푸론-메틸, 메빈포스, 멕사카르베이트, 미에슈안, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀넵, 미파폭스, 미렉스, MNAF, 모구춘, 몰리에이트, 몰로술탭, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노크로토포스, 모놀리누론, 모노술푸론, 모노술푸론-에스테르, 모누론, 모누론 TCA, 모르팜쿼트, 모르팜쿼트 디클로라이드, 모록시딘, 모록시딘 히드로클로라이드, 모르포티온, 모르지드, 목시덱틴, MSMA, 무스칼루어, 미클로부타닐, 미클로졸린, N-(에틸수은)-p-톨루엔술폰아닐리드, 나밤, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 나프탈렌아세트아미드, 나프탈산 무수물, 나프톡시아세트산, 나프토아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 나프탈람-나트륨, 나타마이신, 네부론, 니클로스아미드, 니클로스아미드-올아민, 니코술푸론, 니코틴, 니플루리디드, 니피라클로펜, 니텐피람, 니티아진, 니트랄린, 니트라피린, 니트릴라카르브, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 니트로스티렌, 니트로탈-이소프로필, 노르보르미드, 노르플루라존, 노르니코틴, 노루론, 노발루론, 노비플루무론, 누아리몰, OCH, 옥타클로로디프로필 에테르, 옥틸리논, 오푸라세, 오메토에이트, 오르벤카르브, 오르프랄루어, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오릭탈루어, 오리사스트로빈, 오리잘린, 오스톨, 오스트라몬, 옥사베트리닐, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사딕실, 옥사메이트, 옥사밀, 옥사피라존, 옥사피라존-디몰아민, 옥사피라존-나트륨, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥신-구리, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 옥시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 옥시플루오르펜, 옥시마트린, 옥시테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 히드로클로라이드, 파클로부트라졸, 파이총딩, 파라-디클로로벤젠, 파라플루론, 파라쿼트, 파라쿼트 디클로라이드, 파라쿼트 디메틸술페이트, 파라티온, 파라티온-메틸, 파리놀, 페불레이트, 페푸라조에이트, 펠라르곤산, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜디메탈린, 펜플루펜, 펜플루론, 페녹술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜티오피라드, 펜메트린, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 퍼메트린, 페톡사미드, 페나마크릴, 페나진 옥시드, 페니소팜, 펜캅톤, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페노트린, 펜프록시드, 펜토에이트, 페닐수은우레아, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 클로라이드, 피로카테콜의 페닐수은 유도체, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 살리실레이트, 포레이트, 포사세팀, 포살론, 포스디펜, 포스폴란, 포스폴란-메틸, 포스글리신, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 포스포카르브, 인, 포스틴, 폭심, 폭심-메틸, 프탈리드, 피클로람, 피클로람-2-에틸헥실, 피클로람-이속틸, 피클로람-메틸, 피클로람-올아민, 피클로람-칼륨, 피클로람-트리에틸암모늄, 피클로람-트리스(2-히드록시프로필)암모늄, 피콜리나펜, 피콕시스트로빈, 핀돈, 핀돈-나트륨, 피녹사덴, 피페랄린, 피레로닐 부톡시드, 피페로닐 시클로넨, 피페로포스, 피프록타닐, 피프록타닐 브로마이드, 피프로탈, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미옥시포스, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 플리페네이트, 폴리카르바메이트, 폴리옥신, 폴리옥소림, 폴리옥소림-아연, 폴리티알란, 칼륨 아르세나이트, 칼륨 아지드, 칼륨 시아네이트, 칼륨 지베렐레이트, 칼륨 나프테네이트, 칼륨 폴리술피드, 칼륨 티오시아네이트, 칼륨 α-나프탈렌아세테이트, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프레틸라클로르, 프리미도포스, 프리미술푸론, 프리미술푸론-메틸, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로클로나즈-망간, 프로클로놀, 프로시아진, 프로시미돈, 프로디아민, 프로페노포스, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로플루트린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로글리나진-에틸, 프로헥사디온, 프로헥사디온-칼슘, 프로히드로자스몬, 프로마실, 프로메카르브, 프로메톤, 프로메트린, 프로무리트, 프로파클로르, 프로파미딘, 프로파미딘 디히드로클로라이드, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자폽, 프로파자이트, 프로파르트린, 프로파진, 프로페탐포스, 프로팜, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로피소클로르, 프로폭수르, 프로폭시카르바존, 프로폭시카르바존-나트륨, 프로필 이소메, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로퀴나지드, 프로술러, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프로티다티온, 프로티오카르브, 프로티오카르브 히드로클로라이드, 프로티오코나졸, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 프록산, 프록산-나트륨, 프리나클로르, 피다논, 피메트로진, 피라카르볼리드, 피라클로포스, 피라클로닐, 피라클로스트로빈, 피라플루펜, 피라플루펜-에틸, 피라플루프롤, 피라마트, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조포스, 피라조술푸론, 피라조술푸론-에틸, 피라조티온, 피라족시펜, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린스, 피리밤벤즈-이소프로필, 피리밤벤즈-프로필, 피리벤카르브, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다벤, 피리다폴, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리데이트, 피리디니트릴, 피리페녹스, 피리플루퀴나존, 피리프탈리드, 피리메타닐, 피리미디펜, 피리미노박, 피리미노박-메틸, 피리미술판, 피리미테이트, 피리누론, 피리오페논, 피리프롤, 피리프로판올, 피리프록시펜, 피리티오박, 피리티오박-나트륨, 피롤란, 피로퀼론, 피록사술폰, 피록술람, 피록시클로르, 피록시푸르, 쿼시아, 퀴나세톨, 퀴나세톨 술페이트, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴나자미드, 퀸클로락, 퀸코나졸, 퀸머락, 퀴노클라민, 퀴노나미드, 퀴노티온, 퀴녹시펜, 퀸티오포스, 퀸토젠, 퀴잘로폽, 퀴잘로폽-에틸, 퀴잘로폽-P, 퀴잘로폽-P-에틸, 퀴잘로폽-P-테푸릴, 쿠웬치, 쿠잉딩, 라벤자졸, 라폭사니드, 레베미드, 레스메트린, 로덴타닐, 로도자포닌-III, 리바비린, 림술푸론, 로테논, 라이아니아, 사플루페나실, 사이준마오, 사이센텅, 살리실아닐리드, 상귀나린, 산토닌, 슈라단, 실리로시드, 세부틸라진, 섹부메톤, 세닥산, 셀라멕틴, 세미아미트라즈, 세미아미트라즈 클로라이드, 세사멕스, 세사몰린, 세톡시딤, 슈앙지아안카올린, 시두론, 싱글루어, 실라플루오펜, 실라트란, 실리카겔, 실티오팜, 시마진, 시메코나졸, 시메톤, 시메트린, 신토펜, SMA, S-메톨라클로르, 나트륨 아르세나이트, 나트륨 아지드, 나트륨 클로레이트, 불화나트륨, 나트륨 플루오로아세테이트, 나트륨 헥사플루오로실리케이트, 나트륨 나프테네이트, 나트륨 오르토페닐페녹시드, 나트륨 펜타클로로페녹시드, 나트륨 폴리술피드, 나트륨 티오시아네이트, 나트륨 α-나프탈렌아세테이트, 소파미드, 스피네토람, 스피노새드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 스피록사민, 스트렙토마이신, 스트렙토마이신 세스퀴술페이트, 스트리크닌, 술카톨, 술코푸론, 술코푸론-나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술피람, 술플루라미드, 술포메투론, 술포메투론-메틸, 술포술푸론, 술포텝, 술폭사플로르, 술폭시드, 술폭심, 황, 황산, 술푸릴 플루오라이드, 술글리카핀, 술프로포스, 술트로펜, 스웹, 타우-플루발리네이트, 타브론, 타짐카르브, TCA, TCA-암모늄, TCA-칼슘, TCA-에타딜, TCA-마그네슘, TCA-나트륨, TDE, 테부코나졸, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부플로퀸, 테부피림포스, 테부탐, 테부티우론, 테클로프탈람, 테크나젠, 테코람, 테플루벤주론, 테플루트린, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테메포스, 테파, TEPP, 테프랄록시딤, 테랄레트린, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부포스, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트시클라시스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라플루론, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 테트라민, 테트라낙틴, 테트라술, 탈륨 술페이트, 테닐클로르, 세타-사이퍼메트린, 티아벤다졸, 티아클로프리드, 티아디플루오르, 티아메톡삼, 티아프로닐, 티아자플루론, 티아조피르, 티크로포스, 티시오펜, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티펜술푸론-메틸, 티플루자미드, 티오벤카르브, 티오카르복심, 티오클로르펜핌, 티오시클람, 티오시클람 히드로클로라이드, 티오시클람 옥살레이트, 티오디아졸-구리, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오플루옥시메이트, 티오헴파, 티오메르살, 티오메톤, 티오나진, 티오파네이트, 티오파네이트-메틸, 티오퀴녹스, 티오세미카르바지드, 티오술탭, 티오술탭-디암모늄, 티오술탭-디나트륨, 티오술탭-모노나트륨, 티오테파, 티람, 투링기엔신, 티아디닐, 티아오지에안, 티오카르바질, 티오클로림, 티옥시미드, 티르페이트, 톨클로포스-메틸, 톨펜피라드, 톨릴플루아니드, 톨릴수은 아세테이트, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트랄로시트린, 트랄로메트린, 트랄로피릴, 트랜스플루트린, 트랜스퍼메트린, 트레타민, 트리아콘타놀, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아미포스, 트리아펜테놀, 트리아라텐, 트리아리몰, 트리아술푸론, 트리아자메이트, 트리아즈부틸, 트리아지플람, 트리아조포스, 트리아족시드, 트리베누론, 트리베누론-메틸, 트리부포스, 트리부틸틴 옥시드, 트리캄바, 트리클라미드, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리클로피르, 트리클로피르-부토틸, 트리클로피르-에틸, 트리클로피르-트리에틸암모늄, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리디판, 트리에타진, 트리펜모르프, 트리페노포스, 트리플록시스트로빈, 트리플록시술푸론, 트리플록시술푸론-나트륨, 트리플루미졸, 트리플루무론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리플루술푸론-메틸, 트리폽, 트리폽-메틸, 트리폽심, 트리포린, 트리히드록시트리아진, 트리메들루어, 트리메타카르브, 트리메투론, 트리넥사팩, 트리넥사팩-에틸, 트리프렌, 트리프로핀단, 트립톨리드, 트리택, 트리티코나졸, 트리토술푸론, 트렁크-콜, 유니코나졸, 유니코나졸-P, 우르바시드, 우레데파, 발레레이트, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발론, 바미도티온, 방가르드, 바닐리프롤, 베르놀레이트, 빈클로졸린, 와파린, 와파린-칼륨, 와파린-나트륨, 시아오총리울린, 신주난, 시워주난, XMC, 크실라클로르, 크실레놀스, 크실릴카르브, 이시징, 자릴라미드, 제아틴, 쩡시아오안, 제타-사이퍼메트린, 아연 나프테네이트, 아연 포스피드, 아연 티아졸, 지네브, 지람, 졸라프로포스, 족사미드, 추오미후앙롱, α-클로로히드린, α-엑디손, α-멀티스트리아틴, 및 α-나프탈렌아세트산으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 농업상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 분자가 살충상 허용되는 산 부가염의 형태인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 분자가 염 유도체의 형태인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 분자가 수화물의 형태인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 분자가 재용해된 입체이성질체인 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 분자가 결정 다형체의 형태인 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 분자가 1H 대신에 2H를 갖는 것인 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 분자가 12C 대신에 13C를 갖는 것인 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 생물 살충제를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 하기 화합물 중 1개 이상을 추가로 포함하는 조성물:
    (a) 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데스-3-엔-2-온;
    (b) 3-(4'-클로로-2,4-디메틸[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데스-3-엔-2-온;
    (c) 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]메틸아미노]-2(5H)-푸라논;
    (d) 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]시클로프로필아미노]-2(5H)-푸라논;
    (e) 3-클로로-N2-[(1S)-1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-N1-[2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-1,2-벤젠디카르복사미드;
    (f) 2-시아노-N-에틸-4-플루오로-3-메톡시-벤젠술폰아미드;
    (g) 2-시아노-N-에틸-3-메톡시-벤젠술폰아미드;
    (h) 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N-에틸-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
    (i) 2-시아노-3-플루오로메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드;
    (j) 2-시아노-6-플루오로-3-메톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드;
    (k) 2-시아노-N-에틸-6-플루오로-3-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    (l) 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N,N-디메틸벤젠술폰-아미드;
    (m) 3-(디플루오로메틸)-N-[2-(3,3-디메틸부틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (n) N-에틸-2,2-디메틸프로피온아미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존;
    (o) N-에틸-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-카르복사미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존 니코틴;
    (p) O-{(E-)-[2-(4-클로로-페닐)-2-시아노-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-비닐]} S-메틸 티오카르보네이트;
    (q) (E)-N1-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일메틸)]-N2-시아노-N1-메틸아세트아미딘;
    (r) 1-(6-클로로피리딘-3-일메틸)-7-메틸-8-니트로-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-올;
    (s) 4-[4-클로로페닐-(2-부틸리딘-히드라조노)메틸)]페닐 메실레이트; 및
    (t) N-에틸-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판카르복사미드-2-(2,6-디클로로--α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존.
  15. 제2항에 있어서, 하기 작용 모드 중 하나 이상을 갖는 화합물을 추가로 포함하는 조성물: 아세틸콜린에스테라제 억제제; 나트륨 채널 조절제; 키틴 생합성 억제제; GABA 및 글루타메이트-의존성 클로라이드 채널 길항제; GABA 및 글루타메이트-의존성 클로라이드 채널 효능제; 아세틸콜린 수용체 효능제; 아세틸콜린 수용체 길항제; MET I 억제제; Mg-자극 ATP아제 억제제; 니코틴성 아세틸콜린 수용체; 중장(Midgut) 막 붕괴제; 산화성 인산화 붕괴제 및 리아노딘 수용체(RyRs).
  16. 제2항에 있어서, 종자를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제2항에 있어서, 하나 이상의 특수한 특성을 발현하도록 유전자 변형된 종자를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 캡슐의 내부로 캡슐되거나, 캡슐의 표면상에 배치되는 조성물.
  19. 제2항에 있어서, 약 100 내지 900 나노미터 또는 약 10 내지 900 마이크로미터의 직경을 갖는 캡슐의 내부로 캡슐화되거나, 캡슐의 표면상에 배치되는 조성물.
  20. 제2항에 따른 조성물을 해충을 방제하기 위한 영역에, 이러한 해충을 방제하기에 충분한 양으로 적용하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 해충이 딱정벌레, 집게벌레, 바퀴벌레, 파리, 진딧물, 깍지벌레, 가루이, 매미충, 개미, 말벌, 흰개미, 나방, 나비, 이, 메뚜기(grasshoppers, locusts), 귀뚜라미, 벼룩, 삽주벌레, 좀, 진드기(mites, ticks), 선충, 및 결합강으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 해충이 네마토다문 또는 아르트로포다문으로부터인 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 해충이 셀리세라타아문, 미리아포다아문, 또는 헥사포다아문으로부터인 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 해충이 아라크니다강, 심필라강, 또는 인섹타강으로부터인 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 해충이 아노플루라목, 콜레오프테라목, 데르마프테라목, 블라타리아목, 디프테라목, 헤미프테라목, 히메노프테라목, 이소프테라목, 레피도프테라목, 말로파가목, 오르토프테라목, 시포나프테라목, 티사모프테라목, 티사누라목, 아카리나목, 또는 심필라목으로부터인 것인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 해충이 MYZUPE 또는 BEMITA인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 양이 헥타르당 약 0.01 그램 내지 헥타르당 약 5000 그램인 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 양이 헥타르당 약 0.1 그램 내지 헥타르당 약 500 그램인 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 양이 헥타르당 약 1 그램 내지 헥타르당 약 50 그램인 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 영역이 사과, 옥수수, 목화, 대두, 카놀라, 밀, 벼, 수수, 보리, 귀리, 감자, 오렌지, 알팔파, 상추, 딸기, 토마토, 고추, 십자화과, 배, 담배, 아몬드, 사탕무 또는 콩이 성장하거나, 그의 종자가 식재될 영역인 방법.
  31. 제20항에 있어서, 상기 조성물을 하나 이상의 특수한 특성을 발현하도록 유전자 변형된 유전자 변형 식물에 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 황산암모늄을 추가로 포함하는 것인 방법.
  33. 제2항에 따른 조성물을 인간이 아닌 동물에게 경구 투여하거나; 국부 적용하여 내부기생충, 외부기생충 또는 둘 다를 방제하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제2항에 따른 조성물을 해충 활성이 낮을 때 식물의 건강, 식물의 수확량, 초세(vigor), 식물의 질, 또는 식물의 내성(tolerance)을 향상시키기 위해 식물에 적용하는 것을 포함하는 방법.
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