JPH11337553A - 免疫化学的標識およびこれを含有する水性懸濁液、ならびに該免疫化学的標識の製造方法 - Google Patents

免疫化学的標識およびこれを含有する水性懸濁液、ならびに該免疫化学的標識の製造方法

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JPH11337553A
JPH11337553A JP11127121A JP12712199A JPH11337553A JP H11337553 A JPH11337553 A JP H11337553A JP 11127121 A JP11127121 A JP 11127121A JP 12712199 A JP12712199 A JP 12712199A JP H11337553 A JPH11337553 A JP H11337553A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 基板部材とこの上に配置された配列とからな
り、配列が検査すべき液体試料を受け入れかつ収容する
のに充分な多孔度および容量を有する貯蔵パッドと、貯
蔵パッドに対して遠位的に配置され、貯蔵パッド中に受
け入れた試料の実質的な量を吸収するのに充分な多孔度
および容量を有する吸上膜と、吸上膜と貯蔵パッドの間
でこれらと接して配置された、貯蔵パッドからフィルタ
ー域への液体試料の通過を計量するために貯蔵パッドの
容量に対して充分に小さいパッドの表面に接して横断
し、小さいパッドから吸上膜まで試料中の特異的リガン
ド−レセプター複合体を通過させるが、試料中に含まれ
る大きい成分の通過を妨害するように作動する少なくと
も１つのフィルター域とからなり、吸上膜の少なくとも
１つの帯域に配置され、検査指標を規定し、試料中に含
まれる特異的リガンド−レセプター複合体と結合して検
査指標を形成できる固定化物質を有する免疫化学的装置
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫学的検査装置、免
疫化学的標識およびこれを含有する水性懸濁液、ならび
に該免疫化学的標識の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】免疫
化学の使用によって生物学的液体試料中の分析物の存在
を検出する種々の方法が開示されている。いわゆる“サ
ンドイッチ”法では、例えば、抗原のような標的分析物
を、標識化抗体(labeled antibody)と固体支持体上に固
定化された抗体との間に“挟む"。この検査法は、結合
された抗原−標識化抗体複合体の存在およびその量を観
察することによって行われる。競合免疫学的検査法で
は、固体表面に結合した抗体を、未知の量の抗原分析物
を含有する試料および同じタイプの標識化抗原(labeled
antigen)と接触させる。次いで、固体表面上に結合し
た標識化抗原の量を測定することによって、試料中の抗
原分析物の量を間接的に測定する。
【０００３】これらの方法および以下に説明する他の方
法は、抗体および抗原の両方を検出することができるの
で、該方法は、一般的に、免疫化学的リガンド−レセプ
ター検査法または単に免疫学的検査法と呼ばれている。
【０００４】サンドイッチまたは競合のいずれかのタイ
プの固相免疫学的検査装置によって、血液または尿のよ
うな生物学的液体試料中の分析物の高感度の検出が行わ
れる。固相免疫学的検査装置は、リガンド−レセプター
対のうちの１つの部材、通常、抗体、抗原またはハプテ
ンを結合している固体支持体と一体化されている。初期
の一般的な固体支持体の形態は、放射免疫学的検査法お
よび酵素免疫学的検査法の分野から周知であるポリスチ
レン製のプレート、管またはビーズであった。さらに近
年は、ナイロン、ニトロセルロース、酢酸セルロース、
ガラス繊維および他の多孔性ポリマーのような多くの多
孔性物質が固体支持体として用いられている。
【０００５】抗原、ハプテンまたは抗体のような免疫化
学的成分の固相担体として多孔性物質を用いる多くの自
蔵式免疫学的検査装置が開示されている。これらの装置
は通常、ディップスティック(dipstick)、フロースルー
(flow-through)またはマイグレートリィ(migratory)の
形態である。
【０００６】家庭用妊娠および排卵検出装置によって代
表されるディップスティック検査法のより一般的な形態
では、抗体のような免疫化学的成分を固相に結合させ
る。該検査装置を、未知の抗原分析物を含有すると推測
される試料中にインキュベーションのために“浸漬”す
る。次いで、インキュベーションと同時またはその後に
酵素−標識化抗体を添加する。次に、装置を洗浄し、次
いで、酵素に対する基質を含有する第２溶液中に差し込
む。酵素−標識は、存在する場合は、基質と相互作用し
合い、その結果、着色された生成物の形成が生じ、該生
成物は、固相上に沈殿物として堆積するかまたは基質溶
液中で明白な変色を生じる。バックスター(Ｂaxter)ら
の欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ０１２５１１８号には、こ
のようなサンドイッチ型ディップスティック免疫学的検
査法が開示されている。カリ(Ｋali)らの欧州特許出願
公開ＥＰ−Ａ０２８２１９２号には、競合型検査法にお
いて使用するためのディップスティック装置が開示され
ている。
【０００７】フロースルー型免疫学的検査装置は、ディ
ップスティック検査法に関連する広範なインキュベーシ
ョンおよび煩わしい洗浄工程の必要性を取り除くために
設計された。バルカーズ(Ｖalkirs)らの米国特許第４,
６３２,９０１号には、多孔性膜またはフィルターに結
合する抗体(標的抗原分析物に対して特異的)からなり、
これに液体試料を加える装置が開示されている。該液体
が膜を通って流れると、標的分析物が抗体と結合する。
試料の添加に次いで、標識化抗体を添加する。標識化抗
体の肉眼による検出によって、試料中の標的抗原分析物
の存在がわかる。
【０００８】コロム(Ｋorom)らの欧州特許出願公開ＥＰ
−Ａ０２９９３５９号には、標識化抗体が試薬運搬系と
して作用する膜と一体化したフロースルー装置における
変形が開示されている。
【０００９】ディップスティックおよびフロースルー型
免疫学的検査装置について必要とされる多数の添加およ
び洗浄工程によって、最低限度に訓練された人員および
家庭ユーザーが間違った検査結果を得る可能性が増大さ
れる。
【００１０】マイグレーション型検査法では、検査を行
うのに必要とされる試薬を膜にしみ込ませる。分析物検
出ゾーンが設置されており、該ゾーンにおいて標識化分
析物が結合され、検査表示が判断される。例えば、トム
(Ｔom)らの米国特許第４,３６６,２４１号およびズク
(Ｚuk)の欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ０１４３５７４号参
照。
【００１１】しかし、検出ゾーンへの標識化分析物の通
過を遮断する、試料中における望ましくない固体成分の
存在または形成によってしばしばマイグレーション型検
査法の感度が減衰する。マイグレーション検査装置が必
要以上に多い液体試料で溢れる場合も、検査感度は衰え
る。
【００１２】通常、マイグレーション検査装置は、該装
置の内部で、着色した標識に付着させた試薬を一体化し
ており、したがって他の物質を添加せずに検査結果を肉
眼で検出することができる。例えば、バーンスタイン
(Ｂernstein)の米国特許第４,７７０,８５３号、メイ
(Ｍay)らの国際出願公開ＷＯ８８／０８５３４号、およ
びチン(Ｃhing)らの欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ０２９９
４２８号参照。
【００１３】このような標識としては、米国特許第４,
３１３,７３４号においてロイバーリング(Ｌeuvering)
よって開示されたような金ゾル粒子、グリブナウ(Ｇrib
nau)らの米国特許第４,３７３,３２９号およびメイ(Ｍa
y)らの国際出願公開ＷＯ８８／０８５３４号によって開
示されたような染料ゾル粒子、上記メイの国際出願公開
ＷＯ８８／０８５３４号、スナイダー(Ｓnyder)の欧州
特許出願公開ＥＰ−Ａ０２８０５５９号および０２８１
３２７号によって開示された着色されたようなラテック
ス、およびキャンベル(Ｃampbell)らの米国特許第４,７
０３,０１７号によるリポソーム中に被包された染料が
挙げられる。これらの着色された標識は、一般に、適切
である固定化方法によって限定されている。さらに、こ
れらは、比較的多量のリガンド分子を必要とし、高価な
試薬を含むことができ、したがって費用が増す。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫化学的リ
ガンド−レセプター反応、および特別に選択し、処理
し、配置した濾過材(filter materials)の使用による
生物学的液体試料中における分析物の存在の検出装置を
提供するものである。
【００１５】本発明の特徴は、以下の説明および添付の
図面から明らかである。
【００１６】図１は、代表的な一方向性検査装置の断面
図であり；図２は、他の一方向性検査装置の断面図であ
り；図３は、代表的な二方向性検査装置の断面図であ
り；図４は、単一の開口を有するプラスチック製容器中
に入れた図２で示すような検査装置(部分的に隠れ線(ph
antom lines)で示す)の斜視図であり；図５は、多方向
性検査装置の平面図であり；図６は、２つの開口を有す
るプラスチック製容器に入れた図２で示すような検査装
置(部分的に隠れ線で示す)の斜視図である。
【００１７】図１に関し、貯蔵パッド１０、フィルター
素子１２、および検査指標域１８において規定された固
定化物質を含む吸上膜１６が基板２０上に配置されてい
る。貯蔵パッド１０は、検査される液体試料を受け入れ
かつ収容するのに充分な多孔度および容量を有してい
る。フィルター素子１２は、貯蔵パッド１０の容量に対
して相対的に小さい貯蔵パッド１０の表面に隣接し、か
つ接して横切り、該貯蔵パッド１０からフィルター素子
１２へエマージする(emerging)液体試料の通過を計量す
ることができる。
【００１８】吸上膜１６の規定された帯域１８に、フィ
ルター素子１２を通過する試料中に含まれる如何なる特
異的リガンドレセプター複合体をも結合するのに使用可
能である固定化物質が配置されている。
【００１９】この具体例において、特異的リガンドレセ
プター複合体を生成するのに使用可能な試薬を試料に添
加し、ここで反応して複合体が形成され(適当な分析物
を含有していると思われる)、次いで、該試料を貯蔵パ
ッド１０と接触させる。該試料は、フィルター素子１２
を介して移動し、ここで試料中に存在し得る不必要な成
分がトラップされ、吸上膜１６内に移動する。標識化分
析物は、存在する場合、検査指標域１８と結合して、肉
眼で検出可能な信号を生じる。
【００２０】図２に示す具体例では、貯蔵パッド１０、
フィルター素子１２および吸上膜１６に加えて、第２フ
ィルター素子１４が基板２０の上に配置されている。貯
蔵パッド１０は、検査する液体試料を受け入れ、かつ収
容するのに充分な多孔度および容量を有している。第１
フィルター素子１２は、貯蔵パッド１０の容量に対して
相対的に小さい貯蔵パッドの表面に隣接し、かつ接して
横切り、該貯蔵パッド１０から第１フィルター素子１２
へエマージする液体試料の通過が計量される。この具体
例では、特異的リガンドレセプター複合体を生成する試
薬が第１フィルター素子１２の全体にわたって均等に含
浸されている。液体試料が貯蔵パッド１０からエマージ
すると、第１フィルター素子１２に含浸されている試薬
と接触し、ここで反応して特異的リガンドレセプター複
合体または複合体(複数)を形成する(試料は、適当な分
析物および分析物(複数)を含有していると思われる)。
試薬運搬系として第１フィルター素子を使用することに
よって、分離試薬添加工程の必要性が取り除かれる。
【００２１】第１フィルター素子１２と隣接し、貯蔵パ
ッド１０と遠位的である第２フィルター素子１４は、液
体試料中に含まれるかまたはその中で形成される特異的
リガンドレセプター複合体を通過させるが、その中に含
まれる、最初の試料中に存在するか、またはその後、例
えば、第１フィルター素子１２において形成された大き
い成分の通過を妨害するように作動する。
【００２２】吸上膜１６は、第２フィルター素子１４に
隣接し、かつ第１フィルター素子１２と遠位的である。
吸上膜１６は、第１フィルター素子１２および第２フィ
ルター素子１４を通過した後、貯蔵パッド１０中に受け
入れられた試料の実質的な量を吸収するのに充分な多孔
度および容量を有している。
【００２３】吸上膜１６の規定された帯域１８中に固定
化物質が配置されており、該固定化物質は、第１フィル
ター素子１２および第２フィルター素子１４を通過する
試料中で形成されるかまたはその中に含まれている如何
なる特異的リガンドレセプター複合体を結合するように
作動する。
【００２４】使用する際に、液体試料は図２に示した装
置の貯蔵パッド１０に供給される。該試料は、第１フィ
ルター素子１２を介して移動し、ここで標的分析物は、
試料中に存在する場合は、標識化試薬と結合する。該試
料は、第２フィルター素子１４を介して移動し続け、こ
こで試料中に存在する不必要な成分がトラップされ、吸
上膜１６の中に移動する。次に、標識化分析物は、存在
する場合は、検査指標域１８と結合して、肉眼で検出可
能な信号を生じる。
【００２５】他方、免疫状態検査(immunstatus assay
s)は、図２に示す装置の第２フィルター素子１４に試料
を供給することによって行うことができる。次に、緩衝
溶液が貯蔵パッド１０に供給され、該溶液が第１フィル
ター素子１２を介して移動し、そこで標識化試薬が再構
成される。該溶液と試薬が第２フィルター素子１４を介
して移動し、ここで標的分析物は、存在する場合は、標
識化試薬と結合し、吸上膜１６の中に移動する。次に、
標識化分析物は、存在する場合は、検査指標域１８と結
合して、肉眼で検出可能な信号を生じる。
【００２６】図３に関しては、共通貯蔵パッド１１０、
第１フィルター素子１１２Ａおよび１１２Ｂ、第２フィ
ルター素子１１４Ａおよび１１４Ｂ、ならびに規定され
た検査指標域１１８Ａおよび１１８Ｂ中に配置された固
定化物質を含有する吸上膜１１６Ａおよび１１６Ｂが基
板１２０上に配置されている。共通貯蔵パッド１１０
は、検査される液体試料を受け入れかつ収容するのに充
分な多孔度および容量を有している。第１フィルター素
子１１２Ａおよび１１２Ｂは、パッド１１０の容量に対
して相対的に小さい共通貯蔵パッド１１０の表面に隣接
し、かつ接して横切り、該貯蔵パッド１１０から第１フ
ィルター素子１１２Ａおよび１１２Ｂまでの液体試料の
通過が計量される。特異的リガンドレセプター複合体を
生成する試薬が第１フィルター素子１１２Ａおよび１１
２Ｂの全体にわたって均等に含浸されている。第２フィ
ルター素子１１４Ａおよび１１４Ｂは、各々、第１フィ
ルター素子１１２Ａおよび１１２Ｂに隣接し、かつ共通
貯蔵パッド１１０と遠位的であり、液体試料中で形成さ
れた特異的リガンドレセプター複合体を通過させるが、
その中に含まれる大きい成分の通過を妨害するように作
動する。吸上膜１１６Ａおよび１１６Ｂは、共通貯蔵パ
ッド１１０中に受け入れられた試料の実質的な量を吸収
するのに充分な多孔度および容量を有している。帯域１
１８Ａおよび１１８Ａにおける固定化物質は、形成され
た如何なる特異的リガンドレセプター複合体と結合する
のにも使用することができる。
【００２７】使用する際に、液体試料は共通貯蔵パッド
１１０に供給され、該試料は第１フィルター素子１１２
Ａおよび１１２Ｂを介して移動し、ここで標的分析物
が、試料中に存在する場合は、そこに含浸されている標
識化試薬と結合し、第２フィルター素子１１４Ａおよび
１１４Ｂを介して移動し続け、ここで液体試料中の望ま
しくない成分がトラップされ、吸上膜１１６Ａおよび１
１６Ｂ中に移動する。標的標識化分析物は、存在する場
合は、検査指標域１１８Ａおよび１１８Ｂと結合する。
したがって、図３の具体例は、単一の試料を用いる場
合、２つの分析物を同時にかつ独立して検査するかまた
は同一分析物に関して２つの平行検査をすることができ
る。
【００２８】図４に関しては、図２に示すような検査装
置がケーシング２２２に囲まれている。ケーシング２２
２は、貯蔵パッド２１０のすぐ上方にある穴部２２４お
よび検査指標域２１８および検査指標制御域２２８のす
ぐ上方にある観察窓２２６を有している。窓２２６は、
簡単な開口であるか、または帯域２１８および２２８を
保護するが肉眼で検査することができる透明な物質から
なっていてよい。液体試料は、開口２２４を介して添加
され、貯蔵パッド２１０によって吸収される。次に、適
当な標識化試薬を担持している第１フィルター素子２１
２を介して移動し、第２フィルター素子２１４を介し、
ここで試料中の不必要な成分がトラップされ、吸上膜２
１６中に移動し、ここで標識化分析物が、存在する場合
は、検査指標域２１８と結合する。未結合の標識化試料
は、検査指標制御域２２８と結合する。両指標域２１８
および２２８は、観察窓２２６を介して肉眼で見ること
ができる。
【００２９】図５に関しては、プラスチックのような水
分耐性物質によって製造された基板３２０が、仕切り３
２２によって、複数の等価領域３１１Ａ、３１１Ｂ、３
１１Ｃ、３１１Ｄ、３１１Ｅおよび３１１Ｆに分割され
ている。各領域は、仕切り３２２間で、基板３２０中に
全て配置された第１フィルター素子３１２、第２フィル
ター素子３１４、および吸上膜３１６からなっている。
各第１フィルター素子３１２中に同一または異なってい
る試薬を設置することができ、同一分析物に関する平行
試験または同一試料について複数の異なる検査を行うこ
とができる。各吸上膜３１６は、対応する吸上膜と結合
している第１フィルター素子中における試薬に対して適
切でありかつ規定された検査指標域３１８中に設置され
た固定化物質を含有する。試料が設置された共通貯蔵パ
ッド３１０は、複数の領域に対して中央に設置されてい
る。
【００３０】使用する際に、貯蔵パッド３１０に置かれ
た液体試料は、同時に、第１フィルター素子３１２を介
して移動し、ここで標的分析物が、存在する場合は、標
識化抗体と結合する。次に、該試料は、第２フィルター
素子３１４を通過し、吸上膜３１６中に至り、ここで標
識化標的分析物が、存在する場合は、検査指標域３１８
中の対応する固定化物質と結合して、肉眼で検出可能な
信号を生じる。
【００３１】図６に示す具体例は、免疫状態検査におい
て用いることができる。図２で示すような検査装置がケ
ーシング５２２に囲まれている。ケーシング５２２は、
貯蔵パッド５１０のすぐ上方にある第１の開口５２４、
第２フィルター素子のすぐ上方にある第２の開口５３
０、ならびに検査指標域５１８および検査指標制御域５
２８のすぐ上方にある観察窓５２６を有している。窓５
２６は、簡単な開口であってもよく、または帯域５１８
および５２８を保護するが肉眼で検査することができる
透明な物質からなっていてよい。使用する際に、試料
(例えば、血清)は、第２の開口５３０を介して第２フィ
ルター素子５１４に直接供給される。次いで、緩衝溶液
が第１の開口５２４を介して貯蔵パッド５１０に供給さ
れ、該溶液は第１フィルター素子５１２を介して移動
し、そこで標識化試薬が再構成される。該溶液と試薬
は、第２フィルター素子５１４を介して移動し、ここで
標的分析物が、存在する場合は、標識化試薬と結合し、
吸上膜５１６まで移動する。次いで、標識化分析物は、
存在する場合は、検査指標域５１８と結合して、肉眼で
検出可能な信号を生じる。未結合の標識化試薬は、検査
指標制御域５２８と結合する。両指標域５１８および５
２８は、観察窓５２６を介して肉眼で観察される。
【００３２】配置に関係なく、フィルター素子およびパ
ッドは、試料の通過に関する共通領域を規定するように
接触しているか、またはお互いに重なりあっている。吸
上膜が高い面積：厚さ比を有しているが、それに接して
いるフィルター素子が比較的低い面積：厚さ比を有して
いる場合が好都合であることがわかった。充分な共通領
域を確保するために、吸上膜と重ね合わせて接している
フィルター素子を配置することが好都合である。
【００３３】検査指標域の前方に少なくとも１つのフィ
ルター素子を一体化することによって、前記マイグレー
ション型検査法と比較して、感度の増大が達成される。
フィルターは、固有の疎水性を減少させるために処理し
ておくのが好ましく、該フィルターは、液体試料中の不
必要な成分をトラップし、かつ標識化分析物の通過を妨
害しない。したがって、検査指標域と結合する分析物の
量が比例して多くなり、さらに正確な検査の結果が達成
される。
【００３４】さらに、適当な組織(texture)および孔の
大きさを有する膜を選択することによって、第２フィル
ター素子は制御された細胞溶解システムとして作用する
ことができる。例えば、全血試料で行われる免疫状態検
査において、全血細胞の完全性を維持するが血清が透過
移動する膜を第２フィルター素子として選択することが
好都合である。これは、検査指標域中への拡散による血
液細胞溶解に関連する褪色を防止する。
【００３５】免疫状態検査を行うために該装置を使用す
る場合、この付加的フィルター素子は、直接試料を受け
入れるのに使用することもできる。一般に、これらの検
査は、フィルター上に直接スポットした全血または血清
の試料について行われる。この後、貯蔵パッドに緩衝溶
液が供給される。代表的な緩衝溶液としては、リン酸緩
衝溶液、食塩水、トリス(Ｔris)−ＨＣl、および水が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。このタ
イプで検出され得る抗体の例としては、後天免疫欠乏症
候群(Ａcquired Ｉmmune Ｄeficiency Ｓyndrome)、
風疹、肝炎、およびライム(Ｌymes)が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００３６】検査感度衰退の他の原因、すなわち、試料
の溢流は、装置中に貯蔵パッドを一体化することによっ
て回避される。すなわち、貯蔵パッドは、多量の試料を
保持することができ、次いで、該試料は、次の帯域にお
ける有効な共通領域の結果として、装置を介して計量さ
れる。この本発明の態様は、例えば、装置に供給する試
料の量の測定を必要とせずに装置を尿の流れの中に置く
ことができるという点で家庭での使用に特に適してい
る。
【００３７】貯蔵パッド、第１フィルター素子、第２フ
ィルター素子、および吸上膜は、いくつかの濾過材から
成形される。貯蔵パッドに使用するための代表的なフィ
ルター物質としては、０.４５〜６０μmの範囲の大きさ
の孔を有しているセルロース、ポリエステル、ポリウレ
タンおよび繊維ガラスのような低タンパク結合物質が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。第１フ
ィルター素子に使用するための代表的な物質としては、
０.４５〜６０μmの範囲の大きさの孔を有しているセル
ロース物質[例えば、ワットマンペーパー(Ｗhatman pa
per）ＥＴ３１]または繊維ガラスが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。第２フィルター素子に使
用するための代表的な物質は、疎水性物質であり、０.
４５〜６０μmの範囲の大きさの孔を有するポリウレタ
ン、ポリアセテート、セルロース、繊維ガラス、および
ナイロンが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。吸上膜に使用するための代表的な物質としては、
ナイロン、セルロース、ポリスルホン、ポリ二フッ化ビ
ニリデン、酢酸セルロース、ポリウレタン、繊維ガラ
ス、およびニトロセルロースが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
【００３８】パッドおよび膜を含む配列全体を、装置に
対して支持およびユニティを与える固体材料に装着す
る。この支持体は、全検査内容物を含むのに適当であり
すつ検査ユーザーに好都合である大きさに切ったガラス
またはプラスチックの薄いシートから構成されている。
【００３９】本発明の他の態様では、１以上の特定のタ
イプの標識化試薬および同数の対応するタイプの固定化
試薬の存在によって単一の液体試料中の複数の分析物を
検出することができる。該装置は、１つの第１フィルタ
ー素子の全体にわたって含浸される複数の標識化試薬お
よび吸上膜上のいくつかの検査指標域において規定され
た複数の対応する固定化物質を一方向的に供給すること
ができる。二方向性または多方向性の装置では、１組以
上の第１フィルター素子、第２フィルター素子および吸
上膜のような成分の組が共通貯蔵器と結合している。
【００４０】各々の場合、第１フィルター素子と一体化
している試薬は、液体試料との接触によって再構築させ
るために、該素子上または中で乾燥または凍結乾燥され
る。生成されて結合されたリガンドレセプター複合体の
特異性を増強するかまたは該複合体の数を増大し、した
がって、検査装置の感度を増大させるのに有用な他の試
薬は、試薬を含有しているフィルターパッドまたは２つ
のフィルターパッドのうち最初のフィルターパッド中に
含有されてもよい。これらの補助試薬としては、緩衝
液、洗剤および凝固防止剤が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
【００４１】第１ゾーンに隣接し、かつ第２フィルター
素子と遠位的である吸上膜上で制御として作用する追加
の検査指標域を含むことによって、該検査装置に、液体
試料が全装置の全体にわたって移動したか否かを示す内
部モニターが設置される。検査指標制御域は、一般に、
分析物に添加されたかまたは第１フィルター素子と一体
化した標識化試薬に対する固定化抗体(例えば、抗−イ
ムノグロブリン)を使用する。図２の態様に関して、例
えば、液体試料は、第１フィルター素子を介して移動
し、ここで標識化試薬を再構築し、吸上膜まで運搬す
る。標的分析物と結合していない標識化試薬は、制御検
査指標域と結合し、試験の完了の指標が肉眼で検出され
る。
【００４２】一方向性、二方向性、または多方向性とし
て構成されている検査装置全体を液体不透過性プラスチ
ック中に入れてもよい。この容器は、通常、試料を受け
入れるために、貯蔵フィルターの上方に開口を有してい
る。検査結果を観察するために、容器全体が透明である
か、または分析物検出ゾーン上の一部分が透明であって
よい。プラスチックに入れた装置は、家庭用診断装置に
おいて使用するために特に有用かつ好都合であるが、処
理紙のような他の物質を用いることもできる。
【００４３】さらに、開口周囲の上方の表面は、カップ
様容器を形成するように湾曲して下方に広がり、貯蔵パ
ッドの一部分で終わっており、かつ強く嵌合している。
この方法では、装置中に導入された試料の量が計量さ
れ、該試料は、装置の如何なる成分をも迂回できない。
【００４４】本発明は、競合検査またはサンドイッチ検
査のいずれについても使用することができる。競合検査
では、標識化抗原(標的抗原と同一である)は、分離し
て、または第１フィルター素子の一部分としてさらに含
有される。この標識化抗原は、検出ゾーン上での結合に
関して、試料からの抗原と競合する。
【００４５】本発明の診断装置および方法は、如何なる
リガンド−レセプター反応においても使用することがで
き、抗体、抗原、およびハプテンのような免疫化学的成
分を有する反応に関して特に適している。抗原またはハ
プテンのようなリガンド含有分子の検出が望まれるこれ
らの検査において、標識化試薬および検査指標域におい
て固定化された物質は両方とも、リガンド結合分子であ
る。特に、該リガンドが抗原である場合、標識化試薬と
固定化試薬は両方とも抗体である。
【００４６】抗体は、モノクローナルまたはポリクロー
ナルのいずれであってもよく、この生成方法は当技術分
野において周知である。最大の結合を達成するために、
第１フィルター素子において標識化モノクローナル抗体
を、そして検査指標域においてポリクローナル抗体を使
用するのが好ましい。しかし、モノクローナル−ポリク
ローナル抗体の如何なる組み合わせも用いることができ
る。家庭用妊娠および排卵予測装置の場合、抗体は、各
々、ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよび黄体化ホルモンか
ら得られ、装置中に入れられる。
【００４７】抗体のようなリガンド結合分子の検出が望
まれるこれらの場合には、試薬として標識したマウス抗
ヒトイムノグロブリンＧを用い、上記のように、第１フ
ィルター素子中に一体化することができ、標的抗体に特
異的な抗原が検査指標域中に固定化される。任意の天然
または合成抗原ならびに抗原活性を有するポリペプチド
鎖を使用することができる。装置上に固定化することが
できる抗原の例としては、風疹、ライムズ(Ｌymes)、後
天免疫欠乏症候群、肝炎、トキソプラスマ症、サイトメ
ガロウイルス、およびエプスタイン−バーウイルスが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】単一の試料における１以上の抗体の同時検
出が望まれる検査法では、同一の標識化抗ヒトイムノグ
ロブリン(試薬)が、試料中に存在する全てのヒト抗体を
認識し、これと結合するので、吸上膜上の異なった指標
域における各標的抗体が抗原と一緒になることが唯一必
要である。
【００４９】該装置において使用される標識は、直接ま
たは間接のいずれであってもよい。直接標識は、検査結
果を肉眼で観察するために、追加の工程を必要としない
点で好ましい。直接標識の例としては、金属ゾル、染料
ゾル、粒子状ラテックス、色指示薬、リポソームに含有
されている着色物質、および炭素ゾルのような非金属ゾ
ルが挙げられるが、これらに限定されるものできない。
【００５０】さらに、本発明は、前記装置において使用
するのに特に適切であるが、他の免疫学的検査において
もよく使用することができる免疫化学的標識、特に、免
疫学的リガンドまたはリガンド結合分子が微粒子状カー
ボンブラックの表面に直接的または間接的に結合される
免疫化学的標識を提供するものである。
【００５１】免疫学的標識は、図式的に、Ｃ〜Ｌまたは
Ｃ〜Ｘ：Ｌ[ここで、Ｃは、微粒子状カーボンブラック
であり、“〜”は、吸着結合を表しており、Ｌはリガン
ド−またはリガンド結合ユニットを含有する成分であ
り、Ｘは結合剤であり、“：”は、共有結合を表す]で
示される。
【００５２】Ｌは、リガンド−またはリガンド結合ユニ
ットのみで構成されていてよく、この場合、炭素上に直
接吸着される。他方、リガンド−またはリガンド結合ユ
ニットは、共有的または免疫学的な架橋基(本明細書で
は、“＊”で示す)と結合することができる。例えば、
リガンド−またはリガンド結合ユニットは、グルタルア
ルデヒドのような結合剤と共有的に結合することがで
き、次に、ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)のようなタンパ
ク様の架橋基と共有的に結合し、次いで、炭素上に吸着
される。同様に、アビジンまたはストレプトアビジン
は、ビオチンを介してリガンド−またはリガンド結合分
子と結合することができ、アビジンまたはストレプトア
ビジンは炭素粒子上に吸着される。他方、リガンド−ま
たはリガンド結合ユニットとして作用する第１抗体(１
°Ａb)は、第２抗体(２°Ａb)と免疫学的に結合し、該
第２抗体は、炭素粒子に吸着される。具体的なＣ〜Ｌの
代表的な構造としては、以下のものが挙げられる： Ｃ〜{リガンド}、 Ｃ〜{リガンド結合分子}、 Ｃ〜{タンパク：Ｘ：リガンド}、 Ｃ〜{タンパク：Ｘ：リガンド結合分子}、 Ｃ〜{２°Ａb＊１°Ａb}、および Ｃ〜{タンパク：Ｘ：２°Ａb＊１°Ａb}。
【００５３】第２に、結合剤Ｙが炭素粒子上に吸着され
かつリガンド−またはリガンド結合ユニットと共有的に
結合して、一般式：Ｃ〜Ｙ：Ｌで示される標識を形成す
る。該結合剤Ｙは、以下にさらに詳細に説明するような
単一の種類の分子Ｙ'であるか、または、結合剤：タン
パク：結合剤のような成分であってよい： Ｃ〜Ｙ'：{リガンド｝、 Ｃ〜Ｙ'：{リガンド結合分子｝、 Ｃ〜Ｙ'：タンパク：Ｘ：{リガンド｝、および Ｃ〜Ｙ'：タンパク：Ｘ：{リガンド結合分子｝。
【００５４】これら２つの具体例の間の主な相違点は、
第１の具体例では、リガンド、リガンド結合分子、また
はタンパク(例えば、抗体、ウシ血清アルブミン、また
はアビジン)は、炭素粒子上に吸着されるが、第２の具
体例では、結合剤として作用する特定のクラスの有機化
合物の一つが炭素粒子上に吸着され、かつリガンド、リ
ガンド結合分子またはタンパクと共有的に結合するとい
うことである。
【００５５】前記炭素ゾルは、多くの方法によって製造
することができる。リガンドおよびリガンド結合分子
は、炭素粒子の懸濁液に単に添加され、Ｃ〜{リガンド}
およびＣ〜{リガンド結合分子}構造物を生成することが
できる。リガンドまたはリガンド結合分子が間接的に結
合している場合、{タンパク：Ｘ：リガンド}、{タンパ
ク：Ｘ：リガンド結合分子}、{２°Ａb＊１°Ａb}、ま
たは{タンパク：Ｘ：２°Ａb＊１°Ａb}のような完全な
炭素粒子不含構造物が生成され、次いで、吸着のために
炭素粒子の懸濁液に添加することができる。他方、ま
ず、炭素粒子不含構造物の末端部を炭素粒子上に吸着さ
せ、次いで、残存する炭素粒子不含構造物を化学的に導
入することができる。例えば、ウシ血清アルブミン、ア
ビジン、またはストレプトアビジンのようなタンパク
は、炭素粒子上に吸着され、次いで、例えば、ウシ血清
アルブミンに対してはグルタルアルデヒドを、またはア
ビジンもしくはストレプトアビジンに対してはビオチン
を用いて、リガンドまたはリガンド結合分子に結合させ
ることができる。同様に、２°抗体を炭素粒子上に吸着
させ、次いで、１°抗体を免疫学的に結合させることが
できる。
【００５６】ハプテン、抗原、もしくは抗体のようなリ
ガンドおよびリガンド結合分子を共有的に結合するため
またはタンパク架橋基を共有的に結合するために好適な
結合試薬Ｙ'としては、例えば、マレイミド、スクシン
イミド、フェニルアジド、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル、フェニルイソチオシ
アナート、４,４'−ジイソチオシアノスチルベン−２,
２'−ジスルホン酸、４−Ｎ,Ｎ−ジチメルアミノアゾベ
ンゼン−４'−イソチオシアナート、フルオレセインイ
ソチオシアナート、ローダミンイソチオシアナートのよ
うなイミド、アジド、イソチオシアナート、イミドエス
テルおよびジアルデヒドが挙げられる。
【００５７】第１の具体例の場合のように、リガンド
(またはリガンド結合分子)、架橋タンパク、および結合
剤を反応させることによって生成される完全な炭素粒子
不含構造物は、微粒子状カーボンブラックの表面上に吸
着されることができる。他方、まず、結合試薬だけを微
粒子状カーボンブラック上に吸着させ、次いで、リガン
ド、リガンド結合分子、および／または架橋タンパクと
共有的に結合させることができる。
【００５８】上記方法において、一般的に、微粒子状カ
ーボンブラックの水性懸濁液に、例えばポリアルキレン
グリコールまたはポリサッカリドのような懸濁補助剤を
添加することが望ましい。以下に説明するように、次
に、免疫学的リガンドまたはリガンド結合分子を微粒子
状カーボンブラックに結合した後、保護剤として同様の
物質を添加する。この段階で添加された量は、比較的少
量であり、一般的には炭素粒子の懸濁液中で単に助長す
るだけに充分な量である。
【００５９】次いで、結合試薬を、同時にまたは逐次、
(ｉ)免疫学的リガンドおよびリガンド結合分子と共有的
に結合し、かつ(ii)微粒子状カーボンブラック上で吸着
させる。個々の結合試薬に因るが、結合反応は、一般
に、約７.０〜約９.５のpＨで、数時間行われる。
【００６０】種々の市販の入手可能な微粒子状カーボン
ブラックとしては、モナーク（Ｍonarch）１,０００、
１２０もしくは８８０、バルカン（Ｖulcan）ＸＣ７２
もしくはＸＣ７２Ｒ、またはリーガル（Ｒegal）２５０
Ｒもしくは５００Ｒのようなものを使用することができ
る。如何なる個々の原料の妥当性も、緩衝液中で物質を
ホモジネートし、光学密度を測定することによって容易
に決定することができる。
【００６１】好ましくは、共有的または受動的に結合し
たリガンドまたはリガンド結合分子を有する微粒子状カ
ーボンブラックをポリアルキレングリコールまたはポリ
サッカリド保護剤で処理して、疎水性を最小にし、分散
性を最大にする。このようなコーティングに適している
物質は、約１００〜約２０,０００、好ましくは約５,０
００〜約１２,０００の分子量を有しているポリエチレ
ングリコール、および約１０,０００〜約５００,００
０、好ましくは約１０,０００〜約５０,０００の分子量
を有しているデキストランのような保護ポリサッカリド
類である。このコーティングは、ポリエチレングリコー
ルまたはデキストランの０.５〜５重量／容量％水溶液
と、結合したカーボンブラックを接触させることによっ
て容易に達成することができる。
【００６２】また、他の具体例では、免疫化学的標識
は、約０.０１〜約０.５％の範囲の濃度の、少なくとも
１つの生物学的に許容されるイオンまたはノニオン界面
活性剤、例えば、長鎖アルキル・トリメチルアンモニウ
ム塩、デオキシコール酸ナトリウム、トリトン(Ｔrito
n)、トゥイーン(Ｔween)などで処理される。同一または
異なるタイプの洗剤によるこのような処理を数回行うこ
とができるが、その後、免疫化学的標識を洗浄して、過
剰量の洗剤を除去する。
【００６３】次いで、得られた免疫化学的標識を水性媒
質中に懸濁させることができる。このような免疫化学的
標識の水性懸濁液は、本発明または他の構造を有する免
疫学的検査装置の作成に特に有用である。好ましくは、
水性懸濁液は、標識化免疫学的リガンドまたは分子結合
リガンドが安定であるpＫa、例えば約６〜約９の範囲
内、好ましくは約６.５〜約８.５の範囲内のpＫaを提供
するために、少なくとも１つの緩衝液を含んでいる。
【００６４】以下に実施例を挙げて、本発明の特徴を詳
細に説明するが、本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００６５】感度測定 感度は、以下の実施例において、２５mＩＵ／ml、５０m
ＩＵ／ml、７５mＩＵ／mlおよび１００mＩＵ／mlの濃度
のヒト絨毛性ゴナドトロピンの標準的な溶液を製造する
ことによって決定される。該標準的試料(０.１５〜０.
２０ml)を検査装置に入れ、与えられたヒト絨毛性ゴナ
ドトロピンの濃度を検出することができる該装置の能力
によって感度を決定する。
【００６６】
【実施例】実施例１ Ａ．標識の調製 蒸留水７５０mlに金ゾル粒子を溶解し、次いで沸騰させ
た。金酸（hydroauricacid)(７０〜７５mg)を添加し、
５分間沸騰させ続けた。該金溶液に、蒸留水１０mlに溶
解したクエン酸ナトリウム(８０mg)を注ぎ、該溶液をさ
らに５分間沸騰させた。該溶液を室温に冷却した後、こ
のpＨを、ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモンに対して
作られたモノクローナル抗体の等電点(ゲル電気泳動を
用いて測定した)付近の範囲に調節した。この溶液に該
モノクローナル抗体２０mgを添加し、室温で２時間撹拌
した。ウシ血清アルブミン７５０mgを添加し、該溶液を
室温で約１２時間撹拌し続けた。ＧＳＡローター中、１
０,０００ＲＰＭで２０分間遠心分離し、上澄み液を廃
棄し、得られたペレットをリン酸緩衝溶液（pＨ７.４)
中１％ウシ血清アルブミン３０mlに懸濁することによっ
てコロイド状金−モノクローナル抗体コンジュゲート体
を回収した。次いで、該懸濁液を、ソーバル（Ｓorval
l）ＳＳ−３４ ローター中、１６,０００ＲＰＭで１５
分間回転した。再度、上澄み液を廃棄し、ペレットを１
％ウシ血清アルブミン１５mlに懸濁した。短時間の音波
処理の後、懸濁液を０.２μmフィルターを介して濾過し
た。
【００６７】Ｂ．装置の製造 予め活性化した孔径５μmのナイロン膜[ポール・イムノ
ダイン(Ｐall Ｉmmunodyne)］の試料を１８０mm×２５
mmの大きさに切断し、芯膜として薄いプラスチック製プ
レート(１００mm×１８０mm)の底部に付けた。カマグ・
リノマット（Ｃamag Ｌinomat）ＩＶを用いて底部から
約１.５cmの線形に０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(pＨ
７.６)および５％スクロースに３mg／mlのヒツジ抗ヒト
絨毛性ゴナドトロピン(hＣＧ)抗体を溶解した溶液３６
μlをスプレイすることによって、該膜上に固定化抗体
の検査指標域を規定した。スプレイの後、膜を３７℃で
３０分間乾燥させ、次いで、０.１Ｍリン酸緩衝液に２
％無脂肪粉ミルク［カーネーション(Ｃarnation)]およ
び２％スクロースを溶解した溶液で処理した。次いで、
該膜を０.１リン酸ナトリウム中２％スクロースで洗浄
し、さらに乾燥するために室温で約１２時間放置した。
次の工程まで、基板および吸上膜をデシケーター中に貯
蔵することができる。
【００６８】２つのセルロース膜［ワットマン（Ｗhatm
an）ＥＴ３１]を、０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(pＨ
７.４)、０.１％ウシ血清アルブミン、０.５％無脂肪粉
ミルク、２％スクロース、および０.０５％アジ化ナト
リウムの溶液で予め処理し、室温で３０分間インキュベ
ートした。
【００６９】予め処理した２つのセルロース膜を、室温
で１時間、減圧デシケーター中で乾燥することによっ
て、第２フィルター素子および貯蔵パッドを調製した。
【００７０】０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７.
６)および５％スクロースにコロイド状金−モノクロー
ナル抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体コンジュゲート体
を溶解した溶液中、室温で３０分間、５mm×１８０mmの
長方形のセルロース膜片[シュライヒャー・アンド・シ
ュール(Ｓchleicher ＆ Ｓchuell)]をインキュベート
することによって、第１フィルター素子を調製した。次
いで、該膜をガラスプレート上に置き、凍結乾燥器中、
一定の減圧下、３６℃で加熱乾燥し、使用するまでデシ
ケーター中で貯蔵乾燥した。
【００７１】第２フィルター素子に接して第１フィルタ
ー素子を付け、吸上膜に接してプラスチック製基板に第
２フィルター素子を付けた。最後に、第１フィルター素
子に接して貯蔵パッドを付けた。次いで、該プラスチッ
ク製プレートを、各々、貯蔵パッド、第１フィルター素
子、第２フィルター素子および吸上膜の線形配列を含む
ように、長さ１００mmおよび幅７.５mmの複数の小片に
切断した。
【００７２】実施例２ 吸上膜のために用いた物質が孔径１２μmを有するセル
ロース膜(シュライヒャー・アンド・シュール)である以
外は、実施例１Ｂと同じ方法を行った。抗体で線形にス
プレイした後、膜をデシケーター中に２４時間放置し
て、抗体−膜結合を確実に最大にした。次いで、膜を、
pＨ８.５〜９.０の範囲の０.１Ｍホウ酸緩衝液中１％ウ
シ血清アルブミン、０.５％無脂肪粉ミルク、５％トレ
ハロース、０.０５％トゥイーン ２０、および０.０５
％アジ化ナトリウムを含むブロッキング緩衝液中でイン
キュベートした。ブロックされた膜を減圧デシケーター
中で再度１時間乾燥し、検査装置に入れるまで、通常の
デシケーター中に貯蔵した。
【００７３】実施例３ 実施例１Ｂの方法にしたがって小片を調製した。
【００７４】貯蔵パッドに尿の流れを与えると、約３分
後に、検査指標域に検出可能な信号が現れ始めた。検査
感度は約５０mＩＵ／mlであった。
【００７５】実施例４ 第１フィルター素子および貯蔵パッドを省略した以外は
実施例１Ｂの方法に従って小片を製造した。実施例１に
従って調製したコロイド状金−モノクローナル抗ヒト絨
毛性ゴナドトロピン抗体コンジュゲート体１０μlを含
む雌性の尿１００μlを入れた管の中に、該小片を差し
込んだ。液体が小片に沿って移動すると、約２分で、検
査指標域中に検出可能な信号が現れ、液体が小片の端部
に達するまでの時間(約４分)に強くなっていった。存在
するヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するこの検査方法の
感度は、２５mＩＵ／mlであった。
【００７６】実施例５ 以下のとおり、標識した抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗
体で第１フィルター素子を処理した以外は、実施例１Ｂ
の方法に実質的に従って、試験小片を調製した。市販の
入手可能な、粒径０.１〜０.３μmの範囲の着色された
ポリスチレンラテックス粒子の１０％懸濁液（０.１ml)
を、マイクロヒュージ(microfuge)遠心分離によって、
蒸留水で３回洗浄した。最終ペレットを、ウシ血清アル
ブミン１mgを含有する０.１Ｍグリシン・塩酸塩緩衝液
２mlに懸濁した。ロッカー(rocker)上で、室温で約１２
時間のインキュベーションの後、該ラテックス懸濁液を
０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(pＨ６.８)で３回洗浄
して、過剰量のウシ血清アルブミンを除去した。得られ
た懸濁液を同一のリン酸緩衝液で２mlにし、２５％グル
タルアルデヒドを添加して、最終濃度を１％にした。こ
の試料を室温で３時間インキュベートし、同一の緩衝液
でさらに３回洗浄した。ラテックス懸濁液２mlに、抗ヒ
ト絨毛性ゴナドトロピン抗体１００マイクログラムを添
加し、室温でさらに３時間インキュベートした。次い
で、グリシンを添加して、最終濃度を２％にした。さら
に１時間インキュベートした後、ラテックス懸濁液を同
一の緩衝液で３回洗浄し、２％ウシ血清アルブミンを含
有する同一の緩衝液中に懸濁した。該懸濁液を短時間音
波処理し、次いで、使用するまで４℃で貯蔵した。
【００７７】実施例６ 第１フィルター素子および貯蔵パッドを省略した以外、
実施例１Ｂの方法に従って、小片を調製した。次いで、
該試験小片を、雌性の尿１００μlに入れた実施例５の
方法に従って標識した抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体
５μlを含有する試験管に差し込んだ。液体が小片に沿
って移動すると、約２分で、検査指標域に検出可能な信
号が現れ、この信号は、液体が小片の端部に達する時間
(約４分)まで強くなっていった。このヒト絨毛性ゴナド
トロピンに対する該検査法の感度は、２５mＩＵ／mlで
あった。
【００７８】実施例７ ４０mＭ塩化ナトリウムおよび２％デキストラン９,４０
０を含有する２０mＭトリス−塩酸塩緩衝液(pＨ６.８)
２ml中で、バルカンＸＣ７２炭素粒子１０mgをホモジナ
イズした。室温で２時間のインキュベーションの後、該
溶液に、トリス−塩酸塩緩衝液１mlにフルオレセインイ
ソチオシアナート５mgを溶解した溶液を添加した。該混
合物を短時間音波処理し、室温で約１２時間インキュベ
ートした。インキュベーションの後、該炭素溶液に０.
１Ｍ塩化ナトリウム中０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液
(pＨ７.６)の２０mlを添加し、次いで、４℃、１５,０
００ＲＰＭで遠心分離した。この工程を３回繰り返し、
得られたペレットをリン酸緩衝液２０ml中に懸濁した。
短時間の音波処理の後、該懸濁液に、ヒト絨毛性ゴナド
トロピンに対して作られたモノクローナル抗体３mgを添
加し、該混合物を室温で６時間インキュベートした。次
いで、該混合物を１５,０００ＲＰＭで３回遠心分離し
て、未反応の抗体を除去した。最終ペレットを、１％ウ
シ血清アルブミン、５％スクロース、０.１Ｍ塩化ナト
リウム、および０.０５％アジ化ナトリウムを含有する
０.１Ｍヘペス(Ｈepes)緩衝液(pＨ７.５)２０ml中に懸
濁した。最終濃度が０.０２５％に達するまで、セチル
トリメチルアンモニウム臭化物を添加した。次いで、こ
れを３０分間インキュベートし、１５,０００ＲＰＭで
遠心分離した。得られたペレットを、１％ウシ血清アル
ブミン、５％スクロース、０.１Ｍ塩化ナトリウム、お
よび０.０５％アジ化ナトリウムを含有する０.１Ｍヘペ
ス緩衝液(pＨ７.５)２０ml中に懸濁させ、短時間音波処
理し、デオキシ酸ナトリウムで希釈して、最終濃度を
０.１％にし、その後、室温で３０分間インキュベート
し、再度遠心分離した。該ペレットを再度、１％ウシ血
清アルブミン、５％スクロース、０.１Ｍ塩化ナトリウ
ム、および０.０５％アジ化ナトリウムを含有する０.１
Ｍヘペス緩衝液(pＨ７.５)２０ml中で懸濁し、短時間音
波処理した。
【００７９】貯蔵パッドを省略した以外は実施例１Ｂに
従って調製した試験小片の第１フィルター素子上に、コ
ロイド状金の代わりに、この炭素ゾルを導入した。この
試験小片を減圧乾燥器中で約１時間乾燥し、使用するま
で、室温でデシケーター中に貯蔵した。
【００８０】ヒト絨毛性ゴナドトロピンまたは黄体化ホ
ルモン検査を行うために、尿試料１００μlを培養管に
入れ、次いで、この管の中に小片を差し込んだ。尿試料
と接触すると、炭素粒子−抗体コンジュゲート体がすぐ
に溶解し、吸上膜に向かって移動した。陽性試験は、指
標において濃縮されたカーボンブラック粒子の非常に濃
い色と一致した。検出限界は、ヒト絨毛性ゴナドトロピ
ンおよび黄体化ホルモンの両検査において、約２５mＩ
Ｕ／mlであった。
【００８１】実施例８ 第１フィルター素子および貯蔵パッドを省略した以外
は、実施例１Ｂの方法に従って、小片を調製した。次い
で、該試験小片を、完全に混合した炭素ゾル標識化抗体
(５μl)およびヒト絨毛性ゴナドトロピン含有尿試料(１
００μl)を含有する試験管中に差し込んだ。約１分後、
検出可能な信号が現れ始めた。この検査の感度は約２５
mＩＵ／mlと測定された。
【００８２】実施例９ ヒト絨毛性ゴナドトロピンまたは黄体ホルモンに対する
モノクローナル抗体でコーティングした炭素ゾル試薬
(管当たり５μl)を凍結乾燥した。該管は、使用するま
で、室温でデシケーター中に貯蔵することができる。
【００８３】ヒト絨毛性ゴナドトロピンまたは黄体化ホ
ルモンを導入するために、尿試料１００μlを、乾燥ま
たは凍結乾燥した炭素ゾルを含有している培養管中に散
布した。炭素試薬は、尿試料との接触によってすぐに溶
液になった。第１フィルター素子および貯蔵パッドを有
していない以外は実施例１Ｂに従って試験小片を製造
し、これに指標としてヒツジ抗−全ヒト絨毛性ゴナドト
ロピン抗体(小片当たり３μg)のラインをスプレイし、
次いで管の中に差し込んだ。移動する試料混合物が指標
に達すると、尿試料がヒト絨毛性ゴナドトロピンまたは
黄体化ホルモンを含有している場合は、黒いバンドが現
れ始める。乾燥または凍結乾燥した炭素試薬を用いる検
査の感度は、両方の場合、約２５mＩＵ／mlであった。
乾燥または凍結乾燥した炭素試薬は活性のままであり、
室温で１年にわたって貯蔵した後、同じ感度を示す。
【００８４】実施例１０ 第１フィルター素子および貯蔵パッドを削除した以外
は、実施例１Ｂに従って、吸上膜上の線形スプレイとし
て１mg／mlの抗チロキシン抗体を用いて、検査装置を作
成した。
【００８５】チロキシンに結合した炭素ゾル(実施例２
１参照)５μと血清１００μlの混合物中への挿入によっ
て(競合検査)、約２分で、対照バンドが現れ始めた。約
６０ng／mlよりも高い血清試料中のチロキシン(未標識
化)のレベルでは、バンドの形成が生じなかった(５９ng
／mlでかすかなバンドが現れた)。これに対して、血清
試料中、チロキシンの非存在下で対照バンドと同じ強さ
のバンドを生じるためには、１０ng／ml以下のチロキシ
ンが必要である。
【００８６】実施例１１ 第１フィルター素子および貯蔵パッドを削除し、吸上膜
上での線形スプレイとして市販の入手可能な２mg／mlの
ライムズ（Ｌymes）抗原［ＯＥＭコンセプツ（ＯＥＭ
Ｃoncepts）]を用いて、実施例１Ｂに従って検査装置を
作成した。
【００８７】装置の貯蔵端部を、ヒト血清１００μl
と、フルオレセインイソチオシアナート−コンジュゲー
トヤギ抗ヒトイムノグロブリンＧで標識した炭素粒子
(実施例２１参照)５μlの混合液中に浸漬すると、試料
が血清陽性である場合は、約４分で検出可能な信号が現
れる。
【００８８】実施例１２ 実施例１１に従って検査装置を作成した。ヒト血清１０
μlを第２フィルター素子上にスポットした。該装置
を、２０mＭ四酢酸エチレンジアミンにフルオレセイン
イソチオシアナート−コンジュゲートヤギ抗ヒトイムノ
グロブリンＧで標識した炭素粒子(５μl)を入れた懸濁
液１００μlを含有する管の中に差し込んだ。試料が血
清陽性である場合は、５分で検出可能な信号が現れる。
【００８９】実施例１３ ２mg／mlの風疹抗原[ビラル・アンチゲンズ・インコー
ポレイテッド(ＶiralＡntigens,Ｉnc.)]を芯膜上に線形
スプレイした以外は、実施例１１に従って検査装置を作
成した。
【００９０】貯蔵パッドが、ヒト血清１００μl、およ
びフルオレセインイソチオシアナートコンジュゲートヤ
ギ抗ヒトイムノグロブリンＧで標識した炭素粒子(実施
例２１参照)５μlと接触すると、試料が血清陽性である
場合は、約２分で検出可能な信号が現れる。
【００９１】実施例１４ 実施例１３に従って検査装置を作成した。次に、血清１
０μlを第２フィルター素子上にスポットし、該装置
を、２０mＭ四酢酸エチレンジアミンにフルオレセイン
イソチオシアナートコンジュゲートヤギ抗ヒトイムノグ
ロブリンＧで標識した炭素粒子(実施例２１参照)を入れ
た懸濁液１００μlを含んでいる管に差し込んだ。
【００９２】試料が血清陽性である場合は、約３分で検
出可能な信号が現れる。
【００９３】実施例１５ 実施例１１に従って検査装置を作成し、ライム抗原のラ
インと平行に該ラインから約７mm離れて、風疹抗原を線
形スプレイした。
【００９４】風疹血清陽性試料(１０μl)を第２フィル
ター素子上にスポットした。該装置を、２０mＭ四酢酸
エチレンジアミンにフルオレセインイソチオシアナート
コンジュゲートヤギ抗ヒトイムノグロブリンＧで標識し
た炭素粒子(実施例２１参照)(１０μl)を入れた懸濁液
１００μlを含んでいる管中に差し込んだ。
【００９５】風疹抗原のラインに沿って、約５分で検出
可能な信号が現れた。
【００９６】実施例１６ 風疹およびライム血清陽性試料(２０μl)を膜上にスポ
ットした以外は実施例１５の方法に従った。約５分で２
つの検出可能な信号が現れた。
【００９７】実施例１７ 炭素ゾル調製用の種々の炭素材料および同調製用の緩衝
液の安定性は、以下の方法で容易に測定することができ
る。
【００９８】Ａ．種々のカーボンブラック[モナルク１,
０００、モナルク８８０、モナルク１２０、リーガル２
５０Ｒ、リーガル５００Ｒ、バルカンＸＣ７２Ｒおよび
バルカンＸＣ７２；全て、カボット(Ｃabot)から入手]
５mgと２％ポリエチレングリコール(６,０００〜８,０
００)１００μlの混合物を５分間研磨し、ヒト絨毛性ゴ
ナドトロピンに対して作られたモノクローナル抗体２mg
を含有しているリン酸食塩緩衝液で１０mlに希釈した。
該モノクローナル抗体溶液に炭素粒子を分散させるため
に短時間音波処理をした後、撹拌しながら、混合物を室
温で６時間インキュベートした。インキュベーションの
後に、試料を遠心分離によって３回洗浄し、過剰量の抗
体を除去した。各遠心分離は、リン酸緩衝溶液１０mlを
用いて１５,０００ＲＰＭで２０分間行った。最終ペレ
ットを３％リン酸緩衝溶液１０mlに懸濁し、短時間音波
処理して、炭素粒子を完全に分散した。
【００９９】ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査に関して、
炭素ゾル２０μlおよび尿試料２００μlを分散し、培養
管（１０×７５mm）中でよく混合した。次いで、該混合
物を、ヒツジ抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体で線形ス
プレイし、リン酸緩衝溶液(pＨ７.４)中１％ウシ血清ア
ルブミンでブロックした、幅５mmおよび高さ１００mmの
大きさのワットマン(Ｗhatman)ペーパー(３１ＥＴ)の小
片に移動させた。
【０１００】バルカンＸＣ７２は、２００mＩＵ／mlヒ
ト絨毛性ゴナドトロピンで最良の信号対ノイズの割合を
得ると思われる。バルカンＸＣ７２Ｒについて同様な結
果が得られるが、陽性の信号がわずかに低い。
【０１０１】Ｂ．ホモジナイゼーションによって、同一
のカーボンブラック５mgを、塩化ナトリウム４０mmおよ
び２％(w／v)デキストラン９,４００を含有する２０mＭ
トリス−ＨＣl緩衝液(pＨ６.８)２mlに懸濁した。室温
で２時間インキュベートした後、このホモジナイズした
炭素懸濁液に３％ウシ血清アルブミン溶液１mlを添加し
た。該混合物を短時間音波処理し、室温でさらに約１２
時間インキュベートした。インキュベーションの後、該
混合物５μlを蒸留水１mlを含んでいるキューベット中
に分散させた。各試料について、７００nmでの吸光度を
測定した。結果を下記表１に示す。
【０１０２】
【表１】 カーボンブラック原料 ７００nmでのＯＤ モナルク１０００ ０.２３３３ モナルク８８０ ０.３１２９ バルカンＸＣ７２Ｒ ０.６８７８ バルカンＸＣ７２ ０.７４２８ モナルク１２０ ０.６２２５ リーガル２５０Ｒ ０.３５６７ リーガル５００Ｒ ０.４３７２
【０１０３】Ｃ．バルカンＸＣ７２カーボンブラックを
種々のpＨを有する数種類の緩衝溶液中に懸濁させる。
バルカンＸＣ７２炭素粒子５mgを、２％デキストラン
９,４００を含有する種々の緩衝溶液２ml中でホモジナ
イズし、室温で２時間インキュベートした。インキュベ
ーションの後、各ホモジネート物５μlを蒸留水１mlに
添加した。該混合物に、同一の緩衝液中３％ウシ血清ア
ルブミン１mlを添加し、次いで、音波処理し、室温で約
１２時間インキュベートした。インキュベーションの後
に、該混合物５μlを蒸留水１mlに懸濁し、７００nmで
の吸光度を測定した。結果を下記表２に示す。
【０１０４】
【表２】 ７００nmでのＯＤ イオン化 デキスト ウシ血清 緩 衝 液 濃度 ｐＨ ラン アルブミン リン酸ナトリウム ０.１Ｍ ６.０ ０.３３３５ ０.６０３０ リン酸ナトリウム ０.１Ｍ ６.８ ０.５１４２ ０.７４６２ トリス−ＨＣｌ ０.０２Ｍ ６.８ ０.６２７７ ０.８４５２ リン酸ナトリウム ０.００３Ｍ ７.０ ０.４７２２ ０.５３８９ リン酸ナトリウム ０.１Ｍ ７.６ ０.４３４８ ０.６１００ トリス−ＨＣｌ ０.０２Ｍ ８.０ ０.６４７９ ０.５２２０ グリシン−ＨＣｌ ０.１Ｍ ８.３ ０.４６６６ ０.５１９７ トリス−クエン酸塩 ０.１Ｍ ８.６ ０.４２８２ ０.４９３３
【０１０５】上記表２からわかるように、約６.８〜８
のpＨ値を有する緩衝溶液は、炭素粒子の分散について
特に良好である。
【０１０６】実施例１８ 撹拌しながら、０.３Ｍホウ酸緩衝液(pＨ９.０)１mlに
抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体１mgを入れた混合物
に、フルオレセインイソチオシアナート５０μgを添加
した。１時間撹拌し続け、次いで、混合物をセファデッ
クス(Ｓephadex)Ｇ−２５カラムに通して、未反応イソ
チオシアナートおよび他の不必要な物質を除去した。抗
体：イソチオシアナートの割合は、約１：３であった。
カーボンブラック(バルカン７２)１mgの水性懸濁液に抗
体結合体０.５mgを添加した。混合物を音波処理し、室
温で１２時間インキュベートし、３回遠心分離した。最
終ペレツトを、実施例１２に記載のような緩衝液に懸濁
し、使用するまで４℃で貯蔵した。
【０１０７】抗黄体化ホルモン、ヤギ抗ヒトイムノグロ
ブリンＧ、およびイムノグロブリンＭ抗体を用いて、同
様の生成物を得ることができる。
【０１０８】実施例１９ カーボンブラック(バルカン７２)５mgの水性懸濁液１０
mlにヤギ抗マウス抗血清２００μlを添加した。該混合
物を音波処理し、室温で約１２時間インキュベートし
た。次いで、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン抗体１mgを添
加し、この混合物を室温で２時間インキュベートし、３
回遠心分離した。最終ペレツトを、実施例１２に記載の
ような緩衝液に懸濁し、使用するまで４℃で貯蔵した。
【０１０９】実施例２０ リン酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlにカーボンブラック５mg
を入れた懸濁液にアビジン２mgを添加した。室温で２時
間インキュベートした後、ＰＢＳ中３％ウシ血清アルブ
ミン５mlを添加した。２時間放置した後、ＰＢＳ中１％
ウシ血清アルブミンに入れたビオチン化抗ヒト絨毛性ゴ
ナドトロピン０.５mgを添加した。さらに１時間インキ
ュベートした後、混合物を３回遠心分離した。最終ペレ
ットを、実施例１２に記載のような緩衝液に懸濁し、次
いで、短時間音波処理し、使用するまで４℃で貯蔵し
た。
【０１１０】実施例２１ バルカンＸＣ７２炭素粒子１０mgを、４０mＭ塩化ナト
リウムおよび２％デキストラン９,４００を含有する２
０mＭトリス−塩酸塩緩衝液(pＨ６.８)２ml中でホモジ
ナイズした。室温で２時間インキュベートした後、該溶
液に、トリス−塩酸塩緩衝液１mlにフルオレセインイソ
チオシアナート５mgを溶解した溶液を添加した。混合物
を短時間音波処理し、室温で約１２時間インキュベート
した。インキュベーションの後、該炭素溶液に、０.１
Ｍ塩化ナトリウムに入れた０.１Ｍリン酸ナトリウム緩
衝液(pＨ７.６)２０mlを添加し、次いで、４℃、１５,
０００ＲＰＭで遠心分離した。この工程を３回繰り返
し、得られたペレットをリン酸緩衝液２０mlに懸濁し
た。
【０１１１】上記懸濁液２mlにウシ血清アルブミン２mg
を添加し、該混合物を６時間インキュベートし、次い
で、３回遠心分離した。過剰量のグルタルアルデヒド
(１％)を添加し、室温で３時間インキュベートした後、
遠心分離によって除去した。充分量のジメチルホルムア
ミドを添加し、この混合物を室温で３回インキュベート
した。最終ペレットを、実施例１２に記載のような緩衝
液中で懸濁し、次いで、短時間音波処理し、使用するま
で４℃で貯蔵した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 代表的な一方向性検査装置の断面図である。
【図２】 第２の代表的な具体的な一方向性検査装置の
断面図である。
【図３】 代表的な二方向性検査装置の断面図である。
【図４】 単一の穴部を有するプラスチック製容器中に
入れた図２で示したような検査装置(部分的に隠れ線で
示した)の斜視図である。
【図５】 多方向性検査装置の平面図である。
【図６】 ２つの穴部を有するプラスチック製容器に入
れた図２で示したような検査装置(部分的に隠れ線で示
した)の斜視図である。
【符号の説明】 １０、１１０、２１０、３１０、５１０・・・貯蔵パッ
ド、 １２、１４、１１２Ａ、１１２Ｂ、１１４Ａ、１１４
Ｂ、３１２、３１４、５１２、５１４・・・フィルター素
子、 １６、１１６Ａ、１１６Ｂ、２１６、３１６、５１６・・
・吸上膜、 １８、１１８Ａ、１１８Ｂ、２１８、３１８、５１８・・
・検査指標域、 ２０、３２０・・・基板、 ２２２、５２２・・・ケーシング、 ２２４、５２４、５３０・・・穴部、 ２２６・・・窓 ２２８、５２８・・・検査指標制御域。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591008960 ミュウォン・カンパニー・リミテッド ＭＩＷＯＮ ＣＯＭＰＡＮＹ ＬＩＭＩＴ ＥＤ 大韓民国ソウル、ドボン−グ、バンハク− ドン720番 (72)発明者 ジェモ・カン アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ブレイバーン・ドライブ60 番 (72)発明者 ビョンウ・ユン アメリカ合衆国07481ニュージャージー州 ワイコフ、チェストナット・ストリート 545番 (72)発明者 ヤン・ホ・オー アメリカ合衆国08817ニュージャージー州 エディスン、リヴェンデル・ウェイ306番

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 免疫学的に活性なリガンドまたはリガン
    ド結合分子で、吸着点より遠位的に停止する成分を吸着
    的に固定化させた微粒子状カーボンブラックからなるこ
    とを特徴とする免疫化学的標識。
  2. 【請求項２】 該成分がカーボンブラックの表面上に吸
    着されている免疫学的に活性なハプテン、抗原、または
    抗体を含む請求項１記載の免疫化学的標識。
  3. 【請求項３】 該成分が結合試薬と共有的に結合した免
    疫学的リガンドまたはリガンド結合分子からなり、該結
    合試薬をカーボンブラックの表面上に吸着している請求
    項１記載の免疫化学的標識。
  4. 【請求項４】 結合試薬がイミド、アジド、イソチオシ
    アナート、イミドエステル、またはジアルデヒドである
    請求項３記載の免疫化学的標識。
  5. 【請求項５】 結合試薬がマレイミド、スクシンイミ
    ド、フェニルアジド、グルタルアルデヒド、またはＮ−
    ヒドロキシスクシンイミドエステルである請求項４記載
    の免疫化学的標識。
  6. 【請求項６】 結合試薬がイソチオシアナートである請
    求項５記載の免疫化学的標識。
  7. 【請求項７】 イソチオシアナートがフェニルイソチオ
    シアナート、４,４'−ジイソチオシアノスチルベン−
    ２,２'−ジスルホン酸、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノア
    ゾベンゼン−４'−イソチオシアナート、フルオレセイ
    ンイソチオシアナート、またはローダミンイソチオシア
    ナートである請求項６記載の免疫化学的標識。
  8. 【請求項８】 結合試薬がフェニルイソチオシアナート
    である請求項６記載の免疫化学的標識。
  9. 【請求項９】 結合試薬が４,４'−ジイソチオシアノス
    チルベン−２,２'−ジスルホン酸である請求項６記載の
    免疫化学的標識。
  10. 【請求項１０】 結合試薬が４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
    ノアゾベンゼン−４'−イソチオシアナートである請求
    項６記載の免疫化学的標識。
  11. 【請求項１１】 イソチオシアナートがフルオレセイン
    イソチオシアナートである請求項６記載の免疫化学的標
    識。
  12. 【請求項１２】 結合試薬がローダミンイソチオシアナ
    ートである請求項６記載の免疫化学的標識。
  13. 【請求項１３】 微粒子状カーボンブラックおよびそれ
    に吸着的に固定化された固定化成分が約２００〜約２
    ０,０００の分子量を有するポリエチレングリコールま
    たは約１０,０００〜約５００,０００の分子量を有する
    デキストランで被覆された請求項１記載の免疫化学的標
    識。
  14. 【請求項１４】 デキストランが約１０,０００〜約５
    ０,０００の分子量を有している請求項１３記載の免疫
    化学的標識。
  15. 【請求項１５】 ポリエチレングリコールが約５,００
    ０〜約１２,０００の分子量を有している請求項１３記
    載の免疫化学的標識。
  16. 【請求項１６】 成分がタンパクに結合した免疫化学的
    リガンドまたはリガンド結合分子からなり、該タンパク
    がカーボンブラックの表面上に吸着されている請求項１
    記載の免疫化学的標識。
  17. 【請求項１７】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子が免疫学的結合を介してタンパクと共有的に結合し
    ている請求項１６記載の免疫化学的標識。
  18. 【請求項１８】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子が結合試薬を介してタンパクと共有的に結合してい
    る請求項１６記載の免疫化学的標識。
  19. 【請求項１９】 成分がタンパクに結合された免疫学的
    リガンドまたはリガンド結合分子からなり、該タンパク
    が結合試薬と共有的に結合しており、該結合試薬がカー
    ボンブラックの表面上に吸着されている請求項１記載の
    免疫化学的標識。
  20. 【請求項２０】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子が第２の結合試薬を介してタンパクと共有的に結合
    している請求項１９記載の免疫化学的標識。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の免疫化学的標識を含む
    水性懸濁液。
  22. 【請求項２２】 pＨを、固定化免疫学的リガンドが安
    定であり、約６〜９の範囲内に低下させる少なくとも１
    つの緩衝液を含む請求項２１記載の水性懸濁液。
  23. 【請求項２３】 pＨを約６.５〜約８.５にする少なく
    とも１つの緩衝液を含む請求項２２記載の水性懸濁液。
  24. 【請求項２４】 同時または逐次に、結合試薬を、(ｉ)
    免疫学的リガンドまたはリガンド結合分子と一緒に共有
    的に反応させ、(ii)微粒子状カーボンブラック上に吸着
    させることによって、免疫学的リガンドまたはリガンド
    結合分子を微粒子状カーボンブラックと結合させること
    を特徴とする請求項３記載の免疫化学的標識の製造方
    法。
  25. 【請求項２５】 免疫化学的標識を約１００〜約２０,
    ０００の分子量を有するポリエチレングリコールの水溶
    液と接触させる請求項２４記載の製造方法。
  26. 【請求項２６】 微粒子カーボンブラックを約１０,０
    ００〜約５００,０００の分子量を有するデキストラン
    の水溶液と接触させる請求項２４記載の製造方法。
  27. 【請求項２７】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子を、イミド、アジド、イソチオシアナート、イミド
    エステル、またはジアルデヒドを介して微粒子状カーボ
    ンブラックと結合させる請求項２４記載の製造方法。
  28. 【請求項２８】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子を、イソチオシアナートを介して微粒子状カーボン
    ブラックと結合させる請求項２４記載の製造方法。
  29. 【請求項２９】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子を、フェニルイソチオシアナート、４,４'−ジイソ
    チオシアノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸、４−
    Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアゾベンゼン−４'−イソチオシ
    アナート、フルオレセインイソチオシアナート、または
    ローダミンイソチオシアナートを介して微粒子状カーボ
    ンブラックと結合させる請求項２４記載の製造方法。
  30. 【請求項３０】 pＨを約６〜９の範囲内に低下させ、
    固定化された免疫学的リガンドまたはリガンド結合分子
    が安定であるpＨに緩衝された水性媒質に、結合した免
    疫学的リガンドまたはリガンド結合分子および微粒子状
    カーボンブラックを懸濁させる請求項２４記載の製造方
    法。
  31. 【請求項３１】 水性懸濁液を少なくとも１つの生物学
    的に許容されるイオンまたはノニオン界面活性剤で処理
    する請求項３０記載の製造方法。
  32. 【請求項３２】 免疫学的リガンドまたはリガンド結合
    分子と分析物間の反応を用いる免疫化学的試験装置にお
    いて、反応中の免疫学的に活性なリガンドまたはリガン
    ド結合分子で、吸着点から遠位的に停止する成分を吸着
    的に固定化した微粒子状カーボンブラックからなる免疫
    化学的標識を用いることを特徴とする改良された装置。
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