CN115728482A - 用于检测唾液样品中的分析物的检测装置及使用方法 - Google Patents

用于检测唾液样品中的分析物的检测装置及使用方法 Download PDF

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Abstract

在某些方面，本文涉及一种侧向层析检测装置、包含所述检测装置的试剂盒或仪器，以及使用所述检测装置、试剂盒或仪器定量检测唾液样品中的分析物的方法，例如，来自受试者的唾液样品，例如，为用户测定激素、排卵、妊娠和/或生育力，例如，为用户进行激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗监测或指导。

Description

用于检测唾液样品中的分析物的检测装置及使用方法
本申请是申请号为201680032652.0，申请日为2016年4月5日，发明名称为“用于检测唾液样品中的分析物的检测装置及使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年4月6日提交的序列号为62/143,792的美国临时申请的优先权，为所有目的将其全部内容通过引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及用于定量检测样品中的一种或多种分析物的装置、试剂盒、仪器和方法。更具体地，本公开涉及一种侧向层析检测装置、包含所述检测装置的试剂盒或仪器，以及一种使用所述检测装置、试剂盒、或仪器定量检测唾液样品(例如，来自受试者的唾液样品)中的分析物的方法，比如，用于为使用者测定一种或多种荷尔蒙、排卵、妊娠、和/或生育力，例如，为使用者进行激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗的监控或指导。
背景技术
在接下来的讨论中，为了背景和介绍的目的描述了某些文献和方法。本文包含的任何内容都不构成对现有技术的“承认”。申请人明确保留在适当的情形下证明本文所引用的文献和方法根据适用的法律规定不构成现有技术的权利。
侧向层析免疫分析被广泛地应用在分析化学和医学的多个不同的领域中，例如，应用在确定样品(例如体液)中目标分析物是否存在的临床诊断中。美国专利以及专利申请5,602,040；5,622,871；5,656,503；6,187,598；6,228,660；6,818,455；2001/0008774；2005/0244986；6,352,862；2003/0207465；2003/0143755；2003/0219908；5,714,389；5,989,921；6,485,982；11/035,047；5,656,448；5,559,041；5,252,496；5,728,587；6,027,943；6,506,612；6,541,277；6,737,277B1；5,073,484；5,654,162；6,020,147；4,956,302；5,120,643；6,534,320；4,942,522；4,703,017；4,743,560；5,591,645；和RE 38,430 E例举了先前的侧向层析免疫分析工作。
常规的侧向层析检测装置通常需要较大的样品量以及大量的结合物。这些装置通常需要来自受试者的血液、血浆、血清、或尿液样品。此外，它们在读取检测结果之前还需要长时间的等待。
不育是一个古老的问题。生育孩子的愿望是最基本的生物激发的人类欲望之一。今天，家庭妊娠检测是定性的，并且通常依靠尿液分析。这些自测妊娠检测装置通常被那些怀疑自己可能怀孕的妇女使用。这种装置通常是侧向层析免疫分析装置，并且通常通过用尿液样品接触侧向层析检测棒的加样区启动检测。所述检测棒的加样区可以被浸入容器中的尿液样品中，或者，更典型地，使用者可以直接排尿在所述加样区上。然后不需要妇女进行任何进一步的步骤就能运行检测，并且结果可以显示并通过肉眼读取，或者在数字设备中通过检测结果读取工具来确定结果并借助显示器展示给使用者，例如，液晶显示器(LCD)。常规的妊娠检测工作通过测定尿液样品中的hCG(人绒毛膜促性腺激素)。hCG是由发育中的胚胎产生的，并且样品中高于一定阈值的hCG浓度会激发指示妊娠的阳性结果。
然而，在不孕的情况下，现在的家庭检测对于最终用户的生育期几乎没有提供深入了解。女人们花费数月尝试怀孕，然而她们每月进行的检测几乎没有告诉她们关于她们的身体如何运作，并且不能协助医生做出诊断。
需要一种准确且易于使用的技术用来测定生育力。本公开满足了这一需求以及其它相关需要。
发明内容
一方面，本文公开了一种用于定量检测唾液样品(例如来自受试者的唾液样品)中的分析物的侧向层析检测装置，该装置包括：第一多孔基质，所述第一多孔基质上包括第一检测位；所述第一检测位包括第一检测试剂，所述第一检测试剂结合分析物或结合另一种结合分析物的结合试剂，或者是可与所述样品中的分析物竞争结合所述分析物的结合试剂的分析物或分析物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第一检测位以形成第一可检测信号，其中：1)所述装置进一步包括第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包括第二检测试剂，所述第二检测试剂结合所述唾液样品中的标准物，或结合另一种结合所述标准物的结合试剂，或是与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号和所述第二可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中所述分析物的量；和/或2)所述装置进一步包括温度传感器，所述温度传感器被配置为当所述装置被插入所述受试者口中时通过所述温度传感器测量受试者的温度。
一方面，本文披露的所述检测装置进一步包括第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包括第二检测试剂，所述第二检测试剂结合所述唾液样品中的标准物，或结合另一种结合所述标准物的结合试剂，或是与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号和所述第二可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中所述分析物的量。
另一方面，本文披露的所述检测装置进一步包括温度传感器，所述温度传感器被配置为当所述装置被插入受试者口中时通过所述温度传感器测量受试者的温度。
还在另一方面，本文所披露的所述检测装置进一步包括：1)第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包括第二检测试剂，所述第二检测试剂结合所述唾液样品中的标准物，或结合另一种结合所述标准物的结合试剂，或是与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号和所述第二可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中所述分析物的量；和2)温度传感器，所述温度传感器被配置为当所述装置被插入受试者口中时用来测量受试者的温度。
在前述任一实施例中，所述温度传感器可以包括电子套筒、导电油墨、温度敏感材料、光学测量装置、和/或光学温度传感器。
在前述任一实施例中，所述装置被插入受试者口中的部分包括了所述温度传感器的至少一部分。
在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和第二多孔基质可以是两种不同的基质。
在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和第二多孔基质可以是相同的基质。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂可以结合分析物，例如，所述第一检测试剂可以特异性结合分析物。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂可以结合另一种结合分析物的结合试剂，例如，所述第一检测试剂可以特异性结合另一种结合分析物的结合试剂。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂可以是与唾液样品中的分析物竞争结合所述分析物的结合试剂的分析物或分析物类似物。
在前述任一实施例中，所述第二检测试剂可以结合标准物，例如，所述第二检测试剂可以特异性结合标准物。
在前述任一实施例中，所述第二检测试剂可以结合另一种结合标准物的结合试剂，例如，所述第二检测试剂可以特异性地结合另一种结合标准物的结合试剂。
在前述任一实施例中，所述第二检测试剂可以是与唾液样品中的标准物竞争结合该标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物。
在前述任一实施例中，所述第二检测试剂可以是与唾液样品中的标准物竞争结合该标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂和/或第二检测试剂可以是一种或多种无机分子、一种或多种有机分子、或者其复合物。
在前述任一实施例中，所述有机分子可以选自由氨基酸、肽、蛋白、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、适体、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂质、及其复合物组成的组。在一个实施例中，所述蛋白是抗原或抗体。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂和/或所述第二检测试剂可以非共价地结合所述第一多孔基质和/或所述第二多孔基质。在一个实施例中，所述第一检测试剂和/或所述第二检测试剂与载体连接，例如，载体蛋白，以形成结合物，并且所述结合物被固定于所述第一多孔基质和/或所述第二多孔基质上的所述第一检测位和/或所述第二检测位。
在前述任一实施例中，所述第一检测试剂和/或所述第二检测试剂可以共价地结合所述第一多孔基质和/或第二多孔基质。在一个实施例中，所述第一检测试剂和/或所述第二检测试剂共价地结合所述第一多孔基质和/或所述第二多孔基质上的所述第一检测位和/或所述第二检测位。
在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和/或第二多孔基质可以包括硝化纤维、玻璃纤维、聚丙烯、聚乙烯(优选具有非常高的分子量的)、聚偏二氟乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯腈和/或聚四氟乙烯。
在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和/或所述第二多孔基质可以是条状或圆形。
在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和/或所述第二多孔基质可以是单个元件，或者可以包括多个元件。
在前述任一实施例中，本文所公开的所述检测装置可以进一步包括位于所述基质上游的与所述基质流体连通的样品施加元件。在前述任一实施例中，所述样品施加元件可以选择性地包括吸水性材料，例如，聚合材料和/或纤维素材料。一方面，所述样品施加元件是所述装置的唾液收集部分。在一个实施例中，所述唾液收集部分被设计成促进唾液向设备的另一部分(例如，所述侧向层析检测装置的检测区域)单向流动。
在前述任一实施例中，本文所披露的检测装置可以进一步包括位于所述基质下游的与所述基质流体连通的液体吸收元件。
在前述任一实施例中，所述基质的至少一部分可以通过固体背衬支撑。
在前述任一实施例中，所述基质的一部分，所述检测位的上游，可以包括干燥的、标记试剂，所述标记试剂能随着液体样品和/或另外的液体，例如，样品运送液或清洗液，移动至所述第一和/或第二检测位和/或阳性和/或阴性对照位，以形成可检测信号。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以包括分析物和标准物的标记试剂，或不同的标记试剂，或分析物以及标准物。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以包括：(1)第一分析物(例如，17-β雌二醇或孕酮)的标记试剂，第二分析物(例如，孕酮或17-β雌二醇)的标记试剂、以及标准物(例如，转铁蛋白，白蛋白，肌酐，或其组合)的标记试剂；或者(2)第一分析物(例如，17-β雌二醇或孕酮)的标记试剂，第二分析物(例如，孕酮或17-β雌二醇)的标记试剂、第一标准物(例如，转铁蛋白，白蛋白，肌酐，或其组合)的标记试剂、以及第二标准物(例如，转铁蛋白，白蛋白，肌酐，或其组合)的标记试剂。
在前述任一实施例中，所述干燥的标记试剂可以位于所述检测装置的样品施加处的下游。在前述任一实施例中，所述干燥的标记试剂可以位于所述检测装置的样品施加处的上游。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括，位于所述检测位上游的，包含干燥的标记试剂的结合元件。所述标记试剂能随着液体样品和/或另外的液体移动至所述检测位和/或阳性和/或阴性对照位以生成可检测信号。在一个实施例中，所述结合元件位于所述检测装置的样品施加处的下游。在另一实施例中，所述结合元件位于所述检测装置的样品施加处的上游。
在前述任一实施例中，所述标记试剂可以结合，并且可以更好地特异性结合所述样品中的分析物和/或标准物。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置成用于定量检测来自受试者的唾液样品中的多种分析物，并且可包括第一多孔基质，所述第一多孔基质上包括多个第一检测位；所述多个第一检测位包括多种第一检测试剂，所述多种第一检测试剂分别结合多种分析物或结合另一种分别结合所述多种分析物的结合试剂，或者所述多种第一检测试剂是分别与所述样品中的多种分析物竞争结合所述分析物的结合试剂的多种分析物或分析物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述多个第一检测位以形成多个第一可检测信号。在一个实施例中，所述检测装置包括多种标记试剂，其中每种标记试剂与样品中的不同分析物结合。在另一个实施例中，所述检测装置包括多种标记试剂，其中所述样品中的不同分析物在不同的第一检测位与不同的分析物或分析物类似物竞争结合每种标记试剂。
在前述任一实施例中，所述标记可以是可溶的标记，例如，荧光标记，或TideFluor 5。
在前述任一实施例中，所述标记可以是微粒标记，例如，金、乳胶微粒标记、铕螯合物(一般在乳胶或其它微球中)、或纤维素纳米颗粒(日本Asahi Kasei公司生产)，其中所述微粒标记可以包括共价结合的荧光团或不与微粒标记共价结合的荧光团(例如，被捕获在微粒标记内部的荧光团)，并且其中所述微粒标记任选地可以是荧光的(例如，所述微粒标记包括量子点)。
在前述任一实施例中，所述标记试剂可以在：a)稳定所述标记试剂；b)促进所述标记试剂在液体中溶解或重悬；c)促进所述标记试剂的流动性；和/或防止所述标记试剂(如，含有微粒标记的标记试剂)聚集的物质存在的条件下干燥。在一个实施例中，所述物质选自由蛋白，例如，酪蛋白或牛血清白蛋白(BSA)；肽；多糖；糖；多聚物，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40)；凝胶；洗涤剂，例如，吐温-20(Tween-20)；多羟基化合物，如，甘露醇；及它们的组合(例如，至少两种、至少三种、至少四种、或更多种所列物质的组合)所组成的组。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括：对照位，该对照位包括用于指示所述液体样品正确层析，指示所述标记试剂被加载至所述检测装置，指示所述标记试剂被适当地溶解或分散，指示有效的检测结果，指示非特异性或非预期的特异性结合，或指示异嗜性抗体干扰[例如人抗鼠抗体(HAMA)干扰]的工具；和/或还原剂，例如，在所述第一和/或第二多孔基质内的还原剂，例如，用于还原样品中的粘液素，线性化样品中粘液素的结构，和/或降低样品粘稠度使样品能够流动通过所述第一和/或第二多孔基质并沿着所述检测装置侧向流动。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置成单独用于唾液样品以便将所述分析物和/或所述标记试剂运送至所述检测位。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置成用于显影液，用来输送所述分析物和/或所述标记试剂至所述检测位。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括覆盖检测装置的至少一部分的外壳。在一个实施例中，所述外壳包括允许样品从所述检测位的上游施加或施加至所述检测位的样品施加口和/或允许在检测位上检测信号的围绕所述检测位的光学开口。
在前述任一实施例中，所述外壳可以覆盖整个检测装置。
在前述任一实施例中，所述基质的至少一部分样品接收区或者样品施加元件可以不被所述外壳覆盖，并且样品或缓冲稀释液可以被施加至所述外壳外面的所述基质的样品接收区的这一部分或所述样品施加元件上，然后被运送至检测位。
在前述任一实施例中，所述外壳可以包括塑性材料、层压材料、金属、玻璃、玻璃纤维、和/或陶瓷。
在前述任一实施例中，所述外壳可以包括所述温度传感器的至少一部分，所述温度传感器被配置成当检测装置被插入受试者口中时测量受试者的温度。
在前述任一实施例中，本文所述的检测装置可以进一步包括用于检测所述第一可检测信号、第二可检测信号和/或所述温度传感器所测量的温度信号的读取器。在一个实施例中，所述读取器被包含在所述外壳之内、所述外壳之上或嵌入所述外壳中。
在前述任一实施例中，所述读取器可以是光学读取器，电子读取器，磁性读取器，或电化学读取器，或它们的组合。
在前述任一实施例中，所述多孔基质或基质和包括所述温度传感器的外壳以及所述读取器可以被配置成可拆卸地组装。在一个实施例中，所述多孔基质或基质和所述外壳的组装使所述读取器在检测装置内部空间对齐，用于检测第一可检测信号，第二可检测信号和/或所述温度传感器测量的温度信号。
在前述任一实施例中，所述多孔基质或基质可以被配置成一次性使用的单元。
在前述任一实施例中，包含温度传感器的外壳和读取器可以被配置成可重复使用的单元。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括液体容器。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括机器可读信息，例如，条形码。在一个实施例中，所述条形码包括所述检测装置的批货具体信息，例如，所述检测装置的批号。在另一实施例中，所述机器可读信息被包含在存储介质中，例如，RFID设备。还在另一实施例中，所述RFID设备包括批货具体信息，液体对照信息或用于质量控制目的的信息。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以进一步包括用于将所述读取器探测到的信号和/或所述机器可读信息发送至另一装置的工具。在一个实施例中，所述检测装置被配置成用于将所述读取器探测到的信号和/或所述机器可读信息通过所述检测装置和另一装置之间的有线连接发送至另一装置。另一方面，所述检测装置被配置成用于将所述读取器探测到的信号和/或所述机器可读信息无线地发送至另一装置。
在前述任一实施例中，所述另一装置可以是手机、平板电脑、电脑、分析设备或分析系统、数据库、带液晶显示功能的电子监测器、或它们的组合。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被用于定量检测1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或更多种分析物。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被用于定量检测一种或多种分析物，所述分析物是诊断标志物、预后标志物、风险评估标志物、层理标志物和/或治疗监测标志物。
在前述任一实施例中，所述第一检测位可以包括用于定量检测唾液样品中的分析物的第一检测试剂，其选自由皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合组成的组。在一个实施例中，所述第一检测位包括用于定量检测17-β雌二醇((8R,9S,13S,14S,17S)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氢环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇，也称为E2)和孕酮(孕甾-4-烯-3,20-二酮，也称为P4)的第一检测试剂。
在前述任一实施例中，所述第二检测位可以包括用于定量检测作为标准物的转铁蛋白、白蛋白、肌酐、或它们的组合的第二检测试剂。
在前述任一实施例中，所述第二检测位可以包括用于定量检测作为标准物的转铁蛋白、白蛋白、和/或肌酐的第二检测试剂。
在前述任一实施例中，所述第一可检测信号和第二可检测信号可以被配置为以比例、加法、减法、乘法、和/或除法、或它们的组合的形式进行比较，以测定所述唾液样品中的分析物的量，其中，在进行比较之前，可选地将加权因子应用于所述第一可检测信号或第二可检测信号或二者。在一个实施例中，雌二醇和/或孕酮的第一可检测信号和第二可检测信号被配置为通过比较来测定唾液样品中雌二醇和/或孕酮的量。在一个实施例中，雌二醇和/或孕酮的第一可检测信号和第二可检测信号被配置为以比例、加法、减法、乘法、和/或除法、或它们的组合的形式进行比较，以测定所述唾液样品中的雌二醇和/或孕酮的量，其中，在进行比较之前，可选地将加权因子应用于所述第一可检测信号或第二可检测信号或二者。
在前述任一实施例中，可以使用光学检测。在一个实施例中，测定检测样品线上的总荧光值，并且将来自不应出现荧光的分析区域的“背景”荧光的测量值从总荧光值中去除。这就给出了所述检测样品线上的荧光值。另一实施例中，测定所述对照样品线上的总荧光值，并且将来自不应出现荧光的分析区域的“背景”荧光的测量值从总荧光值中去除。这就给出了所述对照样品线上的荧光值。然后，将所述检测样品线上的荧光值和所述对照样品线上的荧光值进行比较以测定出所述唾液样品中的分析物的量。在比较所述荧光值之前可将加权因子应用于检测样品线上的荧光值和/或对照样品线上的荧光值。
在前述任一实施例中，所述第一可检测信号和第二可检测信号可以被配置为用数学公式、运算法则、软件和/或计算机进行比较。
在前述任一实施例中，可以测定唾液样品中的多种分析物水平并将其合并为单个检测结果。在一个实施例中，可以测定唾液样品中雌二醇和孕酮的水平并将其合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以利用数学公式、运算法则、软件和/或计算机将唾液样品中的多种分析物的水平合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以测定唾液样品中的分析物的水平和受试者的温度并将它们合并为单个检测结果。在一个实施例中，测定唾液样品中的雌二醇或孕酮的水平以及受试者的温度并将它们合并为单个检测结果。在另一个实施例中，测定唾液样品中的雌二醇和孕酮的水平和受试者的体温并将它们合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以利用数学公式、运算法则、软件、和/或计算机将唾液样品中一种分析物的水平或多种分析物的水平以及受试者的温度合并为单个检测结果。在一个实施例中，利用数学公式、运算法则、软件和/或计算机将唾液样品中的雌二醇和/或孕酮的水平以及受试者的温度合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中范围从约1pg/ml至约1μg/ml的分析物，例如，约1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。在一个实施例中，所述检测装置可以被配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约1pg/ml至约30pg/ml的雌二醇。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约50pg/ml至约500pg/ml的孕酮。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以被配置为用于测定一种或多种激素、排卵、妊娠、生育力，例如，激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗监测或指导。在一个实施例中，所述检测装置被配置为用于预测排卵。在另一个实施例中，所述检测装置被配置为用于确认怀孕。在一个实施例中，所述检测装置被配置为用于测定总生育力和/或受孕能力。
在前述任一实施例中，液体可以沿着所述检测装置侧向移动以在所述检测位生成可检测信号。
另一方面，本文公开的是一种用于定量检测唾液样品(例如来自受试者的唾液样品)中的分析物的方法，该方法包括：a)将唾液样品与前述任一实施例所述的检测装置接触，其中所述唾液样品被施加至所述检测装置上位于所述检测位上游的位点，其中所述位点可选地包括吸收材料，例如，聚合材料和/或纤维素材料；b)将分析物，如果所述唾液样品中存在的话，以及标记试剂运送至所述检测位；和c)测定所述检测位上的第一可检测信号，其中：1)测定所述第二可检测信号并将其与所述第一可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中的所述分析物的量；和/或2)所述方法进一步包括当所述检测装置插入受试者口中时测量受试者的温度。在一个实施例中，所述分析物的浓度范围从约1pg/ml至约1μg/ml，例如，1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，约1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。一方面，所述检测装置上位于所述检测位上游的位点是所述装置的唾液收集位点。在一个实施例中，所述唾液收集位点被设计成促进唾液朝着所述检测装置另一位点单向流动，例如，所述装置的检测位。
在前述任一实施例中，所述液体样品和所述标记试剂可以预先混合成混合物并且将所述混合物施加至所述检测装置。在一个实施例中，所述方法进一步包括在所述混合物被施加至所述检测装置之后的清洗步骤。在另一实施例中，所述清洗步骤包括在所述混合物被施加至所述检测装置之后加入清洗液。还在另一实施例中，所述检测装置包括包含了清洗液的液体容器，并且所述清洗步骤包括将所述清洗液从所述液体容器中释放出来。
在前述任一方法的实施例中，所述检测装置可以包括使用前干燥的标记试剂，并且所述干燥的标记试剂被所述液体样品溶解或重悬，并运送至所述检测位。在一个实施例中，所述干燥的标记试剂位于样品施加位点的下游，并且所述干燥的标记试剂被所述液体样品溶解或重悬，并运送至所述检测位。在另一实施例中，所述干燥的标记试剂位于所述样品施加位点的上游，并且所述干燥的标记试剂被另一种液体溶解或重悬，并运送至所述检测位。还在另一实施例中，所述干燥的标记试剂单独被所述液体或唾液样品溶解或重悬，并运送至所述检测位。仍在另一个实施例中，所述分析物和/或标记试剂被另一种液体溶解或重悬，并运送至所述检测位。
在前述任一实施例中，可以通过读取器评估所述可检测信号，例如光学读取器、电子读取器、磁性读取器，或电化学读取器，或它们的组合。在一个实施例中，所述可检测信号是荧光信号，并且所述荧光信号可以通过荧光读取器评估。在另一实施例中，所述荧光读取器是基于激光的荧光读取器，或者基于发光二极管(LED)的荧光读取器。
在前述任一实施例中，所述读取器可以包括单一或多重的光敏二极管或光电探测器、电荷耦合装置(CCD)、互补金属氧化半导体(CMOS)、照相机(例如，数字照相机)、或它们的任意组合。
在前述任一实施例中，所述方法可以进一步包括评估所述第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号与所述第二可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中的分析物的量。
在前述任一实施例中，所述方法可以进一步包括当将所述装置插入受试者口中时测量所述受试者的温度。
在前述任一实施例中，所述方法可以用来定量检测唾液样品中的多种分析物。
在前述任一实施例中，所述方法可以进一步包括将所述读取器检测到的信号和/或所述装置的机器可读信息传输至另一装置。在一个实施例中，所述方法包括将所述读取器检测到的信号和/或所述机器可读信息通过所述检测装置和另一装置之间的有线连接传输至另一装置。在另一实施例中，所述方法包括将所述读取器检测到的信号和/或所述机器可读信息无线传输至另一装置。
在前述任一实施例中，所述另一装置可以是手机、平板电脑、电脑、分析设备或分析系统、数据库、带液晶显示功能的电子监测器、或它们的组合。
在前述任一实施例中，所述方法可以被用于定量检测一种或多种分析物，所述分析物是诊断标志物、预后标志物、风险评估标志物、层理标志物和/或治疗监测标志物。
在前述任一实施例中，所述方法可以包括定量检测唾液样品中的分析物，其选自由皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合组成的组。在一个实施例中，所述方法包括定量检测雌二醇和孕酮。
在前述任一实施例中，所述方法可包括定量检测作为标准物的转铁蛋白、白蛋白、肌酐、或它们的组合。
在前述任一实施例中，所述方法可以包括将所述第一可检测信号和第二可检测信号以比例、加法、减法、乘法、和/或除法、或它们的组合的形式进行比较，以测定所述唾液样品中的分析物的量，其中，在进行所述比较之前，可选地将加权因子应用于第一可检测信号或第二可检测信号或二者。在一个实施例中，所述方法包括将雌二醇和/或孕酮的第一可检测信号和转铁蛋白和/或白蛋白的第二可检测信号进行比较以测定唾液样品中雌二醇和/或孕酮的量。在另一个实施例中，雌二醇和/或孕酮的第一可检测信号和第二可检测信号可以被配置为以比例、加法、减法、乘法、和/或除法、或它们的组合的形式进行比较，以测定所述唾液样品中的雌二醇和/或孕酮的量，其中，在进行所述比较之前，可选地将加权因子应用于第一可检测信号或第二可检测信号或二者。
在前述任一方法的实施例中，所述第一可检测信号和第二可检测信号用数学公式、运算法则、软件和/或计算机进行比较。
在前述任一实施例中，可以测定唾液样品中的多种分析物的水平并将它们合并为单个检测结果。在一个实施例中，可以测定唾液样品中雌二醇和孕酮的水平并将它们合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以利用数学公式、运算法则、软件和/或计算机将唾液样品中的多种分析物的水平合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以测定唾液样品中的分析物的水平和受试者的温度并将它们合并为单个检测结果。在一个实施例中，测定唾液样品中的雌二醇和/或孕酮的水平以及受试者的温度并将它们合并为单个检测结果。在另一个实施例中，测定唾液样品中的雌二醇和孕酮的水平以及受试者的温度并将它们合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，可以利用数学公式、运算法则、软件、和/或计算机将唾液样品中一种分析物的水平或多种分析物的水平以及受试者的温度合并为单个检测结果。在一个实施例中，利用数学公式、运算法则、软件和/或计算机将唾液样品中的雌二醇和/或孕酮的水平以及受试者的温度合并为单个检测结果。
在前述任一实施例中，所述方法可以被用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约1pg/ml至约30pg/ml的雌二醇。在一个实施例中，所述方法被用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约50pg/ml至约500pg/ml的孕酮。
在前述任一实施例中，所述方法被用于测定一种或多种激素、排卵、妊娠、生育力，例如，激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗的监控或指导。在一个实施例中，所述方法用于预测排卵。在一个实施例中，所述方法用于确认怀孕。在一个实施例中，为计划生育、和/或节育的目的，所述方法用于测定总生育力和/或受孕能力。
在前述任一检测装置或方法的实施例中，所述受试者可以是哺乳动物。在一个实施例中，所述哺乳动物是人类。在另一个实施例中，所述哺乳动物是非人类哺乳动物。
在前述任一检测装置或方法的实施例中，所述受试者可以是家畜、经济动物或宠物，例如牛、马或狗。
还在另一方面，本文公开了一种用于定量检测唾液样品(例如，来自受试者的唾液样品)中的分析物的试剂盒，所述试剂盒包括：a)前述任一实施例所述的检测装置；和b)使用所述检测装置定量检测唾液样品中的分析物的说明书。
附图说明
根据本文的一方面，图1示出了嵌入盒体内的侧向层析检测试纸条。
根据本文的一方面，图2A-2C示出了用于所述侧向层析检测装置的电子读取器。图2A示出了所述读取器。图2B示出了所述试纸条插入所述读取器时的顶视图。图2C示出了所述试纸条插入所述读取器时的侧视图。
根据本文的一方面，图3示出了用于所述侧向层析检测装置的电子读取器。
根据本文的一方面，图4为使用所述侧向层析检测装置的方法的流程图。
根据本文的一方面，图5描述了荷尔蒙监测系统的构成要素的一般示意图。
本发明的详细说明
A.定义
除非另有定义，本文使用的全部科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同的含义。本文引用的所有专利、专利申请(公开的或未公开的)、和其它出版物，通过引用的方式将它们的全部内容并入本文中。如果本节规定的定义与通过引用被并入本文中的专利、专利申请、公开的专利申请以及其它出版物中规定的定义相反或不一致，本节所规定的定义胜于通过引用被并入本文的定义。
多个基于硬件和软件的装置，以及多个不同结构的元件可以被用于实施本发明。另外，应当被理解的是本发明的多个实施例可以包括硬件、软件、和电子元件或模块，出于讨论的目的，上述硬件、软件、和电子元件或模块可以被阐明和描述，好像大多数元件只在硬件中实现一样。但是，本领域技术人员，基于对本详细说明的阅读，将意识到，在至少一个实施例中，本发明基于电子的方面可以在由一个或多个处理器执行的软件中实施(例如，储存在非临时性计算机可读介质上)。因此，应当注意的是可以利用多个基于硬件和软件的装置，以及多个不同结构的元件来实施本发明。
本文使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变形的意思是包含这些词后面所列的内容及其对等物以及其它内容。使用任何和所有示例、或示例性语言(例如，“例如”)旨在更好地说明具体实施方式，并不构成对权利要求范围的限制，除非另有说明。
如本文及所附权利要求书中所使用的，单数形式“一(个或种)”(a)、“一(个或种)”(an)、和“这(那)”(the)包括复数指代，除非上下文另有明确规定。类似地，当使用复数形式时，在上下文允许的情况下，它被解释为包括单数形式。例如，“一(个或种)”(a)或者“一(个或种)”(an)意思是“至少一(个或种)”或“一或多(个或种)”。因此，提到“一种分析物”是指一种或多种分析物，而提到“这种方法”则包括提到了本文公开的和/或本领域技术人员熟知的等效的方法和步骤，等等。
在本文中，请求保护的主题的各方面以范围的形式体现。应当理解的是范围形式的描述仅仅是出于方便简洁的目的，并且不应被解释为对请求保护的主题范围的僵硬限定。因此，范围的描述应被认为具体地披露了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，在提供数值范围的情形下，应被理解为，介于该范围的上限和下限之间的各个中间值，以及该限定范围内任何其它限定值或中间值都被包括在请求保护的主题范围内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在该较小的范围内，并被包括在所请求保护的主题范围内，受该限定范围内被特别排除的限制。在该限定范围包括一个或两个限制的情况下，排除了其中一个或两个所述包括限制的范围仍然被包括在请求保护的主题中。无论范围多宽这点均适用。
如本文所使用的，“个体”或“受试者”可以是任何活体生物，包括人类和其它哺乳动物。如本文所使用的，术语“受试者”不限于特定的物种或样品类型。例如，术语“受试者”可以指患者，并且通常是人类患者。然而，该术语并不限于人类，并因此包括各种哺乳动物或其它物种。在一个实施例中，所述受试者可以是哺乳动物或所述哺乳动物的细胞、组织、器官、或局部。哺乳动物包括哺乳动物纲中的任一物种，优选人类(包括人、人类受试者、或人类患者)。哺乳动物包括，但不限于，农场动物、运动动物、宠物、灵长目动物、马、狗、猫、小鼠和大鼠。
如本文所使用的，术语“样品”指可能含有需要进行分析物检测的分析物的任何物质。如本文所使用的，“生物样品”可以指任何来自活体或病毒来源或其它大分子和生物分子来源的样品，并包括受试者的任何细胞类型或组织，从中可以获得核酸或蛋白或其它大分子。所述生物样品可以是直接从生物来源获得的样品或加工的样品。例如，扩增后分离的核酸构成生物样品。生物样品包括，但不限于，来自动物和植物的体液，例如，唾液、尿液、血液、血浆、血清、精液、粪便、痰、脑脊髓液、滑液、汗液、泪液、粘液、羊水，组织和器官样品，以及由此衍生的加工样品。生物组织的例子还包括器官、肿瘤、淋巴结、动脉和单个细胞。
如本文所使用的，“定量检测一种或多种分析物”是指在包含一个或更多个所述分析物的期望阈值的分析物水平或浓度，和/或在所述分析物的一个或更多个期望参考范围之下、之大约低端、之内、之大约高端和/或之上的分析物水平或浓度，采用一个精确度或者大约30％或更低的差异系数(CV)测定每一种分析物。在一些实施例中，具有较高的精确度通常是可取的或重要的，例如，CV低于30％，25％，20％，15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，0.1％或更小。在其它实施例中，通常可取或重要的是，采用期望的或要求的CV在基本上低于、大约为、或为、和/或基本上高于所述分析物的期望阈值或要求阈值的分析物水平或浓度确定分析物的量。还在其它实施例中，通常可取或重要的是，采用期望的或要求的CV在基本上低于所述参考范围的低端(包括至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或整个参考范围)和/或基本上高于所述参考范围的高端的分析物水平或浓度确定分析物的量。
如本文所使用的，“大约为”阈值或特定点值(例如，参考范围的低端或高端)的分析物水平或浓度，是指所述分析物水平或浓度至少在所述阈值或所述特定点值(例如，所述参考范围的低端或高端)的上下20％。换言之，分析物水平或浓度“大约为”参考范围的阈值或特定点值是指所述分析物水平或浓度处于所述参考范围的阈值或特定点值的80％至120％。在一些实施例中，“大约为”参考范围的阈值或特定点值的分析物水平或浓度表示所述分析物水平或浓度至少处于所述参考范围的阈值或特定点值的上下15％，10％，5％，4％，3％，2％，1％，或等于所述参考范围的阈值或特定点值。
如本文所使用的，“基本上低于”参考范围的阈值或低端的分析物水平或浓度表示所述分析物水平或浓度至少是在低于所述参考范围的阈值或低端50％的范围内。换言之，“基本上低于”所述参考范围的阈值或低端的分析物水平或浓度是指所述分析物水平或浓度至少处于所述参考范围的阈值或低端的50％。在一些实施例中，“基本上低于”所述参考范围的阈值或低端的分析物水平或浓度是指所述分析物水平或浓度至少处于所述参考范围的阈值或低端的60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％。
如本文所使用的，“基本上高于”参考范围的阈值或高端的分析物水平或浓度是指所述分析物水平或浓度至少是在高于所述参考范围的阈值或高端的5倍范围内。换言之，“基本上高于”所述参考范围的阈值或高端的分析物水平或浓度表示所述分析物水平或浓度处于所述参考范围的阈值或高端的101％至5倍。在一些实施例中，“基本上高于”所述参考范围的阈值或高端的分析物水平或浓度是指所述分析物水平或浓度至少是所述参考范围的阈值或高端的101％，102％，103％，104％，105％，110％，120％，130％，140％，150％，2倍，3倍，4倍，或5倍。
如本文所使用的，“阈值”指从期望的受试者或群体(例如，妊娠或非妊娠女性、或处于某个特定的妊娠阶段的女性)的样品中获得的分析物水平或浓度，例如，正常、临床健康个体中测得的分析物水平或浓度值、“患病的”受试者或群体中测得的分析物水平或浓度值、或事先从期望的受试者或群体的样品中测得的分析物水平或浓度值。如果“标准值”被用作“阈值范围”的话，取决于特定的测试，如果分析物水平或浓度值高于或低于所述标准值，则可以认为结果是异常的。“阈值”可基于标定的或非标定的分析物水平或浓度。
如本文所使用的，“参考范围”指从期望的受试者或群体(例如，妊娠或非妊娠女性、或处于某个特定的妊娠阶段的女性)的样品中获得的分析物水平或浓度范围，例如，在正常、临床健康个体中测得的分析物水平或浓度值的范围、在“患病的”受试者或群体中测得的分析物水平或浓度值的范围、或事先从期望的受试者或群体的样品中测得的分析物水平或浓度值的范围。如果“正常范围”被用作“参考范围”的话，如果分析物水平或浓度值低于所述正常范围的下限或高于其上限，则认为结果是异常的。“参考范围”可基于标定的或非标定的分析物水平或浓度。
如本文所使用的，“抗体”指由一个或多个免疫球蛋白基因衍生、建模或实质编码的肽或多肽，或其片段，能特异性结合抗原或表位。参见，例如，Fundamental Immunology,3rd Edition,W.E.Paul,ed.,Raven Press,N.Y.(1993)；Wilson(1994；J.Immunol.Methods175:267-273；Yarmush(1992)J.Biochem.Biophys.Methods 25:85-97。术语抗体包括抗原结合部分，即，保留了抗原结合能力的“抗原结合位点”(例如，片段、子序列、互补决定区(CDRs))，包括(i)Fab片段，由VL，VH，CL和CHl区域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包括了在铰链区经二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1区域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH区域组成的Fv片段；(v)由VH区域组成的dAb片段(Ward etal.,(1989)Nature 341:544-546)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。经参考，单链抗体也被包括在术语“抗体”中。“抗体”可以是自然产生的或人工合成的，例如，通过常规杂交瘤技术、各种展示方法(例如噬菌体展示)制备的单克隆抗体和/或其功能片段。
术语“表位”指能够特异性结合抗体的抗原决定簇。表位通常或一般由分子的化学活性表面基团(例如氨基酸或糖侧链)组成，并且可以具有特别的三维结构特征，以及特别的电荷特征。构象表位和非构象表位的区别在于在变性溶剂存在的情况下失去与前者的结合而不会失去与后者的结合。
如本文所使用的，“单克隆抗体”指从基本同源的抗体群中获得的抗体，即，除了少量存在的可能的自然产生的突变外，包括了所述抗体群的抗体是一致的。如本文所使用的，“单克隆抗体”进一步指单克隆抗体的功能片段。
如本文所使用的，“结合试剂”指任何结合靶标或分析物的具有预期的亲和性和/或特异性的物质。所述结合试剂的非限制性实例包括细胞、细胞器、病毒、粒子、微粒、分子、或其聚合体或复合物，或分子的聚合体或复合物。示例性的结合试剂可以是氨基酸、肽、蛋白，例如，抗体或受体、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸，例如，DNA或RNA、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂质、适体及其复合物。
如本文所使用的，术语“特异性结合”指结合试剂，例如，抗体或适体，的特异性，使得所述结合试剂优先结合特定的靶标或分析物。如果比结合其它物质以更大的亲和性、亲和力、更容易地、和/或更持久地结合靶标，那么结合试剂“特异性结合”靶标。例如，特异性结合靶标的结合试剂可以以高于结合其它物质的亲和力至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％或更大的亲和力结合靶标分析物；或者以至少约两倍、至少约五倍、至少约十倍或更多倍于结合其它物质的亲和力结合靶标分析物。在其它潜在的干扰物质存在的情况下结合试剂对靶标分析物的识别也是特异性结合的特征之一。优选地，对靶标分析物特异的或特异性结合靶标分析物的结合试剂，例如，抗体或适体，避免结合显著比例的非靶标物质，例如，存在于检测样品中的非靶标物质。在一些实施例中，结合试剂避免结合大于约90％的非靶标物质，优选并明确考虑更高的百分比。例如，结合试剂可以避免结合约91％，约92％，约93％，约94％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99％和约99.9％或更多的非靶标物质。在其它实施例中，结合试剂可以避免结合大于约10％，20％，30％，40％，50％，60％，或70％，或大于约75％，或大于约80％，或大于约85％的非靶标物质。
B.用于定量检测唾液样品中的分析物的装置和试剂盒
目前还没有测定生育力相关激素水平的市售的方便的检测。标准激素检测是在医生办公室抽取的血液样品上进行的，然而这些检测不能区分活性和非活性的雌激素和孕酮。关键是，这些激素的活性浓度是生育能力的重要指标，因为它们的浓度与雌性生殖器官的功能(例如，排卵)直接相关；它们的非活性形式的浓度与排卵并非紧密相关，因此导致分析复杂化。以准确而直接的方式追踪整月的活性形式的能力将为试图怀孕的女性提供前所未有的信息。这种能力将加速不孕女性的诊断和治疗。使用这种装置进行一个月的日常监测可以向医生提供他们所需的信息，以确定与不孕有关的潜在激素失调。此外，同样的装置可以用来辅助诊断和治疗其它激素失调疾病，包括雌激素和睾酮激素治疗。
需要一种准确而易于使用的用来测定生育力的技术。一方面，本文披露了一种提供早期答案的技术，该技术诊断妊娠与超声波技术一样早，比目前的家庭妊娠测试平均早5天。当尝试怀孕时，女性获得关于她们身体的定量信息，而这种定量信息目前还不能通过任何其它的检测得到，包括那些最常见于医生办公室的检测。从这项新技术得到的信息将使医生能够做出不孕相关的诊断。一方面，本文披露的所述装置和方法只需要少量的唾液样品，这使得女性能够谨慎地且舒适地进行检测。
一方面，本文记载了一种测定体液(例如唾液)中激素浓度的装置，其包括：(1)用于收集体液并测定激素浓度的检测装置，(2)用于读取所述检测结果的电子设备，和(3)用于测量使用者温度的温度计。在某些方面，所述装置的结果然后被无线或有线传输至计算机设备来处理和显示信息。
另一方面，本文提供了一种监测使用者激素水平的方法。在一些实施例中，所述方法包括收集使用者的唾液样品并对所述唾液样品进行检测以测定具有生物效应的激素的化学浓度。在一些实施例中，所述方法进一步包括测量使用者的基础温度并分析所述检测和所述基础温度以生成量化的结果。在一些实施例中，所述量化的结果被传送至计算机设备上的软件程序，所述计算机设备具有能显示所述检测结果的图形用户界面。结合详细描述和附图，本发明的其它方面将变得显而易见。
在一个实施例中，提供了一种监测生育力的系统和方法。例如，所述系统利用综合检测和基础温度测定唾液中激素的活性形式。在一个实施例中，所述系统包括至少三个部件。在一个实施例中，所述系统的第一部件(例如，图5中的部件10)包括用于收集使用者唾液样品的收集器。所述收集器用于对所述唾液样品进行检测。在一个特定的实施例中，所述收集器用于对所述唾液样品进行检测以测定具有生物效应的孕酮和雌二醇的浓度。所述收集器可以包括一次性材料，例如纸，或者可以包括可再用材料，例如塑料。
在一个实施例中，所述系统的第二部件(例如图5中的部件20)包括测量使用者的基础温度的薄电子套筒。在一个实施例中，所述电子套筒分析所测量的基础温度以及所述收集器的检测结果，并量化数据。然后可以将量化的数据制作成使用者能理解的定量读数。所述电子套筒与智能手机或平板电脑连接(例如，有线或无线连接)，通过所述智能手机或平板电脑将所述定量读数传递给使用者。
在一个实施例中，所述系统的第三部件包括智能手机或平板电脑上的软件应用程序。所述软件应用程序处理并显示所述装置的读数，并可以将其与其他电子资源共享。
作为同时测量活性激素和基础体温的替代方法，另一个实施例包括单独测量所述基础体温并将辅助信息输入软件进行处理和传输。
一方面，本文披露了一种用于监测使用者的激素水平的装置，所述装置包括：用于从使用者那里获得体液样品的收集器；测定所述样品中的活性激素浓度的检测装置；可以诠释并用数量表示所述检测结果的电子设备，以及能够接收并处理信息的计算机设备。在一个实施例中，所述装置包括用于测量使用者基础体温的部件。
另一方面，本文披露了一种监测使用者激素水平的方法，所述方法包括：收集使用者的唾液样品；对所述唾液样品进行检测以测定具有生物效应的激素的化学浓度；分析所述检测和基础温度并生成量化结果；将所述量化结果传输至计算机设备上的软件程序，所述计算机设备具有用户界面，并通过所述软件程序以读数形式在所述用户界面上显示所述量化结果。在一个实施例中，所述方法包括测量使用者基础温度的额外步骤。
还在另一方面，本文披露了一种设计用来收集体液并定量测定激素的装置。在一个实施例中，本文公开了一种装置，包括：(a)体液收集部件；(b)用于测量动物的基础体温的部件；(c)用于测量所述体液检测结果的部件；和(d)用于分析读数输出并将输出传送到其他电子记录的计算机设备。
虽然已经描述了具体实施例，但可以在不偏离本发明的范围的情况下进行各种更改和替换。因此，此处所述的发明不应受到除下述权利要求及其等同物以外的限制。本发明的各种特征和优点如下列权利要求所述。本发明的检测装置、试剂盒、系统和方法的原理可以应用于，或可被改变以适于应用于本领域已知的侧向层析检测装置和检测。例如，本发明的检测装置、试剂盒、系统和方法的原理可以应用于，或可被改变以适于应用于下列专利和专利申请中公开和/或请求保护的侧向层析检测装置和检测：5,073,484,5,654,162,6,020,147,4,695,554,4,703,017,4,743,560,5,591,645,RE 38,430 E,5,602,040,5,633,871,5,656,503,6,187,598,6,228,660,6,818,455,7,109,042,6,352,862,7,238,537,7,384,796,7,407,813,5,714,389,5,989,921,6,485,982,5,120,643,5,578,577,6,534,320,4,956,302,RE 39,664 E,5,252,496,5,559,041,5,728,587,6,027,943,6,506,612,6,541,277,6,737,277,7,175,992 B2,7,691,595 B2,6,770,487 B2,7,247,500 B2,7,662,643 B2,5,712,170,5,965,458,7,371,582 B2,7,476,549 B2,7,633,620 B2,7,815,853 B2,6,267,722 B1,6,394,952 B1,6,867,051 B1,6,936,476 B1,7,270,970 B2,7,239,394 B2,7,315,378 B2,7,317,532 B2,7,616,315 B2,7,521,259 B2,7,521,260 B2,US 2005/0221504 A1,US 2005/0221505 A1,US 2006/0240541 A1,US 2007/0143035 A1,US 2007/0185679 A1,US 2008/0028261 A1,US 2009/0180925 A1,US 2009/0180926 A1,US 2009/0180927 A1,US 2009/0180928 A1,US 2009/0180929 A1,US 2009/0214383 A1,US 2009/0269858A1,6,777,198,US 2009/0311724 A1,US 2009/0117006 A1,7,256,053,6,916,666,6,812,038,5,710,005,6,140,134,US 2010/0143941 A1,6,140,048,6,756,202,7,205,553,7,679,745,US 2010/0165338 A1,US 2010/0015611 A1,5,422,726,5,596,414,7,178,416,7,784,678 B2,US 2010/094564 A1,US 2010/0173423 A1,US 2009/0157023 A1,7,785,899,7,763,454 B2,US 2010/0239460 A1,US 2010/0240149 A1,7,796,266 B2,7,815,854 B2,US 2005/0244953 A1,US 2007/0121113 A1,US 2003/0119202A1,US 2010/0311181 A1,6,707,554 B1,6,194,222 B1,7,713,703,EP 0,149,168 A1,EP0,323,605 A1,EP 0,250,137 A2,GB 1,526,708和WO99/40438。
一方面，本发明提供了一种用于定量检测唾液样品(例如来自受试者的唾液样品)中的分析物的侧向层析检测装置，该装置包括：第一多孔基质，所述第一多孔基质上包括第一检测位；所述第一检测位包括第一检测试剂，所述第一检测试剂结合分析物或结合另一种结合所述分析物的结合试剂，或者是与所述样品中的分析物竞争结合所述分析物的结合试剂的分析物或分析物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第一检测位以形成第一可检测信号，其中：1)所述装置进一步包括第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包括第二检测试剂，所述第二检测试剂结合所述唾液样品中的标准物，或结合另一种结合所述标准物的结合试剂，或是与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号和所述第二可检测信号配置为通过比较以测定所述唾液样品中所述分析物的量；和/或2)所述装置进一步包括温度传感器，所述温度传感器被配置为当所述装置被插入受试者口中时测量受试者的温度。
一方面，本文披露的所述检测装置进一步包括第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包括第二检测试剂，所述第二检测试剂结合所述唾液样品中的标准物，或结合另一种可结合所述标准物的结合试剂，或是与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物或标准物类似物，其中液体样品沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且将所述第一可检测信号和所述第二可检测信号配置为通过比较以测定所述唾液样品中所述分析物的量。
另一方面，本文披露的所述检测装置进一步包括温度传感器，所述温度传感器被配置为当所述装置被插入受试者口中时测量受试者的温度。所述温度传感器可以包括电子套筒。在其它实施例中，所述温度传感器可以整合在所述侧向层析装置的任何部分上，例如，在所述侧向层析装置的薄膜上。温度传感器可以被整合在所述装置上，例如，通过应用具有一定范围内的导电材料电阻的限定结构整合在所述装置上。随着温度改变，印好的电子温度传感器的电阻将以限定的方式改变，使温度得以被测量。
在前述任一实施例中，所述装置被插入受试者口中的部分包括了所述温度传感器的至少一部分。
用于任一实施例所述的侧向层析装置的传感器可以包括用于检测受试者基础温度的电子套筒，或可以利用印刷型电子产品[例如，导电油墨和温度敏感材料，例如，导电铂墨(DuPont BQ321)]制备。正如所讨论的，它们可以直接被印刷在(例如)硝化纤维素上，在背衬材料上，或者在与所述装置相连的顶层上。同样，在替代实施例中，非印刷电极可以直接施加到吸收性材料(例如硝化纤维素膜)上，或者通过装置的背衬材料施加。电子集成电路的接口可以使用柔性电路或类似技术来制作。
取决于预期的检测形式和检测目的，检测试剂可以是任何合适的物质。在一些实施例中，所述检测试剂结合至少两种不同的分析物。优选地，所述检测试剂特异性结合至少两种不同的分析物。在其它实施例中，所述检测试剂是不同的分析物或分析物类似物。在一些实施例中，所述检测试剂是无机分子、有机分子或其复合物。示例性的有机分子包括氨基酸、肽、蛋白、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂质和它们的复合物。在其它实施例中，所述检测试剂可以是抗原、抗体或适体。
所述基质可以包括任何合适的材料。例如，所述基质可以包括硝化纤维、玻璃纤维、聚丙烯、聚乙烯(最好是非常高的分子量的)、聚偏二氟乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯腈、和/或聚四氟乙烯。在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和所述第二多孔基质可以是两种不同的基质。在前述任一实施例中，所述第一多孔基质和所述第二多孔基质可以是相同的基质。
所述基质可以具有任何合适的形式。在一些实施例中，所述基质可以是条状或圆形的形式。在其它实施例中，所述基质可以是单一元件或可以包括多个元件。
所述检测装置可以包括附加元件。在一些实施例中，所述检测装置可以进一步包括位于所述基质上游并与所述基质流体连通的样品施加元件。在其它实施例中，所述检测装置可以进一步包括位于所述基质下游并与所述基质流体连通的液体吸收元件。
在一些实施例中，所述基质的至少一部分通过固体背衬支撑。在其它实施例中，所述基质的二分之一、二分之一以上或全部通过固体背衬支撑。所述固体背衬可以由任何合适的材料制成，例如，固体塑料。如果所述检测装置包括电极或其它电子元件，所述固体背衬一般应当包括非导电材料。
所述检测装置可以进一步包括干燥的、标记试剂。在一些实施例中，所述基质的一部分，在所述检测位的上游，可以包括干燥的、标记试剂，所述标记试剂能随着液体样品和/或另外的液体，例如，样品运送液或清洗液，移动至所述检测位和/或对照位，例如，阳性和/或阴性对照位，以形成可检测信号。
所述检测装置可以包括任何合适数量或类型的干燥的标记试剂。在一些实施例中，所述检测装置包括用于一种分析物的一种标记试剂。在其它实施例中，所述检测装置包括用于多种分析物的一种标记试剂。仍在其它实施例中，所述检测装置包括用于一种分析物的多种标记试剂。
所述干燥的标记试剂可以位于任何合适的位置。在一些实施例中，所述干燥的标记试剂位于所述检测装置的样品施加处的下游。在其它实施例中，所述干燥的标记试剂位于所述检测装置的样品施加处的上游。仍在其它实施例中，所述检测装置进一步包括，位于所述检测位上游的，包含干燥的标记试剂的结合元件，所述标记试剂能随着液体样品和/或另外的液体移动至所述检测位和/或对照位，例如，阳性和/或阴性对照位，以生成可检测信号。所述结合元件可以位于所述检测装置的样品施加处的下游。或者，所述结合元件可以位于所述检测装置的样品施加处的上游。
所述标记试剂可以具有任何合适的结合亲和力和/或特异性。在一些实施例中，所述标记试剂结合，并优选特异性结合样品中的一种或多种分析物。在其它实施例中，所述检测装置包括多种标记试剂，其中在检测位上每种标记试剂与所述样品中的不同分析物竞争结合所述分析物的结合试剂。
在一些实施例中，所述检测装置可以包括：(1)用于第一分析物(例如，17-β雌二醇、孕酮、皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌激素酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、或其组合)的标记试剂，用于第二分析物(例如，孕酮、17-β雌二醇、皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌激素酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、或其组合)的标记试剂，以及用于标准物(例如，转铁蛋白、白蛋白、肌酐、或其组合)的标记试剂；或者(2)用于第一分析物的标记试剂、用于第二分析物的标记试剂、用于第一标准物(例如，转铁蛋白、白蛋白、肌酐、或其组合)的标记试剂，和用于第二标准物(例如，转铁蛋白、白蛋白、肌酐、或其组合)的标记试剂。
取决于预期的检测方法，可以使用任何合适的标记。所述标记可以是直接标记或间接标记。直接标记可以通过仪器、设备或肉眼检测到，无需进一步生成可检测信号。直观的直接标记，例如，金或乳胶微粒标记，可以通过肉眼观察。间接标记，例如，酶标记，需要进一步生成可检测的信号。在一些实施例中，所述标记是可溶解的标记，例如，比色标记、放射性标记、酶标记、发光标记或荧光标记。典型的荧光标记包括Tide Fluor 5，以及荧光染料的DyLight Fluor家族，例如，由Dyomics公司联合Thermo Fisher Scientific公司生产的DyLight 350，DyLight 405，DyLight 488，DyLight 550，DyLight 594，DyLight 633，DyLight650，DyLight 680，DyLight 755和DyLight 800。在其它实施例中，所述标记为颗粒或颗粒标记，例如，颗粒直接标记、或彩色颗粒标记。典型的颗粒或颗粒标记包括胶体金标记、乳胶微粒标记、电化学微粒标记、磁性微粒标记、纳米粒子标记和量子点标记。取决于具体的构造，所述标记，例如比色标记、放射性标记、酶标记、发光标记或荧光标记，可以是可溶解的标记或微粒或微粒标记。
所述标记试剂在：a)稳定所述标记试剂；b)促进所述标记试剂在液体中溶解或重悬；和/或c)促进所述标记试剂的流动性的物质存在的条件下干燥。示例性的所述物质可以是蛋白，例如，酪蛋白或牛血清白蛋白(BSA)；肽；多糖；糖；多聚物，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40)；凝胶；洗涤剂，例如，吐温-20(Tween-20)；和多羟基化合物，如，甘露醇。参见，例如，美国专利号5,120,643和6,187,598。在一些实施例中，所述标记试剂，例如，荧光标记抗体，可以结合聚乙二醇(PEG)和/或聚环氧乙烷(PEO)。PEG和/或PEO的存在可以增加溶解度、延长稳定性，并最大限度地减少所述标记试剂的非特异性结合。尽管不受特定理论的束缚，PEG和/或PEO的存在可以通过导致所述结合试剂或抗体相互之间以及与其它蛋白和/或表面(例如，容器或所述检测装置的表面)之间的空间位阻排斥，从而最大限度地减少所述标记试剂的非特异性结合。PEG和/或PEO可以通过任何合适的方式结合所述标记试剂。例如，PEG和/或PEO可以通过多种胺(例如，伯胺)和/或巯基与所述标记试剂结合。
所述检测装置可以进一步包括用于任何适当目的的对照位。在一些实施例中，对照位可以包括用于指示所述液体样品正确层析的工具，指示所述标记试剂被加载至所述检测装置的工具，和/或指示所述标记试剂被适当地溶解或分散的工具，例如，由操作者添加的标记试剂和/或包埋在检测装置上的标记试剂。所述工具可以包括产生可检测信号(例如，荧光、彩色或电子信号)的物质，一旦液体流经或通过所述对照位，所述物质就会产生可检测信号。例如，标记的结合配合物，例如，标记的亲和素或链霉亲和素，可以被干燥在所述检测装置上。所述标记的结合配合物可以与固定的相应的结合配合物，例如，生物素，一起转运至对照位，并在所述对照位上产生可检测的信号。所述对照位上的信号检测可以用来指示样品或其它液体的正确添加和流动，和/或到达预期位置的所述标记试剂的正确的溶解、悬浮和运送。
在其它实施例中，对照位可以包括用于指示有效检测结果的工具。在一个实施例中，所述工具包括结合带有可检测标记的结合试剂的结合试剂，所述结合试剂也结合分析物。在另一个实施例中，所述工具包括结合带有可检测标记的结合试剂的结合试剂，所述结合试剂不结合分析物。仍在另一个实施例中，所述工具包括结合检测样品中非靶标分析物的物质的结合试剂。
仍在其它实施例中，对照位可以包括用于指示非特异性或非预期的特异性结合，或指示异嗜性抗体干扰，例如人抗鼠抗体(HAMA)干扰，的工具。仍在其它实施例中，对照位可以包括用于产生用来与检测位的信号对比以测定多种分析物的量的对照信号的工具。所述检测装置可以包括一个或多个对照位，例如，阳性对照位和阴性对照位。
所述分析物和/或所述标记试剂可以通过任何合适的方法被运送至所述检测位。在一些实施例中，仅使用样品液体运送所述分析物和/或所述标记试剂至所述检测位。在其它实施例中，用显影液运送所述分析物和/或标记试剂至所述检测位。仍在其它实施例中，使用样品液体和显影液的组合物将所述分析物和/或标记试剂运送至检测位。
所述检测装置可以进一步包括覆盖检测装置的至少一部分的外壳，其中所述外壳包括允许样品从所述检测位的上游施加或施加至所述检测位的样品施加口和允许在所述检测位上检测信号的围绕所述检测位的光学开口。所述光学开口可以以任何合适的方式实现。例如，所述光学开口可以简单地是一个开放的空间。或者，所述光学开口可以是透明罩。
在一些实施例中，所述外壳覆盖整个检测装置。在其它实施例中，所述基质的至少一部分样品接收区或者样品施加元件不被所述外壳覆盖，并且样品或缓冲稀释液被施加至所述外壳外的所述基质的样品接收区的这一部分或者所述样品施加元件上，然后被运送至检测位。所述外壳可以包括任何合适的材料。例如，所述外壳可以包括塑料。在另一个实施例中，所述外壳，无论其部分还是全部，可以包括不透明、半透明和/或透明材料。
本发明的检测装置可以被用于定量检测任何合适数量的分析物。例如，本发明的检测装置可以被用来定量检测2，3，4，5，6，7，8，9，10种或更多种分析物。所述检测装置可以被用于任何合适的目的。例如，本发明的检测装置可以被用于定量检测多种分析物，所述分析物是诊断标志物、预后标志物、风险评估标志物、层理标志物和/或治疗监测标志物。
在一些实施例中，本发明的检测装置可以被用于定量检测任何合适的生育力标志物，例如，皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合。在一个实施例中，所述第一检测位包括用于定量检测17-β雌二醇((8R,9S,13S,14S,17S)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氢环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇，也称为E2)和孕酮(孕甾-4-烯-3,20-二酮，也称为P4)的第一检测试剂。
本发明的检测装置可以用于定量检测处于任何合适的水平、浓度或水平范围或浓度范围的分析物。在一些实施例中，本发明的检测装置可以用于定量检测分析物，其中至少一种或一些分析物具有约1pg/ml至约1μg/ml的浓度，例如，约1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。在其它实施例中，本发明的检测装置可以被用于定量检测分析物，其中每种分析物具有约1pg/ml至约1μg/ml的浓度，例如，约1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约1pg/ml至约1μg/ml的分析物，例如，约1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。在一个实施例中，所述检测装置可以配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约1pg/ml至约30pg/ml的雌二醇。
在前述任一实施例中，所述检测装置可以配置为用于定量检测来自受试者的唾液样品中的范围从约50pg/ml至约500pg/ml的孕酮。
本发明的检测装置可以被用于定量检测分析物，采用任何期望的或预期的精确度。在一些实施例中，本发明的检测装置可以被用于定量检测分析物，其中至少一种分析物、一些分析物、或每种分析物的量用约0.1％至约10％的CV来测定。优选地，至少一种分析物、一些分析物、或每种分析物具有约1pg/ml至约1μg/ml的浓度，例如，约1pg/ml，10pg/ml，100pg/ml，1ng/ml，2ng/ml，3ng/ml，3.5ng/ml，4ng/ml，5ng/ml，6ng/ml，7ng/ml，8ng/ml，9ng/ml，10ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，400ng/ml，500ng/ml，600ng/ml，700ng/ml，800ng/ml，900ng/ml，950ng/ml，或更高。
本发明的检测装置可以进一步包括液体容器。所述液体容器可以包括任何合适的液体和/或试剂。例如，所述液体容器可以包括显影液，清洗液，和/或标记试剂。
本发明的检测装置可以进一步包括机器可读信息，例如，条形码。所述条形码可以包含任何合适的信息。在一些实施例中，所述条形码包括所述检测装置的批货具体信息，例如，所述检测装置的批号。在其它实施例中，所述机器可读信息被包含在存储介质中，例如，(无线电频率识别)RFID设备。所述RFID设备可以包括任何合适的信息。例如，所述RFID设备包括批货具体信息，液体对照信息或用于质量控制目的的信息。
在一些实施例中，包含生物试剂和荧光分子的荧光结合物被用来在检测位产生可检测信号。在这种情况下，所述荧光结合物和/或所述检测装置可以进一步包括用于阻止所述生物试剂光降解或阻止所述荧光结合物与所述检测装置或非分析物基团非特异结合的工具。任何合适的工具或物质可以被用来阻止所述生物试剂的光降解。参见，例如，美国专利号6,544,797和7,588,908。例如，用于阻止所述生物试剂光降解的工具可以包括具有长分子距离的交联物，所述交联物连接所述荧光分子和所述生物试剂。在其它实施例中，蛋白；纯态氧的淬灭剂；自由基淬灭剂；耗氧系统；或它们的组合可以被用于阻止所述生物试剂的光降解。
任何合适的工具或物质可以被用于阻止所述荧光结合物的非特异结合。例如，用于阻止所述荧光结合物的非特异性结合的工具包括结合至所述荧光结合物的PEG或PEO。
所述检测试剂和/或所述标记试剂可以是任何合适的物质。例如，所述试剂可以是或包括无机分子、有机分子或其复合物。示例性的无机分子可以是离子例如钠、钾、镁、钙、氯、铁、铜、锌、锰、钴、碘、钼、钒、镍、铬、氟、硅、锡、硼或砷离子。示例性的有机分子可以是氨基酸、肽、蛋白，例如，抗体或受体、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸，例如，DNA或RNA、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂质、适体及它们的复合物。
示例性的氨基酸可以是D-或L-氨基酸。示例性的氨基酸还可以是包括Ala(A)，Arg(R)，Asn(N)，Asp(D)，Cys(C)，Gln(Q)，Glu(E)，Gly(G)，His(H)，Ile(I)，Leu(L)，Lys(K)，Met(M)，Phe(F)，Pro(P)Ser(S)，Thr(T)，Trp(W)，Tyr(Y)和Val(V)的天然肽和蛋白质的任何组成部分。
任何合适的蛋白质或肽可以被用作检测试剂和/或标记试剂。例如，酶、转运蛋白如离子通道和泵、营养或贮藏蛋白、收缩或运动蛋白如肌动蛋白和肌球蛋白、结构蛋白、防御蛋白或调节蛋白如抗体、激素和生长因子都可以被使用。蛋白类或肽类抗原也可以被使用。
任何合适的核酸，包括单链、双链和三链核酸，可以被用作所述检测试剂和/或标记试剂。这种核酸的例子包括DNA，如A-,B-或Z-型DNA、以及RNA如mRNA,tRNA和rRNA。
任何合适的核苷可以被用作检测试剂和/或标记试剂。这种核苷的例子包括腺苷、鸟苷、胞苷、胸苷和尿苷。任何核苷酸可以被用作所述检测装置上的试剂。这种核苷酸的例子包括AMP，GMP，CMP，UMP，ADP，GDP，CDP，UDP，ATP，GTP，CTP，UTP，dAMP，dGMP，dCMP，dTMP，dADP，dGDP，dCDP，dTDP，dATP，dGTP，dCTP和dTTP。
任何合适的维生素可以用作检测试剂和/或标记试剂。例如，可以使用水溶性维生素如硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12和维生素C。类似地，也可以使用脂溶性维生素如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。
任何合适的单糖，无论D-或L-型单糖且无论醛糖或酮糖，都可以被用作检测试剂和/或标记试剂。单糖的例子包括丙糖如甘油醛，丁糖如赤藓糖和苏糖，戊糖如核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和核酮糖，己糖如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和果糖，以及庚糖如景天庚糖。
任何合适的脂质可以被用作检测试剂和/或标记试剂。脂质的例子包括三酰基甘油如硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯和三油酸甘油酯，蜡，甘油磷脂如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和心磷脂，神经鞘磷脂如鞘磷脂、磷脂和神经节苷脂，甾醇类如胆固醇和豆甾醇，以及甾醇脂肪酸酯。脂肪酸可以是饱和脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十四烷酸，或者可以是不饱和脂肪酸如棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。
在一个具体的实施例中，待检测的分析物包括或者是抗原，所述检测试剂和/或所述标记试剂包括或者是抗体。优选地，所述抗体特异性结合所述分析物。在一个实施例中，所述检测装置被用于夹心法检测，在该检测中将抗体用作检测位上的检测试剂，而用具有可检测标记的另一种结合试剂在检测位上形成标记结合试剂-分析物-检测试剂或抗体夹心以产生读出信号。或者，结合试剂被用作检测位上的试剂，而具有可检测标记的抗体被用于在所述检测位上形成标记抗体-分析物-结合试剂夹心以产生读出信号。
在一些实施例中，所述夹心法检测用抗体作为所述检测试剂和标记试剂。在一个实施例中，在检测中使用相同的标记抗体结合多种分析物。在另一个实施例中，在检测中使用多种标记抗体，每种标记抗体结合不同的分析物。仍在另一个实施例中，在检测中在多个或所有检测位上使用相同抗体结合多种分析物。还在另一个实施例中，在检测中在多个或所有检测位上使用多种抗体，每种抗体结合不同的分析物。还可以使用某些组合。例如，在检测中使用相同的标记抗体结合多种分析物，并在多个或全部检测位上使用多种抗体，所述检测位上的每种抗体结合不同的分析物。在另一个实施例中，在检测中使用多种标记抗体，每种标记抗体结合不同分析物，并在检测位上使用单个抗体结合多种分析物。仍在另一个实施例中，在检测中使用不同的标记抗体结合不同的分析物并在检测位上使用不同的抗体结合不同的分析物。
所述检测装置还可以被用于竞争检测。在一个实施例中，检测试剂，例如，抗体，可以被用作检测位上的捕获试剂。具有可检测标记的分析物或分析物类似物，无论是添加至液体中的还是之前干燥在所述检测装置上并通过液体重新溶解或重悬的，将与样品中的分析物竞争结合所述检测位上的捕获试剂。通常，不同的捕获试剂，例如，不同的抗体，被用在不同的检测位上结合不同的分析物。在另一个实施例中，分析物或分析物类似物被用作检测位上的捕获试剂。标记试剂，例如，具有可检测标记的抗体，可以是添加至液体中的也可以是之前干燥在所述检测装置上并通过液体重新溶解或重悬的。样品中的分析物将与所述检测位上的分析物或分析物类似物竞争结合具有可检测标记的所述标记试剂，例如，抗体。通常，不同的分析物或分析物类似物被用在不同的检测位上与不同的分析物竞争结合不同的标记试剂。
在本文所述的免疫检测中使用的抗体优选特异性结合靶标分析物，例如皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合。术语“特异性结合”并不旨在表明抗体排它地结合其预期的靶标，因为，如上所述，抗体结合任意的显露与所述抗体结合的抗原表位的多肽。在一些情况下，如果抗体对其预期靶标的亲和力比该抗体对不显露合适抗原表位的非靶标分子的亲和力高大约5倍，那么抗体为“特异性结合”。优选地，所述抗体对于靶标分子的亲和力可以至少约5倍、优选10倍、更优选25倍、甚至更优选50倍、最优选100倍或更多倍于它对非靶标分子的亲和力。在优选的实施例中，优选的抗体以至少约107M-1，和优选在约108M-1至约109M-1之间，约109M-1至约1010M-1之间，或约1010M-1至约1012M-1之间的亲和力结合。
亲和力用Kd＝koff/kon计算(koff是分解速率常数，Kon是结合速率常数，Kd是平衡常数)。亲和力可以在平衡状态下通过测量不同浓度(c)下的标记配体的结合率(r)来确定。数据利用Scatchard方程绘制图表：r/c＝K(n-r)：其中r＝平衡状态下结合配体的摩尔数/受体摩尔数；c＝平衡状态下自由配体的浓度；K＝平衡缔合常数；并且n＝每个受体分子的配体结合位点数目。通过图像分析，在Y轴上绘制r/c而在X轴上绘制r，从而生成Scatchard图。通过Scatchard分析测量抗体亲和力是本领域熟知的。参见，例如，van Erp et al.,J.Immunoassay 12:425-43,1991；Nelson and Griswold,Comput.Methods ProgramsBiomed.27:65-8,1988。
大量出版物讨论了使用噬菌体展示技术制备并筛选用于结合所选分析物的多肽库。参见，例如，Cwirla et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,6378-82,1990；Devlin etal.,Science249,404-6,1990,Scott and Smith,Science 249,386-88,1990；和Ladner etal.,美国专利号5,571,698。噬菌体展示方法的基本概念是编码待筛选多肽的DNA和所述多肽之间的物理联系的建立。这种物理联系通过噬菌体颗粒提供，它将多肽作为包裹噬菌体基因组的衣壳的一部分进行展示，所述基因组编码所述多肽。多肽与它们遗传物质之间的物理联系的建立允许了承载不同多肽的大量噬菌体的同时大量筛选。展示对靶标具有亲和力的多肽的噬菌体与所述靶标结合，并且通过对靶标的亲和力筛选将这些噬菌体富集。这些噬菌体展示的多肽的鉴定可以从它们各自的基因组确定。利用这些方法，被鉴定的对预期靶标具有结合亲和力的多肽然后可以通过常规手段被大量合成。参见，例如，美国专利号6,057,098，该专利在此被全部并入本文中，包括全部的表格、附图，和权利要求。
然后可以用纯化后的目标多肽通过第一次亲和力和特异性筛选选择通过这些方法产生的抗体，如果需要，将所述抗体的亲和力和特异性结果与预期被排除结合可能的多肽进行比较。这种筛选程序可以包括在微量滴定板的各个孔内固定纯化多肽。然后将含有潜在抗体或抗体群的溶液置于各个微量滴定孔内并孵育约30分钟至2个小时。然后冲洗所述微量滴定孔，并且将标记的第二抗体(例如，结合了碱性磷酸酶的抗鼠抗体，如果所产生的抗体是鼠抗体)加入所述孔中并孵育约30分钟，然后清洗。将底物加至孔中，并且在所述固定的多肽的一种或多种抗体存在的情况下会出现颜色反应。
这样鉴定的抗体随后可以在所选择的试验设计中被进一步分析亲和力和特异性。在靶标蛋白的免疫检测的研发中，纯化的靶标蛋白作为一个标准，用选定的抗体来判断免疫检测的灵敏度和特异性。因为不同抗体的结合亲和力可以不同，某些抗体对(例如，在夹心法检测中)可能会在空间上相互干扰，等。抗体的检测性能可能比抗体的绝对亲和力和特异性更为重要。
当本发明详细描述了基于抗体的结合检测时，抗体在检测中作为结合物质的替换方案是本领域熟知的。这些包括特定靶标的受体、适体，等。适体为结合特定靶标分子的寡聚核酸或肽分子。通常从大量随机序列库中选择适体，但也存在天然适体。含有修饰的核苷酸的高亲和力适体赋予了配体更好的性质，例如更好的体内稳定性或更好的传递特性。这种修饰的例子包括在核糖和/或磷酸和/或碱基位点的化学替代，还可以包括氨基酸侧链功能。
在一些实施例中，本发明提供一种检测装置，其中液体沿着所述检测装置侧向移动，从而在检测位产生可检测信号。
图1示出了被嵌入盒体中的侧向层析检测试纸条。所述盒体可以采用多种形式(塑料、夹层、其它新材料等)中的一种。在这种非限制性的实例中，我们的整个产品被设计成单独使用和一次性使用的。在该实施例中，所述盒体的一端有一部分，唾液在这部分可以通过多孔基质进入盒体中并被吸收进入样品垫中。在该实施例中，所述盒体的这一端用来插入口中舌下。然后唾液通过样品垫，结合垫以及检测区，并通过另一端的吸收垫收集。盒体中的窗口允许光线自由进出，以供电子读取器读取检测结果。
图2A示出了根据本发明的一个实施例的电子读取器。图2B示出了侧向层析检测盒体被设计成滑入读取器中以便盒体中的窗口与可以读取来自检测试纸条的结果的电子设备对齐。当使用者将所述盒体滑入所述读取器时“卡扣”结构提供了这种对齐。当检测完成时所述盒体“解卡扣”，并且可以将该盒体扔掉。相比之下，所述读取器是可以反复使用的。图2C示出了在该实施例中，所述读取器的颈部被设计成与所展示的盒体的唾液收集部分一起被插入口中舌下的形式。该插入口中的部分，可以与读取器上的小“卡扣”凸起相关联，该部分具有嵌入的细热电偶丝，使所述装置在侧向层析检测正在收集唾液时可以获取使用者的基础温度。
图3示出了电子读取器从侧向层析检测中读取结果。在这个实施例中，所述盒体插入读取器机身中以便所述盒体窗口与合适的电子元件对齐以检测出来自检测试纸条的结果(它卡入位置以确保准确定位)。读取器的颈部适合放入口腔，唾液收集部分位于舌下。当插入口中时所述读取器还可以获得使用者的基础温度。这是通过嵌入读取器颈部的可能位于“卡扣”凸起内部的热电偶丝实现的。所述读取器具有可通过读取器机身的端口充电的电池。
在一个实施例中，本文披露的所述装置的操作步骤包括：(1)从包装中拆出一次性检测盒体；(2)将所述检测盒体插入读取器中直到它卡入位置；(3)卡入后所述读取器自动打开；(4)所述读取器自动尝试与移动应用程序交互并建立连接；(5)读取器上的指示灯打开，指示检测已就绪并且新的检测盒体已到位；(6)所述移动应用程序提示使用者将组装好的读取器/检测装置的颈部放入口中舌下位置；(7)使用者将该装配的颈部放入他或她的口中舌下位置；(8)所述应用程序控制读取器检测唾液量是否充足，例如，基于本文所公开的标准化方案；(9)同时，所述应用程序还从读取器获取基础温度信息；(10)当唾液检测和温度测量完成时，所述应用程序提示使用者从口腔中取出试纸条；(11)所述读取器的哔哔声和/或指示灯告诉使用者将试纸条从口中取出；(12)使用者被提示将装配放在一边，而不移除检测盒体，并与安装了所述应用程序的设备靠近；(12)应用程序控制继续检测读数，且指示灯指示检测正在进行中；(13)当完成时，应用程序显示合适的数据/消息并提示使用者丢弃检测盒体；(14)所述指示灯关闭，然后所述读取器自动关闭；和(15)使用者利用应用程序得到他们的结果。
在一些实施例中，所述装置包括位于指示灯旁的LCD。在其它实施例中，所述装置包括LCD而不是指示灯，并且通过指示灯传递给使用者的信息改成在LCD上显示。一方面，LCD可以向使用者说明盒体是否被正确插入，无线连接是否建立，和/或检测是否完成。
本发明还提供一种用于定量检测样品中多种分析物的试剂盒，所述试剂盒包括如上所述的检测装置。在一些实施例中，所述试剂盒可以进一步包括使用所述检测装置定量检测样品中多种分析物的说明书，和/或用于获得和/或处理待测样品的工具。
C.用于定量检测样品中多种分析物的方法
另一方面，本发明提供一种用于定量检测唾液样品(例如来自受试者的唾液样品)中的分析物的方法，该方法包括：a)将唾液样品与本文披露的所述检测装置接触，其中所述唾液样品被施加至所述检测装置上位于所述检测位上游的位点，其中所述位点可选地包括吸收材料，例如，聚合材料和/或纤维素材料；b)将分析物，如果所述唾液样品中存在的话，以及标记试剂运送至所述检测位；和c)测定所述检测位上的第一可检测信号，其中：1)测定所述第二可检测信号并将其与所述第一可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中的所述分析物的量；和/或2)所述方法进一步包括当所述检测装置插入受试者口中时测量受试者的温度。一方面，所述检测装置上位于所述检测位上游的位点是所述装置的唾液收集位点。在一个实施例中，所述唾液收集位点被设计成促进唾液朝着所述检测装置另一位点单向流动，例如，所述装置的检测位。
所述液体样品和所述标记试剂可以预先混合成混合物并且将所述混合物施加至所述检测装置。所述标记试剂可以任何合适的方式被储存和/或使用。例如，所述标记试剂可以液体形式被储存和/或使用。或者，所述标记试剂可以干燥的形式储存在装置之外，例如，储存在容器、吸管端、或管子内。例如，所述标记试剂可以被干燥在容器、吸管端或管子的表面上。在另一实施例中，所述标记试剂可以干燥成微粒或微珠，所述微粒和微珠可以被储存在所述容器、吸管端或管子内。使用时，所述干燥的的标记试剂，或干燥在容器、吸管端或管子的表面上的，或干燥成微粒或微珠的，可以通过液体样品或缓冲液被溶解或重悬形成混合物，并且将所述混合物施加在所述检测装置上。在其它实施例中，本发明的方法可以进一步包括将所述混合物施加在检测装置后的清洗步骤。所述清洗步骤可以任何合适的方式进行。例如，所述清洗步骤可以包括在所述混合物被施加至检测装置后加入清洗液。在另一实施例中，所述检测装置可以包括含有清洗液的液体容器，并且所述清洗步骤包括将所述清洗液从所述液体容器释放出来。参见，例如，美国专利号4,857,453。
所述检测装置还可以包括使用前干燥的标记试剂，并且所述干燥的标记试剂可被所述液体样品溶解或重悬，并运送至所述检测位。在一些实施例中，所述干燥的标记试剂位于样品施加位点的下游，并且所述干燥的标记试剂被所述液体样品溶解或重悬，并运送至所述检测位。在其它实施例中，所述干燥的标记试剂位于所述样品施加位点的上游，并且所述干燥的标记试剂被另一种液体溶解或重悬，并运送至所述检测位。仍在其它实施例中，多种分析物和/或标记试剂被所述液体样品单独溶解或重悬，并运送至所述检测位。还在其它实施例中，多种分析物和/或标记试剂被另一种液体或样品液体与另一种液体(例如，显影液)的组合物溶解或重悬，并运送至所述检测位。
本发明的方法可以被用来定量检测任何合适的样品中的多种分析物。在一些实施例中，所述样品为生物样品或临床样品。在其它实施例中，所述样品为体液样品。示例性的体液样品包括唾液、精液、粪便、痰液、脑脊髓液、泪液、粘液、羊水等，或全血、血清、血浆和尿液样品。
取决于检测方式和检测方法中使用的标记，可以通过任何合适的方法评估可检测信号。例如，当所述标记是直观的直接标记时，例如，金或乳胶微粒标记，无需采用任何工具可以通过肉眼观察评估可检测信号。在其它实施例中，所述可检测信号通常或典型地通过读取器评估，例如光学读取器，电子读取器、磁性读取器、或电化学读取器、或它们的组合。在许多情况下，无论所述可检测信号是否能通过肉眼观察评估，都可以使用读取器评估该可检测信号。例如，即使使用了直观的直接标记，所述可检测信号也通常或典型地通过用于定量检测所述分析物的读取器来进行评估。
在一些实施例中，所述可检测信号是荧光信号，并且所述荧光信号通过荧光读取器评估。取决于检测方式和检测方法中使用的荧光标记，可以使用任何合适的荧光读取器。例如，所述荧光读取器可以是基于激光的或者基于发光二极管(LED)的荧光读取器。
所述荧光读取器可以在与所述检测装置表面呈任何合适的角度上照射以激发检测位上的荧光标记和/或可以在与所述检测装置表面呈任何合适的角度上检测所述荧光。在一些实施例中，所述荧光读取器在与所述检测装置表面呈基本标准、或标准的角度上照射以激发检测位上的荧光标记和/或在与所述检测装置表面呈基本标准、或标准的角度上检测所述荧光。在其它实施例中，所述荧光读取器中用于检测荧光的表面基本平行或平行于所述检测装置的表面。仍在其它实施例中，所述荧光读取器中用于检测荧光的表面不平行于所述检测装置的表面。光源和光电探测器可以位于所述检测装置的同一侧或不同侧。
读取器的照射系统可以扫描所述检测位和/或对照位上的任何合适的或预期尺寸的或规定的区域以检测可检测信号或荧光信号。在一些实施例中，至少一个、若干个或者每一个检测位包含捕获区域，捕获区域的特点是第一维度横切侧向层析方向且第二维度平行于侧向层析方向，并且所述读取器包括照射系统，该照射系统可操作地将光束聚焦至所述检测位和/或对照位上的某一区域上，该区域具有至少一个平面维度，该平面维度至多等于所述检测位和/或对照位的第一和第二维度的最小值。
所述读取器可以包括单个或多个光电探测器。所述可检测信号可以在任何合适的或预期的时间点被测定。在一些实施例中，所述可检测信号在所述可检测信号达到其平衡状态之前被测定。在其它实施例中，所述可检测信号在所述可检测信号达到其平衡状态之后被测定。仍在其它实施例中，所述可检测信号在样品被施加至检测装置之后在预设时间被测定。
本发明的方法可以进一步包括将多种分析物的量与单个阈值、多个阈值或参考范围(例如正常范围、疾病范围、临床范围、或基于校准或非校准的分析物水平或浓度的参考范围)进行比较。在一些实施例中，将所述多种分析物中的至少一种、若干种或每种分析物的量与单个相关阈值或多个相关阈值进行比较。在其它实施例中，用所述多种分析物的量产生复合量，将所述复合量与复合阈值或参考范围进行比较。
本发明的方法可以被用于定量检测任何合适数量的分析物。例如，本发明的方法可以被用来定量检测2，3，4，5，6，7，8，9，10或更多种分析物。本发明的方法可以被用于任何合适的目的。例如，本发明的方法可以被用来定量检测作为诊断、预后、风险评估、层理和/或治疗监测标志物的多种分析物。
在其它实施例中，本发明的方法可以被用于定量检测用于评估激素、排卵、妊娠、生育力(例如，激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗监测或指导)的任何合适的标志物。用于本发明方法的示例性标志物包括皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合。
还在其它实施例中，本发明的方法可以被用于定量检测选自下述物质组成的组中的至少2种，3种，或全部4种标志物：皮质醇、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雌三醇、雌二醇、雌激素酮、孕酮、睾酮、甲状腺素、三碘甲状腺氨酸、促甲状腺激素、雄烯二酮、α-淀粉酶、C-反应蛋白、褪黑素、尿酸、白介素1-β、白细胞介素-6、分泌型免疫球蛋白A、及其组合。
D.用于定量检测样品中分析物的试剂盒和系统
一方面，本文披露了一种用于定量检测唾液样品(例如来自受试者的唾液样品)中的分析物的试剂盒，该试剂盒包括：a)前述任一实施例所述的检测装置；以及b)使用所述检测装置定量检测唾液样品中的分析物的说明书。
一方面，本发明提供一种用于定量检测样品中多种分析物的系统，该系统包括：a)如上所述的检测装置；和b)用来检测可检测信号的包含光源和光电探测器的读取器。
取决于检测形式和所述检测中使用的标记，可以使用任何合适的读取器，例如，荧光读取器。取决于所述检测形式和所述方法中使用的荧光标记，可以使用任何合适的荧光读取器。例如，所述荧光读取器可以是基于激光的荧光读取器，或者基于发光二极管(LED)的荧光读取器。
所述荧光读取器可以在与所述检测装置表面呈任何合适的角度上照射以激发检测位上的荧光标记和/或可以在与所述检测装置表面呈任何合适的角度上检测所述荧光。在一些实施例中，所述荧光读取器在与所述检测装置表面呈基本标准、或标准的角度上照射以激发检测位上的荧光标记和/或在与所述检测装置表面呈基本标准、或标准的角度上检测所述荧光。在其它实施例中，所述荧光读取器中用于检测荧光的表面基本平行或平行于所述检测装置的表面。仍在其它实施例中，所述荧光读取器中用于检测荧光的表面不平行于所述检测装置的表面。光源和光电探测器可以位于所述检测装置的同一侧或不同侧。
读取器的照射系统可以扫描所述检测位和/或对照位上的任何合适的或预期尺寸的或规定的区域以检测可检测信号或荧光信号。在一些实施例中，至少一个、若干个或者每一个检测位包含捕获区域，捕获区域的特点是第一维度横切侧向层析方向且第二维度平行于侧向层析方向，并且所述读取器包括照射系统，该照射系统可操作地将光束聚焦至所述检测位和/或对照位上的某一区域上，该区域具有至少一个平面维度，该平面维度至多等于所述检测位和/或对照位的第一和第二维度的最小值。
所述读取器可以包括单个或多个光电探测器。所述可检测信号可以在任何合适的或预期的时间点被测定。在一些实施例中，所述可检测信号在所述可检测信号达到其平衡状态之前被测定。在其它实施例中，所述可检测信号在所述可检测信号达到其平衡状态之后被测定。仍在其它实施例中，所述可检测信号在样品被施加至检测装置之后在预设时间被测定。
本发明的系统可以包括机器可读信息和用于检测所述机器可读信息的读取器。例如，所述检测装置可以包括机器可读信息，例如，条形码，并且所述读取器可以包括用于检测所述机器可读信息的功能，例如，条形码读取器。所述机器可读信息可以是任何合适的或期望的信息，例如所述检测装置或所述检测的批货具体信息，液体对照信息或用于质量控制目的的信息，等。在一些实施例中，本发明的系统，例如，本发明的装置，可以包括含有所述检测装置的批货具体信息(例如，所述检测装置的批号)的条形码。在其它实施例中，本发明的系统可以包括存储介质，例如，RFID设备。所述RFID设备可以包括批货具体信息，液体对照信息或用于质量控制目的的信息。可以任何合适的方式或在任何位置提供所述RFID设备。例如，可以将RFID设备作为嵌入了天线和RFID标签的RFID卡来提供。在另一实施例中，可以在多个本发明装置的包装内提供所述RFID设备或卡，或者可以在所述包装上提供，但所述RFID设备或卡并不作为本发明装置的一部分。仍在另一实施例中，可以在检测装置的任何合适的位置上提供所述RFID设备或卡，例如，在所述检测装置的外壳或非检测位的任何位置上。
本发明的系统可以被用于定量检测任何合适数量的分析物。例如，本发明的系统可以被用于定量检测2，3，4，5，6，7，8，9，10或更多种分析物。本发明的系统可以被用于任何合适的目的。例如，本发明的系统可以被用于定量检测作为诊断、预后、风险评估、层理和/或治疗监测标志物的多种分析物。例如，所述试剂盒和/或所述系统可以被用于评估激素、排卵、妊娠、和/或生育力，例如，激素、排卵、妊娠、生育状况、时间窗口、趋势、或治疗监测或指导。在一个实施例中，所述方法被用于预测排卵。在一个实施例中，所述方法被用于确定怀孕。在一个实施例中，所述试剂盒和/或所述系统被用于测定总生育力和/或受孕能力，为了计划生育、和/或节育的目的。

Claims (25)

1.用于定量检测唾液样品中的17-β雌二醇和孕酮的侧向层析检测装置，所述装置包括：
第一多孔基质，所述第一多孔基质上包括两个第一检测位，其中一个所述第一检测位包含能够与所述样品中的17-β雌二醇竞争结合特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段的检测试剂，另一个所述第一检测位包含能够与所述样品中的孕酮竞争结合特异性结合孕酮的标记的Fab片段的检测试剂，其中所述唾液样品可沿着所述检测装置侧向层析并通过所述两个第一检测位以形成两个第一可检测信号，其中：
a)所述装置进一步包括第二多孔基质，所述第二多孔基质上包括第二检测位，所述第二检测位包含第二检测试剂，所述第二检测试剂是能够与所述唾液样品中的标准物竞争结合所述标准物的结合试剂的标准物，其中所述标准物是转铁蛋白、白蛋白、肌酐或其组合，其中特异性结合标准物的标记的Fab片段在所述检测装置上干燥，其中所述唾液样品可沿着所述检测装置侧向层析并通过所述第二检测位以形成第二可检测信号，并且所述两个第一可检测信号和所述第二可检测信号能够被比较以测定所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的水平；
b)所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的水平可被确定并且可被合并为单个检测结果；
c)所述第一多孔基质和所述第二多孔基质是相同的多孔基质；并且
d)所述特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段、所述特异性结合孕酮的标记的Fab片段以及所述特异性结合标准物的标记的Fab片段分别在第一和第二检测位上游的检测装置上干燥。
2.根据权利要求1所述的检测装置，所述装置被配置用于定量检测来自受试者的唾液样品中的量为1pg/mL至30pg/mL的17-β雌二醇。
3.根据权利要求1所述的检测装置，所述装置被配置用于定量检测来自受试者的唾液样品中的量为50pg/mL至500pg/mL的孕酮。
4.根据权利要求1所述的检测装置，所述装置被配置用于测定排卵、妊娠、生育力、生育状况、时间窗口、趋势、治疗监测或指导，其中所述检测装置可选地被配置用于预测排卵、确认怀孕或评估总体生育能力和/或受孕能力。
5.根据权利要求1所述的检测装置，所述装置被配置为使所述标记的Fab片段被所述唾液样品溶解或重悬。
6.根据权利要求5所述的检测装置，所述装置被配置为通过所述唾液样品将溶解或重悬的标记的Fab片段运送至检测位。
7.根据权利要求1所述的检测装置，所述装置还包括机器可读信息。
8.一种用于定量检测唾液样品中的17-β雌二醇和孕酮的方法，所述方法包括：
a)将唾液样品与权利要求1-7任一所述的检测装置接触，其中所述唾液样品被施加至所述检测装置上位于第一和第二检测位上游的位点，其中所述位点可选地包括吸收材料；
b)将17-β雌二醇和孕酮，如果所述唾液样品中存在的话，以及特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段和特异性结合孕酮的标记的Fab片段运送至第一多孔基质上的两个第一检测位，并将特异性结合标准物的标记的Fab片段运送至第二检测位；和
c)测定第一多孔基质上的两个第一检测位上的两个第一可检测信号，其中：
i)测定第二多孔基质上的第二检测位上的第二可检测信号并与两个第一可检测信号进行比较以测定所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的水平；和
ii)将所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的水平合并为单个检测结果。
9.根据权利要求8所述的方法，所述吸收材料包括聚合材料和/或纤维素材料。
10.根据权利要求8所述的方法，所述干燥的标记的Fab片段被所述唾液样品溶解或重悬，并运送至第一多孔基质上的两个检测位。
11.根据权利要求8所述的方法，所述方法被用于测定或预测排卵、怀孕或生育状况；或用于治疗监测或指导。
12.根据权利要求8所述的方法，所述方法被用于预测受孕能力、用于计划生育和/或用于节育的目的。
13.用于定量检测唾液样品中的17-β雌二醇和孕酮的侧向层析检测装置，所述装置包括：
第一多孔基质，所述第一多孔基质上包括两个第一检测位，其中一个所述第一检测位包含能够与所述样品中的17-β雌二醇竞争结合特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段的检测试剂，另一个所述第一检测位包含能够与所述样品中的孕酮竞争结合特异性结合孕酮的标记的Fab片段的检测试剂，其中液体样品可沿着所述检测装置侧向层析并通过所述两个第一检测位以形成两个第一可检测信号，其中：
a)所述装置进一步包括对照位，所述对照位包括用于产生对照信号的手段，在定量所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的量时将所述对照信号与所述两个第一可检测信号进行比较；
b)所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的量可被确定并且可被合并为单个检测结果；并且
c)所述特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段和所述特异性结合孕酮的标记的Fab片段分别在所述检测装置上干燥。
14.根据权利要求13所述的检测装置，所述用于产生对照信号的手段包括在检测装置上干燥的特异性结合标准物的标记的Fab片段。
15.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置被配置用于定量检测唾液样品中量为1pg/mL至30pg/mL的17-β雌二醇。
16.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置被配置用于定量检测唾液样品中量为50pg/mL至500pg/mL的孕酮。
17.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置被配置为使所述标记的Fab片段被所述唾液样品溶解或重悬。
18.根据权利要求17所述的检测装置，所述装置被配置为通过所述唾液样品将溶解或重悬的标记的Fab片段运送至检测位和对照位。
19.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置还包括机器可读信息。
20.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置被配置用于测定或预测排卵、怀孕或生育状况；或用于治疗监测或指导。
21.根据权利要求13所述的检测装置，所述装置被配置用于预测受孕能力、用于计划生育和/或用于节育的目的。
22.一种用于定量检测唾液样品中的17-β雌二醇和孕酮的方法，所述方法包括：
a)将唾液样品与权利要求13-21任一所述的检测装置接触，其中所述唾液样品被施加至所述检测装置上位于检测位上游的位点，其中所述位点可选地包括吸收材料；
b)将17-β雌二醇和孕酮，如果所述唾液样品中存在的话，以及特异性结合17-β雌二醇的标记的Fab片段和特异性结合孕酮的标记的Fab片段运送至第一多孔基质上的两个第一检测位；和
c)测定第一多孔基质上的两个第一检测位上的两个第一可检测信号，其中：
i)对照信号产生；
ii)将对照信号与两个第一可检测信号进行比较以量化所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的水平；和
iii)将所述唾液样品中17-β雌二醇和孕酮的量合并为单个检测结果。
23.根据权利要求22所述的方法，所述吸收材料包括聚合材料和/或纤维素材料。
24.根据权利要求22所述的方法，所述方法被用于测定或预测排卵、怀孕或生育状况；或用于治疗监测或指导。
25.根据权利要求22所述的方法，所述方法被用于预测受孕能力、用于计划生育和/或用于节育的目的。
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