JP7245222B2 - 手動又は自動で培地を交換するための３ｄ細胞培養容器 - Google Patents

手動又は自動で培地を交換するための３ｄ細胞培養容器 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が依拠され、その全体がここに参照することによって本願に援用される、「細胞培養容器及び細胞培養方法（Cell Culture Containers and Methods of Culturing Cells）」と題された２０１７年７月１４日出願の米国仮特許出願第６２／５３２，６３９号の優先権の利益を主張する。
本開示は、概して、細胞培養容器及び細胞培養方法に関し、より詳細には、培地の交換を含む、三次元細胞培養を収容し、ベースとするための細胞培養容器、並びに、該細胞培養容器を使用した三次元細胞の培養方法及び培地の交換方法に関する。
細胞培養容器に三次元細胞を収容することが知られている。細胞培養容器内で三次元細胞を培養することもまた知られている。
詳細な説明に記載される幾つかの例示的な実施形態の基本的な理解をもたらすために、本開示の簡略化された概要を以下に提示する。
細胞培養容器（例えば、フラスコ）は、細胞を培養するための無菌のマイクロキャビティを提供することができる。幾つかの実施形態では、細胞の培養は、疾患及び毒物学の研究、薬物療法及び治療の有効性、腫瘍の特性、生物、遺伝学、並びに細胞及びそれに関連する他の科学的、生物学的、及び化学的原理に関する情報を提供することができる。細胞培養容器は、培養中に細胞を収容するための無菌の液体不透過性マイクロキャビティを提供する。
マイクロキャビティ又は細胞増殖チャンバは、底面、上面、及び表面を有する側壁を含みうる。これらの表面の少なくとも１つは、細胞増殖に適合させることができる。例えば、スフェロイド細胞の培養のベースとするために、細胞増殖表面は、例えばアレイに配置された複数のマイクロキャビティ（例えば、マイクロメートルサイズのウェル、サブミリメートルサイズのウェル）を含みうる。細胞増殖表面は、フラスコと一体化していてもよいし、細胞増殖チャンバに配置又は固定された別個の基板であってもよい。上面、底面、１つ以上の側面又はこれらの組合せは、マイクロキャビティをアレイで含みうる。マイクロキャビティは、例えば、丸い上部及び丸い底部を有するマイクロキャビティ又はマイクロウェルを形成する波状又は正弦波状に形成されうる。幾つかの実施形態では、フラスコは、三次元細胞培養（例えば、細胞凝集体、スフェロイド）の増殖を促進する材料（例えば、培地、固体、液体、気体）で満たすことができる。例えば、液体に懸濁された細胞を含む培地を細胞培養チャンバに加えてもよい。懸濁細胞は、複数のマイクロキャビティ内に集合することができ、細胞の群化又はクラスターへと形成（例えば増殖）することができる。群化又はクラスター化された細胞は三次元で増殖し、スフェロイド又はオルガノイドとしても知られる３Ｄの細胞を形成する。単一のマイクロキャビティ内に、細胞の単一のクラスター又はスフェロイドが形成される。よって、マイクロキャビティのアレイを有する細胞培養表面を有する細胞培養チャンバを使用して、それぞれがそれ自体のマイクロキャビティ内にある、多くのスフェロイドを培養することができる。
例えば、幾つかの実施形態では、複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティ内に単一のスフェロイドが形成されうる。細胞は重力によってマイクロキャビティ内に定着する。液体培地に懸濁された１つ以上の細胞は、該液体を通じて落下し、各マイクロキャビティ内に定着する。マイクロキャビティの形状（例えば、ウェルを画成する凹面）、及び細胞が表面に付着するのを防ぐマイクロキャビティの表面コーティングもまた、細胞の三次元形態への増殖を促進し、各マイクロキャビティ内にスフェロイドを形成する。
培養中、スフェロイドは培地（例えば、食物、栄養素）を消費し、副産物として代謝産物（例えば、老廃物）を生成しうる。よって、幾つかの実施形態では、培養中に培地の形態をした食物を細胞培養チャンバに加えることができ、培養中に細胞培養チャンバから廃培地を除去することができる。培地を交換して細胞に栄養を与え、老廃物を除去するこの能力は、細胞の長期培養を促進する。しかしながら、培地を添加及び除去することにより、マイクロキャビティ内にあるスフェロイドが移動する可能性がある。これは、細胞がマイクロキャビティ表面に付着するのを防ぐために、マイクロキャビティが低結合コーティングでコーティングされている場合に特に当てはまる。この開示では、マイクロキャビティからスフェロイドが移動するリスクを低減し、したがってスフェロイドの長期培養を促進する構造が開示される。二次元細胞培養と比較して、幾つかの実施形態では、三次元細胞培養は、実験室でシミュレートした条件と比較して、より生理学的に正確で、現実の用途で細胞が存在及び増殖できる環境をより現実的に表す多細胞構造を生成することができる。例えば、三次元細胞培養は、「インビボ」での（すなわち、実際の生活環境での）細胞増殖をシミュレートする現実的な環境をより注意深く提供することがわかっており；一方、二次元の細胞培養は、実験室の外で生じる実際の環境をあまり表していない「インビトロ」での（すなわち、実験室環境のガラス内での）細胞増殖をシミュレートする環境を提供することがわかっている。三次元細胞培養の特性及び挙動を相互作用させて観察することにより、例えば疾患及び毒物学の研究、薬物療法及び治療の有効性、腫瘍の特性、生物、遺伝学、並びに、細胞及びそれに関する他の科学的、生物学的、及び化学的原理などに関連する細胞の理解の進歩を実現することができる。
幾つかの実施形態では、疾患及び毒物学、薬物療法及び治療の有効性、腫瘍の特性、生物、遺伝学、並びに細胞及びそれに関する他の科学的、生物学的、及び化学的原理の研究中にシグナルを増幅するためには、多数のスフェロイドを長期間培養することが望ましい。例えば、薬物の代謝物を試験することが望ましい場合、代謝物が測定可能になるのに十分な量で薬物を代謝するのに十分な時間を培養細胞に与えるために、細胞を長時間培養する必要がありうる。幾つかの実施形態では、細胞培養中のインキュベータのスペースを節約するために、できるだけ小さい物理的スペースで多数のスフェロイドを増殖させることも望ましい。フラスコを含む単層細胞培養装置が当技術分野で知られている。ユーザーがインキュベータ空間の１立方インチあたり、より多くの細胞を培養できるようにする多層細胞培養装置も知られている（例えば、すべてＣｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄに譲渡された米国特許第７，７４５，２０９号、同第８，２７３，５７２号、同第８，４７０，５８９号、同第８，８４６，３９９号、同第９，０４５，７２１号、同第９，８４５，４５１号、及び同第８，１７８，３４５号の各明細書を参照）。図１は、米国特許第８，１７８，３４５号明細書によるものであり、従来技術の例示として提供されている。スフェロイド細胞を増殖させるように構成及び配置された多層デバイスが開示されている（例えば、これもＣｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄに譲渡された、国際公開第２０１６／０６９８８５号及び同第２０１６／０６９８９２号参照）。引用された参考文献はすべて、参照することにより本明細書に組み込まれる。本開示は、培地交換中に、マイクロキャビティ内にあるスフェロイドが移動するリスクを低減するように適合された単層又は多層細胞培養容器を提供する。
実施形態では、細胞培養容器は、第１の方向及び該第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がるベース平面を画成するベースを含む。実施形態では、細胞培養容器は上下に積み重ねられた複数の細胞培養チャンバを有し、各細胞培養チャンバは、細胞培養チャンバを形成するように上部、底部、及び側壁を有している。上部、底部、及び側壁の各々は、細胞培養チャンバの内側に面する内面を有している。実施形態では、少なくとも底面は、スフェロイドとしての細胞の培養のベースとなるマイクロキャビティのアレイを有している。実施形態では、各細胞培養チャンバの各底面は、ベース平面に対してある角度を有している。さらには、液体は入口を介して各細胞培養チャンバ内に流入し、出口を介して各細胞培養チャンバから流出することができる。角度の付いた細胞培養表面は、培地交換中にスフェロイドが移動するのを防ぐ。
実施形態では、細胞培養容器は１つ以上の細胞培養チャンバを含みうる。各細胞培養チャンバ（上部、側壁、及び底部によって画成される）は、少なくとも底面を有しており、該底面は、該細胞培養チャンバ内で細胞を３Ｄ又はスフェロイドの構造で増殖させるためのマイクロキャビティのアレイを有している。加えて、容器は、重力の方向に対して垂直なテーブル平面を有しており、該平面は、第１の方向及び該第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がっている。テーブル平面は、容器が置かれる表面の平面に対して平行である。テーブル平面は、例えば、容器が置かれるテーブル又はワークスペースの平坦な面である。各細胞培養チャンバの底面は、テーブル平面の第１の方向に対して第１の角度かつテーブル平面の第２の方向に対して第２の角度で配向されうる。実施形態では、第１の角度及び第２の角度のうちの少なくとも一方の絶対値はゼロより大きくなりうる。幾つかの実施形態では、方法は、細胞培養容器で細胞を培養することを含みうる。
幾つかの実施形態では、細胞培養方法は、容器のベース平面が重力の方向に対して垂直に配向されている間に、複数の細胞培養チャンバに液体を導入することを含みうる。ベース平面は、第１の方向及び該第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がりうる。本方法は、少なくとも１つのチャンバに液体を導入した後、少なくとも１つの細胞培養チャンバで細胞を培養し、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、基板平面に平行な流れ方向に液体を流すことを含みうる。
上記の実施形態は例示であり、本開示の範囲から逸脱することなく、単独で、又は本明細書で提供される任意の１つ以上の実施形態との任意の組合せで、提供することができる。さらには、前述の概要及び後述する詳細な説明はいずれも、本開示の実施形態を提示しており、説明及び特許請求される本実施形態の性質及び特徴を理解するための概観又は枠組みを提供することが意図されていることが理解されるべきである。添付の図面は、実施形態のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれて、その一部を構成する。図面は本開示のさまざまな実施形態を例証しており、その説明とともに、それらの原理及び動作を説明する役割を担う。
本開示のこれら及び他の特徴、実施形態、及び利点は、添付の図面を参照して読む場合に、さらに理解することができる。
先行技術を表す、多層細胞培養容器の切り取り図 本開示の実施形態における灌流システムの概略図 本開示の実施形態における多層細胞培養容器の概略的な断面図 本開示の実施形態による、ベース平面及びテーブル平面を含む細胞培養容器の実施形態の平面図 本開示の実施形態による、線５－５に沿ったベース平面及びテーブル平面を含む細胞培養容器の実施形態の正面図 本開示の実施形態による、図４の線６－６に沿ったベース平面及びテーブル平面を含む細胞培養容器の実施形態の側面図 本開示の実施形態による、図４の線７－７に沿ったベース平面及びテーブル平面を含む細胞培養容器の断面図の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、より厚い部分及びより薄い部分を含むベースを備えた、図７のビュー８による細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、ベースを備えた、図７のビュー８による細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、図５の線１０－１０に沿ったベース平面及びテーブル平面を含む細胞培養容器の底面図 本開示の実施形態による、複数の細胞培養チャンバを含む基板を備えた、図７のビュー１１による細胞培養容器の一部の例示的な実施形態の拡大概略図 本開示の実施形態による、図１１の線１２－１２に沿った複数のマイクロキャビティを含む細胞培養表面を備えた細胞培養容器の一部の平面図 本開示の実施形態による、流路に沿って液体を流す方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、細胞培養チャンバの底面の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティにおける細胞培養方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、流路に沿って液体及びガスを流しつつ、細胞培養チャンバの底面の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養する方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、細胞培養チャンバの底面の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養する方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、流路に沿って液体及びガスを流しつつ、基板の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養する方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図 本開示の実施形態による、基板の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養する方法を含む、図１１の細胞培養容器の一部の別の例示的な実施形態を示す図
これより、本開示の例示的な実施形態が示される添付の図面を参照して、特徴をより詳細に説明する。可能な場合はいつでも、同一又は類似した部分についての言及には、図面全体を通して同じ参照番号が用いられる。しかしながら、本開示は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
図１は先行技術を表しており、多層細胞培養容器１００の切り取り図を示している。この先行技術の装置に示されるように、上面１０２、底面１０４、キャップ１１２を備えたネック付き開口部１１０、及び側壁１２０を有する多層細胞培養容器が示されている。複数の細胞培養チャンバ１１４が存在する。細胞培養チャンバ１１４の底面１１６は、気管スペース１２４に隣接するガス透過性かつ液体不透過性の材料で構成されている。この容器を満たすために、使用では、流体をネック開口部に導入し、マニホルド１０８を介して液体を各細胞培養チャンバに分配する。この容器では灌流は不可能である。
図２は、本開示の実施形態における灌流システムの概略図である。図２は多層細胞培養容器４００を示している。容器４００は上面１０２及び底面４８２を有する。多層細胞培養容器の各層は、個別の細胞培養チャンバ２００である。各細胞培養チャンバは、ともに細胞培養チャンバ２００を画成する底部２０１、上部２０２、及び側壁２０３（図２には示されていない）を有している。底部２０１、上部２０２、及び側壁２０３の各々は、細胞チャンバ２００に面する内面を有している。実施形態では、それぞれが底部、上部、及び側壁を有する、上下に積み重ねられた少なくとも２つの細胞培養チャンバが存在する。実施形態では、これらの表面の少なくとも１つは、マイクロキャビティ４２０を有している。実施形態では、少なくとも底面はマイクロキャビティ４２０を有している。実施形態では、マイクロキャビティ４２０は、マイクロキャビティのアレイで提供される。図２は、５層の細胞培養チャンバ２００を有する実施形態を示しており、各細胞培養チャンバ２００はマイクロキャビティ４２０のアレイを有する底部２０１を有している。本明細書で用いられる場合、「アレイ」とは、単に、複数のマイクロキャビティ４２０を意味する。
これらのマイクロキャビティ４２０は、培養細胞のベースを提供して三次元構造又はスフェロイドを形成するように構造化され、配置される。すなわち、マイクロキャビティ４２０は非結合コーティングでコーティングされており、細胞が基板に付着して細胞の単層を形成するのを防ぎ、さらに、これらのマイクロキャビティは、細胞がともにクラスター化し、培養でスフェロイドを形成するように促す適切な幾何学形状を有している。一実施形態では、図１１及び図１３～１８に示すように、これらのマイクロキャビティ４２０は正弦波の形状をしている。すなわち、マイクロキャビティ４２０は、丸い上部と丸い底部を有する。しかしながら、マイクロキャビティ４２０は、培養中のスフェロイドの形成と一致する任意の形状又は幾何学形状とすることができる。
図３は、本開示の実施形態における多層細胞培養容器４００の概略的な断面図である。図３は、容器の一方の側に沿った容器の上部の入口２１０と、容器の他方の側に沿った容器の底部の出口２１５とを示している。実施形態では、出口２１５は、容器の入口２１０とは反対側にある。入口２１０は、入口マニホルド２１６を介して各細胞培養チャンバ２００と流体連通している。出口２１５は、出口マニホルド２１７を介して各細胞培養チャンバ２００と流体連通している。各細胞培養チャンバは、細胞培養チャンバ２００と入口マニホルド２１６との間の入口開口部２１８と、細胞培養チャンバ２００と出口マニホルド２１７との間の出口開口部２１９とを有している。実施形態では、図３に示すように、液体を容器に流すのにポンプは不要であり、流体は重力によって流れ、テーブル平面４０６と比べてある角度で細胞培養チャンバの底面を流れる。
再び図２を参照すると、液体（培地など）は、入口２１０に入り、入口マニホルド２１６を通り、入口開口部２１８を介して各細胞培養チャンバ２００に流れ、出口開口部２１９を介して細胞培養チャンバ２００の外へ出て、出口マニホルド２１７を通り、出口２１５を介して容器から流出することができる。実施形態では、液体の流れは、ポンプ２０９又は重力によって達成されうる。実施形態では、入口２１０に液体を提供するため（２１３）、及び出口２１５から液体を回収するために（２１１）、液体リザーバが設けられている。実施形態では、新鮮培地リザーバ２１３から及び老廃物又は回収リザーバ２１１への流れを制御するために、弁２１２が存在しうる。実施形態では、管により、入口をポンプ（図示せず）に接続して、液体を入口２１０に圧送することができる。
実施形態では、液体は、出口２１５から容器４００を満たすことができる。例えば、液体は、ポンプ２０９によって容器４００に圧送されることにより、出口２１５に入ることができる。このように容器４００を満たす場合には、液体は出口から容器に入り、出口マニホルド２１７に流入し、出口開口部２１９を介して各細胞培養チャンバ２００に入ることができ、各細胞培養チャンバ２００を満たし、次に、入口開口部２１８を介して入口マニホルドを満たすことができる。これにより、容器が充填されているときに、空気が入口２１０を通って容器から出ることができるようになる。この方法で装置を充填すると、容器から空気が排出されやすくなり、充填プロセス中の気泡の形成を低減することができる。
図３は、各細胞培養チャンバ２００の底部２０１に隣接する内部気管スペース２０４を有する多層細胞培養容器も示している。実施形態では、各細胞培養チャンバの底部２０１は、ガス透過性かつ液体不透過性の材料でできている。この材料を使用すると、気管又はガススペース２２０から気体透過性かつ液体不透過性の材料を介して、スフェロイドを含むマイクロキャビティ４２０へのガス交換が増加する。このガス透過性材料により、容器の用途が広がる。例えば、非灌流モードで使用する場合、細胞は灌流培地なしで酸素にアクセスすることができる。しかしながら、灌流システムが作動している場合には、循環培地に溶存する酸素を細胞に送給することができる。このようにして、容器は灌流システムと静的システムの両方として使用することができる。しかしながら、灌流システムでは、細胞培養チャンバ２００を循環する酸素化培地を介してスフェロイドに酸素が供給されることから、このガス透過性材料は必要ではない場合がある。
図３に示すように、容器は角度が付けられたベース４０５を有する。すなわち、ベース４０５は、容器の入口側４０５ａの方が容器の出口側４０５ｂよりも厚い。ベースは入口側４０５ａが出口側４０５ｂよりも厚いことから、ベースの平面（ベース平面４０７）はテーブルの平面４０６とは異なっている。テーブル平面４０６は、テーブルトップ又はインキュベータ棚を表す、重力に対して垂直な平面に平行になることが意図されている。テーブル平面４０６は、容器４００が載置される表面に対して平行である。積み重ねられた細胞培養チャンバ２００は、ベース４０５の上に積み重ねられ、ベース平面４０７に対して平行である。したがって、積み重ねられた細胞培養チャンバ２００の各々は、テーブル平面４０６に比べて、ある角度を有している（例えば、図５の４１７ｉ参照）。
加えて、細胞培養容器４００が正方形又は長方形の場合、入口は容器の対角隅部に存在しうる（例えば図５に示される）。この場合、ベース４０５は、容器４００の１つの平面に沿って、ある角度を有してもよく、あるいはベース４０５は、容器４００の２つの平面に沿ってある角度を有していてもよい。すなわち、ベースは、「Ｘ」軸に沿った（ＸＺ角、例えば図５の４１７ｉを参照）、「Ｙ」軸に沿った（ＹＺ角、例えば図６の角度４１８ｉを参照）、又は「Ｘ」軸と「Ｙ」軸の両方に沿った、ある角度を有しうる。すなわち、細胞培養チャンバは、液体を容器４００の出口壁４８０に導くように配向することができ（図５参照）、あるいは細胞培養チャンバは、液体を容器の出口隅部４８１に導くように配向されてもよい（例えば、図４参照）。あるいは、別の言い方をすれば、第１の角度と第２の角度の少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい。
ベース４０５は、第１の方向「Ｘ」と該第１の方向に対して垂直な第２の方向「Ｙ」に拡がるベース平面４０７を画成する。各細胞培養チャンバ２００の底面２０１は、ベース平面４０７に対して平行である。実施形態では、各細胞培養チャンバ２００の底面２０１は、ベース平面４０５の第１の方向「Ｘ」に対して第１の角度（図５の４１７ｉ参照）かつテーブル平面の第２の方向「Ｙ」に対して第２の角度（図６の４１８ｉ参照）を有しており；第１の角度と第２の角度の少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい。図３は断面図であるため、図３には第２の角度は示されていないが、以下の図４～１８を参照されたい。
第１の方向「Ｘ」、第２の方向「Ｙ」、及び第３の方向「Ｚ」を含む３次元デカルト座標系（各方向が他の方向に対して垂直である）が図３～１８に示されており、第１の方向「Ｘ」、第２の方向「Ｙ」、及び第３の方向「Ｚ」に対する容器４００の特定の空間的配向を示している。しかしながら、特に明記しない限り、図面に示されている容器４００の特定の空間的配向は、例示的な配向を提供しているのであって、容器４００の特徴の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。したがって、幾つかの実施形態では、容器４００の１つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱することなく、図面に示される特定の配向とは異なる配向で提供されてもよい。概して、第３の方向「Ｚ」は重力の方向と平行な方向を示している。
例えば、図４は、細胞培養容器４００の一実施形態の平面図（上面図）を概略的に示しており、図５は、図４の線５－５に沿った容器４００の正面図を示しており、図６は、図４の線６－６に沿った容器４００の側面図を示している。作図では、容器４００は透き通った（例えば透明な）材料から製造されているものとして示されている；しかしながら、幾つかの実施形態では、容器４００は、代替的に、本開示の範囲から逸脱することなく、半透明、半不透明、又は不透明の材料のうちの１つ以上から製造することができる。図４～１８に示される実施形態は、説明を簡単にするために単層細胞培養容器を示している。しかしながら、装置は、図２及び図３に示すように、多層構成でありうることが理解されるべきである。図４～１８に示される実施形態では、容器壁４０１は、容器の底部４８２、上部２０２、及び側壁２０３を形成する。
図４に示すように、幾つかの実施形態では、細胞培養容器４００は、第１の方向「Ｘ」及び第２の方向「Ｙ」に拡がるテーブル平面４０６と平行な底面４８２を有するベース４０５を含むことができ、ここで、第１の方向「Ｘ」と第２の方向「Ｙ」とは垂直である。さらに、容器４００は、細胞培養チャンバ４０３と流体連通した壁４０１を通って延びる第２の開口４３２（図２に入口２１０として示される）又は第１の開口４３１（上面図である図４の上部に示され、図２には出口２１５として示される）、及び第２の開口、又は細胞培養チャンバ４０３と流体連通した壁を通って延びる入口４３２を含みうる。図４は、上部２０２及び側壁２０３を有する容器を示している。そこから第２の開口４３１が延びる側壁は、容器４００の出口側４８０である。そこから第２の開口４３１が延びる隅部は、容器の出口隅部４８１である。
図５及び図６に示すように、幾つかの実施形態では、第２の開口４３２は、寸法「ｄｚ」によって表されるように、テーブル平面４０６から離れてテーブル平面４０６に対して垂直に延びる外側方向（例えば、第３の方向「Ｚ」）に沿って第１の開口４３１から離間されうる。さらには、図４及び図５に示すように、幾つかの実施形態では、第１の開口４３１は、寸法「ｄｘ」によって表されるように、第２の開口４３２から第１の方向「Ｘ」に離間されうる。同様に、図４及び図６に示すように、幾つかの実施形態では、第１の開口４３１は、寸法「ｄｙ」によって表されるように、第２の開口４３２から第２の方向「Ｙ」に離間されうる。図の説明を支援するために、図のデカルト座標に留意されたい。実施形態では、第１の開口４３１及び第２の開口４３２の入口及び出口は、容器４００の対向する壁にある。第１の開口４３１（出口）が延びる壁は、出口壁４８０である。第１の開口４３１（出口）を含む隅部は、出口隅部４８１である。図５及び６は、細胞培養チャンバ４０３を画成する上部２０２、側壁２０３、及び底部４０５を有する容器を示している。
図７のビュー１１による拡大図を示す図１１並びに図１１の線１２－１２に沿った部分図を示す図１２に示されるように、幾つかの実施形態では、容器４００は、細胞培養チャンバ４０３の底面又は基板４１５にマイクロキャビティのアレイ４２０を含みうる。幾つかの実施形態では、マイクロキャビティ４２０は、細胞培養チャンバ内に配置される又は細胞培養チャンバに取り付けられる基板４１５に形成される。他の実施形態では、マイクロキャビティ４２０は、細胞培養チャンバ又は複数のチャンバの底面に直接形成される。基板に形成されるか、細胞培養チャンバの底面に直接形成されるかにかかわらず、細胞培養チャンバの底面４１５は複数のマイクロキャビティ４２０を含むことができ、複数のマイクロキャビティ４２０の各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃは、マイクロキャビティ４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃのウェルを画成する底の丸い凹面４２１ａ、４２１ｂ、４２１ｃ、及びウェル４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃ内への経路を画成する開口部４２３ａ、４２３ｂ、４２３ｃを含みうる。細胞培養チャンバ又は基板４１５の底面は、ベース平面４０７と平行であり、かつ、その上に複数のマイクロキャビティ４２０の各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃの開口部４２３ａ、４２３ｂ、４２３ｃが位置するテーブル平面４０６ｉに対してある角度をなす、基板平面４１６ｉを画成することができる。明確にするために、基板４１５は、例えば図４～１８には示されていない。むしろ、細胞培養チャンバの底面又は基板平面４１６ｉは、その上に基板４１５の複数のマイクロキャビティ４２０の各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃの開口部４２３ａ、４２３ｂ、４２３ｃが位置する平面を表しており、細胞培養チャンバ４０３内の細胞培養表面又は基板４１５の存在を概略的に表しているという理解の下で、ベース平面４０７と平行かつテーブル平面４０６ｉに対してある角度をなす基板平面４１６ｉが、図４～１８に概略的に示されている。
図７に示すように、幾つかの実施形態では、容器４００は、対応する複数の基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄを画成する複数の細胞培養チャンバ２００を含みうる。４つの基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄが提供されているが、幾つかの実施形態では、本開示の範囲から逸脱することなく、１つの基板平面（例えば、基板平面４１６ｉ）が提供されてもよく、あるいは、１つより多い（例えば、２つ、３つ…７つ、８つ、１０など）基板平面が提供されてもよいことが理解されるべきである。同様に、明確にするために、基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄに対して、対応する複数のテーブル平面４０６ａ、４０６ｂ、４０６ｃ、４０６ｄが、テーブル平面４０６に対する基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄの配向の例示的な図を概略的に提供するために示されている。すなわち、幾つかの実施形態では、基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄの各々は、テーブル平面４０６と交差してもよい。よって、テーブル平面４０６に平行な対応するテーブル平面４０６ａ、４０６ｂ、４０６ｃ、４０６ｄは、テーブル平面４０６に対する各基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄの配向の概略図を提供する。よって、幾つかの実施形態では、基板平面４１６ｉは、複数の基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄのうちの任意の１つ以上の特徴を代表し、含むことができるという理解の下で示されており、基板はマイクロキャビティのアレイを有する細胞培養表面である。同様に、幾つかの実施形態では、テーブル平面４０６ｉは、該テーブル平面４０６ｉが、テーブル平面４０６に対する基板平面４１６ｉのそれぞれの配向を概略的に示すために明確にする目的で提供されるテーブル平面４０６に平行な対応する平面を表しうるという理解とともに、示されている。
さらには、幾つかの実施形態では、対応するテーブル平面４０６ｉによって表されるように、テーブル平面４０６に対するベース平面又は基板平面４１６ｉの配向に対し、それぞれの第１の角度４１７ｉ（「ＸＹ」平面上）、それぞれの第２の角度４１８ｉ（「ＹＺ」平面）、及びそれぞれの平面角４１９ｉ（第１の角度４１７ｉ、第２の角度４１８ｉ、又はその両方を含みうる）が提供されうる。例えば、図５に示すように、幾つかの実施形態では、ベース平面４１６ｉは、第１の方向「Ｘ」に対して第１の角度４１７ｉで配向されうる。同様に、図６に示すように、幾つかの実施形態では、ベース平面４１６ｉは、第２の方向「Ｙ」に対して第２の角度４１８ｉで配向されうる。幾つかの実施形態では、第１の角度４１７ｉ及び第２の角度４１８ｉのうちの少なくとも一方の絶対値はゼロより大きくなりうる。例えば、幾つかの実施形態では、第１の角度４１７ｉの絶対値はゼロより大きくてもよく、また、第２の角度４１８ｉの絶対値はゼロより大きくなりうる。図７に示すように、幾つかの実施形態では、テーブル平面４０６ａ、４０６ｂ、４０６ｃ、４０６ｄと基板平面４１６ａ、４１６ｂ、４１６ｃ、４１６ｄとの間のベース平面角４１９ａ、４１９ｂ、４１９ｃ、４１９ｄの絶対値は、約１°～約３０°でありうる。例えば、幾つかの実施形態では、少なくとも、テーブル平面４０６に対する（例えば、第１の角度４１７ｉを画成する第１の方向「Ｘ」に対する、及び第２の角度４１８ｉｉを画成する第２の方向「Ｙ」に対する）ベース平面４１６ｉの配向に基づいて、平面角４１９ａ、４１９ｂ、４１９ｃ、４１９ｄの絶対値は約１°～約３０°でありうる。例えば、幾つかの実施形態では、平面角４１９ａ、４１９ｂ、４１９ｃ、４１９ｄの絶対値は約５°でありうる。
図８及び図９は、図７のビュー８による容器４００の部分断面図の例示的な実施形態を示している。例えば、図８に示すように、幾つかの実施形態では、ベース平面４０７を画成するベース４０５は、ベース４０５のより薄い部分４０５ｂに対してベース４０５のより厚い部分４０５ａを含みうる。加えて又は代替的に、図９に示すように、幾つかの実施形態では、容器４００の少なくとも一部を上昇させるために、容器４００は、ベース４０５に対して位置決めされたステップ４０５ｃを含みうる。ステップ４０５ｃ及びベース４０５は、ベース平面４０７を画成しうる。例えば、幾つかの実施形態では、ステップ４０５ｃは、容器４００を上昇させ、重力の方向に対して垂直な水平面に対してある角度で容器４００のベース４０５を提供するように、ベース４０５の隅部の下に位置づけることができる。
加えて又は代替的に、図５の線１０－１０に沿った容器４００の底面図を示す図１０に示されるように、幾つかの実施形態では、テーブル平面４０６は、容器４００のベース４０５の底面側に位置する３つの点Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３に基づいて画成することができる。例えば、ベース４０５の底部側の３つの点Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３を選択（例えば特定）することにより、テーブル平面４０６を表す平面を画成することができる。幾つかの実施形態では、点Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３の１つ以上は、ベース４０５に取り付けられる（例えば、一体化、接着）又はベース４０とは別の突起及びベースを含むがこれらに限定されない、ベース４０５の１つ以上の構造的特徴を含むことができる。
再び図８を参照すると、幾つかの実施形態では、ベース４０５の内面４０２ａは、より厚い部分４０５ａからより薄い部分４０５ｂまで延びる傾斜面４０２ａを含みうる。幾つかの実施形態では、傾斜面４０２ａは、テーブル平面４１６ｉに平行でありうる。同様に、図９に示すように、幾つかの実施形態では、少なくとも容器４００の一部の高さに基づいて、ステップ４０５ｃは、ベース４０５の内面４０２を、傾斜面４０２ａを含むように方向付けることができる。幾つかの実施形態では、傾斜面４０２ａは、テーブル平面４１６ｉに平行でありうる。幾つかの実施形態では、第１の開口４３１は、重力方向に対して第２の開口４３２よりも低い高さに位置づけることができる。よって、幾つかの実施形態では、少なくとも重力に基づいて、細胞培養チャンバ４０３内の液体は、第１の開口４３１の方へと自然に排出されうる。さらに、幾つかの実施形態では、壁４０１の内面４０２の傾斜面４０２ａは、液体を第１の開口４３１の方へ自然に排出させることができる。幾つかの実施形態では、第１の開口４３１の方へと容器４００から排出させることにより、容器４００内で細胞を培養する前又は後に、細胞培養チャンバ４０３の洗浄を支援することができる。
図１１～１８は、細胞培養容器４００内で細胞を培養する方法に関する、図１１の基板４１５を含む容器４００の一部の例示的な実施形態を示している。例えば、幾つかの実施形態では、図１３に示すように、本方法は、複数のマイクロキャビティ４２０の少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃに液体４７０を堆積することを含みうる。図１４に示すように、幾つかの実施形態では、本方法は、マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内に液体４７０を堆積させた後に、マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０（例えば、スフェロイド４５０ａ、スフェロイド４５０ｂ、スフェロイド４５０ｃ）を培養することを含みうる。幾つかの実施形態では、テーブル平面４０６（例えば、４０６ｉ）は、少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養している間、重力方向「ｇ」に対して垂直でありうる。
さらに、幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養している間、基板平面４１６ｉに対して平行な流れ方向４６０に材料を流すことを含みうる。例えば、図７に示すように、幾つかの実施形態では、矢印４６１で表されるように、本方法は、液体４７０を第１の開口４３１を介して容器４００の外側から細胞培養チャンバ４０３に通すこと、及び（図１３に矢印４６１で示すように）液体４７０を、基板平面４１６ｉに平行な流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に流すことを含みうる。同様に、幾つかの実施形態では、図１３に矢印４６２で示すように、本方法は、液体４７０を流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に流しつつ、ガス４７１を細胞培養チャンバ４０３から第２の開口４３２（図７に矢印４６２で示す）を介して容器４００の外側に過させることを含みうる。幾つかの実施形態では、本方法は、流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７０を流しつつ、複数のマイクロキャビティ４２０の少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。例えば、幾つかの実施形態では、本方法は、液体４７０を、第１開口部４３１を介して容器４００の外側から細胞培養チャンバ４０３に通し（矢印４６１）、第２の開口４３２を介して細胞培養チャンバ４０３からガス４７１を容器４００の外側に通しつつ（矢印４６２）、複数のマイクロキャビティ４２０の少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。
図１５に示すように、幾つかの実施形態では、本方法は、基板平面４１６ｉに平行な流れ方向４６０に沿って液体４７０を細胞培養チャンバ４０３内に流すこと、及び（矢印４６４で表されるように）細胞培養チャンバ４０３から第１の開口４３１を介して液体４７０を容器４００の外側に通すこと（図７に矢印４６４で示すように）を含みうる。加えて、矢印４６３で示すように、本方法は、流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７０を流しつつ、第２の開口４３２を介して容器４００の外側からガス４７３を細胞培養チャンバ４０３に通すこと（図７に矢印４６３で示すように）を含みうる。図１６に示すように、幾つかの実施形態では、本方法は、流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７０を流しつつ、複数のマイクロキャビティ４２０の少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。幾つかの実施形態では、少なくともガス４７３を細胞培養チャンバ４０３に通すことに基づいて（矢印４６３）、液体４７０を細胞培養チャンバ４０３から除去することができ、幾つかの実施形態では、各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃは、液体４７０ａ、４７０ｂ、４７０ｃのそれぞれの部分を含みうる。例えば、幾つかの実施形態では、本方法は、第２の開口部４３２を介して容器４００の外側からガス４７３を細胞培養チャンバ４０３に通すこと（矢印４６３）、及び第１の開口４３１を介して細胞培養チャンバ４０３から液体４７０を容器４００の外側に通すこと（矢印４６４）のいずれかの間に、少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。
図１７及び図１８に示すように、幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養している間、基板平面４１６ｉに対して平行な流れ方向４６０に材料を流すことを含みうる。例えば、図７に示すように、幾つかの実施形態では、矢印４６１で表されるように、本方法は、液体４７４（例えば、液体４７０とは異なる液体）を第１の開口４３１を介して容器４００の外側から細胞培養チャンバ４０３に通すこと、及び（図７に矢印４６１で示すように）基板平面４１６ｉに平行な流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７４を流すことを含みうる。幾つかの実施形態では、液体４７４は、各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内の液体４７０ａ、４７０ｂ、４７０ｃを、例えば、細胞４５０の培養を支援する新しい液体４７４で置き換えることができる。同様に、幾つかの実施形態では、図１７に矢印４６２で示すように、本方法は、流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７０を流しつつ、ガス４７３を第２の開口４３２を介して（図７に矢印４６２で示す）細胞培養チャンバ４０３から細胞培養チャンバ４０３から容器４００の外側に通過させることを含みうる。幾つかの実施形態では、本方法は、流れ方向４６０に沿って細胞培養チャンバ４０３内に液体４７０を流しつつ、複数のマイクロキャビティ４２０の少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。例えば、幾つかの実施形態では、本方法は、第１開口部４３１を介して容器４００の外側から細胞培養チャンバ４０３に液体４７４を通し（矢印４６１）、第２の開口４３２を介して細胞培養チャンバ４０３から容器４００の外側にガス４７３を通しつつ（矢印４６２）、少なくとも１つのマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で細胞４５０を培養することを含みうる。
幾つかの実施形態では、第１の開口４３１及び第２の開口４３２の内外への液体及びガスの通過は、例えば、第１の開口４３１及び第２の開口４３２の内外への液体及びガスの自動的な通過を促進する、第１の開口４３１及び第２の開口４３２の少なくとも一方に接続されたポンプ、リザーバ、管などを含むシステムの動作に基づいて、自動的に達成することができる。したがって、幾つかの実施形態では、例えば細胞４５０の長期間の培養中に、材料（例えば、栄養素及び老廃物）の培地交換（例えば、交換、補充、除去）が、例えば、人間の相互作用なしに、システムの動作に基づいて自動的に行うことができる。同様に、培地交換は、容器４００の物理的操作なしに行うことができる。例えば、培養中に細胞培養チャンバ４０３内の培地を交換するために傾けたり、逆さにしたり、回転したりされうる他の容器とは異なり、容器４００は、細胞培養プロセス全体にわたり、静止したまま（例えば、相対運動なし）であってよく、それにもかかわらず、培地は、本開示の特徴に基づいて交換することができる。
さらには、テーブル平面４０６に対して基板平面４１６ｉをある角度（例えば、第１の角度４１７ｉ、第２の角度４１８ｉ、平面角４１９ｉ）で提供することにより、幾つかの利点を提供することができる。例えば、幾つかの実施形態では、例えばテーブル平面４０６が重力の方向「ｇ」に対して実質的に垂直である場合に、テーブル平面４０６に対して基板４１５を約１°～約３０°の平面角４１９ｉの絶対値を有する配向で提供することにより、細胞４５０のより良い培養をもたらす配向で基板４１５を提供することができる。例えば、理論に縛られることは意図していないが、幾つかの実施形態では、１°未満の平面角４１９ｉの絶対値での基板平面４１６ｉの配向は、２つ以上の基板４１５間及び／又は１つ以上のマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内にガスを閉じ込めること（例えば、エアポケット）なく、流れ方向４６０に沿った液体の流れを供給するには不十分であると考えられる。加えて、幾つかの実施形態では、基板平面４１６ｉが１°未満の基板平面角４１９ｉの絶対値で配向されているときに、流れ方向４６０に沿って液体を流すために、流れの速度を、細胞に対する負の効果及びマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内の細胞スフェロイドの保持に対する負の効果を伴って、増加させることができる。すなわち、例えば、基板平面角が１°未満、５°未満、又は３０°未満の場合には、培地の効率的な交換を行うために必要な流量は、マイクロキャビティ内にあるスフェロイドを乱す可能性のある乱流を引き起こしうる。よって、テーブル平面４０６に対して約１°～約３０°の平面角４１９ｉの絶対値を有する配向で基板４１５を提供することにより、液体が各マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃに徐々に入ることができ、したがって、ガスがマイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内に閉じ込められる可能性を低減又は防止し、マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内で培養されている細胞を破壊する可能性を低減又は防止することができる。
すなわち、幾つかの実施形態では、少なくとも一部には重力に基づいて、液体は、細胞４５０の培養を移動又は妨害することなく細胞４５０を培養しつつ、基板４１５に沿って自然に流れることができる。代替的に、１°未満の平面角４１９ｉの絶対値で基板平面４１６ｉを配向すると、重力の影響が軽減されて、液体は基板４１５に沿って流れ方向４６０に自然に流れうるが、この場合、細胞４５０を移動又は妨害する可能性のある、増加した流速が用いられうる。同様に、幾つかの実施形態では、３０°を超える平面角４１９ｉの絶対値で基板平面４１６ｉを配向することにより、培養中に、マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃ内の細胞４５０が該マイクロキャビティ４２０ａ、４２０ｂ、４２０ｃから落下する（例えば、外れる、移動する）可能性がある。したがって、幾つかの実施形態では、基板平面４１６ｉを約１°～約３０°（例えば、約５°～約３０°、約５°～約２５°、約５°～約２０°、約５°～約１５°、約５°～約１０°、約１０°～約２０°、約１０°～約３０°、約１°～約１０°、約１°～約５°、約３°、約５°、約７°）の平面角４１９ｉの絶対値で配向することにより、約１°～約３０°の範囲外の異なる配向で提供される基板を備えた細胞培養容器では得ることができない幾つかの利点を提供することができる。
本開示を通して、「材料」、「液体」、及び「気体／ガス」という用語は、例えば、細胞培養容器で細胞を培養するときに用いられる材料の特性を説明するために使用することができる。特に明記しない限り、本開示の目的では、「材料」は、流体材料（例えば、液体又は気体）を含みうる。加えて、材料は、液体に懸濁された固体粒子（例えば、細胞）を含む液体を含む培養液又は培地を含みうる。特に明記しない限り、本開示の目的では、「液体」は、洗浄液又はすすぎ液、水溶液、若しくは、例えば、細胞培養チャンバの洗浄、基板及び容器の１つ以上の特徴の滅菌、細胞増殖用の基板の調製、及び液体の他の使用のために容器に追加又は容器から除去することができる他の液体を含みうる。加えて、液体は、該液体に懸濁された固体粒子（例えば、細胞）を含む液体を含む、培養溶液又は培地を含みうる。特に明記しない限り、本開示の目的では、「ガス」には、空気、ろ過又は処理された空気、若しくは他のガスが含まれうる。
本開示全体にわたって、「非透過性」、「ガス透過性」、および「多孔性」という用語は、基板の１つ以上の特徴の特性（例えば、材料の特性、特徴、パラメータ）を説明するために使用することができる。
特に明記しない限り、本開示の目的では、「非透過性」基板（例えば、非透過性基板の材料）は、通常の条件下では（例えば、圧力及び力を含むがこれに限定されない外部影響なしに）固体、液体、及び気体に対して不透過性であるとみなされ、したがって、通常の条件下では、非透過性基板内へ、該基板を通じた、又は該基板から外への、固体、液体、又は気体の移動は許されない。幾つかの実施形態では、非透過性基板は、容器の壁の一部を形成することができる。加えて、細菌は非透過性基板を通過できないことから、非透過性基板が容器の壁の一部を形成する場合、容器の細胞培養チャンバは無菌であると見なされる。しかしながら、基板の複数のマイクロキャビティに材料を充填する場合、ガスが、液体の表面張力に基づいて非透過性基板のマイクロキャビティ内に閉じ込められる可能性があり、それにより、幾つかの実施形態では、材料がマイクロキャビティを満たし、スフェロイドの増殖を妨げることを防止することができる。
特に明記しない限り、本開示の目的では、「ガス透過性」基板（例えば、ガス透過性基板の材料）は、通常の条件下で、固体及び液体に対して不透過性であり、ガスに対して透過性であると見なされる。したがって、ガス透過性基板は、ガス透過性基板の内、中、又は外への固体及び液体の移動を許さず、ガス透過性基板の内、中、又は外へのガスの移動を可能にする。幾つかの実施形態では、ガス透過性基板は容器の壁の一部を形成することができる。加えて、細菌は例えばガス透過性基板を合理的に通過できないことから、ガス透過性基板が容器の壁の一部を形成する場合、容器の細胞培養チャンバは無菌であると見なされる。しかしながら、基板はガス透過性であるが、ガス透過性基板を通るガス透過速度は、通常の動作条件下でキャビティからガスを移動させるのに必要な速度よりも遅くなる可能性があり、したがって、基板を透過するのに許容できないほど長い時間がかかる可能性があることから、ガスは材料の充填中にマイクロキャビティ内に閉じ込められる可能性がある。したがって、幾つかの実施形態では、マイクロキャビティにゆっくりと充填することにより、液体の先端が各マイクロキャビティにある角度で入ることができるようになり、それによって、液体をマイクロキャビティに充填するときにガスが移動する。幾つかの実施形態では、キャビティを液体で満たした後、ガスはガス透過性基板を（ゆっくりと）透過しうる。
特に明記しない限り、本開示の目的では、「多孔性」基板（例えば、多孔性基板の材料）は、固体に対して不透過性であり、通常の条件下で液体及びガスに対して透過性であると見なされる。したがって、多孔性基板は、多孔性基板の内、中、又は外への固体の移動を許さず、多孔性基板の内、中、又は外への液体及びガスの移動を可能にする。細菌は多孔性基板を通過することができ、したがって細胞培養チャンバ内で無菌性の問題が生じることから、多孔性基板は容器の一部を形成することができない。よって、多孔性基板を使用する場合、基板は容器の無菌細胞培養チャンバ内に封入（完全に封入）する必要がある。しかしながら、マイクロキャビティに材料を充填する間、多孔性基板を通じてガスを逃がす（例えば、通過させる）ことができる。よって、マイクロキャビティへのガスの閉じ込めを懸念することなく、マイクロキャビティの充填を迅速に行うことができる。幾つかの実施形態では、液体は、圧力又は物理的接触が加えられ、乱された状態の多孔質基板のみ、通過することができる。よって、幾つかの実施形態では、基板が追加の圧力又は物理的接触及び乱れにさらされない限り、液体を含む材料は、基板のマイクロキャビティ内に含まれうる。例えば、幾つかの実施形態では、充填中及び培養中にガスが基板を通過でき、かつ、加圧又は物理的接触及び外力（例えば、細胞培養チャンバ外）による乱れから基板を隔離することができるように、多孔性基板を細胞培養チャンバに配置することができる。
細胞培養容器及び細胞培養方法の多くの態様が本明細書に開示されている。選択した幾つかの態様の概要を以下に提示する。
第１の態様では、細胞培養容器は、第１の方向及び該第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がるベース平面を画成するベース；容器の細胞培養チャンバを画成する内面を含む壁；並びに、細胞培養チャンバの底面を含む。細胞培養チャンバの底面は、細胞培養チャンバ内に挿入された別個の基板であっても、細胞培養チャンバの壁であってもよい。基板又は底面は、複数のマイクロキャビティを含み、該複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティは、ウェルを画成する凹面と、ウェルへの経路を画成する開口部とを含む。基板は、複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティの開口部が位置する基板平面を画成し、該基板平面は、第１の方向に対して第１の角度かつ第２の方向に対して第２の角度で配向されており、第１の角度と第２の角度の少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい。
第２の態様は、第１の角度の絶対値がゼロより大きく、第２の角度の絶対値がゼロより大きい、第１の態様に記載の細胞培養容器である。
第３の態様は、ベース平面と基板平面との間の平面角の絶対値が約１°～約３０°である、態様１又は態様２に記載の細胞培養容器である。
第４の態様は、平面角の絶対値が約５°である、態様３に記載の細胞培養容器である。
第５の態様は、細胞培養チャンバと流体連通した壁を通って延びる第１の開口と、細胞培養チャンバと流体連通した壁を通って延びる第２の開口とを含み、第２の開口が、ベース平面から離れてベース平面に対して垂直に延びる外側方向に沿って第１の開口から離間している、態様１～４のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第６の態様は、第１の開口が第２の開口から第１の方向に離間している、態様５に記載の細胞培養容器である。
第７の態様は、第１の開口が第２の開口から第２の方向に離間している、態様５又は態様６に記載の細胞培養容器である。
第８の態様では、態様１～７のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法は、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティに液体を堆積させること、及び、少なくとも１つのマイクロキャビティ内に液体を堆積させた後、該少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む。
第９の態様は、ベース平面が、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、重力の方向に対して垂直である、態様８に記載の細胞培養方法である。
第１０の態様は、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、基板平面に対して平行な流れ方向に材料を流すことを含む、態様８又は態様９に記載の細胞培養方法である。
第１１の態様では、態様５～７のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法は、容器の外側から第１の開口を介して液体を細胞培養チャンバに通すこと、及び基板平面に対して平行な流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流すことを含む。
第１２の態様は、流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流している間、細胞培養チャンバから第２の開口を介してガスを容器の外側に通すことを含む、態様１１に記載の細胞培養方法である。
第１３の態様は、流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流している間、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様１１又は態様１２に記載の細胞培養方法である。
第１４の態様は、ベース平面が、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、重力の方向に対して垂直である、態様１３に記載の細胞培養方法である。
第１５の態様では、態様５～７のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法は、基板平面に対して平行な流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流すこと、及び細胞培養チャンバから第１の開口を介して液体を容器の外側に通すことを含む。
第１６の態様は、流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流している間、容器の外側から第２の開口を介してガスを細胞培養チャンバに通すことを含む、態様１５に記載の細胞培養方法である。
第１７の態様は、流れ方向に沿って細胞培養チャンバ内に液体を流している間、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様１５又は態様１６に記載の細胞培養方法である。
第１８の態様は、ベース平面が、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、重力の方向に対して垂直である、態様１７に記載の細胞培養方法である。
第１９の態様では、細胞培養方法は、容器のベース平面が重力の方向に対して垂直に配向されている間に、容器の細胞培養チャンバ内に位置づけられた基板の複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティに液体を堆積させることであって、該ベース平面は第１の方向及び該第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がっており、複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティがウェルを画成する凹面とウェルへの経路を画成する開口部とを含み、基板が複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティの開口部が位置する基板平面を画成しており、基板平面が、第１の方向に対して第１の角度かつ第２の方向に対して第２の角度で配向されており、第１の角度と第２の角度の少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい、堆積させること；少なくとも１つのマイクロキャビティ内に液体を堆積させた後、該少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養すること；並びに、少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養している間、基板平面に対して平行な流れ方向に材料を流すことを含む。
第２０の態様は、第１の角度の絶対値がゼロより大きく、第２の角度の絶対値がゼロより大きい、態様１９に記載の細胞培養方法である。
第２１の態様は、ベース平面と基板平面との間の平面角の絶対値が約１°～約３０°である、態様１９又は態様２０に記載の細胞培養方法である。
第２２の態様は、平面角の絶対値が約５°である、態様２１に記載の細胞培養方法である。
第２３の態様は、容器の外側から容器の壁の第１の開口を介して液体を細胞培養チャンバに通すこと、及び細胞培養チャンバから容器の壁の第２の開口を介してガスを容器の外側に通すことを含む、態様１９～２２のいずれかに記載の細胞培養方法である。
第２４の態様は、容器の外側から第２の開口を介してガスを細胞培養チャンバに通すこと、及び細胞培養チャンバから第１の開口を介して液体を容器の外側に通すことを含む、態様２３に記載の細胞培養方法である。
第２５の態様は、第１の開口が、重力の方向に対して第２の開口より低い高さに位置づけられている、態様２３又は態様２４に記載の細胞培養方法である。
第２６の態様では、細胞培養容器は、複数のマイクロキャビティを含む基板；容器の細胞培養チャンバを画成する、壁、基板、及び壁の内面；細胞培養チャンバと流体連通する壁を通って延びる開口；容器の軸に沿って開口の反対側に位置づけられた内面の第１の部分であって、基板が容器の軸に沿って延びる細胞培養チャンバの長さにわたる、第１の部分；開口から基板まで延びる内面の第２の部分；並びに、第１の部分から基板まで延びる内面の第３の部分を含む。
第２７の態様は、複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティが、ウェルを画成する凹面と、細胞培養チャンバからウェルまで経路を画成する開口部とを含む、第２６の態様に記載の細胞培養容器である。
第２８の態様は、第１の部分が容器の軸に対して実質的に垂直である、態様２６又は態様２７に記載の細胞培養容器である。
第２９の態様は、第１の部分及び第３の部分が細胞培養チャンバの非平面境界部分を画成する、態様２６～２８のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第３０の態様は、第３の部分が階段状のプロファイルを含む、態様２６～２９のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第３１の態様は、第３の部分が傾斜プロファイルを含む、態様２６～２９のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第３２の態様は、内面の第２の部分から延びるバッフルをさらに含み、該バッフルが開口と基板との間に画成される経路を遮る主面を含む、態様２６～３１のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第３３の態様では、態様２６～３２のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法は、容器の外側から開口を通して液体を細胞培養チャンバに通し、それによって細胞培養チャンバに所定の量の液体を供給することを含む。
第３４の態様は、所定の量の液体の液体が複数のマイクロキャビティの１つ以上のマイクロキャビティに接触することなく、細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を収容することを含む、態様３３に記載の細胞培養方法である。
第３５の態様は、所定の量の液体の液体が複数のマイクロキャビティの１つ以上のマイクロキャビティに接触することなく、細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を収容している間、該所定の量の液体の液体が第１の部分及び第３の部分に接触する、態様３４に記載の細胞培養方法である。
第３６の態様は、所定の量の液体の液体が複数のマイクロキャビティの１つ以上のマイクロキャビティに接触することなく、細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を収容している間、容器の軸が重力の方向に実質的に延びる、態様３４又は態様３５に記載の細胞培養方法である。
第３７の態様は、所定の量の液体の液体が複数のマイクロキャビティの１つ以上のマイクロキャビティに接触することなく、細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を収容した後に容器を動かして、所定の量の液体の少なくとも一部を基板上の領域から流出させること、及び複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティに堆積させることを含む、態様３４～３６のいずれかに記載の細胞培養方法である。
第３８の態様は、所定の量の液体の少なくとも一部を少なくとも１つのマイクロキャビティ内に堆積させた後、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様３７に記載の細胞培養方法である。
第３９の態様は、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養する間、容器の軸が重力の方向に対して実質的に垂直である、態様３８に記載の細胞培養方法である。
第４０の態様では、細胞培養方法は、容器の外側から容器の壁の開口を介して液体を壁の内面と複数のマイクロキャビティを含む基板とによって画成される容器の細胞培養チャンバに通し、それによって細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を供給すること；及び、該所定の量の液体の液体が複数のマイクロキャビティの１つ以上のマイクロキャビティに接触することなく、細胞培養チャンバの領域に所定の量の液体を収容することを含む。
第４１の態様は、容器を動かして、所定の量の液体の少なくとも一部を基板上の領域から流出させること、及び複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティに堆積させることを含む、態様４０に記載の細胞培養方法である。
第４２の態様は、所定の量の液体の少なくとも一部を少なくとも１つのマイクロキャビティ内に堆積させた後、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様４１に記載の細胞培養方法である。
第４３の態様では、細胞培養容器は、複数のマイクロキャビティを含む基板；容器の細胞培養チャンバを画成する、壁、基板、及び壁の内面；細胞培養チャンバと流体連通する壁を通って延びる開口；容器の軸に沿って開口の反対側に位置づけられた内面の第１の部分であって、該基板が容器の軸に沿って延びる細胞培養チャンバの長さにわたる、第１の部分；開口から基板まで延びる内面の第２の部分；並びに、第２の部分から延びるバッフルであって、開口と基板との間に画成される経路を遮る主面を含むバッフルを含む。
第４４の態様は、複数のマイクロキャビティの各マイクロキャビティがウェルを画成する凹面と、細胞培養チャンバからウェルまで経路を画成する開口部とを含む、態様４３に記載の細胞培養容器である。
第４５の態様は、バッフルの主面が容器の軸に対して実質的に垂直である、態様４３又は態様４４に記載の細胞培養容器である。
第４６の態様は、バッフルの主面が凸状プロファイルを含む、態様４３又は態様４４に記載の細胞培養容器である。
第４７の態様は、バッフルの主面が凹状プロファイルを含む、態様４３又は態様４４に記載の細胞培養容器である。
第４８の態様は、バッフルの自由端の少なくとも一部が壁の内面から距離を置いて配置されている、態様４３～４７のいずれかに記載の細胞培養容器である。
第４９の態様では、態様４３～４８のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法は、分配ポートを開口に挿入することにより材料を細胞培養チャンバに加えること、及びその後、分配ポートから細胞培養チャンバに材料を分配することを含む。
第５０の態様は、分配ポートから細胞培養チャンバに材料を分配しつつ、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様４９に記載の細胞培養方法である。
第５１の態様は、回収ポートを開口部に挿入することにより細胞培養チャンバから材料を除去すること、及び次に、回収ポートで細胞培養チャンバから材料を回収することを含む、態様４９又は態様２５に記載の細胞培養方法である。
第５２の態様は、回収ポートで細胞培養チャンバから材料を回収しつつ、複数のマイクロキャビティの少なくとも１つのマイクロキャビティ内で細胞を培養することを含む、態様５１に記載の細胞培養方法である。
第５３の態様では、細胞培養方法は、容器の壁の開口に分配ポートを挿入すること；該分配ポートから材料を分配することにより、壁の内面と複数のマイクロキャビティを含む基板とによって画成される容器の細胞培養チャンバの第１の流路に沿って材料を流し、それによって容器の外側から材料を細胞培養チャンバに加えること；及び、第１の流路に沿った材料の流れを遮ることを含む。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
実施形態１
細胞培養容器において、
底部、上部、及び側壁を有する少なくとも１つの細胞培養チャンバ；
第１の方向及び前記第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がるベース平面を画成する上面を有するベースであって；
前記底部、前記上部及び前記側壁の各々が前記細胞培養チャンバの内側に面する表面を有し；
少なくとも前記細胞培養チャンバの前記底面がマイクロキャビティのアレイを含む
ベース；
前記容器の一方の側に前記細胞培養チャンバへのアクセスを提供する前記容器の上部の入口；
前記容器の反対の側に各細胞培養チャンバへのアクセスを提供する前記容器の底部の出口；
を含み、
前記細胞培養チャンバの前記底面が、前記ベース平面の前記第１の方向に対して第１の角度、かつ、前記ベース平かつ面の前記第２の方向に対して第２の角度であるテーブル平面を画成し；かつ、
前記第１の角度及び前記第２の角度のうちの少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい、
細胞培養容器。
実施形態２
前記第１の角度又は前記第２の角度若しくはその両方の絶対値が約１°～約３０°である、実施形態１に記載の細胞培養容器。
実施形態３
前記第１の平面角の絶対値が約５°であり、前記第２の平面角の絶対値が約５°であり、あるいは前記第１の平面角及び前記第２の平面角の両方の絶対値が約５°である、実施形態１に記載の細胞培養容器。
実施形態４
前記入口が前記容器の上部隅部にある、実施形態１～３のいずれかに記載の細胞培養容器。
実施形態５
前記出口が、前記入口の上部隅部と反対側の前記容器の底部隅部にある、実施形態４に記載の細胞培養容器。
実施形態６
一方が他方の上に積み重ねられた少なくとも２つの細胞培養チャンバを含む、実施形態１～５のいずれかに記載の細胞培養容器。
実施形態７
前記入口が入口マニホルドを介して各細胞培養チャンバに流体接続されており、かつ各細胞培養チャンバが前記細胞培養チャンバと前記入口マニホルドとの間に入口開口部を有する、実施形態６に記載の細胞培養容器。
実施形態８
前記出口が出口マニホルドを介して各細胞培養チャンバに流体接続されており、及び各細胞培養チャンバが前記細胞培養チャンバと前記出口マニホルドとの間に出口開口部を有する、実施形態６又は７に記載の細胞培養容器。
実施形態９
各細胞培養チャンバの前記底部が、ガス透過性かつ液体不透過性の材料を含む、実施形態６～８のいずれかに記載の細胞培養容器。
実施形態１０
各細胞培養チャンバが、気管スペースによってそのすぐ隣にある細胞培養チャンバから分離されている、実施形態９に記載の細胞培養容器。
実施形態１１
実施形態１～１０のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法であって、
前記入口を介して前記細胞培養チャンバ内に細胞及び培地を含む液体を導入すること；
重力によって細胞を前記マイクロキャビティ内に定着させること；及び、
細胞を培養すること
を含む、実施形態１～１０のいずれかに記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法。
実施形態１２
前記細胞を培養する間、前記入口を介して前記容器内に液体を流し、前記細胞培養チャンバを通し、前記出口を介して前記容器から流出させることをさらに含む、実施形態１１に記載の方法。
１００ 多層細胞培養容器
１０２ 上面
１０４ 底面
１０８ マニホルド
１１０ ネック付き開口部
１１２ キャップ
１１４ 細胞培養チャンバ
１１６ 底面
１２０ 側壁
１２４ 気管スペース
２００ 細胞培養チャンバ
２０１ 底部
２０２ 上部
２０３ 側壁
２１０ 入口
２１１ 回収リザーバ
２１２ 弁
２１３ 新鮮培地リザーバ
２１５ 出口
２１６ 入口マニホルド
２１７ 出口マニホルド
２１８ 入口開口部
２１９ 出口開口部
４００ 多層細胞培養容器
４０３ 細胞培養チャンバ
４０５ ベース／底部
４０６ テーブル平面
４０７ ベース平面
４１６ 基板平面
４１７ 第１の角度
４１８ 第２の角度
４１９ 平面角
４２０，４２２ マイクロキャビティ／ウェル
４２１ 底の丸い凹面
４２３ 開口部
４３１ 第１の開口
４３２ 第２の開口
４８０ 出口壁
４８１ 出口隅部
４８２ 底面

Claims (12)

  1. 細胞培養容器において、
    底部、上部、及び側壁を有する少なくとも１つの細胞培養チャンバ；
    第１の方向及び前記第１の方向に対して垂直な第２の方向に拡がる支持面を画成するベースであって；
    前記底部、前記上部及び前記側壁が各々、前記細胞培養チャンバの内側に面する表面を有し；
    少なくとも前記細胞培養チャンバの前記底部の表面がマイクロキャビティのアレイを含む、
    ベース；
    前記容器の一方の側に前記細胞培養チャンバへのアクセスを提供する前記容器の上部の入口；
    前記容器の反対の側に各細胞培養チャンバへのアクセスを提供する前記容器の底部の出口；を含み、
    前記ベースの前記支持面の第１の方向が前記入口と前記出口との間の軸に沿っており；
    前記ベースの前記支持面の第２の方向が前記入口と前記出口との間の軸に対して垂直であり；
    前記細胞培養チャンバの前記底部の表面が、前記支持面の前記第１の方向に対して第１の角度であり、前記支持面の前記第２の方向に対して第２の角度であり；かつ
    前記第１の角度及び前記第２の角度のうちの少なくとも一方の絶対値がゼロより大きい、細胞培養容器。
  2. 前記第１の角度又は前記第２の角度若しくはその両方の絶対値が１°～３０°である、請求項１に記載の細胞培養容器。
  3. 前記第１の平面角の絶対値が５°であり、前記第２の平面角の絶対値が５°であり、あるいは前記第１の平面角及び前記第２の平面角の両方の絶対値が５°である、請求項１に記載の細胞培養容器。
  4. 一方が他方の上に積み重ねられた少なくとも２つの細胞培養チャンバを含む、請求項１に記載の細胞培養容器。
  5. 前記入口が入口マニホルドを介して各細胞培養チャンバに流体接続されており、かつ各細胞培養チャンバが前記細胞培養チャンバと前記入口マニホルドとの間に入口開口部を有する、請求項４に記載の細胞培養容器。
  6. 前記出口が出口マニホルドを介して各細胞培養チャンバに流体接続されており、かつ各細胞培養チャンバが前記細胞培養チャンバと前記出口マニホルドとの間に出口開口部を有する、請求項５に記載の細胞培養容器。
  7. 各細胞培養チャンバの前記底部が、ガス透過性かつ液体不透過性の材料を含む、請求項４に記載の細胞培養容器。
  8. 各細胞培養チャンバが、気管スペースによってそのすぐ隣にある細胞培養チャンバから分離されている、請求項７に記載の細胞培養容器。
  9. 前記入口が前記容器の上部隅部にある、請求項１に記載の細胞培養容器。
  10. 前記出口が、前記入口の上部隅部と反対側の前記容器の底部隅部にある、請求項９に記載の細胞培養容器。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の細胞培養容器内で細胞を培養する方法であって、
    前記入口を介して前記細胞培養チャンバ内に細胞及び培地を含む液体を導入すること；
    重力によって細胞を前記マイクロキャビティ内に定着させること；及び、
    細胞を培養すること
    を含む、方法。
  12. 前記細胞を培養する間、液体を、前記入口を介して前記容器内に流し、前記細胞培養チャンバを通し、前記出口を介して前記容器から流出させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
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