JP4342312B2 - O−デスメチルベンラファキシンの製造方法 - Google Patents
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Description
O−デスメチルベンラファキシンはベンラファキシンの主要代謝産物である。O−デスメチルベンラファキシンの製造方法は米国特許第4,535,186号に記載されている。この方法はベンジルブロッキング基を使用しており、処理量が比較的に低くなる。
本発明は、スキームIに示されるように式Iで示される化合物を脱メチルして式IIで示される化合物を得る工程を含むO−デスメチルベンラファキシンの製造方法を提供する。
ドデカンチオール(122g)、ベンラファキシン(111g)、およびナトリウムメタノラートのメタノール溶液(30%、90g)およびPEG 400を190℃に加熱する。メタノールを留去し、該溶液を190℃で2時間撹拌する。次いで、温度を下げ、2−プロパノール(450g)を添加し、pHをHCl水溶液で9.5に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、該ケークを2−プロパノール、トルエン、2−プロパノールおよび水で洗浄する。湿ったO−デスメチルベンラファキシンを真空乾燥させる。
収量87g。
1H NMR:(Gemini 200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH)、6.98(d,br,J=8.4,2H;arom.)、6.65(d,br,J=8.4,2H;arom.)、5.32(s,br,1H;OH)、3.00(dd,J=12.3および8.5,1H)、2.73(dd,J=8.5および6.3,1H)、2.36(dd,J=12.3および6.3,1H)、2.15(s,6H,2×Me)、1.7−0.8(m,10H,c-hex)。
ベンラファキシン(5.6g)およびベンゼンチオールのナトリウム塩(6.9g)をPEG 400(25g)に加える。該反応混合物を160℃で5時間加熱する。次いで、該温度を下げ、水(60g)を添加する。pHをH3PO4で3.5に調整する。有機副生物をヘプタン(25g)での抽出により除去する。次いで、水性層のpHをアンモニア水で9.5に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、水(100g)中にて再スラリー化し、吸引濾過により単離し、真空乾燥させる。
収量1g。
1H NMR:(Gemini 200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH)、6.98(d,br,J=8.4,2H;arom.)、6.65(d,br,J=8.4、2H;arom.)、5.32(s,br,1H;OH)、3.00(dd,J=12.3および8.5,1H)、2.73(dd,J=8.5および6.3,1H)、2.36(dd,J=12.3および6.3,1H)、2.15(s,6H,2×Me)、1.7−0.8(m,10H,c-hex)。
圧力容器にドデカンチオール(69g)、ベンラファキシン(55g)およびナトリウムエタノラートのエタノール溶液(21%、82g)を入れる。温度を150℃に上昇させ、該反応混合物を2日間撹拌する。次いで、温度を下げ、溶液を濾過する。濾液のpHを塩化水素水溶液で9.5に調整する。結晶を吸引濾過により回収する。該ケークをエタノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量:42g
1H NMR:(Gemini 200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH)、6.98(d,br,J=8.4,2H;arom.)、6.65(d,br,J=8.4,2H;arom.)、5.32(s,br,1H;OH)、3.00(dd,J=12.3および8.5,1H)、2.73(dd,J=8.5および6.3,1H)、2.36(dd,J=12.3および6.3,1H)、2.15(s,6H,2×Me)、1.7−0.8(m,10H,c-hex)。
工程a − ナトリウム=ドデカンチオーラート試薬の形成
ドデカンチオール(246g)およびメタノール中のナトリウムメチラート(30%、216g)をロータリーエバポレーターに入れる。真空にし、90℃までの浴温を使用して溶媒を完全に取り除く。残留するナトリウム=ドデカンチオラート(272g)をそれ以上は精製せずに次工程で使用する。
工程b − 脱メチル
ナトリウム=ドデカンチオラート(272g)、ベンラファキシン(256g)およびPEG 400(185g)の混合物を190℃で3時間撹拌する。次いで、温度を下げ、2−プロパノール(915g)を添加し、pHをHCl水溶液で9.5に調整する。沈殿物を吸引濾過により回収し、ケークを2−プロパノールおよび水で洗浄する。湿ったO−デスメチルベンラファキシンを真空乾燥させる。
収量:200g。
1H NMR:(Gemini 200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH)、6.98(d,br,J=8.4,2H;arom.)、6.65(d,br,J=8.4,2H;arom.)、5.32(s,br,1H;OH)、3.00(dd,J=12.3および8.5,1H)、2.73(dd,J=8.5および6.3,1H)、2.36(dd,J=12.3および6.3,1H)、2.15(s,6H,2×Me)、1.7−0.8(m,10H,c-hex)。
Claims (18)
- ヒドロキシル基を含有する溶媒もしくはエーテル溶媒またはその混合物中にて高分子量のアルカンチオラートアニオンでベンラファキシンを脱メチルすることを含むO−デスメチルベンラファキシンの製造方法であって、ここで、高分子量のアルカンチオラートアニオンは、炭素原子8〜20個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンチオラートアニオンである、方法。
- アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルまたはポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中にて行う、請求項1記載の方法。
- 溶媒がエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルまたはポリエチレングリコールである、請求項1記載の方法。
- 溶媒が380〜420の分子量範囲を有するポリエチレングリコールである、請求項1記載の方法。
- 該反応が150℃〜220℃で行われる、請求項1〜4いずれか1項記載の方法。
- 該反応が170℃〜220℃で行われる、請求項1〜4いずれか1項記載の方法。
- 該反応が180℃〜200℃で行われる、請求項1〜4いずれか1項記載の方法。
- 該反応が2時間〜5時間行われる、請求項1〜7いずれか1項記載の方法。
- アルカンチオラートアニオンがドデカンチオラートである、請求項1記載の方法。
- チオラートアニオンがアルコキシドの存在下にて対応するチオールから生じる、請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- アルコキシドがメトキシドである、請求項10記載の方法。
- チオラート:ベンラファキシンのモル比が1:1を超えて3.0:1までである、請求項1〜11いずれか1項記載の方法。
- チオラート:ベンラファキシンのモル比が1.15:1〜2.5〜1である、請求項1〜11いずれか1項記載の方法。
- さらに、炭素原子1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含むアルコールの存在下にて該生成物を等電点に中和することを含む、請求項1〜13いずれか1項記載の方法。
- アルコールがイソプロパノールである、請求項14記載の方法。
- アルコールを添加する前に、脱メチル化により得られた該反応混合物を65℃〜75℃に冷却する、請求項14または請求項15記載の方法。
- 等電点がpH9.5〜pH10である、請求項14〜16いずれか1項記載の方法。
- 180℃〜220℃で2時間〜5時間、メタノール中のナトリウムメチラートの存在下にてベンラファキシンをドデシルチオラートおよび380〜420の分子量範囲を有するポリエチレングリコールで脱メチルする工程、および該生成物をイソプロパノールの存在下にてpH9.5に中和する工程を含むO−デスメチルベンラファキシンの製造方法。
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