KR20050044671A - Ｏ-데스메틸벤라팍신의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤라팍신을 티올레이트 음이온으로 탈메틸화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 제조방법{Methods for preparing O-desmethylvenlafaxine}
본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 제조방법에 관한 것이다.
O-데스메틸벤라팍신은 벤라팍신의 주요 대사산물이다. O-데스메틸벤라팍신의 제조방법은 미국 특허 제4,535,186호에 기재되어 있다. 이 방법은 벤질 차단 그룹을 사용하여 비교적 소량의 산출량을 제공한다.
또한, O-데스메틸벤라팍신의 제조방법은 국제 공개공보 제WO 00/59851호에 기재되어 있으며, 이 방법은 벤라팍신을 환류 온도에서 하룻밤 동안 THF 중의 디페닐 포스파이드(THF 중의 n-부틸 리튬을 0℃ 미만에서 THF 중의 디페닐포스핀에 첨가하여 제조함)와 반응시키는 것이다. 수율은 73.8%인 것으로 보고되었다. 추가로, 이 방법은 대량의 용매를 포함하는 추출 단계를 수반한다.
본 발명은 시간 및 재료 효율적인 O-데스메틸벤라팍신의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 다음 반응식 I에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 탈메틸화시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조방법이 제공된다.
반응식 I에 기재된 바와 같이, 출발 물질인 벤라팍신(화학식 I)을 탈메틸화시킨다. 벤라팍신은 미국 특허 제4,535,186호에 기재된 바와 같은 당해 분야에 공지된 공정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 탈메틸화는 양성자성 또는 비양성자성 용매의 존재하에 고분자량 알칼, 아렌 또는 아릴알킬 티올레이트 음이온, 예를 들면, 탄소수 8 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알칸 티올레이트 음이온, 탄소수 6 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 아렌 티올레이트 음이온 또는 탄소수 7 내지 12의 모노 또는 비사이클릭 아릴알킬 티올레이트 음이온을 사용하여 수행한다. 임의로, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 알콕사이드 등의 염기가 티올레이트 음이온의 형성에 제공될 수 있다.
바람직하게는, 지방족 티올은 탄소수가 10 내지 20개이고, 가장 바람직하게는 지방족 티올은 도데칸티올이다. 방향족 티올은 바람직하게는 벤젠티올이다. 아릴알킬 티올레이트 음이온은 바람직하게는 α-톨루엔티올 또는 나프틸메탄티올이다.
존재하는 경우, 알콕사이드는 바람직하게는 저급 알콕사이드, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕사이드(예: 메톡사이드, 에톡사이드 등), 예를 들면, 나트륨 메톡사이드(나트륨 메틸레이트, 나트륨 메탄올레이트)이다.
용매는 바람직하게는 하이드록실계 또는 에테르계 용매 또는 이들의 혼합물, 및 보다 바람직하게는 알콜, 에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜의 에테르이다. 에틸렌 글리콜의 에테르에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 에틸렌 글리콜의 불활성인 극성의 고비점 에테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 가장 바람직하게는 PEG 400(분자량 범위가 약 380 내지 420인 폴리에틸렌 글리콜)이다.
반응은 약 150 내지 약 220℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 170 내지 약 220℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 180 내지 약 200℃의 온도에서 수행한다. 반응은 통상, 이상적으로는, 1% 이하의 벤라팍신이 잔류할 때까지 진행시킨다. 본 발명의 일부 양태에 있어서, 반응은 약 2 내지 약 5시간, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 3.5시간 이내에 완결된다.
티올레이트 음이온은 별도로 또는 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 본 발명의 일부 바람직한 양태에 있어서, 벤라팍신 염기를, 온도를 약 180 내지 약 200℃로 증가시켜 약 2 내지 약 3.5시간 동안 교반하면서 메탄올 중의 용액으로서 도데칸티올 및 나트륨 메틸레이트를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해시킨다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에 있어서, 벤라팍신 염기는 도데칸티올레이트를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키고, 약 2 내지 약 3.5시간 동안 약 180 내지 약 200℃에서 교반한다.
편리하게는, 당해 방법은 몰 과량의 티올레이트에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 티올레이트 대 벤라팍신의 몰 비는 약 3.0:1, 예를 들면, 약 1.05:1 내지 약 2.8:1, 바람직하게는 약 1.15:1 내지 약 2.5:1의 범위이다.
이어서, 반응 혼합물을 약 65 내지 약 75℃로 냉각시킬 수 있고, 알콜을 희석제로서 첨가한 다음, 염산 등의 적절한 중화제를 사용하여 등전점(약 pH 9.5 내지 약 pH 10.0)까지 중화시킬 수 있다. 또한, 알콜계 매질은 중화가 개시됨에 따라 생성물의 결정화를 보조할 수 있다.
바람직하게는, 알콜은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 바람직한 양태에 있어서, 알콜은 이소프로판올이다.
본 발명의 수율은 약 75%를 초과하며, 통상 약 85% 내지 약 90%를 초과한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
도데칸티올(122g), 벤라팍신(111g), 및 나트륨 메탄올레이트(30%, 90g)과 PEG 400의 메탄올계 용액을 190℃로 가열시킨다. 메탄올을 증류시키고, 용액을 2시간 동안 190℃에서 교반한다. 이어서, 온도를 저하시키고, 2-프로판올(450g)을 첨가한 다음, 수성 HCl을 사용하여 pH를 9.5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하여 수집하고, 케이크를 2-프로판올, 톨루엔, 2-프로판올 및 물로 세척한다. 습윤 O-데스메틸벤라팍신을 진공하에 건조시킨다.
수득량: 87g
1H-NMR: (겜미니(Gemini) 200, 바리안(Varian), 200MHz) (DMSO-d6) δ=9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 5.32 (s, br, 1H; OH), 3.00 (dd, J=12.3 및 8.5, 1H), 2.73 (dd, J=8.5 및 6.3, 1H), 2.36 (dd, J=12.3 및 6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2 ×Me), 1.7-0.8 (m, 10H, c-헥스).
실시예 2
벤라팍신(5.6g) 및 벤젠티올 나트륨 염(6.9g)을 PEG 400(25g)에 충전시킨다. 반응 혼합물을 160℃로 5시간 동안 가열한다. 이어서, 온도를 저하시키고, 물을 첨가한다(60g). pH는 H3PO4를 사용하여 3.5로 조정한다. 유기 부산물을 헵탄(25g)으로 추출하여 제거한다. 이어서, 수성 층의 pH를 수성 암모니아로 9.5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하여 수집하고, 물(100g)에서 재슬러리화한 다음, 흡인 여과하여 분리하고, 진공하에 건조시킨다.
수득량 1g.
1H-NMR: (겜미니(Gemini) 200, 바리안(Varian), 200MHz) (DMSO-d6) δ=9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 5.32 (s, br, 1H; OH), 3.00 (dd, J=12.3 및 8.5, 1H), 2.73 (dd, J=8.5 및 6.3, 1H), 2.36 (dd, J=12.3 및 6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2 ×Me), 1.7-0.8 (m, 10H, c-헥스).
실시예 3
도데칸티올(69g), 벤라팍신(55g) 및 나트륨 에탄올레이트(21%, 82g)의 에탄올계 용액을 가압 용기에 충전시킨다. 온도를 150℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반한다. 이어서, 온도를 저하시키고, 용액을 여과한다. 여액의 pH는 수성 염화수소를 사용하여 9.5로 조정한다. 결정을 흡인 여과하여 수집한다. 케이크를 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시킨다.
수득량: 42g
1H-NMR: (겜미니(Gemini) 200, 바리안(Varian), 200MHz) (DMSO-d6) δ=9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 5.32 (s, br, 1H; OH), 3.00 (dd, J=12.3 및 8.5, 1H), 2.73 (dd, J=8.5 및 6.3, 1H), 2.36 (dd, J=12.3 및 6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2 ×Me), 1.7-0.8 (m, 10H, c-헥스).
실시예 4
단계 a: 시약 나트륨 도데칸티올레이트의 형성
도데칸티올(246g) 및 메탄올 30% 중의 나트륨 메틸레이트(216g)를 회전 증발기에 충전시킨다. 진공을 적용하고, 90℃ 이하의 욕 온도를 사용하여 용매를 완전히 추출한다. 잔류하는 나튜륨 도데칸티올레이트(272g)는 추가로 정제하지 않고서 다음 단계에 사용한다.
단계 b: 탈메틸화
나트륨 도데칸티올레이트(272g), 벤라팍신(256g) 및 PEG 400(185g)의 혼합물을 3시간 동안 190℃에서 교반한다. 이어서, 온도를 저하시키고, 2-프로판올(915g)을 첨가한 다음, 수성 HCl을 사용하여 pH를 9.5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하여 수집하고, 케이크를 2-프로판올 및 물로 세척한다. 습윤 O-데스메틸벤라팍신을 진공하에 건조시킨다.
수득량: 200g
1H-NMR: (겜미니(Gemini) 200, 바리안(Varian), 200MHz) (DMSO-d6) δ=9.11 (s, br, 1H; OH), 6.98 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 6.65 (d, br, J=8.4, 2H; 방향족), 5.32 (s, br, 1H; OH), 3.00 (dd, J=12.3 및 8.5, 1H), 2.73 (dd, J=8.5 및 6.3, 1H), 2.36 (dd, J=12.3 및 6.3, 1H), 2.15 (s, 6H, 2 ×Me), 1.7-0.8 (m, 10H, c-헥스).

Claims (21)

  1. 벤라팍신을 하이드록실계 또는 에테르계 용매 또는 이들의 혼합물 속에서 고분자량 알칸, 아릴알킬 또는 아렌 티올레이트 음이온으로 탈메틸화시킴을 포함하는, O-데스메틸벤라팍신의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 알콜, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜의 에테르 또는 이들의 혼합물 속에서 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리-에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 150 내지 약 220℃에서 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 170 내지 약 220℃에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 180 내지 약 200℃에서 수행되는 방법.
  8. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 2 내지 약 5시간 동안 수행되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 티올레이트 음이온이 탄소수 8 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알칸 티올레이트 음이온인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 알칸 티올레이트 음이온이 도데칸-티올레이트인 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 티올이 탄소수 6 내지 10의 아렌 티올레이트 음이온인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아렌 티올레이트 음이온이 벤젠-티올레이트인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 티올레이트 음이온이 알콕사이드의 존재하에 생성되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 알콕사이드가 메톡사이드인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 3.0:1 이하의 티올레이트:벤라팍신 화학량론적 과량으로 수행되는 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 티올레이트:벤라팍신의 몰 비가 약 1.15:1 내지 약 2.5:1인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 생성물을 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함하는 알콜의 존재하에 등전점까지 중화시킴을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제18항에 있어서, 알콜이 이소프로판올인 방법.
  19. 제18항 또는 제19항에 있어서, 반응 혼합물이 알콜을 첨가하기 전에 약 65 내지 약 75℃로 냉각되는 방법.
  20. 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 등전점이 pH 약 9.5 내지 pH 약 10인 방법.
  21. 벤라팍신을 메탄올 속에서 나트륨 메틸레이트의 존재하에 약 180 내지 약 200℃로 약 2 내지 약 5시간 동안 도데실 티올레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 400으로 탈메틸화시키는 단계 및 생성물을 이소프로판올의 존재하에 pH 약 9.5로 중화시키는 단계를 포함하는, O-데스메틸벤라팍신의 제조방법.
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